Atacor uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Atacor, 10 mg, film tableta

Atacor, 20 mg, film tableta

Atacor, 40 mg, film tableta

INN: atorvastatin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 10 mg, 20 mg ili 40 mg atorvastatina (u obliku
atorvastatin kalcijuma).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Atacor 10 mg: bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete.

Atacor 20 mg: bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete.

Atacor 40 mg: bijele, ovalne, bikonveksne film tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Hiperholesterolemija

Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povišenog
ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B i triglicerida
kod odraslih, adolescenata i djece uzrasta od 10 godina i starije sa
primarnom hiperholesterolemijom, uključujući porodičnu
hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovanu (mješovitu)
hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredrickson-ovoj
klasifikaciji), u slučajevima kada nije postignut željeni odgovor na
dijetu i druge nefarmakološke mjere.

Osim toga, atorvastatin je indikovan za smanjenje povišenog ukupnog
holesterola i LDL holesterola kod odraslih sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje lipida
(npr. LDL afereza) i u situacijama kada ovi tretmani nisu raspoloživi.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata kod kojih
je procijenjen visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja
(vidjeti odjeljak 5.1), uz korekciju drugih faktora rizika.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Prije početka terapije i u toku terapije atorvastatinom pacijenti moraju
biti na standardnoj dijeti za sniženje holesterola.

Doziranje je individualno u zavisnosti od početnih vrijednosti LDL
holesterola, terapijskog cilja i odgovora pacijenta na terapiju.

Uobičajena početna doza je 10 mg, jednom dnevno. Prilagođavanje doze se
vrši u intervalima od najmanje 4 nedjelje. Maksimalna doza iznosi 80 mg,
jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mješovita) hiperlipidemija

Kod većine pacijenata odgovarajuća kontrola se postiže dozom od 10 mg
jednom dnevno. Terapijski odgovor nastaje tokom 2 nedjelje terapije, a
maksimalni terapijski odgovor obično se postiže za 4 nedjelje.
Terapijski odgovor se održava u toku hronične terapije.

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija

Početna doza iznosi 10 mg/dan. Doziranje je individualno i prilagođava
se svake 4 nedjelje do doze od 40 mg/dan. Nakon toga, doza može da se
poveća do najviše 80 mg/dan ili da se ljekovi koji vezuju žučne kiseline
kombinuju sa dozom od 40 mg jednom dnevno.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Raspoloživi podaci su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).

Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom je od 10 do 80 mg/dan (vidjeti odjeljak 5.1).
Atorvastatin treba koristiti kao dodatak drugim tretmanima za smanjenje
lipida (npr. LDL afereza) ili u situacijama kada ovi tretmani nisu
raspoloživi.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg/dan.
Mogu biti potrebne i veće doze da bi se postigle vrijednosti LDL
holesterola u skladu sa važećim smjernicama.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećenje jetre

Lijek Atacor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Lijek Atacor je kontraindikovan kod
pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena s drugim ljekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antivirusne
ljekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir, doza
atorvastatina ne smije da premaši 20 mg/dan (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.5).

Primjena kod starijih

Efikasnost i bezbjednost primjene preporučenih doza kod pacijenata
starijih od 70 godina slična je kao u opštoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija:

Primjenu kod djece može da sprovodi samo ljekar sa iskustvom u liječenju
pedijatrijske hiperlipidemije. Pacijente treba redovno pratiti radi
procjene uspješnosti terapije.

Za pacijente sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta
10 godina i starijih, preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg na
dan (vidjeti odjeljak 5.1). Doza se može povećati na 80 mg dnevno, u
zavisnosti od odgovora i podnošljivosti. Doziranje bi trebalo da bude
individualno prema preporučenom cilju terapije. Podešavanja doze bi
trebalo da se vrše u intervalima od 4 nedjelje ili više. Titracija doze
do 80 mg dnevno je potvrđena podacima iz studija kod odraslih i
ograničenim kliničkim podacima iz studija kod djece sa heterozigotnom
porodičnom hiperholesterolemijom (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Dostupni su ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti kod djece sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 10
godina, dobijenih iz otvorenih studija. Atorvastatin nije indikovan u
liječenju pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno raspoloživi podaci su
opisani u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o
doziranju.

Druge farmaceutske forme / jačine mogu biti prikladnije za ovu
populaciju.

Način primjene

Lijek Atacor je namijenjen za oralnu primjenu. Dnevna doza atorvastatina
se daje cijela i odjednom, u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka.

4.3. Kontraindikacije

Lijek Atacor je kontraindikovan kod pacijenata :

- sa preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.,

- sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim porastom
transaminaza u serumu, trostruko većim od gornje granice referentnih
vrijednosti,

- trudnica i dojilja, žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste
adekvatnu kontracepciju (vidjeti odjeljak 4.6),

- liječenih antivirusnim ljekovima za hepatitis C glekaprevir /
pibrentasvir.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Uticaj na jetru

Funkcionalne testove jetre treba uraditi prije početka liječenja i
periodično u toku liječenja. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji
znaci ili simptomi koji govore u prilog oštećenja jetre, treba uraditi
funkcionalne testove jetre. Pacijente sa povišenim transaminazama treba
pratiti sve dok se poremećaj ne normalizuje. Ukoliko je porast
transaminaza perzistentan i trostruko veći od gornje granice referentnih
vrijednosti, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije lijekom
Atacor (vidjeti odjeljak 4.8).

Oprez je potreban kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola
i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara primjenom agresivne terapije sniženja
holesterola (SPARCL)

Post-hoc analiza pacijenata bez koronarne bolesti srca koji su u skorije
vrijeme imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak)
pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog udara u grupi
pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju sa
placebo grupom. Rizik je bio posebno izražen kod pacijenata sa
prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na
početku terapije. Odnos koristi i rizika od terapije atorvastatinom u
dozi od 80 mg/dan kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim
udarom ili lakunarnim infarktom ostaje nejasan. Zbog toga treba pažljivo
procijeniti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara prije
početka liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 5.1).

Uticaj na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG CoA reduktaze, atorvastatin može u rijetkim
slučajevima da ošteti skeletne mišiće uz pojavu mijalgije, miozitisa i
miopatije, koje mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize, stanja koje
može biti opasno po život i karakteriše se značajnim porastom
vrijednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može
dovesti do renalne insuficijencije.

Zabilježeni su veoma rijetki izvještaji imunološki-posredovane
nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tokom ili nakon terapije nekim
statinima. IMNM se klinički karakteriše perzistentnom slabošću
proksimalnih mišića i povišenom koncentracijom serumske kreatin kinaze,
čija koncentracija ostaje visoka uprkos prekidu terapije statina.

Prije početka terapije

Atorvastatin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa faktorima rizika
za rabdomiolizu. Vrijednosti CK bi trebalo mjeriti prije početka
liječenja statinima u sljedećim situacijama:

- oštećenje renalne funkcije,

- hipotireoidizam,

- nasljedni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,

- miotoksično djelovanje statina ili fibrata u anamnezi,

- oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola,

- stariji pacijenti (uzrast > 70 godina), mjerenje je potrebno zbog
prisustva drugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu,

- situacije kada može doći do porasta koncentracije atorvastatina u
plazmi, kao što su interakcije sa ljekovima (vidjeti odjeljak 4.5) i
specijalne populacije pacijenata uključujući genetske subpopulacije
(vidjeti odjeljak 5.2).

U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata uz
procjenu odnosa koristi i rizika od liječenja.

Ukoliko su vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti), ne treba započinjati terapiju.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinazu ne treba određivati poslije intenzivnog fizičkog napora
ili ukoliko postoji bilo koji drugi uzrok porasta CK, jer to može da
oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su bazalne vrijednosti CK
značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih
vrijednosti), treba ponoviti mjerenje poslije 5 -7 dana da bi se
potvrdili rezultati.

Za vrijeme terapije

- Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave bilo koji bol u mišićima,
grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću i
temperaturom.

- Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji
atorvastatinom, treba izmjeriti vrijednosti CK. Ukoliko su ove
vrijednosti značajno povišene (> 5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti), terapiju bi trebalo prekinuti.

- Ukoliko su mišićni simptomi teški i prouzrokuju svakodnevne tegobe,
čak i ako su vrijednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti, treba razmotriti prekid terapije.

- Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti CK normalizuju, treba
razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili drugog statina, u
najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.

- Atorvastatin bi trebalo ukinuti ukoliko dođe do klinički značajnog
porasta CK vrijednosti (>10 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti) ili ukoliko je dijagnoza rabdomiolize
potvrđena ili suspektna.

Istovremena terapija drugim ljekovima

Rizik od rabdomiolize je veći kada se atorvastatin daje istovremeno sa
ljekovima koji povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, kao što su:
snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin,
telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, vorikonazol,
itrakonazol, ketokonazol, posakonazol i inhibitori HIV-proteaze,
uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,
tipranavir/ritonavir i dr). Osim toga, rizik od miopatije je veći kod
istovremene primjene sa gemfibrozilom i drugim fibratima, antivirusnim
ljekovima za liječenje hepatitisa C (boceprevir, telaprevir,
elbasvir/grazoprevir), eritromicinom, niacinom ili ezetimibom. Ukoliko
je moguće, umjesto ovih ljekova treba razmotriti primjenu alternativne
terapije, koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.

Ukoliko je neophodna istovremena primjena navedenih ljekova sa
atorvastatinom, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika. Kada
pacijenti primaju ljekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u
plazmi, preporučuje se primjena manje maksimalne doze atorvastatina.
Osim toga, kod snažnih inhibitora CYP3A4 treba razmotriti primjenu manje
početne doze atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primjena atorvastatina i fusidinske
kiseline. Treba razmotriti privremeno obustavljanje terapije
atorvastatinom u toku primjene fusidinske kiseline (vidjeti odjeljak
4.5).

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim
formulacijama fusidinske kiseline ili 7 dana nakon prekida primjene
fusidinske kiseline. Kod pacijenata kod kojih se primjena fusidinske
kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba prekinuti tokom
čitavog perioda primjene fusidinske kiseline. Zabilježeni su slučajevi
rabdomiolize (uključujući i fatalne slučajeve) kod pacijenata koji
dobijaju fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (vidjeti odjeljak
4.5). Pacijentima bi trebalo savjetovati da odmah potraže medicinsku
pomoć ukoliko se njih jave bilo kakvi simptomi mišićne slabosti, bola
ili osjetljivosti.

Terapija statinima se može ponovno otpočeti nedjelju dana nakon
posljednje primijenjene doze fusidinske kiseline.

U specijalnim situacijama, kada se produžena primjena fusidinske
kiseline smatra neophodnom, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za
istovremenom primjenom lijeka Atacor i fusidinske kiseline treba
razmatrati od slučaja do slučaja i pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

Nikakav klinički značajan efekat na rast i seksualno sazrijevanje nije
primijećen u trogodišnjem istraživanju zasnovanom na procjeni ukupnog
sazrijevanja i razvoja, procjeni Tanner stadijuma, i mjerenju visine i
težine (vidjeti odjeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod
primjene nekih statina, naročito nakon dugotrajne primjene (vidjeti
odjeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i
pogoršanje opšteg stanja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena
tjelesna temperatura). Ukoliko je intersticijalna bolest pluća
suspektna, terapiju statinom treba prekinuti.

Diabetes mellitus

Postoje podaci koji ukazuju da statini povećavaju nivo glukoze u krvi.
Kod određenih pacijenata koji su visoko rizični u pogledu nastanka
dijabetesa, statini mogu izazvati hiperglikemiju koja zahtijeva
adekvatno zbrinjavanje dijabetesa. Međutim, redukcija vaskularnog rizika
sa statinima nadmašuje ovaj rizik, i zbog toga hiperglikemija ne bi
trebalo da bude razlog za prekid terapije statinima. Pacijente pod
rizikom (glikemija na gladno 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povećani
trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski, u
skladu sa nacionalnim vodičima.

Ekscipijensi

Lijek Atacor u svom sastavu kao pomoćnu supstancu sadrži manitol, koji
ima blago laksativno dejstvo.

Postoje veoma rijetki izvještaji o pojavi imunološki posredovane
nekrotizirajuće miopatije tokom ili nakon terapije nekim statinima.
Kliničke karakteristike imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije
su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povišene vrijednosti
kreatin kinaze u serumu, koje se održavaju i poslije prekida terapije
statinima.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat
je za hepatičke transportne proteine, npr. za transportere polipeptida
1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) organskog anjona. Metaboliti atorvastatina
su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat
proteina rezistencije na više ljekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na
karcinom dojke (BCRP), koji može ograničiti crijevnu resorpciju i
bilijarni klirens atorvastatina (vidjeti odjeljak 5.2). Istovremena
primjena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina može da poveća
koncentraciju atorvastatina u plazmi i rizik od miopatije. Rizik može da
bude veći i kod istovremene primjene sa drugim ljekovima koji imaju
potencijal da indukuju miopatiju, kao što su fibrati i ezetimib (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina
(vidjeti Tabelu 1 i tekst niže). Ukoliko je moguće, treba izbjegavati
istovremenu primjenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, nekim antivirusnim
ljekovima za liječenje hepatitisa C (npr. elbasvir/grazoprevir) i
inhibitori HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, i dr.). U slučajevima kada istovremena primjena ne
može da se izbjegne treba razmotriti odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i
flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi
(vidjeti Tabelu 1). Primijećen je veći rizik od miopatije kod primjene
eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu rađena ispitivanja
interakcija amiodarona i verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da
amiodaron i verapamil inhibišu CYP3A4, te kod istovremene primjene sa
atorvastatinom može doći do porasta njegove koncentracije u plazmi. Kod
istovremene primjene sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se
manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje
pacijenata na početku terapije i prilikom promjene doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr.
efavirenz, rifampicin, kantarion) može da dovede do promjenljivog
smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog
mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i
inhibicija transportera preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje
se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vrijeme, jer bi
uzimanje atorvastatina poslije rifampicina dovelo do značajnog smanjenja
koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat efekat
rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko
istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se pažljivo
praćenje efikasnosti.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu da povećaju
sistemsku izloženost atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat
efekat inhibicije transportera preuzimanja u jetru na koncentraciju
atorvastatina u hepatocitima. Ukoliko istovremena primjena ne može da se
izbjegne, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti
(vidjeti Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Monoterapija fibratima povremeno dovodi do oštećenja mišića, uključujući
rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći kod istovremene
primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko
istovremena primjena ne može da se izbjegne, preporučuje se primjena
najmanje efikasne doze atorvastatina kojom se postižu terapijski
ciljevi, uz pažljivo praćenje pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Ezetimib

Primjena ezetimiba je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući
rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti veći ukoliko se ezetimib
primjenjuje sa atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno kliničko
praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su
bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74 %) kada se on uzimao
istovremeno sa holestipolom. Međutim, efekti na lipidni status su bili
veći kada su se ova dva lijeka primjenjivala u kombinaciji, nego kada su
uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati
istovremenom primjenom sistemske fusidinske kiseline sa statinima.
Mehanizam ove interakcije (bilo da je to farmakodinamika ili
farmakokinetika, ili oboje) još nije poznat. Bilo je izvještaja o
rabdomiolizi (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata
koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je neophodna sistemska terapija fusidinskom kiselinom, terapiju
atorvastatinom bi trebalo prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom
kiselinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Kolhicin

Iako nisu sprovedene studije interakcije između atorvastatina i
kolhicina, prijavljivani su slučajevi miopatije tokom istovremene
primjene atorvastatina i kolhicina, tako da je potreban oprez prilikom
istovremenog propisivanja kolhicina i atorvastatina.

Dejstvo drugih ljekova na atorvastatin pri istovremenoj primjeni

Digoksin

Kod kombinovane primjene više doza digoksina i 10 mg atorvastatina
dolazi do blagog porasta ravnotežne koncentracije (steady state)
digoksina. Zbog toga je potrebno adekvatno praćenje pacijenata koji
uzimaju digoksin.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena lijeka Atacor sa oralnim kontraceptivima dovodi do
povećanja koncentracije noretindrona i etinil estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju
varfarinom, istovremena primjena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan
dovela je do malog smanjenja protrombinskog vremena za oko 1,7 sekundi u
toku prva 4 dana primjene, koje se normalizovalo tokom 15 dana terapije
atorvastatinom. Iako samo u rijetkim slučajevima dolazi do klinički
značajnih antikoagulantnih interakcija, kod pacijenata koji uzimaju
kumarinske antikoagulanse protrombinsko vrijeme treba određivati prije
početka terapije atorvastatinom i dovoljno često na početku terapije da
bi se uvjerilo da nema značajnih promjena u protrombinskom vremenu. Kada
se protrombinsko vrijeme stabilizuje, dalje ga treba pratiti u
uobičajenim intervalima koji se preporučuju za pacijente na terapiji
kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina promijeni
ili prekine, istu proceduru treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije
povezana sa krvarenjem ili promjenom u protrombinskom vremenu kod
pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Studije ispitivanja interakcija između ljekova sprovedene su samo na
odraslim osobama. Interakcije kod djece nisu poznate. Kod pedijatrijske
populacije treba uzeti u obzir interakcije i upozorenja za odrasle,
navedena u odjeljku 4.4.

Interakcije sa drugim ljekovima

Tabela 1. Dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku
atorvastatina

+:--------------------+:------------------+:--------------------+:---------------+:-------------------+:---------+
| Istovremeno | | Atorvastatin |
| primijenjeni | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+------------------------------------------------+
| ljekovi i doze | Doza (mg) | Promjena PIK^(&) | Kliničke preporuke^(#) |
+---------------------+-------------------+---------------------+------------------------------------------------+
| Glekaprevir 400 mg | 10 mg jednom | 8,3 | Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže |
| jednom dnevno/ | dnevno, 7 dana | | glekaprevir ili pibrentasvir je |
| pibrentasvir 120 mg | | | kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). |
| jednom dnevno, 7 | | | |
| dana | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+------------------------------------------------+
| Tipranavir 500 mg, | 40 mg prvog dana, | 9,4 | Kada je neophodna istovremena primjena drugih |
| dva puta na dan / | 10 mg 20. dana | | ljekova sa atorvastatinom, doza atorvastatina |
| ritonavir 200 mg, | | | od 10 mg/dan ne smije da se prekorači. |
| dva puta na dan, 8 | | | Preporučuje se kliničko praćenje ovih |
| dana (od 14. do 21. | | | pacijenata. |
| dana) | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+ |
| Ciklosporin 5,2 | 10 mg jednom | 8,7 | |
| mg/kg/dan, stabilna | dnevno, u toku 28 | | |
| doza | dana | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+ |
| Telaprevir 750 mg, | 20 mg, jedna doza | 7,9 | |
| svakih 8h, 10 dana | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+------------------------------------------------+
| Lopinavir 400 mg, | 20 mg jednom | 5,9 | Kada je neophodna istovremena primjena drugih |
| dva puta na dan / | dnevno u toku 4 | | ljekova sa atorvastatinom preporučuje se manja |
| ritonavir 100 mg, | dana | | doza održavanja atorvastatina. Kod primjene |
| dva puta na dan, 14 | | | doza većih od 20 mg, potrebno je kliničko |
| dana | | | praćenje pacijenata. |
+---------------------+-------------------+---------------------+ |
| Klaritromicin 500 | 80 mg jednom | 4,5 | |
| mg dva puta na dan, | dnevno, u toku 8 | | |
| 9 dana | dana | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+------------------------------------------------+
| Sakvinavir 400 mg, | 40 mg jednom | 3,9 | Kada je neophodna istovremena primjena drugih |
| dva puta na dan / | dnevno, 4 dana | | ljekova sa atorvastatinom preporučuje se manja |
| ritonavir (300 mg, | | | doza održavanja atorvastatina. Kod primjene |
| dva puta na dan, od | | | doza većih od 40 mg, potrebno je kliničko |
| 5. do 7. dana, | | | praćenje pacijenata. |
| povećana na 400 mg | | | |
| dva puta na dan 8. | | | |
| dana) od 4. do 18. | | | |
| dana, 30 min | | | |
| poslije doze | | | |
| atorvastatina | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+ |
| Darunavir 300 mg | 10 mg jednom | 3,4 | |
| dva puta na dan / | dnevno 4 dana | | |
| ritonavir 100 mg | | | |
| dva puta na dan, 9 | | | |
| dana | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Itrakonazol 200 mg | 40 mg jedna doza | 3,3 | Kada je | | |
| jednom dnevno, 4 | | | neophodna | | |
| dana | | | istovremena | | |
| | | | primjena | | |
| | | | drugih ljekova | | |
| | | | sa | | |
| | | | atorvastatinom | | |
| | | | preporučuje se | | |
| | | | manja doza | | |
| | | | održavanja | | |
| | | | atorvastatina. | | |
| | | | Kod primjene | | |
| | | | doza većih od | | |
| | | | 40 mg, | | |
| | | | potrebno je | | |
| | | | kliničko | | |
| | | | praćenje | | |
| | | | pacijenata. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+ +--------------------+----------+
| Fosamprenavir 700 | 10 mg jednom | 2,5 | | | |
| mg dva puta na dan | dnevno, 4 dana | | | | |
| / ritonavir 100 mg | | | | | |
| dva puta na dan, 14 | | | | | |
| dana | | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+ +--------------------+----------+
| Fosamprenavir 1400 | 10 mg jednom | 2,3 | | | |
| mg dva puta na dan, | dnevno, 4 dana | | | | |
| 14 dana | | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Elbasvir 50 mg | 10 mg jedna doza | 1,95 | Doza | | |
| jednom dnevno / | | | atorvastatina | | |
| grazoprevir 200 mg | | | ne treba da | | |
| jednom dnevno, 13 | | | prekorači | | |
| dana | | | dnevnu dozu od | | |
| | | | 20 mg tokom | | |
| | | | istovremene | | |
| | | | primjene sa | | |
| | | | ljekovima koji | | |
| | | | sadrže | | |
| | | | elbasvir ili | | |
| | | | grazoprevir. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Nelfinavir 1250 mg | 10 mg jednom | 1,7 4 | Nema posebnih | | |
| dva puta na dan, 14 | dnevno, 28 dana | | preporuka | | |
| dana | | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Sok od grejpfruta | 40 mg, jedna doza | 1,37 | Ne preporučuje | | |
| 240 ml jednom | | | se istovremeno | | |
| dnevno* | | | uzimanje | | |
| | | | velike | | |
| | | | količine soka | | |
| | | | od grejpfruta | | |
| | | | i | | |
| | | | atorvastatina. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Diltiazem 240 mg, | 40 mg jedna doza | 1,51 | Preporučuje se | | |
| jednom dnevno, 28 | | | kliničko | | |
| dana | | | praćenje | | |
| | | | pacijenata na | | |
| | | | početku | | |
| | | | terapije i | | |
| | | | nakon promjene | | |
| | | | doze | | |
| | | | diltiazema. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Eritromicin 500 mg | 10 mg, jedna doza | 1,33 | Preporučuje se | | |
| 4 puta na dan, 7 | | | manja | | |
| dana | | | maksimalna | | |
| | | | doza i | | |
| | | | kliničko | | |
| | | | praćenje | | |
| | | | pacijenata. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Amlodipin 10 mg, | 80 mg, jedna doza | 1,18 | Nema posebnih | | |
| jedna doza | | | preporuka | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Cimetidin 300 mg 4 | 10 mg jednom | 1,00 | Nema posebnih | | |
| puta na dan, 2 | dnevno, 2 | | preporuka | | |
| nedjelje | nedjelje | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Holestipol 10g dva | 40 mg jednom | 0,74** | Nema posebnih | | |
| puta na dan, 24 | dnevno, 8 | | preporuka | | |
| nedjelje | nedjelja | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Suspenzija antacida | 10 mg jednom | 0,66 | Nema posebnih | | |
| aluminijum i | dnevno, 15 dana | | preporuka | | |
| magnezijum | | | | | |
| hidroksida 30 ml 4 | | | | | |
| puta na dan, 17 | | | | | |
| dana | | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Efavirenz 600 mg, | 10 mg, 3 dana | 0,59 | Nema posebnih | | |
| jednom dnevno, 14 | | | preporuka | | |
| dana | | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Rifampin 600 mg, | 40 mg jedna doza | 1,12 | Ukoliko | | |
| jednom dnevno, 7 | | | kombinovana | | |
| dana (primjena u | | | primjena ne | | |
| isto vrijeme) | | | može da se | | |
| | | | izbjegne, | | |
| | | | preporučuje se | | |
| | | | primjena | | |
| | | | atorvastatina | | |
| | | | i rifampina u | | |
| | | | isto vrijeme, | | |
| | | | uz kliničko | | |
| | | | praćenje. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+ +--------------------+----------+
| Rifampin 600 mg, | 40 mg jedna doza | 0,2 | | | |
| jednom dnevno, 5 | | | | | |
| dana (razmak između | | | | | |
| doza) | | | | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Gemfibrozil 600 mg | 40 mg jedna doza | 1,35 | Preporučuje se | | |
| dva puta na dan, 7 | | | manja početna | | |
| dana | | | doza i | | |
| | | | kliničko | | |
| | | | praćenje ovih | | |
| | | | pacijenata. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Fenofibrat 160 mg | 40 mg jedna doza | 1,03 | Preporučuje se | | |
| jednom dnevno, 7 | | | manja početna | | |
| dana | | | doza i | | |
| | | | kliničko | | |
| | | | praćenje ovih | | |
| | | | pacijenata. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+
| Boceprevir 800 mg, | 40 mg jedna doza | 2,3 | Preporučuje se | | |
| tri puta dnevno, 7 | | | manja početna | | |
| dana | | | doza i | | |
| | | | kliničko | | |
| | | | praćenje ovih | | |
| | | | pacijenata. | | |
| | | | Doza | | |
| | | | atorvastatina | | |
| | | | ne bi trebalo | | |
| | | | da prelazi | | |
| | | | dnevnu dozu od | | |
| | | | 20 mg tokom | | |
| | | | istovremene | | |
| | | | primjene sa | | |
| | | | boceprevirom. | | |
+---------------------+-------------------+---------------------+----------------+--------------------+----------+

^(&) Podaci predstavljaju razliku u PIK prikazanu kao odnos između
kombinovane primjene i primjene samo atorvastatina.

^(#) Vidjeti odjeljke 4.4. i 4.5 za klinički značaj.

*Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibišu CYP3A4 i samim tim mogu
da povećaju koncentraciju ljekova koji se metabolišu preko CYP3A4.
Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 ml smanjuje PIK
aktivnog ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od
grejpfruta (više od 1,2 l/dan, u toku 5 dana), 2,5 puta povećavaju PIK
atorvastatina i PIK aktivnog (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG
CoA reduktaze 1,3 puta.

**Odnos zasnovan na jednom uzorku uzetom 8-16h nakon doziranja.

Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih ljekova
primijenjenih istovremeno

+:----------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| Atorvastatin i | Istovremeno primijenjeni ljekovi |
| režim | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| doziranja | Lijek /doza (mg) | Promjena PIK^(&) | Kliničke preporuke |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 80 mg jednom | Digoksin 0,25 mg | 1,15 | Pacijente koji |
| dnevno u toku | jednom dnevno, 20 | | uzimaju digoksin |
| 10 dana | dana | | treba na |
| | | | odgovarajući način |
| | | | pratiti. |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 40 mg jednom | Oralni | 1,28 | Ne postoje |
| dnevno u toku | kontraceptiv | | specifične |
| 22 dana | jednom dnevno, 2 | 1,19 | preporuke. |
| | mjeseca: | | |
| | | | |
| | -Noretindron 1 mg | | |
| | | | |
| | -Etinil estradiol | | |
| | 35 µg | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 80 mg jednom | *Fenazon, 600 mg, | 1,03 | Ne postoje |
| dnevno u toku | jedna doza | | specifične |
| 15 dana | | | preporuke. |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, jedna | Tipranavir 500 mg | 1,08 | Ne postoje |
| doza | dva put | | specifične |
| | dnevno/ritonavir | | preporuke. |
| | 200 mg dva put | | |
| | dnevno, 7 dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg, jednom | Fosamprenavir 1400 | 0,73 | Ne postoje |
| dneno, 4 dana | mg dva puta | | specifične |
| | dnevno, 14 dana | | preporuke. |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 10 mg jednom | Fosamprenavir 700 | 0,99 | Ne postoje |
| dnevno, 4 dana | mg dva put dnevno/ | | specifične |
| | ritonavir 100 mg | | preporuke. |
| | dva put dnevno, 14 | | |
| | dana | | |
+-----------------+--------------------+--------------------+--------------------+

^(&) Podaci su predstavljeni kao procentualna razlika između kombinovane
primjene i primjene samo atorvastatina.

*Istovremena primjena većeg broja doza atorvastatina i fenazona nema,
ili ima mali efekat na klirens fenazona.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuću
kontracepciju u toku liječenja atorvastatinom (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Lijek Atacor je kontraindikovan u toku trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).
Bezbjednost primjene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nisu
sprovedene kontrolisane kliničke studije primjene atorvastatina kod
trudnica. Postoje rijetki izvještaji o kongenitalnim malformacijama kod
intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG CoA reduktaze. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Tretman skotnih ženki atorvastatinom smanjuje fetalni nivo mevalonata -
prekursora biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i
obično prekid primjene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na
dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, lijek Atacor ne smije da se koristi kod žena koje su
trudne, planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Liječenje lijekom
Atacor treba prekinuti u toku trajanja trudnoće ili sve dok se ne
potvrdi da žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u
mlijeko dojilje. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih
aktivnih metabolita u plazmi bile su slične kao u mlijeku (vidjeti
odjeljak 5.3). Zbog potencijala za ozbiljna neželjena dejstva, žene koje
uzimaju atorvastatin ne treba da doje (vidjeti odjeljak 4.3).
Atorvastatin je kontraindikovan u toku dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Plodnost

U studijama na životinjama atorvastatin nije uticao na fertilitet
mužjaka i ženki (vidjeti odjeljak 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Atorvastatin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

U placebo kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina bilo je
uključeno 16.066 pacijenata, od kojih je 8.755 pacijenata dobijalo
atorvastatin, a 7.311 placebo, u prosjeku 53 nedjelje. Kod 5,2%
pacijenata atorvastatin je bio ukinut zbog neželjenih dejstava, u
poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog
iskustva niže je prikazan profil neželjenih dejstava atorvastatina.

Procjenjena učestalost neželjenih dejstava je rangirana na sljedeći
način: česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka
(≥1/10000, <1/1000), veoma rijetka neželjena dejstva (<1/10000) i
nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Rijetko: trombocitopenija

Imunološki poremećaji

Često: alergijske reakcije

Veoma rijetko: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hiperglikemija

Povremeno: hipoglikemija, porast tjelesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija

Rijetko: periferna neuropatija

Poremećaji na nivou oka

Povremeno: zamućen vid

Rijetko: poremećaj vida

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Povremeno: zujanje u ušima

Veoma rijetko: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Često: faringolaringealni bol, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često: opstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje,
pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: hepatitis

Rijetko: holestaza

Veoma rijetko: insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, ospa, pruritus, alopecija

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis, uključujući erythema
multiforme, Stevens-Johnson sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni grčevi,
oticanje zglobova, bol u leđima

Povremeno: bol u vratu, umor u mišićima

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendonopatija ponekad
komplikovana rupturom tetive

Veoma rijetko: sindrom sličan lupusu

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Veoma rijetko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primjene:

Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edemi, umor,
hiperpireksija

Ispitivanja

Često: poremećaj funkcionalnih testova jetre, porast kreatin kinaze u
krvi

Povremeno: pozitivan nalaz leukociti u urinu.

Kao i kod primjene drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, prijavljen je
porast transaminaza u serumu kod pacijenata koji uzimaju atorvastatin.
Ove promjene su obično blage, tranzitorne, i ne zahtjevaju prekid
terapije. Klinički značajan porast transaminaza u serumu (> 3 puta u
odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti) zabilježen je kod 0,8%
pacijenata na atorvastatinu. Porast je bio dozno zavistan i reverzibilan
kod svih pacijenata.

Porast kreatin kinaze u serumu (CK) > 3 puta u odnosu na gornje granice
referentnih vrijednosti bio je kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu,
slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim
studijama. Porast CK > 10 puta u odnosu na gornje granice referentnih
vrijednosti bio je kod 0,4% pacijenata liječenih atorvastatinom (vidjeti
odjeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta od 10 do 17 godina su
bili lečeni atorvastatinom i ispoljili su profil neželjenih reakcija na
ljekove sličan onome pri primjeni placebo, pri čemu je u obe grupe
najčešće ispoljeno neželjeno nejstvo, ne uzimajući njegovu težinu u
obzir, bila infekcija. Nije primjećen klinički značajan uticaj terapije
na rast i seksualno sazrevanje tokom 3 godine studije, na bazi procjene
generalne stope sazrijevanja i razvoja, procjenom po Tanner-ovoj skali,
i mjerenjem tjelesne mase i visine. Bezbjednost i podnošljivost u
pedijatrijskoj populaciji je bila slična bezbjednosnom profilu
atorvastatina utvrđenom kod odraslih osoba.

Podaci o kliničkoj bezbjednosti obuhvataju podatke za 520 pedijatrijskih
pacijenata koji su dobijali atorvastatin, od kojih je 7 bilo mlađe od 6
godina, 121 pacijent je bilo uzrasta od 6 do 9 godina i 392 pacijenta je
bilo uzrasta od 10 do 17 godina. Na bazi dostupnih podataka, učestalost,
priroda i ozbiljnost neželjenih reakcija kod djece je bila slična onima
kod odraslih.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod primjene nekih statina:

- Seksualna disfunkcija

- Depresija

- Izolovani slučajevi intersticijske bolesti pluća, naročito kod
dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.4.)

- Dijabetes melitus: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva
faktora rizika (glikemija na gladno≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, povećani
trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

Ne postoji specifično liječenje kod predoziranja atorvastatinom. U
slučaju predoziranja, terapija je simptomatska i suportivna. Treba
pratiti funkcijske testove jetre i vrijednosti CK u serumu. Zbog
izraženog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da
hemodijaliza povećava značajno klirens atorvastatina.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Hipolipemici. Inhibitori HMG CoA reduktaze

ATC kod: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG CoA reduktaze,
enzima koji katalizuje pretvaranje 3-hidroksi-3metil-glutaril-koenzima A
(HMG CoA) u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući
holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri ugrađuju u VLDL i
oslobađaju u plazmu kojom se prenose do perifernih tkiva. Iz VLDL
nastaju liporoteini male gustine (LDL), koji se katabolizuju prvenstveno
preko LDL receptora visokog afiniteta.

Atorvastatin smanjuje koncentraciju holesterola i lipoproteina u plazmi
inhibicijom HMG CoA reduktaze, i samim tim smanjuje biosintezu
holesterola u jetri i povećava broj hepatičkih LDL receptora na površini
ćelijske membrane, što dovodi do povećanog preuzimanja i katabolizma
LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin
izaziva snažan i trajan porast aktivnosti LDL receptora uz povoljnu
promjenu kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno
smanjuje LDL kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom, kod populacije koja obično ne odgovara na
liječenje hipolipemicima.

U dozno zavisnom ispitivanju je pokazano da atorvastatin smanjuje ukupni
holesterol (30 - 46%), LDL holesterol (41 - 61%), apolipoprotein B (34 -
50%) i trigliceride (14 - 33%), i dovodi do varijabilnog porasta HDL
holesterola i apolipoproteina A1. Ovi rezultati se odnose na pacijente
sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, neporodičnom
hiperholesterolemijom i kombinovanom hiperlipidemijom, uključujući
pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes melitusom.

Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL holesterola i
apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i
kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

U multicentričnu, otvorenu studiju u trajanju od 8 nedjelja, sa
mogućnošću nastavka studije promjenljivog trajanja, bilo je uključeno
335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu porodičnu
hiperholesterolemiju. Prosječno smanjenje LDL holesterola kod ovih 89
pacijenata iznosilo je u prosjeku 20%. Atorvastatin je korišćen u dozama
do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering
Study) studiji je procjenjivan efekat atorvastatina 80 mg/dan
(intenzivno smanjenje lipida) i pravastatina 40 mg/dan (standardno
smanjenje lipida) na koronarnu aterosklerozu kod pacijenata sa
koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom
angiografije. U ovom randomizovanom dvostruko slijepom, multicentričnom,
kontrolisanom kliničkom ispitivanju, IVUS je bio urađen na početku i
nakon 18 mjeseci liječenja 502 pacijenta. U grupi ispitanika liječenih
atorvastatinom (n = 253) nije došlo do progresije ateroskleroze.

U grupi koja je primala atorvastatin, srednja razlika u promjeni
volumena ateroma (primarni cilj ispitivanja), izražena u procentima u
odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4% (p = 0,98), a u grupi koja
je primala pravastatin (n = 249) +2,7% (p = 0,001). U poređenju sa
pravastatinom, efekat atorvastatina je bio statistički značajan (p =
0,02). U ovoj studiji nije ispitivan efekat intenzivnog smanjenja lipida
na kardiovaskularne krajnje ciljeve (npr. na potrebu za
revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda i koronarnu smrt).

U grupi koja je primala atorvastatin, LDL holesterol je bio smanjen na
2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), sa početne vrijednosti od 3,89 ±
0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl), a u grupi koja je primala pravastatin LDL
holesterol je bio smanjen na 2,85 ± 0,7 mmol/ l (110 ± 26 mg/dl) sa
početne vrijednosti od 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).
Osim toga, atorvastatin je značajno smanjio srednju vrijednost ukupnog
holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju
vrijednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i
srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p <
0,0001). Atorvastatin je povećao srednju vrijednost HDL holesterola za
2,9% (pravastatin +5,6%, p = nije značajno). U grupi pacijenata koji su
primali atorvastatin, srednja vrijednost CRP je bila smanjena za 36,4% u
poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p <
0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg i ne mogu da se
ekstrapoliraju na manje doze.

Profili bezbjednosti i podnošljivosti bili su slični u obije ispitivane
grupe.

Efekat intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularni mortalitet i
morbiditet nije bio ispitivan u ovoj studiji. Zbog toga nije poznat
klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne
prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiju je bilo uključeno ukupno 3086 pacijenata sa akutnim
koronarnim sindromom (non Q infarkt miokarda ili nestabilna angina) od
kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg/dan i 1548 placebo.
Liječenje je započeto u akutnoj fazi nakon primanja u bolnicu i trajalo
je 16 nedjelja. Liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan odložilo je
nastanak prethodno definisanih krajnjih ciljeva studije (smrt zbog bilo
kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda, srčani zastoj i angina pektoris
sa potvrđenom ishemijom miokarda i potrebom za hospitalizacijom), sa
smanjenjem rizika za 16% (p = 0,048). Na ovo smanjenje je najviše
uticalo smanjenje rehospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazanom
miokardnom ishemijom za 26% (p = 0,018). Drugi sekundarni ciljevi
studije nisu dostigli statističku značajnost sami po sebi (ukupno:
placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).

Profil bezbjednosti atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan
opisanom u odjeljku 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj ASCOT-LLA
studiji (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm)
ispitivan je efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu
bolest srca kod hipertenzivnih pacijenata uzrasta od 40 do 79 godina,
koji ranije nisu imali infarkt miokarda, niti su liječili anginu
pektoris, sa ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Svi
pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za
kardiovaskularne bolesti (muški pol, uzrast ≥ 55 godina, pušenje,
dijabetes, koronarna bolest srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog
holesterola i HDL ≥ 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve
komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične promjene na EKG
i proteinurija/albuminurija). Nisu svi uključeni pacijenti imali visoki
rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su bili liječeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na
amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n =
5168), odnosno placebom (n = 5137).

Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:

------------------- -------------- --------------- -------------- --------------
Događaj Smanjenje Broj događaja Smanjenje p-vrijednost
relativnog (atorvastatin apsolutnog
rizika (%) vs. placebo) rizika¹ (%)

Fatalna koronarna 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005
bolest srca plus
nefatalni infarkt
miokarda

Ukupni 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008
kardiovaskularni
događaji i
revaskularizacije

Ukupni koronarni 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006
događaji
------------------- -------------- --------------- -------------- --------------

¹ Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku
prosječnog perioda praćenja od 3,3 godine.

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno
smanjeni (185 vs. 212 događaja, p = 0,17 i 74 vs. 82 događaja, p =
0,51). U analizi prema polu (81% muškarac, 19% žena) povoljni efekat
atorvastatina je postojao kod muškaraca, ali ne i kod žena, vjerovatno
zbog manje učestalosti događaja u ovoj grupi. Ukupni i kardiovaskularni
mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ali
ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna
interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost
nastanka primarnog cilja studije (fatalna koronarna bolest srca plus
nefatalni infarkt miokarda) bila je značajno manja kod pacijenata na
terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p =
0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR
0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj, placebo
kontrolisanoj CARDS studiji (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)
bio je ispitivan efekat atorvastatina na fatalnu i nefatalnu
kardiovaskularnu bolest kod pacijenata sa dijabetesom tip II, uzrasta 40
-75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa
vrijednostima LDL holesterola ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) i triglicerida ≤
6,78 mmol/l (600 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od
sljedećih faktora rizika: hipertenzija, pušenje, retinopatija,
mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1428) ili
placebo (n = 1410) u toku u prosjeku 3,9 godine.

Atrovastatin je doveo do sljedećeg smanjenja apsolutnog i relativnog
rizika:

----------------------- ------------ --------------- ------------- -------------
Događaj Smanjenje Broj događaja Smanjenje p -vrijednost
relativnog (atorvastatin apsolutnog
rizika (%) vs. placebo) rizika¹ (%)

Veliki kardiovaskularni 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010
događaji (fatalni i
nefatalni AIM, tihi IM,
akutna koronarna smrt,
nestabilna angina,
CABG, PTCA,
revaskularizacija,
moždani udar)

IM (fatalni i nefatalni 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070
AIM, tihi IM)

Moždani udar (fatalni i 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163
nefatalni)
----------------------- ------------ --------------- ------------- -------------

¹ Bazirano na razlici u učestalosti događaja koji su nastajali u toku
prosječnog perioda praćenja od 3,9 godina.

AIM - akutni infarkt miokarda; CABG – koronarna arterijska bypass graft
hirurgija; IM - infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna
koronarna angioplastika.

Nije bilo razlike u efektu liječenja između polova, uzrasta ili početnih
vrijednosti LDL holesterola. Povoljan trend je primijećen kod
mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi vs. 61 smrtni ishod u
atorvastatin grupi, p = 0,0592).

Povratni moždani udar

U SPARCL studiji (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in
Cholesterol Levels) ispitivan je efekt atorvastatina u dozi od 80
mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4731 pacijenta koji
su imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u
posljednjih 6 mjeseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. 60%
ispitanika su bili muškarci uzrasta od 21 – 92 godine (prosječno 63
godine) sa početnim vrijednostima LDL holesterola od 133 mg/dl (3,4
mmol/l). Srednje vrijednosti LDL holesterola su bile 73 mg/dl (1,9
mmol/l) u toku liječenja atorvastatinom i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) u toku
primjene placeba. Srednje vrijeme praćenja bilo je 4,9 godina.

Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od fatalnog i
nefatalnog moždanog udara za 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI,
0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 – 0,99; p = 0,03 nakon
prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni mortalitet bio je
9,1% (216/2365) u grupi atorvastatina vs. 8,9% (211/2366) u placebo
grupi.

Iz post-hoc analize se vidi da je primjena 80 mg atorvastatina smanjila
incidencu ishemijskog inzulta (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%; p =
0,01) i povećala incidencu hemoragičnog inzulta (55/2365, 2,3% vs.
33/2366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:

- Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli
u studiju sa prethodnim hemoragičnim inzultom (7/45 atorvastatin vs.
2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od ishemijskog
inzulta bio je sličan između grupa (3/45 atorvastatin vs. 2/48
placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).

- Rizik od hemoragičnog inzulta bio je veći kod pacijenata koji su ušli
u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin
vs. 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71 – 14,61), ali rizik od
ishemijskog inzulta bio je manji kod ovih pacijenata (79/708 za
atorvastatin vs. 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02).
Moguće da je neto rizik od inzulta bio veći kod pacijenata sa
prethodnim lakunarnim infarktom koji su dobijali 80 mg atorvastatina
na dan.

Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atrovastatin vs. 10,4% (5/48)
za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski inzult.

Ukupni mortalitet usljed svih uzroka bio je 10,9% (77/708) za
atorvastatin vs. 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su
imali prethodni lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina

Osmonedjeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procjene farmakokinetskih i
farmakodinamskih karakteristika atorvastatina, kao i njegove
bezbjednosti i podnošljivosti, bilo je sprovedeno kod djece i
adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom porodičnom
hiperholesterolemijom i početnim vrijednostima LDL holesterola ≥ 4
mmol/l. Bilo je uključeno ukupno 39 djece i adolescenata uzrasta od 6 do
17 godina. U kohortu A bilo je uključeno 15 djece uzrasta od 6 do 12
godina, Tanner stadijum 1. U kohortu B bilo je uključeno 24 djece,
uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.

Inicijalna doza atorvastatina bila je 5 mg/dan u obliku tablete za
žvakanje u kohorti A i 10 mg u obliku tablete u kohorti B. Bilo je
dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko se ne postignu
ciljne vrijednosti LDL holesterola <3,35 mmol/l nakon 4 nedjelje i
ukoliko se atorvastatin dobro toleriše.

Srednje vrijednosti za LDL, ukupni holesterol, VLDL i apolipoproteina B
su se smanjile kod svih ispitanika. Kod ispitanika kod kojih je doza
bila udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primijećeno najranije
poslije dvije nedjelje nakon povećanja doze. Prosječno procentualno
smanjenje lipida bilo je slično u obije kohorte, bez obzira da li su
ispitanici ostali na početnoj dozi ili je doza bila udvostručena. Nakon
8 nedjelja, procenat promjene LDL i ukupnog holesterola u odnosu na
početne vrijednosti bio je u prosjeku oko 40%, odnosno 30%.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednim krakom, 271 dijete oba pola sa
heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 15
godina je bilo uključeno i liječeno atorvastatinom u trajanju do tri
godine. Inkluzija u studiju je zahtijevala potvrdu HeFH i početne
vrijednosti LDL-C ≥ 4 mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je
obuhvatila 139 djece u Tanner 1 razvojnom stadijumu (obično u rasponu
uzrasta od 6-10 godina). Doziranje atorvastatina (jednom dnevno)
započeto je sa 5 mg (tableta za žvakanje) kod djece mlađe od 10 godina.
Djeca uzrasta 10 godina i starija su započela sa 10 mg atorvastatina
(jednom dnevno). Doza se kod svih ispitanika mogla titrirati do viših
doza da bi se postigao cilj <3,35 mmol/L LDL-C. Srednja ponderisana doza
za djecu uzrasta od 6 do 9 godina bila je 19,6 mg, a srednja ponderisana
doza za djecu uzrasta 10 godina i stariju bila je 23,9 mg. Srednja (+/-
SD) početna vrijednost LDL-C bila je 6,12 (1,26) mmol/L, što je bilo
približno 233 (48) mg/dL. Za konačne rezultate pogledati tabelu 3 ispod.

Podaci su bili konzistentni da lijek ne utiče na bilo koji od parametara
rasta i razvoja (tj. visina, težina, BMI, Tanner stadijum, istraživačka
procjena ukupnog sazrijevanja i razvoja) kod pedijatrijskih i
adolescentnih ispitanika sa HeFH koji su primali tretman atorvastatinom
tokom trogodišnje studije. Nije zabilježen efekat lijeka od strane
ispitivača tokom posjeta u visini, težini, BMI prema starosti ili polu.

+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Efekti atorvastatina na snižavanje lipida kod adolescentnih dječaka i djevojčica sa heterozigotnom porodičnom |
| hiperholesterolemijom (mmol/L) |
+:================+:================+:================+:================+:================+:================+:================+
| Vremenska tačka | N | TC (S.D.) | LDL-C (S.D.) | HDL-C (S.D.) | TG (S.D.) | Apo B (S.D.)# |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Početna | 271 | 7,86(1,30) | 6,12(1,26) | 1,314(0,2663) | 0,93(0,47) | 1,42(0,28)** |
| vrijednost | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mjesec 30. | 206 | 4,95(0,77)* | 3,25(0,67) | 1,327(0,2796) | 0,79(0,38)* | 0,90(0,17)* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mjesec 36./ET | 240 | 5,12(0,86) | 3,45(0,81) | 1,308(0,2739) | 0,78(0,41) | 0,93(0,20)*** |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| TC = ukupni holesterol; LDL-C = lipoproteinski holesterol-C niske gustine; HDL-C = lipoproteinski holesterol-C visoke |
| gustine; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoprotein B; |
| |
| "Mjesec 36./ET" uključuje podatke o poslednjoj posjeti za ispitanike koji su završili prije planiranog vremenskog perioda |
| od 36 mjeseci, kao i pune podatke o 36 mjeseci za ispitanike koji su kompletno završili 36.-mjesečno učešće; |
| |
| * Mjesec 30. N za ovaj parametar je 207; |
| |
| ** Početna vrijednost N za ovaj parametar je 270; |
| |
| *** Mjesec 36./ET. N za ovaj parametar je 243; |
| |
| # = g/L za Apo B. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Heterozigotna porodična hiperholesterolemija kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje koje se kasnije
nastavilo otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dječaka i djevojčica u
periodu poslije menarhe, uzrasta 10 -17 godina (srednji uzrast 14,1
godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili teškom
hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizovani u dvije grupe
koje su u toku 26 nedjelja dobijale atorvastatin (n = 140) ili placebo
(n = 47), nakon čega su svi dobijali atorvastatin narednih 26 nedjelja.
Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4
nedjelje, a ukoliko su vrijednosti LDL holesterola bile iznad 3,36
mmol/l doza je bila povećana na 20 mg/dan. Atorvastatin je značajno
smanjio koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola, triglicerida
i apolipoproteina B u plazmi nakon 26 nedjelja terapije u toku dvostruko
slijepe faze.

Srednja vrijednost postignutog LDL holesterola iznosila je 3,38 mmol/l
(1,81 – 6,26 mmol/l) u grupi koja je primala atorvastatin, u poređenju
sa 5,91 mmol/l (3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi u toku prvih 26
nedjelja dvostruko slijepe faze studije.

Dodatno ispitivanje atorvastatina naspram holestipola kod pedijatrijskih
pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta 10 – 18 godina pokazalo je
da je atorvastatin (n = 25) doveo do signifikantnog smanjenja LDL
holesterola nakon 26 nedjelja (p < 0,05), u poređenju sa holestipolom (n
= 31).

U ispitivanje (compassionate use) na pacijentima sa teškom
hiperholesterolemijom (uključujući pacijente sa homozigotnom
hiperholesterolemijom) bilo je uključeno 46 djece liječene
atorvastatinom koji je bio titriran u skladu sa postignutim efektom
(neki pacijenti su dobijali 80 mg na dan). Studija je trajala 3 godine:
LDL holesterol je bio smanjen za 36%.

Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u toku djetinjstva na
smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije ispitivana.

Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze dostavljanja
rezultata studija sa atorvastatinom kod djece uzrasta od 0 do manje od 6
godina u liječenju heterozigotne hiperholesterolemije i kod djece
uzrasta od 0 do manje od 18 godina u liječenju homozigotne porodične
hiperholesterolemije, u kombinaciji (mješovita) hiperholesterolemija,
primarna hiperholesterolemija i prevencija kardiovaskularnih događaja
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon oralne primjene atorvastatin se brzo resorbuje. Maksimalne
koncentracije u plazmi (C_(max)) se postižu 1– 2 h nakon primjene.
Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Bioraspoloživost
atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost
rastvora za oralnu primjenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je
oko 12%, a sistemska bioraspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG CoA
reduktaze je oko 30%. Niska sistemska raspoloživost se objašnjava
presistemskim klirensom u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili
metabolizmom prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije atorvastatina iznosi približno 381 l.
Vezivanje atorvastatina za proteine plazme je ≥ 98%.

Metabolizam

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto- i
parahidroksi derivate i različite produkte beta-oksidacije. Pored drugih
puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in
vitro uslovima, inhibicija HMG CoA reduktaze putem orto- i parahidroksi
metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70%
cirkulišuće inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze se odnosi na
aktivne metabolite.

Eliminacija

Atorvastatin se primarno izlučuje preko žuči nakon hepatičkog i/ili
nehepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podliježe
značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme
eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 h. Poluvrijeme inhibicije HMG CoA
reduktaze je 20 -30 h, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat hepatičkog transportera, transportera
polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) organskog aniona. Metaboliti
atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan
kao supstrat proteina rezistencije na više ljekova 1 (MDR1) i proteina
otpornosti na karcinom dojke (BCRP), koji može ograničiti intestinalnu
resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne grupe pacijenata

Stariji:

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u plazmi su
veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba. Međutim,
efekat atorvastatina na lipide je sličan kod starijih i mladih osoba.

Pedijatrijski pacijenti:

U otvorenom, osmonedjeljnom ispitivanju, Tanner stadijum 1 (n = 15) i
Tanner stadijum ≥ 2 (n = 24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17
godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i početnim
vrijednostima LDL holesterola ≥4 mmol/l bili su liječeni sa 5 ili 10 mg
tableta za žvakanje, odnosno 10 ili 20 mg film tableta atorvastatina
jednom dnevno. Tjelesna masa je bila jedina značajna kovarijanta u
populacijskom farmakokinetskom modelu atorvastatina. Oralni klirens
atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod
odraslih kada se skalira alometrijski, prema tjelesnoj masi.
Konzistentno smanjenje LDL i ukupnog holesterola zabilježeno je nakon
izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Pol:

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se
razlikuju u odnosu na muškarce (žene: C_(max) je veći za oko 20%, a PIK
je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne, i ne dovode do
klinički značajnih razlika u efektu na lipide.

Bubrežna insuficijencija:

Oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju atorvastatina i njegovih
aktivnih metabolita u plazmi ili na njegove efekte na lipide.

Insuficijencija jetre:

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je
značajno veća (C_(max) oko 16 puta i PIK oko 11 puta) kod pacijenata sa
hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam:

Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG CoA reduktaze uključujući
atorvastatin vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod pacijenata sa
SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povišenog izlaganja atorvastatinu
što može da poveća rizik od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4).
Polimorfizam u genskom kodiranju OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa
2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa
genotipskom varijantom (c.521TT). Genetski oštećeno preuzimanje
atorvastatina u jetru je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće
posljedice na efikasnost atorvastatina nisu poznate.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Atorvastatin nije imao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro i 1
in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su
visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrijednosti
PIK 0-24 u odnosu na vrijednosti koje se postižu kod ljudi nakon
primjene najviše preporučene doze) dovele do hepatocelularnog adenoma
kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Na osnovu eksperimentalnih studija može se zaključiti da inhibitori HMG
CoA reduktaze utiču na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova, kunića i
pasa atorvastatin nije uticao na fertilitet i nije imao teratogeno
dejstvo. Međutim, u maternalno toksičnim dozama, fetalna toksičnost
zapažena je kod pacova i kod kunića. Razvoj mladunčadi pacova je bio
usporen i postnatalno preživljavanje je bilo smanjeno nakon izlaganja
mladunčadi velikim dozama atorvastatina. Kod pacova je potvrđen
placentarni transfer. Kod pacova su koncentracije atorvastatina u plazmi
bile slične onim u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi
metaboliti izlučuju u humano mlijeko.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

Manitol (E421)

Celuloza, mikrokristalna

Kalcijum karbonat

Povidon (K 30)

Kroskarmeloza natrijum

Natrijum laurilsulfat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Film tablete (Opadry white 03F28446):

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Makrogol 6000.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Rok upotrebe je 2 (dvije) godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Atacor, film tableta, 10 mg i 20 mg:

3 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 10 film
tableta.

Atacor, film tableta, 40 mg:

6 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 5 film
tableta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Atacor, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/271 - 1429

Atacor, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/19/272 - 1430

Atacor, film tableta, 40 mg, blister, 30 (6x5) film tableta:
2030/19/273 - 1431

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Atacor, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
01.08.2019. godine

Atacor, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
01.08.2019. godine

Atacor, film tableta, 40 mg, blister, 30 (6x5) film tableta: 01.08.2019.
godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Avgust, 2019. godine