Archifar uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

ARCHIFAR, 1 g, prašak za rastvor za injekciju/infuziju

INN: meropenem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži 1 g meropenema u obliku meropenem trihidrata.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Svaka bočica od 1 g sadrži 207.7 mg natrijum karbonata, što je
ekvivalentno oko 4.0 mEq natrijuma (oko 90 mg).

Za listu svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.

Bijeli do svijetlo žuti kristalni prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Archifar je indikovan za liječenje kod odraslih i djece uzrasta 3
mjeseca i starije, u terapiji sljedećih infekcija (vidjeti djelove 4.4.
i 5.1):

- Teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonije povezane sa
mehaničkom ventilacijom

- Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze

- Komplikovane infekcije urinarnog trakta

- Komplikovane intraabdominalne infekcije

- Intra- i postpartalne infekcije

- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva

- Akutni bakterijski meningitis.

Lijek Archifar se može primjenjivati kod febrilnih pacijenata sa
neutropenijom za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom
infekcijom.

Lijek Archifar se primjenjuje u terapiji pacijenata sa bakterijemijom
koja je povezana, ili se sumnja da je povezana, sa bilo kojom od
prethodno navedenih infekcija.

Uvijek treba uzeti u obzir zvanične smjernice za pravilnu primjenu
antibiotika.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

U tabelama u nastavku prikazane su opšte preporuke za doziranje.

Pri određivanju doze meropenema koju treba primijeniti i trajanja
terapije treba uzeti u obzir vrstu infekcije, uključujući njenu težinu i
klinički odgovor.

Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata i doze do 40
mg/kg tri puta dnevno kod djece mogu biti posebno pogodne za liječenje
nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osjetljivim
bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp.), ili veoma teških infekcija.

Za liječenje pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom potrebna su
dodatna razmatranja doze lijeka (vidjeti u nastavku).

Odrasli i adolescenti

-----------------------------------------------------------------------
Infekcija Doza koju treba
primijeniti na svakih 8
sati
-------------------------------------------- --------------------------
Teška pneumonija uključujući bolničku i 500 mg ili 1 g
pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične 2 g
fibroze

Komplikovane infekcije urinarnog trakta 500 mg ili 1 g

Komplikovane intraabdominalne infekcije 500 mg ili 1 g

Intra- i postpartalne infekcije 500 mg ili 1 g

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva 500 mg ili 1 g

Akutni bakterijski meningitis 2 g

Liječenje pacijenata sa febrilnom 1 g
neutropenijom
-----------------------------------------------------------------------

Meropenem se obično daje putem intravenske infuzije koja traje približno
od 15 do 30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3. i 6.6).

Alternativno, doze do 1 g mogu se dati u vidu intravenske bolus
injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Podaci o bezbjednosti
primjene doze od 2 g u vidu intravenske bolus injekcije kod odraslih su
ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Doza za odrasle i adolescente mora se prilagoditi u slučaju kada je
klirens kreatinina manji od 51 ml/min, kao što je prikazano u tabeli.
Podaci o primjeni ovih prilagođenih doza za pojedinačnu dozu od 2 g su
ograničeni.

------------------------------------------------------------------------
Klirens Doza (na osnovu pojedinačnih doza od Učestalost
kreatinina 500 mg ili 1 g ili 2 g, vidjeti
(ml/min) prethodnu tabelu)
---------------- ------------------------------------- -----------------
26-50 jedna pojedinačna doza svakih 12 sati

10-25 polovina jedne pojedinačne doze svakih 12 sati

<10 polovina jedne pojedinačne doze svaka 24 sata
------------------------------------------------------------------------

Meropenem se eliminiše iz organizma hemodijalizom i hemofiltracijom.
Potrebnu dozu treba primijeniti poslije završetka ciklusa hemodijalize.

Nijesu utvrđene preporuke za doziranje za pacijente na peritonealnoj
dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 4.4).

Doze kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata čija je
bubrežna funkcija normalna ili kod kojih je klirens kreatinina preko 50
ml/min.

Pedijatrijska populacija

Djeca mlađa od 3 mjeseca

Nije ustanovljena bezbjednost ni efikasnost primjene meropenema kod
djece mlađe od 3 mjeseca pa tako ni optimalni režim doziranja. Međutim,
ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju da odgovarajući režim
doziranja može biti 20 mg/kg svakih 8 sati (vidjeti dio 5.2).

Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase

Preporučeni režimi doziranja prikazani su u tabeli ispod:

-----------------------------------------------------------------------
Infekcija Doza koju treba
primijenititi na svakih 8
sati
-------------------------------------------- --------------------------
Teška pneumonija uključujući bolničku i 10 ili 20 mg/kg
pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične 40 mg/kg
fibroze

Komplikovane infekcije urinarnog trakta 10 ili 20 mg/kg

Komplikovane intraabdominalne infekcije 10 ili 20 mg/kg

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva 10 ili 20 mg/kg

Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg

Liječenje pacijenata sa febrilnom 20 mg/kg
neutropenijom
-----------------------------------------------------------------------

Djeca tjelesne mase preko 50 kg

Treba primijeniti dozu za odrasle.

Ne postoje iskustva kod djece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Način primjene

Meropenem se obično primjenjuje putem intravenske infuzije koja traje
približno od 15 do 30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3. i 6.6).
Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg mogu se primijeniti u vidu
intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Podaci o
bezbjednosti primjene doze od 40 mg/kg kod djece u vidu intravenske
bolus injekcije su ograničeni.

Za uputstvo o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.

Teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teška
kožna reakcija) na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (npr.
penicilini ili cefalosporini).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta,
treba uzeti u obzir prikladnost primjene karbapenemskog antibiotika, u
zavisnosti od težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na druge
odgovarajuće antibiotike i rizika pogrešnog izbora za liječenje
infekcije izazvane karbapenem-rezistentnom bakterijom.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i
Acinetobacter spp.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i
Acinetobacter spp. na peneme varira širom Evropske unije. Ljekarima koji
propisuju lijek se savjetuje da uzmu u obzir lokalnu prevalencu
rezistencije ovih bakterija na penem.

Reakcije preosjetljivosti

Kao i kod primjene svih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su
ozbiljne, povremeno fatalne reakcije preosjetljivosti (vidjeti djelove
4.3. i 4.8).

Pacijenti koji su imali reakcije preosjetljivosti na karbapeneme,
peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi
i na meropenem. Prije uvođenja meropenema u terapiju, potrebno je
pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivosti na
beta-laktamske antibiotike.

Ukoliko dođe do pojave teške alergijske reakcije, potrebno je prekinuti
primjenu lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.

Kod pacijenata koji su primali meropenem prijavljene su teške kožne
neželjene reakcije, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS),
toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek sa eozinofilijom
i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms, DRESS), multiformni eritem (engl. erythema
multiforme, EM) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
(vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave simptoma i znaka koji mogu ukazivati
na ove reakcije, potrebno je odmah obustaviti primjenu meropenema i
razmotriti primjenu druge terapijske opcije.

Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika

Prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i
pseudomembranozni kolitis prilikom upotrebe skoro svih antibiotika,
uključujući i meropenem, a mogu varirati po težini od blage do životno
ugrožavajuće forme. Stoga, važno je uzeti u obzir ovu dijagnozu kod
pacijenata kod kojih dođe do pojave dijareje tokom ili nakon primjene
meropenema (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti prekid terapije
meropenemom i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne
treba koristiti ljekove koji usporavaju peristaltiku crijeva.

Konvulzije

Tokom terapije karbapenemima, uključujući i meropenem, konvulzije su
rijetko prijavljene (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Tokom primjene meropenema treba pažljivo kontrolisati funkciju jetre
zbog rizika od pojave hepatotoksičnosti (poremećaj funkcije jetre sa
holestazom i citolizom) (vidjeti dio 4.8).

Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije
postojećim oboljenjem jetre treba pratiti funkciju jetre tokom terapije
meropenemom. Prilagođavanje doze nije neophodno (vidjeti dio 4.2).

Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije

Tokom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili
indirektnog Coombs-ovog testa.

Istovremena primjena sa valproinskom kiselinom/natrijum
valproatom/valpromidom

Istovremena primjena meropenema i valproinske kiseline/natrijum
valproata/valpromida se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Lijek Archifar sadrži natrijum.

Jedna bočica lijeka Archifar, 1 g, prašak za rastvor za
injekciju/infuziju sadrži oko 4,0 mmol ili oko 90 mg natrijuma, pa se
savjetuje poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na
dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Nijesu sprovedene specifične studije interakcije osim sa probenecidom.

Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne
sekrecije i na taj način inhibira renalnu ekskreciju meropenema, što
utiče na produženje poluvremena eliminacije i povećanje koncentracije
meropenema u plazmi. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni
probenecida i meropenema.

Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih ljekova za proteine
plazme ili njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje
meropenema za proteine plazme je toliko malo da se ne očekuje bilo koja
interakcija sa drugim ljekovima koja bi se objasnila ovim mehanizmom.

Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabilježeno pri
istovremenoj primjeni sa karbapenemima. Istovremena primjena može da
dovede do 60-100% smanjenja koncentracije valproinske kiseline za oko
dva dana.

Zbog brzog efekta i visokog stepena smanjenja koncentracije, istovremena
primjena valproinske kiseline/natrijum valproata/valpromida i
karbapenemskih antibiotika nije pogodna i treba je izbjegavati (vidjeti
dio 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može da pojača njegovo
antikoagulantno dejstvo. Bilo je mnogo prijavljenih povećanja
antikoagulantnog efekta oralno primijenjenih antikoagulanasa, uljučujući
varfarin, kod pacijenata koji su istovremeno primali neki antibiotik.
Rizik može varirati u zavisnosti od postojeće infekcije, starosti i
opšteg stanja pacijenta, te je teško zaista procijeniti uticaj
antibiotika na povećanje INR vrijednosti (engl. international normalised
ratio). Preporučuje se često praćenje vrijednosti INR tokom i odmah pri
započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim
antikoagulansima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o upotrebi meropenema kod trudnica ne postoje ili su ograničeni.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se da se primjena meropenema
izbjegava za vrijeme trudnoće.

Dojenje

Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino
mlijeko. Meropenem ne treba da se koristi kod žena koje doje osim kada
potencijalna korist od terapije za majku opravdava potencijalni rizik za
bebu.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu sprovedene studije uticaja na sposobnosti upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti
u obzir da su glavobolja, parestezija i konvulzije prijavljeni pri
primjeni meropenema.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Pregledom podataka od 4872 pacijenta kod kojih je primijenjeno 5,026
terapijskih ciklusa meropenemom, najčešće prijavljivane neželjene
reakcije na meropenem su bile dijareja (2.3%), osip (1.4%),
mučnina/povraćanje (1.4%) i zapaljenje na mjestu injekcije (1.1%).
Najčešće prijavljivani neželjeni događaji vezano za rezultate
laboratorijskih analiza su bili trombocitoza (1.6%) i povećanje nivoa
enzima jetre (1.5 – 4.3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli ispod sve neželjene reakcije su razvrstane prema klasi sistema
organa i učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili
veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti
neželjena dejstva su predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1

+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeni događaj |
+:======================+:=====================+:===========================+
| Infekcije i | Povremeno | Oralna i vaginalna |
| infestacije | | kandidijaza |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Trombocitemija |
| limfnog sistema | | |
| +----------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Agranulocitoza,hemolitička |
| | | anemija, trombocitopenija, |
| | | leukopenija, neutropenija, |
| | | eozinofilija |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Anafilaksa (vidjeti |
| sistema | | |
| | | odjeljke 4.3 i 4.4), |
| | | angioedem |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Psihijatrijski | Rijetko | Delirijum |
| poremećaji | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +----------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Parestezija |
| +----------------------+----------------------------+
| | Rijetko | Konvulzije (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4) |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | | mučnina, |
| | | |
| | | abdominalni bol |
| +----------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Kolitis povezan sa |
| | | primjenom antibiotika |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4) |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povećanje vrijednosti |
| poremećaji | | transaminaza, |
| | | |
| | | povećanje vrijednosti |
| | | alkalne fosfataze u krvi, |
| | | povećanje vrijednosti |
| | | laktatne dehidrogenaze u |
| | | krvi |
| +----------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Povećanje nivoa bilirubina |
| | | u krvi |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
| +----------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza, Stevens Johnson |
| | | sindrom, multiformni |
| | | eritem (vidjeti odjeljak |
| | | 4.4), urtikarija |
| +----------------------+----------------------------+
| | Nepoznato | Reakcija na lijek sa |
| | | |
| | | eozinofilijom i sistemskim |
| | | |
| | | simptomima (DRESS |
| | | |
| | | sindrom), akutna |
| | | |
| | | generalizovana |
| | | |
| | | egzantematozna pustuloza |
| | | |
| | | (AGEP) (vidjeti odjeljak |
| | | 4.4) |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Povećanje vrijednosti |
| urinarnog sistema | | kreatinina u krvi, |
| | | povećanje vrijednosti uree |
| | | u krvi |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Zapaljenje, bol |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +----------------------+----------------------------+
| | Povremeno | Tromboflebitis, bol na |
| | | mjestu primjene |
+-----------------------+----------------------+----------------------------+

Pedijatrijska populacija

Meropenem je odobren za primjenu kod djece uzrasta preko 3 mjeseca. Na
osnovu ograničenih dostupnih podataka nema dokaza o povećanom riziku od
bilo koje neželjene reakcije kod djece. Sve prijave su bile u skladu sa
neželjenim događajima koji su zabilježeni kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje

Relativno predoziranje moguće je kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom
funkcijom ukoliko doza nije prilagođena kao što je opisano u dijelu 4.2.
Ograničena postmarketinška iskustva ukazuju da su neželjena dejstva koja
se javljaju usljed predoziranja u skladu sa opisanim profilom neželjenih
dejstava u dijelu 4.8, obično su blaga i povlače se nakon smanjenja doze
ili obustave primjene lijeka. Ponekad je potrebna simptomatska
terapija..

Kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom dolazi do brze eliminacije
putem bubrega .

Hemodijaliza će ukloniti meropenem i njegove metabolite.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
karbapenemi

ATC kod: J01DH02

Mehanizam dejstva

Meropenem djeluje baktericidno putem inhibicije sinteze bakterijskog
ćelijskog zida kod Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija
vezivanjem za penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding
proteins, PBPs).

Odnos Farmakokinetika/Farmakodinamika (PK/PD)

Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je dužina
vremena tokom kojeg je koncentracija meropenema veća od minimalne
inhibitorne koncentracije (T>MIC) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću.
U pretkliničkim modelima meropenem je pokazao aktivnost u situacijama
kada je koncentracija u plazmi bila veća od MIC za datog uzročnika u
trajanju od oko 40 % intervala doziranja. U kliničkim uslovima ova
ciljna vrijednost nije utvrđena.

Mehanizam rezistencije

Bakterijska rezistencija na meropenem može da nastane zbog: (1) smanjene
permeabilnosti spoljašnje

membrane Gram-negativnih bakterija (zbog smanjenog stvaranja porina) (2)
smanjenog afiniteta ciljnih PBPs (3) povećane ekspresije komponenti
efluks pumpe i (4) proizvodnje beta-laktamaza koje mogu da hidrolizuju
karbapeneme.

Lokalizovane grupe infekcija izazvanih bakterijama rezistentnim na
karbapenem zabilježene su u Evropskoj Uniji.

Ne postoji ciljna unakrsna rezistencija između meropenema i ljekova iz
grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim,
bakterije mogu pokazivati rezistenciju na više od jedne klase
antibiotika ukoliko je u osnovi mehanizma rezistencije nepermeabilnost
i/ili efluks pumpa.

Granične vrijednosti

Evropski komitet za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti EUCAST (engl.
European Committee for Antimicrobial Sensitivity Testing) odredio je
kliničke granične vrijednosti predstavljene u tabeli.

EUCAST kliničke MIC granične vrijednosti za meropenem (2013-02-11, v
3.1)

+---------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------------+
| Mikroorganizam | Osjetljiv (engl. susceptible, S) | Rezistentan (R) |
| | | |
| | (mg/l) | (mg/l) |
+:==========================+:================+:================+:===========+:============+:=============+
| Enterobacteriaceae | ≤ | 2 | > | 8 |
+---------------------------+-----------------+-----------------+------------+----------------------------+
| Pseudomonas spp. | ≤ | 2 | > | 8 |
+---------------------------+-----------------+-----------------+------------+----------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤ | 2 | > | 8 |
+---------------------------+-----------------+-----------------+------------+-------------+--------------+
| Streptococcus grupe A, B, | | napomena 6 | napomena 6 | |
| C, G | | | | |
+---------------------------+-----------------+-----------------+------------+-------------+--------------+
| Streptococcus pneumoniae¹ | ≤ | 2 | > | 2 |
+---------------------------+-----------------+-----------------+------------+----------------------------+
| Viridans grupa | ≤ | 2 | > | 2 |
| streptococci² | | | | |
+---------------------------+-----------------+-----------------+------------+----------------------------+
| Enterococcus spp. | -- | | -- | |
+---------------------------+-----------------+-----------------+------------+-------------+--------------+
| Staphylococcus spp. | napomena 3 | napomena 3 | |
+---------------------------+-----------------+--------------------------------------------+--------------+
| Haemophilus | ≤ 2 | > 2 | |
| influenzae^(1,2) i | | | |
| Moraxella catarrhalis² | | | |
+---------------------------+-----------------+--------------------------------------------+--------------+
| Neisseria | ≤ 0,25 | > 0,25 | |
| meningitidis^(2,4) | | | |
+---------------------------+-----------------+--------------------------------------------+--------------+
| Gram-pozitivni anaerobi | ≤ 2 | > 8 | |
| osim Clostridium | | | |
| difficile | | | |
+---------------------------+-----------------+--------------------------------------------+--------------+
| Gram-negativni anaerobi | ≤ 2 | > 8 | |
+---------------------------+-----------------+--------------------------------------------+--------------+
| Listeria monocytogenes | ≤ 0,25 | > 0,25 | |
+---------------------------+-----------------+--------------------------------------------+--------------+
| Granične vrijednosti koje | ≤ 2 | > 8 | |
| nijesu vezane za određene | | | |
| sojeve⁵ | | | |
+---------------------------+-----------------+--------------------------------------------+--------------+

¹ Granične vrijednosti meropenema za Streptococcus pneumoniae i
Haemophilus influenzae kod meningitisa su 0,25 mg/l (osjetljiv) i 1
mg/ml (rezistentan).

² Izolati sa MIC vrijednostima iznad graničnih vrijednosti osjetljivosti
su rijetki ili nijesu uopšte zabilježeni. Testovi identifikacije i
antimikrobne osjetljivosti na bilo kom od tih izolata moraju se
ponoviti, pa ako se rezultati potvrde, izolat se šalje u referentnu
laboratoriju. Sve dok ne postoje dokazi u vezi sa kliničkim odgovorom za
izolate sa MIC iznad važeće granične vrijednosti rezistencije, treba ih
smatrati rezistentnim.

³ Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu
osjetljivosti na cefoksitin.

⁴ Granične vrijednosti odnose se samo na meningitis.

⁵ Granične vrijednosti koje nijesu vezane za određene sojeve su uglavnom
iz PK/PD podataka i nezavisne su od distribucija MIC specifičnih sojeva.
One služe kod mikroorganizama koji nemaju specifične granične
vrijednosti. Granične vrijednosti koje nijesu vezane za određene sojeve
određene su na osnovu sljedećih doza: EUCAST graničnih vrijednosti koje
se odnose na meropenem 1000 mg 3 puta dnevno, primijenjeno intravenski
duže od 30 minuta, kao najniža doza. Primjena 2 g 3 puta dnevno je
razmatrana kod teških infekcija i u određivanju I/R granične
vrijednosti.

6 Osjetljivost streptokoka grupa A, B, C i G na beta-laktame utvrđuje se
na osnovu osjetljivosti na penicilin.

-- = Testiranje osjetljivosti se ne preporučuje jer je bakterija slabo
osjetljiva na meropenem. Izolati mogu da se prijave kao rezistentni (R)
bez prethodnog testiranja.

Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
pojedine sojeve i lokalne informacije o rezistenciji su poželjne,
posebno kod liječenja teških infekcija. Ako je neophodno, treba
potražiti stručno mišljenje kada je lokalna prevalenca rezistencije
takva da je efikasnost lijeka upitna, makar kod nekih tipova infekcija.

Lista patogena u nastavku je nastala na osnovu kliničkog iskustva i
terapijskih vodiča.

Uobičajeno osjetljivi mikroorganizmi

Gram-pozitivni aerobi

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (osjetljivi na meticilin) £

Staphylococcus sojevi (osjetljivi na meticilin) uključujući
Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S.
intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Gram-negativni aerobi
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli

Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumonia

Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram-pozitivni anaerobi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P anaerobius, P.
magnus)

Gram-negativni anaerobi
Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis grupa
Prevotella bivia

Prevotella disiens

Mikroorganizmi kod kojih stečena rezistencija može biti problem

Gram-pozitivni aerobi

Enterococcus faecium$+

Gram-negativni aerobi
Acinetobacter species
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa

Prirodno rezistentni mikroorganizmi
Gram-negativni aerobi

Stenotrophomonas maltophilia
Legionella sojevi

Ostali mikroorganizmi
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumonia

$ Sojevi koji pokazuju intermedijarnu osjetljivost

£ Svi meticilin-rezistentni stafilokoki rezistentni su na meropenem

+ Stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više EU država.

Sakagija i melioidoza: Primjena meropenema kod ljudi se bazira na in
vitro rezultatima osjetljivosti B. mallei i B. pseudomallei i na
ograničenim podacima primjene na ljudima. Ordinirajući ljekar treba da
se osloni na nacionalne i/ili internacionalne smjernice za liječenje
sakagije i melioidoze.

5.2. Farmakokinetički podaci

Kod zdravih ispitanika srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko
1 sat, srednji volumen distribucije je oko 0,25 l/kg (11-27 l) i srednji
klirens je 287 ml/min pri primjeni doze od 250 mg, a pada na 205 ml/min
pri primjeni doze od 2 g. Nakon infuzije doza od 500 mg, 1 g ili 2 g
meropenema dobijene su srednje vrijednosti Cmax od oko 23 μg/ml, 49
μg/ml i 115 μg/ml, redom. Odgovarajuće vrijednosti površine ispod krive
(PIK) su bile 39,3, 62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon primjene doza od 500 mg i
1 g infuzijom u trajanju od 5 minuta izmjerene su maksimalne
koncentracije Cmax od 52 μg/ml i 112 μg/ml. Poslije ponovljenog
doziranja, na svakih 8 sati, kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega ne
dolazi do akumulacije lijeka.

Studija na 12 pacijenata kojima je primijenjen meropenem 1000 mg na 8 h
poslije hirurške procedure, u terapiji intraabdominalnih infekcija,
pokazala je uporedive vrijednosti C_(max) i poluvremena eliminacije sa
istim vrijednostima kod zdravih pacijenata, a volumen distribucije je
bio veći, iznosio je 27 l.

Distribucija

Prosječno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i nezavisno
je od koncentracije. Poslije brze primjene lijeka (5 minuta ili manje)
farmakokinetika je bieksponencijalna, ali je to mnogo manje izraženo
nakon infuzije u trajanju od 30 minuta. Pokazano je da meropenem dobro
prodire u većinu tjelesnih tkiva i tjelesnih tečnosti uključujući:
pluća, brohijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tečnost, ginekološka
tkiva, kožu, fascije, mišiće i peritonealni eksudat.

Biotransformacija

Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena u
mikrobiološki neaktivan metabolit. Meropenem in vitro pokazuje smanjenu
osjetljivost na hidrolizu humanom dehidropeptidazom-I (DHP-I) u
poređenju sa imipenemom i nije potrebno primjenjivati ga zajedno sa
DHP-I inhibitorom.

Eliminacija

Meropenem se primarno eliminiše nepromijenjen preko bubrega: oko 70%
(50-75%) primijenjene doze izluči se tokom 12 sati urinom u
nepromijenjenom obliku. Dodatnih 28% se izlučuje u vidu mikrobiološki
neaktivnog metabolita. Samo oko 2% primijenjene doze se eliminiše
fecesom. Izmjeren renalni klirens i efekat probenecida pokazuju da
meropenem podlježe i filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Insuficijencija bubrega

Oštećenje funkcije bubrega dovodi do povećanja vrijednosti PIK i dužeg
poluvremena eliminacije meropenema. Kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33-74 ml/min) došlo je do povećanja
vrijednosti PIK 2,4 puta, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (CrCL 4-23 ml/min) došlo je do povećanja vrijednosti PIK 5 puta,
a kod pacijenata na hemodijalizi (CrCL < 2 ml/min) 10 puta u odnosu na
zdrave ispitanike (CrCL >80 ml/min). Vrijednost PIK mikrobiološki
neaktivnog metabolita otvorenog prstena bila je takođe značajno povećana
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens za vrijeme hemodijalize
je oko 4 puta veći nego kod pacijenata sa anurijom.

Insuficijencija jetre

U studiji na pacijentima sa alkoholnom cirozom je pokazano da oboljenje
jetre nema uticaja na farmakokinetiku meropenema poslije ponovljenih
doza.

Odrasli pacijenti

Farmakokinetičke studije na pacijentima nijesu pokazale značajne razlike
u odnosu na farmakokinetiku zdravih ispitanika sa ekvivalentnom
funkcijom bubrega. Populacioni model razvijen iz podataka na 79
pacijenata sa intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom je pokazao
zavisnost centralnog volumena od tjelesne mase i zavisnost klirensa od
klirensa kreatinina i godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i djece sa infekcijom koja su
primala doze od 10, 20 i 40 mg/kg pokazano je da je C_(max) imala
vrijednosti slične kao kod odraslih nakon primjene doza od 500, 1000 i
2000 mg, redom. Poređenje je pokazalo konzistentnu farmakokinetiku
između doze i poluvremena eliminacije, slično kao kod odraslih, izuzev u
slučaju najmlađih (kod djece mlađe od 6 mjeseci poluvrijeme eliminacije
je bilo 1,6 h). Srednje vrijednosti klirensa meropenema bile su 5,8
ml/min/kg (6-12 godina), 6,2 ml/min/kg (2-5 godina), 5,3 ml/min/kg (6-23
mjeseca) i 4,3 ml/min/kg (2-5 mjeseci). Oko 60% doze se izlučuje urinom
u nepromijenjenom obliku u toku 12 h, a 12% u obliku metabolita.
Koncentracije meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti djece sa
meningitisom iznose oko 20% koncentracija u plazmi, iako postoji
značajna interindividualna varijabilnost.

Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je
potrebna antiinfektivna terapija pokazalo je veću vrijednost klirensa
kod novorođenčadi sa većom hronološkom ili gestacionom dobi, a ukupno
prosječno poluvrijeme eliminacije je 2,9 h. Monte Karlo simulacija
bazirana na populacionom farmakokinetičkom modelu pokazala je da se
režimom doziranja od 20 mg/kg na 8 sati postiže 60% T > MIC za P.
aeruginosa kod 95% prijevremeno rođenih novorođenčadi i 91%
novorođenčadi rođenih u terminu.

Starije osobe

Farmakokinetičke studije na zdravim ispitanicima starije životne dobi
(65-80 godina) su pokazale smanjenje plazma klirensa, što je povezano sa
smanjenjem klirensa kreatinina sa godinama starosti, i manje izraženo
smanjenje nerenalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
starijih pacijenata, osim u slučaju umjerenog do teškog oštećenja
funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Ispitivanja na životinjama pokazala su dobru podnošljivost meropenema od
strane bubrega.

Histološki dokazi renalnog tubularnog oštećenja su zabilježeni kod
miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i većim, nakon pojedinačne
ili ponovljene primjene, a kod majmuna pri dozi od 500 mg/kg u studiji
koja je trajala 7 dana

Meropenem se generalno dobro podnosi od strane centralnog nervnog
sistema. Efekti su se vidjeli u studijama akutne toksičnosti kod glodara
pri primjeni doza većih od 1000 mg/kg.

Pri intravenskoj primjeni vrijednost LD50 meropenema kod glodara je veća
od 2000 mg/kg.

U studijama ponovljenih doza na psima u trajanju do 6 mjeseci zapaženi
su samo manji efekti uključujući smanjenje parametara vezanih za
eritrocite.

Primjenom konvencionalnih testova nije dokazan mutageni potencijal
meropenema, kao ni reproduktivna toksičnost, uključujući teratogeni
potencijal, pri dozama do 750 mg/kg u studijama na pacovima i do 360
mg/kg u studijama na majmunima.

Nije bilo dokaza povećane osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u
odnosu na odrasle životinje.

Intravenska formulacija se dobro podnosila u studijama na životinjama.

U ispitivanjima na životinjama toksikološki profil jednog metabolita bio
je sličan samom meropenemu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum karbonat, bezvodni.

6.2. Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su
navedeni u odjeljku 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:

Primjena putem intravenske bolus injekcije:

Rastvor za bolus injekciju je priprema se rastvaranjem lijeka ARCHIFAR u
vodi za injekcije do finalne koncentracije od 50 mg/ml.

Upotrijebiti odmah.

Vremenski interval koji protekne između početka pripreme rastvora i
završetka primjene intravenske injekcije ne smije da pređe 1 sat.

Ne zamrzavati pripremljeni rastvor.

Primjena putem intravenske infuzije:

Rastvor za infuziju priprema se rastvaranjem lijeka ARCHIFAR u 0,9%
infuzionom rastvoru natrijum hlorida ili 5% infuzionom rastvoru glukoze
do finalne koncentracije od 1 do 20 mg/ml.

Upotrijebiti odmah.

Vremenski interval koji protekne između početka pripreme rastvora i
završetka primjene intravenske infuzije ne smije da pređe 1 sat.

Ne zamrzavati pripremljeni rastvor.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Uslovi čuvanja neotvorene bočice:

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja lijeka, vidjeti
odjeljak 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Bočica od providnog stakla tipa I, zapremine 30 ml koja je zatvorena
čepom od brombutil gume i zaštitnom aluminijumskom kapom ili
aluminijumskom kapom sa plastičnim flip-off poklopcem.

Kutija sadrži 10 bočica sa po 1 g praška za rastvor za
injekciju/infuziju (10 x 1 g).

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Injekcija: Meropenem koji se daje u bolus intravenskoj injekciji treba
rekonstituisati sterilnom vodom za injekcije.

Infuzija: Za intravensku infuziju meropenem se može direktno
rekonstituisati sa 0.9% infuzionim rastvorom natrijum hlorida ili 5%
rastvorom dekstroze za infuzije.

Sve bočice namijenjene su isključivo za jednokratnu upotrebu.

Tokom pripreme i primjene rastvora moraju se poštovati osnovni principi
aseptičnog rada.

Prije upotrebe promućkati pripremljen rastvor.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica

Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Archifar, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 g, bočica, 10 x 1
g: 2030/21/680 - 3822

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Archifar, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1 g, bočica, 10 x 1
g: 29.04.2021. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2021. godine