Arimidex uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Arimidex®, film tableta, 1mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 28 kom, blister, 2 x 14 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Macclesfield, Cheshire Silk Road Business Park, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Arimidex^(®) 1 mg film tablete
INN: anastrozol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.
Pomoćne materije
Svaka film tableta sadrži 93 mg laktoze, monohidrat.
Za pomoćne materije vidi 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje, koje na jednoj strani
imaju utisnuto „A“, a na drugoj „Adx1“
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Terapija hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke
žena u postmenopauzi.
- Adjuvantna terapija žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim
ranim invazivnim karcinomom dojke.
- Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod
hormon-receptor pozitivnih žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine
liječene adjuvantnim tamoksifenom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena pojedinačna dnevna doza za odrasle, uključujući starije
osobe iznosi 1 mg (1 tableta) i uzima se peroralno.
Za žene u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim
karcinomom dojke preporučeno trajanje adjuvantne hormonske terapije je 5
godina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Lijek ne treba davati djeci usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i
efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Pacijenti sa oboljelim bubrezima
Nije potrebno mijenjati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oblicima oboljenja bubrega. Kod pacijenata sa tekim oštećenjem bubrežne
funkcije lijek Arimidex^(®) treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oboljelom jetrom
Nije potrebno mijenjati dozu kod pacijenata sa blagim oblicima oboljenja
jetre. Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre
potreban je poseban oprez (vidjeti odjeljak 4.4).
Način primjene
Lijek Arimidex treba da se uzima oralno.
+:----------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
| |
| Arimidex je kontraindikovan u sljedećim slučajevima: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Trudnoća i laktacija |
| |
| - Poznata preosetljivost na anastrozol ili pomoćne materije u sastavu |
| preparata (vidjeti odjeljak 6.1.) |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Arimidex ne treba koristiti kod žena u premenopauzi. Menopauza mora
biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH),
folikulo-stimulirajući hormon (FSH), i/ili nivoi estradiola) kod svake
pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne
postoje podaci koji bi podržali primjenu lijeka Arimidex sa LHRH
analozima.
Istovremenu primjenu tamoksifena ili drugih ljekova koji sadrže
estrogene sa lijekom Arimidex treba izbjegavati jer to može smanjiti
farmakološko djelovanje anastrozola (vidjeti odjeljak 4.5 i 5.1).
Efekat na gustinu kostne mase
Kako Arimidex smanjuje nivoe cirkulišućeg estrogena to može dovesti do
smanjenja gustine kostne mase sa mogućim porastom rizika od frakture
(vidjeti odjeljak 4.8).
Kod žena koje imaju dijagnostikovanu osteoporozu, ili kod kojih
postoji rizik za razvoj osteoporoze, neophodno je, kod započinjanja
terapije odrediti gustinu kostne mase, a zatim je periodično
kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno
treba započeti sa liječenjem ili prevencijom osteoporoze i zatim
pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primjena specifične terapije
npr. bisfosfonata može da spriječi dalji gubitak u gustini kostne mase
uzrokovan anastrozolom kod postmenopauzalnih žena i treba je
razmotriti (vidjeti odjeljak 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Arimidex nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje
imaju umjereno ili teško oštećenje jetre. Izlaganje anastrozolu može
biti povećano kod pacijentkinja sa oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak
5.2). Treba biti oprezan kada se Arimidex primjenjuje kod
pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti
odjeljak 4.2). Liječenje treba da bude zasnovano na procjeni odnosa
koristi i rizika za individualnog pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Arimidex nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje
imaju teško oštećenje bubrega.
Izloženost anastrozolu nije uvećana kod pacijenatkinja sa teškim
oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30ml/min, vidjeti
odjeljak 5,2); kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrega primjena
lijeka Arimidex zahtijeva oprez (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Arimidex^(®) ne treba davati djeci i adolescentima, budući da,
efikasnost i bezbjednost lijeka nijesu ustanovljeni u ovoj dobnoj
grupi pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).
Arimidex^(®) ne bi trebalo koristiti kod dječaka sa deficijencijom
hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U ključnoj kliničkoj
studiji, nije pokazana efikasnost niti je utvrđena bezbjednost (vidjeti
odjeljak 5.1). Budući da anastrozol snižava nivoe estradiola,
Arimidex^(®) se ne smije koristiti kod djevojčica sa deficijencijom
hormona rasta koje su na terapiji hormonom rasta. Nijesu dostupni
dugoročni podaci o bezbjednosti kod djece i adolescenata.
Preosjetljivost na laktozu
Arimidex^(®) tablete sadrže laktozu. Bolesnicima sa rijetkim
hereditarnim problemima intolerancije galaktoze, deficita Lapp laktaze
ili malapsorpcije glukoze-galaktoze, ne treba davati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa
antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrolozol u dozi od 1 mg nije
značajno inhibirao metabolizam antipirina i R i S-varfarina ukazujući da
je malo verovatno da primjena lijeka Arimidex sa drugim ljekovima dovodi
do klinički značajnih interakcija ljekova preko CYP enzima.
Enzimi koji posreduju u metabolizovanju anastrozola nijesu
identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije
uticao na koncentraciju anastrozola. Efekat snažnih CYP inhibitora nije
poznat.
Pregledom baze podataka o neželjenim efektima ispoljenim tokom
kliničkih ispitivanja, nijesu konstatovane klinički značajne
interakcije kod pacijentkinja koje su dobijale Arimidex^(®) sa drugim,
u praksi često propisivanim ljekovima. Nijesu zabilježene klinički
značajne interakcije sa bisfosfonatima (vidjeti odjeljak 5.1).
Tokom primjene lijeka Arimidex^(®) ne treba uporedo davati tamoksifen
ili ljekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo
farmakološko dejstvo (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.1).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
+:----------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Ne postoje podaci o primjeni lijeka Arimidex kod trudnica. Studije na |
| životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak |
| 5.3). Arimidex je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Dojenje |
| |
| Ne postoje podaci o primjeni lijeka Arimidex tokom laktacje. Primjena |
| lijeka Arimidex je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak |
| 4.3). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Plodnost |
| |
| Efekat lijeka Arimidex na plodnost kod ljudi nije proučavan. Studije |
| na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak |
| 5.3). |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Arimidex^(®), per se, ne utiče na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama.
Ipak, pacijentkinje treba upozoriti da se tokom liječenja mogu javiti
malaksalost i pospanost. U tom slučaju treba biti oprezan prilikom
rukovanja mašinama i upravljanja motornim vozilima.
+-------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Sljedeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija, |
| postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno, |
| sljedeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih |
| reakcija prijavljenih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena u |
| 9366 postmenopauzalnih žena sa rakom dojke koji se može operisati i kod |
| kojih je primijenjivana adjuvantna terapija tokom pet godina (Arimidex, |
| Tamoxifen, pojedinačno ili u kombinaciji [ATAC] studija). |
| |
| Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema |
| učestalosti i klasi organskog sistema (System Organ Class - SOC). |
| Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često |
| (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥ |
| 1/10,000 do <1/1,000) i veoma rijetko (<1/10,000). Najčešće prijavljene |
| neželjene reakcije su glavobolja, naleti vrućine, mučnina, osip, bolovi |
| u zglobovima, ukočenost zglobova i astenija. |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi organskog sistema |
+-------------------------------------------------------------------------+
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Klasa organskog | Učestalost | Neželjena dejstva | |
| | sistema | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Metabolizam i | Česta | •Anoreksija | |
| | ishrana | | | |
| | | | •Hiperholesterolemija | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Povremena | •Hiperkalcemija (sa ili | |
| | | | bez povećanja | |
| | | | vrijednosti | |
| | | | paratiroidnog hormona) | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma česta | •Glavobolja | |
| | sistema | | | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Česta | •Somnolencija | |
| | | | | |
| | | | •Carpal Tunnel | |
| | | | sindrom* | |
| | | | | |
| | | | •Senzorni poremećaji | |
| | | | (uključujući | |
| | | | paresteziju, gubitak | |
| | | | čula ukusa i poremećaj | |
| | | | čula ukusa) | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Vaskularni | Veoma česta | •Naleti vrućine | |
| | poremećaji | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma česta | •Mučnina | |
| | poremećaji | | | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Česta | •Dijareja | |
| | | | | |
| | | | •Povraćanje | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Česta | •Povećanje vrijednosti | |
| | poremećaji | | alkalne fosfataze, | |
| | | | alanin | |
| | | | aminotransferaze i | |
| | | | aspartat | |
| | | | aminotransferaze u | |
| | | | serumu | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Povremena | •Povećanje vrijednosti | |
| | | | GGT i bilirubina | |
| | | | | |
| | | | •Hepatitis | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji na | Veoma česta | • Osip | |
| | nivou koža i | | | |
| | potkožnog tkiva | | | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Česta | •Prorijeđenost kose | |
| | | | (alopecija) | |
| | | | | |
| | | | •Alergijske reakcije | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Povremena | •Urtikarija | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Rijetka | •Multiformni eritem | |
| | | | | |
| | | | •Anafilaktoidna reakcija | |
| | | | | |
| | | | •Kutani vaskulitis | |
| | | | (uključujući slučajeve | |
| | | | Henoch-Schönlein | |
| | | | purpure)** | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Veoma rijetka | •Stevens-Johnsonov | |
| | | | sindrom | |
| | | | | |
| | | | •Angioedem | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma česta | •Artralgija/ukočenost | |
| | mišićno-skeletnog | | zglobova | |
| | sistema i vezivnog | | | |
| | tkiva | | •Artritis | |
| | | | | |
| | | | •Osteoporoza | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Česta | •Bolovi u kostima | |
| | | | | |
| | | | •Mialgija | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Povremena | •Savijeni | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji | Česta | •Suvoća vagine | |
| | reproduktivnog | | | |
| | sistema i | | •Vaginalno krvarenje | |
| | dojkeprst | | *** | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma česta | •Astenija | |
| | reakcije na mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| |
| *Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su |
| primale lijek Arimidex, u kliničkim studijama, u većem broju u |
| poređenju sa pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, |
| većina ovih slučajeva se desila kod pacijentkinja sa identifikovanim |
| faktorima rizika za nastanak ovog stanja. |
| |
| ** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schonlein pupura nijesu primijećeni |
| tokom ATAC studije, učestalost pojave ovih događaja se može smatrati |
| kao “rijetka” (≥ 0.01% i < 0.1%) bazirano na najgorim vrijednostima |
| tačke procjene. |
| |
| ***Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentikinja |
| sa uznapredovalim karcinomom dojke u prvim nedjeljama nakon prevođenja |
| sa postojeće hormonalne terapije na terapiju lijekom Arimidex^(®). |
| Ukoliko se krvarnje ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti |
| dodatne dijagnostičke postupke. |
| |
| U sljedećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih |
| neželjenih događaja u ATAC studiji, poslije medijalnog follow-up |
| perioda od 68 mjeseci, nezavisno od uzroka, koji su prijavljeni kod |
| pacijentkinja za vrijeme terapije i tokom 14 dana poslije završetka |
| liječenja. |
| |
| Tabela 2 Prethodno definisani neželjeni događaji iz ATAC studije |
| |
| +:----------------------------------+:---------------+----------------+ |
| | Neželjeni | događaj | Tamoxifen | |
| | | | (N=3094) | |
| | | Arimidex^(®) | | |
| | | (N=3092) | | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Naleti vrućine | 1104 (35,7%) | 1264 (4,9%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Bol/ukočenost zglobova | 1100 (35,6%) | 911 (29,4%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Poremećaji raspoloženja | 597 (19,3%) | 554 (17,9%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Zamor/Astenija | 575 (18,6%) | 544 (17,6%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Mučnina i povraćanje | 393 (12,7%) | 384 (12,4%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Prelomi (frakture) | 315 (10,2%) | 209 (6,8%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Frakture kičme, kuka ili zloba | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) | |
| | šake | | | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Frakture zgloba šake | | 67 (2,2%) | |
| | | | | |
| | | | 50 (1,6%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Frakture kičme | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Frakture kuka | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Katarakta | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Vaginalno krvarenje | 167(5,4%) | 317 (10,2%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Ishemijska bolest srca | 127 (4,1%) | 104 (3,4% | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Angina pektoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Infarkt miokarda | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Koronarna arterijska bolest | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Ishemija miokarda | 22 (0,7%) | 14(0,5%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Vaginalni iscjedak | 109 (3,5%) | 408(13,2%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Tromboembolije vena | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Tromboembolije dubokih vena, | 48(1,6%) | 74 (2,4%) | |
| | uključujući emboliju pluća | | | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Cerebrovaskularna ishemija | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Karcinom endometrijuma | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| |
| Zastupljenost fraktura u grupama ispitanica, nakon 68 mjeseci |
| kliničkog praćenja, iznosila je 22 na 1000 bolesničkih godina za |
| lijek Arimidex^(®) i 15 na 1000 bolesničkih godina za tamoksifen |
| poslije medijalnog follow-up perioda od 68 mjeseci. U slučaju lijeka |
| Arimidex ona je bila bliska zastupljenosti koja je uobičajeno |
| prijavljivana kod žena u menopauzi odgovarajuće životne dobi. |
| Učestalost osteoporoze iznosila je 10,5% u pacijentkinja koje su |
| primale lijek Arimidex^(®), a 7,3% u bolesnica na terapiji |
| tamoksifenom. |
| |
| Nije pravljena analiza da li je zastupljenost fraktura i učestalost |
| osteoporoze, koje su viđene tokom sprovođenja ATAC studije kod |
| pacijentkinja koje su primale lijek Arimidex, rezultat zaštitnog |
| djelovanja tamoksifena, specifičnih efekata lijeka Arimidex ili |
| predstavlja zbir ovih mehanizama. |
+-------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Malo je dostupnih kliničkih podataka o akcidentalnom predoziranju
anastrozolom. Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da
je riječ o jedinjenju male toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena
su sa različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60 mg,
primjenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze
do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje sa
uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Do sada
nije ustanovljena pojedinačna doza lijeka Arimidex koja bi mogla
izazvati poremećaje opasne po život. Ne postoji specifični antidot, pa
je terapija predoziranja isključivo simptomatska.
U liječenju trovanja treba ispitati mogućnost mješovitog trovanja. Opšte
terapijske mjere podrazumijevaju provocirano povraćanje kod svjesnih
pacijenata. Zbog malog vezivanja lijeka Arimidex za proteine plazme
hemodijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne
mjere, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo
praćenje pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima
ATC kod: L02BG03
+:-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti |
| |
| Arimidex^(®) je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. Kod žena u |
| postmenopauzi estradiol gotovo isključivo nastaje konverzijom androstendiona u perifernim |
| tkivima, a nju katališe enzimski kompleks aromataza. Primarni produkat je estron, koji se |
| zatim prevodi u estradiol. Smanjenje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se |
| prognostički i terapijski veoma značajnim kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke. |
| Pouzdanim i specifičnim analitičkim tehnikama dokazano je da Arimidex^(®), primjenjen u |
| dozi od 1 mg dnevno, smanjuje koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80%. |
| |
| Arimidex^(®) ne ispoljava nikakve progesteronske, androgene ili estrogene efekte. |
| |
| Dnevne doze lijeka Arimidex^(®), jačine do 10 mg, nijesu uticale na sekreciju kortizola |
| ili aldosterona, mjerenu neposredno prije ili nakon stimulacije sa ACTH. Stoga nema |
| potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih hormona. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Uznapredovali karcinom dojke |
| |
| Prva linija terapije kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke |
| |
| Dvije dvostruko slijepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna (1033IL/0030 |
| studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se procijenila efikasnost lijeka |
| Arimidex u poređenju sa tamoksifenom kao prvom linijom terapije za hormon |
| receptor-pozitivan ili hormon receptor-nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski |
| karcinom dojke kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1.021 pacijentkinja je randomizovano da |
| prima 1 mg Arimidex jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni ciljevi |
| za obje studije su bili vrijeme do progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora i |
| bezbjednost. |
| |
| Studija 1033IL/0030 je pokazala da Arimidex ima statistički značajnu prednost u odnosu |
| na tamoksifen za vrijeme do progresije tumora (Hazard ratio (HR) – nivo rizika 1.42, 95% |
| Confidence Interval (CI) – 95% interval povjerenja [1.11, 1.82], prosječno vrijeme do |
| progresije 11,1 i 5,6 mjeseci za Arimidex i tamoksifen, odnosno, p = 0,006), objektivna |
| stopa odgovora tumora je bio sličan za Arimidex i tamoksifen. Studija 1033IL/0027 je |
| pokazala da su Arimidex i tamoksifen imali slične objektivne stope tumorskih odgovora i |
| vrijeme do progresije tumora. Rezultati sekundarnih ciljeva su podržavali rezultate |
| primarnih ciljeva. Tokom studija je bilo nedovoljno smrtnih ishoda u obje grupe da bi se |
| izvukao zaključak o razlikama u ukupnom preživljavanju. |
| |
| Druga linija terapije kod posmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke |
| |
| Arimidex je praćen u dvije kontrolisane kliničke studije (Studija 0004 i Studija 0005) |
| kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do |
| progresije bolesti nakon terapije tamoksifenom, bilo za uznapredovali ili rani karcinom |
| dojke. Ukupno 764 pacijentkinja je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg |
| ili 10 mg lijeka Arimidex ili megestrol acetat 40 mg četiri puta dnevno. Vrijeme do |
| progresije i objektivna stopa odgovora tumora su bili primarni ciljevi. Stopa |
| prolongirane stabilne bolesti (duže od 24 nedelje), stopa progresije i preživljavanja su |
| takođe izračunati. U obje studije nije bilo značajnijih razlika između terapijskih |
| grupa, posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti. |
| |
| Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon receptor pozitivnih |
| pacijentkinja |
| |
| U velikoj kliničkoj studiji faze III, u koju je bilo uključeno 9366 žena u postmenopauzi, |
| sa operabilnim karcinomom dojke, liječenih tokom 5 godina (pogledati u nastavku), terapija |
| lijekom Arimidex^(®) se pokazala značajno uspješnijom od terapije tamoksifenom, mjereno |
| vremenom bez pojave bolesti (Disease-free survival^(a)). Veća korist je primjećena, |
| mjereno vremenom bez pojave bolesti, kod lijeka Arimidex u poređenju sa tamoksifenon za |
| unaprijed definisane hormone receptor pozitivne pacijentkinje. |
| |
| Tabela 3 Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnjeg perioda liječenja |
| |
| +:-----------------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+ |
| | Procena efikasnosti | Ukupan broj (učestalost) | |
| | +-------------------------------+-------------------------------+ |
| | | Očekivano pozitivan hormonski | Sigurno utvrđen pozitivan | |
| | | status tumora | hormonski status tumora | |
| | +---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | | Arimidex^(®) | Tamoxifen | Arimidex^(®) | T | |
| | | (N=3125) | (N=3116) | (N=2618) | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Disease-free | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) | |
| | survival | | | | | |
| | ^(amoxifen (N=2598)) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,87 | 0,83 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,78 - 0,97 | 0,73 - 0,94 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0127 | 0,0049 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Distant disease-free | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) | |
| | survival ^(b) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,94 | 0,93 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,83 - 1,06 | 0,80 - 1,07 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,2850 | 0,2838 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Time to recurrence | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) | |
| | ^(c) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,79 | 0,74 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,70 - 0,90 | 0,64 - 0,87 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0005 | 0,0002 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Time to distant | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) | |
| | recurrence ^(d) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,86 | 0,84 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,74 - 0,99 | 0,70 - 1,00 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0427 | 0,0559 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Primarni tumor dojke | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) | |
| | na kontralateralnoj | | | | | |
| | strani | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Odnos mogućnosti | 0,59 | 0,47 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,39 - 0,89 | 0,30 - 0,76 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0131 | 0,0018 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Ukupno | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) | |
| | preživljavanje^(e) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,97 | 0,97 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,85 - 1,12 | 0,83 - 1,14 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,7142 | 0,7339 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| |
| a - Disease-free survival: Podrazumjeva period do prvog javljanja relapsa bolesti, bilo |
| loko-regionalnog, novog tumora na kontralateralnoj strani, udaljene progresije bolesti ili |
| smrtnog ishoda (iz bilo kog razloga). |
| |
| b - Distant disease-free survival: Podrazumjeva period do pojavljivanja udaljene |
| progresije bolesti ili smrtnog ishoda (iz bilo kog razloga). |
| |
| c - Time to recurrence: Podrazumjeva period do prvog javljanja relapsa bolesti, bilo |
| loko-regionalnog, novog tumora na kontralateralnoj strani, udaljene progresije bolesti |
| ili smrtnog ishoda usljed maligne bolesti dojke. |
| |
| d - Time to distant recurrence: Podrazumjeva period do pojavljivanja udaljene progresije |
| bolesti ili smrti usljed maligne bolesti dojke. |
| |
| e - Broj (%) umrlih pacijentkinja. |
| |
| Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu efikasnosti u |
| poređenju sa primjenom tamoksifena, kod svih pacijenata kao i kod hormon-receptor |
| pozitivne populacije. Ova studijska grana je bila isključena iz studije. Follow-up nakon |
| 10 godina je pokazao da je poređenje efekata liječenja Arimidexom u odnosu na tamoksifen u |
| skladu sa prethodnim analizama. |
| |
| Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon receptor pozitivnih |
| pacijentkinja liječenih adjuvantnim tamoksifenom |
| |
| U kliničku studiju faze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG 8]) |
| bilo je uključeno 2579 žena u postmenopauzi sa hormon-receptor-pozitivnim ranim karcinomom |
| dojke. Nakon operativnog zbrinjavanja karcinoma dojke, sa ili bez radioterapije i bez |
| hemoterapije, pacijentkinje su primale adjuvantni tamoksifen, a nakon 2 godine, dio njih |
| je preveden na terapiju lijekom Arimidex^(®). Poslije 24 meseca praćenja pokazano je da je |
| prevođenje pacijentkinja na lijek Arimidex^(®) nakon 2 godine adjuvantnog liječenja |
| tamoksifenom statistički superiornije u odnosu na nastavak terapije tamoksifenom, mjereno |
| vremenom bez pojave bolesti (disease-free survival). |
| |
| Tabela 4 Rezultati studije ABCSG 8 |
| |
| +:----------------------------+:------------------+:---------------+:------------------+ |
| | Procjena efikasnosti | Ukupan broj (učestalost) | |
| | +------------------------------------+-------------------+ |
| | | Arimidex^(a) | Tamoxifen | |
| | | | | |
| | | (N=1297) | (N=1282) | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Disease-free survival | 65 (5,0) | 93 (7,3) | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Nivo rizika (Hazard | 0,67 | |
| | ratio) | | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,49 - 0,92 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,014 | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Time to any recurrence | 36 (2,8) | 66 (5,1) | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Nivo rizika (Hazard | 0,53 | |
| | ratio) | | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,35 - 0,79 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,002 | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Time to distant | 22 (1,7) | 41 (3,2) | |
| | recurrence | | | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Nivo rizika (Hazard | 0,52 | |
| | ratio) | | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,31 - 0,88 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,015 | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | New contralateral breast | 7 (0,5) | 15 (1,2) | |
| | cancer | | | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Razlika rizika | 0,46 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,19 – 1,13 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,090 | |
| +-----------------------------+-------------------+------------------------------------+ |
| | Overall survival | 43 (3,3) | 45 (3,5) | |
| +-----------------------------+-------------------+------------------------------------+ |
| | Nivo rizika (Hazard | 0,96 | |
| | ratio) | | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,63 - 1,46 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,840 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| |
| Rezultati još dvije slične studije (GABG/ARNO 95 and ITA), gdje su u jednoj od njih |
| pacijentkinje bile operisane i primale hemoterapiju, kao i kombinovana analiza rezultata |
| iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija, potvrdili su prethodne podatke. |
| |
| Podnošljivost lijeka Arimidex^(®) u ove tri studije bila je konzistentna sa već potvrđenim |
| podacima o podnošljivosti lijeka kod menopauznih žena sa hormon receptor-pozitivnim ranim |
| karcinomom dojke. |
| |
| Gustina kostne mase |
| |
| U fazi III/IV (Studija anastrozola sa bisfosfonatom - risedronatom [SABRE]), 234 |
| postmenopauznih žena sa hormon receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su |
| planirane za terapiju lijekom Arimidex^(®) u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe |
| sa niskim, umjerenim i visokim razikom prema njihovom postojećem riziku od fraktura. |
| Primarni parametar efikasnosti je bila analiza gustine kostne mase lumbalnog dijela kičme |
| koristeći skeniranje pomoću DEXA aparata. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa |
| vitaminom D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo lijek |
| Arimidex^(®) (N=42), one u grupi sa umjerenim rizikom su nasumice podijeljene na one koje |
| uzimaju lijek Arimidex^(®) sa risendronatom 35mg jednom nedjeljno (N=77) i na one koje |
| uzimaju lijek Arimidex^(®) sa placebom (N=77), a one u grupi sa visokim rizikom su uzimale |
| lijek Arimidex^(®) sa risendronatom 35mg jednom nedjeljno (N=38). Primarna krajnja tačka |
| je bila promjena od početnog stanja u gustini kostne mase lumbalnog dijela kičme poslije |
| 12 mjeseci. |
| |
| 12-mjesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju umjereno do visoki |
| rizik od fraktura nijesu imali smanjenje gustine kostne mase (procijenjeno na osnovu |
| gustine kostne mase lumbalnog dijela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA aparata) kada |
| su uzimali lijek Arimidex^(®) u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom 35mg |
| jednom nedjeljno. Zatim, smanjenje u gustini kostne mase koje nije statistički značajno je |
| viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju samo lijek Arimidex^(®) u dozi od 1 |
| mg/dnevno. Ova saznanja se ogledaju u sekundarnoj efikasnosti varijable promjene početnog |
| stanja u ukupnoj gustini kostne mase kuka poslije 12 mjeseci. |
| |
| Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana kod terapije |
| mogućeg gubitka gustine kostne mase kod postmenopauznih žena sa ranim karcinomom dojke |
| koje su planirane za terapiju lijekom Arimidex^(®). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pedijatrijska upotreba |
| |
| Arimidex^(®) se ne koristi kod djece. Nije utvrđena efikasnost kod pedijatrijske |
| populacije u studiji (vidjeti dolje). Broj liječene djece je bio previše ograničen da bi |
| se izvukli pouzdani zaključci o bezbjednosti. Nijesu dostupni podaci o mogućim dugoročnim |
| efektima liječenja anastrozolom kod djece (vidjeti takođe odjeljak 5.3). |
| |
| Evropska Agencija za ljekove se odrekla obaveze da preda rezultate studije sa lijekom |
| Arimidex^(®) u jednom ili nekoliko podskupova pedijatrijske populacije niske rastom usljed |
| nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije, i McCune-Albight sindroma |
| (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Nizak rast usljed nedostatka hormona rasta (NHR) |
| |
| Randomizirana, duplo-slijepa, multicentrična studija procijenila je 52 dječaka u pubertetu |
| (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR koji su liječeni od 12 do 36 mjeseci sa |
| lijekom Arimidex^(®) u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom u kombinaciji sa hormonom rasta. |
| Samo 14 pacijenata koji su uzimali anastrozol su bili u studiji 36 mjeseci. |
| |
| Nije zabilježena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za parametre vezane za |
| rast – predviđena visina u odraslom dobu, visina, visina SDS (skor standardne devijacije) |
| i brzina rasta. Nijesu bili dostupni krajni podaci vezani za visinu. Dok je broj liječene |
| djece bio previše ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbjednosti, došlo se |
| do podataka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja gustine kostne mase u grupi koja |
| je uzimala lijek Arimidex u poređenju sa placebom. |
| |
| Testotoksikoza |
| |
| Otvorena, nekomparativna, multicentrična studija procijenila je 14 muških pacijenata |
| (uzrasta od 2-9 godina) sa porodičnim prijevremenim pubertetom, takođe poznatim kao |
| testotoksikoza, koji su liječeni kombinacijom lijeka Arimidex^(®) i bikalutamida. Primarni |
| clij je bio da se procijeni efikasnost i bezbjednost ove kombinacije tokom 12 meseci. |
| Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 mjeseci na ovoj terapijskoj kombinaciji |
| (jedan pacijent je odustao tokom praćenja). Nije bilo značajne razlike u stopi rasta |
| poslije 12 mjeseci terapije, u poređenju sa stopom rasta tokom 6 mjeseci prije |
| započinjanja studije. |
| |
| Studije ginekomastije |
| |
| Studija 0006 je bila randomizovana, duplo slijepa, multicentrična sa 82 dječaka u |
| pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18 godina) sa ginekomastijom, sa trajanjem |
| dužim od 12 mjeseci, koji su liječeni lijekom Arimidex^(®) u dozi od 1 mg/dnevno ili |
| placebom jednom dnevno do 6 mjeseci. Nije zabilježena značajna razlika u broju pacijenata |
| koji su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke poslije 6 mjeseci terapije, |
| kad se poredi grupa koja je uzimala lijek Arimidex 1 mg i grupa koja je uzimala placebo. |
| |
| Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička, sa lijekom Arimidex^(®) u dozi |
| od 1 mg/dnevno sa 36 dječaka u pubertetu sa ginekomastijom, sa trajanjem od manje od 12 |
| mjeseci. Sekundarni ciljevi su bili da se procijeni procenat pacijenata koji imaju |
| smanjenje u izračunatom obimu ginekomastije obje dojke od najmanje 50% računajući od prvog |
| dana studije i poslije 6 mjeseci studije, u odnosu na početni obim, kao i tolerancija i |
| bezbjednost pacijenata. Zabilježeno je smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% i više kod |
| 56% dječaka (20/36) nakon 6 mjeseci. |
| |
| Studija McCune-Albright sindroma |
| |
| Studija 0046 je bila internacionalna, multi-centrična, otvorena istraživačka studija sa |
| lijekom Arimidex^(®) kod 28 devojčica (uzrasta od 2 do 10 godina) sa McCune-Albright |
| sindromom (MAS). Primarni cilj je bio procjena bezbjednosti i efikasnosti lijeka Arimidex |
| u dozi od 1 mg/dnevno kod pacijenata sa MAS. Efikasnost terapije u studiji je zasnovana na |
| procentu pacijenata koji su ispunili definisani kriterijum koji se tiče vaginalnog |
| krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta. |
| |
| Nije zabilježena statistički značajna promjena u učestalosti dana vaginalnih krvarenja |
| tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih promjena vezanih za Tanner stadijume, srednji |
| obim jajnika ili srednji obim materice. Nije zabilježena statistički značajna promjena u |
| stopi porasta starenja kostiju u toku terapije u odnosu na početno stanje. Stopa rasta (u |
| cm po godini) je bila značajno smanjena (p<0,05) u periodu prije terapije od nultog (0) |
| mjeseca do 12-og mjeseca, i u periodu prije terapije do drugih šest meseci (od 7-og |
| mjeseca do 12-og mjeseca). |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
| |
| Resorpcija |
| |
| Resorpcija anastrozola unijetog peroralno i na tašte je brza. Maksimalne koncentracije |
| lijeka u krvi postižu se poslije približno 2 časa (kada je lijek unijet na tašte). |
| Prisustvo hrane neznatno smanjuje brzinu, ali ne i stepen resorpcje. Nije za očekivati da |
| se pri jednokratnom dnevnom doziranju nešto usporena resorpcija odrazi na nivo |
| koncentracija u krvi u stanju ravnoteže ("steady-state"). Približno 90-95% koncentracije u |
| stanju ravnoteže ("steady-state") postiže se nakon 7 dana liječenja i akumulira 3 do 4 |
| puta. Nema podataka da je farmakokinetika lijeka u direktnoj vezi sa veličinom primjenjene |
| doze ili vremenom njenog aplikovanja. |
| |
| Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku anastrozola. |
| |
| Distribucija |
| |
| Približno 40% anastrozola vezano je za proteine plazme. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50 sati. Anastrolozol |
| se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i manje od 10% unijete doze izlučuje se |
| tokom 72 sata od primjene, u nepromijenjenom obliku. Anastrozol se N-dealkilacijom, |
| hidroksilacijom i glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se primarno izlučuju urinom. |
| Glavni metabolit je triazol i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne inhibira |
| aromatazu). |
| |
| Oštećenje bubrega ili jetre |
| |
| Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primjene lijeka je bio oko 30% niži kod |
| dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa kontrolnom grupom (studija |
| 1033IL/0014). Međutim, koncentracija anastrozola u plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom |
| jetre je bila u visini koncentracija viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama. |
| Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod |
| pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene |
| kod pacijenata bez oštećenja jetre. |
| |
| Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene lijeka nije promijenjen kod dobrovoljaca |
| sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30ml/min) u studiji |
| 1033IL/0018, u składu sa činjenicom da se anastrozol primarno elimiše metabolizovanjem. |
| Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod |
| pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracija anastrozola u plazmi |
| viđenih kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, |
| lijek Arimidex treba primjenjivati uz oprez (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Kod dječaka sa pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol je bio brzo |
| resorbovan, široko distribuiran i sporo eliminisan sa poluvremenom eliminacije od |
| približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio niži kod djevojčica (3 do 10 godina) nego kod |
| starijih dječaka, a izloženost veća. Anastrozol kod djevojčica je bio široko distribuiran |
| i sporo eliminisan. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
+:----------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji posebna opasnost za ljude |
| bazirano na podacima konvencionalnih studija bezbjednosti, studija |
| toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenom |
| potencijalu i reproduktivnoj toksičnosti za populaciju kojoj je lijek |
| indikovan. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Akutna toksičnost |
| |
| U toksikološkim studijama na životinjama toksičnost je viđena jedino |
| pri primjeni visokih doza lijeka. Srednja smrtna doza anastrozola kod |
| glodara bila je pri peroralnoj primjeni veća od 100 mg/kg/dan, a veća |
| od 50 mg/kg/dan pri intraperitonealnoj primjeni. U studijama akutne |
| toksičnosti kod pasa je srednja smrtna peroralna doza imala |
| vrijednost do 45 mg/kg/dan. |
| |
| Hronična toksičnost |
| |
| U studijama na životinjama neželjeni efekti su viđeni samo pri |
| primjeni visokih doza lijeka. Ispitivanja su sprovedena na pacovima i |
| psima. Nije ustanovljena doza bez efekta u studijama toksičnosti, ali |
| su ovi efekti pri niskim (1 mg/kg/dan) ili srednje velikim dozama |
| (pas 3 mg/kg/dan; pacov 5 mg/kg/dan) bili u direktnoj vezi sa |
| farmakološkim efektima anastrozola, odnosno sa njegovom sposobnošću |
| da indukuje aktivnost enzima i nijesu bili praćeni značajnim |
| toksičnim niti degenerativnim promjenama. |
| |
| Mutagenost |
| |
| U primjenjenim testovima anastrozol nije iskazao mutageni ili |
| klastogeni potencijal. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| U studiji plodnosti muškim pacovima su peroralno davane doze od 50 |
| ili od 400 mg/l anastrozola preko njihove vode za piće tokom 10 |
| nedjelja. Izmjerene srednje koncentracije u plazmi su bile 44, 4 (± |
| 14,7) ng/ml i 165 (± 90) ng/ml. Bilo je negativnog uticaja na indekse |
| parenja u obje grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno samo |
| kod doze od 400 mg/ml. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera, kako su |
| svi parametri parenja i plodnosti bili slični vrijednostima u |
| kontrolnoj grupi u periodu od sljedećih 9 nedjelja bez terapije. |
| |
| Pri peroralnim dozama od 1 mg/kg/dan anastrozola kod ženki pacova |
| izazvana je visoka incidenca neplodnosti, a pri dozama od 0,02 |
| mg/kg/dan, povećana je nemogućnost oplodnje. Ovi efekti su ispoljeni |
| u klinički relevantnim dozama. Efekti u humanoj populaciji ne mogu da |
| se isključe. Ovi efekti su se odnosili na farmakologiju anastrozola, |
| a izuzimanjem anastrozola u periodu od 5 nedjelja vraćeno je u |
| potpunosti prvobitno stanje. |
| |
| Pri primjeni peroralnih doza od 1 mg/kg/dan (pacovi) ili 0,2 |
| mg/kg/dan (zečevi) anastrozol u skotnih ženki oba specijesa nije se |
| ispoljio teratogeni potencijal. Pojave poput uvećanja placente kod |
| ženki pacova ili spontanih pobačaja kod zečića, bile su neposredni |
| rezultat farmakodinamskih karakteristika anastrozola. |
| |
| Preživljavanje okota gdje su ženke bile tretirane dozom anastrozola |
| od 0,02 mg/kg/dan ili višim dozama (od 17. dana skotnosti do 22. dana |
| poslije porođaja) bilo je kompromitovano, što je za očekivati usljed |
| farmakološkog, antiestrogenog djelovanja lijeka. Drugi efekti, vezani |
| za ponašanje ili reproduktivnu sposobnost mladunaca, nijesu zapaženi |
| u prvoj generaciji potomaka ženki tretiranih anastrozolom. |
| |
| Kancerogenost |
| |
| Kod životinja koje su tokom 2 godine dobijale najviše doze |
| anastrozola (25 mg/kg/dan) zabilježena je povećana učestalost |
| neoplazmi jetre i stromalnih polipa uterusa kod ženki, odnosno |
| adenoma tireoidne žlijezde kod mužjaka. Primjenjena doza |
| predstavljala je stostruki umnožak doze koja se terapijski |
| primjenjuje kod ljudi, pa navedene onkogene pojave nijesu shvaćene |
| kao relevantne za humanu kliničku upotrebu. |
| |
| Dvogodišnja primjena anastrozola kod miševa ukazala je na |
| intenzivniju pojavu benignih tumora ovarijuma i izmjenu uobičajene |
| učestalosti javljanja limforetikularnih neoplazmi (manje histiocitnih |
| sarkoma kod ženki i veća smrtnost od limfoma). Detaljna analiza |
| pokazala je da je riječ o pojavama koje su specifične isključivo za |
| miševe, tj. za inhibiciju enzima aromataze u ovom specijesu. U tom |
| kontekstu ne mogu se smatrati klinički relevantnim za terapijsku |
| primjenu anastrozola kod ljudi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat
povidon
natrijum skrobglikolat
magnezijum stearat
Film tablete:
hipromeloza
makrogol 300
titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC aluminijumski blister.
Kutija sa 28 film tableta (2x14 tableta).
6.6. Posebne mjere oprijeza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
-----------------------------------------------------------------------
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Arimidex®, film tableta, 1mg, 28 tableta: 2030/14/169 – 993
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Arimidex®, film tableta, 1mg, 28 tableta: 24.04.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2014. godine
-----------------------------------------------------------------------
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Arimidex®, film tableta, 1mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 28 kom, blister, 2 x 14 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Macclesfield, Cheshire Silk Road Business Park, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Arimidex^(®) 1 mg film tablete
INN: anastrozol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.
Pomoćne materije
Svaka film tableta sadrži 93 mg laktoze, monohidrat.
Za pomoćne materije vidi 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje, koje na jednoj strani
imaju utisnuto „A“, a na drugoj „Adx1“
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Terapija hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke
žena u postmenopauzi.
- Adjuvantna terapija žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim
ranim invazivnim karcinomom dojke.
- Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod
hormon-receptor pozitivnih žena u postmenopauzi, koje su 2 do 3 godine
liječene adjuvantnim tamoksifenom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena pojedinačna dnevna doza za odrasle, uključujući starije
osobe iznosi 1 mg (1 tableta) i uzima se peroralno.
Za žene u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim
karcinomom dojke preporučeno trajanje adjuvantne hormonske terapije je 5
godina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Lijek ne treba davati djeci usljed nedovoljnih podataka o bezbjednosti i
efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Pacijenti sa oboljelim bubrezima
Nije potrebno mijenjati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oblicima oboljenja bubrega. Kod pacijenata sa tekim oštećenjem bubrežne
funkcije lijek Arimidex^(®) treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oboljelom jetrom
Nije potrebno mijenjati dozu kod pacijenata sa blagim oblicima oboljenja
jetre. Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre
potreban je poseban oprez (vidjeti odjeljak 4.4).
Način primjene
Lijek Arimidex treba da se uzima oralno.
+:----------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
| |
| Arimidex je kontraindikovan u sljedećim slučajevima: |
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Trudnoća i laktacija |
| |
| - Poznata preosetljivost na anastrozol ili pomoćne materije u sastavu |
| preparata (vidjeti odjeljak 6.1.) |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Arimidex ne treba koristiti kod žena u premenopauzi. Menopauza mora
biti potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH),
folikulo-stimulirajući hormon (FSH), i/ili nivoi estradiola) kod svake
pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne
postoje podaci koji bi podržali primjenu lijeka Arimidex sa LHRH
analozima.
Istovremenu primjenu tamoksifena ili drugih ljekova koji sadrže
estrogene sa lijekom Arimidex treba izbjegavati jer to može smanjiti
farmakološko djelovanje anastrozola (vidjeti odjeljak 4.5 i 5.1).
Efekat na gustinu kostne mase
Kako Arimidex smanjuje nivoe cirkulišućeg estrogena to može dovesti do
smanjenja gustine kostne mase sa mogućim porastom rizika od frakture
(vidjeti odjeljak 4.8).
Kod žena koje imaju dijagnostikovanu osteoporozu, ili kod kojih
postoji rizik za razvoj osteoporoze, neophodno je, kod započinjanja
terapije odrediti gustinu kostne mase, a zatim je periodično
kontrolisati u pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno
treba započeti sa liječenjem ili prevencijom osteoporoze i zatim
pažljivo pratiti efekte takve terapije. Primjena specifične terapije
npr. bisfosfonata može da spriječi dalji gubitak u gustini kostne mase
uzrokovan anastrozolom kod postmenopauzalnih žena i treba je
razmotriti (vidjeti odjeljak 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Arimidex nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje
imaju umjereno ili teško oštećenje jetre. Izlaganje anastrozolu može
biti povećano kod pacijentkinja sa oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak
5.2). Treba biti oprezan kada se Arimidex primjenjuje kod
pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti
odjeljak 4.2). Liječenje treba da bude zasnovano na procjeni odnosa
koristi i rizika za individualnog pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Arimidex nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje
imaju teško oštećenje bubrega.
Izloženost anastrozolu nije uvećana kod pacijenatkinja sa teškim
oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30ml/min, vidjeti
odjeljak 5,2); kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrega primjena
lijeka Arimidex zahtijeva oprez (vidjeti odjeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Arimidex^(®) ne treba davati djeci i adolescentima, budući da,
efikasnost i bezbjednost lijeka nijesu ustanovljeni u ovoj dobnoj
grupi pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1).
Arimidex^(®) ne bi trebalo koristiti kod dječaka sa deficijencijom
hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U ključnoj kliničkoj
studiji, nije pokazana efikasnost niti je utvrđena bezbjednost (vidjeti
odjeljak 5.1). Budući da anastrozol snižava nivoe estradiola,
Arimidex^(®) se ne smije koristiti kod djevojčica sa deficijencijom
hormona rasta koje su na terapiji hormonom rasta. Nijesu dostupni
dugoročni podaci o bezbjednosti kod djece i adolescenata.
Preosjetljivost na laktozu
Arimidex^(®) tablete sadrže laktozu. Bolesnicima sa rijetkim
hereditarnim problemima intolerancije galaktoze, deficita Lapp laktaze
ili malapsorpcije glukoze-galaktoze, ne treba davati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa
antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrolozol u dozi od 1 mg nije
značajno inhibirao metabolizam antipirina i R i S-varfarina ukazujući da
je malo verovatno da primjena lijeka Arimidex sa drugim ljekovima dovodi
do klinički značajnih interakcija ljekova preko CYP enzima.
Enzimi koji posreduju u metabolizovanju anastrozola nijesu
identifikovani. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije
uticao na koncentraciju anastrozola. Efekat snažnih CYP inhibitora nije
poznat.
Pregledom baze podataka o neželjenim efektima ispoljenim tokom
kliničkih ispitivanja, nijesu konstatovane klinički značajne
interakcije kod pacijentkinja koje su dobijale Arimidex^(®) sa drugim,
u praksi često propisivanim ljekovima. Nijesu zabilježene klinički
značajne interakcije sa bisfosfonatima (vidjeti odjeljak 5.1).
Tokom primjene lijeka Arimidex^(®) ne treba uporedo davati tamoksifen
ili ljekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo
farmakološko dejstvo (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.1).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
+:----------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Ne postoje podaci o primjeni lijeka Arimidex kod trudnica. Studije na |
| životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak |
| 5.3). Arimidex je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Dojenje |
| |
| Ne postoje podaci o primjeni lijeka Arimidex tokom laktacje. Primjena |
| lijeka Arimidex je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti odjeljak |
| 4.3). |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Plodnost |
| |
| Efekat lijeka Arimidex na plodnost kod ljudi nije proučavan. Studije |
| na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak |
| 5.3). |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Arimidex^(®), per se, ne utiče na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama.
Ipak, pacijentkinje treba upozoriti da se tokom liječenja mogu javiti
malaksalost i pospanost. U tom slučaju treba biti oprezan prilikom
rukovanja mašinama i upravljanja motornim vozilima.
+-------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Sljedeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija, |
| postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno, |
| sljedeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih |
| reakcija prijavljenih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena u |
| 9366 postmenopauzalnih žena sa rakom dojke koji se može operisati i kod |
| kojih je primijenjivana adjuvantna terapija tokom pet godina (Arimidex, |
| Tamoxifen, pojedinačno ili u kombinaciji [ATAC] studija). |
| |
| Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema |
| učestalosti i klasi organskog sistema (System Organ Class - SOC). |
| Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često |
| (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥ |
| 1/10,000 do <1/1,000) i veoma rijetko (<1/10,000). Najčešće prijavljene |
| neželjene reakcije su glavobolja, naleti vrućine, mučnina, osip, bolovi |
| u zglobovima, ukočenost zglobova i astenija. |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi organskog sistema |
+-------------------------------------------------------------------------+
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Klasa organskog | Učestalost | Neželjena dejstva | |
| | sistema | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Metabolizam i | Česta | •Anoreksija | |
| | ishrana | | | |
| | | | •Hiperholesterolemija | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Povremena | •Hiperkalcemija (sa ili | |
| | | | bez povećanja | |
| | | | vrijednosti | |
| | | | paratiroidnog hormona) | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma česta | •Glavobolja | |
| | sistema | | | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Česta | •Somnolencija | |
| | | | | |
| | | | •Carpal Tunnel | |
| | | | sindrom* | |
| | | | | |
| | | | •Senzorni poremećaji | |
| | | | (uključujući | |
| | | | paresteziju, gubitak | |
| | | | čula ukusa i poremećaj | |
| | | | čula ukusa) | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Vaskularni | Veoma česta | •Naleti vrućine | |
| | poremećaji | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma česta | •Mučnina | |
| | poremećaji | | | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Česta | •Dijareja | |
| | | | | |
| | | | •Povraćanje | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Česta | •Povećanje vrijednosti | |
| | poremećaji | | alkalne fosfataze, | |
| | | | alanin | |
| | | | aminotransferaze i | |
| | | | aspartat | |
| | | | aminotransferaze u | |
| | | | serumu | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Povremena | •Povećanje vrijednosti | |
| | | | GGT i bilirubina | |
| | | | | |
| | | | •Hepatitis | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji na | Veoma česta | • Osip | |
| | nivou koža i | | | |
| | potkožnog tkiva | | | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Česta | •Prorijeđenost kose | |
| | | | (alopecija) | |
| | | | | |
| | | | •Alergijske reakcije | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Povremena | •Urtikarija | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Rijetka | •Multiformni eritem | |
| | | | | |
| | | | •Anafilaktoidna reakcija | |
| | | | | |
| | | | •Kutani vaskulitis | |
| | | | (uključujući slučajeve | |
| | | | Henoch-Schönlein | |
| | | | purpure)** | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Veoma rijetka | •Stevens-Johnsonov | |
| | | | sindrom | |
| | | | | |
| | | | •Angioedem | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma česta | •Artralgija/ukočenost | |
| | mišićno-skeletnog | | zglobova | |
| | sistema i vezivnog | | | |
| | tkiva | | •Artritis | |
| | | | | |
| | | | •Osteoporoza | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Česta | •Bolovi u kostima | |
| | | | | |
| | | | •Mialgija | |
| | +---------------------+--------------------------+ |
| | | Povremena | •Savijeni | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Poremećaji | Česta | •Suvoća vagine | |
| | reproduktivnog | | | |
| | sistema i | | •Vaginalno krvarenje | |
| | dojkeprst | | *** | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma česta | •Astenija | |
| | reakcije na mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| +--------------------+---------------------+--------------------------+ |
| |
| *Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su |
| primale lijek Arimidex, u kliničkim studijama, u većem broju u |
| poređenju sa pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, |
| većina ovih slučajeva se desila kod pacijentkinja sa identifikovanim |
| faktorima rizika za nastanak ovog stanja. |
| |
| ** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schonlein pupura nijesu primijećeni |
| tokom ATAC studije, učestalost pojave ovih događaja se može smatrati |
| kao “rijetka” (≥ 0.01% i < 0.1%) bazirano na najgorim vrijednostima |
| tačke procjene. |
| |
| ***Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentikinja |
| sa uznapredovalim karcinomom dojke u prvim nedjeljama nakon prevođenja |
| sa postojeće hormonalne terapije na terapiju lijekom Arimidex^(®). |
| Ukoliko se krvarnje ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti |
| dodatne dijagnostičke postupke. |
| |
| U sljedećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih |
| neželjenih događaja u ATAC studiji, poslije medijalnog follow-up |
| perioda od 68 mjeseci, nezavisno od uzroka, koji su prijavljeni kod |
| pacijentkinja za vrijeme terapije i tokom 14 dana poslije završetka |
| liječenja. |
| |
| Tabela 2 Prethodno definisani neželjeni događaji iz ATAC studije |
| |
| +:----------------------------------+:---------------+----------------+ |
| | Neželjeni | događaj | Tamoxifen | |
| | | | (N=3094) | |
| | | Arimidex^(®) | | |
| | | (N=3092) | | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Naleti vrućine | 1104 (35,7%) | 1264 (4,9%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Bol/ukočenost zglobova | 1100 (35,6%) | 911 (29,4%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Poremećaji raspoloženja | 597 (19,3%) | 554 (17,9%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Zamor/Astenija | 575 (18,6%) | 544 (17,6%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Mučnina i povraćanje | 393 (12,7%) | 384 (12,4%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Prelomi (frakture) | 315 (10,2%) | 209 (6,8%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Frakture kičme, kuka ili zloba | 133 (4,3%) | 91 (2,9%) | |
| | šake | | | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Frakture zgloba šake | | 67 (2,2%) | |
| | | | | |
| | | | 50 (1,6%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Frakture kičme | 43 (1,4%) | 22 (0,7%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Frakture kuka | 28 (0,9%) | 26 (0,8%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Katarakta | 182 (5,9%) | 213 (6,9%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Vaginalno krvarenje | 167(5,4%) | 317 (10,2%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Ishemijska bolest srca | 127 (4,1%) | 104 (3,4% | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Angina pektoris | 71 (2,3%) | 51 (1,6%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Infarkt miokarda | 37 (1,2%) | 34 (1,1%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Koronarna arterijska bolest | 25 (0,8%) | 23 (0,7%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Ishemija miokarda | 22 (0,7%) | 14(0,5%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Vaginalni iscjedak | 109 (3,5%) | 408(13,2%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Tromboembolije vena | 87 (2,8%) | 140 (4,5%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Tromboembolije dubokih vena, | 48(1,6%) | 74 (2,4%) | |
| | uključujući emboliju pluća | | | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Cerebrovaskularna ishemija | 62 (2,0%) | 88 (2,8%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Karcinom endometrijuma | 4 (0,2%) | 13 (0,6%) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+ |
| |
| Zastupljenost fraktura u grupama ispitanica, nakon 68 mjeseci |
| kliničkog praćenja, iznosila je 22 na 1000 bolesničkih godina za |
| lijek Arimidex^(®) i 15 na 1000 bolesničkih godina za tamoksifen |
| poslije medijalnog follow-up perioda od 68 mjeseci. U slučaju lijeka |
| Arimidex ona je bila bliska zastupljenosti koja je uobičajeno |
| prijavljivana kod žena u menopauzi odgovarajuće životne dobi. |
| Učestalost osteoporoze iznosila je 10,5% u pacijentkinja koje su |
| primale lijek Arimidex^(®), a 7,3% u bolesnica na terapiji |
| tamoksifenom. |
| |
| Nije pravljena analiza da li je zastupljenost fraktura i učestalost |
| osteoporoze, koje su viđene tokom sprovođenja ATAC studije kod |
| pacijentkinja koje su primale lijek Arimidex, rezultat zaštitnog |
| djelovanja tamoksifena, specifičnih efekata lijeka Arimidex ili |
| predstavlja zbir ovih mehanizama. |
+-------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Malo je dostupnih kliničkih podataka o akcidentalnom predoziranju
anastrozolom. Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su da
je riječ o jedinjenju male toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena
su sa različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60 mg,
primjenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze
do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje sa
uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro podnosile. Do sada
nije ustanovljena pojedinačna doza lijeka Arimidex koja bi mogla
izazvati poremećaje opasne po život. Ne postoji specifični antidot, pa
je terapija predoziranja isključivo simptomatska.
U liječenju trovanja treba ispitati mogućnost mješovitog trovanja. Opšte
terapijske mjere podrazumijevaju provocirano povraćanje kod svjesnih
pacijenata. Zbog malog vezivanja lijeka Arimidex za proteine plazme
hemodijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne
mjere, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo
praćenje pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima
ATC kod: L02BG03
+:-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti |
| |
| Arimidex^(®) je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. Kod žena u |
| postmenopauzi estradiol gotovo isključivo nastaje konverzijom androstendiona u perifernim |
| tkivima, a nju katališe enzimski kompleks aromataza. Primarni produkat je estron, koji se |
| zatim prevodi u estradiol. Smanjenje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se |
| prognostički i terapijski veoma značajnim kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke. |
| Pouzdanim i specifičnim analitičkim tehnikama dokazano je da Arimidex^(®), primjenjen u |
| dozi od 1 mg dnevno, smanjuje koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80%. |
| |
| Arimidex^(®) ne ispoljava nikakve progesteronske, androgene ili estrogene efekte. |
| |
| Dnevne doze lijeka Arimidex^(®), jačine do 10 mg, nijesu uticale na sekreciju kortizola |
| ili aldosterona, mjerenu neposredno prije ili nakon stimulacije sa ACTH. Stoga nema |
| potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih hormona. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Uznapredovali karcinom dojke |
| |
| Prva linija terapije kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke |
| |
| Dvije dvostruko slijepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna (1033IL/0030 |
| studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se procijenila efikasnost lijeka |
| Arimidex u poređenju sa tamoksifenom kao prvom linijom terapije za hormon |
| receptor-pozitivan ili hormon receptor-nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski |
| karcinom dojke kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1.021 pacijentkinja je randomizovano da |
| prima 1 mg Arimidex jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni ciljevi |
| za obje studije su bili vrijeme do progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora i |
| bezbjednost. |
| |
| Studija 1033IL/0030 je pokazala da Arimidex ima statistički značajnu prednost u odnosu |
| na tamoksifen za vrijeme do progresije tumora (Hazard ratio (HR) – nivo rizika 1.42, 95% |
| Confidence Interval (CI) – 95% interval povjerenja [1.11, 1.82], prosječno vrijeme do |
| progresije 11,1 i 5,6 mjeseci za Arimidex i tamoksifen, odnosno, p = 0,006), objektivna |
| stopa odgovora tumora je bio sličan za Arimidex i tamoksifen. Studija 1033IL/0027 je |
| pokazala da su Arimidex i tamoksifen imali slične objektivne stope tumorskih odgovora i |
| vrijeme do progresije tumora. Rezultati sekundarnih ciljeva su podržavali rezultate |
| primarnih ciljeva. Tokom studija je bilo nedovoljno smrtnih ishoda u obje grupe da bi se |
| izvukao zaključak o razlikama u ukupnom preživljavanju. |
| |
| Druga linija terapije kod posmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke |
| |
| Arimidex je praćen u dvije kontrolisane kliničke studije (Studija 0004 i Studija 0005) |
| kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do |
| progresije bolesti nakon terapije tamoksifenom, bilo za uznapredovali ili rani karcinom |
| dojke. Ukupno 764 pacijentkinja je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg |
| ili 10 mg lijeka Arimidex ili megestrol acetat 40 mg četiri puta dnevno. Vrijeme do |
| progresije i objektivna stopa odgovora tumora su bili primarni ciljevi. Stopa |
| prolongirane stabilne bolesti (duže od 24 nedelje), stopa progresije i preživljavanja su |
| takođe izračunati. U obje studije nije bilo značajnijih razlika između terapijskih |
| grupa, posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti. |
| |
| Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon receptor pozitivnih |
| pacijentkinja |
| |
| U velikoj kliničkoj studiji faze III, u koju je bilo uključeno 9366 žena u postmenopauzi, |
| sa operabilnim karcinomom dojke, liječenih tokom 5 godina (pogledati u nastavku), terapija |
| lijekom Arimidex^(®) se pokazala značajno uspješnijom od terapije tamoksifenom, mjereno |
| vremenom bez pojave bolesti (Disease-free survival^(a)). Veća korist je primjećena, |
| mjereno vremenom bez pojave bolesti, kod lijeka Arimidex u poređenju sa tamoksifenon za |
| unaprijed definisane hormone receptor pozitivne pacijentkinje. |
| |
| Tabela 3 Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnjeg perioda liječenja |
| |
| +:-----------------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+ |
| | Procena efikasnosti | Ukupan broj (učestalost) | |
| | +-------------------------------+-------------------------------+ |
| | | Očekivano pozitivan hormonski | Sigurno utvrđen pozitivan | |
| | | status tumora | hormonski status tumora | |
| | +---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | | Arimidex^(®) | Tamoxifen | Arimidex^(®) | T | |
| | | (N=3125) | (N=3116) | (N=2618) | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Disease-free | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) | |
| | survival | | | | | |
| | ^(amoxifen (N=2598)) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,87 | 0,83 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,78 - 0,97 | 0,73 - 0,94 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0127 | 0,0049 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Distant disease-free | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) | |
| | survival ^(b) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,94 | 0,93 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,83 - 1,06 | 0,80 - 1,07 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,2850 | 0,2838 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Time to recurrence | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) | |
| | ^(c) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,79 | 0,74 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,70 - 0,90 | 0,64 - 0,87 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0005 | 0,0002 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Time to distant | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) | |
| | recurrence ^(d) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,86 | 0,84 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,74 - 0,99 | 0,70 - 1,00 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0427 | 0,0559 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Primarni tumor dojke | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) | |
| | na kontralateralnoj | | | | | |
| | strani | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Odnos mogućnosti | 0,59 | 0,47 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,39 - 0,89 | 0,30 - 0,76 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0131 | 0,0018 | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Ukupno | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) | |
| | preživljavanje^(e) | | | | | |
| +------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | Nivo rizika | 0,97 | 0,97 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | 95% interval | 0,85 - 1,12 | 0,83 - 1,14 | |
| | povjerenja | | | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,7142 | 0,7339 | |
| +------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| |
| a - Disease-free survival: Podrazumjeva period do prvog javljanja relapsa bolesti, bilo |
| loko-regionalnog, novog tumora na kontralateralnoj strani, udaljene progresije bolesti ili |
| smrtnog ishoda (iz bilo kog razloga). |
| |
| b - Distant disease-free survival: Podrazumjeva period do pojavljivanja udaljene |
| progresije bolesti ili smrtnog ishoda (iz bilo kog razloga). |
| |
| c - Time to recurrence: Podrazumjeva period do prvog javljanja relapsa bolesti, bilo |
| loko-regionalnog, novog tumora na kontralateralnoj strani, udaljene progresije bolesti |
| ili smrtnog ishoda usljed maligne bolesti dojke. |
| |
| d - Time to distant recurrence: Podrazumjeva period do pojavljivanja udaljene progresije |
| bolesti ili smrti usljed maligne bolesti dojke. |
| |
| e - Broj (%) umrlih pacijentkinja. |
| |
| Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu efikasnosti u |
| poređenju sa primjenom tamoksifena, kod svih pacijenata kao i kod hormon-receptor |
| pozitivne populacije. Ova studijska grana je bila isključena iz studije. Follow-up nakon |
| 10 godina je pokazao da je poređenje efekata liječenja Arimidexom u odnosu na tamoksifen u |
| skladu sa prethodnim analizama. |
| |
| Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon receptor pozitivnih |
| pacijentkinja liječenih adjuvantnim tamoksifenom |
| |
| U kliničku studiju faze III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG 8]) |
| bilo je uključeno 2579 žena u postmenopauzi sa hormon-receptor-pozitivnim ranim karcinomom |
| dojke. Nakon operativnog zbrinjavanja karcinoma dojke, sa ili bez radioterapije i bez |
| hemoterapije, pacijentkinje su primale adjuvantni tamoksifen, a nakon 2 godine, dio njih |
| je preveden na terapiju lijekom Arimidex^(®). Poslije 24 meseca praćenja pokazano je da je |
| prevođenje pacijentkinja na lijek Arimidex^(®) nakon 2 godine adjuvantnog liječenja |
| tamoksifenom statistički superiornije u odnosu na nastavak terapije tamoksifenom, mjereno |
| vremenom bez pojave bolesti (disease-free survival). |
| |
| Tabela 4 Rezultati studije ABCSG 8 |
| |
| +:----------------------------+:------------------+:---------------+:------------------+ |
| | Procjena efikasnosti | Ukupan broj (učestalost) | |
| | +------------------------------------+-------------------+ |
| | | Arimidex^(a) | Tamoxifen | |
| | | | | |
| | | (N=1297) | (N=1282) | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Disease-free survival | 65 (5,0) | 93 (7,3) | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Nivo rizika (Hazard | 0,67 | |
| | ratio) | | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,49 - 0,92 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,014 | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Time to any recurrence | 36 (2,8) | 66 (5,1) | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Nivo rizika (Hazard | 0,53 | |
| | ratio) | | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,35 - 0,79 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,002 | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Time to distant | 22 (1,7) | 41 (3,2) | |
| | recurrence | | | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Nivo rizika (Hazard | 0,52 | |
| | ratio) | | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,31 - 0,88 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,015 | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | New contralateral breast | 7 (0,5) | 15 (1,2) | |
| | cancer | | | |
| +-----------------------------+------------------------------------+-------------------+ |
| | Razlika rizika | 0,46 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,19 – 1,13 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,090 | |
| +-----------------------------+-------------------+------------------------------------+ |
| | Overall survival | 43 (3,3) | 45 (3,5) | |
| +-----------------------------+-------------------+------------------------------------+ |
| | Nivo rizika (Hazard | 0,96 | |
| | ratio) | | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | 95% Interval povjerenja | 0,63 - 1,46 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,840 | |
| +-----------------------------+--------------------------------------------------------+ |
| |
| Rezultati još dvije slične studije (GABG/ARNO 95 and ITA), gdje su u jednoj od njih |
| pacijentkinje bile operisane i primale hemoterapiju, kao i kombinovana analiza rezultata |
| iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija, potvrdili su prethodne podatke. |
| |
| Podnošljivost lijeka Arimidex^(®) u ove tri studije bila je konzistentna sa već potvrđenim |
| podacima o podnošljivosti lijeka kod menopauznih žena sa hormon receptor-pozitivnim ranim |
| karcinomom dojke. |
| |
| Gustina kostne mase |
| |
| U fazi III/IV (Studija anastrozola sa bisfosfonatom - risedronatom [SABRE]), 234 |
| postmenopauznih žena sa hormon receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su |
| planirane za terapiju lijekom Arimidex^(®) u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe |
| sa niskim, umjerenim i visokim razikom prema njihovom postojećem riziku od fraktura. |
| Primarni parametar efikasnosti je bila analiza gustine kostne mase lumbalnog dijela kičme |
| koristeći skeniranje pomoću DEXA aparata. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa |
| vitaminom D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo lijek |
| Arimidex^(®) (N=42), one u grupi sa umjerenim rizikom su nasumice podijeljene na one koje |
| uzimaju lijek Arimidex^(®) sa risendronatom 35mg jednom nedjeljno (N=77) i na one koje |
| uzimaju lijek Arimidex^(®) sa placebom (N=77), a one u grupi sa visokim rizikom su uzimale |
| lijek Arimidex^(®) sa risendronatom 35mg jednom nedjeljno (N=38). Primarna krajnja tačka |
| je bila promjena od početnog stanja u gustini kostne mase lumbalnog dijela kičme poslije |
| 12 mjeseci. |
| |
| 12-mjesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju umjereno do visoki |
| rizik od fraktura nijesu imali smanjenje gustine kostne mase (procijenjeno na osnovu |
| gustine kostne mase lumbalnog dijela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA aparata) kada |
| su uzimali lijek Arimidex^(®) u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom 35mg |
| jednom nedjeljno. Zatim, smanjenje u gustini kostne mase koje nije statistički značajno je |
| viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju samo lijek Arimidex^(®) u dozi od 1 |
| mg/dnevno. Ova saznanja se ogledaju u sekundarnoj efikasnosti varijable promjene početnog |
| stanja u ukupnoj gustini kostne mase kuka poslije 12 mjeseci. |
| |
| Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana kod terapije |
| mogućeg gubitka gustine kostne mase kod postmenopauznih žena sa ranim karcinomom dojke |
| koje su planirane za terapiju lijekom Arimidex^(®). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pedijatrijska upotreba |
| |
| Arimidex^(®) se ne koristi kod djece. Nije utvrđena efikasnost kod pedijatrijske |
| populacije u studiji (vidjeti dolje). Broj liječene djece je bio previše ograničen da bi |
| se izvukli pouzdani zaključci o bezbjednosti. Nijesu dostupni podaci o mogućim dugoročnim |
| efektima liječenja anastrozolom kod djece (vidjeti takođe odjeljak 5.3). |
| |
| Evropska Agencija za ljekove se odrekla obaveze da preda rezultate studije sa lijekom |
| Arimidex^(®) u jednom ili nekoliko podskupova pedijatrijske populacije niske rastom usljed |
| nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije, i McCune-Albight sindroma |
| (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Nizak rast usljed nedostatka hormona rasta (NHR) |
| |
| Randomizirana, duplo-slijepa, multicentrična studija procijenila je 52 dječaka u pubertetu |
| (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR koji su liječeni od 12 do 36 mjeseci sa |
| lijekom Arimidex^(®) u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom u kombinaciji sa hormonom rasta. |
| Samo 14 pacijenata koji su uzimali anastrozol su bili u studiji 36 mjeseci. |
| |
| Nije zabilježena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za parametre vezane za |
| rast – predviđena visina u odraslom dobu, visina, visina SDS (skor standardne devijacije) |
| i brzina rasta. Nijesu bili dostupni krajni podaci vezani za visinu. Dok je broj liječene |
| djece bio previše ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbjednosti, došlo se |
| do podataka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja gustine kostne mase u grupi koja |
| je uzimala lijek Arimidex u poređenju sa placebom. |
| |
| Testotoksikoza |
| |
| Otvorena, nekomparativna, multicentrična studija procijenila je 14 muških pacijenata |
| (uzrasta od 2-9 godina) sa porodičnim prijevremenim pubertetom, takođe poznatim kao |
| testotoksikoza, koji su liječeni kombinacijom lijeka Arimidex^(®) i bikalutamida. Primarni |
| clij je bio da se procijeni efikasnost i bezbjednost ove kombinacije tokom 12 meseci. |
| Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 mjeseci na ovoj terapijskoj kombinaciji |
| (jedan pacijent je odustao tokom praćenja). Nije bilo značajne razlike u stopi rasta |
| poslije 12 mjeseci terapije, u poređenju sa stopom rasta tokom 6 mjeseci prije |
| započinjanja studije. |
| |
| Studije ginekomastije |
| |
| Studija 0006 je bila randomizovana, duplo slijepa, multicentrična sa 82 dječaka u |
| pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18 godina) sa ginekomastijom, sa trajanjem |
| dužim od 12 mjeseci, koji su liječeni lijekom Arimidex^(®) u dozi od 1 mg/dnevno ili |
| placebom jednom dnevno do 6 mjeseci. Nije zabilježena značajna razlika u broju pacijenata |
| koji su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke poslije 6 mjeseci terapije, |
| kad se poredi grupa koja je uzimala lijek Arimidex 1 mg i grupa koja je uzimala placebo. |
| |
| Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička, sa lijekom Arimidex^(®) u dozi |
| od 1 mg/dnevno sa 36 dječaka u pubertetu sa ginekomastijom, sa trajanjem od manje od 12 |
| mjeseci. Sekundarni ciljevi su bili da se procijeni procenat pacijenata koji imaju |
| smanjenje u izračunatom obimu ginekomastije obje dojke od najmanje 50% računajući od prvog |
| dana studije i poslije 6 mjeseci studije, u odnosu na početni obim, kao i tolerancija i |
| bezbjednost pacijenata. Zabilježeno je smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% i više kod |
| 56% dječaka (20/36) nakon 6 mjeseci. |
| |
| Studija McCune-Albright sindroma |
| |
| Studija 0046 je bila internacionalna, multi-centrična, otvorena istraživačka studija sa |
| lijekom Arimidex^(®) kod 28 devojčica (uzrasta od 2 do 10 godina) sa McCune-Albright |
| sindromom (MAS). Primarni cilj je bio procjena bezbjednosti i efikasnosti lijeka Arimidex |
| u dozi od 1 mg/dnevno kod pacijenata sa MAS. Efikasnost terapije u studiji je zasnovana na |
| procentu pacijenata koji su ispunili definisani kriterijum koji se tiče vaginalnog |
| krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta. |
| |
| Nije zabilježena statistički značajna promjena u učestalosti dana vaginalnih krvarenja |
| tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih promjena vezanih za Tanner stadijume, srednji |
| obim jajnika ili srednji obim materice. Nije zabilježena statistički značajna promjena u |
| stopi porasta starenja kostiju u toku terapije u odnosu na početno stanje. Stopa rasta (u |
| cm po godini) je bila značajno smanjena (p<0,05) u periodu prije terapije od nultog (0) |
| mjeseca do 12-og mjeseca, i u periodu prije terapije do drugih šest meseci (od 7-og |
| mjeseca do 12-og mjeseca). |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
| |
| Resorpcija |
| |
| Resorpcija anastrozola unijetog peroralno i na tašte je brza. Maksimalne koncentracije |
| lijeka u krvi postižu se poslije približno 2 časa (kada je lijek unijet na tašte). |
| Prisustvo hrane neznatno smanjuje brzinu, ali ne i stepen resorpcje. Nije za očekivati da |
| se pri jednokratnom dnevnom doziranju nešto usporena resorpcija odrazi na nivo |
| koncentracija u krvi u stanju ravnoteže ("steady-state"). Približno 90-95% koncentracije u |
| stanju ravnoteže ("steady-state") postiže se nakon 7 dana liječenja i akumulira 3 do 4 |
| puta. Nema podataka da je farmakokinetika lijeka u direktnoj vezi sa veličinom primjenjene |
| doze ili vremenom njenog aplikovanja. |
| |
| Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku anastrozola. |
| |
| Distribucija |
| |
| Približno 40% anastrozola vezano je za proteine plazme. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50 sati. Anastrolozol |
| se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i manje od 10% unijete doze izlučuje se |
| tokom 72 sata od primjene, u nepromijenjenom obliku. Anastrozol se N-dealkilacijom, |
| hidroksilacijom i glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se primarno izlučuju urinom. |
| Glavni metabolit je triazol i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne inhibira |
| aromatazu). |
| |
| Oštećenje bubrega ili jetre |
| |
| Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primjene lijeka je bio oko 30% niži kod |
| dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa kontrolnom grupom (studija |
| 1033IL/0014). Međutim, koncentracija anastrozola u plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom |
| jetre je bila u visini koncentracija viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama. |
| Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod |
| pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini koncentracije anastrozola u plazmi viđene |
| kod pacijenata bez oštećenja jetre. |
| |
| Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene lijeka nije promijenjen kod dobrovoljaca |
| sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30ml/min) u studiji |
| 1033IL/0018, u składu sa činjenicom da se anastrozol primarno elimiše metabolizovanjem. |
| Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti kod |
| pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracija anastrozola u plazmi |
| viđenih kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, |
| lijek Arimidex treba primjenjivati uz oprez (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Kod dječaka sa pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol je bio brzo |
| resorbovan, široko distribuiran i sporo eliminisan sa poluvremenom eliminacije od |
| približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio niži kod djevojčica (3 do 10 godina) nego kod |
| starijih dječaka, a izloženost veća. Anastrozol kod djevojčica je bio široko distribuiran |
| i sporo eliminisan. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
+:----------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji posebna opasnost za ljude |
| bazirano na podacima konvencionalnih studija bezbjednosti, studija |
| toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenom |
| potencijalu i reproduktivnoj toksičnosti za populaciju kojoj je lijek |
| indikovan. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Akutna toksičnost |
| |
| U toksikološkim studijama na životinjama toksičnost je viđena jedino |
| pri primjeni visokih doza lijeka. Srednja smrtna doza anastrozola kod |
| glodara bila je pri peroralnoj primjeni veća od 100 mg/kg/dan, a veća |
| od 50 mg/kg/dan pri intraperitonealnoj primjeni. U studijama akutne |
| toksičnosti kod pasa je srednja smrtna peroralna doza imala |
| vrijednost do 45 mg/kg/dan. |
| |
| Hronična toksičnost |
| |
| U studijama na životinjama neželjeni efekti su viđeni samo pri |
| primjeni visokih doza lijeka. Ispitivanja su sprovedena na pacovima i |
| psima. Nije ustanovljena doza bez efekta u studijama toksičnosti, ali |
| su ovi efekti pri niskim (1 mg/kg/dan) ili srednje velikim dozama |
| (pas 3 mg/kg/dan; pacov 5 mg/kg/dan) bili u direktnoj vezi sa |
| farmakološkim efektima anastrozola, odnosno sa njegovom sposobnošću |
| da indukuje aktivnost enzima i nijesu bili praćeni značajnim |
| toksičnim niti degenerativnim promjenama. |
| |
| Mutagenost |
| |
| U primjenjenim testovima anastrozol nije iskazao mutageni ili |
| klastogeni potencijal. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| U studiji plodnosti muškim pacovima su peroralno davane doze od 50 |
| ili od 400 mg/l anastrozola preko njihove vode za piće tokom 10 |
| nedjelja. Izmjerene srednje koncentracije u plazmi su bile 44, 4 (± |
| 14,7) ng/ml i 165 (± 90) ng/ml. Bilo je negativnog uticaja na indekse |
| parenja u obje grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno samo |
| kod doze od 400 mg/ml. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera, kako su |
| svi parametri parenja i plodnosti bili slični vrijednostima u |
| kontrolnoj grupi u periodu od sljedećih 9 nedjelja bez terapije. |
| |
| Pri peroralnim dozama od 1 mg/kg/dan anastrozola kod ženki pacova |
| izazvana je visoka incidenca neplodnosti, a pri dozama od 0,02 |
| mg/kg/dan, povećana je nemogućnost oplodnje. Ovi efekti su ispoljeni |
| u klinički relevantnim dozama. Efekti u humanoj populaciji ne mogu da |
| se isključe. Ovi efekti su se odnosili na farmakologiju anastrozola, |
| a izuzimanjem anastrozola u periodu od 5 nedjelja vraćeno je u |
| potpunosti prvobitno stanje. |
| |
| Pri primjeni peroralnih doza od 1 mg/kg/dan (pacovi) ili 0,2 |
| mg/kg/dan (zečevi) anastrozol u skotnih ženki oba specijesa nije se |
| ispoljio teratogeni potencijal. Pojave poput uvećanja placente kod |
| ženki pacova ili spontanih pobačaja kod zečića, bile su neposredni |
| rezultat farmakodinamskih karakteristika anastrozola. |
| |
| Preživljavanje okota gdje su ženke bile tretirane dozom anastrozola |
| od 0,02 mg/kg/dan ili višim dozama (od 17. dana skotnosti do 22. dana |
| poslije porođaja) bilo je kompromitovano, što je za očekivati usljed |
| farmakološkog, antiestrogenog djelovanja lijeka. Drugi efekti, vezani |
| za ponašanje ili reproduktivnu sposobnost mladunaca, nijesu zapaženi |
| u prvoj generaciji potomaka ženki tretiranih anastrozolom. |
| |
| Kancerogenost |
| |
| Kod životinja koje su tokom 2 godine dobijale najviše doze |
| anastrozola (25 mg/kg/dan) zabilježena je povećana učestalost |
| neoplazmi jetre i stromalnih polipa uterusa kod ženki, odnosno |
| adenoma tireoidne žlijezde kod mužjaka. Primjenjena doza |
| predstavljala je stostruki umnožak doze koja se terapijski |
| primjenjuje kod ljudi, pa navedene onkogene pojave nijesu shvaćene |
| kao relevantne za humanu kliničku upotrebu. |
| |
| Dvogodišnja primjena anastrozola kod miševa ukazala je na |
| intenzivniju pojavu benignih tumora ovarijuma i izmjenu uobičajene |
| učestalosti javljanja limforetikularnih neoplazmi (manje histiocitnih |
| sarkoma kod ženki i veća smrtnost od limfoma). Detaljna analiza |
| pokazala je da je riječ o pojavama koje su specifične isključivo za |
| miševe, tj. za inhibiciju enzima aromataze u ovom specijesu. U tom |
| kontekstu ne mogu se smatrati klinički relevantnim za terapijsku |
| primjenu anastrozola kod ljudi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat
povidon
natrijum skrobglikolat
magnezijum stearat
Film tablete:
hipromeloza
makrogol 300
titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC aluminijumski blister.
Kutija sa 28 film tableta (2x14 tableta).
6.6. Posebne mjere oprijeza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
-----------------------------------------------------------------------
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Arimidex®, film tableta, 1mg, 28 tableta: 2030/14/169 – 993
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Arimidex®, film tableta, 1mg, 28 tableta: 24.04.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2014. godine