Arixtra uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Arixtra^(®), rastvor za injekciju, 2.5mg/0.5ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.5ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Production |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1, rue de l’Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, |
| | Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nosilac dozvole: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Arixtra^(®), 2.5mg/0.5ml, rastvor za injekciju
INN: fondaparinuks natrijum
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric (0.5ml) sadrži 2.5mg fondaparinuks
natrijuma.
Pomoćne supstance: sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, te
se stoga može smatrati da u suštini ne sadrži natrijum.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Rastvor je bistra i bezbojna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih osoba
koje se podvrgavaju većem ortopedskom hirurškom zahvatu na donjim
ekstremitetima, kao što je fraktura kuka, veća hirurška intervencija na
koljenu ili operacija zamjene kuka.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih osoba
koje se podvrgavaju operaciji abdomena za koje se procjenjuje da su
izloženi visokom riziku od tromboembolijskih komplikacija, kao što su
pacijenti koji se podvrgavaju operaciji abodominalnog kancera (vidjeti
odjeljak 5.1).
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih
internističkih pacijenata za koje se procjenjuje da su izloženi visokom
riziku od VTE i koji su nepokretni usljed akutnog oboljenja kao što su
srčana insuficijencija i/ili akutni respiratorni poremećaji, i/ili
akutna infektivna ili inflamatorna oboljenja.
Terapija nestabilne angine ili infarkta miokarda bez elevacije ST
segmenta (UA/NSTEMI) kod pacijenata kod kojih nije indikovano urgentno
(< 120 minuta) invazivno liječenje (PCI) (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) kod
odraslih koji se liječe tromboliticima ili koji u početku neće dobiti
nijedan drugi oblik reperfuzivne terapije.
Terapija akutne spontane i simptomatske površinske venske tromboze
donjih ekstremiteta koja nije udružena sa dubokom venskom trombozom, kod
odraslih (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijenti koji se podvrgavaju većem ortopedskom ili abdominalnom
hirurškom zahvatu
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno primijenjena
postoperativno subkutanom injekcijom.
Početnu dozu treba dati 6 sati nakon hirurškog zatvaranja operativnog
polja pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.
Terapiju treba nastaviti do smanjenja rizika od venske tromboembolije,
obično dok pacijent ponovo ne postane pokretan, a najmanje 5 do 9 dana
nakon operacije. Iskustvo pokazuje da se kod pacijenata koji se
podvrgavaju operaciji frakture kuka rizik od VTE nastavlja i nakon
proteklih 9 dana od operacije. Kod ovih pacijenata potrebno je
razmotriti primjenu produžene profilakse fondaparinuksom u trajanju do
24 dodatna dana (vidjeti odjeljak 5.1).
Internistički pacijenti koji su izloženi visokom riziku od
tromboembolijskih komplikacija na osnovu individualne procjene rizika
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena
subkutanom injekcijom. Trajanje terapije od 6-14 dana klinički je
ispitivano na pacijentima (vidjeti odjeljak 5.1).
Terapija nestabilne angine/infarkta miokarta bez elevacije ST segmenta
(UA/NSTEMI)
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena
subkutanom injekcijom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije moguće
nakon postavljanja dijagnoze i nastaviti do najviše 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice ukoliko do toga dođe ranije.
Ukoliko se pacijent podvrgava perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI),
tokom zahvata bi u skladu sa lokalnom praksom trebalo dati
nefrakcionisani heparin (NFH), vodeći pritom računa o pacijentovom
potencijalnom riziku od krvarenja, uključujući i vrijeme od posljednje
doze fondaparinuksa (vidjeti odjeljak 4.4). Vrijeme ponovnog
započinjanja subkutane primjene fondaparinuksa nakon uklanjanja katetera
treba da se zasniva na kliničkoj procjeni. U pivotalnom kliničkom
ispitivanju UA/NSTEMI terapija fondaparinuksom je ponovo započeta
najranije 2 sata nakon uklanjanja katetera.
Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno. Prva doza
fondaparinuksa se primjenjuje intravenski, a naredne doze se primjenjuju
subkutanom injekcijom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije moguće
nakon postavljanja dijagnoze i nastaviti do najviše 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice ukoliko do toga dođe ranije.
Ukoliko se pacijent podvrgava neprimarnoj PCI, tokom zahvata bi u skladu
sa lokalnom praksom trebalo dati nefrakcionisani heparin (NFH), vodeći
pritom računa o pacijentovom potencijalnom riziku od krvarenja,
uključujući i vrijeme od posljednje doze fondaparinuksa (vidjeti
odjeljak 4.4). Vrijeme ponovnog započinjanja subkutane primjene
fondaparinuksa nakon uklanjanja katetera treba da se zasniva na
kliničkoj procjeni. U pivotalnom kliničkom ispitivanju UA/NSTEMI
terapija fondaparinuksom je ponovo započeta najranije 3 sata nakon
uklanjanja katetera.
- Pacijenti koji se podvrgavaju bajpasu koronarne arterije graftom
(CABG)
Kod pacijenata sa STEMI ili UA/NSTEMI koji se podvrgavaju bajpasu
koronarne arterije graftom (CABG) fondaparinuks ne bi trebalo
primjenjivati, tamo gdje je to moguće, tokom 24 časa prije operacije,
a terapija se može ponovo započeti 48 časova poslije operacije.
Terapija površinske venske tromboze
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena
subkutanom injekcijom. Da bi terapija primjenom 2.5mg fondaparinuksa
bila adekvatna, kod pacijenta bi trebalo da postoji: akutna simptomatska
izolovana, spontana površinska venska tromboza donjih ekstremiteta,
dužine najmanje 5 cm i dokumentovana ultrazvučnim ispitivanjem ili
drugom objektivnom metodom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije
moguće nakon postavljanja dijagnoze i nakon što je isključena udružena
DVT ili površinska venska tromboza koja se nalazi na 3 cm rastojanja ili
manje od safeno-femoralnog spoja. Terapiju bi trebalo nastaviti najmanje
30 a najviše do 45 dana kod pacijenata koji su izloženi visokom riziku
od tromboembolijskih komplikacija (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Pacijentu se može preporučiti da samostalno primjenjuje injekciju
ukoliko se procijeni da je za to sposoban i voljan. Ljekar bi trebalo da
pruži pacijentu jasne instrukcije kako da samostalno primijeni
injekciju.
- Pacijenti koji se podvrgavaju operaciji ili drugom invazivnom zahvatu
Kod pacijenata sa površinskom venskom trombozom koji se podvrgavaju
operaciji ili drugom invazivnom zahvatu, fondaparinuks ne bi trebalo
primjenjivati, tamo gdje je to moguće, tokom 24 časa prije operacije,
a terapija se može ponovo započeti najmanje 6 časova poslije operacije
ukoliko je uspostavljena hemostaza.
Posebne populacije
Prevencija VTE nakon hirurgije
Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji, potrebno je strogo se
pridržavati vremena primjene prve injekcije fondaparinuksa ukoliko
pacijent ima ≥75 godina života i/ili tjelesnu masu ispod 50 kg i/ili
oštećenje bubrežne funkcije sa klirensom kreatinina u rasponu
20-50ml/min.
Prva injekcija fondaparinuksa ne smije biti primijenjena prije nego što
prođe 6 sati od hirurškog zatvaranja operativnog polja. Injekcija se ne
smije primijeniti ukoliko nije uspostavljena hemostaza (vidjeti odjeljak
4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
- Profilaksa VTE – Fondaparinuks se ne smije primjenjivati kod
pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min (vidjeti odjeljak 4.3).
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u rasponu 20-50ml/min potrebno
je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg dnevno. (vidjeti odjeljke 4.4
i 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (kada je
klirens kreatinina >50ml/min) nije potrebno smanjenje doze.
- Terapija UA/NSTEMI i STEMI – Fondaparinuks ne treba koristiti kod
pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min (vidjeti odjeljak 4.3).
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >20ml/min nije potrebno
smanjenje doze.
- Terapija površinske venske tromboze – Fondaparinuks se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min
(vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u
rasponu 20-50ml/min potrebno je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg
dnevno. (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (kada je klirens kreatinina >50ml/min)
nije potrebno smanjenje doze. Bezbjednost i efikasnost primjene doze
od 1.5mg nijesu ispitivane (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
- Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Nije neophodno
korigovati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez, s obzirom na to da nije
bilo ispitivanja koja se odnose na ovu populaciju pacijenata (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2).
- Terapija površinske venske tromboze – Bezbjednost i efikasnost
primjene fondaparinuksa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre nijesu ispitivane, stoga se primjena fondaparinuksa u terapiji
površinske venske tromboze kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija – Primjena fondaparinuksa se ne preporučuje kod
djece mlađe od 17 godina zbog nepostojanja podataka o bezbjednosti i
efikasnosti.
Niska tjelesna masa
- Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Kod pacijenata sa
tjelesnom masom <50 kg postoji povećan rizik od nastanka krvarenja.
Eliminacija fondaparinuksa opada u skladu sa tjelesnom masom. Kod ovih
pacijenata fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez (vidjeti
odjeljak 4.4).
- Terapija površinske venske tromboze – Bezbjednost i efikasnost
primjene fondaparinuksa kod pacijenata sa tjelesnom masom ispod 50 kg
nijesu ispitivane, stoga se primjena fondaparinuksa kod ovih
pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).
Način primjene
- Subkutana primjena
Fondaparinuks se primjenjuje dubokom subkutanom injekcijom dok
pacijent leži. Injekciju bi trebalo naizmjenično primjenjivati u
lijevi i desni anterolateralni, i lijevi i desni posterolateralni dio
zida abdomena. Da bi se izbjegao gubitak lijeka, kod primjene lijeka u
napunjenom špricu, ne izbacivati mjehurić vazduha iz šprica prije
injekcije. Iglu čitavom dužinom treba uvesti pod pravim uglom u nabor
kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor treba držati dok
traje injekcija.
- Intravenska primjena (samo prva doza kod pacijenata sa STEMI)
Intravensku primjenu treba izvršiti preko postojeće intravenske
linije, i to direktno ili pomoću kese male zapremine (25 do 50ml) 0.9%
fiziološkog rastvora. Da bi se izbjegao gubitak lijeka, kod primjene
lijeka u napunjenom špricu, ne izbacivati mjehurić vazduha iz šprica
prije injekcije. Nakon injekcije, potrebno je sistem za intravensku
primjenu dobro isprati fiziološkim rastvorom, da bi se osigurala
primjena doze lijeka u cjelini. Ukoliko se primjenjuje pomoću kese
male zapremine sa rastvorom, infuziju treba davati u trajanju 1 do 2
minuta.
Za dodatna uputstva za upotrebu, rukovanje i odlaganje vidjeti odjeljak
6.6.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od pomoćnih sastojaka
- klinički značajno krvarenje;
- akutni bakterijski endokarditis;
- teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 20ml/min).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Fondaparinuks se ne smije primjenjivati intramuskularno.
Krvarenje
Fondaparinuks treba koristiti uz oprez kod pacijenata koji imaju povećan
rizik od krvarenja, kao što su pacijenti sa urođenim ili stečenim
poremećajima krvarenja (npr. broj trombocita <50.000/mm³), aktivnim
ulcerativnim gastrointestinalnim oboljenjem, nedavnim intrakranijalnim
krvavljenjem ili ubrzo nakon operacije na mozgu, kičmi ili oftalmološke
operacije kao i kod doljenavedenih posebnih grupa pacijenata.
Za prevenciju VTE – Ljekove koji mogu povećati rizik od krvarenja ne bi
trebalo primjenjivati istovremeno sa fondaparinuksom. Ovi ljekovi
obuhvataju desirudin, fibrinolitike, antagoniste GP IIb/IIIa receptora,
heparin, heparinoide, ili heparin male molekulske mase (LMWH). Kada je
potrebno, može se davati istovremena terapija sa antagonistima vitamina
K u skladu sa podacima iz odjeljka 4.5. Ostale antiagregacione
medicinske proizvode (acetilsalicilna kiselina, dipiridamol,
sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) i NSAIL treba koristiti uz
oprez. Ukoliko je neophodna istovremena primjena, potrebno je pažljivo
pratiti pacijenta.
Za terapiju UA/NSTEMI i STEMI – Fondaparinuks bi trebalo primjenjivati
uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno liječe drugim ljekovima koji
povećavaju rizik od krvarenja (kao što su inhibitori GPIIb/IIIa
receptora ili trombolitici).
Za terapiju površinske venske tromboze - Fondaparinuks bi trebalo
primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno liječe drugim
medicinskim proizvodima koji povećavaju rizik od krvarenja.
PCI i rizik od tromba uvodnog katetera
Kod pacijenata sa STEMI koji se podvrgavaju primarnoj PCI ne preporučuje
se primjena fondaparinuksa prije i tokom PCI. Slično se, kod pacijenata
sa UA/NSTEMI u stanjima opasnim po život koja zahtijevaju hitnu
revaskularizaciju ne preporučuje korišćenje fondaparinuksa prije i tokom
PCI. To su pacijenti sa refraktarnom ili rekurentnom anginom koja je
povezana sa devijacijom dinamičkog ST, srčanom insuficijencijom,
aritmijama opasnim po život ili hemodinamskom nestabilnošću.
Kod pacijenata sa UA/NSTEMI i STEMI koji se podvrgavaju neprimarnoj PCI
ne preporučuje se korišćenje fondaparinuksa kao jedinog antikoagulansa u
toku PCI, usljed povećanog rizika za nastanak tromba uvodnog katetera
(vidjeti klinička ispitivanja u odjeljku 5.1). Stoga tokom neprimarne
PCI treba koristiti dopunski NFH u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti
doziranje u odjeljku 4.2).
Pacijenti sa površinskom venskom trombozom
Prije započinjanja terapije fondaparinuksom potrebno je pomoću
ultrazvuka uz kompresiju ili drugih objektivnih metoda potvrditi
prisustvo površinske venske tromboze, udaljene više od 3 cm od
safeno-femoralnog spoja, kao i isključiti prisustvo udružene DVT. Ne
postoje podaci o primjeni 2.5mg fondaparinuksa kod pacijenata sa
površinskom venskom trombozom, uz udruženu DVT ili kod pacijenata sa
površinskom venskom trombozom koja se nalazi na 3 cm rastojanja ili
manje od safeno-femoralnog spoja (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).
Bezbjednost i efikasnost primjene fondaparinuksa od 2.5mg nije
ispitivana kod sljedećih grupa: pacijenti sa površinskom venskom
trombozom nakon skleroterapije ili nastalom kao komplikacija intravenske
linije, pacijenti koji u istoriji bolesti imaju površinsku vensku
trombozu tokom prethodna 3 mjeseca, pacijenti koji u istoriji bolesti
imaju vensku tromboembolijsku bolest tokom prethodnih 6 mjeseci,
pacijenti koji imaju kancer (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).
Spinalna/epiduralna anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj ortopedskoj hirurškoj
intervenciji, pri istovremenoj primjeni fondaparinuksa i
spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije nije moguće
isključiti mogućnost nastanka epiduralnih ili spinalnih hematoma, koji
mogu dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od nastanka ovih
rijetkih događaja može biti veći kod postoperativne primjene trajnih
epiduralnih katetera ili istovremene upotrebe drugih ljekova koji utiču
na hemostazu.
Stariji pacijenti
Starija populacija je izložena povećanom riziku od krvarenja. Pošto
funkcija bubrega uopšteno opada sa godinama, stariji pacijenti mogu
imati smanjenu eliminaciju i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti
odjeljak 5.2). Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez kod starijih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Niska tjelesna masa
- Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Kod pacijenata sa
tjelesnom masom < 50kg postoji povećan rizik od nastanka krvarenja.
Eliminacija fondaparinuksa opada srazmjerno sa tjelesnom masom. Kod
ovih pacijenata fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez (vidjeti
odjeljak 4.2).
- Terapija površinske venske tromboze – Ne postoje klinički podaci o
primjeni fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod
pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 50kg. Stoga se primjena
fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod ovih
pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega.
- Profilaksa VTE – Kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50ml/min
postoji povećan rizik od krvarenja i VTE i potrebno je liječiti ih uz
oprez (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 5.2). Dostupni su ograničeni
klinički podaci o pacijentima kod kojih je klirens kreatinina
<30ml/min.
- Terapija UA/NSTEMI i STEMI – Dostupni su ograničeni klinički podaci o
primjeni fondaparinuksa u dozi 2.5mg jednom dnevno kod pacijenata sa
klirensom kreatinina 20-30ml/min. Stoga, je potrebno da ljekar odluči
da li korist od liječenja nadmašuje rizik (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3)
- Terapija površinske venske tromboze – Fondaparinuks se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 20ml/min
(vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u
rasponu 20-50ml/min potrebno je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg
dnevno. (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Bezbjednost i efikasnost
primjene doze od 1.5mg nijesu ispitivane.
Teško oštećenje funkcije jetre
- Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Nije neophodno
korigovati dozu fondaparinuksa. Međutim, potrebno je sa oprezom
razmotriti primjenu fondaparinuksa, zbog povećanog rizika od krvarenja
usljed nedostatka faktora koagulacije kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
- Terapija površinske venske tromboze – Ne postoje klinički podaci o
primjeni fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se primjena
fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod ovih
pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2).
Pacijenti sa trombocitopenijom izazvanom heparinom
Fondaparinuks bi trebalo sa oprezom primjenjivati kod pacijenata koji u
istoriji bolesti imaju HIT. Efikasnost i bezbjednost primjene
fondaparinuksa nije bila formalno ispitivana kod pacijenata sa HIT tip
II. Fondaparinuks se ne vezuje za trombocitni faktor 4 i ne pokazuje
ukrštenu reakciju sa serumima pacijenata sa trombocitopenijom izazvanom
heparinom (HIT) tip II. Međutim prijavljeni su rijetki spontani
slučajevi pojave HIT kod pacijenata liječenih fondaparinuksom. Do sada
nije utvrđena uzročno-posljedična veza između primjene fondaparinuksa i
pojave HIT.
Alergija na lateks
Štitnik igle napunjenog injekcionog šprica može sadržati suvu prirodnu
lateks gumu koja može izazvati alergijske reakcije kod osoba osjetljivih
na lateks.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rizik od krvarenja je povećan kod istovremene primjene fondaparinuksa i
ljekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Oralni antikoagulansi (varfarin), inhibitori agregacije trombocita
(acetilsalicilna kiselina), NSAIL (piroksikam) i digoksin nijesu imali
uticaja na farmakokinetiku fondaparinuksa. U ispitivanjima interakcije,
primijenjena doza fondaparinuksa (10mg) je bila veća od doza preporučena
za postojeće indikacije. Fondaparinuks nije uticao na INR aktivnost
varfarina, ni na vrijeme krvarenja tokom terapije acetilsalicilnom
kiselinom ili piroksikamom, ni na farmakokinetiku digoksina u stabilnom
stanju.
Nastavak liječenja drugim antikoagulansima
Ukoliko je potrebno dalje liječenje nastaviti heparinom ili
niskomolekularnim heparinom (LMWH), opšte pravilo je da bi prvu
injekciju trebalo dati jedan dan poslije posljednje injekcije
fondaparinuksa.
Ukoliko je potreban nastavak liječenje antagonistom vitamina K, terapiju
fondaparinuksom treba nastaviti dok se ne dostigne ciljna vrijednost
INR.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o korišćenju fondaparinuksa za vrijeme
trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna u pogledu dejstva na
trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj zbog
ograničene izloženosti. Fondaparinuks ne treba propisivati trudnicama
ukoliko nije jasno da je to neophodno.
Dojenje
Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko pacova, ali nije poznato da li se
izlučuje u humano mlijeko. U toku liječenja fondaparinuksom ne
preporučuje se dojenje. Međutim, nije vjerovatno da postoji oralna
apsorpcija od strane djeteta.
Fertilnost
Ne postoje podaci o efektu fondaparinuksa na fertilnost. Ispitivanja na
životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na fertilnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovođena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod primjene fondaparinuksa su
komplikacije u vezi sa krvarenjem (na različitim mjestima, uključujući i
rijetke slučajeve intrakranijalnih/intracerebralnih i retroperitonealnih
krvarenja) i anemija. Fondaparinuks bi sa oprezom trebalo primjenjivati
kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4)
Bezbjednost fondaparinuksa od 2.5mg procijenjena je kod:
- 3595 pacijenata koji su bili podvrgnuti većim ortopedskim operacijama
donjih ekstremiteta, liječenih do 9 dana
- 327 pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji preloma kuka, koji su
nakon početne jednonedjeljne profilakse liječeni tokom 3 nedjelje
- 1407 pacijenata koji su bili podvrgnuti hirurškom zahvatu na abdomenu,
liječenih do 9 dana
- 425 internističkih pacijenata sa rizikom od tromboembolijskih
komplikacija, liječenih do 14 dana
- 10057 pacijenata koji su bili podvrgnuti liječenju UA ili NSTEMI
akutnog koronarnog sindroma
- 6036 pacijenata koji su bili podvrgnuti terapiji STEMI akutnog
koronarnog sindroma
Kod prevencije VTE, neželjena dejstva koja su ispitivači prijavili kao
barem moguće povezane sa fondaparinuksom, navedena su u grupama prema
učestalosti (veoma česta: ≥1/10; česta: ≥1/100 do <1/10; povremena:
≥1/1.000 do ≤1/100; rijetka: ≥1/10.000 do ≤1/1.000); veoma rijetka:
(<1/10.000) i klasi sistema organa, po opadajućem nizu prema ozbiljnosti
neželjenog dejstva; ove neželjena dejstva treba tumačiti u hirurškom i
medicinskom kontekstu.
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena dejstva kod | Neželjena dejstva kod |
| organa | pacijenata koji se | internističkih |
| | podvrgavaju većim | pacijenata |
| MedDRA | ortopedskim operacijama | |
| | donjih ekstremiteta i/ili | |
| | hirurškom zahvatu na | |
| | abdomenu | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Infekcije i | Rijetka: postoperativna | |
| infestacije | infekcija rane | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Poremećaji na | Česta: postoperativno | Česta: krvarenje |
| nivou krvi i | krvarenje, anemija | (hematom, hematurija, |
| limfnog sistema | | hemoptiza, krvarenje |
| | Povremena: krvarenje | desni) |
| | (epistaksa, | |
| | gastrointestinalno, | Povremena: anemija |
| | hemoptiza, hematurija, | |
| | hematom) | |
| | trombocitopenija, | |
| | purpura, trombocitemija, | |
| | poremećaji trombocita, | |
| | poremećaj koagulacije | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Imunološki | Rijetka: alergijska | |
| poremećaji | reakcija | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Rijetka: hipokalijemija | |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Rijetka: anksioznost, | |
| sistema | pospanost, vrgotlavica, | |
| | nesvjestica, glavobolja, | |
| | konfuzija | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Vaskularni | Rijetka: hipotenzija | |
| poremećaji | | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Rijetka: dispneja, kašalj | Povremena: dispneja |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena: mučnina, | |
| poremećaji | povraćanje | |
| | | |
| | Rijetka: bol u abdomenu, | |
| | dispepsija, gasritis, | |
| | konstipacija, proliv | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremena: povećanje | |
| poremećaji | nivoa enzima jetre, | |
| | poremećaj funkcija jetre | |
| | | |
| | Rijetka: bilirubinemija | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremena: osip, pruritus | Povremena: osip, |
| potkožnog tkiva | | pruritus |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremena: edem, | Povremena: bol u |
| reakcije na mjestu | periferni edem, groznica, | grudima |
| aplikacije | curenje iz rane | |
| | | |
| | Rijetka: bol u grudima, | |
| | zamor, navale vrućine, | |
| | bol u nogama, edem | |
| | genitalija, crvenilo uz | |
| | osjećaj vrućine, sinkopa | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
U drugim ispitivanjima ili iskustvima u primjeni lijeka po dobijanju
dozvole za stavljanje lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi
intrakranijalnih/intracerebralnih i retroperitonealnih krvarenja.
Profil neželjenih događaja prijavljen u programu liječenja akutnog
koronarnog sindroma se podudara sa neželjenim dejstvima lijeka uočenim
kod profilakse VTE.
Krvarenje je bilo često prijavljivan događaj kod pacijenata sa UA/NSTEMI
i STEMI. Incidenca potvrđenih većih krvarenja bila je 2.1% za
fondaparinuks u poređenju sa 4.1% za enoksaparin, zaključno sa 9. danom
u UA/NSTEMI studiji faze III, a incidenca događaja procijenjenih kao
teško krvarenje po modifikovanim TIMI kriterijumima bila je 1.1% za
fondaparinuks u poređenju sa 1.4% za kontrolni lijek (NFH/placebo),
zaključno sa 9. danom u studiji STEMI faze III.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bez krvarenja u studiji
UA/NSTEMI faze III (prijavljena kod najmanje 1% ispitanika na
fondaparinuksu) bila su glavobolja, bol u grudima, atrijalna
fibrilacija.
U studiji faze III kod pacijenata sa STEMI, najčešće prijavljivana
neželjena dejstva bez krvarenja (prijavljena kod najmanje 1% ispitanika
na fondaparinuksu) bila su atrijalna fibrilacija, pireksija, bol u
grudima, glavobolja, ventrikularna tahikardija, povraćanje i
hipotenzija.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Primjena fondaparinuksa u dozama većim od preporučenih može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja. Nema poznatog antidota za fondaparinuks.
Predoziranje udruženo sa komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid
liječenja i potragu za primarnim uzrokom. Potrebno je razmotriti
otpočinjanje adekvatne terapije kao što je hirurška hemostaza, nadoknada
krvi, transfuzija svježe plazme, plazmafereza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotik
ATC kod: B01AX05
Farmakodinamski efekti
Fondaparinuks je sintetski i selektivni inhibitor aktiviranog faktora X
(Xa). Antitrombotičko dejstvo fondaparinuksa je rezultat selektivne
inhibicije faktora Xa, posredovane antitrombinom III (ATIII).
Selektivnim vezivanjem za ATIII, fondaparinuks povećava (oko 300 puta)
prirodnu neutralizaciju faktora Xa od strane ATIII. Neutralizacija
faktora Xa prekida kaskadu koagulacije krvi i sprečava i stvaranje
trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktiviše trombin
(aktivisani faktor II) i nema dejstva na trombocite.
Fondaparinuks u dozi od 2.5mg ne utiče na rutinske testove koagulacije,
poput testova za aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPPT),
aktivirano vrijeme zgrušavanja (ACT) ili protrombinsko vrijeme (PT)/
internacionalni normalizovani odnos (INR) u plazmi, kao ni na vrijeme
krvarenja ili fibrinolitičku aktivnost.
Fondaparinuks ne reaguje unakrsno sa serumom pacijenata koji imaju
heparinom indukovanu trombocitopeniju.
Klinička ispitivanja
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji
se podvrgavaju većim ortopedskim operacijama donjih ekstremiteta,
liječenih do 9 dana
Klinički program fondaparinuksa je napravljen da demonstrira efikasnost
fondaparinuksa u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja (VTE),
odnosno proksimalne i distalne duboke venske tromboze (DVT) i plućne
embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju većim ortopedskim
operacijama donjih ekstremiteta kao što je fraktura kuka, veća hirurška
intervencija na koljenu ili operacija zamjene kuka. Preko 8000
pacijenata (fraktura kuka – 1711, zamjena kuka – 5829, veća operacija
koljena – 1367) ispitivano je u kontrolisanim kliničkim studijama faze
II i III. Fondaparinuks od 2.5mg jednom dnevno započet 6-8 sati poslije
operacije bio je upoređen sa enoksaparinom od 40mg jednom dnevno
započetim 12 sati prije operacije, ili od 30mg dvaput dnevno započetim
12-14 sati nakon operacije.
U objedinjenoj analizi ovih studija, pri preporučenim doziranjima je
fondaparinuks u poređenju sa enoksaparinom bio povezan sa značajnim
smanjenjem [54% (95% CI, 44%; 63%)] stope VTE procijenjenih do 11. dana
nakon operacije, bez obzira na tip obavljene hirurške intervencije.
Većina događaja u krajnjoj tački bila je dijagnostikovana prethodno
planiranom venografijom i uglavnom se sastojala od distalne DVT, ali je
i incidenca proksimalne DVT bila znatno smanjena. Incidenca
simptomatskih VTE, uključujući i PE, nije se znatno razlikovala između
terapijskih grupa.
U ispitivanjima u poređenju sa enoksaparinom od 40mg jednom dnevno
započetim 12 sati prije operacije, kod 2.8% pacijenata liječenih
preporučenom dozom fondaparinuksa uočeno je veće krvarenje, u poređenju
sa 2.6% pacijenata liječenih enoksaparinom.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji
se podvrgavaju operaciji frakture kuka, liječenih do 24 dana nakon
početne profilakse od 1 nedjelje
U randomizovanom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 737
pacijenata je liječeno fondaparinuksom od 2.5mg jednom dnevno tokom 7±1
dana nakon operacije frakture kuka. Na kraju ovog perioda randomizovano
je 656 pacijenata za primjenu fondaparinuksa od 2.5mg jednom dnevno ili
placeba, tokom dodatnih 21±2 dana. Fondaparinuks je omogućio znatno
smanjenje ukupne stope VTE u poređenju sa placebom [3 pacijenta (1.4%) u
poređenju sa 77 pacijenata (35%), respektivno]. Većina (70/80)
zabilježenih VTE događaja bili su venografski otkriveni nesimptomatski
slučajevi DVT. Fondaparinuks je omogućio i znatno smanjenje stope
simptomatskih VTE (DVT i/ili PE) [1(0.3%) u poređenju sa 9 (2.7%)
pacijenata, respektvno] uključujući i dvije fatalne PE prijavljene u
placebo grupi. Veća krvarenja, sva na mjestu operacije i nijedno
fatalno, primijećena su kod 8 pacijenata (2.4%) liječenih
fondaparinuksom 2.5mg u poređenju sa 2 pacijenta (0.6%) koja su primala
placebo.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji
se podvrgavaju operaciji abdomena za koje je procijenjeno da su izloženi
velikom riziku od tromboembolijskih komplikacija, kao što su pacijenti
koji se podvrgavaju operaciji kancera u abdomenu
U dvostruko slijepoj kliničkoj studiji 2927 pacijenata randomizovano je
za dobijanje fondaparinuksa od 2.5mg jednom dnevno ili dalteparina od
5000 i.j. jednom dnevno, uz jednu injekciju od 2500 i.j. prije operacije
i prvu postoperativnu injekciju od 2500 i.j., tokom 7±2 dana. Glavna
mjesta operacije bila su kolon/rektum, želudac, jetra, holecistektomija
ili druge operacije žučnih puteva. Šezdesetdevet procenata pacijenata je
podvrgnuto operaciji kancera. Pacijenti koji se podvrgavaju urološkoj
(osim bubrega) ili ginekološkoj operaciji, laparoskopskoj ili
vaskularnoj operaciji nijesu uključeni u studiju.
U ovoj studiji incidenca svih VTE bila je 4.6% (47/1027) u fondaparinuks
grupi, u poređenju sa 6,1%: (62/1021) u dalteparin grupi: smanjenje
koeficijenta vjerovatnoće (odds ratio) [95%CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%].
Razlika između terapijskih grupa u stopi svih VTE, koja nije bila
statistički značajna, uglavnom je bila posljedica smanjenja broja
asimptomatske distalne DVT. Incidenca simptomatske DVT bila je slična
između terapijskih grupa: 6 pacijenata (0.4%) u grupi sa fondaparinuksom
u poređenju sa 5 pacijenata (0.3%) u grupi sa dalteparinom. U velikoj
podgrupi pacijenata koji se podvrgavaju operaciji kancera (69%
populacije pacijenata) stopa VTE je bila 4.7% u grupi sa fondaparinuksom
u poređenju sa 7.7% u grupi sa dalteparinom.
Veće krvavljenje uočeno je kod 3.4% pacijenata u fondaparinuks grupi i
kod 2.4% u dalteparin grupi.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod internističkih
pacijenata koji su izloženi velikom riziku od tromboembolijskih
komplikacija usljed ograničene pokretljivosti u toku akutne bolesti
U randomizovanom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju 839 pacijenata
je liječeno fondaparinuksom 2.5mg jednom dnevno ili placebom u toku 6 do
14 dana. Ova studija je obuhvatila akutno oboljele pacijente, starosti
≥60 godina, za koje se očekivalo da će im boravak u krevetu biti
neophodan najmanje četiri dana, a hospitalozovane zbog kongestivne
srčane mane (NYHA stepen III/IV) i/ili akutnog respiratornog oboljenja
i/ili akutne infekcije ili zapaljenskog oboljenja. Fondaparinuks je
znatno smanjio ukupnu stopu VTE u poređenju sa placebom [18 pacijenata
(5.6%) u poređenju sa 34 pacijenta (10.5%), respektivno]. Većina
događaja su bili asimptomatske distalne DVT. Fondaparinuks je znatno
smanjio i stopu potvrđenih fatalnih PE [0 pacijenata (0.0%) u poređenju
sa 5 pacijenata (1.2%), respektivno]. Veća krvarenja uočena su kod 1
pacijenta (0.2%) u svakoj grupi.
Terapija nestabilne angine ili infarkta miokarda bez elevacije ST
segmenta (UA/NSTEMI)
OASIS 5 je bila dvostruko slijepa, randomizovana studija neinferiornosti
fondaparinuksa od 2.5mg subkutano jednom dnevno u poređenju sa
enoksaparinom od 1mg/kg subkutano dvaput dnevno kod oko 20.000
pacijenata sa UA/NSTEMI. Svi pacijenti su dobili standardnu terapiju za
UA/NSTEMI, od čega je 34% bilo podvrgnuto PCI a 9% CABG. Prosječno
trajanje terapije iznosilo je 5.5 dana u grupi sa fondaparinuksom i 5.2
dana u grupi sa enoksaparinom. Ukoliko se vršila PCI, pacijenti su
dobijali ili intravenski fondaparinuks (fondaparinuks grupa pacijenata)
ili intravenski NFH prilagođen tjelesnoj masi (enoksaparin grupa
pacijenata) kao dodatnu terapiju, u zavisnosti od vremena posljednje
supkutane doze i planirane upotrebe inhibitora GP IIb/IIIa. Prosječna
starost pacijenata bila je 67 godina, a oko 60% je imalo najmanje 65
godina. Oko 40% i 17% pacijenata je imalo blago (klirens kreatinina ≥50
do <80ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina ≥30 do <50ml/min)
oštećenje funkcije bubrega, respektivno.
Primarna krajnja tačka (predviđeni parametar efikasnosti) bio je
kombinacija smrtnih ishoda, infarkta miokarda (MI) i refraktorne
ishemije (RI) u toku 9 dana od randomizacije. Od svih pacijenata u
fondaparinuks grupi, 5.8% je imalo neki događaj do 9. dana u poređenju
sa 5.7% pacijenata liječenih enoksaparinom (koeficijent rizika 1.01, 95%
CI, 0.90, 1.13, jednostrana p vrijednost neinferiornosti = 0,003).
Do 30. dana incidenca mortaliteta svih uzroka bila je značajno smanjena
sa 3.5% na enoksaparinu na 2.9% na fondaparinuksu (koeficijent rizika
0.83, 95% CI, 0.71;0.97, p=0.02). Uticaj na incidence MI i RI nijesu
bili statistički različiti između terapijskih grupa sa fondaparinuksom i
enoksaparinom.
Devetog dana je incidenca većeg krvarenja bila 2.1% u fondaparinuks
grupi i 4.1% u enoksaparin grupi (koeficijent rizika 0.52, 95% CI,
0.44;0.61, p<0.001).
Nalazi efikasnosti i rezultata većeg krvarenja su bili konzistentni u
svim unaprijed određenim podgrupama kao što su stariji pacijenti,
pacijenti sa insuficijencijom bubrega, grupe pacijenata prema vrsti
istovremeno primijenjenih inhibitora agregacije trombocita (aspirin,
tienopiridini ili inhibitori GP IIb/IIIa).
U podgrupi pacijenata liječenih fondaparinuksom ili enoksaparinom koji
su bili podvrgnuti PCI, 8.8% i 8.2% pacijenata respektivno, doživi
smrtni ishod, MI i RI tokom 9 dana od randomizacije (koeficijent rizika
1.08, 95% CI, 0.92;1.27). Incidenca većih krvarenja u ovoj podgrupi na
fondaparinuksu i enoksaparinu je devetog dana iznosila 2.2% i 5.0%
respektivno (koeficijent rizika 0.43, 95% CI, 0.33;0.57). Kod ispitanika
podvrgnutih PCI incidenca potvrđenog tromba uvodnog katetera bila je
1.0% naspram 0.3% za ispitanike na fondaparinuksu naspram ispitanika na
enoksaparinu, respektivno.
Terapija nestabilne angine (UA) ili infarkta miokarda bez elevacije ST
segmenta (NSTEMI) kod pacijenata koji su podvrgnuti odloženoj PCI sa
dopunskim NFH
U ispitivanju na 3235 pacijenata visokog rizika sa UA/NSTEMI, kod kojih
je planirana angiografija i kojima je prema otvorenom tipu primijenjen
fondaparinuks (OASIS 8/FUTURA), 2026 pacijenata koji su bili indikovani
za PCI su randomizovani da prime jedan od dva dvostruko slijepa dozna
režima dopunskog NFH. Svi uključeni pacijenti su primili 2.5mg
fondaparinuksa subkutano, jednom dnevno tokom najviše 8 dana, ili do
otpuštanja iz bolnice. Randomizovani pacijenti su dobili ili „niska
doza“ NFH režim doziranja (50j./kg, bez obzira na to da li je planirana
primjena GP IIb/IIIa; nevođen ACT) ili „standardna doza“ NFH režim
doziranja (bez primjene GP IIb/IIIa: 85j./kg, ACT vođen; planirana
primjena GP IIb/IIIa: 60j./kg, ACT vođen) odmah po početku PCI.
Osnovne osobine i trajanje terapije fondaparinuksom su bile uporedive u
obije NFH grupe. Kod ispitanika randomizovanih na režim „standardna doza
NFH“ odnosno „niska doza NFH“ medijana doze NFH je bila 85j./kg i
50j./kg, respektivno.
Primarni ishod je bio kombinacija peri-PCI potvrđenog većeg ili manjeg
krvarenja(peri-PCI definisano kao vrijeme od randomizacije do 48 časova
nakon intervencije), ili većih vaskularnih komplikacija na operativnom
mjestu.
+:------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Incidenca | koeficijent | p-vrijednost |
| | | vjerovatnoće¹ | |
| | | (95% CI) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| Ishodi | Niska doza NFH | Standardna Doza | | |
| | | NFH | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | N = 1024 | N = 1002 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Primarni | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Peri-PCI veće ili | 4.7% | 5.8% | 0.80 (0.54, 1.19) | 0.267 |
| manje krvarenje, | | | | |
| ili veće | | | | |
| vaskularne | | | | |
| komplikacije na | | | | |
| operativnom | | | | |
| mjestu | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sekundarni | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Peri-PCI veće | 1.4% | 1.2% | 1.14 (0.53, 2.49) | 0.734 |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Peri-PCI manje | 0.7% | 1.7% | 0.40 (0.16, 0.97) | 0.042 |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće vaskularne | 3.2% | 4.3% | 0.74 (0.47, 1.18) | 0.207 |
| komplikacije na | | | | |
| operativnom | | | | |
| mjestu | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Peri-PCI veće | 5.8% | 3.9% | 1.51 (1.0, 2.28) | 0.051 |
| krvarenje ili | | | | |
| smrt, MI ili TVR, | | | | |
| tridesetog dana | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt, MI ili TVR, | 4.5% | 2.9% | 1.58 (0.98, 2.53) | 0.059 |
| tridesetog dana | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1: koeficijent vjerovatnoće: niska doza/standardna doza |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| napomena: MI – infarkt miokarda. TVR – ciljana revaskularizacija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Incidence potvrđenog tromba uvodnog katetera tokom PCI bile su 0.1%
(1/1002) i 0.5% (5/1024), kod pacijenata randomizovanih na „standardnu
dozu“ i „nisku dozu“ NFH, respektivno.
Četiri (0.3%) nerandomizovana pacijenta su doživjela tromb u
dijagnostičkom kateteru tokom koronarne angiografije. Dvanaest (0.37%)
uključenih pacijenata doživjela su tromb u arterijskom kateteru, od toga
7 je prijavljeno tokom angiografije, a 5 tokom PCI.
Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)
OASIS 6 je bilo dvostruko slijepo, randomizovano ispitivanje koje je
ocjenjivalo bezbjednost i efikasnost fondaparinuksa od 2.5mg jednom
dnevno, u poređenju sa uobičajenom terapijom (placebo (47%) ili NFH
(53%)) kod oko 12000 pacijenata sa STEMI. Svi pacijenti su dobijali
standardne terapije za STEMI, uključujući i primarnu PCI (31%),
trombolitike (45%) ili su liječeni konzervativno (bez reperfuzije)
(24%). Od svih pacijenata liječenih tromboliticima, 84% je liječeno
nespecifičnim fibrinolitičkim agensima (primarno streptokinazom).
Prosječno trajanje terapije fondaparinuksom je iznosilo 6.2 dana.
Prosječna starost pacijenata je iznosila 61 godinu, a oko 40% je imalo
najmanje 65 godina. Oko 40% pacijenata je imalo blagu insuficijenciju
bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80ml/min) a oko 14% umjerenu
insuficijenciju bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do < 50ml/min).
Primarni predviđeni parametar efikasnosti je bio kombinacija smrtnog
ishoda i rekurentnog infarkta miokarda (re-MI) tokom 30 dana od
randomizacije. Incidenca smrti/re-MI tridesetog dana bila je znatno
smanjena sa 11.1% kod kontrolne grupe na 9.7% kod fondaparinuks grupe
(koeficijent rizika 0.86, 95% CI, 0.77, 0.96, p = 0.008). U unaprijed
definisanom stratumu u kom se fondaparinuks upoređivao sa placebom
[odnosno kod pacijenata koji se liječe nespecifičnim fibrinoliticima
(77.3%), bez reperfuzije (22%), fibrin specifičnim fibrinoliticima
(0.3%), primarnom PCI (0.4%)], incidenca smrti/re-MI tridesetog dana
dana bila je značajno smanjena sa 14.0% na placebu na 11.3% (koeficijent
rizika 0.80, 95% CI, 0.69, 0.93, p = 0.003). U unaprijed definisanom
stratumu u kom se fondaparinuks upoređivao sa NFH [pacijenti liječeni
primarnom PCI (58.5%), fibrin specifičnim fibrinoliticima (13%),
nespecifičnim fibrinoliticima (2.6%) i bez reperfuzije (25.9%)], uticaj
fondaparinuksa i NFH na incidencu smrti/re-MI tridesetog dana nije se
statistički razlikovao: 8.3% u poređenju sa 8.7% (koeficijent rizika
0.94, 95% CI, 0.79, 1.11, p = 0.460). Međutim, u ovom stratumu, u
podgrupi pacijenata koja je podvrgnuta trombolizi ili bez reperfuzije
(odnosno pacijenti koji nijesu podvrgnuti primarnoj PCI), incidenca
smrti/re-MI tridesetog dana bila je značajno smanjena sa 14.3% kod NFH
na 11.5% kod fondaparinuksa (koeficijent rizika 0.79, 95% CI, 0.64,
0.98, p = 0.03).
Incidenca mortaliteta svih uzroka tridesetog dana je takođe bila
značajno smanjena sa 8.9% u kontrolnoj grupi na 7.8% u fondaparinuks
grupi (koeficijent rizika 0.87, 95% CI, 0.77;0.98, p = 0.02). Razlika u
mortalitetu je bila statistički značajna u stratumu 1 (u poređenju sa
placebom), ali ne i u sloju 2 (u poređenju sa NFH). Smanjeni mortalitet
uočen kod fondaparinuks grupe bio je održan sve do kraja kontrole 180.
dana.
Kod pacijenata koji su bili revaskularizovani trombolitikom,
fondaparinuks je značajno smanjio incidencu smrti/re-MI tridesetog dana
sa 13.6% u kontrolnoj grupi na 10.9% (koeficijent rizika 0.79, 95% CI,
0.68;0.93, p = 0.003). Kod pacijenata kojima u početku nije izvršena
reperfuzija, incidenca smrti/re-MI tridesetog dana bila je značajno
smanjena sa 15% u kontrolnoj grupi na 12.1% u fondaparinuks grupi
(koeficijent rizika 0.79, 95% CI, 0.65;0.97, p = 0.023). Kod pacijenata
liječenih primarnom PCI, incidenca smrti/re-MI tridesetog dana nije se
statistički razlikovala između dvije grupe 6.0% u fondaparinuks grupi u
poređenju sa 4,8% kod kontrolne grupe; (koeficijent rizika 1.26, 95% CI,
0.96, 1.66).
Do devetog dana je 1.1% pacijenata liječenih fondaparinuksom i 1.4%
pacijenata iz kontrolne grupe doživjelo teško krvarenje. Kod pacijenata
kojima je dat trombolitik, teško krvarenje se javilo kod 1.3% pacijenata
na fondaparinuksu i kod 2.0% pacijenata iz kontrolne grupe. Kod
pacijenata kojima u početku nije izvršena reperfuzija, incidenca teškog
krvarenja iznosila je 1.2% u fondaparinuks grupi u poređenju sa 1.5% u
kontrolnoj grupi. Kod pacijenata podvrgnutih primarnoj PCI, incidenca
teškog krvarenja iznosila je 1.0% u fondaparinuks grupi i 0.4% u
kontrolnoj grupi.
Kod pacijenata podvrgnutih primarnoj PCI incidenca potvrđenog tromba
uvodnog katetera je bila 1.2% naspram 0%, za ispitanike iz fondaparinuks
grupe naspram ispitanika iz kontrolne grupe, respektivno.
Nalazi efikasnosti i rezultata većeg krvarenja su bili konzistentni u
svim unaprijed određenim podgrupama kao što su stariji pacijenti,
pacijenti sa insuficijencijom bubrega, grupe pacijenata prema vrsti
istovremeno primijenjenih inhibitora agregacije trombocita (aspirin,
tienopiridini).
Liječenje pacijenata sa akutnom simptomatskom spontanom površinskom
venskom trombozom koja nije udružena sa dubokom venskom trombozom (DVT)
Randomizovano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje (CALISTO)
uključilo je 3002 pacijenta sa akutnom simptomatskom, izolovanom,
spontanom površinskom venskom trombozom donjih ekstremiteta, dužine
najmanje 5 cm i potvrđenom pomoću ultrazvuka uz kompresiju. Pacijenti
nijesu uključivani u ispitivanje ukoliko su imali uderuženu DVT ili
površinsku vensku trombozu na 3 cm rastojanja ili manje od
safeno-femoralnog spoja. Pacijenti su isključeni ako su imali teško
oštećenje funkcije jetre, teško oštećenje funkcije bubrega (klirens
kreatinina <30ml/min), nisku tjelesnu masu (<50 kg), kancer,
simptomatsku PE ili DVT/PE nedavno (<6 mjeseci) u istoriji bolesti,
površinsku vensku trombozu nedavno (<90 dana) u istoriji bolesti, ili
površinsku vensku trombozu nakon skleroterapije ili nastalu kao
komplikacija intravenske linije, ili su imali povišen rizik od
krvarenja.
Pacijenti su randomizovani da prime fondaparinuks 2.5mg jednom dnevno
ili placebo, tokom 45 dana, kao dodatak na primjenu elastičnih čarapa,
analgetika i/ili topikalne nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).
Kliničko praćenje je nastavljeno do 77. dana. U populaciji ispitanika
bilo je 64% pacijenta ženskog pola, medijana starosti bila je 58 godina,
a 4.4% ispitanika je imalo klirens kreatinina <50ml/min.
Primarni ishod efikasnosti, kombinacija simptomatske PE, simptomatske
DVT, produženje simptomatske površinske tromboze vena, ponovno javljanje
simptomatske površinske tromboze vena ili smrtni ishod do 47. dana, je
bio značajno smanjen sa 5.9% u placebo grupi na 0.9% u fondaparinuks
grupi [reativno smanjenje rizika: 85.2%; 95% CI, 73.7 do 91.7%
(p<0.001)] Incidenca svake tromboembolijske komponente primarnog ishoda
je takođe značajno smanjena kod pacijenata koji su primali fondaparinuks
i to: simptomatska PE [0 (0%) naspram 5 (0.3%) p=0.031)], simptomatska
DVT [3 (0.2%) naspram 18 (1.2%); relativno smanjenje rizika 83.4%
(p<0.001)], produženje simptomatske površinske tromboze vena [4 (0.3%)
naspram 51 (3.4%); relativno smanjenje rizika 92.2% (p<0.001)], ponovno
javljanje simptomatske površinske tromboze vena [5 (0.3%) naspram 24
(1.6%); relativno smanjenje rizika 79.2% (p<0.001)].
Stope smrtnosti su bile niske i slične u obije terapijske grupe sa 2
(0.1%) smrtna ishoda u fondaparinuks grupi naspram 1 (0.1%) smrtnog
ishoda u placebo grupi.
Efikasnost je održana do 77. dana i bila je konzistentna u svim
unaprijed određenim podgrupama, uključujući pacijente sa varikoznim
venama i pacijente sa površinskom venskom trombozom koja se nalazila
ispod koljena.
Veće krvarenje tokom liječenja se dogodilo kod 1 (0.1%) koji su primali
fondaparinuks i kod 1 (0.1%) pacijenta koji su primali placebo. Klinički
značajno krvarenje koje ne spada u veća krvarenja se dogodilo kod 5
(0.3%) pacijenata koji su primali fondaparinuks i 8 (0.5%) pacijenata
koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Fondaparinuks se nakon subkutane primjene kompletno i brzo resorbuje
(apsolutna bioraspoloživost od 100%). Nakon jedne subkutane injekcije
fondaparinuksa od 2.5mg date zdravim mladim ispitanicima dostiže se
vršna koncentracija u plazmi (prosječna C_(max) = 0.34mg/l) tokom 2 sata
nakon primjene. Koncentracije u plazmi polovine prosječnih vrijednosti
C_(max) dostižu se tokom 25 minuta nakon primjene.
Kod zdravih starijih ispitanika farmakokinetika fondaparinuksa je
linearna u rasponu od 2 do 8mg subkutanim putem. Stanje ravnoteže u
plazmi se nakon jedne subkutane doze dnevno dostiže nakon 3 do 4 dana uz
povećanje C_(max) i PIK za 1.3 puta.
Prosječni parametri farmakokinetike fondaparinuksa u stanju ravnoteže
(CV%) kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene kuka i koji
dobijaju fondaparinuks od 2.5mg jednom dnevno iznose: C_(max) (mg/l) –
0.39 (31%), T_(max) (h) – 2.8 (18%) i C_(min) (mg/l) – 0.14 (56%). Kod
pacijenata sa frakturom kuka, povezano sa njihovom poznom životnom dobi,
koncentracije fondaparinuksa u stanju ravnoteže u plazmi iznose: C_(max)
(mg/l) – 0.50 (32%), C_(min) (mg/l) – 0.19 (58%).
Distribucija
Volumen distribucije fondaparinuksa je ograničen (7-11 litara).
Fondaparinuks se u in-vitro uslovima u velikoj mjeri i specifično vezuje
za antitrombinski protein, zavisno od koncentracije odgovarajuće doze u
plazmi (98.6% do 97.0% u rasponu koncentracije od 0.5 do 2mg/l).
Fondaparinuks se ne vezuje u značajnoj mjeri za druge proteine u plazmi,
uključujući i trombocitni faktor 4 (PF4).
Pošto se fondaparinuks u značajnoj mjeri ne vezuje za proteine plazme
osim za AT III, ne očekuje se nikakva interakcija sa drugim ljekovima
usljed premještanja izazvanog vezivanjem za proteine.
Metabolizam
Iako nije u potpunosti proučen, nema dokaza o metabolizmu
fondaparinuksa, a naročito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.
Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4) u in-vitro uslovima. Stoga se ne
očekuje da fondaparinuks stupi u interakciju sa drugim ljekovima u
in-vivo uslovima inhibicijom metabolizma posredovanog enzimom CYP.
Izlučivanje / eliminacija
Vrijeme poluživota eliminacije (t_(1/2)) iznosi oko 17 sati kod zdravih
mladih ispitanika, a oko 21 sat kod zdravih starijih ispitanika.
Fondaparinuks se 64-77% izlučuje preko bubrega u neizmijenjenom obliku.
Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti: U navedenoj populaciji fondaparinuks nije
ispitivan u prevenciji VTE ili u terapiji površinske venske tromboze ili
akutnog koronarnog sindroma (ACS).
Stariji pacijenti: Bubrežna funkcija se može smanjiti sa godinama i
stoga kapacitet za eliminaciju fondaparinuksa može biti smanjen kod
starijih osoba. Kod pacijenata >75 godina koji su podvrgavani
ortopedskim hirurškim zahvatima, procijenjeni klirens iz plazme bio je
1.2 do 1.4 puta niži nego kod pacijenata <65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega – U poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80ml/min), klirens iz plazme je
1.2 do 1.4 manji kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina od 50 do 80ml/min) a prosječno 2 puta manji kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
od 30 do 50ml/min). Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens
kreatinina <30ml/min) klirens iz plazme je je oko 5 puta manji nego kod
normalne funkcije bubrega. Odgovarajuće vrijednosti vremena poluživota
iznosile su 29 časova kod pacijenata sa umjerenom i 72 časa kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Pol:Nakon podešavanja doze u pogledu tjelesne mase, nijesu zapažene bilo
kakve razlike po polovima.
Rasa: Farmakokinetičke razlike u pogledu rase nijesu prospektivno
ispitivane. Međutim, studije koje su obavljene na zdravim ispitanicima
Azije (Japan) nijesu pokazale različite farmakokinetičke profile u
poređenju sa zdravim ispitanicima bijele rase. Slično tome, nijesu
zapažene razlike klirensa iz plazme između pacijenata crne i bijele rase
koji su podvrgavani zahvatima ortopedske hirurgije.
Tjelesna masa: Klirens iz plazme fondparinuksa raste srazmjerno
tjelesnoj masi (povećanje od 9% na 10kg)
Oštećenje jetre: Nakon subkutane primjene jedne doze fondaparinuksa kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh kategorija
B), ukupni (vezani i slobodni) C_(max) i PIK su bili smanjeni za 22% i
39%, respektivno, u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.
Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom
vezivanju za ATIII, kao posljedici nižih koncentracija ATIII u plazmi
ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što rezultuje povećanim
bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena
koncentracije slobodnog fondaparinuksa, i stoga na osnovu
farmakokinetike nije potrebna korekcija doze.
Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci iz konvencionalnih studija farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza i genotoksičnosti ne pokazuju
poseban rizik za ljude. Zbog ograničene izloženosti, ispitivanja na
životinjama nijesu dovoljna za ocjenu toksičnog dejstva na reprodukciju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
natrijum hlorid
voda za injekcije
hlorovodonična kiselina
natrijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Ukoliko se fondaparinuks natrijum doda u 0.9% fiziološki rastvor u kesi
male zapremine, najbolje bi bilo da se odmah primijeni kao infuzija, ali
se može čuvati na sobnoj temperaturi do najviše 24 časa.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25^(o)C. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjen injekcioni špric, koji se sastoji od cilindra (1 ml, staklo
tipa I) sa iglom (G27x12.7 mm), štitnika za iglu, zatvoren klipom od
gume (brombutil ili hlorbutil elastomer).
Lijek Arixtra je dostupan u pakovanju od 10 napunjenih špriceva sa
plavim klipom i bijelim automatskim zaštitnim sistemom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Subkutana injekcija se daje na isti način kao i kod klasičnog šprica.
Intravensku primjenu treba vršiti preko postojeće intravenske linije ili
direktno ili pomoću mini-vrećice 0.9% fiziološkog rastvora male
zapremine (od 25 do 50ml).
Rastvore za parenteralnu primjenu prije davanja treba vizuelno
provjeriti na prisustvo čestica i promjenu boje.
Uputstvo za pacijenta sadrži uputstvo za samostalnu primjenu subkutane
injekcije.
Zaštitni sistem igle na špricu napunjenom lijekom Arixtra ima automatski
sigurnosni sistem za zaštitu od povreda iglom nakon primjene injekcije.
Sve neiskorišćene proizvode ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi;
Izuzetno na recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE
Arixtra®, rastvor za injekciju, 2.5 mg/0.5ml, napunjeni injekcioni
špric, 10 x 0.5 ml: 2030/13/162 – 4360
9. DATUM PRVE DOZVOLE
Arixtra®, rastvor za injekciju, 2.5 mg/0.5ml, napunjeni injekcioni
špric, 10 x 0.5 ml: 29.05.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2013.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Arixtra^(®), rastvor za injekciju, 2.5mg/0.5ml, |
| |
| napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.5ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Production |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1, rue de l’Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, |
| | Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Nosilac dozvole: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Arixtra^(®), 2.5mg/0.5ml, rastvor za injekciju
INN: fondaparinuks natrijum
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric (0.5ml) sadrži 2.5mg fondaparinuks
natrijuma.
Pomoćne supstance: sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, te
se stoga može smatrati da u suštini ne sadrži natrijum.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Rastvor je bistra i bezbojna tečnost.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih osoba
koje se podvrgavaju većem ortopedskom hirurškom zahvatu na donjim
ekstremitetima, kao što je fraktura kuka, veća hirurška intervencija na
koljenu ili operacija zamjene kuka.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih osoba
koje se podvrgavaju operaciji abdomena za koje se procjenjuje da su
izloženi visokom riziku od tromboembolijskih komplikacija, kao što su
pacijenti koji se podvrgavaju operaciji abodominalnog kancera (vidjeti
odjeljak 5.1).
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih
internističkih pacijenata za koje se procjenjuje da su izloženi visokom
riziku od VTE i koji su nepokretni usljed akutnog oboljenja kao što su
srčana insuficijencija i/ili akutni respiratorni poremećaji, i/ili
akutna infektivna ili inflamatorna oboljenja.
Terapija nestabilne angine ili infarkta miokarda bez elevacije ST
segmenta (UA/NSTEMI) kod pacijenata kod kojih nije indikovano urgentno
(< 120 minuta) invazivno liječenje (PCI) (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) kod
odraslih koji se liječe tromboliticima ili koji u početku neće dobiti
nijedan drugi oblik reperfuzivne terapije.
Terapija akutne spontane i simptomatske površinske venske tromboze
donjih ekstremiteta koja nije udružena sa dubokom venskom trombozom, kod
odraslih (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijenti koji se podvrgavaju većem ortopedskom ili abdominalnom
hirurškom zahvatu
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno primijenjena
postoperativno subkutanom injekcijom.
Početnu dozu treba dati 6 sati nakon hirurškog zatvaranja operativnog
polja pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.
Terapiju treba nastaviti do smanjenja rizika od venske tromboembolije,
obično dok pacijent ponovo ne postane pokretan, a najmanje 5 do 9 dana
nakon operacije. Iskustvo pokazuje da se kod pacijenata koji se
podvrgavaju operaciji frakture kuka rizik od VTE nastavlja i nakon
proteklih 9 dana od operacije. Kod ovih pacijenata potrebno je
razmotriti primjenu produžene profilakse fondaparinuksom u trajanju do
24 dodatna dana (vidjeti odjeljak 5.1).
Internistički pacijenti koji su izloženi visokom riziku od
tromboembolijskih komplikacija na osnovu individualne procjene rizika
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena
subkutanom injekcijom. Trajanje terapije od 6-14 dana klinički je
ispitivano na pacijentima (vidjeti odjeljak 5.1).
Terapija nestabilne angine/infarkta miokarta bez elevacije ST segmenta
(UA/NSTEMI)
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena
subkutanom injekcijom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije moguće
nakon postavljanja dijagnoze i nastaviti do najviše 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice ukoliko do toga dođe ranije.
Ukoliko se pacijent podvrgava perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI),
tokom zahvata bi u skladu sa lokalnom praksom trebalo dati
nefrakcionisani heparin (NFH), vodeći pritom računa o pacijentovom
potencijalnom riziku od krvarenja, uključujući i vrijeme od posljednje
doze fondaparinuksa (vidjeti odjeljak 4.4). Vrijeme ponovnog
započinjanja subkutane primjene fondaparinuksa nakon uklanjanja katetera
treba da se zasniva na kliničkoj procjeni. U pivotalnom kliničkom
ispitivanju UA/NSTEMI terapija fondaparinuksom je ponovo započeta
najranije 2 sata nakon uklanjanja katetera.
Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno. Prva doza
fondaparinuksa se primjenjuje intravenski, a naredne doze se primjenjuju
subkutanom injekcijom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije moguće
nakon postavljanja dijagnoze i nastaviti do najviše 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice ukoliko do toga dođe ranije.
Ukoliko se pacijent podvrgava neprimarnoj PCI, tokom zahvata bi u skladu
sa lokalnom praksom trebalo dati nefrakcionisani heparin (NFH), vodeći
pritom računa o pacijentovom potencijalnom riziku od krvarenja,
uključujući i vrijeme od posljednje doze fondaparinuksa (vidjeti
odjeljak 4.4). Vrijeme ponovnog započinjanja subkutane primjene
fondaparinuksa nakon uklanjanja katetera treba da se zasniva na
kliničkoj procjeni. U pivotalnom kliničkom ispitivanju UA/NSTEMI
terapija fondaparinuksom je ponovo započeta najranije 3 sata nakon
uklanjanja katetera.
- Pacijenti koji se podvrgavaju bajpasu koronarne arterije graftom
(CABG)
Kod pacijenata sa STEMI ili UA/NSTEMI koji se podvrgavaju bajpasu
koronarne arterije graftom (CABG) fondaparinuks ne bi trebalo
primjenjivati, tamo gdje je to moguće, tokom 24 časa prije operacije,
a terapija se može ponovo započeti 48 časova poslije operacije.
Terapija površinske venske tromboze
Preporučena doza fondaparinuksa je 2.5mg jednom dnevno, primijenjena
subkutanom injekcijom. Da bi terapija primjenom 2.5mg fondaparinuksa
bila adekvatna, kod pacijenta bi trebalo da postoji: akutna simptomatska
izolovana, spontana površinska venska tromboza donjih ekstremiteta,
dužine najmanje 5 cm i dokumentovana ultrazvučnim ispitivanjem ili
drugom objektivnom metodom. Terapiju bi trebalo započeti što je prije
moguće nakon postavljanja dijagnoze i nakon što je isključena udružena
DVT ili površinska venska tromboza koja se nalazi na 3 cm rastojanja ili
manje od safeno-femoralnog spoja. Terapiju bi trebalo nastaviti najmanje
30 a najviše do 45 dana kod pacijenata koji su izloženi visokom riziku
od tromboembolijskih komplikacija (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Pacijentu se može preporučiti da samostalno primjenjuje injekciju
ukoliko se procijeni da je za to sposoban i voljan. Ljekar bi trebalo da
pruži pacijentu jasne instrukcije kako da samostalno primijeni
injekciju.
- Pacijenti koji se podvrgavaju operaciji ili drugom invazivnom zahvatu
Kod pacijenata sa površinskom venskom trombozom koji se podvrgavaju
operaciji ili drugom invazivnom zahvatu, fondaparinuks ne bi trebalo
primjenjivati, tamo gdje je to moguće, tokom 24 časa prije operacije,
a terapija se može ponovo započeti najmanje 6 časova poslije operacije
ukoliko je uspostavljena hemostaza.
Posebne populacije
Prevencija VTE nakon hirurgije
Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji, potrebno je strogo se
pridržavati vremena primjene prve injekcije fondaparinuksa ukoliko
pacijent ima ≥75 godina života i/ili tjelesnu masu ispod 50 kg i/ili
oštećenje bubrežne funkcije sa klirensom kreatinina u rasponu
20-50ml/min.
Prva injekcija fondaparinuksa ne smije biti primijenjena prije nego što
prođe 6 sati od hirurškog zatvaranja operativnog polja. Injekcija se ne
smije primijeniti ukoliko nije uspostavljena hemostaza (vidjeti odjeljak
4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
- Profilaksa VTE – Fondaparinuks se ne smije primjenjivati kod
pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min (vidjeti odjeljak 4.3).
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u rasponu 20-50ml/min potrebno
je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg dnevno. (vidjeti odjeljke 4.4
i 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (kada je
klirens kreatinina >50ml/min) nije potrebno smanjenje doze.
- Terapija UA/NSTEMI i STEMI – Fondaparinuks ne treba koristiti kod
pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min (vidjeti odjeljak 4.3).
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >20ml/min nije potrebno
smanjenje doze.
- Terapija površinske venske tromboze – Fondaparinuks se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina <20ml/min
(vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u
rasponu 20-50ml/min potrebno je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg
dnevno. (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (kada je klirens kreatinina >50ml/min)
nije potrebno smanjenje doze. Bezbjednost i efikasnost primjene doze
od 1.5mg nijesu ispitivane (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
- Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Nije neophodno
korigovati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez, s obzirom na to da nije
bilo ispitivanja koja se odnose na ovu populaciju pacijenata (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2).
- Terapija površinske venske tromboze – Bezbjednost i efikasnost
primjene fondaparinuksa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre nijesu ispitivane, stoga se primjena fondaparinuksa u terapiji
površinske venske tromboze kod ovih pacijenata ne preporučuje (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija – Primjena fondaparinuksa se ne preporučuje kod
djece mlađe od 17 godina zbog nepostojanja podataka o bezbjednosti i
efikasnosti.
Niska tjelesna masa
- Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Kod pacijenata sa
tjelesnom masom <50 kg postoji povećan rizik od nastanka krvarenja.
Eliminacija fondaparinuksa opada u skladu sa tjelesnom masom. Kod ovih
pacijenata fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez (vidjeti
odjeljak 4.4).
- Terapija površinske venske tromboze – Bezbjednost i efikasnost
primjene fondaparinuksa kod pacijenata sa tjelesnom masom ispod 50 kg
nijesu ispitivane, stoga se primjena fondaparinuksa kod ovih
pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).
Način primjene
- Subkutana primjena
Fondaparinuks se primjenjuje dubokom subkutanom injekcijom dok
pacijent leži. Injekciju bi trebalo naizmjenično primjenjivati u
lijevi i desni anterolateralni, i lijevi i desni posterolateralni dio
zida abdomena. Da bi se izbjegao gubitak lijeka, kod primjene lijeka u
napunjenom špricu, ne izbacivati mjehurić vazduha iz šprica prije
injekcije. Iglu čitavom dužinom treba uvesti pod pravim uglom u nabor
kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor treba držati dok
traje injekcija.
- Intravenska primjena (samo prva doza kod pacijenata sa STEMI)
Intravensku primjenu treba izvršiti preko postojeće intravenske
linije, i to direktno ili pomoću kese male zapremine (25 do 50ml) 0.9%
fiziološkog rastvora. Da bi se izbjegao gubitak lijeka, kod primjene
lijeka u napunjenom špricu, ne izbacivati mjehurić vazduha iz šprica
prije injekcije. Nakon injekcije, potrebno je sistem za intravensku
primjenu dobro isprati fiziološkim rastvorom, da bi se osigurala
primjena doze lijeka u cjelini. Ukoliko se primjenjuje pomoću kese
male zapremine sa rastvorom, infuziju treba davati u trajanju 1 do 2
minuta.
Za dodatna uputstva za upotrebu, rukovanje i odlaganje vidjeti odjeljak
6.6.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od pomoćnih sastojaka
- klinički značajno krvarenje;
- akutni bakterijski endokarditis;
- teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 20ml/min).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Fondaparinuks se ne smije primjenjivati intramuskularno.
Krvarenje
Fondaparinuks treba koristiti uz oprez kod pacijenata koji imaju povećan
rizik od krvarenja, kao što su pacijenti sa urođenim ili stečenim
poremećajima krvarenja (npr. broj trombocita <50.000/mm³), aktivnim
ulcerativnim gastrointestinalnim oboljenjem, nedavnim intrakranijalnim
krvavljenjem ili ubrzo nakon operacije na mozgu, kičmi ili oftalmološke
operacije kao i kod doljenavedenih posebnih grupa pacijenata.
Za prevenciju VTE – Ljekove koji mogu povećati rizik od krvarenja ne bi
trebalo primjenjivati istovremeno sa fondaparinuksom. Ovi ljekovi
obuhvataju desirudin, fibrinolitike, antagoniste GP IIb/IIIa receptora,
heparin, heparinoide, ili heparin male molekulske mase (LMWH). Kada je
potrebno, može se davati istovremena terapija sa antagonistima vitamina
K u skladu sa podacima iz odjeljka 4.5. Ostale antiagregacione
medicinske proizvode (acetilsalicilna kiselina, dipiridamol,
sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) i NSAIL treba koristiti uz
oprez. Ukoliko je neophodna istovremena primjena, potrebno je pažljivo
pratiti pacijenta.
Za terapiju UA/NSTEMI i STEMI – Fondaparinuks bi trebalo primjenjivati
uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno liječe drugim ljekovima koji
povećavaju rizik od krvarenja (kao što su inhibitori GPIIb/IIIa
receptora ili trombolitici).
Za terapiju površinske venske tromboze - Fondaparinuks bi trebalo
primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno liječe drugim
medicinskim proizvodima koji povećavaju rizik od krvarenja.
PCI i rizik od tromba uvodnog katetera
Kod pacijenata sa STEMI koji se podvrgavaju primarnoj PCI ne preporučuje
se primjena fondaparinuksa prije i tokom PCI. Slično se, kod pacijenata
sa UA/NSTEMI u stanjima opasnim po život koja zahtijevaju hitnu
revaskularizaciju ne preporučuje korišćenje fondaparinuksa prije i tokom
PCI. To su pacijenti sa refraktarnom ili rekurentnom anginom koja je
povezana sa devijacijom dinamičkog ST, srčanom insuficijencijom,
aritmijama opasnim po život ili hemodinamskom nestabilnošću.
Kod pacijenata sa UA/NSTEMI i STEMI koji se podvrgavaju neprimarnoj PCI
ne preporučuje se korišćenje fondaparinuksa kao jedinog antikoagulansa u
toku PCI, usljed povećanog rizika za nastanak tromba uvodnog katetera
(vidjeti klinička ispitivanja u odjeljku 5.1). Stoga tokom neprimarne
PCI treba koristiti dopunski NFH u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti
doziranje u odjeljku 4.2).
Pacijenti sa površinskom venskom trombozom
Prije započinjanja terapije fondaparinuksom potrebno je pomoću
ultrazvuka uz kompresiju ili drugih objektivnih metoda potvrditi
prisustvo površinske venske tromboze, udaljene više od 3 cm od
safeno-femoralnog spoja, kao i isključiti prisustvo udružene DVT. Ne
postoje podaci o primjeni 2.5mg fondaparinuksa kod pacijenata sa
površinskom venskom trombozom, uz udruženu DVT ili kod pacijenata sa
površinskom venskom trombozom koja se nalazi na 3 cm rastojanja ili
manje od safeno-femoralnog spoja (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).
Bezbjednost i efikasnost primjene fondaparinuksa od 2.5mg nije
ispitivana kod sljedećih grupa: pacijenti sa površinskom venskom
trombozom nakon skleroterapije ili nastalom kao komplikacija intravenske
linije, pacijenti koji u istoriji bolesti imaju površinsku vensku
trombozu tokom prethodna 3 mjeseca, pacijenti koji u istoriji bolesti
imaju vensku tromboembolijsku bolest tokom prethodnih 6 mjeseci,
pacijenti koji imaju kancer (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.1).
Spinalna/epiduralna anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj ortopedskoj hirurškoj
intervenciji, pri istovremenoj primjeni fondaparinuksa i
spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije nije moguće
isključiti mogućnost nastanka epiduralnih ili spinalnih hematoma, koji
mogu dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od nastanka ovih
rijetkih događaja može biti veći kod postoperativne primjene trajnih
epiduralnih katetera ili istovremene upotrebe drugih ljekova koji utiču
na hemostazu.
Stariji pacijenti
Starija populacija je izložena povećanom riziku od krvarenja. Pošto
funkcija bubrega uopšteno opada sa godinama, stariji pacijenti mogu
imati smanjenu eliminaciju i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti
odjeljak 5.2). Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez kod starijih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Niska tjelesna masa
- Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Kod pacijenata sa
tjelesnom masom < 50kg postoji povećan rizik od nastanka krvarenja.
Eliminacija fondaparinuksa opada srazmjerno sa tjelesnom masom. Kod
ovih pacijenata fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez (vidjeti
odjeljak 4.2).
- Terapija površinske venske tromboze – Ne postoje klinički podaci o
primjeni fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod
pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 50kg. Stoga se primjena
fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod ovih
pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega.
- Profilaksa VTE – Kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50ml/min
postoji povećan rizik od krvarenja i VTE i potrebno je liječiti ih uz
oprez (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 5.2). Dostupni su ograničeni
klinički podaci o pacijentima kod kojih je klirens kreatinina
<30ml/min.
- Terapija UA/NSTEMI i STEMI – Dostupni su ograničeni klinički podaci o
primjeni fondaparinuksa u dozi 2.5mg jednom dnevno kod pacijenata sa
klirensom kreatinina 20-30ml/min. Stoga, je potrebno da ljekar odluči
da li korist od liječenja nadmašuje rizik (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3)
- Terapija površinske venske tromboze – Fondaparinuks se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 20ml/min
(vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina u
rasponu 20-50ml/min potrebno je smanjiti dozu fondaparinuksa na 1.5mg
dnevno. (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Bezbjednost i efikasnost
primjene doze od 1.5mg nijesu ispitivane.
Teško oštećenje funkcije jetre
- Prevencija VTE i terapija UA/NSTEMI i STEMI – Nije neophodno
korigovati dozu fondaparinuksa. Međutim, potrebno je sa oprezom
razmotriti primjenu fondaparinuksa, zbog povećanog rizika od krvarenja
usljed nedostatka faktora koagulacije kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
- Terapija površinske venske tromboze – Ne postoje klinički podaci o
primjeni fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se primjena
fondaparinuksa u terapiji površinske venske tromboze kod ovih
pacijenata ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.2).
Pacijenti sa trombocitopenijom izazvanom heparinom
Fondaparinuks bi trebalo sa oprezom primjenjivati kod pacijenata koji u
istoriji bolesti imaju HIT. Efikasnost i bezbjednost primjene
fondaparinuksa nije bila formalno ispitivana kod pacijenata sa HIT tip
II. Fondaparinuks se ne vezuje za trombocitni faktor 4 i ne pokazuje
ukrštenu reakciju sa serumima pacijenata sa trombocitopenijom izazvanom
heparinom (HIT) tip II. Međutim prijavljeni su rijetki spontani
slučajevi pojave HIT kod pacijenata liječenih fondaparinuksom. Do sada
nije utvrđena uzročno-posljedična veza između primjene fondaparinuksa i
pojave HIT.
Alergija na lateks
Štitnik igle napunjenog injekcionog šprica može sadržati suvu prirodnu
lateks gumu koja može izazvati alergijske reakcije kod osoba osjetljivih
na lateks.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rizik od krvarenja je povećan kod istovremene primjene fondaparinuksa i
ljekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Oralni antikoagulansi (varfarin), inhibitori agregacije trombocita
(acetilsalicilna kiselina), NSAIL (piroksikam) i digoksin nijesu imali
uticaja na farmakokinetiku fondaparinuksa. U ispitivanjima interakcije,
primijenjena doza fondaparinuksa (10mg) je bila veća od doza preporučena
za postojeće indikacije. Fondaparinuks nije uticao na INR aktivnost
varfarina, ni na vrijeme krvarenja tokom terapije acetilsalicilnom
kiselinom ili piroksikamom, ni na farmakokinetiku digoksina u stabilnom
stanju.
Nastavak liječenja drugim antikoagulansima
Ukoliko je potrebno dalje liječenje nastaviti heparinom ili
niskomolekularnim heparinom (LMWH), opšte pravilo je da bi prvu
injekciju trebalo dati jedan dan poslije posljednje injekcije
fondaparinuksa.
Ukoliko je potreban nastavak liječenje antagonistom vitamina K, terapiju
fondaparinuksom treba nastaviti dok se ne dostigne ciljna vrijednost
INR.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o korišćenju fondaparinuksa za vrijeme
trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna u pogledu dejstva na
trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj zbog
ograničene izloženosti. Fondaparinuks ne treba propisivati trudnicama
ukoliko nije jasno da je to neophodno.
Dojenje
Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko pacova, ali nije poznato da li se
izlučuje u humano mlijeko. U toku liječenja fondaparinuksom ne
preporučuje se dojenje. Međutim, nije vjerovatno da postoji oralna
apsorpcija od strane djeteta.
Fertilnost
Ne postoje podaci o efektu fondaparinuksa na fertilnost. Ispitivanja na
životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na fertilnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovođena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod primjene fondaparinuksa su
komplikacije u vezi sa krvarenjem (na različitim mjestima, uključujući i
rijetke slučajeve intrakranijalnih/intracerebralnih i retroperitonealnih
krvarenja) i anemija. Fondaparinuks bi sa oprezom trebalo primjenjivati
kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4)
Bezbjednost fondaparinuksa od 2.5mg procijenjena je kod:
- 3595 pacijenata koji su bili podvrgnuti većim ortopedskim operacijama
donjih ekstremiteta, liječenih do 9 dana
- 327 pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji preloma kuka, koji su
nakon početne jednonedjeljne profilakse liječeni tokom 3 nedjelje
- 1407 pacijenata koji su bili podvrgnuti hirurškom zahvatu na abdomenu,
liječenih do 9 dana
- 425 internističkih pacijenata sa rizikom od tromboembolijskih
komplikacija, liječenih do 14 dana
- 10057 pacijenata koji su bili podvrgnuti liječenju UA ili NSTEMI
akutnog koronarnog sindroma
- 6036 pacijenata koji su bili podvrgnuti terapiji STEMI akutnog
koronarnog sindroma
Kod prevencije VTE, neželjena dejstva koja su ispitivači prijavili kao
barem moguće povezane sa fondaparinuksom, navedena su u grupama prema
učestalosti (veoma česta: ≥1/10; česta: ≥1/100 do <1/10; povremena:
≥1/1.000 do ≤1/100; rijetka: ≥1/10.000 do ≤1/1.000); veoma rijetka:
(<1/10.000) i klasi sistema organa, po opadajućem nizu prema ozbiljnosti
neželjenog dejstva; ove neželjena dejstva treba tumačiti u hirurškom i
medicinskom kontekstu.
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena dejstva kod | Neželjena dejstva kod |
| organa | pacijenata koji se | internističkih |
| | podvrgavaju većim | pacijenata |
| MedDRA | ortopedskim operacijama | |
| | donjih ekstremiteta i/ili | |
| | hirurškom zahvatu na | |
| | abdomenu | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Infekcije i | Rijetka: postoperativna | |
| infestacije | infekcija rane | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Poremećaji na | Česta: postoperativno | Česta: krvarenje |
| nivou krvi i | krvarenje, anemija | (hematom, hematurija, |
| limfnog sistema | | hemoptiza, krvarenje |
| | Povremena: krvarenje | desni) |
| | (epistaksa, | |
| | gastrointestinalno, | Povremena: anemija |
| | hemoptiza, hematurija, | |
| | hematom) | |
| | trombocitopenija, | |
| | purpura, trombocitemija, | |
| | poremećaji trombocita, | |
| | poremećaj koagulacije | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Imunološki | Rijetka: alergijska | |
| poremećaji | reakcija | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Poremećaji | Rijetka: hipokalijemija | |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Rijetka: anksioznost, | |
| sistema | pospanost, vrgotlavica, | |
| | nesvjestica, glavobolja, | |
| | konfuzija | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Vaskularni | Rijetka: hipotenzija | |
| poremećaji | | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Respiratorni, | Rijetka: dispneja, kašalj | Povremena: dispneja |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena: mučnina, | |
| poremećaji | povraćanje | |
| | | |
| | Rijetka: bol u abdomenu, | |
| | dispepsija, gasritis, | |
| | konstipacija, proliv | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremena: povećanje | |
| poremećaji | nivoa enzima jetre, | |
| | poremećaj funkcija jetre | |
| | | |
| | Rijetka: bilirubinemija | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremena: osip, pruritus | Povremena: osip, |
| potkožnog tkiva | | pruritus |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremena: edem, | Povremena: bol u |
| reakcije na mjestu | periferni edem, groznica, | grudima |
| aplikacije | curenje iz rane | |
| | | |
| | Rijetka: bol u grudima, | |
| | zamor, navale vrućine, | |
| | bol u nogama, edem | |
| | genitalija, crvenilo uz | |
| | osjećaj vrućine, sinkopa | |
+--------------------+---------------------------+------------------------+
U drugim ispitivanjima ili iskustvima u primjeni lijeka po dobijanju
dozvole za stavljanje lijeka u promet, prijavljeni su rijetki slučajevi
intrakranijalnih/intracerebralnih i retroperitonealnih krvarenja.
Profil neželjenih događaja prijavljen u programu liječenja akutnog
koronarnog sindroma se podudara sa neželjenim dejstvima lijeka uočenim
kod profilakse VTE.
Krvarenje je bilo često prijavljivan događaj kod pacijenata sa UA/NSTEMI
i STEMI. Incidenca potvrđenih većih krvarenja bila je 2.1% za
fondaparinuks u poređenju sa 4.1% za enoksaparin, zaključno sa 9. danom
u UA/NSTEMI studiji faze III, a incidenca događaja procijenjenih kao
teško krvarenje po modifikovanim TIMI kriterijumima bila je 1.1% za
fondaparinuks u poređenju sa 1.4% za kontrolni lijek (NFH/placebo),
zaključno sa 9. danom u studiji STEMI faze III.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bez krvarenja u studiji
UA/NSTEMI faze III (prijavljena kod najmanje 1% ispitanika na
fondaparinuksu) bila su glavobolja, bol u grudima, atrijalna
fibrilacija.
U studiji faze III kod pacijenata sa STEMI, najčešće prijavljivana
neželjena dejstva bez krvarenja (prijavljena kod najmanje 1% ispitanika
na fondaparinuksu) bila su atrijalna fibrilacija, pireksija, bol u
grudima, glavobolja, ventrikularna tahikardija, povraćanje i
hipotenzija.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Primjena fondaparinuksa u dozama većim od preporučenih može dovesti do
povećanog rizika od krvarenja. Nema poznatog antidota za fondaparinuks.
Predoziranje udruženo sa komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid
liječenja i potragu za primarnim uzrokom. Potrebno je razmotriti
otpočinjanje adekvatne terapije kao što je hirurška hemostaza, nadoknada
krvi, transfuzija svježe plazme, plazmafereza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotik
ATC kod: B01AX05
Farmakodinamski efekti
Fondaparinuks je sintetski i selektivni inhibitor aktiviranog faktora X
(Xa). Antitrombotičko dejstvo fondaparinuksa je rezultat selektivne
inhibicije faktora Xa, posredovane antitrombinom III (ATIII).
Selektivnim vezivanjem za ATIII, fondaparinuks povećava (oko 300 puta)
prirodnu neutralizaciju faktora Xa od strane ATIII. Neutralizacija
faktora Xa prekida kaskadu koagulacije krvi i sprečava i stvaranje
trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktiviše trombin
(aktivisani faktor II) i nema dejstva na trombocite.
Fondaparinuks u dozi od 2.5mg ne utiče na rutinske testove koagulacije,
poput testova za aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPPT),
aktivirano vrijeme zgrušavanja (ACT) ili protrombinsko vrijeme (PT)/
internacionalni normalizovani odnos (INR) u plazmi, kao ni na vrijeme
krvarenja ili fibrinolitičku aktivnost.
Fondaparinuks ne reaguje unakrsno sa serumom pacijenata koji imaju
heparinom indukovanu trombocitopeniju.
Klinička ispitivanja
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji
se podvrgavaju većim ortopedskim operacijama donjih ekstremiteta,
liječenih do 9 dana
Klinički program fondaparinuksa je napravljen da demonstrira efikasnost
fondaparinuksa u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja (VTE),
odnosno proksimalne i distalne duboke venske tromboze (DVT) i plućne
embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju većim ortopedskim
operacijama donjih ekstremiteta kao što je fraktura kuka, veća hirurška
intervencija na koljenu ili operacija zamjene kuka. Preko 8000
pacijenata (fraktura kuka – 1711, zamjena kuka – 5829, veća operacija
koljena – 1367) ispitivano je u kontrolisanim kliničkim studijama faze
II i III. Fondaparinuks od 2.5mg jednom dnevno započet 6-8 sati poslije
operacije bio je upoređen sa enoksaparinom od 40mg jednom dnevno
započetim 12 sati prije operacije, ili od 30mg dvaput dnevno započetim
12-14 sati nakon operacije.
U objedinjenoj analizi ovih studija, pri preporučenim doziranjima je
fondaparinuks u poređenju sa enoksaparinom bio povezan sa značajnim
smanjenjem [54% (95% CI, 44%; 63%)] stope VTE procijenjenih do 11. dana
nakon operacije, bez obzira na tip obavljene hirurške intervencije.
Većina događaja u krajnjoj tački bila je dijagnostikovana prethodno
planiranom venografijom i uglavnom se sastojala od distalne DVT, ali je
i incidenca proksimalne DVT bila znatno smanjena. Incidenca
simptomatskih VTE, uključujući i PE, nije se znatno razlikovala između
terapijskih grupa.
U ispitivanjima u poređenju sa enoksaparinom od 40mg jednom dnevno
započetim 12 sati prije operacije, kod 2.8% pacijenata liječenih
preporučenom dozom fondaparinuksa uočeno je veće krvarenje, u poređenju
sa 2.6% pacijenata liječenih enoksaparinom.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji
se podvrgavaju operaciji frakture kuka, liječenih do 24 dana nakon
početne profilakse od 1 nedjelje
U randomizovanom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 737
pacijenata je liječeno fondaparinuksom od 2.5mg jednom dnevno tokom 7±1
dana nakon operacije frakture kuka. Na kraju ovog perioda randomizovano
je 656 pacijenata za primjenu fondaparinuksa od 2.5mg jednom dnevno ili
placeba, tokom dodatnih 21±2 dana. Fondaparinuks je omogućio znatno
smanjenje ukupne stope VTE u poređenju sa placebom [3 pacijenta (1.4%) u
poređenju sa 77 pacijenata (35%), respektivno]. Većina (70/80)
zabilježenih VTE događaja bili su venografski otkriveni nesimptomatski
slučajevi DVT. Fondaparinuks je omogućio i znatno smanjenje stope
simptomatskih VTE (DVT i/ili PE) [1(0.3%) u poređenju sa 9 (2.7%)
pacijenata, respektvno] uključujući i dvije fatalne PE prijavljene u
placebo grupi. Veća krvarenja, sva na mjestu operacije i nijedno
fatalno, primijećena su kod 8 pacijenata (2.4%) liječenih
fondaparinuksom 2.5mg u poređenju sa 2 pacijenta (0.6%) koja su primala
placebo.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod pacijenata koji
se podvrgavaju operaciji abdomena za koje je procijenjeno da su izloženi
velikom riziku od tromboembolijskih komplikacija, kao što su pacijenti
koji se podvrgavaju operaciji kancera u abdomenu
U dvostruko slijepoj kliničkoj studiji 2927 pacijenata randomizovano je
za dobijanje fondaparinuksa od 2.5mg jednom dnevno ili dalteparina od
5000 i.j. jednom dnevno, uz jednu injekciju od 2500 i.j. prije operacije
i prvu postoperativnu injekciju od 2500 i.j., tokom 7±2 dana. Glavna
mjesta operacije bila su kolon/rektum, želudac, jetra, holecistektomija
ili druge operacije žučnih puteva. Šezdesetdevet procenata pacijenata je
podvrgnuto operaciji kancera. Pacijenti koji se podvrgavaju urološkoj
(osim bubrega) ili ginekološkoj operaciji, laparoskopskoj ili
vaskularnoj operaciji nijesu uključeni u studiju.
U ovoj studiji incidenca svih VTE bila je 4.6% (47/1027) u fondaparinuks
grupi, u poređenju sa 6,1%: (62/1021) u dalteparin grupi: smanjenje
koeficijenta vjerovatnoće (odds ratio) [95%CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%].
Razlika između terapijskih grupa u stopi svih VTE, koja nije bila
statistički značajna, uglavnom je bila posljedica smanjenja broja
asimptomatske distalne DVT. Incidenca simptomatske DVT bila je slična
između terapijskih grupa: 6 pacijenata (0.4%) u grupi sa fondaparinuksom
u poređenju sa 5 pacijenata (0.3%) u grupi sa dalteparinom. U velikoj
podgrupi pacijenata koji se podvrgavaju operaciji kancera (69%
populacije pacijenata) stopa VTE je bila 4.7% u grupi sa fondaparinuksom
u poređenju sa 7.7% u grupi sa dalteparinom.
Veće krvavljenje uočeno je kod 3.4% pacijenata u fondaparinuks grupi i
kod 2.4% u dalteparin grupi.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod internističkih
pacijenata koji su izloženi velikom riziku od tromboembolijskih
komplikacija usljed ograničene pokretljivosti u toku akutne bolesti
U randomizovanom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju 839 pacijenata
je liječeno fondaparinuksom 2.5mg jednom dnevno ili placebom u toku 6 do
14 dana. Ova studija je obuhvatila akutno oboljele pacijente, starosti
≥60 godina, za koje se očekivalo da će im boravak u krevetu biti
neophodan najmanje četiri dana, a hospitalozovane zbog kongestivne
srčane mane (NYHA stepen III/IV) i/ili akutnog respiratornog oboljenja
i/ili akutne infekcije ili zapaljenskog oboljenja. Fondaparinuks je
znatno smanjio ukupnu stopu VTE u poređenju sa placebom [18 pacijenata
(5.6%) u poređenju sa 34 pacijenta (10.5%), respektivno]. Većina
događaja su bili asimptomatske distalne DVT. Fondaparinuks je znatno
smanjio i stopu potvrđenih fatalnih PE [0 pacijenata (0.0%) u poređenju
sa 5 pacijenata (1.2%), respektivno]. Veća krvarenja uočena su kod 1
pacijenta (0.2%) u svakoj grupi.
Terapija nestabilne angine ili infarkta miokarda bez elevacije ST
segmenta (UA/NSTEMI)
OASIS 5 je bila dvostruko slijepa, randomizovana studija neinferiornosti
fondaparinuksa od 2.5mg subkutano jednom dnevno u poređenju sa
enoksaparinom od 1mg/kg subkutano dvaput dnevno kod oko 20.000
pacijenata sa UA/NSTEMI. Svi pacijenti su dobili standardnu terapiju za
UA/NSTEMI, od čega je 34% bilo podvrgnuto PCI a 9% CABG. Prosječno
trajanje terapije iznosilo je 5.5 dana u grupi sa fondaparinuksom i 5.2
dana u grupi sa enoksaparinom. Ukoliko se vršila PCI, pacijenti su
dobijali ili intravenski fondaparinuks (fondaparinuks grupa pacijenata)
ili intravenski NFH prilagođen tjelesnoj masi (enoksaparin grupa
pacijenata) kao dodatnu terapiju, u zavisnosti od vremena posljednje
supkutane doze i planirane upotrebe inhibitora GP IIb/IIIa. Prosječna
starost pacijenata bila je 67 godina, a oko 60% je imalo najmanje 65
godina. Oko 40% i 17% pacijenata je imalo blago (klirens kreatinina ≥50
do <80ml/min) ili umjereno (klirens kreatinina ≥30 do <50ml/min)
oštećenje funkcije bubrega, respektivno.
Primarna krajnja tačka (predviđeni parametar efikasnosti) bio je
kombinacija smrtnih ishoda, infarkta miokarda (MI) i refraktorne
ishemije (RI) u toku 9 dana od randomizacije. Od svih pacijenata u
fondaparinuks grupi, 5.8% je imalo neki događaj do 9. dana u poređenju
sa 5.7% pacijenata liječenih enoksaparinom (koeficijent rizika 1.01, 95%
CI, 0.90, 1.13, jednostrana p vrijednost neinferiornosti = 0,003).
Do 30. dana incidenca mortaliteta svih uzroka bila je značajno smanjena
sa 3.5% na enoksaparinu na 2.9% na fondaparinuksu (koeficijent rizika
0.83, 95% CI, 0.71;0.97, p=0.02). Uticaj na incidence MI i RI nijesu
bili statistički različiti između terapijskih grupa sa fondaparinuksom i
enoksaparinom.
Devetog dana je incidenca većeg krvarenja bila 2.1% u fondaparinuks
grupi i 4.1% u enoksaparin grupi (koeficijent rizika 0.52, 95% CI,
0.44;0.61, p<0.001).
Nalazi efikasnosti i rezultata većeg krvarenja su bili konzistentni u
svim unaprijed određenim podgrupama kao što su stariji pacijenti,
pacijenti sa insuficijencijom bubrega, grupe pacijenata prema vrsti
istovremeno primijenjenih inhibitora agregacije trombocita (aspirin,
tienopiridini ili inhibitori GP IIb/IIIa).
U podgrupi pacijenata liječenih fondaparinuksom ili enoksaparinom koji
su bili podvrgnuti PCI, 8.8% i 8.2% pacijenata respektivno, doživi
smrtni ishod, MI i RI tokom 9 dana od randomizacije (koeficijent rizika
1.08, 95% CI, 0.92;1.27). Incidenca većih krvarenja u ovoj podgrupi na
fondaparinuksu i enoksaparinu je devetog dana iznosila 2.2% i 5.0%
respektivno (koeficijent rizika 0.43, 95% CI, 0.33;0.57). Kod ispitanika
podvrgnutih PCI incidenca potvrđenog tromba uvodnog katetera bila je
1.0% naspram 0.3% za ispitanike na fondaparinuksu naspram ispitanika na
enoksaparinu, respektivno.
Terapija nestabilne angine (UA) ili infarkta miokarda bez elevacije ST
segmenta (NSTEMI) kod pacijenata koji su podvrgnuti odloženoj PCI sa
dopunskim NFH
U ispitivanju na 3235 pacijenata visokog rizika sa UA/NSTEMI, kod kojih
je planirana angiografija i kojima je prema otvorenom tipu primijenjen
fondaparinuks (OASIS 8/FUTURA), 2026 pacijenata koji su bili indikovani
za PCI su randomizovani da prime jedan od dva dvostruko slijepa dozna
režima dopunskog NFH. Svi uključeni pacijenti su primili 2.5mg
fondaparinuksa subkutano, jednom dnevno tokom najviše 8 dana, ili do
otpuštanja iz bolnice. Randomizovani pacijenti su dobili ili „niska
doza“ NFH režim doziranja (50j./kg, bez obzira na to da li je planirana
primjena GP IIb/IIIa; nevođen ACT) ili „standardna doza“ NFH režim
doziranja (bez primjene GP IIb/IIIa: 85j./kg, ACT vođen; planirana
primjena GP IIb/IIIa: 60j./kg, ACT vođen) odmah po početku PCI.
Osnovne osobine i trajanje terapije fondaparinuksom su bile uporedive u
obije NFH grupe. Kod ispitanika randomizovanih na režim „standardna doza
NFH“ odnosno „niska doza NFH“ medijana doze NFH je bila 85j./kg i
50j./kg, respektivno.
Primarni ishod je bio kombinacija peri-PCI potvrđenog većeg ili manjeg
krvarenja(peri-PCI definisano kao vrijeme od randomizacije do 48 časova
nakon intervencije), ili većih vaskularnih komplikacija na operativnom
mjestu.
+:------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Incidenca | koeficijent | p-vrijednost |
| | | vjerovatnoće¹ | |
| | | (95% CI) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| Ishodi | Niska doza NFH | Standardna Doza | | |
| | | NFH | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+ | |
| | N = 1024 | N = 1002 | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Primarni | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Peri-PCI veće ili | 4.7% | 5.8% | 0.80 (0.54, 1.19) | 0.267 |
| manje krvarenje, | | | | |
| ili veće | | | | |
| vaskularne | | | | |
| komplikacije na | | | | |
| operativnom | | | | |
| mjestu | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sekundarni | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Peri-PCI veće | 1.4% | 1.2% | 1.14 (0.53, 2.49) | 0.734 |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Peri-PCI manje | 0.7% | 1.7% | 0.40 (0.16, 0.97) | 0.042 |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće vaskularne | 3.2% | 4.3% | 0.74 (0.47, 1.18) | 0.207 |
| komplikacije na | | | | |
| operativnom | | | | |
| mjestu | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Peri-PCI veće | 5.8% | 3.9% | 1.51 (1.0, 2.28) | 0.051 |
| krvarenje ili | | | | |
| smrt, MI ili TVR, | | | | |
| tridesetog dana | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt, MI ili TVR, | 4.5% | 2.9% | 1.58 (0.98, 2.53) | 0.059 |
| tridesetog dana | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1: koeficijent vjerovatnoće: niska doza/standardna doza |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| napomena: MI – infarkt miokarda. TVR – ciljana revaskularizacija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Incidence potvrđenog tromba uvodnog katetera tokom PCI bile su 0.1%
(1/1002) i 0.5% (5/1024), kod pacijenata randomizovanih na „standardnu
dozu“ i „nisku dozu“ NFH, respektivno.
Četiri (0.3%) nerandomizovana pacijenta su doživjela tromb u
dijagnostičkom kateteru tokom koronarne angiografije. Dvanaest (0.37%)
uključenih pacijenata doživjela su tromb u arterijskom kateteru, od toga
7 je prijavljeno tokom angiografije, a 5 tokom PCI.
Terapija infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)
OASIS 6 je bilo dvostruko slijepo, randomizovano ispitivanje koje je
ocjenjivalo bezbjednost i efikasnost fondaparinuksa od 2.5mg jednom
dnevno, u poređenju sa uobičajenom terapijom (placebo (47%) ili NFH
(53%)) kod oko 12000 pacijenata sa STEMI. Svi pacijenti su dobijali
standardne terapije za STEMI, uključujući i primarnu PCI (31%),
trombolitike (45%) ili su liječeni konzervativno (bez reperfuzije)
(24%). Od svih pacijenata liječenih tromboliticima, 84% je liječeno
nespecifičnim fibrinolitičkim agensima (primarno streptokinazom).
Prosječno trajanje terapije fondaparinuksom je iznosilo 6.2 dana.
Prosječna starost pacijenata je iznosila 61 godinu, a oko 40% je imalo
najmanje 65 godina. Oko 40% pacijenata je imalo blagu insuficijenciju
bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80ml/min) a oko 14% umjerenu
insuficijenciju bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do < 50ml/min).
Primarni predviđeni parametar efikasnosti je bio kombinacija smrtnog
ishoda i rekurentnog infarkta miokarda (re-MI) tokom 30 dana od
randomizacije. Incidenca smrti/re-MI tridesetog dana bila je znatno
smanjena sa 11.1% kod kontrolne grupe na 9.7% kod fondaparinuks grupe
(koeficijent rizika 0.86, 95% CI, 0.77, 0.96, p = 0.008). U unaprijed
definisanom stratumu u kom se fondaparinuks upoređivao sa placebom
[odnosno kod pacijenata koji se liječe nespecifičnim fibrinoliticima
(77.3%), bez reperfuzije (22%), fibrin specifičnim fibrinoliticima
(0.3%), primarnom PCI (0.4%)], incidenca smrti/re-MI tridesetog dana
dana bila je značajno smanjena sa 14.0% na placebu na 11.3% (koeficijent
rizika 0.80, 95% CI, 0.69, 0.93, p = 0.003). U unaprijed definisanom
stratumu u kom se fondaparinuks upoređivao sa NFH [pacijenti liječeni
primarnom PCI (58.5%), fibrin specifičnim fibrinoliticima (13%),
nespecifičnim fibrinoliticima (2.6%) i bez reperfuzije (25.9%)], uticaj
fondaparinuksa i NFH na incidencu smrti/re-MI tridesetog dana nije se
statistički razlikovao: 8.3% u poređenju sa 8.7% (koeficijent rizika
0.94, 95% CI, 0.79, 1.11, p = 0.460). Međutim, u ovom stratumu, u
podgrupi pacijenata koja je podvrgnuta trombolizi ili bez reperfuzije
(odnosno pacijenti koji nijesu podvrgnuti primarnoj PCI), incidenca
smrti/re-MI tridesetog dana bila je značajno smanjena sa 14.3% kod NFH
na 11.5% kod fondaparinuksa (koeficijent rizika 0.79, 95% CI, 0.64,
0.98, p = 0.03).
Incidenca mortaliteta svih uzroka tridesetog dana je takođe bila
značajno smanjena sa 8.9% u kontrolnoj grupi na 7.8% u fondaparinuks
grupi (koeficijent rizika 0.87, 95% CI, 0.77;0.98, p = 0.02). Razlika u
mortalitetu je bila statistički značajna u stratumu 1 (u poređenju sa
placebom), ali ne i u sloju 2 (u poređenju sa NFH). Smanjeni mortalitet
uočen kod fondaparinuks grupe bio je održan sve do kraja kontrole 180.
dana.
Kod pacijenata koji su bili revaskularizovani trombolitikom,
fondaparinuks je značajno smanjio incidencu smrti/re-MI tridesetog dana
sa 13.6% u kontrolnoj grupi na 10.9% (koeficijent rizika 0.79, 95% CI,
0.68;0.93, p = 0.003). Kod pacijenata kojima u početku nije izvršena
reperfuzija, incidenca smrti/re-MI tridesetog dana bila je značajno
smanjena sa 15% u kontrolnoj grupi na 12.1% u fondaparinuks grupi
(koeficijent rizika 0.79, 95% CI, 0.65;0.97, p = 0.023). Kod pacijenata
liječenih primarnom PCI, incidenca smrti/re-MI tridesetog dana nije se
statistički razlikovala između dvije grupe 6.0% u fondaparinuks grupi u
poređenju sa 4,8% kod kontrolne grupe; (koeficijent rizika 1.26, 95% CI,
0.96, 1.66).
Do devetog dana je 1.1% pacijenata liječenih fondaparinuksom i 1.4%
pacijenata iz kontrolne grupe doživjelo teško krvarenje. Kod pacijenata
kojima je dat trombolitik, teško krvarenje se javilo kod 1.3% pacijenata
na fondaparinuksu i kod 2.0% pacijenata iz kontrolne grupe. Kod
pacijenata kojima u početku nije izvršena reperfuzija, incidenca teškog
krvarenja iznosila je 1.2% u fondaparinuks grupi u poređenju sa 1.5% u
kontrolnoj grupi. Kod pacijenata podvrgnutih primarnoj PCI, incidenca
teškog krvarenja iznosila je 1.0% u fondaparinuks grupi i 0.4% u
kontrolnoj grupi.
Kod pacijenata podvrgnutih primarnoj PCI incidenca potvrđenog tromba
uvodnog katetera je bila 1.2% naspram 0%, za ispitanike iz fondaparinuks
grupe naspram ispitanika iz kontrolne grupe, respektivno.
Nalazi efikasnosti i rezultata većeg krvarenja su bili konzistentni u
svim unaprijed određenim podgrupama kao što su stariji pacijenti,
pacijenti sa insuficijencijom bubrega, grupe pacijenata prema vrsti
istovremeno primijenjenih inhibitora agregacije trombocita (aspirin,
tienopiridini).
Liječenje pacijenata sa akutnom simptomatskom spontanom površinskom
venskom trombozom koja nije udružena sa dubokom venskom trombozom (DVT)
Randomizovano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje (CALISTO)
uključilo je 3002 pacijenta sa akutnom simptomatskom, izolovanom,
spontanom površinskom venskom trombozom donjih ekstremiteta, dužine
najmanje 5 cm i potvrđenom pomoću ultrazvuka uz kompresiju. Pacijenti
nijesu uključivani u ispitivanje ukoliko su imali uderuženu DVT ili
površinsku vensku trombozu na 3 cm rastojanja ili manje od
safeno-femoralnog spoja. Pacijenti su isključeni ako su imali teško
oštećenje funkcije jetre, teško oštećenje funkcije bubrega (klirens
kreatinina <30ml/min), nisku tjelesnu masu (<50 kg), kancer,
simptomatsku PE ili DVT/PE nedavno (<6 mjeseci) u istoriji bolesti,
površinsku vensku trombozu nedavno (<90 dana) u istoriji bolesti, ili
površinsku vensku trombozu nakon skleroterapije ili nastalu kao
komplikacija intravenske linije, ili su imali povišen rizik od
krvarenja.
Pacijenti su randomizovani da prime fondaparinuks 2.5mg jednom dnevno
ili placebo, tokom 45 dana, kao dodatak na primjenu elastičnih čarapa,
analgetika i/ili topikalne nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).
Kliničko praćenje je nastavljeno do 77. dana. U populaciji ispitanika
bilo je 64% pacijenta ženskog pola, medijana starosti bila je 58 godina,
a 4.4% ispitanika je imalo klirens kreatinina <50ml/min.
Primarni ishod efikasnosti, kombinacija simptomatske PE, simptomatske
DVT, produženje simptomatske površinske tromboze vena, ponovno javljanje
simptomatske površinske tromboze vena ili smrtni ishod do 47. dana, je
bio značajno smanjen sa 5.9% u placebo grupi na 0.9% u fondaparinuks
grupi [reativno smanjenje rizika: 85.2%; 95% CI, 73.7 do 91.7%
(p<0.001)] Incidenca svake tromboembolijske komponente primarnog ishoda
je takođe značajno smanjena kod pacijenata koji su primali fondaparinuks
i to: simptomatska PE [0 (0%) naspram 5 (0.3%) p=0.031)], simptomatska
DVT [3 (0.2%) naspram 18 (1.2%); relativno smanjenje rizika 83.4%
(p<0.001)], produženje simptomatske površinske tromboze vena [4 (0.3%)
naspram 51 (3.4%); relativno smanjenje rizika 92.2% (p<0.001)], ponovno
javljanje simptomatske površinske tromboze vena [5 (0.3%) naspram 24
(1.6%); relativno smanjenje rizika 79.2% (p<0.001)].
Stope smrtnosti su bile niske i slične u obije terapijske grupe sa 2
(0.1%) smrtna ishoda u fondaparinuks grupi naspram 1 (0.1%) smrtnog
ishoda u placebo grupi.
Efikasnost je održana do 77. dana i bila je konzistentna u svim
unaprijed određenim podgrupama, uključujući pacijente sa varikoznim
venama i pacijente sa površinskom venskom trombozom koja se nalazila
ispod koljena.
Veće krvarenje tokom liječenja se dogodilo kod 1 (0.1%) koji su primali
fondaparinuks i kod 1 (0.1%) pacijenta koji su primali placebo. Klinički
značajno krvarenje koje ne spada u veća krvarenja se dogodilo kod 5
(0.3%) pacijenata koji su primali fondaparinuks i 8 (0.5%) pacijenata
koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Fondaparinuks se nakon subkutane primjene kompletno i brzo resorbuje
(apsolutna bioraspoloživost od 100%). Nakon jedne subkutane injekcije
fondaparinuksa od 2.5mg date zdravim mladim ispitanicima dostiže se
vršna koncentracija u plazmi (prosječna C_(max) = 0.34mg/l) tokom 2 sata
nakon primjene. Koncentracije u plazmi polovine prosječnih vrijednosti
C_(max) dostižu se tokom 25 minuta nakon primjene.
Kod zdravih starijih ispitanika farmakokinetika fondaparinuksa je
linearna u rasponu od 2 do 8mg subkutanim putem. Stanje ravnoteže u
plazmi se nakon jedne subkutane doze dnevno dostiže nakon 3 do 4 dana uz
povećanje C_(max) i PIK za 1.3 puta.
Prosječni parametri farmakokinetike fondaparinuksa u stanju ravnoteže
(CV%) kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene kuka i koji
dobijaju fondaparinuks od 2.5mg jednom dnevno iznose: C_(max) (mg/l) –
0.39 (31%), T_(max) (h) – 2.8 (18%) i C_(min) (mg/l) – 0.14 (56%). Kod
pacijenata sa frakturom kuka, povezano sa njihovom poznom životnom dobi,
koncentracije fondaparinuksa u stanju ravnoteže u plazmi iznose: C_(max)
(mg/l) – 0.50 (32%), C_(min) (mg/l) – 0.19 (58%).
Distribucija
Volumen distribucije fondaparinuksa je ograničen (7-11 litara).
Fondaparinuks se u in-vitro uslovima u velikoj mjeri i specifično vezuje
za antitrombinski protein, zavisno od koncentracije odgovarajuće doze u
plazmi (98.6% do 97.0% u rasponu koncentracije od 0.5 do 2mg/l).
Fondaparinuks se ne vezuje u značajnoj mjeri za druge proteine u plazmi,
uključujući i trombocitni faktor 4 (PF4).
Pošto se fondaparinuks u značajnoj mjeri ne vezuje za proteine plazme
osim za AT III, ne očekuje se nikakva interakcija sa drugim ljekovima
usljed premještanja izazvanog vezivanjem za proteine.
Metabolizam
Iako nije u potpunosti proučen, nema dokaza o metabolizmu
fondaparinuksa, a naročito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.
Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4) u in-vitro uslovima. Stoga se ne
očekuje da fondaparinuks stupi u interakciju sa drugim ljekovima u
in-vivo uslovima inhibicijom metabolizma posredovanog enzimom CYP.
Izlučivanje / eliminacija
Vrijeme poluživota eliminacije (t_(1/2)) iznosi oko 17 sati kod zdravih
mladih ispitanika, a oko 21 sat kod zdravih starijih ispitanika.
Fondaparinuks se 64-77% izlučuje preko bubrega u neizmijenjenom obliku.
Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti: U navedenoj populaciji fondaparinuks nije
ispitivan u prevenciji VTE ili u terapiji površinske venske tromboze ili
akutnog koronarnog sindroma (ACS).
Stariji pacijenti: Bubrežna funkcija se može smanjiti sa godinama i
stoga kapacitet za eliminaciju fondaparinuksa može biti smanjen kod
starijih osoba. Kod pacijenata >75 godina koji su podvrgavani
ortopedskim hirurškim zahvatima, procijenjeni klirens iz plazme bio je
1.2 do 1.4 puta niži nego kod pacijenata <65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega – U poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80ml/min), klirens iz plazme je
1.2 do 1.4 manji kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina od 50 do 80ml/min) a prosječno 2 puta manji kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
od 30 do 50ml/min). Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens
kreatinina <30ml/min) klirens iz plazme je je oko 5 puta manji nego kod
normalne funkcije bubrega. Odgovarajuće vrijednosti vremena poluživota
iznosile su 29 časova kod pacijenata sa umjerenom i 72 časa kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Pol:Nakon podešavanja doze u pogledu tjelesne mase, nijesu zapažene bilo
kakve razlike po polovima.
Rasa: Farmakokinetičke razlike u pogledu rase nijesu prospektivno
ispitivane. Međutim, studije koje su obavljene na zdravim ispitanicima
Azije (Japan) nijesu pokazale različite farmakokinetičke profile u
poređenju sa zdravim ispitanicima bijele rase. Slično tome, nijesu
zapažene razlike klirensa iz plazme između pacijenata crne i bijele rase
koji su podvrgavani zahvatima ortopedske hirurgije.
Tjelesna masa: Klirens iz plazme fondparinuksa raste srazmjerno
tjelesnoj masi (povećanje od 9% na 10kg)
Oštećenje jetre: Nakon subkutane primjene jedne doze fondaparinuksa kod
ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh kategorija
B), ukupni (vezani i slobodni) C_(max) i PIK su bili smanjeni za 22% i
39%, respektivno, u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.
Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom
vezivanju za ATIII, kao posljedici nižih koncentracija ATIII u plazmi
ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što rezultuje povećanim
bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena
koncentracije slobodnog fondaparinuksa, i stoga na osnovu
farmakokinetike nije potrebna korekcija doze.
Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci iz konvencionalnih studija farmakološke
bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza i genotoksičnosti ne pokazuju
poseban rizik za ljude. Zbog ograničene izloženosti, ispitivanja na
životinjama nijesu dovoljna za ocjenu toksičnog dejstva na reprodukciju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
natrijum hlorid
voda za injekcije
hlorovodonična kiselina
natrijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Ukoliko se fondaparinuks natrijum doda u 0.9% fiziološki rastvor u kesi
male zapremine, najbolje bi bilo da se odmah primijeni kao infuzija, ali
se može čuvati na sobnoj temperaturi do najviše 24 časa.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25^(o)C. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjen injekcioni špric, koji se sastoji od cilindra (1 ml, staklo
tipa I) sa iglom (G27x12.7 mm), štitnika za iglu, zatvoren klipom od
gume (brombutil ili hlorbutil elastomer).
Lijek Arixtra je dostupan u pakovanju od 10 napunjenih špriceva sa
plavim klipom i bijelim automatskim zaštitnim sistemom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Subkutana injekcija se daje na isti način kao i kod klasičnog šprica.
Intravensku primjenu treba vršiti preko postojeće intravenske linije ili
direktno ili pomoću mini-vrećice 0.9% fiziološkog rastvora male
zapremine (od 25 do 50ml).
Rastvore za parenteralnu primjenu prije davanja treba vizuelno
provjeriti na prisustvo čestica i promjenu boje.
Uputstvo za pacijenta sadrži uputstvo za samostalnu primjenu subkutane
injekcije.
Zaštitni sistem igle na špricu napunjenom lijekom Arixtra ima automatski
sigurnosni sistem za zaštitu od povreda iglom nakon primjene injekcije.
Sve neiskorišćene proizvode ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi;
Izuzetno na recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE
Arixtra®, rastvor za injekciju, 2.5 mg/0.5ml, napunjeni injekcioni
špric, 10 x 0.5 ml: 2030/13/162 – 4360
9. DATUM PRVE DOZVOLE
Arixtra®, rastvor za injekciju, 2.5 mg/0.5ml, napunjeni injekcioni
špric, 10 x 0.5 ml: 29.05.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2013.