+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Arcoxia^(®) |
| |
| film tableta, |
| |
| 30 mg, 60 mg, 90 mg i 120 mg, |
| |
| blister pakovanje, kutija sa 7, 14 ili 28 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Merck Sharp & Dohme B.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim |
| | proizvodima "GLOSARIJ" D.O.O. - PODGORICA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojisavljevićeva 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------+------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Arcoxia^(®), film tableta, 30 mg, 60 mg, 90 mg i 120 mg |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | etorikoksib |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 30 mg, 60 mg, 90 mg ili 120 mg etorikoksiba. |
| |
| Pomoćna supstanca: |
| |
| 30 mg: laktoza 1,3 mg |
| |
| 60 mg: laktoza 2,7 mg |
| |
| 90 mg: laktoza 4,0 mg |
| |
| 120 mg: laktoza 5,3 mg |
| |
| Pomoćne supstance navedene su u dijelu 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta (u daljem tekstu tableta). |
| |
| Tablete 30 mg: bikonveksne film tablete oblika jabuke, svijetlo zeleno-plave boje, sa jedne strane utisnuta oznaka '101' a sa druge |
| strane 'ACX 30'. |
| |
| Tablete 60 mg: bikonveksne film tablete oblika jabuke, zelene boje, sa jedne strane utisnuta oznaka '200' a sa druge strane 'ARCOXIA |
| 60'. |
| |
| Tablete 90 mg: bikonveksne film tablete oblika jabuke, bijele boje, sa jedne strane utisnuta oznaka '202' a sa druge strane 'ARCOXIA |
| 90'. |
| |
| Tablete 120 mg: bikonveksne film tablete oblika jabuke, svijetlo zelene boje, sa jedne strane utisnuta oznaka '204' a sa druge |
| strane 'ARCOXIA 120'. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za ublažavanje simptoma osteoartritisa (OA), reumatoidnog artritisa (RA), ankiloznog spondilitisa i bolova i znakova upale povezanih |
| sa akutnim uričkim artritisom (gihtom). |
| |
| Za kratkoročno ublažavanje umjerenih bolova nakon stomatološke intervencije. |
| |
| Odluka o propisivanju selektivnog COX-2 inhibitora treba da se donese na osnovu procjene sveukupnog rizika za svakog pacijenta |
| pojedinačno (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kardiovaskularni rizici mogu da se povećaju sa davanjem većih doza i dužom primjenom etorikoksiba pa liječenje treba ograničiti na |
| najkraći mogući period liječenja i najnižu efikasnu dnevnu dozu lijeka. Povremeno treba ponovo razmotriti potrebu pacijenta za |
| ublažavanjem simptoma i odgovor pacijenta na terapiju, a posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.8 i |
| 5.1). |
| |
| Osteoartritis |
| |
| Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno. Kod nekih pacijenata kod kojih je postignuto nezadovoljavajuće ublažavanje simptoma, |
| povećanje doze na 60 mg jednom dnevno može da dovede do povećanja efikasnosti lijeka. U odsustvu povećanja terapijske korisnosti |
| lijeka, potrebno je razmotriti primjenu drugih terapijskih opcija. |
| |
| Reumatoidni artritis |
| |
| Preporučena doza je 90 mg jednom dnevno. |
| |
| Ankilozni spondilitis |
| |
| Preporučena doza je 90 mg jednom dnevno. |
| |
| Tokom akutnih bolnih stanja, etorikoksib bi trebalo koristiti samo tokom akutnog simptomatskog perioda. |
| |
| Akutni urički artritis |
| |
| Preporučena doza je 120 mg jednom dnevno. U kliničkom ispitivanju akutnog uričkog artritisa etorikoksib je primjenjivan tokom osam |
| dana. |
| |
| Post-operativni bolovi u zubima nakon stomatološke intervencije |
| |
| Preporučena doza je 90 mg jednom dnevno, ograničeno maksimalno na 3 dana. Neki pacijenti mogu zahtijevati dodatnu post-operativnu |
| analgeziju. |
| |
| Primjena većih doza od onih preporučenih za pojedinačnu indikaciju ili nije ostvarila dodatnu efikasnost ili nije bila ispitivana. |
| Stoga: |
| |
| Doza za OA ne smije da bude veća od 60 mg na dan. |
| |
| Doza za RA i ankilozni spondilitis ne smije da bude veća od 90 mg na dan. |
| |
| Doza za akutni urički artritis ne smije da bude veća od 120 mg na dan, a liječenje ne smije da traje duže od 8 dana. |
| |
| Doza za post-operativne akutne bolove u zubima nakon stomatološke intervencije ne smije da bude veća od 90 mg dnevno, a liječenje ne |
| smije da traje duže od 3 dana |
| |
| Specijalne populacije |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata. Kao i kod primjene drugih ljekova, ovaj lijek treba obazrivo davati kod |
| starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Bez obzira na indikaciju, kod pacijenata sa blagom disfunkcijom jetre (Child-Pugh kategorija 5-6) ne smije se prekoračiti doza od 60 |
| mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh kategorija 7-9), bez obzira na indikaciju, ne smije se |
| prekoračiti doza od 30 mg jednom dnevno |
| |
| Budući da su klinička iskustva ograničena, a posebno kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, savjetuje se oprez. Ne |
| postoji kliničko iskustvo u liječenju pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh kategorija ≥ 10) i stoga je primjena |
| lijeka kod ovih pacijenata kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2). |
| |
| Insuficijencija bubrega |
| |
| Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min nije potrebno prilagođavati dozu lijeka (vidjeti dio 5.2). Primjena etorikoksiba |
| kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) je kontraindikovana. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Primjena etorikoksiba kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Način primjene lijeka Arcoxia^(®) |
| |
| Arcoxia® se primjenjuje oralno i može da se uzima sa hranom ili bez nje. Početak dejstva lijeka može da nastupi brže ako se Arcoxia® |
| uzme bez hrane. Takav način primjene treba razmotriti kada postoji potreba za brzim ublažavanjem simptoma. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (vidjeti dio 6.1). |
| |
| Aktivni peptički ulkus ili aktivno krvarenje iz gastrointestinalnog trakta. |
| |
| Pacijenti kod kojih su se, nakon uzimanja acetilsalicilne kisjeline ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), uključujući |
| inhibitore COX-2 (ciklooksigenaza-2), pojavili bronhospazam, akutni rinitis, nosni polipi, angioneurotski edem, urtikarija ili |
| alergijske reakcije. |
| |
| Trudnoća i dojenje (vidjeti djelove 4.6 i 5.3). |
| |
| Teška disfunkcija jetre (albumin u serumu < 25 g/l ili Child-Pugh kategorija ≥ 10). |
| |
| Procijenjeni bubrežni klirens kreatinina < 30 ml/min. |
| |
| Djeca i adolescenti ispod 16 godina starosti. |
| |
| Inflamatorna bolest crijeva. |
| |
| Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klase II-IV). |
| |
| Pacijenti sa hipertenzijom kod kojih je krvni pritisak perzistentno iznad 140/90mmHg i nije odgovarajuće kontrolisan. |
| |
| Potvrđena ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Efekti na gastrointestinalni trakt |
| |
| Kod pacijenata koji su liječeni etorikoksibom zabilježene su komplikacije u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (perforacije, |
| ulceracije ili krvarenja (PUK)) od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. |
| |
| Preporučuje se oprez tokom primjene nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) kod pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja |
| komplikacija u gastrointestinalnom traktu; kod starijih pacijenata, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju i druge NSAIL ili |
| acetilsalicilnu kisjelinu, ili kod pacijenata koji u anamnezi imaju bolesti gastrointestinalnog trakta kao što su ulceracije i |
| krvarenja iz gastrointestinalnog trakta. |
| |
| Rizik od razvoja neželjenih efekata u gastrointestinalnom traktu (GIT ulceracije ili druge komplikacije u gastrointestinalnom |
| traktu) dodatno se povećava tokom istovremenog uzimanja etorikoksiba sa acetilsalicilnom kisjelinom (pa čak i u niskim dozama). |
| Dugoročna klinička ispitivanja nisu potvrdila značajne razlike u bezbjednosti po gastrointestinalni trakt između selektivnih COX-2 |
| inhibitora + acetilsalicilna kisjelina vs. kombinacija NSAIL + acetilsalicilna kisjelina (vidjeti dio 5.1). |
| |
| Efekti na kardiovaskularni sistem |
| |
| Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena selektivnih COX-2 inhibitora u poređenju sa placebom i nekim NSAIL može biti povezana |
| sa povećanim rizikom od trombotskih događaja (posebno sa infarktom miokarda i moždanim udarom). Kardiovaskularni rizici mogu da se |
| povećaju primjenom većih doza i dužom primjenom etorikoksiba pa stoga primjenu lijeka treba ograničiti na najkraći mogući period |
| upotrebe i najnižu efikasnu dozu lijeka. Povremeno treba ponovo razmotriti potrebu bolesnika za ublažavanjem simptoma i odgovor |
| pacijenta na terapiju, a posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1). |
| |
| Primjena etorikoksiba kod pacijenata sa značajno povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih događaja (na primjer hipertenzija, |
| hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) može da se započne samo nakon pažljivog i detaljnog razmatranja (vidjeti dio 5.1). |
| |
| Selektivni COX-2 inhibitori nisu zamjena za acetilsalicilnu kisjelinu u kardiovaskularnoj profilaksi tromboembolijskih bolesti jer |
| nemaju anti-agregacioni efekat. Stoga se ne smije prekidati anti-agregaciona terapija(vidjeti djelove 4.5 i 5.1). |
| |
| Efekat na bubrege |
| |
| Renalni prostaglandini mogu imati kompenzatornu ulogu u održavanju renalne perfuzije. U stanjima kompromitovane renalne perfuzije |
| primjena etorikoksiba može da smanji stvaranje prostaglandina i da sekundarno smanji protok krvi u bubrezima i na taj način ošteti |
| funkciju bubrega. Pacijenti sa najvećim rizikom od razvoja ovih događaja su oni koji su prethodno imali značajno oštećenu funkciju |
| bubrega, pacijenti sa dekompenzovanom insuficijencijom srca ili sa cirozom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti praćenje bubrežne |
| funkcije. |
| |
| Zadržavanje tečnosti, edem i hipertenzija |
| |
| Kao i kod drugih ljekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, kod pacijenata koji su primali etorikoksib zabilježeni su slučajevi |
| retencije tečnosti, edema i hipertenzije. Svi NSAI ljekovi, uključujući i etorikoksib, mogu biti povezani sa novom pojavom ili |
| ponovljenom kongestivnom srčanom insuficijencijom. Poseban oprez treba primijeniti kod pacijenata koji su prethodno imali |
| insuficijenciju srca, disfunkciju lijeve komore ili hipertenziju, kao i kod pacijenata koji su iz bilo kog razloga prethodno imali |
| edem. Ako se pojave klinički pokazatelji pogoršanja stanja kod ovih pacijenata moraju se preduzeti odgovarajuće mjere, uključujući i |
| prekid liječenja etorikoksibom. |
| |
| Primjena etorikoksiba može da bude povezana sa hipertenzijom koja je učestalija i izraženija nego kod primjene nekih drugih NSAIL i |
| selektivnih COX-2 inhibitora, a posebno kod primjene visokih doza lijeka. Stoga, prije terapije etorikoksibom treba kontrolisati |
| hipertenziju kod pacijenta (vidjeti dio 4.3) i treba obratiti posebnu pažnju na hipertenziju pacijenta tokom terapije etorikoksibom. |
| Krvni pritisak treba pratiti tokom dvije nedjelje od inicijacije terapije i periodično poslije toga. Ako dođe do značajnog porasta |
| krvnog pritiska, treba razmotriti uvođenje alternativne terapije. |
| |
| Efekat na jetru |
| |
| Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) (približno tri ili više puta iznad gornje |
| granice normale) zabilježene su kod oko 1% pacijenata koji su učestvovali u kliničkom ispitivanju sa etorikoksibom u dozama od 30, |
| 60 i 90 mg na dan u trajanju do godinu dana. |
| |
| Sve pacijente sa simptomima i/ili znacima koji ukazuju na disfunkciju jetre ili one sa promijenjenim vrijednostima testova funkcije |
| jetre treba nadzirati. Ako se pojave znaci insuficijencije jetre ili se ponove abnormalni nalazi testova funkcije jetre (tri puta |
| veći od gornje granice normale) liječenje etorikoksibom mora da se prekine. |
| |
| Opšti efekti |
| |
| Ako tokom trajanja liječenja dođe do pogoršanja funkcije bilo kog od gore pomenutih sistema organa trebalo bi da se preduzmu |
| odgovarajuće mjere i da se razmotri prekid terapije etorikoksibom. Tokom trajanja terapije etorikoksibom treba osigurati |
| odgovarajući ljekarski nadzor nad starijim pacijentima i nad pacijentima sa disfunkcijom bubrega, jetre i srca. |
| |
| Potrebno je primijeniti oprez prilikom započinjanja terapije etorikoksibom kod pacijenata sa dehidratacijom. Preporučuje se da se |
| pacijent rehidrira prije započinjanja terapije etorikoksibom. |
| |
| Tokom praćenja neželjenih efekata nakon stavljanja lijeka u promet vrlo su rijetko prijavljene ozbiljne kožne reakcije od kojih su |
| neke bile sa smtrnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, |
| povezane sa primjenom nekih selektivnih COX-2 inhibitora i NSAIL (vidjeti dio 4.8). Izgleda da je najveći rizik od pojave ovih |
| događaja na početku liječenja, a u većini slučajeva reakcije su se javile tokom prvog mjeseca terapije. Kod pacijenata koji su |
| primali etorikoksib zabilježene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti (poput anafilakse i angioedema) (vidjeti dio 4.8). Primjena |
| nekih selektivnih COX-2 inhibitora bila je povezana sa povećanim rizikom od pojave kožnih reakcija kod pacijenata koji su u anamnezi |
| imali alergiju na neki lijek. Pri prvoj pojavi osipa na koži, oštećenja sluznice ili drugih znakova preosjetljivosti, treba odmah |
| prekinuti liječenje etorikoksibom. |
| |
| Etorikoksib može da maskira groznicu/povišenu temperaturu i druge znakove inflamacije. |
| |
| Potrebno je primijeniti oprez kod istovremene primjene etorikoksiba i varfarina ili drugih oralnih antikoagulanasa (vidjeti dio |
| 4.5). |
| |
| Liječenje etorikoksibom, kao i bilo kojim drugim lijekom koji inhibira ciklooksigenazu / sintezu prostaglandina, ne preporučuje se |
| kod žena koje pokušavaju da zatrudne (vidjeti djelove 4.6, 5.1 i 5.3). |
| |
| Arcoxia^(®) tablete sadrže laktozu. Ovaj lijek ne bi trebalo da uzimaju pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije |
| galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakodinamičke interakcije |
| |
| Oralni antikoagulansi: kod ispitanika koji trajno primaju varfarin, čije je stanje stabilno, primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg |
| na dan bila je povezana sa oko 13%-nim povećanjem protrombinskog vremena izraženog kao International Normalized Ratio (INR). Kod |
| pacijenata koji uzimaju oralne antikoagulanse treba pažljivo pratiti INR, a posebno u prvim danima liječenja nakon uvođenja |
| etorikoksiba u terapiju ili nakon promjene doze etorikoksiba (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Diuretici, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora: NSAIL mogu da smanje dejstvo diuretika i drugih antihipertenziva. |
| Kod nekih pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom (na primjer kod dehidriranih pacijenata ili starijih pacijenata sa |
| kompromitovanom bubrežnom funkcijom), istovremena primjena ACE inhibitora ili angiotenzin II antagonista i inhibitora |
| ciklooksigenaze može dovesti do daljeg pogoršanja bubrežne funkcije uključujući mogućnost akutne bubrežne insuficijencije koja je |
| obično reverzibilna. Treba uzeti u obzir ove interakcije kod bolesnika koji istovremeno sa etorikoksibom uzimaju ACE inhibitore ili |
| angiotenzin II antagoniste. Stoga je kod kombinovane primjene potreban oprez, a posebno kod starijih pacijenata. Treba obezbijediti |
| odgovarajuću hidrataciju pacijenata, a posebno treba da se razmotri i kontrola funkcije bubrega nakon uvođenja kombinovane terapije |
| i periodična kontrola tokom trajanja te terapije. |
| |
| Acetilsalicilna kisjelina: U studiji sa zdravim dobrovoljcima, u stanju dinamičke ravnoteže, etorikoksib u dozi od 120 mg na dan |
| nije uticao na inhibitorni efekat acetilsalicilne kisjeline na agregaciju trombocita (doza od 81 mg jednom dnevno). Etorikoksib može |
| da se primenjuje istovremeno sa acetilsalicilnom kisjelinom u dozama koje se daju u kardiovaskularnoj profilaksi (niske doze |
| acetilsalicilne kisjeline). Međutim, u poređenju sa primjenom etorikoksiba samog, istovremena primjena niskih doza acetilsalicilne |
| kisjeline i etorikoksiba može da poveća učestalost ulceracija u gastrointestinalnom traktu ili drugih komplikacija. Ne preporučuje |
| se istovremena primjena etorikoksiba sa acetilsalicilnom kisjelinom u dozama većim od onih koje se primjenjuju za kardiovaskularnu |
| profilaksu ili sa drugim NSAIL (vidjeti djelove 5.1 i 4.4). |
| |
| Ciklosporin i takrolimus: iako interakcija ovih ljekova sa etorikoksibom nije ispitivana, istovremena primjena ciklosporina ili |
| takrolimusa sa bilo kojim NSAIL može da poveća nefrotoksični efekat ciklosporina ili takrolimusa. Kod kombinovane primjene nekog od |
| ova dva lijeka i etorikoksiba treba pratiti funkciju bubrega. |
| |
| Farmakokinetičke interakcije |
| |
| Efekat etorikoksiba na farmakokinetiku drugih ljekova |
| |
| Litijum: NSAIL smanjuju izlučivanje litijuma preko bubrega pa time povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi. Stoga, po potrebi, |
| treba ponovo kontrolisati nivo litijuma u krvi i prilagođavati njegovu dozu u vrijeme kombinovane terapije kao i nakon prestanka |
| primjene NSAIL. |
| |
| Metotreksat: U dva ispitivanja posmatrano je djelovanje etorikoksiba u dozama od 60, 90, ili 120 mg jednom dnevno tokom sedam dana |
| kod pacijenata koji su za liječenje reumatoidnog artritisa primali metotreksat u dozama od 7,5 do 20 mg jednom nedjeljno. U dozama |
| od 60 i 90 mg etorikoksib nije ispoljio efekat na koncentraciju metotreksata u plazmi ili na njegov bubrežni klirens. U jednom |
| ispitivanju etorikoksib u dozi od 120 mg nije imao efekat na koncentraciju metotreksata u plazmi dok je u drugom ispitivanju povećao |
| njegovu koncentraciju za 28% i smanjio njegov bubrežni klirens za 13%. Stoga se kod istovremene primjene sa etorikoksibom |
| preporučuje odgovarajuća kontrola toksičnih efekata povezanih sa metotreksatom. |
| |
| Oralni kontraceptivi: Istovremena primjena etorikoksiba u dozi od 60 mg sa oralnim kontraceptivom koji sadrži 35 mikrograma etinil |
| estradiola (EE) i 0,5 do 1 mg noretindrona u trajanju od 21 dan povisila je PIK_(0-24h) stanja dinamičke ravnoteže EE za 37%. |
| Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg sa istim oralnim kontraceptivom istovremeno ili u razmaku od 12 sati povisila je PIK_(0-24h) |
| stabilnog stanja etinil estradiola za 50 do 60%. Ovo povećanje koncentracije etinil estradiola treba da se uzme u obzir prilikom |
| odabira oralnog kontraceptiva koji će se koristiti istovremeno sa etorikoksibom. Povećanje koncentracije etinil estradiola može da |
| dovede do učestalijih neželjenih efekata povezanih sa oralnim kontraceptivima (na primjer venski tromboembolijski događaj kod žena |
| iz rizičnih grupa). |
| |
| Hormonska supstituciona terapija: Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg sa hormonskom supstitucionom terapijom koje se sastoji od |
| konjugovanih estrogena (0,625 mg PREMARIN^()) tokom 28 dana povisilo je prosječni PIK_(0-24h) stanja dinamičke ravnoteže |
| nekonjugovanog estrona (41%), ekvilina (76%) i 17-β-estradiola (22%). Efekti preporučenih doza etorikoksiba za hronično liječenje |
| (30, 60 i 90 mg) nijesu ispitivani. Efekat etorikoksiba u dozi od 120 mg na koncentracije (PIK_(0-24h) ) estrogenih komponenti |
| PREMARIN-a bio je manji od polovine efekta zabilježenog kod samostalne primjene PREMARIN-a kada je doza bila povećana sa 0,625 do |
| 1,25 mg. Nije poznat klinički značaj zabilježenog povećanja, a primjena većih doza PREMARIN-a nije ispitivana u kombinaciji sa |
| etorikoksibom. Ova povećanja koncentracije estrogena treba uzeti u obzir pri izboru hormonske terapije u postmenopauzi koja bi se |
| primjenjivala u kombinaciji sa etorikoksibom jer povećanje koncentracije estrogena može da poveća rizik od pojave neželjenih efekata |
| povezanih sa hormonskom supstitucionom terapijom. |
| |
| Prednizon / prednizolon: U ispitivanjima interakcija ljekova etorikoksib nije ispoljio klinički značajne efekte na farmakokinetiku |
| prednizona / prednizolona. |
| |
| Digoksin: Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg jednom dnevno tokom 10 dana kod zdravih dobrovoljaca nije promijenila PIK_(0-24h) |
| stanja dinamičke ravnoteže digoksina u plazmi ili eliminaciju digoksina putem bubrega. Došlo je do povećanja maksimalne |
| koncentracije digoksina (C_(max)) (oko 33%). Kod većine ispitanika ovo povećanje po pravilu nije značajno. Ipak, kod istovremene |
| primjene sa etorikoksibom treba pratiti pacijente sa visokim rizikom od toksičnog djelovanja digoksina. |
| |
| Efekat etorikoksiba na ljekove koji se metabolišu posredstvom sulfotransferaza |
| |
| Etorikoksib inhibira efekat sulfotransferaza kod ljudi, a posebno SULT1E1, i pokazano je da povećava koncentraciju etinil estradiola |
| u serumu. Premda je znanje o dejlovanju višestrukih sulfotransferaza ograničeno, a kliničke posljedice primjene mnogih ljekova se |
| još ispituju, bilo bi dobro primijeniti oprez kod istovremene primjene etorikoksiba sa drugim ljekovima koji se kod ljudi primarno |
| metabolišu posredstvom sulfotransferaza (na primjer oralni salbutamol i minoksidil). |
| |
| Efekat etorikoksiba na ljekove koji se metabolišu posredstvom CYP izoenzima |
| |
| Na osnovu in vitro istraživanja ne očekuje se da bi etorikoksib mogao da inhibira citohrom P450 (CYP) 1A2, 2CD, 2C19, 2D6, 2E1, ili |
| 3A4. U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, a na osnovu eritromicinskog testa izdaha, procijenjeno je da etorikoksib u |
| dozi od 120 mg na dan nije uticao na aktivnost CYP3A4 u jetri. |
| |
| Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku etorikoksiba |
| |
| Glavni metabolički put etorikoksiba zavisi od CYP enzima. Izgleda da CYP3A4 učestvuje u metabolizmu etorikoksiba in vivo. |
| Istraživanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, i CYP2C19 takođe djeluju katalitički u glavnom metaboličkom putu, ali |
| njihovi kvantitativni efekti in vivo do sada nisu ispitivani. |
| |
| Ketokonazol: U primjeni kod zdravih dobrovoljaca u dozi od 400 mg jednom dnevno u trajanju od 11 dana ketokonazol, koji je snažan |
| inhibitor izoenzima CYP3A4, nije ispoljio nijedan klinički značajan efekat na farmakokinetiku jednokratne doze od 60 mg etorikoksiba |
| (povećanje PIK od 43%). |
| |
| Vorikonazol i mikonazol: Istovremena primjena bilo vorikonazola oralno ili mikonazol oralnog gela topikalno, koji su jaki CYP 3A4 |
| inhibitori, sa etorikoksibom može da dovede do blagog porasta u izloženosti etorikoksibu koje se ne smatra klinički značajnim na |
| osnovu objavljenih podataka. |
| |
| Rifampicin: Tokom istovremene primjene etorikoksiba i rifampicina, snažnog induktora CYP enzima, koncentracija etorikoksiba u plazmi |
| snizila se za 65%. Ako se etorikoksib primjenjuje zajedno sa rifampicinom zbog ove interakcije može doći do ponovne pojave simptoma. |
| Ovaj podatak može da ukaže na potrebu za povećanjem doze etorikoksiba, ali to se ne preporučuje zbog toga što primena etorikoksiba u |
| dozama višim od preporučenih do sada nije ispitivana u kombinaciji sa rifampicinom (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Antacidi: uticaj antacida na farmakokinetiku etorikoksiba nije klinički značajan. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Primjena etorikoksiba kao i bilo kojeg drugog lijeka koji inhibira COX-2 ne preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne. |
| |
| Nema raspoloživih podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni etorikoksiba u trudnoći. Istraživanja na životinjama pokazala su |
| reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti dio 5.3). Kod ljudi nije poznat mogući rizik u trudnoći. Kao i drugi ljekovi koji |
| inhibiraju sintezu prostaglandina, etorikoksib može da prouzrokuje atoniju materice i prerano zatvaranje duktus arterioususa u |
| posljednjem trimestru trudnoće. Etorikoksib je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Žene koje zatrudne tokom liječenja |
| etorikoksibom moraju odmah da prekinu uzimanje etorikoksiba. |
| |
| Dojenje |
| |
| Ne zna se da li se etorikoksib izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Etorikoksib se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Žene koje |
| uzimaju etorikoksib ne smiju da doje (vidjeti djelove 4.3 i 5.3). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji su tokom uzimanja etorikoksiba osjetili ošamućenost, vrtoglavicu ili pospanost treba da se uzdrže od upravljanja |
| motornim vozilom i rukovanja mašinama. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bezbjednost etorikoksiba ispitivana je u kliničkim ispitivanjima na 7152 ispitanika uključujući 4614 pacijenata sa OA, RA, hroničnim |
| bolom u donjem dijelu leđa ili ankiloznim spondilitisom (oko 600 pacijenata sa OA ili RA lijek je primalo godinu dana ili duže). |
| |
| Profil neželjenih dejstava u kliničkim studijama kod pacijenata sa OA ili RA koji su liječeni etorikoksibom godinu dana i duže bio |
| je sličan. |
| |
| U kliničkoj studiji akutnog uričkog artritisa pacijenti su primali 120 mg etorikoksiba jednom dnevno tokom osam dana. Profil |
| neželjenih efekata u ovoj studiji bio je uglavnom sličan onome zabilježenom u kombinovanim studijama kod pacijenata sa OA, RA i |
| hroničnim bolom u donjem dijelu leđa. |
| |
| U programu ispitivanja bezbjednosti za kardiovaskularni sistem, na osnovu zbirnih podataka iz tri klinička ispitivanja u kojima se |
| kao kontrola koristio aktivni lijek, 17412 pacijenata dobijali su etorikoksib (u dozi od 60 mg ili 90 mg) za liječenje OA ili RA, a |
| srednja dužina ispitivanja iznosila je oko 18 mjeseci. Podaci o bezbjednosti lijeka dobijeni iz ovog programa prikazani su u dijelu |
| 5.1. |
| |
| U kliničkim studijama ispitivanja akutnog dentalnog bola nakon operacije u koj je uključeno 614 pacijenata tretiranih etorikoksibom |
| (90 mg ili 120 mg), profil neželjenih dejstava je generalno bio sličan profilu opisanom u kombinovanoj studiji OA, RA i hroničnog |
| bola u donjem dijelu leđa |
| |
| Neželjena dejstva čija je učestalost bila veća od one u grupi ispitanika koji su primali placebo i koja su zabilježena tokom |
| kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa OA, RA, hroničnim bolom u donjem dijelu leđa ili ankiloznim spondilitisom koji su primali 30 |
| mg, 60 mg ili 90 mg etorikoksiba u trajanju od najviše 12 nedjelja, ili u MEDAL Program studijama, ili u kratkoročnim studijama za |
| akutni bol ili nakon stavljanja lijeka u promet bila su sljedeća: |
| |
| Veoma česta (≥ 1/10); Česta (≥ 1/100, < 1/10); Povremena (≥ 1/1000, < 1/100); Rijetka (≥ 1/10.000, < 1/1000); Veoma rijetka (< |
| 1/10.000), nepoznata ( učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| Infekcije i infestacije: |
| |
| Česta: alveolarni osteitis |
| |
| Povremena: gastroenteritis, infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva. |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema: |
| |
| Povremena: anemija (primarno povezana sa krvarenjem iz gastrointestinalnog trakta), leukopenija, trombocitopenija. |
| |
| Imuni sistem: |
| |
| Veoma rijetka: reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem, anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući šok. |
| |
| Metabolizam i ishrana: |
| |
| Česta: edem/retencija tečnosti. |
| |
| Povremena: povećan ili smanjen apetit, porast tjelesne težine. |
| |
| Psihijatrijski poremećaji: |
| |
| Povremena: anksioznost, depresija, smanjena sposobnost koncentracije. |
| |
| Veoma rijetka: konfuzija, halucinacije. |
| |
| Nepoznata: uznemirenost |
| |
| Nervni sistem: |
| |
| Česta: ošamućenost, glavobolja. |
| |
| Povremena: izmijenjen ukus, nesanica, parestezija / hipoestezija, pospanost. |
| |
| Oči: |
| |
| Povremena: zamućen vid, konjunktivitis. |
| |
| Poremećaji uha i labirinta : |
| |
| Povremena: tinitus, vertigo. |
| |
| Poremećaji srca: |
| |
| Česta: palpitacije. |
| |
| Povremena: atrijalna fibrilacija, kongestivna srčana insuficijencija, nespecifične promjene na EKG-u, angina pektoris, infarkt |
| miokarda*. |
| |
| Nepoznata: tahikardija, aritmija |
| |
| Vaskularni sistem: |
| |
| Česta: hipertenzija. |
| |
| Povremena: navale crvenila, cerebrovaskularni događaji*, tranzitorni ishemijski udar. |
| |
| Veoma rijetka: hipertenzivna kriza. |
| |
| Nepoznata: vaskulitis |
| |
| Disajni putevi, grudni koš i medijastinum: |
| |
| Povremena: kašalj, dispneja, epistaksa (krvarenje iz nosa). |
| |
| Veoma rijetka: bronhospazam. |
| |
| Gastrointestinalni trakt: |
| |
| Česta: gastrointestinalni poremećaji (na primjer bol u abdomenu, nadutost, gorušica), dijareja, dispepsija, epigastrične smetnje, |
| mučnina. |
| |
| Povremena: abdominalna distenzija (nadutost), refluks želudačne kiseline, izmijenjena peristaltika crijeva, zatvor, suva usta, |
| gastroduodenalni ulkus, sindrom iritabilnog crijeva, ezofagitis, ulceracije u ustima, povraćanje, gastritis. |
| |
| Veoma rijetka: peptički ulkus, uključujući perforacije i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (uglavnom kod starijih pacijenata). |
| |
| Nepoznata: pankreatitis |
| |
| Hepatobilijarni trakt: |
| |
| Česta: povišen nivo ALT, povišen nivo AST. |
| |
| Veoma rijetka: hepatitis. |
| |
| Nepoznata: žutica, insuficijencija jetre. |
| |
| Koža i potkožno tkivo: |
| |
| Česta: ekhimoza. |
| |
| Povremena: edem lica, svrab, osip. |
| |
| Rijetka: eritema. |
| |
| Veoma rijetka: urtikarija, Stivens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. |
| |
| Nepoznata: lokalizovana eruptivna reakcija na mjestu primjene lijeka |
| |
| Mišićno-koštani sistem, i vezivno tkivo: |
| |
| Povremena: grčevi/stezanja u mišićima, bol/ukočenost mišićno-koštanog sistema. |
| |
| Bubrezi i urinarnitrakt: |
| |
| Povremena: proteinurija, povišene vrijednosti kreatinina u serumu. |
| |
| Veoma rijetka: insuficijencija bubrega uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju, (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Opšti poremećaji i poremećaji vezani za mjesto primjene lijeka: |
| |
| Česta: astenija/umor, simptomi slični prehladi. |
| |
| Povremena: bol u grudima. |
| |
| Promijenjene vrijednosti laboratorijskih testova: |
| |
| Povremena: povišena ureja u krvi, povišena kreatin fosfokinaza, hiperkaliemija, povišeni nivoi mokraćne kiseline. |
| |
| Rijetka: snižen nivo natrijuma u krvi. |
| |
| Prijavljeni su i sljedeći ozbiljni neželjeni efekti povezani sa primjenom NSAIL pa se zbog toga ne mogu isključiti kao mogući |
| neželjeni efekti kod primjene etorikoksiba: nefrotoksičnost uključujući intersticijalni nefritis i nefrotički sindrom, |
| hepatotoksičnost uključujući insuficijenciju jetre,. |
| |
| *Analiza podataka iz dugotrajnih, placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja pokazala je da su selektivni COX-2 inhibitori |
| povezani sa povećanim rizikom od ozbiljnih trombo arterijskih događaja uključujući infarkt miokarda i moždani udar. Na osnovu |
| postojećih saznanja malo je vjerovatno da će apsolutni rizik od ovih događaja biti veći od 1% po godini liječenja (povremena |
| neželjenadejstva). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kliničkim studijama primjena etorikoksiba u jednokratnoj dozi od do 500 mg i višekratnim dozama od do150 mg na dan tokom 21 dana |
| nije pokazala značajne toksične efekte lijeka. Zabilježeni su slučajevi akutnog predoziranja etorikoksibom , mada u većini slučajeva |
| nisu zabilježeni neželjeni efekti. Najčešće zabilježeni neželjeni događaji bili su konzistentni sa profilom bezbjednosti |
| etorikoksiba (na primjer gastrointestinalni ili kardio-renalni događaji). |
| |
| U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere poput uklanjanja neresorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog |
| trakta, uključivanja kliničkog praćenja i uvođenja suportivne terapije ukoliko je to potrebno. |
| |
| Etorikoksib se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom, nije poznato da li može da se ukloni peritonealnom dijalizom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antiinflamatorni ljekovi i antireumatici, |
| | nesteroidni ljekovi, koksibi |
+-------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | MO1AH05 |
+-------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| U kliničkom rasponu doza etorikoksib je oralni, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2). |
| |
| U kliničkim farmakološkim ispitivanjima i pri dozama od 150 mg na dan Arcoxia^(®)je dozno-zavisno inhibirala COX-2, a nije imala |
| efekat na COX-1. Etorikoksib nije blokirao sintezu prostaglandina u želucu i nije imao efekat na funkciju trombocita. |
| |
| Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Poznate su dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koji |
| je dokazano da ga indukuju pro-inflamatorni stimulusi i smatra se da je primarno odgovoran za sintezu prostanoidnih medijatora bola, |
| upale i povišene temperature. COX-2 ima ulogu i u ovulaciji, implantaciji i zatvaranju duktus arterioususa, regulisanju bubrežne |
| funkcije i funkcija centralnog nervnog sistema (indukcija povišene temperature, percepcija bola i kongitivne funkcije). Takođe |
| postoji mogućnost da ima ulogu i u zacjeljenju ulkusa. COX-2 je pronađen u tkivu koje okružuje gastrički ulkus kod ljudi, ali njegov |
| značaj u zacjeljenju ulkusa nije utvrđen. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Efikasnost |
| |
| Kod pacijenata sa osteoartritisom (OA), etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima |
| vezanim za bol i procjenu stanja pacijenta od strane samog pacijenta. Ovi povoljni efekti uočeni su već drugog dana liječenja i |
| zadržali su se i do 52. nedjelje. U ispitivanjima sa etorikoksibom u dozi od 30 mg jednom dnevno pokazana je efikasnost etorikoksiba |
| superiornija od efikasnosti placeba tokom 12 nedjelja terapije (korišćena je slična procjena kao i u gore navedenoj studiji). U |
| studiji davanja različitih doza, etorikoksib u dozi od 60 mg pokazao je značajno veće poboljšanje nego kada se davao u dozi od 30 |
| mg, a za sva tri ciljna klinička parametra tokom 6 nedjelja terapije. Doza od 30 mg nije ispitivana kod pacijenata sa |
| osteoartritisom ruke. |
| |
| Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), etorikoksib u dozi od 90 mg jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u |
| parametrima vezanim za bol, upalu i pokretljivost ispitanika. Ovi povoljni efekti zadržani su tokom svih 12 nedjelja liječenja. |
| |
| Kod pacijenata sa napadima akutnog uričkog artritisa, etorikoksib je u dozi od 120 mg jednom dnevno u trajanju od osam dana ublažio |
| umjereni do jak bol u zglobovima i upalu, a efekti su bili uporedivi sa efektima indometacina primijenjenog u dozi od 50 mg tri puta |
| na dan. Ublažavanje bola uočeno je već četiri sata nakon početka liječenja. |
| |
| Kod pacijenata sa ankiloznim spondilitisom, etorikoksib je u dozi od 90 mg jednom dnevno značajno ublažio bol u kičmi, upalu, |
| ukočenost i poboljšao funkciju. Klinički efekti su uočeni već drugog dana od uvođenja terapije i zadržani su tokom 52 nedjelje |
| liječenja. |
| |
| U kliničkoj studiji koja je procjenjivala post-opetativni bol u zubima, etorikoksib od 90 mg je primjenjivan jednom dnevno u toku |
| tri dana. U podgrupi pacijenata sa umjerenim bolom na početku ispitivanja, etorikoksib od 90 mg je pokazao sličan analgetski efekat |
| kao ibuprofen od 600 mg ( 16.11 vs. 16.39; P=0,722) a veći od kombinacije acetaminofen/kodein u dozi od 600mg/60mg (11.00; P<0.001) |
| i placeba (6.84; P<0.001), određivano u odnosu na ukupno ublažavanje bola u toku prvih 6 sati (total pain relief over the first 6 |
| hours, TOPAR6). Procenat pacijenata koji su prijavili korišćenje dodatne terapije u toku prvih 24 sata od doziranja bio je 40.8% za |
| etorikoksib 90 mg, 25,5% za ibuprofen 600mg u toku prvih 6 sati u poređenju sa 76,2% za placebo. |
| |
| U ovoj studiji srednje vrijeme za početak dejstva (uočljivo ublaženje bola) za etorikoksib od 90 mg je 28 minuta poslije doziranja |
| |
| Bezbjednost |
| |
| Multinacionalni program dugoročne primjene etorikoksiba i diklofenaka u liječenju artritisa (MEDAL) |
| |
| MEDAL Program je prospektivno dizajniran Cardiovascular (CV) Safety Outcomes na osnovu zbirnih podataka iz tri randomizirana, |
| dvostruko slijepa ispitivanja u kojima se za poređenje koristio aktivni lijek. Ta tri ispitivanja su MEDAL studija i studije EDGE II |
| i EDGE. |
| |
| MEDAL studija je bila studija koja je za krajnji parametar kliničke efikasnosti imala rezultate kardiovaskularne bezbjednosti kod |
| 17804 pacijenta sa OA i 5700 pacijenata sa RA koji su primali etorikoksib u dozama od 60 mg (OA) ili 90 mg (OA i RA) ili diklofenak |
| u dozi od 150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 20,3 mjeseca (maksimalna dužina bila je 42,3 mjeseca, a srednja |
| vrijednost 21,3 mjeseca). U ovom ispitivanju bilježeni su samo ozbiljni neželjeni događaji, kao i slučajevi prekida liječenja zbog |
| bilo kog neželjenog efekta. |
| |
| U EDGE i EDGE II studijama poredila se gastrointestinalna podnošljivost etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom. EDGE studija je |
| uključivala 7111 pacijenata sa osteoartritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno (1,5 preporučena doza za OA) ili |
| diklofenak u dozi od 150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 9,1 mjeseci (maksimalna dužina bila je 16,6 mjeseci, a |
| srednja vrijednost 11,4 mjeseca). EDGE II studija je uključivala 4086 pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali |
| etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno ili diklofenak u dozi od 150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 19,2 mjeseca |
| (maksimalna dužina bila je 33,1 mjesec, a srednja vrijednost 24 mjeseca). |
| |
| U zbirnim podacima iz MEDAL Programa, 34701 pacijent sa OA ili RA liječeni su u srednjem trajanju liječenja od 17, 9 mjeseci |
| (maksimalna dužina bila je 42,3 mjeseca, a srednja vrijednost 16,3 mjeseca) pri čemu je oko 12800 pacijenata primalo terapiju duže |
| od 24 mjeseca. Pacijenti koji su uključeni u ovaj Program imali su različite kardiovaskularne i gastrointestinalne faktore rizika na |
| početku ispitivanja. Iz ispitivanja su isključeni oni pacijenti koji su u skorašnjoj anamnezi imali infarkt miokarda, bajpas |
| graftovima na koronarnim arterijama (CABG), ili pacijenti koji su imali perkutanu koronarnu intervenciju u vremenu od 6 mjeseci |
| prije početka ispitivanja. U svim ispitivanjima odobrena je upotreba gastroprotektivnih agenasa i niskih doza aspirina. |
| |
| Sveukupna bezbjednost: |
| |
| Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka u smislu trombotskih kardiovaskularnih neželjenih događaja. Neželjeni |
| efekti na srce i bubrege češće su uočeni kod pacijenata koji su primali etorikoksib nego kod onih koji su dobijali diklofenak, a |
| ovaj efekat je bio dozno-zavisan (vidjeti dolje navedene specifične podatke). Neželjeni efekti na gastrointestinalni trakt i na |
| jetru značajno su češće uočeni kod pacijenata koji su primali diklofenak nego kod onih koji su dobijali etorikoksib. Incidenca |
| neželjenih događaja u EDGE i EDGE II studijama, kao i incidenca neželjenih događaja koji su bili ozbiljni ili su rezultirali u |
| okončanju terapije u MEDAL studiji, bila je veća u grupi koja je primala etorikoksib nego kod pacijenata koji su dobijali |
| diklofenak. |
| |
| Rezultati kardiovaskularne bezbjednosti: |
| |
| Učestalost potvrđenih trombotskih kardiovaskularnih ozbiljnih neželjenih događaja (koji su uključivali kardiološke, |
| cerebrovaskularne i periferne vaskularne događaje) bila je uporediva između etorikoksiba i diklofenaka, a podaci o tome su sumirani |
| na donjoj tabeli. Nije bilo statistički značajnih razlika u učestalosti trombotskih događaja između etorikoksiba i diklofenaka u |
| svim podgrupama čiji su rezultati analizirani uključujući kategorije pacijenata sa raznolikim kardiovaskularnim rizicima na početku |
| ispitivanja. Kada se odvojeno razmatra, relativni rizik za pojavu potvrđenog trombotskog kardiovaskularnog ozbiljnog neželjenog |
| događaja kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg ili 90 mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali diklofenak |
| u dozi od 150 mg, bio je sličan. |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Tabela 1: Učestalost potvrđenih trombotskih kardiovaskularnih događaja (Zbirni | |
| | podaci iz MEDAL Programa) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Etorikoksib | Diklofenak | Poređenje između | |
| | | | | dva lijeka | |
| | | (N = 16819) | (N = 16483) | | |
| | | | | | |
| | | 25836 bolesničkih | 24766 bolesničkih | | |
| | | godina | godina | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | Učestalost | Učestalost | Relativni rizik | |
| | | | | | |
| | | (95% CI) | (95% CI) | (95% CI) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Potvrđeni trombotski kardiovaskularni ozbiljni neželjeni događaji | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Po-protokolu | 1,24 (1,11, 1,38) | 1,30 (1,17, 1,45) | 0,95 (0,81, 1,11) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Intent-to-treat | 1,25 (1,14, 1,36) | 1,19 (1,08, 1,30) | 1,05 (0,93, 1,19) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Potvrđeni kardiološki neželjeni događaji | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Po-protokolu | 0,71 (0,61, 0,82) | 0,78 (0,68, 0,90) | 0,90 (0,74, 1,10) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Intent-to-treat | 0,69 (0,61, 0,78) | 0,70 (0,62, 0,79) | 0,99 (0,84, 1,17) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Potvrđeni cerebrovaskularni neželjeni događaji | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Po-protokolu | 0,34 (0,28, 0,42) | 0,32 (0,25, 0,40) | 1,08 (0,80, 1,46) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Intent-to-treat | 0,33 (0,28, 0,39) | 0,29 (0,24, 0,35) | 1,12 (0,87, 1,44) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Potvrđeni periferni vaskularni neželjeni događaji | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Po-protokolu | 0,20 (0,15, 0,27) | 0,22 (0,17, 0,29) | 0,92 (0,63, 1,35) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Intent-to-treat | 0,24 (0,20, 0,30) | 0,23 (0,18, 0,28) | 1,08 (0,81, 1,44) | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Neželjeni događaji na 100 bolesničkih godina; CI = interval pouzdanosti | |
| | | |
| | N = ukupan broj pacijenata uključen u populaciju po protokolu | |
| | | |
| | Po-protokolu: svi neželjeni događaji u okviru ispitivane terapije ili u vremenu | |
| | od 14 dana nakon prekida terapije (isključeni su pacijenti koji su uzimali < 75% | |
| | svog ispitivanog lijeka ili koji su uzimali NSAIL koji nisu bili ispitivani | |
| | lijek > 10% vremena. | |
| | | |
| | Intent-to-treat: svi potvrđeni neželjeni događaji sve do kraja ispitivanja | |
| | (uključujući pacijente koji su moguće bili izloženi intervencijama koje nisu bile | |
| | dio studije nakon prekida uzimanja ispitivanog lijeka). Ukupan broj | |
| | randomiziranih pacijenata – n=17412 na etorikoksibu i 17289 na diklofenaku. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Mortalitet usljed kardiovaskularnih neželjenih efekata, kao i sveukupni mortalitet bili su slični između pacijenata koji su primali |
| etorikoksib i onih koji su dobijali diklofenak. |
| |
| Neželjeni efekti na srce i bubrege: |
| |
| Oko 50% pacijenata koji su uključeni u MEDAL studiju imali su hipertenziju na početku ispitivanja. Tokom studije incidenca prekida |
| terapije usljed neželjenih efekata nastalih usljed hipertenzije bila je statistički značajno veća kod etorikoksiba nego kod |
| diklofenaka. Incidenca neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane insuficijencije (prekid terapije i ozbiljan neželjeni |
| događaj) dešavala se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg u poređenju sa diklofenakom u |
| dozi od 150 mg, ali je bila veća kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg u poređenju sa diklofenakom u dozi od |
| 150 mg (statistički značajna razlika za etorikoksib 90 mg vs. diklofen 150 mg u grupi MEDAL OA). Incidenca potvrđenih neželjenih |
| događaja u smislu kongestivne srčane insuficijencije (događaji koji su bili ozbiljni i rezultirali su hospitalizacijom pacijenta ili |
| odlaskom pacijenta u uregentni centar) nije bila značajno veća kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom 150 mg i ovaj efekat je |
| bio dozno zavisan. Incidenca prekida terapije zbog neželjenih događaja vezanih za edem bila je veća kod etorikoksiba u poređenju sa |
| diklofenakom 150 mg i ovaj efekat je bio dozno zavisan (statistički značajan za etorikoksib od 90 mg, ali ne i za etorikoksib od 60 |
| mg). |
| |
| Rezultati neželjenih efekata na srce i bubrege u EDGE i EDGE II studijama bili su konzistentni sa onima opisanim u MEDAL studiji. |
| |
| U individualnim studijama MEDAL Programa, za etorikoksib (60 mg ili 90 mg) apsolutna incidenca prekida terapije u bilo kojoj |
| tretmanskoj grupi bila je do 2,6% za hipertenziju, do 1,9% za edem i do 1,1% za kongestivnu srčanu insuficijenciju pri čemu je veća |
| učestalost prekida terapije zabilježena kod etorikoksiba u dozi od 90 mg nego kod etorikoksiba u dozi od 60 mg. |
| |
| MEDAL Program – rezultati gastrointestinalne podnošljivosti: |
| |
| Značajno niža učestalost prekida terapije za bilo koji klinički gastrointestinalni događaj (na primjer dispepsija, abdominalni bol, |
| ulkus) uočena je kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u sve tri studije MEDAL Programa. Učestalost prekida terapije usljed |
| kliničkih neželjenih efekata na gastrointestinalni trakt na 100 bolesničkih godina, a tokom cijelog perioda studije bila je: 3,23 za |
| etorikoksib i 4,96 za diklofenak u MEDAL studiji; 9,12 za etorikoksib i 12,28 za diklofenak u EDGE studiji i 3,71 za etorikoksib i |
| 4,81 za diklofenak u EDGE II studiji. |
| |
| MEDAL Program – rezultati bezbjednosti za gastrointestinalni trakt: |
| |
| Sveukupni neželjeni efekti na gastrointestinalni trakt definisani su kao perforacije, ulkusi i krvarenje. Podgrupa sveukupnih |
| neželjenih događaja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta za koje se smatralo da su komplikovani uključivala je perforacije, |
| opstrukcije i komplikovano krvarenje iz GI trakta; podgrupa neželjenih događaja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta za koje se |
| smatralo da nisu komplikovani uključivala je nekomplikovano krvarenje iz GI trakta i nekomplikovane ulceracije. Značajno manja |
| učestalost sveukupnih neželjenih događaja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta zabilježena je u grupi koja je primala |
| etorikoksib u poređenju sa pacijentima koji su dobijali diklofenak. Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka u |
| učestalosti komplikovanih događaja. U podgrupi slučajeva krvarenja u gornjem dijelu GI trakta (i komplikovano i nekomplikovano) nije |
| bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka. Koristan efekat za gornji dio GI trakta za etorikoksib u poređenju sa |
| diklofenakom, a kod pacijenata koji su istovremeno uzimali aspirin u malim dozama (oko 33% pacijenata), nije bila statistički |
| značajna. |
| |
| Učestalost potvrđenih komplikovanih i nekomplikovanih neželjenih događaja u gornjem dijelu GI trakta na 100 bolesničkih godina |
| (perforacije, ulceracije i krvarenja - PUK) bila je 0,67 (95% CI 0,57, 0,77) za etorikoksib i 0,97 (95% CI 0,85, 1,10) za diklofenak |
| iz čega proizilazi da je relativni rizik 0,69 (95% CI 0,57, 0,83). |
| |
| Procijenjena je i učestalost potvrđenih neželjenih događaja u gornjem delu GI trakta kod starijih pacijenata i najveće smanjenje |
| zabilježeno je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina - 1,35 (95% CI 0,94, 1,87) vs. 2,78 (95% CI 2,14, 3,56) događaja na 100 |
| bolesničkih godina za etorikoksib, odnosno diklofenak. |
| |
| Učestalost potvrđenih kliničkih neželjenih događaja u donjem dijelu GI trakta (perforacija tankog ili debelog crijeva, opstrukcija |
| ili krvarenje – POK) nije bila značajno različita između etorikoksiba i diklofenaka. |
| |
| MEDAL Program – rezultati bezbjednosti za jetru: |
| |
| Etorikoksib je u poređenju sa diklofenakom bio povezan sa statistički značajno rjeđim prekidom učešća u ispitivanju zbog neželjenih |
| efekata na jetru. U zbirnim rezultatima MEDAL Programa, 0,3% pacijenata koji su primali etorikoksib i 2,7% pacijenata koji su |
| liječeni diklofenakom morali su da prekinu liječenje zbog pojave neželjenih efekata na jetru. Učestalost na 100 bolesničkih godina |
| bila je 0,22 za etorikoksib i 1,84 za diklofenak (p < 0,001 za etorikoksib vs. diklofenak). Međutim, većina neželjenih događaja na |
| jetru u okviru MEDAL Programa nije bila ozbiljna. |
| |
| Dodatni podaci o bezbjednosti – trombotski kardiovaskularni događaji |
| |
| U kliničkim studijama, isključujući studije MEDAL Programa, oko 3100 pacijenata je primalo etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan u |
| trajanju od 12 nedjelja ili duže. Nisu zabilježene vidljive razlike u učestalosti potvrđenih ozbiljnih trombotskih kardiovaskularnih |
| događaja između pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan, onih koji su primali placebo ili onih koji su |
| primali NSAIL osim naproksena. Razlike u učestalosti ovih događaja bile su međutim veće kod pacijenata koji su primali etorikoksib u |
| poređenju sa onima koji su primali naproksen u dozi od 500 mg dva puta dnevno. Različit efekat na sprječavanje agregacije trombocita |
| između nekih NSAIL koji inhibiraju COX-1 i selektivnih inhibitora izoenzima COX-2 može da bude klinički značajna kod pacijenata sa |
| rizikom od razvoja trombo-embolijskih događaja. Selektivni COX-2 inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (a time vjerovatno i |
| endotelnog) prostaciklina a da pri tome ne utiču na tromboksan u trombocitima. Do sada nije utvrđena klinička važnost ovih |
| zapažanja. |
| |
| Dodatni podaci o bezbjednosti – neželjeni događaji u GI traktu |
| |
| U dvije 12-nedjeljne, dvostruko slijepe, endoskopske studije, kumulativna incidenca gastroduodenalnih ulceracija bila je značajno |
| manja kod pacijenata koji su liječeni etorikoksibom u dozi od 120 mg jednom dnevno nego kod pacijenata koji su liječeni ili |
| naproksenom u dozi od 500 mg dva puta na dan ili ibuprofenom u dozi od 800 mg tri puta na dan. Etorikoksib je, u poređenju sa grupom |
| koja je primala placebo, imao veću incidencu ulceracija. |
| |
| Ispitivanje funkcije bubrega kod starijih pacijenata |
| |
| U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju paralelnih grupa, procijenjeni su efekti petnaestodnevnog |
| liječenja etorikoksibom (90 mg), celekoksibom (200 mg dva puta na dan), naproksenom (500 mg dva puta na dan) i placebom na |
| izlučivanje natrijuma putem bubrega u urinu, krvni pritisak, i druge parametre bubrežne funkcije kod pacijenata između 60 i 85 |
| godina starosti kod kojih je unos natrijuma preko hrane ograničen na 200-mEq na dan. Tokom dvije nedjelje liječenja, etorikoksib, |
| celekoksib i naproksen ispoljili su slične efekte na izlučivanje natrijuma u urinu. U odnosu na placebo, sva tri aktivna poredbena |
| lijeka su dovela do povećanja sistolnog krvnog pritiska. Međutim, 14.-og dana liječenja povećanje sa etorikoksibom bilo je |
| statistički značajno različito u poređenju sa celekoksibom i naproksenom (srednja promjena od početne vrijednosti sistolnog krvnog |
| pritiska: etorikoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Etorikoksib se dobro resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 100%. Nakon primjene doze od 120 |
| mg jednom dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže, našte, kod odraslih osoba, za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi |
| (geometrijska srednja vrijednost C_(max)= 3,6 μg/ml) bilo je potrebno oko jedan sat (T_(max)). Srednja geometrijska vrijednost |
| površine ispod krive (PIK_(0-24h)) iznosila je |
| |
| 37,8 μg•hr/ml. Farmakokinetika etorikoksiba je linearna za cio raspon kliničkih doza. |
| |
| Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg sa hranom (punomasni obrok) nije uticala na stepen resorpcije etorikoksiba. Međutim, |
| promijenila se brzina resorpcije što je dovelo do 36%-tnog sniženja C_(max) i povećanja T_(max) za 2 sata. Ovi podaci se ne smatraju |
| klinički značajnim. U kliničkim ispitivanjima etorikoksib je primjenjivan bez obzira na unos hrane. |
| |
| Distribucija |
| |
| U opsegu koncentracija od 0,05 do 5 μg/ml oko 92% etorikoksiba se vezuje za proteine plazme kod čovjeka. Volumen distribucije u |
| stanju dinamičke ravnoteže (V_(dss)) kod čovjeka iznosi oko 120l. |
| |
| Etorikoksib prolazi kroz placentarnu barijeru kod ženki pacova i ženki zečeva, a kod pacova prolazi i kroz krvno-moždanu barijeru. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Etorikoksib se u visokom stepenu metaboliše, a manje od 1% izvornog lijeka može da se pronađe u urinu. Glavni metabolički put kojim |
| nastaje 6'-hidroksimetilni derivat katalizuju CYP enzimi. Izgleda da je CYP3A4 uključen u metabolizam etorikoksiba in vivo. |
| Istraživanja in vitro ukazuju na to da i CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, i CYP2C19 mogu da katalizuju i u glavnom metaboličkom putu ali do |
| sada nisu istraženi njihovi kvantitativni efekti in vivo. |
| |
| Kod čovjeka je uočeno pet metabolita. Glavni metabolit je 6'-karboksil kisjelinski derivat etorikoksiba koji nastaje daljom |
| oksidacijom 6'-hidroksimetil derivata. Ti glavni metaboliti lijeka ili nisu pokazali mjerljive efekte ili su imali vrlo slabe efekte |
| kao COX-2 inhibitori. Nijedan od tih metabolita ne inhibira COX-1. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Nakon jednokratne intravenske primjene 25 mg radioaktivno obilježenog etorikoksiba kod zdravih dobrovoljaca, 70% radioaktivnosti je |
| nađeno u urinu, a 20% u fecesu, uglavnom u obliku metabolita. Manje od 2% nađeno je u nepromijenjenom obliku. |
| |
| Etorikoksib se iz organizma izlučuje gotovo isključivo kao metabolit putem bubrega. Koncentracije dinamičke ravnoteže etorikoksiba |
| postižu se unutar sedam dana pri dozi od 120 mg jednom dnevno uz opseg akumulacije od oko 2 što odgovara poluvremenu od oko 22 sata. |
| Procjenjuje se da je klirens lijeka iz plazme oko 50 ml/min nakon intravenske primjene doze od 25 mg. |
| |
| Specijalne populacije/karakteristike pacijenata |
| |
| Stariji pacijenti: Farmakokinetika lijeka kod starijih pacijenata (65 godina i stariji) slična je onoj kod mlađih osoba. |
| |
| Pol:Farmakokinetika etorikoksiba slična je kod žena i muškaraca. |
| |
| Insuficijencija jetre: Srednja vrijednost PIK kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija 5-6) koji su |
| primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno bila je za oko 16% veća nego kod zdravih dobrovoljaca na istom režimu liječenja. |
| Srednja vrijednost PIK kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija 7-9) koji su primali etorikoksib u |
| dozi od 60 mg svaki drugi dan bila je slična onoj kod zdravih dobrovoljaca koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom |
| dnevno. Etorikoksib u dozi od 30 mg jednom dnevno nije ispitivan u ovoj populaciji. Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka |
| kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija ≥ 10) (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). |
| |
| Insuficijencija bubrega: Kod pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega i kod bubrežnih bolesnika u terminalnom |
| stadijumu na hemodijalizi, farmakokinetika jednokratne doze etorikoksiba od 120 mg nije bila značajno različita od one kod zdravih |
| dobrovoljaca. Hemodijaliza je samo zanemarljivo doprinijela eliminaciji lijeka (klirens putem dijalize je oko 50 ml/min) (vidjeti |
| djelove 4.3 i 4.4). |
| |
| Djeca: Farmakokinetika etorikoksiba kod pedijatrijskih pacijenata (ispod 12 godina starosti) nije ispitivana. |
| |
| U farmakokinetičkoj studiji lijeka sprovedenoj na adolescentima (n=16) (od 12 do 17 godina starosti), farmakokinetika kod |
| adolescenata sa tjelesnom težinom od 40 do 60 kg koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno i farmakokinetika kod |
| adolescenata težih od 60 kg koji su primali dozu od 90 mg jednom dnevno bila je slična farmakokinetici lijeka kod odraslih osoba |
| koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost etorikoksiba kod djece nije utvrđena (vidjeti |
| dio 4.2). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U pretkliničkim studijama etorikoksib nije ispoljio genotoksični efekat. Kod miševa nije uočen kancerogeni efekat. Nakon sistemske |
| primjene u više od dva puta većim dozama od dnevne doze za ljude (90 mg) u trajanju od oko dvije godine, kod pacova je došlo do |
| razvoja hepatocelularnog adenoma i adenoma folikularnih ćelija štitne žlijezde. Smatra se da su hepatocelularni adenomi i adenomi |
| folikularnih ćelija štitne žlijezde posljedica indukcije CYP enzima u jetri, mehanizma koji je specifičan za pacove. Primjena |
| etorikoksiba kod ljudi nije uzrokovala indukciju enzima CYP3A u jetri. |
| |
| Kod pacova je toksičnost etorikoksiba za gastrointestinalni trakt rasla sa povećanjem doze i dužinom primjene. U ispitivanju |
| toksičnosti u trajanju od 14 nedjelja, etorikoksib je primijenjen u dozama koje su bile veće od terapijskih doza za ljude i izazvao |
| je ulceracije u gastrointestinalnom traktu. U ispitivanjima toksičnosti u trajanju od 53 i 106 nedjelja, zabilježene su ulceracije u |
| gastrointestinalnom traktu nakon primjene doza koje su uporedive sa terapijskim dozama za ljude. Nakon primjene visokih doza kod |
| pasa zabilježeni su poremećaji u gastrointestinalnom traktu i bubrezima. |
| |
| Etorikoksib nije ispoljio teratogeno dejstvo u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod pacova u dozama od 15 mg/kg na dan (doza |
| koja kod pacova odgovara dozi od oko 1,5 puta većoj od preporučene dnevne doze za čovjeka koja iznosi 90 mg kod sistemske primjene). |
| Kod zečeva je zabilježen porast kardiovaskularnih malformacija povezan sa primjenom lijeka u dozama koje su bile niže od dnevne doze |
| za ljude (90 mg). Međutim, nijesu zabilježene spoljne malformacije ili malformacije skeleta fetusa povezane sa primjenom lijeka. Kod |
| pacova i zečeva je zabilježen dozno zavisan porast pobačaja nakon primjene doza koje su bile veće ili jednake 1,5 puta većim dozama |
| od onih kod ljudi (vidjeti djelove 4.3 i 4.6). |
| |
| Etorikoksib se izlučuje u mlijeko ženki pacova u koncentracijama koje su približno dva puta veće od onih u plazmi. Kod mladunčadi |
| ženki pacova koje su za vrijeme laktacije primale etorikoksib zabilježen je gubitak tjelesne težine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro: |
| |
| Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni |
| |
| Kroskameloza natrijum |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Film: |
| |
| Karnauba vosak |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Hipromeloza |
| |
| Titan dioksid (E 171) |
| |
| Triacetin |
| |
| Tablete od 30 mg, 60 mg i 120 mg takođe sadrže indigo karmin boju (E132) i gvožđe oksid, žuti (E172). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenjivo. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od vlage. |
| |
| Čuvati van domašaja djece! |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 30 mg |
| |
| Aluminijumski (OPA/Al/PVC – aluminijumski) blister u pakovanju sa 7 ili 28 tableta. |
| |
| 60 mg, 90 mg i 120 mg |
| |
| Aluminijumski (OPA/Al/PVC – aluminijumski) blister u pakovanju sa 7 i 14 tableta. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtjeva. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA "GLOSARIJ"D.O.O. – PODGORICA, Vojisavljevićeva 76, Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Arcoxia®, film tableta, 30 mg, blister, 7 film tableta: 2030/13/47 - 3461 |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 30 mg, blister, 28 film tableta: 2030/13/48 - 3462 |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 60 mg, blister, 7 film tableta: 2030/13/49 - 3463 |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 60 mg, blister, 14 film tableta: 2030/13/50 - 3464 |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 90 mg, blister, 7 film tableta: 2030/13/51 - 3465 |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 90 mg, blister, 14 film tableta: 2030/13/52 - 3466 |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 120 mg, blister, 7 film tableta: 2030/13/53 - 3467 |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 120 mg, blister, 14 film tableta: 2030/13/54 - 3468 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Arcoxia®, film tableta, 30 mg, blister, 7 film tableta: 28.01.2013. godine |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 30 mg, blister, 28 film tableta: 28.01.2013. godine |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 60 mg, blister, 7 film tableta: 28.01.2013. godine |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 60 mg, blister, 14 film tableta: 28.01.2013. godine |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 90 mg, blister, 7 film tableta: 28.01.2013. godine |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 90 mg, blister, 14 film tableta: 28.01.2013. godine |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 120 mg, blister, 7 film tableta: 28.01.2013. godine |
| |
| Arcoxia®, film tableta, 120 mg, blister, 14 film tableta: 28.01.2013. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Januar, 2013. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+