Aremed uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Aremed, 1 mg, film tableta
INN: anastrozol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 65 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele, okrugle film tablete, prečnika oko 6,6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aremed je indikovan u:
- terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod
žena u postmenopauzi
- adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor
pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke;
- adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor
pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke koje su 2 do 3 godine
liječene adjuvantnim tamoksifenom
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena pojedinačna dnevna doza za odrasle, uključujući starije
osobe, iznosi 1 mg (1 tableta).
Kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim
karcinomom dojke preporučuje se da adjuvantna endokrina terapija traje 5
godina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Lijek ne treba davati djeci i adolescentima usljed nedovoljnih podataka
o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije lijek Aremed treba primjenjivati sa oprezom
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oblicima
oboljenja jetre. Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre potreban je poseban oprez (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Lijek Aremed treba da se uzima oralno.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Aremed je kontraindikovan u sljedećim slučajevima:
• Trudnoća i laktacija
• Poznata preosjetljivost na anastrozol ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Aremed ne smiju koristiti žene u premenopauzi. Menopauza mora biti
potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH),
folikulo-stimulirajući hormon (FSH), i/ili nivoi estradiola) kod svake
pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne postoje
podaci koji bi podržali primjenu lijeka Aremed sa LHRH analozima.
Istovremenu primjenu tamoksifena ili drugih ljekova koji sadrže
estrogene sa lijekom Aremed treba izbjegavati jer to može smanjiti
farmakološko djelovanje anastrozola (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Efekat na gustinu koštane mase
Kako Aremed smanjuje nivoe cirkulišućeg estrogena to može dovesti do
smanjenja gustine koštane mase sa mogućim porastom rizika od frakture
(vidjeti dio 4.8).
Kod žena koje imaju dijagnostikovanu osteoporozu, ili kod kojih postoji
rizik za razvoj osteoporoze, neophodno je kod započinjanja terapije
odrediti gustinu koštane mase, a zatim je periodično kontrolisati u
pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno, treba započeti sa
liječenjem ili prevencijom osteoporoze, i zatim pažljivo pratiti efekte
takve terapije. Primjena specifične terapije npr. bisfosfonata može da
spriječi dalji gubitak u gustini koštane mase uzrokovan anastrozolom kod
postmenopauzalnih žena i treba je razmotriti (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Aremed nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje
imaju umjereno ili teško oštećenje jetre. Izlaganje anastrozolu može
biti povećano kod pacijentkinja sa oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Treba biti oprezan kada se lijek Aremed primjenjuje kod pacijentkinja sa
umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2). Liječenje treba
da bude zasnovano na procjeni odnosa koristi i rizika za individualnog
pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Aremed nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje
imaju teško oštećenje bubrega. Izloženost anastrozolu nije uvećana kod
pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne
filtracije < 30ml/min, vidjeti dio 5,2); kod pacijentkinja sa teškim
oštećenjem bubrega primjena lijeka Aremed zahtijeva oprez (vidjeti dio
4.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Aremed ne treba davati djeci i adolescentima, budući da efikasnost
i bezbjednost lijeka nijesu ustanovljene u ovoj dobnoj grupi pacijenata
(vidjeti dio 5.1).
Lijek Aremed ne bi trebalo koristiti kod dječaka sa deficijencijom
hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj
studiji, nije pokazana efikasnost niti je utvrđena bezbjednost (vidjeti
dio 5.1). Budući da anastrozol snižava nivoe estradiola, Lijek Aremed se
ne smije koristiti kod djevojčica sa deficijencijom hormona rasta koje
su na terapiji hormonom rasta. Nijesu dostupni dugoročni podaci o
bezbjednosti kod djece i adolescenata.
Preosjetljivost na laktozu
Lijek Aremed tablete sadrže laktozu. Pacijentima sa rijetkim
hereditarnim problemima intolerancije galaktoze, deficita Lapp laktaze
ili malapsorpcije glukoze-galaktoze, ne treba davati ovaj lijek.
Sadržaj natrijuma
Lijek Aremed sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti,
tj.suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa
antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrozol u dozi od 1 mg nije
značajno inhibirao metabolizam antipirina i R i S-varfarina ukazujući da
je malo vjerovatno da primjena lijeka Aremed sa drugim ljekovima dovodi
do klinički značajnih interakcija ljekova preko CYP enzima.
Enzimi koji posreduju u metabolisanju anastrozola nijesu identifikovani.
Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije uticao na
koncentraciju anastrozola. Efekat snažnih CYP inhibitora nije poznat.
Pregledom baze podataka o neželjenim efektima ispoljenim tokom kliničkih
ispitivanja, nijesu konstatovane klinički značajne interakcije kod
pacijentkinja koje su dobijale lijek Aremed sa drugim, u praksi često
propisivanim ljekovima. Nijesu zabilježene klinički značajne interakcije
sa bisfosfonatima (vidjeti dio 5.1).
Tokom primjene lijeka Aremed ne treba uporedo davati tamoksifen ili
ljekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo farmakološko
dejstvo (vidjeti dio 4.4 i 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Efekat anastrozola na plodnost kod ljudi nije proučavan. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni lijeka Aremed kod trudnica. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Anastrozol je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Ne postoje podaci o primjeni anastrozola tokom laktacije. Primjena
anastrozola je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Anastrozol nema, ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijentkinje treba
upozoriti da se tokom liječenja mogu javiti malaksalost i pospanost. U
tom slučaju treba biti oprezan prilikom rukovanja mašinama i upravljanja
motornim vozilima.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija,
postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno,
sljedeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih
reakcija prijavljenih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena u
9366 postmenopauzalnih žena sa karcinomom dojke koji se može operisati i
kod kojih je primijenjivana adjuvantna terapija tokom pet godina
(anastrozol, tamoksifen, pojedinačno ili u kombinaciji [ATAC] studija).
Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema
učestalosti i klasi sistema organa (System Organ Class - SOC).
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥
1/10,000 do <1/1,000) i veoma rijetko (<1/10,000). Najčešće prijavljene
neželjene reakcije su glavobolja, naleti vrućine, mučnina, osip, bolovi
u zglobovima, ukočenost zglobova, artritis i astenija
+:------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1 Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi sistema organa |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| +:-------------------+:------------+:----------------------------------+ |
| | Klasa sistema | Učestalost | Neželjena dejstva | |
| | organa | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Često | Anoreksija | |
| | metabolizma i | | | |
| | | | Hiperholesterolemija | |
| | ishrane | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Povremeno | Hiperkalcemija (sa ili bez | |
| | | | povećanja vrijednosti | |
| | | | paratiroidnog hormona) | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Psihijatrijski | Veoma često | Depresija | |
| | poremećaji | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja | |
| | sistema | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Često | Somnolencija | |
| | | | | |
| | | | Sindrom karpalnog tunela* | |
| | | | | |
| | | | Senzorni poremećaji (uključujući | |
| | | | paresteziju, | |
| | | | | |
| | | | gubitak čula ukusa i poremećaj | |
| | | | čula ukusa) | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Vaskularni | Veoma često | Naleti vrućine | |
| | poremećaji | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina | |
| | | | | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Često | Dijareja | |
| | | | | |
| | | | Povraćanje | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Često | Povećanje vrijednosti alkalne | |
| | poremećaji | | fosfataze, alanin | |
| | | | aminotransferaze i aspartat | |
| | | | aminotransferaze u serumu | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Povremeno | Povećanje vrijednosti GGT i | |
| | | | bilirubina | |
| | | | | |
| | | | Hepatitis | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji na | Veoma često | Osip | |
| | nivou kože i | | | |
| | | | | |
| | potkožnog tkiva | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Često | Prorijeđenost kose (alopecija) | |
| | | | | |
| | | | Alergijske reakcije | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Povremeno | Urtikarija | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Rijetko | Multiformni eritem | |
| | | | | |
| | | | Anafilaktoidna reakcija | |
| | | | | |
| | | | Kutani vaskulitis (uključujući | |
| | | | slučajeve Henoch-Schönlein | |
| | | | purpure)** | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Veoma | Stevens-Johnsonov sindrom | |
| | | rijetko | | |
| | | | Angioedem | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma često | Artralgija/ukočenost zglobova | |
| | mišićno- | | | |
| | | | Artritis | |
| | skeletnog sistema | | | |
| | i | | Osteoporoza | |
| | | | | |
| | vezivnog tkiva | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Često | Bolovi u kostima | |
| | | | | |
| | | | Mialgija | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Povremeno | Savijeni prst | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Često | Suvoća vagine | |
| | reproduktivnog | | | |
| | | | Vaginalno krvarenje *** | |
| | sistema i dojke | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija | |
| | reakcije | | | |
| | | | | |
| | na mjestu primjene | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| |
| * Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su primale |
| lijek anastrozol, u kliničkim studijama, u većem broju u poređenju sa |
| pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, većina ovih slučajeva se |
| desila kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima rizika za nastanak ovog |
| stanja. |
| |
| ** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schonlein pupura nijesu primijećeni tokom |
| ATAC studije, učestalost pojave ovih događaja se može smatrati kao “rijetka” |
| (≥ 0.01% i < 0.1%) bazirano na najgorim vrijednostima tačke procjene. |
| |
| *** Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentikinja sa |
| uznapredovalim karcinomom dojke u prvim nedjeljama nakon prevođenja sa |
| postojeće hormonalne terapije na terapiju anastrozolom. Ukoliko se krvarnje |
| ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke postupke. |
| |
| U sljedećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih |
| neželjenih događaja u ATAC studiji, poslije medijalnog follow-up perioda od |
| 68 mjeseci, nezavisno od uzroka, koji su prijavljeni kod pacijentkinja za |
| vrijeme terapije i tokom 14 dana poslije završetka liječenja. |
| |
| Tabela 2 Prethodno definisani neželjeni događaji iz ATAC studije |
| |
| -------------------------------------- ------------------ -------------- |
| Neželjeni događaj anastrozol tamoksifen |
| (N=3092) (N=3094) |
| |
| Naleti vrućine 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) |
| |
| Bol/ukočenost zglobova 1100 (35,6%) 911 (29,4%) |
| |
| Poremećaji raspoloženja 597 (19,3%) 554 (17,9%) |
| |
| Zamor/Astenija 575 (18,6%) 544 (17,6%) |
| |
| Mučnina i povraćanje 393 (12,7%) 384 (12,4%) |
| |
| Prelomi (frakture) 315 (10,2%) 209 (6,8%) |
| |
| Frakture kičme, kuka ili zloba šake 133 (4,3%) 91 (2,9%) |
| |
| Frakture zgloba šake 67 (2,2%) 50 (1,6%) |
| |
| Frakture kičme 43 (1,4%) 22 (0,7%) |
| |
| Frakture kuka 28 (0,9%) 26 (0,8%) |
| |
| Katarakta 182 (5,9%) 213 (6,9%) |
| |
| Vaginalno krvarenje 167 (5,4%) 317 (10,2%) |
| |
| Ishemijska bolest srca 127 (4,1%) 104 (3,4%) |
| |
| Angina pektoris 71 (2,3%) 51 (1,6%) |
| |
| Infarkt miokarda 37 (1,2%) 34 (1,1%) |
| |
| Koronarna arterijska bolest 25 (0,8%) 23 (0,7%) |
| |
| Ishemija miokarda 22 (0,7%) 14 (0,5%) |
| |
| Vaginalni iscjedak 109 (3,5%) 408 (13,2%) |
| |
| Tromboembolije vena 87 (2,8%) 140 (4,5%) |
| |
| Tromboembolije dubokih vena, 48 (1,6%) 74 (2,4%) |
| uključujući emboliju pluća |
| |
| Cerebrovaskularna ishemija 62 (2,0%) 88 (2,8%) |
| |
| Karcinom endometrijuma 4 (0,2%) 13 (0,6%) |
| -------------------------------------- ------------------ -------------- |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Zastupljenost fraktura u grupama ispitanica, nakon 68 mjeseci kliničkog
praćenja, iznosila je 22 na 1000 pacijent-godina za anastrozol i 15 na
1000 pacijent-godina za tamoksifen poslije medijalnog follow-up perioda
od 68 mjeseci. U slučaju anastrozola ona je bila bliska zastupljenosti
koja je uobičajeno prijavljivana kod žena u menopauzi odgovarajuće
životne dobi.Učestalost osteoporoze iznosila je 10,5% kod pacijentkinja
koje su primale anastrozol, a 7,3% kod pacijentkinja na terapiji
tamoksifenom.
Nije utvrđeno da li je zastupljenost fraktura i učestalost osteoporoze,
koje su viđene tokom sprovođenja ATAC studije kod pacijentkinja koje su
primale anastrozol, rezultat zaštitnog djelovanja tamoksifena,
specifičnih efekata anastrozola ili predstavlja zbir ovih mehanizama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Malo je dostupnih kliničkih podataka o akcidentalnom predoziranju
anastrozolom. U ispitivanjima na laboratorijskim životinjama anastrozol
je pokazao malu akutne toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena su
sa različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60 mg,
primjenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze
do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje u
postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro
podnosile. Do sada nije ustanovljena pojedinačna doza lijeka Aremed koja
bi mogla izazvati poremećaje opasne po život. Ne postoji specifični
antidot, pa je terapija predoziranja isključivo simptomatska.
U liječenju trovanja treba ispitati mogućnost mješovitog trovanja. Opšte
terapijske mjere podrazumijevaju provocirano povraćanje kod svjesnih
pacijenata. Zbog malog vezivanja lijeka Aremed za proteine plazme
hemodijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne
mjere, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo
praćenje pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima aromataze
ATC kod: L02BG03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Anastrozol je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor
aromataze. Kod žena u postmenopauzi estradiol gotovo isključivo nastaje
konverzijom androstendiona u perifernim tkivima, a nju katališe enzimski
kompleks aromataza. Primarni produkat je estron, koji se zatim prevodi u
estradiol. Smanjenje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se
prognostički i terapijski veoma značajnim kod žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke. Pouzdanim i specifičnim analitičkim tehnikama dokazano
je da anastrozol, primijenjen u dozi od 1 mg dnevno, smanjuje
koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80 kod
postmenopauzalnih žena%.
Anastrozol ne ispoljava nikakve progesteronske, androgene ili estrogene
efekte.
Dnevne doze anastrozola, jačine do 10 mg, nijesu uticale na sekreciju
kortizola ili aldosterona, mjerenu neposredno prije ili nakon
stimulacije sa ACTH. Stoga nema potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih
hormona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uznapredovali karcinom dojke
Prva linija terapije kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke
Dvije dvostruko slijepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna
(1033IL/0030 studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se
procijenila efikasnost anastrozola u poređenju sa tamoksifenom kao prvom
linijom terapije za hormon receptor-pozitivan ili hormon
receptor-nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke
kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1.021 pacijentkinja je randomizovano da
prima 1 mg anastrozola jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom
dnevno. Primarni parametri praćenja za obje studije su bili vrijeme do
progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora i bezbjednost.
Studija 1033IL/0030 je pokazala da anastrozol ima statistički značajnu
prednost u odnosu na tamoksifen za vrijeme do progresije tumora (Nivo
rizika (HR) – nivo rizika 1,42, 95% Confidence Interval (CI) – 95%
interval povjerenja [1,11, 1,82], medijana vremena do progresije 11,1 i
5,6 mjeseci za anastrozol i tamoksifen, odnosno, p = 0,006), objektivna
stopa odgovora tumora je bila slična za anastrozol i tamoksifen. Studija
1033IL/0027 je pokazala da su anastrozol i tamoksifen imali slične
objektivne stope tumorskih odgovora i vrijeme do progresije tumora.
Rezultati sekundarnih parametara praćenja su podržavali rezultate
primarnih parametara praćenja. Tokom studija je bilo nedovoljno smrtnih
ishoda u obje grupe da bi se izvukao zaključak o razlikama u ukupnom
preživljavanju.
Druga linija terapije kod posmenopauzalnih žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke
Anastrozol je praćen u dvije kontrolisane kliničke studije (Studija 0004
i Studija 0005) kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom
dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije
tamoksifenom, bilo za uznapredovali ili rani karcinom dojke. Ukupno 764
pacijentkinja je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg
ili 10 mg anastrozola ili megestrol acetat 40 mg četiri puta dnevno.
Vrijeme do progresije i objektivna stopa odgovora tumora su bili
primarni parametri praćenja. Stopa prolongirane stabilne bolesti (duže
od 24 nedjelje), stopa progresije i preživljavanja su takođe izračunati.
U obje studije nije bilo značajnijih razlika između terapijskih grupa,
posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor
pozitivnih pacijentkinja
U fazi III velike studije sprovedene kod 9,366 žena u postmenopauzi sa
operabilnim karcinomom dojke, pod terapijom tokom 5 godina (vidjeti
ispod) anastrazol je pokazao statističku superiornost u odnosu na
tamoksifen u preživljavanju bez znakova oboljenja. Veća korist je
primijećena, mjereno vremenom preživljavanja bez pojave bolesti, kod
anastrozola u poređenju sa tamoksifenom za prospektivno određenu
populaciju sa pozitivnim hormonskim receptorima.
Tabela 3 Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnje terapije
+:-----------------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+
| Parametri praćenja | Ukupan broj događaja (učestalost) |
| efikasnosti | |
| +-------------------------------+-------------------------------+
| | Populacija za liječenje | Status hormon-receptor |
| | | pozitivnih tumora |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Anastrozol | Tamoksifen | Anastrozol | Tamoksifen |
| | (N=3125) | | (N=2618) | |
| | | (N=3116) | | (N=2598) |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Preživljavanje bez | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| znakova oboljenja ^(a) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,87 | 0,83 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,78 - 0,97 | 0,73 - 0,94 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0127 | 0,0049 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Udaljeno | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| preživljavanje bez | | | | |
| | | | | |
| znakova oboljenja ^(b) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,94 | 0,93 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,83 - 1,06 | 0,80 - 1,07 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,2850 | 0,2838 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Vrijeme do pojave | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| recidiva ^(c) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,79 | 0,74 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,70 - 0,90 | 0,64 - 0,87 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0005 | 0,0002 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Vrijeme do pojave | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| dalekih | | | | |
| | | | | |
| recidiva^(d) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,86 | 0,84 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,74 - 0,99 | 0,70 - 1,00 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0427 | 0,0559 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kontralateralni | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| primarni | | | | |
| | | | | |
| karcinom dojke | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Odnos vjerovatnoće | 0,59 | 0,47 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,39 - 0,89 | 0,30 - 0,76 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0131 | 0,0018 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupno | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| preživljavanje^(e) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,97 | 0,97 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,85 - 1,12 | 0,83 - 1,14 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,7142 | 0,7339 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
a Preživljavanje bez znakova oboljenja uključuje sve slučajeve ponovnog
izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog
recidiva, novog kontralateralnog karcinoma dojke, recidiva na udaljenoj
lokaciji ili smrti (bilo kog uzroka).
b Preživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mjestu definiše se kao
prva pojava recidiva na udaljenom mjestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).
c Vrijeme do pojave recidiva definiše se kao prva pojava lokalnog ili
regionalnog recidiva, kontralateralnog novog karcinoma dojke, recidiva
na udaljenom mestu ili smrt zbog karcinoma dojke.
d Vrijeme do pojave recidiva na udaljenom mjestu definiše se kao prvo
pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog karcinoma dojke.
e Broj (%) umrlih pacijentkinja.
Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu
efikasnosti u poređenju sa primjenom tamoksifena, kod svih pacijenata
kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je
bila isključena iz studije.
Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenja dugotrajnih
efekata anastrazola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost sa
prethodnim analizama.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon receptor
pozitivnih pacijentkinja
adjuvantno liječenih tamoksifenom
U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group)
kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2579 žena u
postmenopauzi sa ranim hornom-receptor pozitivnim karcinomom dojke, koje
su operisane sa ili bez primjene radioterapije i bez primjene
hemioterapije (vidjeti u nastavku), uvođenje terapije anastrazolom nakon
dvogodišnjeg adjuvantnog liječenja tamoksifenom pokazalo se statistički
superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na
preživljavanje bez znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale
na liječenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 mjeseca.
Tabela 4 Sažetak rezultata i parametara praćenja studije ABCSG 8
+:----------------+:-----------------------------+:---------------------------+
| Parametri | Ukupan broj (učestalost) |
| praćenja | |
| efikasnosti | |
| +------------------------------+----------------------------+
| | Anastrazol | Tamoksifen |
| | | |
| | (N=1297) | (N=1282) |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Preživljavanje | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| bez znakova | | |
| oboljenja | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Nivo rizika | 0,67 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,49 do 0,92 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,014 |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Vrijeme do | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| pojave recidiva | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Nivo rizika | 0,53 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,35 do 0,79 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrednost | 0,002 |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Vreme do pojave | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| dalekih | | |
| recidiva | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Nivo rizika | 0,52 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,31 do 0,88 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,015 |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Novi | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| kontralateralni | | |
| karcinom dojke | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Odnos | 0,46 |
| vjerovatnoće | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,19 do 1,13 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,090 |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Ukupno | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| preživljavanje | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Nivo rizika | 0,96 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,63 do 1,46 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,840 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
Rezultati još dvije slične studije (GABG/ARNO 95 i ITA), gdje su u
jednoj od njih pacijentkinje bile operisane i primale hemioterapiju, kao
i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija,
potvrdili su prethodne podatke.
Bezbjednosni profil anastrozola u ove tri studije bio je u skladu sa već
poznatim podacima o bezbjednosti lijeka kod postmenopauznih žena sa
hormon-receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke.
Mineralna koštana gustina
U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozole with the
Bisphosphonate Risedronate, SABRE), 234 žena u postmenopauzi sa hormon
receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju
anastrazolom u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa niskim,
umjerenim i visokim rizikom prema njihovom postojećem riziku od
fraktura. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila analiza
gustine koštane mase lumbalnog dijela kičme koristeći skeniranje pomoću
DEXA uređaja. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom
D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo
lijek anastrazol (N=42), one u grupi sa umjerenim rizikom su
randomizovane na one koje uzimaju anastrazol sa risendronatom 35 mg
jednom nedeljno (N=77) i na one koje uzimaju anastrazol sa placebom
(N=77), a one u grupi sa visokim rizikom su uzimale anastrozol sa
risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=38). Primarni parametar praćenja
ishoda je bio promjena od početnog stanja u gustini koštane mase
lumbalnog dela kičme poslije 12 mjeseci.
12-mjesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju
umjereni do visoki rizik od fraktura nijesu imali smanjenje gustine
svoje koštane mase (procijenjeno na osnovu gustine koštane mase
lumbalnog dijela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su
uzimali anastrozol u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom
35 mg jednom nedeljno.
Zatim, smanjenje u gustini koštne mase koje nije statistički značajno je
viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju samo anastrazol u dozi od
1 mg/dnevno. Ovi rezultati su potvrđeni u sekundarnoj varijabli
efikasnosti, promjeni u ukupnoj gustini koštane mase kuka poslije 12
mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti.
Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana
kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod postmenopauznih
žena sa ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju
anastrozolom.
Pedijatrijska populacija
Anastrozol se ne koristi kod djece i adolescenata. Nije utvrđena
efikasnost kod pedijatrijske populacije u studiji (vidjeti dolje). Broj
liječene djece je bio previše ograničen da bi se izvukli pouzdani
zaključci o bezbjednosti. Nijesu dostupni podaci o mogućim dugoročnim
efektima liječenja anastrozolom kod djece i adolescenata (vidjeti takođe
dio 5.3).
Evropska Agencija za ljekove prihvatila je izuzeće obaveze da se predaju
rezultati studija sa anastrozolom u jednoj ili nekoliko podgrupa
pedijatrijske populacije niske rastom usljed nedostatka hormona rasta,
testotoksikoze, ginekomastije, i McCune-Albight sindroma (vidjeti dio
4.2).
Nizak rast usljed nedostatka hormona rasta (NHR)
Randomizovana, duplo-slijepa, multicentrična studija procijenila je 52
dječaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR koji
su liječeni od 12 do 36 mjeseci anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili
placebom u kombinaciji sa hormonom rasta. Samo 14 pacijenata koji su
uzimali anastrozol su bili u studiji 36 mjeseci.
Nije zabilježena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za
parametre vezane za rast – predviđena visina u odraslom dobu, visina,
visina SDS (skor standardne devijacije) i brzina rasta. Nijesu bili
dostupni krajnji podaci vezani za visinu. Dok je broj liječene djece bio
previše ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbjednosti,
došlo se do podataka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja
gustine kostne mase u grupi koja je uzimala anastrozol u poređenju sa
placebom.
Testotoksikoza
Otvorena, nekomparativna, multicentrična studija procijenila je 14
muških pacijenata (uzrasta od 2-9 godina) sa porodičnim prijevremenim
pubertetom, takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su liječeni
kombinacijom anastrozola i bikalutamida. Primarni clij je bio da se
procijeni efikasnost i bezbjednost ove kombinacije tokom 12 meseci.
Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 mjeseci na ovoj
terapijskoj kombinaciji (jedan pacijent je odustao tokom praćenja). Nije
bilo značajne razlike u stopi rasta poslije 12 mjeseci terapije, u
poređenju sa stopom rasta tokom 6 mjeseci prije započinjanja studije.
Studije ginekomastije
Studija 0006 je bila randomizovana, duplo slijepa, multicentrična
studija kod 82 dječaka u pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18
godina) sa ginekomastijom, sa trajanjem dužim od 12 mjeseci, koji su
liječeni anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom dnevno
do 6 mjeseci. Nije zabilježena značajna razlika u broju pacijenata koji
su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke poslije 6
mjeseci terapije, kad se poredi grupa koja je uzimala anastrozol 1 mg i
grupa koja je uzimala placebo.
Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička studija, sa
anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno kod 36 dječaka u pubertetu sa
ginekomastijom, sa trajanjem od manje od 12 mjeseci. Sekundarni ciljevi
su bili da se procijeni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u
izračunatom obimu ginekomastije obje dojke od najmanje 50% računajući od
prvog dana studije i poslije 6 mjeseci studije, u odnosu na početni
obim, kao i tolerancija i bezbjednost pacijenata. Zabilježeno je
smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% i više kod 56% dječaka (20/36)
nakon 6 mjeseci.
Studija McCune-Albright sindroma
Studija 0046 je bila internacionalna, multicentrična, otvorena
istraživačka studija sa anastrozolom kod 28 djevojčica (uzrasta od 2 do
10 godina) sa McCune-Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio
procjena bezbjednosti i efikasnosti anastrozola u dozi od 1 mg/dnevno
kod pacijentkinja sa MAS. Efikasnost terapije u studiji je zasnovana na
procentu pacijentkinja koje su ispunile definisani kriterijum koji se
tiče vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.
Nije zabilježena statistički značajna promjena u učestalosti dana
vaginalnih krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih
promjena vezanih za Tanner stadijume, srednji obim jajnika ili srednji
obim materice. Nije zabilježena statistički značajna promjena u stopi
porasta starenja kostiju u toku terapije u odnosu na početno stanje.
Stopa rasta (u cm po godini) je bila značajno smanjena (p<0,05) u
periodu prije terapije od nultog (0) mjeseca do 12-og mjeseca, i u
periodu prije terapije do drugih šest meseci (od 7-og mjeseca do 12-og
mjeseca).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija anastrozola unijetog peroralno i na tašte je brza. Maksimalne
koncentracije lijeka u krvi postižu se poslije približno 2 časa (kada je
lijek unijet na tašte). Prisustvo hrane neznatno smanjuje brzinu, ali ne
i stepen resorpcije. Nije za očekivati da se pri jednokratnom dnevnom
doziranju nešto usporena resorpcija odrazi na nivo koncentracija u krvi
u stanju ravnoteže. Približno 90-95% koncentracije u stanju ravnoteže
postiže se nakon 7 dana liječenja i akumulira 3 do 4 puta. Nema podataka
da je farmakokinetika lijeka u direktnoj vezi sa veličinom primijenjene
doze ili vremenom njenog aplikovanja.
Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku
anastrozola.
Distribucija
Približno 40% anastrozola vezano je za proteine plazme.
Eliminacija
Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50
sati. Anastrolozol se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i
manje od 10% unijete doze izlučuje se tokom 72 sata od primjene, u
nepromijenjenom obliku. Anastrozol se N-dealkilacijom, hidroksilacijom i
glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se primarno izlučuju urinom.
Glavni metabolit je triazol i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne
inhibira aromatazu).
Oštećena funkcija bubrega ili jetre
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primjene lijeka je bio oko 30%
niži kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa
kontrolnom grupom (studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracija
anastrozola u plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom jetre je bila u visini
koncentracija viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama.
Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija
efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini
koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja
jetre.
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene lijeka nije promijenjen
kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne
filtracije < 30ml/min) u studiji 1033IL/0018, u składu sa činjenicom da
se anastrozol primarno elimiše metabolizovanjem. Koncentracije
anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti
kod pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracija
anastrozola u plazmi viđenih kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, lijek Aremed treba
primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod dječaka sa pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol
je bio brzo resorbovan, široko distribuiran i sporo eliminisan sa
poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio
niži kod djevojčica (3 do 10 godina) nego kod starijih dječaka, a
izloženost veća. Anastrozol kod djevojčica je bio široko distribuiran i
sporo eliminisan.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
+:----------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji posebna opasnost za ljude |
| bazirano na podacima konvencionalnih studija bezbjednosti, studija |
| toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenom |
| potencijalu i reproduktivnoj toksičnosti za populaciju za koju je |
| lijek indikovan. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Akutna toksičnost |
| |
| U toksikološkim studijama na životinjama toksičnost je viđena jedino |
| pri primjeni visokih doza lijeka. Srednja smrtna doza anastrozola kod |
| glodara bila je pri peroralnoj primjeni veća od 100 mg/kg/dan, a veća |
| od 50 mg/kg/dan pri intraperitonealnoj primjeni. U studijama akutne |
| toksičnosti kod pasa je srednja smrtna peroralna doza imala |
| vrijednost do 45 mg/kg/dan. |
| |
| Hronična toksičnost |
| |
| U studijama na životinjama neželjena dejstva su viđena samo pri |
| primjeni visokih doza lijeka. Ispitivanja su sprovedena na pacovima i |
| psima. Nije ustanovljena doza bez efekta u studijama toksičnosti, ali |
| su ovi efekti pri niskim (1 mg/kg/dan) ili srednje velikim dozama |
| (pas 3 mg/kg/dan; pacov 5 mg/kg/dan) bili u direktnoj vezi sa |
| farmakološkim efektima anastrozola, odnosno sa njegovom sposobnošću |
| da indukuje aktivnost enzima i nijesu bili praćeni značajnim |
| toksičnim niti degenerativnim promjenama. |
| |
| Mutagenost |
| |
| U sprovedenim ispitivanjima anastrozol nije pokazao mutageni ili |
| klastogeni potencijal. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| U studiji plodnosti muškim pacovima su peroralno davane doze od 50 |
| ili od 400 mg/l anastrozola preko njihove vode za piće tokom 10 |
| nedjelja. Izmjerene srednje koncentracije u plazmi su bile 44, 4 (± |
| 14,7) ng/ml i 165 (± 90) ng/ml. Bilo je negativnog uticaja na indekse |
| parenja u obje grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno samo |
| kod doze od 400 mg/ml. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera, kako su |
| svi parametri parenja i plodnosti bili slični vrijednostima u |
| kontrolnoj grupi u periodu od sljedećih 9 nedjelja bez terapije. |
| |
| Pri peroralnim dozama od 1 mg/kg/dan anastrozola kod ženki pacova |
| izazvana je visoka incidenca neplodnosti, a pri dozama od 0,02 |
| mg/kg/dan, povećana je nemogućnost oplodnje. Ovi efekti su ispoljeni |
| u klinički relevantnim dozama. Efekti u humanoj populaciji ne mogu da |
| se isključe. Ovi efekti su se odnosili na farmakologiju anastrozola, |
| a ukidanjem anastrozola u periodu od 5 nedjelja vraćeno je u |
| potpunosti prvobitno stanje. |
| |
| Pri primjeni peroralnih doza od 1 mg/kg/dan (pacovi) ili 0,2 |
| mg/kg/dan (kunići) anastrozol kod skotnih ženki obje vrste nije |
| ispoljio teratogeni potencijal. Pojave poput uvećanja placente kod |
| ženki pacova ili spontanih pobačaja kod ženki kunića, bile su |
| neposredni rezultat farmakodinamskih karakteristika anastrozola. |
| |
| Preživljavanje okota gdje su ženke bile tretirane dozom anastrozola |
| od 0,02 mg/kg/dan ili višim dozama (od 17. dana skotnosti do 22. dana |
| poslije porođaja) bilo je kompromitovano, što je za očekivati usljed |
| farmakološkog, antiestrogenog djelovanja lijeka. Drugi efekti, vezani |
| za ponašanje ili reproduktivnu sposobnost mladunaca, nijesu zapaženi |
| u prvoj generaciji potomaka ženki tretiranih anastrozolom. |
| |
| Kancerogenost |
| |
| Kod pacova koji su tokom 2 godine dobijali najviše doze anastrozola |
| (25 mg/kg/dan) zabilježena je povećana učestalost neoplazmi jetre i |
| stromalnih polipa uterusa kod ženki, odnosno adenoma tireoidne |
| žlijezde kod mužjaka. Primijenjena doza predstavljala je stostruki |
| umnožak izloženosti koja se javlja pri dozama koje se terapijski |
| primjenjuje kod ljudi, pa navedene onkogene pojave nijesu shvaćene |
| kao relevantne za humanu kliničku upotrebu. |
| |
| Dvogodišnja primjena anastrozola kod miševa ukazala je na |
| intenzivniju pojavu benignih tumora ovarijuma i izmjenu uobičajene |
| učestalosti javljanja limforetikularnih neoplazmi (manje histiocitnih |
| sarkoma kod ženki i veća smrtnost od limfoma). Detaljna analiza |
| pokazala je da je riječ o pojavama koje su specifične isključivo za |
| miševe, tj. za inhibiciju enzima aromataze u ovoj vrsti. U tom |
| kontekstu ne mogu se smatrati klinički relevantnim za terapijsku |
| primjenu anastrozola kod ljudi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat;
Skrob, kukuruzni;
Povidon
Celuloza, mikrokristalna;
Natrijum skrob glikolat (tip A);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Talk.
Film obloga tablete:
Hipromeloza;
Makrogol 400;
Titan dioksid;
Talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Aluminijumski blister koji sadrži 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1957 - 3532
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.11.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 30.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Aremed, 1 mg, film tableta
INN: anastrozol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 1 mg anastrozola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 65 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele, okrugle film tablete, prečnika oko 6,6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aremed je indikovan u:
- terapiji hormon-receptor pozitivnog uznapredovalog karcinoma dojke kod
žena u postmenopauzi
- adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor
pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke;
- adjuvantnoj terapiji kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor
pozitivnim ranim invazivnim karcinomom dojke koje su 2 do 3 godine
liječene adjuvantnim tamoksifenom
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena pojedinačna dnevna doza za odrasle, uključujući starije
osobe, iznosi 1 mg (1 tableta).
Kod žena u postmenopauzi sa hormon-receptor pozitivnim ranim invazivnim
karcinomom dojke preporučuje se da adjuvantna endokrina terapija traje 5
godina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Lijek ne treba davati djeci i adolescentima usljed nedovoljnih podataka
o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije lijek Aremed treba primjenjivati sa oprezom
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oblicima
oboljenja jetre. Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre potreban je poseban oprez (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Lijek Aremed treba da se uzima oralno.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Aremed je kontraindikovan u sljedećim slučajevima:
• Trudnoća i laktacija
• Poznata preosjetljivost na anastrozol ili bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Aremed ne smiju koristiti žene u premenopauzi. Menopauza mora biti
potvrđena biohemijski (luteinizirajući hormon (LH),
folikulo-stimulirajući hormon (FSH), i/ili nivoi estradiola) kod svake
pacijentkinje kod koje postoji sumnja o postojanju menopauze. Ne postoje
podaci koji bi podržali primjenu lijeka Aremed sa LHRH analozima.
Istovremenu primjenu tamoksifena ili drugih ljekova koji sadrže
estrogene sa lijekom Aremed treba izbjegavati jer to može smanjiti
farmakološko djelovanje anastrozola (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Efekat na gustinu koštane mase
Kako Aremed smanjuje nivoe cirkulišućeg estrogena to može dovesti do
smanjenja gustine koštane mase sa mogućim porastom rizika od frakture
(vidjeti dio 4.8).
Kod žena koje imaju dijagnostikovanu osteoporozu, ili kod kojih postoji
rizik za razvoj osteoporoze, neophodno je kod započinjanja terapije
odrediti gustinu koštane mase, a zatim je periodično kontrolisati u
pravilnim vremenskim razmacima. Ukoliko je neophodno, treba započeti sa
liječenjem ili prevencijom osteoporoze, i zatim pažljivo pratiti efekte
takve terapije. Primjena specifične terapije npr. bisfosfonata može da
spriječi dalji gubitak u gustini koštane mase uzrokovan anastrozolom kod
postmenopauzalnih žena i treba je razmotriti (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Aremed nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje
imaju umjereno ili teško oštećenje jetre. Izlaganje anastrozolu može
biti povećano kod pacijentkinja sa oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).
Treba biti oprezan kada se lijek Aremed primjenjuje kod pacijentkinja sa
umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2). Liječenje treba
da bude zasnovano na procjeni odnosa koristi i rizika za individualnog
pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Aremed nije ispitivan kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje
imaju teško oštećenje bubrega. Izloženost anastrozolu nije uvećana kod
pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne
filtracije < 30ml/min, vidjeti dio 5,2); kod pacijentkinja sa teškim
oštećenjem bubrega primjena lijeka Aremed zahtijeva oprez (vidjeti dio
4.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Aremed ne treba davati djeci i adolescentima, budući da efikasnost
i bezbjednost lijeka nijesu ustanovljene u ovoj dobnoj grupi pacijenata
(vidjeti dio 5.1).
Lijek Aremed ne bi trebalo koristiti kod dječaka sa deficijencijom
hormona rasta koji su na terapiji hormonom rasta. U pivotalnoj kliničkoj
studiji, nije pokazana efikasnost niti je utvrđena bezbjednost (vidjeti
dio 5.1). Budući da anastrozol snižava nivoe estradiola, Lijek Aremed se
ne smije koristiti kod djevojčica sa deficijencijom hormona rasta koje
su na terapiji hormonom rasta. Nijesu dostupni dugoročni podaci o
bezbjednosti kod djece i adolescenata.
Preosjetljivost na laktozu
Lijek Aremed tablete sadrže laktozu. Pacijentima sa rijetkim
hereditarnim problemima intolerancije galaktoze, deficita Lapp laktaze
ili malapsorpcije glukoze-galaktoze, ne treba davati ovaj lijek.
Sadržaj natrijuma
Lijek Aremed sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po tableti,
tj.suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Anastrozol in vitro inhibira CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Kliničke studije sa
antipirinom i varfarinom su pokazale da anastrozol u dozi od 1 mg nije
značajno inhibirao metabolizam antipirina i R i S-varfarina ukazujući da
je malo vjerovatno da primjena lijeka Aremed sa drugim ljekovima dovodi
do klinički značajnih interakcija ljekova preko CYP enzima.
Enzimi koji posreduju u metabolisanju anastrozola nijesu identifikovani.
Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije uticao na
koncentraciju anastrozola. Efekat snažnih CYP inhibitora nije poznat.
Pregledom baze podataka o neželjenim efektima ispoljenim tokom kliničkih
ispitivanja, nijesu konstatovane klinički značajne interakcije kod
pacijentkinja koje su dobijale lijek Aremed sa drugim, u praksi često
propisivanim ljekovima. Nijesu zabilježene klinički značajne interakcije
sa bisfosfonatima (vidjeti dio 5.1).
Tokom primjene lijeka Aremed ne treba uporedo davati tamoksifen ili
ljekove koji sadrže estrogene jer oni poništavaju njegovo farmakološko
dejstvo (vidjeti dio 4.4 i 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Efekat anastrozola na plodnost kod ljudi nije proučavan. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni lijeka Aremed kod trudnica. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Anastrozol je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Ne postoje podaci o primjeni anastrozola tokom laktacije. Primjena
anastrozola je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Anastrozol nema, ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijentkinje treba
upozoriti da se tokom liječenja mogu javiti malaksalost i pospanost. U
tom slučaju treba biti oprezan prilikom rukovanja mašinama i upravljanja
motornim vozilima.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća tabela prikazuje neželjene reakcije iz kliničkih studija,
postmarketinških studija ili spontanih prijava. Osim ako nije navedeno,
sljedeće kategorije učestalosti su izračunate iz broja neželjenih
reakcija prijavljenih u velikoj fazi III studije koja je sprovedena u
9366 postmenopauzalnih žena sa karcinomom dojke koji se može operisati i
kod kojih je primijenjivana adjuvantna terapija tokom pet godina
(anastrozol, tamoksifen, pojedinačno ili u kombinaciji [ATAC] studija).
Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane prema
učestalosti i klasi sistema organa (System Organ Class - SOC).
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥
1/10,000 do <1/1,000) i veoma rijetko (<1/10,000). Najčešće prijavljene
neželjene reakcije su glavobolja, naleti vrućine, mučnina, osip, bolovi
u zglobovima, ukočenost zglobova, artritis i astenija
+:------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1 Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi sistema organa |
+-------------------------------------------------------------------------------+
| +:-------------------+:------------+:----------------------------------+ |
| | Klasa sistema | Učestalost | Neželjena dejstva | |
| | organa | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Često | Anoreksija | |
| | metabolizma i | | | |
| | | | Hiperholesterolemija | |
| | ishrane | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Povremeno | Hiperkalcemija (sa ili bez | |
| | | | povećanja vrijednosti | |
| | | | paratiroidnog hormona) | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Psihijatrijski | Veoma često | Depresija | |
| | poremećaji | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja | |
| | sistema | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Često | Somnolencija | |
| | | | | |
| | | | Sindrom karpalnog tunela* | |
| | | | | |
| | | | Senzorni poremećaji (uključujući | |
| | | | paresteziju, | |
| | | | | |
| | | | gubitak čula ukusa i poremećaj | |
| | | | čula ukusa) | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Vaskularni | Veoma često | Naleti vrućine | |
| | poremećaji | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina | |
| | | | | |
| | poremećaji | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Često | Dijareja | |
| | | | | |
| | | | Povraćanje | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Često | Povećanje vrijednosti alkalne | |
| | poremećaji | | fosfataze, alanin | |
| | | | aminotransferaze i aspartat | |
| | | | aminotransferaze u serumu | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Povremeno | Povećanje vrijednosti GGT i | |
| | | | bilirubina | |
| | | | | |
| | | | Hepatitis | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji na | Veoma često | Osip | |
| | nivou kože i | | | |
| | | | | |
| | potkožnog tkiva | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Često | Prorijeđenost kose (alopecija) | |
| | | | | |
| | | | Alergijske reakcije | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Povremeno | Urtikarija | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Rijetko | Multiformni eritem | |
| | | | | |
| | | | Anafilaktoidna reakcija | |
| | | | | |
| | | | Kutani vaskulitis (uključujući | |
| | | | slučajeve Henoch-Schönlein | |
| | | | purpure)** | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Veoma | Stevens-Johnsonov sindrom | |
| | | rijetko | | |
| | | | Angioedem | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Veoma često | Artralgija/ukočenost zglobova | |
| | mišićno- | | | |
| | | | Artritis | |
| | skeletnog sistema | | | |
| | i | | Osteoporoza | |
| | | | | |
| | vezivnog tkiva | | | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Često | Bolovi u kostima | |
| | | | | |
| | | | Mialgija | |
| | +-------------+-----------------------------------+ |
| | | Povremeno | Savijeni prst | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji | Često | Suvoća vagine | |
| | reproduktivnog | | | |
| | | | Vaginalno krvarenje *** | |
| | sistema i dojke | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma često | Astenija | |
| | reakcije | | | |
| | | | | |
| | na mjestu primjene | | | |
| +--------------------+-------------+-----------------------------------+ |
| |
| * Sindrom karpalnog tunela je prijavljen kod pacijentkinja koje su primale |
| lijek anastrozol, u kliničkim studijama, u većem broju u poređenju sa |
| pacijentkinjama koje su primale tamoksifen. Međutim, većina ovih slučajeva se |
| desila kod pacijentkinja sa identifikovanim faktorima rizika za nastanak ovog |
| stanja. |
| |
| ** Kako kutani vaskulitis i Henoch-Schonlein pupura nijesu primijećeni tokom |
| ATAC studije, učestalost pojave ovih događaja se može smatrati kao “rijetka” |
| (≥ 0.01% i < 0.1%) bazirano na najgorim vrijednostima tačke procjene. |
| |
| *** Vaginalno krvarenje javlja se povremeno, uglavnom kod pacijentikinja sa |
| uznapredovalim karcinomom dojke u prvim nedjeljama nakon prevođenja sa |
| postojeće hormonalne terapije na terapiju anastrozolom. Ukoliko se krvarnje |
| ne zaustavi spontano, neophodno je sprovesti dodatne dijagnostičke postupke. |
| |
| U sljedećoj tabeli predstavljena je učestalost prethodno definisanih |
| neželjenih događaja u ATAC studiji, poslije medijalnog follow-up perioda od |
| 68 mjeseci, nezavisno od uzroka, koji su prijavljeni kod pacijentkinja za |
| vrijeme terapije i tokom 14 dana poslije završetka liječenja. |
| |
| Tabela 2 Prethodno definisani neželjeni događaji iz ATAC studije |
| |
| -------------------------------------- ------------------ -------------- |
| Neželjeni događaj anastrozol tamoksifen |
| (N=3092) (N=3094) |
| |
| Naleti vrućine 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) |
| |
| Bol/ukočenost zglobova 1100 (35,6%) 911 (29,4%) |
| |
| Poremećaji raspoloženja 597 (19,3%) 554 (17,9%) |
| |
| Zamor/Astenija 575 (18,6%) 544 (17,6%) |
| |
| Mučnina i povraćanje 393 (12,7%) 384 (12,4%) |
| |
| Prelomi (frakture) 315 (10,2%) 209 (6,8%) |
| |
| Frakture kičme, kuka ili zloba šake 133 (4,3%) 91 (2,9%) |
| |
| Frakture zgloba šake 67 (2,2%) 50 (1,6%) |
| |
| Frakture kičme 43 (1,4%) 22 (0,7%) |
| |
| Frakture kuka 28 (0,9%) 26 (0,8%) |
| |
| Katarakta 182 (5,9%) 213 (6,9%) |
| |
| Vaginalno krvarenje 167 (5,4%) 317 (10,2%) |
| |
| Ishemijska bolest srca 127 (4,1%) 104 (3,4%) |
| |
| Angina pektoris 71 (2,3%) 51 (1,6%) |
| |
| Infarkt miokarda 37 (1,2%) 34 (1,1%) |
| |
| Koronarna arterijska bolest 25 (0,8%) 23 (0,7%) |
| |
| Ishemija miokarda 22 (0,7%) 14 (0,5%) |
| |
| Vaginalni iscjedak 109 (3,5%) 408 (13,2%) |
| |
| Tromboembolije vena 87 (2,8%) 140 (4,5%) |
| |
| Tromboembolije dubokih vena, 48 (1,6%) 74 (2,4%) |
| uključujući emboliju pluća |
| |
| Cerebrovaskularna ishemija 62 (2,0%) 88 (2,8%) |
| |
| Karcinom endometrijuma 4 (0,2%) 13 (0,6%) |
| -------------------------------------- ------------------ -------------- |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Zastupljenost fraktura u grupama ispitanica, nakon 68 mjeseci kliničkog
praćenja, iznosila je 22 na 1000 pacijent-godina za anastrozol i 15 na
1000 pacijent-godina za tamoksifen poslije medijalnog follow-up perioda
od 68 mjeseci. U slučaju anastrozola ona je bila bliska zastupljenosti
koja je uobičajeno prijavljivana kod žena u menopauzi odgovarajuće
životne dobi.Učestalost osteoporoze iznosila je 10,5% kod pacijentkinja
koje su primale anastrozol, a 7,3% kod pacijentkinja na terapiji
tamoksifenom.
Nije utvrđeno da li je zastupljenost fraktura i učestalost osteoporoze,
koje su viđene tokom sprovođenja ATAC studije kod pacijentkinja koje su
primale anastrozol, rezultat zaštitnog djelovanja tamoksifena,
specifičnih efekata anastrozola ili predstavlja zbir ovih mehanizama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Malo je dostupnih kliničkih podataka o akcidentalnom predoziranju
anastrozolom. U ispitivanjima na laboratorijskim životinjama anastrozol
je pokazao malu akutne toksičnosti. Klinička ispitivanja sprovedena su
sa različitim dozama anastrozola: jednokratne doze do najviše 60 mg,
primjenjivane su kod zdravih muškaraca, dobrovoljaca, a pojedinačne doze
do najviše 10 mg/dan dobijale su svakodnevno pacijentkinje u
postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze su se dobro
podnosile. Do sada nije ustanovljena pojedinačna doza lijeka Aremed koja
bi mogla izazvati poremećaje opasne po život. Ne postoji specifični
antidot, pa je terapija predoziranja isključivo simptomatska.
U liječenju trovanja treba ispitati mogućnost mješovitog trovanja. Opšte
terapijske mjere podrazumijevaju provocirano povraćanje kod svjesnih
pacijenata. Zbog malog vezivanja lijeka Aremed za proteine plazme
hemodijaliza može biti od pomoći. Treba preduzeti opšte suportivne
mjere, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo
praćenje pacijenata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori enzima aromataze
ATC kod: L02BG03
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Anastrozol je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor
aromataze. Kod žena u postmenopauzi estradiol gotovo isključivo nastaje
konverzijom androstendiona u perifernim tkivima, a nju katališe enzimski
kompleks aromataza. Primarni produkat je estron, koji se zatim prevodi u
estradiol. Smanjenje sadržaja estradiola u cirkulaciji pokazalo se
prognostički i terapijski veoma značajnim kod žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke. Pouzdanim i specifičnim analitičkim tehnikama dokazano
je da anastrozol, primijenjen u dozi od 1 mg dnevno, smanjuje
koncentracije cirkulišućeg estradiola za više od 80 kod
postmenopauzalnih žena%.
Anastrozol ne ispoljava nikakve progesteronske, androgene ili estrogene
efekte.
Dnevne doze anastrozola, jačine do 10 mg, nijesu uticale na sekreciju
kortizola ili aldosterona, mjerenu neposredno prije ili nakon
stimulacije sa ACTH. Stoga nema potrebe za nadoknadom kortikosteroidnih
hormona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uznapredovali karcinom dojke
Prva linija terapije kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke
Dvije dvostruko slijepe, kontrolisane kliničke studije sličnog dizajna
(1033IL/0030 studija i studija 1033IL/0027) su sprovedene kako bi se
procijenila efikasnost anastrozola u poređenju sa tamoksifenom kao prvom
linijom terapije za hormon receptor-pozitivan ili hormon
receptor-nepoznat lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke
kod žena u postmenopauzi. Ukupno 1.021 pacijentkinja je randomizovano da
prima 1 mg anastrozola jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom
dnevno. Primarni parametri praćenja za obje studije su bili vrijeme do
progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora i bezbjednost.
Studija 1033IL/0030 je pokazala da anastrozol ima statistički značajnu
prednost u odnosu na tamoksifen za vrijeme do progresije tumora (Nivo
rizika (HR) – nivo rizika 1,42, 95% Confidence Interval (CI) – 95%
interval povjerenja [1,11, 1,82], medijana vremena do progresije 11,1 i
5,6 mjeseci za anastrozol i tamoksifen, odnosno, p = 0,006), objektivna
stopa odgovora tumora je bila slična za anastrozol i tamoksifen. Studija
1033IL/0027 je pokazala da su anastrozol i tamoksifen imali slične
objektivne stope tumorskih odgovora i vrijeme do progresije tumora.
Rezultati sekundarnih parametara praćenja su podržavali rezultate
primarnih parametara praćenja. Tokom studija je bilo nedovoljno smrtnih
ishoda u obje grupe da bi se izvukao zaključak o razlikama u ukupnom
preživljavanju.
Druga linija terapije kod posmenopauzalnih žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke
Anastrozol je praćen u dvije kontrolisane kliničke studije (Studija 0004
i Studija 0005) kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom
dojke kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon terapije
tamoksifenom, bilo za uznapredovali ili rani karcinom dojke. Ukupno 764
pacijentkinja je randomizovano da prima ili jednu dnevnu dozu od 1 mg
ili 10 mg anastrozola ili megestrol acetat 40 mg četiri puta dnevno.
Vrijeme do progresije i objektivna stopa odgovora tumora su bili
primarni parametri praćenja. Stopa prolongirane stabilne bolesti (duže
od 24 nedjelje), stopa progresije i preživljavanja su takođe izračunati.
U obje studije nije bilo značajnijih razlika između terapijskih grupa,
posmatrajući bilo koji od parametara efikasnosti.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon-receptor
pozitivnih pacijentkinja
U fazi III velike studije sprovedene kod 9,366 žena u postmenopauzi sa
operabilnim karcinomom dojke, pod terapijom tokom 5 godina (vidjeti
ispod) anastrazol je pokazao statističku superiornost u odnosu na
tamoksifen u preživljavanju bez znakova oboljenja. Veća korist je
primijećena, mjereno vremenom preživljavanja bez pojave bolesti, kod
anastrozola u poređenju sa tamoksifenom za prospektivno određenu
populaciju sa pozitivnim hormonskim receptorima.
Tabela 3 Završni rezultati studije ATAC: analiza petogodišnje terapije
+:-----------------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+
| Parametri praćenja | Ukupan broj događaja (učestalost) |
| efikasnosti | |
| +-------------------------------+-------------------------------+
| | Populacija za liječenje | Status hormon-receptor |
| | | pozitivnih tumora |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Anastrozol | Tamoksifen | Anastrozol | Tamoksifen |
| | (N=3125) | | (N=2618) | |
| | | (N=3116) | | (N=2598) |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Preživljavanje bez | 575 (18,4) | 651 (20,9) | 424 (16,2) | 497 (19,1) |
| znakova oboljenja ^(a) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,87 | 0,83 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,78 - 0,97 | 0,73 - 0,94 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0127 | 0,0049 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Udaljeno | 500 (16,0) | 530 (17,0) | 370 (14,1) | 394 (15,2) |
| preživljavanje bez | | | | |
| | | | | |
| znakova oboljenja ^(b) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,94 | 0,93 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,83 - 1,06 | 0,80 - 1,07 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,2850 | 0,2838 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Vrijeme do pojave | 402 (12,9) | 498 (16,0) | 282 (10,8) | 370 (14,2) |
| recidiva ^(c) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,79 | 0,74 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,70 - 0,90 | 0,64 - 0,87 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0005 | 0,0002 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Vrijeme do pojave | 324 (10,4) | 375 (12,0) | 226 (8,6) | 265 (10,2) |
| dalekih | | | | |
| | | | | |
| recidiva^(d) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,86 | 0,84 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,74 - 0,99 | 0,70 - 1,00 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0427 | 0,0559 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kontralateralni | 35 (1,1) | 59 (1,9) | 26 (1,0) | 54 (2,1) |
| primarni | | | | |
| | | | | |
| karcinom dojke | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Odnos vjerovatnoće | 0,59 | 0,47 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,39 - 0,89 | 0,30 - 0,76 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0131 | 0,0018 |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupno | 411 (13,2) | 420 (13,5) | 296 (11,3) | 301 (11,6) |
| preživljavanje^(e) | | | | |
+------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nivo rizika | 0,97 | 0,97 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dvostrani 95% interval | 0,85 - 1,12 | 0,83 - 1,14 |
| | | |
| pouzdanosti | | |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0,7142 | 0,7339 |
+------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
a Preživljavanje bez znakova oboljenja uključuje sve slučajeve ponovnog
izbijanja bolesti i definiše se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog
recidiva, novog kontralateralnog karcinoma dojke, recidiva na udaljenoj
lokaciji ili smrti (bilo kog uzroka).
b Preživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mjestu definiše se kao
prva pojava recidiva na udaljenom mjestu ili smrt (bilo kojeg uzroka).
c Vrijeme do pojave recidiva definiše se kao prva pojava lokalnog ili
regionalnog recidiva, kontralateralnog novog karcinoma dojke, recidiva
na udaljenom mestu ili smrt zbog karcinoma dojke.
d Vrijeme do pojave recidiva na udaljenom mjestu definiše se kao prvo
pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog karcinoma dojke.
e Broj (%) umrlih pacijentkinja.
Kombinacija tamoksifena i anastrozola nije pokazala korist u smislu
efikasnosti u poređenju sa primjenom tamoksifena, kod svih pacijenata
kao i kod hormon-receptor pozitivne populacije. Ova studijska grupa je
bila isključena iz studije.
Sa ažuriranom medijanom praćenja od 10 godina, poređenja dugotrajnih
efekata anastrazola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost sa
prethodnim analizama.
Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod hormon receptor
pozitivnih pacijentkinja
adjuvantno liječenih tamoksifenom
U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group)
kliničkom ispitivanju faze III, sprovedenom kod 2579 žena u
postmenopauzi sa ranim hornom-receptor pozitivnim karcinomom dojke, koje
su operisane sa ili bez primjene radioterapije i bez primjene
hemioterapije (vidjeti u nastavku), uvođenje terapije anastrazolom nakon
dvogodišnjeg adjuvantnog liječenja tamoksifenom pokazalo se statistički
superiornim u preživljavanju bez znakova bolesti u odnosu na
preživljavanje bez znakova bolesti u grupi pacijentkinja koje su ostale
na liječenju tamoksifenom nakon medijane vremena praćenja od 24 mjeseca.
Tabela 4 Sažetak rezultata i parametara praćenja studije ABCSG 8
+:----------------+:-----------------------------+:---------------------------+
| Parametri | Ukupan broj (učestalost) |
| praćenja | |
| efikasnosti | |
| +------------------------------+----------------------------+
| | Anastrazol | Tamoksifen |
| | | |
| | (N=1297) | (N=1282) |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Preživljavanje | 65 (5,0) | 93 (7,3) |
| bez znakova | | |
| oboljenja | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Nivo rizika | 0,67 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,49 do 0,92 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,014 |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Vrijeme do | 36 (2,8) | 66 (5,1) |
| pojave recidiva | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Nivo rizika | 0,53 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,35 do 0,79 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrednost | 0,002 |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Vreme do pojave | 22 (1,7) | 41 (3,2) |
| dalekih | | |
| recidiva | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Nivo rizika | 0,52 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,31 do 0,88 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,015 |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Novi | 7 (0,5) | 15 (1,2) |
| kontralateralni | | |
| karcinom dojke | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Odnos | 0,46 |
| vjerovatnoće | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,19 do 1,13 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,090 |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Ukupno | 43 (3,3) | 45 (3,5) |
| preživljavanje | | |
+-----------------+------------------------------+----------------------------+
| Nivo rizika | 0,96 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| Dvostrani | 0,63 do 1,46 |
| 95%-ni interval | |
| | |
| pouzdanosti | |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,840 |
+-----------------+-----------------------------------------------------------+
Rezultati još dvije slične studije (GABG/ARNO 95 i ITA), gdje su u
jednoj od njih pacijentkinje bile operisane i primale hemioterapiju, kao
i kombinovana analiza rezultata iz ABCSG 8 i GABG/ARNO 95 studija,
potvrdili su prethodne podatke.
Bezbjednosni profil anastrozola u ove tri studije bio je u skladu sa već
poznatim podacima o bezbjednosti lijeka kod postmenopauznih žena sa
hormon-receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke.
Mineralna koštana gustina
U ispitivanju faze III/IV (engl. Study of Anastrozole with the
Bisphosphonate Risedronate, SABRE), 234 žena u postmenopauzi sa hormon
receptor pozitivnim ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju
anastrazolom u dozi od 1 mg/dnevno, klasifikovane su u grupe sa niskim,
umjerenim i visokim rizikom prema njihovom postojećem riziku od
fraktura. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila analiza
gustine koštane mase lumbalnog dijela kičme koristeći skeniranje pomoću
DEXA uređaja. Sve pacijentkinje su uzimale terapiju zajedno sa vitaminom
D i kalcijumom. Pacijentkinje u grupi sa niskim rizikom su uzimale samo
lijek anastrazol (N=42), one u grupi sa umjerenim rizikom su
randomizovane na one koje uzimaju anastrazol sa risendronatom 35 mg
jednom nedeljno (N=77) i na one koje uzimaju anastrazol sa placebom
(N=77), a one u grupi sa visokim rizikom su uzimale anastrozol sa
risendronatom 35 mg jednom nedeljno (N=38). Primarni parametar praćenja
ishoda je bio promjena od početnog stanja u gustini koštane mase
lumbalnog dela kičme poslije 12 mjeseci.
12-mjesečna glavna analiza je pokazala da pacijenti koji već imaju
umjereni do visoki rizik od fraktura nijesu imali smanjenje gustine
svoje koštane mase (procijenjeno na osnovu gustine koštane mase
lumbalnog dijela kičme koristeći skeniranje pomoću DEXA uređaja) kada su
uzimali anastrozol u dozi od 1 mg/dnevno u kombinaciji sa risendronatom
35 mg jednom nedeljno.
Zatim, smanjenje u gustini koštne mase koje nije statistički značajno je
viđeno u grupi sa niskim rizikom koji uzimaju samo anastrazol u dozi od
1 mg/dnevno. Ovi rezultati su potvrđeni u sekundarnoj varijabli
efikasnosti, promjeni u ukupnoj gustini koštane mase kuka poslije 12
mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti.
Ova studija pruža dokaze da upotreba bisfosfonata treba biti razmatrana
kod terapije mogućeg gubitka gustine koštane mase kod postmenopauznih
žena sa ranim karcinomom dojke koje su planirane za terapiju
anastrozolom.
Pedijatrijska populacija
Anastrozol se ne koristi kod djece i adolescenata. Nije utvrđena
efikasnost kod pedijatrijske populacije u studiji (vidjeti dolje). Broj
liječene djece je bio previše ograničen da bi se izvukli pouzdani
zaključci o bezbjednosti. Nijesu dostupni podaci o mogućim dugoročnim
efektima liječenja anastrozolom kod djece i adolescenata (vidjeti takođe
dio 5.3).
Evropska Agencija za ljekove prihvatila je izuzeće obaveze da se predaju
rezultati studija sa anastrozolom u jednoj ili nekoliko podgrupa
pedijatrijske populacije niske rastom usljed nedostatka hormona rasta,
testotoksikoze, ginekomastije, i McCune-Albight sindroma (vidjeti dio
4.2).
Nizak rast usljed nedostatka hormona rasta (NHR)
Randomizovana, duplo-slijepa, multicentrična studija procijenila je 52
dječaka u pubertetu (uzrasta od 11 zaključno sa 16 godina) sa NHR koji
su liječeni od 12 do 36 mjeseci anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili
placebom u kombinaciji sa hormonom rasta. Samo 14 pacijenata koji su
uzimali anastrozol su bili u studiji 36 mjeseci.
Nije zabilježena statistički značajna razlika u odnosu na placebo za
parametre vezane za rast – predviđena visina u odraslom dobu, visina,
visina SDS (skor standardne devijacije) i brzina rasta. Nijesu bili
dostupni krajnji podaci vezani za visinu. Dok je broj liječene djece bio
previše ograničen da bi se izvukli pouzdani zaključci o bezbjednosti,
došlo se do podataka o povećanoj stopi preloma i trendu smanjenja
gustine kostne mase u grupi koja je uzimala anastrozol u poređenju sa
placebom.
Testotoksikoza
Otvorena, nekomparativna, multicentrična studija procijenila je 14
muških pacijenata (uzrasta od 2-9 godina) sa porodičnim prijevremenim
pubertetom, takođe poznatim kao testotoksikoza, koji su liječeni
kombinacijom anastrozola i bikalutamida. Primarni clij je bio da se
procijeni efikasnost i bezbjednost ove kombinacije tokom 12 meseci.
Trinaest od 14 uključenih pacijenata je bilo 12 mjeseci na ovoj
terapijskoj kombinaciji (jedan pacijent je odustao tokom praćenja). Nije
bilo značajne razlike u stopi rasta poslije 12 mjeseci terapije, u
poređenju sa stopom rasta tokom 6 mjeseci prije započinjanja studije.
Studije ginekomastije
Studija 0006 je bila randomizovana, duplo slijepa, multicentrična
studija kod 82 dječaka u pubertetu (uzrasta od 11 godina zaključno sa 18
godina) sa ginekomastijom, sa trajanjem dužim od 12 mjeseci, koji su
liječeni anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno ili placebom jednom dnevno
do 6 mjeseci. Nije zabilježena značajna razlika u broju pacijenata koji
su imali 50% ili veće smanjenje u ukupnoj veličini dojke poslije 6
mjeseci terapije, kad se poredi grupa koja je uzimala anastrozol 1 mg i
grupa koja je uzimala placebo.
Studija 0001 je bila otvorena, višedozna, farmakokinetička studija, sa
anastrozolom u dozi od 1 mg/dnevno kod 36 dječaka u pubertetu sa
ginekomastijom, sa trajanjem od manje od 12 mjeseci. Sekundarni ciljevi
su bili da se procijeni procenat pacijenata koji imaju smanjenje u
izračunatom obimu ginekomastije obje dojke od najmanje 50% računajući od
prvog dana studije i poslije 6 mjeseci studije, u odnosu na početni
obim, kao i tolerancija i bezbjednost pacijenata. Zabilježeno je
smanjenje u ukupnom obimu dojki od 50% i više kod 56% dječaka (20/36)
nakon 6 mjeseci.
Studija McCune-Albright sindroma
Studija 0046 je bila internacionalna, multicentrična, otvorena
istraživačka studija sa anastrozolom kod 28 djevojčica (uzrasta od 2 do
10 godina) sa McCune-Albright sindromom (MAS). Primarni cilj je bio
procjena bezbjednosti i efikasnosti anastrozola u dozi od 1 mg/dnevno
kod pacijentkinja sa MAS. Efikasnost terapije u studiji je zasnovana na
procentu pacijentkinja koje su ispunile definisani kriterijum koji se
tiče vaginalnog krvarenja, starosti kostiju i brzine rasta.
Nije zabilježena statistički značajna promjena u učestalosti dana
vaginalnih krvarenja tokom terapije. Nije bilo klinički značajnih
promjena vezanih za Tanner stadijume, srednji obim jajnika ili srednji
obim materice. Nije zabilježena statistički značajna promjena u stopi
porasta starenja kostiju u toku terapije u odnosu na početno stanje.
Stopa rasta (u cm po godini) je bila značajno smanjena (p<0,05) u
periodu prije terapije od nultog (0) mjeseca do 12-og mjeseca, i u
periodu prije terapije do drugih šest meseci (od 7-og mjeseca do 12-og
mjeseca).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Resorpcija anastrozola unijetog peroralno i na tašte je brza. Maksimalne
koncentracije lijeka u krvi postižu se poslije približno 2 časa (kada je
lijek unijet na tašte). Prisustvo hrane neznatno smanjuje brzinu, ali ne
i stepen resorpcije. Nije za očekivati da se pri jednokratnom dnevnom
doziranju nešto usporena resorpcija odrazi na nivo koncentracija u krvi
u stanju ravnoteže. Približno 90-95% koncentracije u stanju ravnoteže
postiže se nakon 7 dana liječenja i akumulira 3 do 4 puta. Nema podataka
da je farmakokinetika lijeka u direktnoj vezi sa veličinom primijenjene
doze ili vremenom njenog aplikovanja.
Životna dob žena u postmenopauzi ne utiče na farmakokinetiku
anastrozola.
Distribucija
Približno 40% anastrozola vezano je za proteine plazme.
Eliminacija
Anastrozol se eliminiše sporo, sa poluvremenom eliminacije od 40 do 50
sati. Anastrolozol se intenzivno metaboliše kod žena u postmenopauzi i
manje od 10% unijete doze izlučuje se tokom 72 sata od primjene, u
nepromijenjenom obliku. Anastrozol se N-dealkilacijom, hidroksilacijom i
glukuronidacijom prevodi u metabolite koji se primarno izlučuju urinom.
Glavni metabolit je triazol i on ne pokazuje farmakološku aktivnost (ne
inhibira aromatazu).
Oštećena funkcija bubrega ili jetre
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primjene lijeka je bio oko 30%
niži kod dobrovoljaca sa stabilnom cirozom jetre u poređenju sa
kontrolnom grupom (studija 1033IL/0014). Međutim, koncentracija
anastrozola u plazmi kod dobrovoljaca sa cirozom jetre je bila u visini
koncentracija viđenih kod zdravih pojedinaca u ostalim studijama.
Koncentracije anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija
efikasnosti kod pacijenata sa oštećenjem jetre su bile u visini
koncentracije anastrozola u plazmi viđene kod pacijenata bez oštećenja
jetre.
Klirens (CL/F) anastrozola nakon oralne primene lijeka nije promijenjen
kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne
filtracije < 30ml/min) u studiji 1033IL/0018, u składu sa činjenicom da
se anastrozol primarno elimiše metabolizovanjem. Koncentracije
anastrozola u plazmi posmatrane tokom dugotrajnih studija efikasnosti
kod pacijenata sa oštećenjem bubrega su bile u visini koncentracija
anastrozola u plazmi viđenih kod pacijenata bez oštećenja bubrega. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, lijek Aremed treba
primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod dječaka sa pubertetskom ginekomastijom (10 do 17 godina), anastrozol
je bio brzo resorbovan, široko distribuiran i sporo eliminisan sa
poluvremenom eliminacije od približno 2 dana. Klirens anastrozola je bio
niži kod djevojčica (3 do 10 godina) nego kod starijih dječaka, a
izloženost veća. Anastrozol kod djevojčica je bio široko distribuiran i
sporo eliminisan.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
+:----------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji posebna opasnost za ljude |
| bazirano na podacima konvencionalnih studija bezbjednosti, studija |
| toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenom |
| potencijalu i reproduktivnoj toksičnosti za populaciju za koju je |
| lijek indikovan. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Akutna toksičnost |
| |
| U toksikološkim studijama na životinjama toksičnost je viđena jedino |
| pri primjeni visokih doza lijeka. Srednja smrtna doza anastrozola kod |
| glodara bila je pri peroralnoj primjeni veća od 100 mg/kg/dan, a veća |
| od 50 mg/kg/dan pri intraperitonealnoj primjeni. U studijama akutne |
| toksičnosti kod pasa je srednja smrtna peroralna doza imala |
| vrijednost do 45 mg/kg/dan. |
| |
| Hronična toksičnost |
| |
| U studijama na životinjama neželjena dejstva su viđena samo pri |
| primjeni visokih doza lijeka. Ispitivanja su sprovedena na pacovima i |
| psima. Nije ustanovljena doza bez efekta u studijama toksičnosti, ali |
| su ovi efekti pri niskim (1 mg/kg/dan) ili srednje velikim dozama |
| (pas 3 mg/kg/dan; pacov 5 mg/kg/dan) bili u direktnoj vezi sa |
| farmakološkim efektima anastrozola, odnosno sa njegovom sposobnošću |
| da indukuje aktivnost enzima i nijesu bili praćeni značajnim |
| toksičnim niti degenerativnim promjenama. |
| |
| Mutagenost |
| |
| U sprovedenim ispitivanjima anastrozol nije pokazao mutageni ili |
| klastogeni potencijal. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| U studiji plodnosti muškim pacovima su peroralno davane doze od 50 |
| ili od 400 mg/l anastrozola preko njihove vode za piće tokom 10 |
| nedjelja. Izmjerene srednje koncentracije u plazmi su bile 44, 4 (± |
| 14,7) ng/ml i 165 (± 90) ng/ml. Bilo je negativnog uticaja na indekse |
| parenja u obje grupe, dok je smanjenje plodnosti bilo očigledno samo |
| kod doze od 400 mg/ml. Smanjenje je bilo prolaznog karaktera, kako su |
| svi parametri parenja i plodnosti bili slični vrijednostima u |
| kontrolnoj grupi u periodu od sljedećih 9 nedjelja bez terapije. |
| |
| Pri peroralnim dozama od 1 mg/kg/dan anastrozola kod ženki pacova |
| izazvana je visoka incidenca neplodnosti, a pri dozama od 0,02 |
| mg/kg/dan, povećana je nemogućnost oplodnje. Ovi efekti su ispoljeni |
| u klinički relevantnim dozama. Efekti u humanoj populaciji ne mogu da |
| se isključe. Ovi efekti su se odnosili na farmakologiju anastrozola, |
| a ukidanjem anastrozola u periodu od 5 nedjelja vraćeno je u |
| potpunosti prvobitno stanje. |
| |
| Pri primjeni peroralnih doza od 1 mg/kg/dan (pacovi) ili 0,2 |
| mg/kg/dan (kunići) anastrozol kod skotnih ženki obje vrste nije |
| ispoljio teratogeni potencijal. Pojave poput uvećanja placente kod |
| ženki pacova ili spontanih pobačaja kod ženki kunića, bile su |
| neposredni rezultat farmakodinamskih karakteristika anastrozola. |
| |
| Preživljavanje okota gdje su ženke bile tretirane dozom anastrozola |
| od 0,02 mg/kg/dan ili višim dozama (od 17. dana skotnosti do 22. dana |
| poslije porođaja) bilo je kompromitovano, što je za očekivati usljed |
| farmakološkog, antiestrogenog djelovanja lijeka. Drugi efekti, vezani |
| za ponašanje ili reproduktivnu sposobnost mladunaca, nijesu zapaženi |
| u prvoj generaciji potomaka ženki tretiranih anastrozolom. |
| |
| Kancerogenost |
| |
| Kod pacova koji su tokom 2 godine dobijali najviše doze anastrozola |
| (25 mg/kg/dan) zabilježena je povećana učestalost neoplazmi jetre i |
| stromalnih polipa uterusa kod ženki, odnosno adenoma tireoidne |
| žlijezde kod mužjaka. Primijenjena doza predstavljala je stostruki |
| umnožak izloženosti koja se javlja pri dozama koje se terapijski |
| primjenjuje kod ljudi, pa navedene onkogene pojave nijesu shvaćene |
| kao relevantne za humanu kliničku upotrebu. |
| |
| Dvogodišnja primjena anastrozola kod miševa ukazala je na |
| intenzivniju pojavu benignih tumora ovarijuma i izmjenu uobičajene |
| učestalosti javljanja limforetikularnih neoplazmi (manje histiocitnih |
| sarkoma kod ženki i veća smrtnost od limfoma). Detaljna analiza |
| pokazala je da je riječ o pojavama koje su specifične isključivo za |
| miševe, tj. za inhibiciju enzima aromataze u ovoj vrsti. U tom |
| kontekstu ne mogu se smatrati klinički relevantnim za terapijsku |
| primjenu anastrozola kod ljudi. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat;
Skrob, kukuruzni;
Povidon
Celuloza, mikrokristalna;
Natrijum skrob glikolat (tip A);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Talk.
Film obloga tablete:
Hipromeloza;
Makrogol 400;
Titan dioksid;
Talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Aluminijumski blister koji sadrži 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1957 - 3532
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.11.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 30.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine