Aromasin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Aromasin, 25 mg, obložena tableta
INN: eksemestan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna obložena tableta sadrži 25 mg eksemestana.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna obložena tableta sadrži 30,2 mg saharoze i 0,003 mg metil
parahidroksibenzoata (E218).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Okrugle, bikonveksne, obložene tablete skoro bijele do sivkaste boje,
prečnika od oko 6 mm, sa odštampanom oznakom 7663 crne boje na jednoj
strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aromasin je indikovan kod žena u postmenopauzi za pomoćnu
(adjuvantnu) terapiju invazivnog ranog karcinoma dojke sa pozitivnim
nalazom estrogenih receptora, poslije završetka inicijalne pomoćne
(adjuvantne) terapije tamoksifenom u toku 2-3 godine.
Lijek Aromasin je indikovan za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke
kod žena kod kojih je menopauza nastupila prirodnim putem ili je bila
indukovana, i kod kojih je bolest napredovala poslije primjene
antiestrogene terapije. Efikasnost nije zabilježena kod pacijentkinja sa
negativnim nalazom estrogenih receptora.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle i starije pacijentkinje
Preporučena doza lijeka Aromasin je jedna tableta od 25 mg, koja se
primjenjuje jednom dnevno, najbolje posle obroka.
Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke terapiju lijekom Aromasin bi
trebalo nastaviti do završetka petogodišnje primjene kombinovane
sekvencijalne adjuvantne hormonske terapije (tamoksifen, a zatim lijek
Aromasin) ili ranije u slučaju da dođe do pojave relapsa tumora.
Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, liječenje lijekom
Aromasin bi trebalo nastaviti do pojave evidentnog napredovanja
tumorskog procesa.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa ošećenjem
funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kod djece.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Aromasin je kontraindikovan kod pacijentkinja sa preosjetljivošću
na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1, zatim kod žena u premenopauzi, kod žena u trudnoći ili u
periodu laktacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Aromasin ne treba primjenjivati kod žena sa postojećim endokrinim
statusom premenopauze. Stoga, kada god je to neophodno, postojanje
menopauze treba potvrditi određivanjem nivoa LH, FSH i estradiola.
Lijek Aromasin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa
oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.
Lijek Aromasin sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju koristiti
ovaj lijek.
Lijek Aromasin sadrži metilparahidroksibenzoat, koji može izazvati
alergijske reakcije, čak i odložene.
Obzirom na to da lijek Aromasin snažno snižava estrogen, uočeni su
smanjenje gustine koštanog tkiva (engl. bone mineral density – BMD) i
povećan rizik od preloma kostiju nakon primjene lijeka (vidjeti
dio 5.1). Prilikom započinjanja adjuvantne terapije lijekom Aromasin,
neophodno je da se kod žena sa osteoporozom, kao i kod žena sa rizikom
od osteoporoze, izvrši procjena gustine koštanog tkiva (BMD) na osnovu
važećih kliničkih vodiča i prakse. Procjena mineralne gustine koštanog
tkiva kod pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću treba da se vrši
individualno prema svakoj pacijentkinji ponaosob (engl. on a
case-by-case basis). Iako ne postoje adekvatni podaci koji pokazuju
efekte lijeka Aromasin na smanjenje mineralne gustine kostiju poslije
njegove primjene, pacijentkinje koje se liječe ovim lijekom treba
pažljivo pratiti, a terapiju ili profilaksu osteoporoze treba započeti
kod pacijentkinja pod rizikom.
Zbog velike prevalencije teške deficijencije vitamina D kod žena koje
imaju karcinom dojke u ranoj fazi, treba razmotriti rutinsku procjenu
nivoa 25-hidroksi-vitamina D prije početka liječenja inhibitorom
aromataze. Žene koje imaju deficijenciju vitamina D treba da uzimaju
ovaj vitamin.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rezultati ispitivanja u in vitro uslovima su pokazali da se lijek
metaboliše aktivnošću citohroma P450
CYP 3A4 i aldoketoreduktaza (vidjeti dio 5.2) i da ne inhibira nijedan
od glavnih CYP izoenzima. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju,
specifična inhibicija CYP 3A4 ketokonazolom nije imala značajne efekte
na farmakokinetiku eksemestana.
U ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450
primijenjenog u dozi od 600 mg dnevno, i eksemestana primijenjenog u
jednokratnoj dozi od 25 mg, PIK eksemestana je bio redukovan za 54%, a
C_(max) za 41%. Iako klinički značaj ove interakcije nije ispitivan,
istovremena primjena ljekova, kao što su rifampicin, antikonvulzivi
(npr. fenitoin i karbamazepin) i biljni preparati koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum), a koji su svi poznati induktori CYP3A4, može
redukovati efikasnost lijeka Aromasin.
Lijek Aromasin bi trebalo sa oprezom kombinovati sa ljekovima koji se
metabolišu preko CYP3A4 i koji imaju malu terapijsku širinu. Ne postoje
klinička iskustva u vezi sa istovremenom primjenom lijeka Aromasin i
drugih antitumorskih ljekova.
Lijek Aromasin ne bi trebalo istovremeno primjenjivati sa ljekovima koji
sadrže estrogen, obzirom na to da takvi ljekovi smanjuju njegovo
farmakološko dejstvo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku Aromasin u trudnoći. U
ispitivanjima kod životinja je zabilježena reproduktivna toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Stoga je primjena lijeka Aromasin kontraindikovana
kod žena u trudnoći.
Dojenje
Nepoznato je da li se eksemestan izlučuje u mlijeko dojilja. Lijek
Aromasin se ne smije primjenjivati kod žena u periodu laktacije.
Plodnost
Potrebno je da ljekar razgovara sa ženama koje mogu ostati trudne,
uključujući žene koje su u perimenopauzi ili koje su od skoro u
postmenopauzi, o potrebi za sprovođenjem adekvatne kontracepcije, sve
dok se u potpunosti ne utvrdi njihov postmenopauzni status (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Eksemestan ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanje mašinama.
Pospanost, somnolencija, astenija i vrtoglavica su zabilježeni poslije
primjene eksemestana. Pacijentkinje treba obavijestiti da ukoliko se
pojave navedeni efekti, fizičke i/ili mentalne sposobnosti neophodne za
upravljanje mašinama ili motornim vozilom mogu biti smanjene.
4.8. Neželjena dejstva
Sve sprovedene kliničke studije pokazale su da se lijek Aromasin
generalno dobro podnosi pri standardnoj dozi od 25 mg dnevno i da su
neželjeni efekti obično blagi do umjereni.
Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke, koje su kao adjuvantnu
terapiju inicijalno primale tamoksifen, a zatim lijek Aromasin, stopa
obustavljanja primjene lijeka usled pojave neželjenih dejstava iznosila
je 7,4%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva: naleti
vrućine (22%), artralgija (18%) i zamor (16%).
U ukupnoj populaciji pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke
stopa obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava
iznosila je 2,8%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva:
naleti vrućine (14%) i mučnina (12%).
Najveći broj neželjenih dejstava se može dovesti u vezu sa uobičajenim
farmakološkim posljedicama smanjenja nivoa estrogena (npr. naleti
vrućine).
Prijavljena neželjena dejstva iz kliničkih studija i postmarketinškog
iskustva su u daljem tekstu klasifikovana u odnosu na klasu sistema
organa i učestalost.
Neželjena dejstva su u odnosu na učestalost definisana kao: veoma česta
(≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka
(≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10000); nepoznata (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
Veoma česta Leukopenija **
Česta Trombocitopenija **
Nepoznata učestalost Smanjen broj limfocita **
Poremećaji imunog sistema:
Povremena Reakcija preosjetljivosti
Poremećaji metabolizma i ishrane
Česta Anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Veoma česta Depresija, nesanica
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta Glavobolja, vrtoglavica
Česta Sindrom karpalnog tunela, parestezija
Rijetka Somnolencija
Vaskularni poremećaji
Veoma česta Naleti vrućine
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta Bol u abdomenu, mučnina
Česta Povraćanje, dijareja, konstipacija, dispepsija
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetka Hepatitis^(†), holestatski hepatitis^(†)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta Hiperhidroza
Česta Alopecija, osip, urtikarija, svrab
Rijetka Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza^(†)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma česta Bol u zglobovima, mišićima i kostima*
Česta Prelomi, osteoporoza
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma česta Bol, zamor
Česta Periferni edem, astenija
Ispitivanja:
Veoma česta Povećane vrijednosti enzima jetre, povećana koncentracija
bilirubina u krvi, povećane vrijednosti alkalne fosfataze u krvi
*Obuhvata artralgiju, a rjeđe i bolove u ekstremitetima, osteoartritis,
bol u leđima, artritis, mialgiju i ukočenost zglobova.
**Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke trombocitopenija
i leukopenija su rijetko prijavljivane. Povremeno smanjenje broja
limfocita se javljalo kod oko 20% pacijentkinja koje su primale lijek
Aromasin, i to posebno kod onih sa već postojećom limfocitopenijom.
Ipak, prosječan broj limfocita se kod ovih pacijentkinja nije značajno
mijenjao tokom vremena i nije bilo pratećeg porasta broja virusnih
infekcija. Navedeni efekti nisu zabilježeni u studijama sa karcinomom
dojke u ranoj fazi gdje su pacijentkinje liječene lijekom Aromasin.
^(†) Učestalost preručunata na osnovu pravila 3/X.
U tabeli ispod je prikazana učestalost unaprijed definisanih neželjenih
dejstava i oboljenja zabilježenih u ispitivanju pacijentkinja sa ranim
karcinomom dojke (engl. Intergroup Exemestane Study - IES), i to bez
obzira na uzrok, koja su se javljala kod pacijentkinja u toku primjene
terapije tokom ispitivanja, kao i ona koja su se javljala do 30 dana
posle obustavljanja terapije.
----------------------------------- ----------------- -----------------
Neželjena dejstva ili oboljenja Eksemestan Tamoksifen
(N = 2249) (N = 2279)
Naleti vrućine 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Zamor 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Glavobolja 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Nesanica 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Pojačano znojenje 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginekološka oboljenja 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Vrtoglavica 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Mučnina 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Vaginalno krvarenje 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Ostali primarni karcinomi 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Povraćanje 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Poremećaji vida 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolija 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Frakture kao posljedica osteoporoze 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarkt miokarda 13 (0,6%) 4 (0,2%)
----------------------------------- ----------------- -----------------
U IES studiji učestalost ishemijskih kardioloških događaja u grupama
koje su primale eksemestan i tamoksifen je iznosila 4,5% prema 4,2%.
Nije primijećena značajna razlika za bilo koji kardiovaskularni događaj
uključujući hipertenziju (9,9% prema 8,4%), infarkt miokarda (0,6% prema
0,2%) i srčanu insuficijenciju (1,1% prema 0,7%).
U IES studiji, hiperholesterolemija se javljala u većem procentu
prilikom upotrebe eksemestana u poređenju sa tamoksifenom (3,7% prema
2,1%).
U zasebnom, dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju kod žena u
postmenopauzi sa ranim stadijumom karcinoma dojke niskog rizika koje su
liječene eksemestanom (n=73) ili placebom (n=73) tokom 24 mjeseca,
eksemestan je povezan sa prosječnim srednjim smanjenjem koncentracije
HDL-holesterola od 7-9%, u odnosu na povećanje od 1% kod placeba.
Takođe, u grupi koja je primala eksemestan, zabilježeno je smanjenje
apolipoproteina A1 od 5-6%, u poređenju sa 0-2% kod placeba. Efekat na
druge ispitivane lipidne parametre (ukupan holesterol, LDL holesterol,
trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein-a) je bio veoma sličan u
obe ispitivane grupe. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.
U IES studiji primijećena je pojava ulkusa želuca veće učestalosti u
grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala
tamoksifen (0,7% prema <0,1%). Većina pacijenata sa ulkusom želuca je
primala istovremenu terapiju sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima
i/ili su ranije primali ove ljekove.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Klinička ispitivanja su sprovedena sa lijekom Aromasin koji je
primijenjen u jednokratnoj dozi do 800 mg u grupi zdravih žena
dobrovoljaca i do 600 mg kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke; ove doze se veoma dobro podnose. Nije poznata
jednokratna doza lijeka Aromasin čija bi primjena mogla da rezultuje
pojavom simptoma opasnih po život. Kod pacova i pasa je zabilježeno da
smrtni ishod nastupa posle primjene jednokratne doze veće 2000 (pacov),
odnosno 4000 (pas) puta u odnosu na dozu preporučenu kod ljudi, a koja
je standardizovana na osnovu tjelesne površine (mg/m²). Ne postoji
specifični antidot kod predoziranja, stoga se moraju primijeniti
simptomatske mjere. Indikovana je primjena opštih mjera, kao što su npr.
učestalo merenje vitalnih znakova i pažljivo posmatranje pacijentkinje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormonski antagonisti i srodni ljekovi;
Inhibitori enzima aromataze
ATC kod: L02BG06
Mehanizam dejstva
Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno
sličnan prirodnom supstratu androstenedionu. Kod žena u postmenopauzi
estrogeni se primarno sintetišu konverzijom androgena u estrogene preko
enzima aromataze, prisutne u perifernim tkivima. Smanjenje estrogena
izazvano inhibicijom aromataze predstavlja osnov efikasne i selektivne
terapije hormonski-zavisnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi.
Oralna primjena lijeka Aromasin kod žena u postmenopauzi značajno
smanjuje koncentraciju serumskog estrogena, i to počevši sa dozom od 5
mg, dok se maksimalna supresija (>90%) dostiže posle primjene doze od
10-25 mg. Primjena lijeka u dnevnoj dozi od 25 mg kod žena u
postmenopauzi sa karcinomom dojke redukuje aktivnost ukupne tjelesne
aromataze za 98%.
Eksemestan ne ispoljava progestogenu, niti estrogenu aktivnost. Manji
stepen androgene aktivnosti, vjerovatno izazvane 17-hidro derivatima,
zabilježen je uglavnom sa velikim dozama. U ispitivanjima višekratne
primjene lijeka Aromasin u toku dana nijesu detektovana bilo kakva
dejstva lijeka na biosintezu kortizola ili aldosterona u nadbubrežnoj
žlijezdi, mjerene prije ili poslije stimulacije adrenokortikotropnim
hormonom (ACTH), a time je pokazana selektivnost dejstva lijeka u odnosu
na druge enzime uključene u sintezu steroidnih hormona.
Stoga, supstitucija glukokortikoidima ili mineralokortikoidima nije
potrebna. Blago povećanje nivoa serumskog LH i FSH, koje ne zavisi od
primijenjene doze, zabilježeno je čak i posle primjene malih doza; ipak,
u odnosu na farmakološku grupu kojoj lijek pripada, ovaj efekat je
očekivan i vjerovatno je rezultat povratnog dejstva na hipofizu usljed
smanjenja nivoa estrogena, koji inače stimuliše sekreciju gonadotropina
iz hipofize i kod žena u postmenopauzi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Pomoćna-adjuvantna terapija ranog karcinoma dojke
U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji
sprovedenoj kod 4724 žene u postmenopauzi sa pozitivnim nalazom
estrogenih receptora ili primarnim karcinomom dojke nepoznate
etiologije, pacijentkinje kod kojih nije bilo pogoršanja bolesti poslije
adjuvantne terapije tamoksifenom u toku 2 do 3 godine su randomizovane
da primaju lijek Aromasin (25 mg/dan) u toku 3-2 godine ili tamoksifen
(20 ili 30 mg/dan) do završetka ukupnog petogodišnjeg perioda pod
hormonskom terapijom.
Prosječno praćenje pacijentkinja od 52 mjeseca kod IES studije
Poslije medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja
pacijentkinja od oko 52 mjeseca, rezultati su pokazali da je
sekvencijalna terapija lijekom Aromasin poslije dvogodišnje ili
trogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i
statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova
bolesti (engl. disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak
primjene tamoksifena. Analiza je pokazala da je primjena lijeka Aromasin
tokom praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma
dojke za 24% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika = 0,76; p =
0,00015). Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen,
uzimajući u obzir vreme preživljavanja bez znakova bolesti, bili su
očigledni bez obzira na stanje limfnih žlijezda ili prethodnu
hemioterapiju.
Lijek Aromasin je takođe značajno redukovao rizik za pojavu
kontralateralnog karcinoma dojke (odnos rizika = 0,57; p = 0,04158).
U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježen je trend poboljšanja
ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala eksemestan (222 smrtna
ishoda) u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (262 smrtna
ishoda) sa odnosom rizika = 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), što
predstavlja 15% smanjenja rizika od smrti u korist eksemestana.
Zabilježeno je statistički značajno smanjenje od 23% u riziku od smrti
(odnos rizika za ukupno preživljavanje 0,77; Wald chi square test: p =
0,0069) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je
primala tamoksifen nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih
faktora (npr. ER status, nodalni status, prethodna hemioterapija,
upotreba HRT i upotreba bifosfonata).
Najvažniji pokazatelji efikasnosti tokom 52 mjeseca kod svih
pacijentkinja (intention to treat populacija) i kod pacijentkinja sa
pozitivnim nalazom estrogenih receptora
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Parametar praćenja | Eksemestan | Tamoksifen | Odnos rizika | p-vrijednost^(*) |
| | | | | |
| Populacija | Broj/Ukupan | Broj/Ukupan | (interval | |
| | broj | broj - N | pouzdanosti = | |
| | - N (%) | (%) | 95% CI) | |
+====================+=============+=============+===============+==================+
| Preživljavanje bez | 354/2352 | 453/2372 | 0,76 | 0,00015 |
| znakova | (15,1%) | (19,1%) | (0,67-0,88) | |
| bolesti^(a) | | | | 0,00030 |
| | 289/2023 | 370/2021 | 0,75 | |
| Sve pacijentkinje | (14,3%) | (18,3%) | (0,65-0,88) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Kontralateralni | 20/2352 | 35/2372 | 0,57 | 0,04158 |
| karcinom dojke | (0,9%) | (1,5%) | (0,33-0,99) | |
| | | | | 0,03048 |
| Sve pacijentkinje | 18/2023 | 33/2021 | 0,54 | |
| | (0,9%) | (1,6%) | (0,30-0,95) | |
| Pacijentkinjesa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Preživljavanje bez | 289/2352 | 373/2372 | 0,76 | 0,00041 |
| karcinoma | (12,3%) | (15,7%) | (0,65-0,89) | |
| dojke^(b) | | | | 0,00038 |
| | 232/2023 | 305/2021 | 0,73 | |
| Sve pacijentkinje | (11,5%) | (15,1%) | (0,62-0,87) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Preživljavanje bez | 248/2352 | 297/2372 | 0,83 | 0,02621 |
| udaljenih | (10,5%) | (12,5%) | (0,70-0,98) | |
| metastaza^(c) | | | | 0,01123 |
| | 194/2023 | 242/2021 | 0,78 | |
| Sve pacijentkinje | (9,6%) | (12,0%) | (0,65-0,95) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Ukupno | 222/2352 | 262/2372 | 0,85 | 0,07362 |
| preživljavanje^(d) | (9,4%) | (11,0%) | (0,71-1,02) | |
| | | | | 0,07569 |
| Sve pacijentkinje | 178/2023 | 211/2021 | 0,84 | |
| | (8,8%) | (10,4%) | (0,68-1,02) | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
^(*) Log-rank test; Pacijentkinje sa ER+ = pacijentkinje sa pozitivnim
nalazom estrogenih receptora;
^(a) Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao inicijalna
rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog
procesa, kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda bez obzira
na uzrok;
^(b) Preživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao inicijalna
rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog
karcinoma dojke ili smrtnog ishoda usljed karcinoma dojke;
^(c) Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao inicijalna
rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usljed karcinoma
dojke;
^(d) Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez
obzira na uzrok.
U dodatnoj analizi podgrupa pacijentkinja sa pozitivnim nalazom
estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen odnos ukupnog
preživljavanja je bio 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), odnosno
smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 17%, što je bilo statistički i
klinički značajno.
Rezultati IES substudije dejstva lijeka na kosti su pokazali da se kod
žena liječenih lijekom Aromasin, posle inicijalne terapije tamoksifenom,
u toku 2-3 godine, bilježi umjereno smanjenje mineralne gustine kostiju.
Ukupno u toku studije, poslije 30 mjeseci terapije, incidencija fraktura
bila je veća kod pacijentkinja koje su primale lijek Aromasin od onih
koje su dobijale tamoksifen (4,5% prema 3,3%, p = 0,038).
Rezultati IES substudije dejstva lijeka na endometrijum sugerišu da
poslije dvogodišnje terapije prosječno smanjenje debljine endometrijuma
kod pacijentkinja koje su primale lijek Aromasin iznosi 33% u odnosu na
slabo mjerljivu promjenu debljine endometrijuma kod pacijentkinja koje
su dobijale tamoksifen. Proces zadebljavanja endometrijuma koji je
zabilježen na početku ispitivanja, u toku trajanja studije se vratio na
normalne vrijednosti (<5 mm) kod 54% pacijentkinja koje su primale lijek
Aromasin.
Prosječno praćenje pacijentkinja od 87 mjeseci kod IES studije
Poslije medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja
pacijentkinja od oko 87 mjeseci, rezultati su pokazali da je
sekvencijalna terapija eksemestanom poslije dvogodišnje ili trogodišnje
adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički
značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (engl.
disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak primjene tamoksifena.
Rezultati su pokazali da je primjena lijeka Aromasin tokom praćenja u
studiji značajno smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 16%
u odnosu na tamoksifen (odnos rizika 0,84; p = 0,002).
Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, na osnovu
vremena preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), bili su očigledni bez
obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemioterapiju, odnosno
hormonsku terapiju. Statistička značajnost nije održana u nekoliko
podgrupa sa malim brojem pacijentkinja. Podaci su pokazali trend u
korist eksemestana kod pacijentkinja sa više od 9 pozitivnih limfnih
čvorova ili kod pacijentkinja koje su prethodno primale CMF
hemioterapiju (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil). Kod
pacijentkinja sa nepoznatim statusom limfnih čvorova, neodređenim
statusom prethodno primijenjene hemioterapije, kao i sa
nepoznatim/neutvrđenim statusom prethodne hormonske terapije, primijećen
je trend u korist tamoksifena koji nije bio statistički značajan.
Uz to, eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez
karcinoma dojke (odnos rizika 0,82, p = 0,00263) i preživljavanje bez
udaljenih metastaza (odnos rizika 0,85, p = 0,02425).
Lijek Aromasin je takođe smanjio rizik od pojave kontralateralnog
karcinoma dojke, iako je efekat prestao da bude statistički značajan u
posmatranom periodu studije (odnos rizika 0,74, p = 0,12983). U ukupnoj
ispitivanoj populaciji, primijećen je trend poboljšanja ukupnog
preživljavanja (engl. overall survival - OS) za eksemestan (373 smrtna
ishoda) u odnosu na tamoksifen (420 smrtnih ishoda) sa odnosom rizika
0,89 (log-rank test: p = 0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od
smrtnog ishoda od 11% u korist eksemestana. Statistički značajno
smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 18% (odnos rizika za ukupno
preživljavanje 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) primijećeno je za
eksemestan u odnosu na tamoksifen kod ukupne ispitivane populacije nakon
podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. status
estrogenih receptora, status limfnih čvorova, prethodna hemioterapija,
upotreba HRT i upotreba bifosfonata).
U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim ili nepoznatim
statusom estrogenih receptora, odnos rizika za nepodešeno ukupno
preživljavanje bio je 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), što predstavlja
klinički i statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda koje
iznosi 14%.
Rezultati substudije dejstva lijeka na kosti pokazali su da kod
pacijentkinja liječenih eksemestanom u periodu od 2 do 3 godine nakon
dvogodišnjeg ili trogodišnjeg liječenja tamoksifenom dolazi do povećanog
gubitka mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density - BMD)
tokom terapije (srednji % promjene u odnosu na početne vrijednosti BMD u
36. mjesecu: -3,37 [kičma], -2,96 [kuk ukupno] za eksemestan i -1,29
[kičma], -2,02 [kuk ukupno] za tamoksifen). Međutim, do kraja 24.
mjeseca nakon završetka terapije, razlika u promjeni BMD u odnosu
početne vrijednosti bila je minimalna između ove dvije grupe
pacijentkinja, pri čemu je grupa na tamoksifenu imala neznatno veći
gubitak koštane mase na svim mjestima (srednji % promjene u odnosu na
početne vrijednosti BMD u 24. mjesecu nakon završetka terapije: -2,17
[kičma], -3,06 [kuk ukupno] za eksemestan i -3,44 [kičma], -4,15 [kuk
ukupno] za tamoksifen).
Broj svih preloma prijavljenih tokom terapje kao i za vrijeme perioda
praćenja bio je značajno veći u grupi koja je primala eksemestan u
odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (169 [7,3%] u odnosu na 122
[5,2%]; p = 0,004), ali nije zabilježena razlika u broju preloma
povezanih sa osteoporozom.
Finalno praćenje pacijentkinja od 119 mjeseci kod IES studije
Posle medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja
pacijentkinja od oko 119 mjeseci, rezultati su pokazali da je
sekvencijalna terapija eksemestanom poslije dvogodišnje ili trogodišnje
adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički
značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (DFS) u
odnosu na nastavak primjene tamoksifena. Analiza je pokazala da je
primjena eksemestana tokom praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu
pojavu karcinoma dojke za 14% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika
= 0,86; p = 0,00393). Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na
tamoksifen, uzimajući u obzir vrijeme preživljavanja bez znakova
bolesti, bili su očigledni bez obzira na stanje limfnih žlijezda ili
prethodnu hemioterapiju.
Eksemestan je takođe doveo do značajnog produženja vremena bez pojave
karcinoma dojke (odnos rizika = 0,83; p<0,00152) kao i ponovne pojave
udaljenih metastaza (odnos rizika = 0,86; p = 0,02213). Eksemestan je
takođe doveo do smanjenja rizika za pojavu kontralateralnog karcinoma
dojke, mada ovaj efekat više nije bio statistički značajan (odnos rizika
= 0,75; p = 0,10707).
U ukupnoj ispitivanoj populaciji, nije bilo statistički značajne razlike
u ukupnom preživljavanju između dvije grupe, sa 467 zabilježenih smrtnih
ishoda (19,9%) u grupi koja je primala eksemestan i 510 smrtnih ishoda
(21,5%) u grupi koja je primala tamoksifen (odnos rizika = 0,91, p =
0,15737, bez podešavanja za višestruka ispitivanja). U podgrupi
pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa
nepoznatim statusom, nepodešeni odnos rizika za ukupno preživljavanje
iznosio je 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) u grupi koja je primala
eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen.
U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježeno je statistički značajno
smanjenje od 14% u riziku od smrtnog ishoda (odnos rizika za ukupno
preživljavanje = 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) u grupi koja je
primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen
nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. ER
status, nodalni status, prethodna hemioterapija, upotreba HRT i upotreba
bifosfonata).
Manja incidencija drugih primarnih karcinoma (isključujući karcinom
dojke) zabilježena je u grupi liječenoj eksemestanom u poređenju sa
grupom koja je primala samo tamoksifen (9,9% prema 12,4%).
U glavnoj studiji, čija je medijana vremena praćenja kod svih učesnica
iznosila 119 mjeseci
(0 – 163,94), a medijana trajanja terapije eksemestanom 30 mjeseci
(0 – 40,41), pojava fraktura kostiju zabilježena je kod 169 (7,3%)
pacijentkinja u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na 122 (5,2%)
pacijentkinje u grupi koja je primala tamoksifen (p = 0,004).
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rezultati efikasnosti u IES studiji kod žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke (ITT) |
+:================+=================+=================+=================+=================+=================:+================:+
| | broj događaja | odnos rizika |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| | eksemestan | tamoksifen | odnos rizika | p-vrijednost |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Medijana terapije od 30 mjeseci i medijana praćenja od 34,5 mjeseca |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez znakova | 213 | 306 | 0,69 (95% CI: | 0,00003 |
| bolesti^(c) | | | 0,58-0,82) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez karcinoma | 171 | 262 | 0,65 (95% CI: | <0,00001 |
| dojke^(b) | | | 0,54-0,79) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Kontralateralni karcinom dojke | 8 | 25 | 0,32 (95% CI: | 0,00340 |
| | | | 0,15-0,72) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez udaljenih | 142 | 204 | 0,70 (95% CI: | 0,00083 |
| metastaza^(c) | | | 0,56-0,86) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | 116 | 137 | 0,86 (95% CI: | 0,22962 |
| | | | 0,67-1,10) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Medijana terapije od 30 mjeseci i medijana praćenja od 52 mjeseca |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez znakova | 354 | 453 | 0,77 (95% CI: | 0,00015 |
| bolesti^(a) | | | 0,67-0,88) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez karcinoma | 289 | 373 | 0,76 (95% CI: | 0,00041 |
| dojke^(b) | | | 0,65-0,89) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Kontralateralni karcinom dojke | 20 | 35 | 0,57 (95% CI: | 0,04158 |
| | | | 0,33-0,99) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez udaljenih | 248 | 297 | 0,83 (95% CI: | 0,02621 |
| metastaza^(c) | | | 0,70-0,98) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | 222 | 262 | 0,85 (95% CI: | 0,07362 |
| | | | 0,71-1,02) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Medijana terapije od 30 mjeseci i medijana praćenja od 87 mjeseci |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez znakova | 552 | 641 | 0,84 (95% CI: | 0,002 |
| bolesti^(a) | | | 0,75-0,94) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez karcinoma | 434 | 513 | 0,82 (95% CI: | 0,00263 |
| dojke^(b) | | | 0,72-0,94) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Kontralateralni karcinom dojke | 43 | 58 | 0,74 (95% CI: | 0,12983 |
| | | | 0,50-1,10) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez udaljenih | 353 | 409 | 0,85 (95% CI: | 0,02425 |
| metastaza^(c) | | | 0,74-0,98) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | 373 | 420 | 0,89 (95% CI: | 0,08972 |
| | | | 0,77-1,02) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Medijana terapije od 30 mjeseci i medijana praćenja od 119 mjeseci |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez znakova | 672 | 761 | 0,86 (95% CI: | 0,00393 |
| bolesti^(a) | | | 0,77-0,95) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez karcinoma | 517 | 608 | 0,83 (95% CI: | 0,00152 |
| dojke^(b) | | | 0,74-0,93) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Kontralateralni karcinom dojke | 57 | 75 | 0,75 (95% CI: | 0,10707 |
| | | | 0,53-1,06) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez udaljenih | 411 | 472 | 0,86 (95% CI: | 0,02213 |
| metastaza^(c) | | | 0,75-0,98) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | 467 | 510 | 0,91 (95% CI: | 0,15737 |
| | | | 0,81-1,04) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| CI = interval pouzdanosti; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = intention-to-treat populacija. |
| |
| ^(a) Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, |
| kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok; |
| |
| ^(b) Preživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, |
| kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda usled karcinoma dojke; |
| |
| ^(c) Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao inicijalna rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod |
| usled karcinoma dojke; |
| |
| ^(d) Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez obzira na uzrok. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Terapija uznapredovalog karcinoma dojke
U randomizovanom i kontrolisanom kliničkom ispitivanju lijek Aromasin
primjenjivan u dnevnoj dozi od 25 mg je pokazao statistički značajno
produženje vremena preživljavanja, vremena do ponovne progresije bolesti
i vremena do pojave izostanka terapijskog dejstva lijeka u odnosu na
standardnu hormonsku terapiju sa megestrol acetatom kod žena u
postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, čija je bolest
napredovala poslije, ili u toku terapije tamoksifenom, bez obzira da li
je on bio primijenjen kao adjuvantna terapija ili terapija prve linije u
uznapredovaloj bolesti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene lijeka Aromasin, eksemestan se brzo resorbuje.
Frakcija primijenjene doze koja se resorbuje iz gastrointestinalnog
trakta je velika. Nije poznato kolika je apsolutna biološka
raspoloživost lijeka kod ljudi, iako se pretpostavlja da bi mogla biti
ograničena ekstenzivnim metabolizmog prvog prolaska kroz jetru. Slični
efekti su doveli do apsolutne biološke raspoloživosti lijeka kod pacova
i pasa u iznosu od 5%. Poslije primjene pojedinačne doze od 25 mg
maksimalna koncentracija lijeka u plazmi od 18 ng/ml se postiže posle
dva sata. Istovremena primjena lijeka sa hranom povećava biološku
raspoloživost za 40%.
Distribucija
Volumen distribucije eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu
biološku raspoloživost, iznosi 20000 litara. Kinetika lijeka je
linearnog karaktera i ukupno poluvrijeme eliminacije iznosi 24 h.
Vezivanje lijeka za proteine plazme iznosi 90% i ne zavisi od njegove
koncentracije. Eksemestan i njegovi metaboliti se ne vezuju za
eritrocite.
Poslije primjene ponovljenih doza ne dolazi do pojave neočekivane
akumulacije eksemestana.
Eliminacija
Eksemestan se metaboliše oksidacijom njegovog metilenskog ostatka na
poziciji broj 6 preko CYP 3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto grupe
dejstvom aldoketoreduktaze, posle čega slijedi konjugacija. Klirens
eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost,
iznosi 500 l/h. Metaboliti su inaktivni ili inhibiraju aromatazu u
manjoj mjeri u odnosu na osnovnu supstancu. Količina primijenjene doze
lijeka koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje urinom iznosi 1%.
Eliminacija ¹⁴C-obilježenog eksemestana poslije jedne nedjelje
podjednaka je u urinu i fecesu (po 40%).
Posebne populacije
Starosno doba
Nije zabiležena značajna korelacija između sistemske primjene lijeka
Aromasin i starosne dobi pacijentkinja.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(cr) < 30
ml/min) zabilježena je dvostruko veća sistemska izloženost eksemestanu u
odnosu na zdrave dobrovoljce.
Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno
prilagođavati.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
izloženost eksemestanu je povećana za 2-3 puta u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima. Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu
ne treba dodatno prilagođavati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološka ispitivanja
Efekti primjene ponovljenih doza su u toksikološkim studijama na
pacovima i psima generalno bili posljedica farmakološke aktivnosti
eksemestana, kao što su npr. efekti na reproduktivne organe i organe
udružene sa njihovom funkcijom. Ostali toksikološki efekti (na jetru,
bubreg ili centralni nervni sistem) su zabilježeni isključivo prilikom
izlaganja lijeku za koje se smatra da u dovoljnoj mjeri prelazi
maksimalnu izloženost kod ljudi, te je od malog značaja za kliničku
upotrebu.
Mutagenost
Eksemestan nije izazivao genetsku toksičnost kod bakterija (Ames-ov
test), kod ćelija V79 kineskog hrčka, hepatocita pacova ili u
mikronukleusnom testu kod miševa. Iako je u in vitro uslovima eksemestan
kod limfocita imao klastogeni efekat, ovaj nalaz se nije javio u dvije
in vivo studije.
Reproduktivna toksičnost
Eksemestan je ispoljio embriotoksično dejstvo kod pacova i kunića posle
sistemske izloženosti lijeku koja je slična onoj zabilježenoj kod ljudi
posle primjene doze od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza o teratogenosti.
Karcinogenost
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod ženki pacova zabilježena
je pojava tumora koji nijesu bili u vezi sa primijenjenom terapijom. Kod
mužjaka pacova studija je prekinuta u devedeset drugoj nedjelji usljed
pojave ranih uginuća uzrokovanih hroničnom nefropatijom. U dvogodišnjem
ispitivanju karcinogenosti kod miševa u oba pola je zabilježen porast
incidencije hepatičkih neoplazmi poslije primjene srednjih i velikih
doza (150 i 450 mg/kg/dan). Za ovaj nalaz se smatra da je u vezi sa
indukcijom mikrozomalnih enzima jetre, efekta koji je registrovan kod
miševa, ali ne i u kliničkim ispitivanjima. Porast incidencije
tubularnih adenoma bubrega je takođe zabilježen kod mužjaka miševa
poslije primjene velike doze (450 mg/kg/dan). Smatra se da je ova pojava
specifična za vrstu životinje i pol, kao i da se javlja posle primjene
doze kojom se postiže 63 puta veća ekspozicija u odnosu na onu koja se
javlja kod ljudi poslije primjene terapijske doze. Ni jedno od ovih
zabilježenih dejstava se ne smatra klinički relevantnim u terapiji
pacijentkinja eksemestanom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, hidratisani;
krospovidon;
hipromeloza;
magnezijum stearat;
manitol (E421);
celuloza, mikrokristalna;
natrijum skrob glikolat (tip A);
polisorbat 80.
Obloga tablete:
hipromeloza;
polivinilalkohol;
simetikon, emulzija;
makrogol 6000;
saharoza;
magnezijum karbonat, laki;
titan dioksid (E171);
metil parahidroksibenzoat (E218);
cetilestar vosak;
talk;
karnauba vosak.
Mastilo za štampu:
etanol;
šelak;
gvožđe (III) oksid, crni (E172);
titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-PVDC/PVDC- aluminijumski blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6766 - 7370
9. DATUM PRVE DOZVOLE OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 22.06.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 20.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Aromasin, 25 mg, obložena tableta
INN: eksemestan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna obložena tableta sadrži 25 mg eksemestana.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna obložena tableta sadrži 30,2 mg saharoze i 0,003 mg metil
parahidroksibenzoata (E218).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Okrugle, bikonveksne, obložene tablete skoro bijele do sivkaste boje,
prečnika od oko 6 mm, sa odštampanom oznakom 7663 crne boje na jednoj
strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aromasin je indikovan kod žena u postmenopauzi za pomoćnu
(adjuvantnu) terapiju invazivnog ranog karcinoma dojke sa pozitivnim
nalazom estrogenih receptora, poslije završetka inicijalne pomoćne
(adjuvantne) terapije tamoksifenom u toku 2-3 godine.
Lijek Aromasin je indikovan za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke
kod žena kod kojih je menopauza nastupila prirodnim putem ili je bila
indukovana, i kod kojih je bolest napredovala poslije primjene
antiestrogene terapije. Efikasnost nije zabilježena kod pacijentkinja sa
negativnim nalazom estrogenih receptora.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle i starije pacijentkinje
Preporučena doza lijeka Aromasin je jedna tableta od 25 mg, koja se
primjenjuje jednom dnevno, najbolje posle obroka.
Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke terapiju lijekom Aromasin bi
trebalo nastaviti do završetka petogodišnje primjene kombinovane
sekvencijalne adjuvantne hormonske terapije (tamoksifen, a zatim lijek
Aromasin) ili ranije u slučaju da dođe do pojave relapsa tumora.
Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, liječenje lijekom
Aromasin bi trebalo nastaviti do pojave evidentnog napredovanja
tumorskog procesa.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa ošećenjem
funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kod djece.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Aromasin je kontraindikovan kod pacijentkinja sa preosjetljivošću
na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1, zatim kod žena u premenopauzi, kod žena u trudnoći ili u
periodu laktacije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Aromasin ne treba primjenjivati kod žena sa postojećim endokrinim
statusom premenopauze. Stoga, kada god je to neophodno, postojanje
menopauze treba potvrditi određivanjem nivoa LH, FSH i estradiola.
Lijek Aromasin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa
oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.
Lijek Aromasin sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju koristiti
ovaj lijek.
Lijek Aromasin sadrži metilparahidroksibenzoat, koji može izazvati
alergijske reakcije, čak i odložene.
Obzirom na to da lijek Aromasin snažno snižava estrogen, uočeni su
smanjenje gustine koštanog tkiva (engl. bone mineral density – BMD) i
povećan rizik od preloma kostiju nakon primjene lijeka (vidjeti
dio 5.1). Prilikom započinjanja adjuvantne terapije lijekom Aromasin,
neophodno je da se kod žena sa osteoporozom, kao i kod žena sa rizikom
od osteoporoze, izvrši procjena gustine koštanog tkiva (BMD) na osnovu
važećih kliničkih vodiča i prakse. Procjena mineralne gustine koštanog
tkiva kod pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću treba da se vrši
individualno prema svakoj pacijentkinji ponaosob (engl. on a
case-by-case basis). Iako ne postoje adekvatni podaci koji pokazuju
efekte lijeka Aromasin na smanjenje mineralne gustine kostiju poslije
njegove primjene, pacijentkinje koje se liječe ovim lijekom treba
pažljivo pratiti, a terapiju ili profilaksu osteoporoze treba započeti
kod pacijentkinja pod rizikom.
Zbog velike prevalencije teške deficijencije vitamina D kod žena koje
imaju karcinom dojke u ranoj fazi, treba razmotriti rutinsku procjenu
nivoa 25-hidroksi-vitamina D prije početka liječenja inhibitorom
aromataze. Žene koje imaju deficijenciju vitamina D treba da uzimaju
ovaj vitamin.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rezultati ispitivanja u in vitro uslovima su pokazali da se lijek
metaboliše aktivnošću citohroma P450
CYP 3A4 i aldoketoreduktaza (vidjeti dio 5.2) i da ne inhibira nijedan
od glavnih CYP izoenzima. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju,
specifična inhibicija CYP 3A4 ketokonazolom nije imala značajne efekte
na farmakokinetiku eksemestana.
U ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450
primijenjenog u dozi od 600 mg dnevno, i eksemestana primijenjenog u
jednokratnoj dozi od 25 mg, PIK eksemestana je bio redukovan za 54%, a
C_(max) za 41%. Iako klinički značaj ove interakcije nije ispitivan,
istovremena primjena ljekova, kao što su rifampicin, antikonvulzivi
(npr. fenitoin i karbamazepin) i biljni preparati koji sadrže kantarion
(Hypericum perforatum), a koji su svi poznati induktori CYP3A4, može
redukovati efikasnost lijeka Aromasin.
Lijek Aromasin bi trebalo sa oprezom kombinovati sa ljekovima koji se
metabolišu preko CYP3A4 i koji imaju malu terapijsku širinu. Ne postoje
klinička iskustva u vezi sa istovremenom primjenom lijeka Aromasin i
drugih antitumorskih ljekova.
Lijek Aromasin ne bi trebalo istovremeno primjenjivati sa ljekovima koji
sadrže estrogen, obzirom na to da takvi ljekovi smanjuju njegovo
farmakološko dejstvo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku Aromasin u trudnoći. U
ispitivanjima kod životinja je zabilježena reproduktivna toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Stoga je primjena lijeka Aromasin kontraindikovana
kod žena u trudnoći.
Dojenje
Nepoznato je da li se eksemestan izlučuje u mlijeko dojilja. Lijek
Aromasin se ne smije primjenjivati kod žena u periodu laktacije.
Plodnost
Potrebno je da ljekar razgovara sa ženama koje mogu ostati trudne,
uključujući žene koje su u perimenopauzi ili koje su od skoro u
postmenopauzi, o potrebi za sprovođenjem adekvatne kontracepcije, sve
dok se u potpunosti ne utvrdi njihov postmenopauzni status (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Eksemestan ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanje mašinama.
Pospanost, somnolencija, astenija i vrtoglavica su zabilježeni poslije
primjene eksemestana. Pacijentkinje treba obavijestiti da ukoliko se
pojave navedeni efekti, fizičke i/ili mentalne sposobnosti neophodne za
upravljanje mašinama ili motornim vozilom mogu biti smanjene.
4.8. Neželjena dejstva
Sve sprovedene kliničke studije pokazale su da se lijek Aromasin
generalno dobro podnosi pri standardnoj dozi od 25 mg dnevno i da su
neželjeni efekti obično blagi do umjereni.
Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke, koje su kao adjuvantnu
terapiju inicijalno primale tamoksifen, a zatim lijek Aromasin, stopa
obustavljanja primjene lijeka usled pojave neželjenih dejstava iznosila
je 7,4%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva: naleti
vrućine (22%), artralgija (18%) i zamor (16%).
U ukupnoj populaciji pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke
stopa obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava
iznosila je 2,8%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva:
naleti vrućine (14%) i mučnina (12%).
Najveći broj neželjenih dejstava se može dovesti u vezu sa uobičajenim
farmakološkim posljedicama smanjenja nivoa estrogena (npr. naleti
vrućine).
Prijavljena neželjena dejstva iz kliničkih studija i postmarketinškog
iskustva su u daljem tekstu klasifikovana u odnosu na klasu sistema
organa i učestalost.
Neželjena dejstva su u odnosu na učestalost definisana kao: veoma česta
(≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka
(≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10000); nepoznata (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
Veoma česta Leukopenija **
Česta Trombocitopenija **
Nepoznata učestalost Smanjen broj limfocita **
Poremećaji imunog sistema:
Povremena Reakcija preosjetljivosti
Poremećaji metabolizma i ishrane
Česta Anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Veoma česta Depresija, nesanica
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta Glavobolja, vrtoglavica
Česta Sindrom karpalnog tunela, parestezija
Rijetka Somnolencija
Vaskularni poremećaji
Veoma česta Naleti vrućine
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta Bol u abdomenu, mučnina
Česta Povraćanje, dijareja, konstipacija, dispepsija
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetka Hepatitis^(†), holestatski hepatitis^(†)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta Hiperhidroza
Česta Alopecija, osip, urtikarija, svrab
Rijetka Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza^(†)
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma česta Bol u zglobovima, mišićima i kostima*
Česta Prelomi, osteoporoza
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma česta Bol, zamor
Česta Periferni edem, astenija
Ispitivanja:
Veoma česta Povećane vrijednosti enzima jetre, povećana koncentracija
bilirubina u krvi, povećane vrijednosti alkalne fosfataze u krvi
*Obuhvata artralgiju, a rjeđe i bolove u ekstremitetima, osteoartritis,
bol u leđima, artritis, mialgiju i ukočenost zglobova.
**Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke trombocitopenija
i leukopenija su rijetko prijavljivane. Povremeno smanjenje broja
limfocita se javljalo kod oko 20% pacijentkinja koje su primale lijek
Aromasin, i to posebno kod onih sa već postojećom limfocitopenijom.
Ipak, prosječan broj limfocita se kod ovih pacijentkinja nije značajno
mijenjao tokom vremena i nije bilo pratećeg porasta broja virusnih
infekcija. Navedeni efekti nisu zabilježeni u studijama sa karcinomom
dojke u ranoj fazi gdje su pacijentkinje liječene lijekom Aromasin.
^(†) Učestalost preručunata na osnovu pravila 3/X.
U tabeli ispod je prikazana učestalost unaprijed definisanih neželjenih
dejstava i oboljenja zabilježenih u ispitivanju pacijentkinja sa ranim
karcinomom dojke (engl. Intergroup Exemestane Study - IES), i to bez
obzira na uzrok, koja su se javljala kod pacijentkinja u toku primjene
terapije tokom ispitivanja, kao i ona koja su se javljala do 30 dana
posle obustavljanja terapije.
----------------------------------- ----------------- -----------------
Neželjena dejstva ili oboljenja Eksemestan Tamoksifen
(N = 2249) (N = 2279)
Naleti vrućine 491 (21,8%) 457 (20,1%)
Zamor 367 (16,3%) 344 (15,1%)
Glavobolja 305 (13,6%) 255 (11,2%)
Nesanica 290 (12,9%) 204 (9,0%)
Pojačano znojenje 270 (12,0%) 242 (10,6%)
Ginekološka oboljenja 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Vrtoglavica 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Mučnina 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%)
Vaginalno krvarenje 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Ostali primarni karcinomi 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Povraćanje 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Poremećaji vida 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolija 16 (0,7%) 42 (1,8%)
Frakture kao posljedica osteoporoze 14 (0,6%) 12 (0,5%)
Infarkt miokarda 13 (0,6%) 4 (0,2%)
----------------------------------- ----------------- -----------------
U IES studiji učestalost ishemijskih kardioloških događaja u grupama
koje su primale eksemestan i tamoksifen je iznosila 4,5% prema 4,2%.
Nije primijećena značajna razlika za bilo koji kardiovaskularni događaj
uključujući hipertenziju (9,9% prema 8,4%), infarkt miokarda (0,6% prema
0,2%) i srčanu insuficijenciju (1,1% prema 0,7%).
U IES studiji, hiperholesterolemija se javljala u većem procentu
prilikom upotrebe eksemestana u poređenju sa tamoksifenom (3,7% prema
2,1%).
U zasebnom, dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju kod žena u
postmenopauzi sa ranim stadijumom karcinoma dojke niskog rizika koje su
liječene eksemestanom (n=73) ili placebom (n=73) tokom 24 mjeseca,
eksemestan je povezan sa prosječnim srednjim smanjenjem koncentracije
HDL-holesterola od 7-9%, u odnosu na povećanje od 1% kod placeba.
Takođe, u grupi koja je primala eksemestan, zabilježeno je smanjenje
apolipoproteina A1 od 5-6%, u poređenju sa 0-2% kod placeba. Efekat na
druge ispitivane lipidne parametre (ukupan holesterol, LDL holesterol,
trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein-a) je bio veoma sličan u
obe ispitivane grupe. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.
U IES studiji primijećena je pojava ulkusa želuca veće učestalosti u
grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala
tamoksifen (0,7% prema <0,1%). Većina pacijenata sa ulkusom želuca je
primala istovremenu terapiju sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima
i/ili su ranije primali ove ljekove.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Klinička ispitivanja su sprovedena sa lijekom Aromasin koji je
primijenjen u jednokratnoj dozi do 800 mg u grupi zdravih žena
dobrovoljaca i do 600 mg kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim
karcinomom dojke; ove doze se veoma dobro podnose. Nije poznata
jednokratna doza lijeka Aromasin čija bi primjena mogla da rezultuje
pojavom simptoma opasnih po život. Kod pacova i pasa je zabilježeno da
smrtni ishod nastupa posle primjene jednokratne doze veće 2000 (pacov),
odnosno 4000 (pas) puta u odnosu na dozu preporučenu kod ljudi, a koja
je standardizovana na osnovu tjelesne površine (mg/m²). Ne postoji
specifični antidot kod predoziranja, stoga se moraju primijeniti
simptomatske mjere. Indikovana je primjena opštih mjera, kao što su npr.
učestalo merenje vitalnih znakova i pažljivo posmatranje pacijentkinje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormonski antagonisti i srodni ljekovi;
Inhibitori enzima aromataze
ATC kod: L02BG06
Mehanizam dejstva
Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno
sličnan prirodnom supstratu androstenedionu. Kod žena u postmenopauzi
estrogeni se primarno sintetišu konverzijom androgena u estrogene preko
enzima aromataze, prisutne u perifernim tkivima. Smanjenje estrogena
izazvano inhibicijom aromataze predstavlja osnov efikasne i selektivne
terapije hormonski-zavisnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi.
Oralna primjena lijeka Aromasin kod žena u postmenopauzi značajno
smanjuje koncentraciju serumskog estrogena, i to počevši sa dozom od 5
mg, dok se maksimalna supresija (>90%) dostiže posle primjene doze od
10-25 mg. Primjena lijeka u dnevnoj dozi od 25 mg kod žena u
postmenopauzi sa karcinomom dojke redukuje aktivnost ukupne tjelesne
aromataze za 98%.
Eksemestan ne ispoljava progestogenu, niti estrogenu aktivnost. Manji
stepen androgene aktivnosti, vjerovatno izazvane 17-hidro derivatima,
zabilježen je uglavnom sa velikim dozama. U ispitivanjima višekratne
primjene lijeka Aromasin u toku dana nijesu detektovana bilo kakva
dejstva lijeka na biosintezu kortizola ili aldosterona u nadbubrežnoj
žlijezdi, mjerene prije ili poslije stimulacije adrenokortikotropnim
hormonom (ACTH), a time je pokazana selektivnost dejstva lijeka u odnosu
na druge enzime uključene u sintezu steroidnih hormona.
Stoga, supstitucija glukokortikoidima ili mineralokortikoidima nije
potrebna. Blago povećanje nivoa serumskog LH i FSH, koje ne zavisi od
primijenjene doze, zabilježeno je čak i posle primjene malih doza; ipak,
u odnosu na farmakološku grupu kojoj lijek pripada, ovaj efekat je
očekivan i vjerovatno je rezultat povratnog dejstva na hipofizu usljed
smanjenja nivoa estrogena, koji inače stimuliše sekreciju gonadotropina
iz hipofize i kod žena u postmenopauzi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Pomoćna-adjuvantna terapija ranog karcinoma dojke
U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji
sprovedenoj kod 4724 žene u postmenopauzi sa pozitivnim nalazom
estrogenih receptora ili primarnim karcinomom dojke nepoznate
etiologije, pacijentkinje kod kojih nije bilo pogoršanja bolesti poslije
adjuvantne terapije tamoksifenom u toku 2 do 3 godine su randomizovane
da primaju lijek Aromasin (25 mg/dan) u toku 3-2 godine ili tamoksifen
(20 ili 30 mg/dan) do završetka ukupnog petogodišnjeg perioda pod
hormonskom terapijom.
Prosječno praćenje pacijentkinja od 52 mjeseca kod IES studije
Poslije medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja
pacijentkinja od oko 52 mjeseca, rezultati su pokazali da je
sekvencijalna terapija lijekom Aromasin poslije dvogodišnje ili
trogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i
statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova
bolesti (engl. disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak
primjene tamoksifena. Analiza je pokazala da je primjena lijeka Aromasin
tokom praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma
dojke za 24% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika = 0,76; p =
0,00015). Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen,
uzimajući u obzir vreme preživljavanja bez znakova bolesti, bili su
očigledni bez obzira na stanje limfnih žlijezda ili prethodnu
hemioterapiju.
Lijek Aromasin je takođe značajno redukovao rizik za pojavu
kontralateralnog karcinoma dojke (odnos rizika = 0,57; p = 0,04158).
U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježen je trend poboljšanja
ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala eksemestan (222 smrtna
ishoda) u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (262 smrtna
ishoda) sa odnosom rizika = 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), što
predstavlja 15% smanjenja rizika od smrti u korist eksemestana.
Zabilježeno je statistički značajno smanjenje od 23% u riziku od smrti
(odnos rizika za ukupno preživljavanje 0,77; Wald chi square test: p =
0,0069) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je
primala tamoksifen nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih
faktora (npr. ER status, nodalni status, prethodna hemioterapija,
upotreba HRT i upotreba bifosfonata).
Najvažniji pokazatelji efikasnosti tokom 52 mjeseca kod svih
pacijentkinja (intention to treat populacija) i kod pacijentkinja sa
pozitivnim nalazom estrogenih receptora
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Parametar praćenja | Eksemestan | Tamoksifen | Odnos rizika | p-vrijednost^(*) |
| | | | | |
| Populacija | Broj/Ukupan | Broj/Ukupan | (interval | |
| | broj | broj - N | pouzdanosti = | |
| | - N (%) | (%) | 95% CI) | |
+====================+=============+=============+===============+==================+
| Preživljavanje bez | 354/2352 | 453/2372 | 0,76 | 0,00015 |
| znakova | (15,1%) | (19,1%) | (0,67-0,88) | |
| bolesti^(a) | | | | 0,00030 |
| | 289/2023 | 370/2021 | 0,75 | |
| Sve pacijentkinje | (14,3%) | (18,3%) | (0,65-0,88) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Kontralateralni | 20/2352 | 35/2372 | 0,57 | 0,04158 |
| karcinom dojke | (0,9%) | (1,5%) | (0,33-0,99) | |
| | | | | 0,03048 |
| Sve pacijentkinje | 18/2023 | 33/2021 | 0,54 | |
| | (0,9%) | (1,6%) | (0,30-0,95) | |
| Pacijentkinjesa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Preživljavanje bez | 289/2352 | 373/2372 | 0,76 | 0,00041 |
| karcinoma | (12,3%) | (15,7%) | (0,65-0,89) | |
| dojke^(b) | | | | 0,00038 |
| | 232/2023 | 305/2021 | 0,73 | |
| Sve pacijentkinje | (11,5%) | (15,1%) | (0,62-0,87) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Preživljavanje bez | 248/2352 | 297/2372 | 0,83 | 0,02621 |
| udaljenih | (10,5%) | (12,5%) | (0,70-0,98) | |
| metastaza^(c) | | | | 0,01123 |
| | 194/2023 | 242/2021 | 0,78 | |
| Sve pacijentkinje | (9,6%) | (12,0%) | (0,65-0,95) | |
| | | | | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
| Ukupno | 222/2352 | 262/2372 | 0,85 | 0,07362 |
| preživljavanje^(d) | (9,4%) | (11,0%) | (0,71-1,02) | |
| | | | | 0,07569 |
| Sve pacijentkinje | 178/2023 | 211/2021 | 0,84 | |
| | (8,8%) | (10,4%) | (0,68-1,02) | |
| Pacijentkinje sa | | | | |
| ER+ | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+---------------+------------------+
^(*) Log-rank test; Pacijentkinje sa ER+ = pacijentkinje sa pozitivnim
nalazom estrogenih receptora;
^(a) Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao inicijalna
rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog
procesa, kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda bez obzira
na uzrok;
^(b) Preživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao inicijalna
rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog
karcinoma dojke ili smrtnog ishoda usljed karcinoma dojke;
^(c) Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao inicijalna
rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usljed karcinoma
dojke;
^(d) Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez
obzira na uzrok.
U dodatnoj analizi podgrupa pacijentkinja sa pozitivnim nalazom
estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen odnos ukupnog
preživljavanja je bio 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), odnosno
smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 17%, što je bilo statistički i
klinički značajno.
Rezultati IES substudije dejstva lijeka na kosti su pokazali da se kod
žena liječenih lijekom Aromasin, posle inicijalne terapije tamoksifenom,
u toku 2-3 godine, bilježi umjereno smanjenje mineralne gustine kostiju.
Ukupno u toku studije, poslije 30 mjeseci terapije, incidencija fraktura
bila je veća kod pacijentkinja koje su primale lijek Aromasin od onih
koje su dobijale tamoksifen (4,5% prema 3,3%, p = 0,038).
Rezultati IES substudije dejstva lijeka na endometrijum sugerišu da
poslije dvogodišnje terapije prosječno smanjenje debljine endometrijuma
kod pacijentkinja koje su primale lijek Aromasin iznosi 33% u odnosu na
slabo mjerljivu promjenu debljine endometrijuma kod pacijentkinja koje
su dobijale tamoksifen. Proces zadebljavanja endometrijuma koji je
zabilježen na početku ispitivanja, u toku trajanja studije se vratio na
normalne vrijednosti (<5 mm) kod 54% pacijentkinja koje su primale lijek
Aromasin.
Prosječno praćenje pacijentkinja od 87 mjeseci kod IES studije
Poslije medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja
pacijentkinja od oko 87 mjeseci, rezultati su pokazali da je
sekvencijalna terapija eksemestanom poslije dvogodišnje ili trogodišnje
adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički
značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (engl.
disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak primjene tamoksifena.
Rezultati su pokazali da je primjena lijeka Aromasin tokom praćenja u
studiji značajno smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 16%
u odnosu na tamoksifen (odnos rizika 0,84; p = 0,002).
Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, na osnovu
vremena preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), bili su očigledni bez
obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemioterapiju, odnosno
hormonsku terapiju. Statistička značajnost nije održana u nekoliko
podgrupa sa malim brojem pacijentkinja. Podaci su pokazali trend u
korist eksemestana kod pacijentkinja sa više od 9 pozitivnih limfnih
čvorova ili kod pacijentkinja koje su prethodno primale CMF
hemioterapiju (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil). Kod
pacijentkinja sa nepoznatim statusom limfnih čvorova, neodređenim
statusom prethodno primijenjene hemioterapije, kao i sa
nepoznatim/neutvrđenim statusom prethodne hormonske terapije, primijećen
je trend u korist tamoksifena koji nije bio statistički značajan.
Uz to, eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez
karcinoma dojke (odnos rizika 0,82, p = 0,00263) i preživljavanje bez
udaljenih metastaza (odnos rizika 0,85, p = 0,02425).
Lijek Aromasin je takođe smanjio rizik od pojave kontralateralnog
karcinoma dojke, iako je efekat prestao da bude statistički značajan u
posmatranom periodu studije (odnos rizika 0,74, p = 0,12983). U ukupnoj
ispitivanoj populaciji, primijećen je trend poboljšanja ukupnog
preživljavanja (engl. overall survival - OS) za eksemestan (373 smrtna
ishoda) u odnosu na tamoksifen (420 smrtnih ishoda) sa odnosom rizika
0,89 (log-rank test: p = 0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od
smrtnog ishoda od 11% u korist eksemestana. Statistički značajno
smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 18% (odnos rizika za ukupno
preživljavanje 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) primijećeno je za
eksemestan u odnosu na tamoksifen kod ukupne ispitivane populacije nakon
podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. status
estrogenih receptora, status limfnih čvorova, prethodna hemioterapija,
upotreba HRT i upotreba bifosfonata).
U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim ili nepoznatim
statusom estrogenih receptora, odnos rizika za nepodešeno ukupno
preživljavanje bio je 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), što predstavlja
klinički i statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda koje
iznosi 14%.
Rezultati substudije dejstva lijeka na kosti pokazali su da kod
pacijentkinja liječenih eksemestanom u periodu od 2 do 3 godine nakon
dvogodišnjeg ili trogodišnjeg liječenja tamoksifenom dolazi do povećanog
gubitka mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density - BMD)
tokom terapije (srednji % promjene u odnosu na početne vrijednosti BMD u
36. mjesecu: -3,37 [kičma], -2,96 [kuk ukupno] za eksemestan i -1,29
[kičma], -2,02 [kuk ukupno] za tamoksifen). Međutim, do kraja 24.
mjeseca nakon završetka terapije, razlika u promjeni BMD u odnosu
početne vrijednosti bila je minimalna između ove dvije grupe
pacijentkinja, pri čemu je grupa na tamoksifenu imala neznatno veći
gubitak koštane mase na svim mjestima (srednji % promjene u odnosu na
početne vrijednosti BMD u 24. mjesecu nakon završetka terapije: -2,17
[kičma], -3,06 [kuk ukupno] za eksemestan i -3,44 [kičma], -4,15 [kuk
ukupno] za tamoksifen).
Broj svih preloma prijavljenih tokom terapje kao i za vrijeme perioda
praćenja bio je značajno veći u grupi koja je primala eksemestan u
odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (169 [7,3%] u odnosu na 122
[5,2%]; p = 0,004), ali nije zabilježena razlika u broju preloma
povezanih sa osteoporozom.
Finalno praćenje pacijentkinja od 119 mjeseci kod IES studije
Posle medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja
pacijentkinja od oko 119 mjeseci, rezultati su pokazali da je
sekvencijalna terapija eksemestanom poslije dvogodišnje ili trogodišnje
adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički
značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (DFS) u
odnosu na nastavak primjene tamoksifena. Analiza je pokazala da je
primjena eksemestana tokom praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu
pojavu karcinoma dojke za 14% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika
= 0,86; p = 0,00393). Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na
tamoksifen, uzimajući u obzir vrijeme preživljavanja bez znakova
bolesti, bili su očigledni bez obzira na stanje limfnih žlijezda ili
prethodnu hemioterapiju.
Eksemestan je takođe doveo do značajnog produženja vremena bez pojave
karcinoma dojke (odnos rizika = 0,83; p<0,00152) kao i ponovne pojave
udaljenih metastaza (odnos rizika = 0,86; p = 0,02213). Eksemestan je
takođe doveo do smanjenja rizika za pojavu kontralateralnog karcinoma
dojke, mada ovaj efekat više nije bio statistički značajan (odnos rizika
= 0,75; p = 0,10707).
U ukupnoj ispitivanoj populaciji, nije bilo statistički značajne razlike
u ukupnom preživljavanju između dvije grupe, sa 467 zabilježenih smrtnih
ishoda (19,9%) u grupi koja je primala eksemestan i 510 smrtnih ishoda
(21,5%) u grupi koja je primala tamoksifen (odnos rizika = 0,91, p =
0,15737, bez podešavanja za višestruka ispitivanja). U podgrupi
pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa
nepoznatim statusom, nepodešeni odnos rizika za ukupno preživljavanje
iznosio je 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) u grupi koja je primala
eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen.
U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježeno je statistički značajno
smanjenje od 14% u riziku od smrtnog ishoda (odnos rizika za ukupno
preživljavanje = 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) u grupi koja je
primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen
nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. ER
status, nodalni status, prethodna hemioterapija, upotreba HRT i upotreba
bifosfonata).
Manja incidencija drugih primarnih karcinoma (isključujući karcinom
dojke) zabilježena je u grupi liječenoj eksemestanom u poređenju sa
grupom koja je primala samo tamoksifen (9,9% prema 12,4%).
U glavnoj studiji, čija je medijana vremena praćenja kod svih učesnica
iznosila 119 mjeseci
(0 – 163,94), a medijana trajanja terapije eksemestanom 30 mjeseci
(0 – 40,41), pojava fraktura kostiju zabilježena je kod 169 (7,3%)
pacijentkinja u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na 122 (5,2%)
pacijentkinje u grupi koja je primala tamoksifen (p = 0,004).
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rezultati efikasnosti u IES studiji kod žena u postmenopauzi sa ranim karcinomom dojke (ITT) |
+:================+=================+=================+=================+=================+=================:+================:+
| | broj događaja | odnos rizika |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| | eksemestan | tamoksifen | odnos rizika | p-vrijednost |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Medijana terapije od 30 mjeseci i medijana praćenja od 34,5 mjeseca |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez znakova | 213 | 306 | 0,69 (95% CI: | 0,00003 |
| bolesti^(c) | | | 0,58-0,82) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez karcinoma | 171 | 262 | 0,65 (95% CI: | <0,00001 |
| dojke^(b) | | | 0,54-0,79) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Kontralateralni karcinom dojke | 8 | 25 | 0,32 (95% CI: | 0,00340 |
| | | | 0,15-0,72) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez udaljenih | 142 | 204 | 0,70 (95% CI: | 0,00083 |
| metastaza^(c) | | | 0,56-0,86) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | 116 | 137 | 0,86 (95% CI: | 0,22962 |
| | | | 0,67-1,10) | |
+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Medijana terapije od 30 mjeseci i medijana praćenja od 52 mjeseca |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez znakova | 354 | 453 | 0,77 (95% CI: | 0,00015 |
| bolesti^(a) | | | 0,67-0,88) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez karcinoma | 289 | 373 | 0,76 (95% CI: | 0,00041 |
| dojke^(b) | | | 0,65-0,89) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Kontralateralni karcinom dojke | 20 | 35 | 0,57 (95% CI: | 0,04158 |
| | | | 0,33-0,99) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez udaljenih | 248 | 297 | 0,83 (95% CI: | 0,02621 |
| metastaza^(c) | | | 0,70-0,98) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | 222 | 262 | 0,85 (95% CI: | 0,07362 |
| | | | 0,71-1,02) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Medijana terapije od 30 mjeseci i medijana praćenja od 87 mjeseci |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez znakova | 552 | 641 | 0,84 (95% CI: | 0,002 |
| bolesti^(a) | | | 0,75-0,94) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez karcinoma | 434 | 513 | 0,82 (95% CI: | 0,00263 |
| dojke^(b) | | | 0,72-0,94) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Kontralateralni karcinom dojke | 43 | 58 | 0,74 (95% CI: | 0,12983 |
| | | | 0,50-1,10) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez udaljenih | 353 | 409 | 0,85 (95% CI: | 0,02425 |
| metastaza^(c) | | | 0,74-0,98) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | 373 | 420 | 0,89 (95% CI: | 0,08972 |
| | | | 0,77-1,02) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Medijana terapije od 30 mjeseci i medijana praćenja od 119 mjeseci |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez znakova | 672 | 761 | 0,86 (95% CI: | 0,00393 |
| bolesti^(a) | | | 0,77-0,95) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez karcinoma | 517 | 608 | 0,83 (95% CI: | 0,00152 |
| dojke^(b) | | | 0,74-0,93) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Kontralateralni karcinom dojke | 57 | 75 | 0,75 (95% CI: | 0,10707 |
| | | | 0,53-1,06) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Preživljavanje bez udaljenih | 411 | 472 | 0,86 (95% CI: | 0,02213 |
| metastaza^(c) | | | 0,75-0,98) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| Ukupno preživljavanje^(d) | 467 | 510 | 0,91 (95% CI: | 0,15737 |
| | | | 0,81-1,04) | |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------------------------+------------------+-----------------+
| CI = interval pouzdanosti; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = intention-to-treat populacija. |
| |
| ^(a) Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, |
| kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok; |
| |
| ^(b) Preživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, |
| kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda usled karcinoma dojke; |
| |
| ^(c) Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao inicijalna rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod |
| usled karcinoma dojke; |
| |
| ^(d) Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez obzira na uzrok. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Terapija uznapredovalog karcinoma dojke
U randomizovanom i kontrolisanom kliničkom ispitivanju lijek Aromasin
primjenjivan u dnevnoj dozi od 25 mg je pokazao statistički značajno
produženje vremena preživljavanja, vremena do ponovne progresije bolesti
i vremena do pojave izostanka terapijskog dejstva lijeka u odnosu na
standardnu hormonsku terapiju sa megestrol acetatom kod žena u
postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, čija je bolest
napredovala poslije, ili u toku terapije tamoksifenom, bez obzira da li
je on bio primijenjen kao adjuvantna terapija ili terapija prve linije u
uznapredovaloj bolesti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene lijeka Aromasin, eksemestan se brzo resorbuje.
Frakcija primijenjene doze koja se resorbuje iz gastrointestinalnog
trakta je velika. Nije poznato kolika je apsolutna biološka
raspoloživost lijeka kod ljudi, iako se pretpostavlja da bi mogla biti
ograničena ekstenzivnim metabolizmog prvog prolaska kroz jetru. Slični
efekti su doveli do apsolutne biološke raspoloživosti lijeka kod pacova
i pasa u iznosu od 5%. Poslije primjene pojedinačne doze od 25 mg
maksimalna koncentracija lijeka u plazmi od 18 ng/ml se postiže posle
dva sata. Istovremena primjena lijeka sa hranom povećava biološku
raspoloživost za 40%.
Distribucija
Volumen distribucije eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu
biološku raspoloživost, iznosi 20000 litara. Kinetika lijeka je
linearnog karaktera i ukupno poluvrijeme eliminacije iznosi 24 h.
Vezivanje lijeka za proteine plazme iznosi 90% i ne zavisi od njegove
koncentracije. Eksemestan i njegovi metaboliti se ne vezuju za
eritrocite.
Poslije primjene ponovljenih doza ne dolazi do pojave neočekivane
akumulacije eksemestana.
Eliminacija
Eksemestan se metaboliše oksidacijom njegovog metilenskog ostatka na
poziciji broj 6 preko CYP 3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto grupe
dejstvom aldoketoreduktaze, posle čega slijedi konjugacija. Klirens
eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost,
iznosi 500 l/h. Metaboliti su inaktivni ili inhibiraju aromatazu u
manjoj mjeri u odnosu na osnovnu supstancu. Količina primijenjene doze
lijeka koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje urinom iznosi 1%.
Eliminacija ¹⁴C-obilježenog eksemestana poslije jedne nedjelje
podjednaka je u urinu i fecesu (po 40%).
Posebne populacije
Starosno doba
Nije zabiležena značajna korelacija između sistemske primjene lijeka
Aromasin i starosne dobi pacijentkinja.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(cr) < 30
ml/min) zabilježena je dvostruko veća sistemska izloženost eksemestanu u
odnosu na zdrave dobrovoljce.
Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno
prilagođavati.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
izloženost eksemestanu je povećana za 2-3 puta u poređenju sa zdravim
dobrovoljcima. Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu
ne treba dodatno prilagođavati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološka ispitivanja
Efekti primjene ponovljenih doza su u toksikološkim studijama na
pacovima i psima generalno bili posljedica farmakološke aktivnosti
eksemestana, kao što su npr. efekti na reproduktivne organe i organe
udružene sa njihovom funkcijom. Ostali toksikološki efekti (na jetru,
bubreg ili centralni nervni sistem) su zabilježeni isključivo prilikom
izlaganja lijeku za koje se smatra da u dovoljnoj mjeri prelazi
maksimalnu izloženost kod ljudi, te je od malog značaja za kliničku
upotrebu.
Mutagenost
Eksemestan nije izazivao genetsku toksičnost kod bakterija (Ames-ov
test), kod ćelija V79 kineskog hrčka, hepatocita pacova ili u
mikronukleusnom testu kod miševa. Iako je u in vitro uslovima eksemestan
kod limfocita imao klastogeni efekat, ovaj nalaz se nije javio u dvije
in vivo studije.
Reproduktivna toksičnost
Eksemestan je ispoljio embriotoksično dejstvo kod pacova i kunića posle
sistemske izloženosti lijeku koja je slična onoj zabilježenoj kod ljudi
posle primjene doze od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza o teratogenosti.
Karcinogenost
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod ženki pacova zabilježena
je pojava tumora koji nijesu bili u vezi sa primijenjenom terapijom. Kod
mužjaka pacova studija je prekinuta u devedeset drugoj nedjelji usljed
pojave ranih uginuća uzrokovanih hroničnom nefropatijom. U dvogodišnjem
ispitivanju karcinogenosti kod miševa u oba pola je zabilježen porast
incidencije hepatičkih neoplazmi poslije primjene srednjih i velikih
doza (150 i 450 mg/kg/dan). Za ovaj nalaz se smatra da je u vezi sa
indukcijom mikrozomalnih enzima jetre, efekta koji je registrovan kod
miševa, ali ne i u kliničkim ispitivanjima. Porast incidencije
tubularnih adenoma bubrega je takođe zabilježen kod mužjaka miševa
poslije primjene velike doze (450 mg/kg/dan). Smatra se da je ova pojava
specifična za vrstu životinje i pol, kao i da se javlja posle primjene
doze kojom se postiže 63 puta veća ekspozicija u odnosu na onu koja se
javlja kod ljudi poslije primjene terapijske doze. Ni jedno od ovih
zabilježenih dejstava se ne smatra klinički relevantnim u terapiji
pacijentkinja eksemestanom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
silicijum dioksid, koloidni, hidratisani;
krospovidon;
hipromeloza;
magnezijum stearat;
manitol (E421);
celuloza, mikrokristalna;
natrijum skrob glikolat (tip A);
polisorbat 80.
Obloga tablete:
hipromeloza;
polivinilalkohol;
simetikon, emulzija;
makrogol 6000;
saharoza;
magnezijum karbonat, laki;
titan dioksid (E171);
metil parahidroksibenzoat (E218);
cetilestar vosak;
talk;
karnauba vosak.
Mastilo za štampu:
etanol;
šelak;
gvožđe (III) oksid, crni (E172);
titan dioksid (E171).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC-PVDC/PVDC- aluminijumski blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6766 - 7370
9. DATUM PRVE DOZVOLE OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 22.06.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 20.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine