Arava uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Arava, 20 mg, film tableta
INN: leflunomid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg leflunomida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Svaka film tableta sadrži 72
mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetložuta do svijetložućkasto-smeđa, trouglasta film tableta, sa
utisnutom oznakom ZBO sa jedne strane film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Leflunomid je indikovan za liječenje odraslih pacijenata koji imaju:
- aktivni reumatoidni artritis, kao „antireumatski lijek koji modifikuje
bolest” (engl. Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD),
- aktivni psorijazni artritis.
Nedavno liječenje ili istovremeno liječenje hepatotoksičnim ili
hematotoksičnim DMARD-ima (npr. metotreksatom) mogu da rezultiraju
povećanim rizikom od ozbiljnih neželjenih dejstava; stoga je potrebno
pažljivo razmotriti koristi/rizike prije početka liječenja leflunomidom.
Isto tako, prebacivanje sa leflunomida na drugi DMARD u uslovima kada
lijek nije u potpunosti eliminisan (washout period) (vidjeti dio 4.4)
može da poveća rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava čak i tokom dužeg
perioda poslije prelaska na druge ljekove.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija treba da bude započeta i nadzirana od strane specijaliste koji
ima iskustva u liječenju reumatoidnog i psorijaznog artritisa.
Istovremeno i sa istom učestalošću se mora utvrđivati nivo alanin
aminotransferaze (ALT) ili serumske glutamopiruvat transferaze (SGPT) i
kompletna krvna slika, uključujući i leukocitnu formulu i broj
trombocita, i to:
- prije početka uzimanja leflunomida,
- svake dvije nedjelje tokom prvih šest mjeseci liječenja, i
- svakih 8 nedjelja poslije toga (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
- Kod reumatoidnog artritisa: terapija leflunomidom se obično otpočinje
dozom od 100 mg jednom dnevno tokom 3 dana. Izostavljanje početne doze
može smanjiti rizik od nastanka neželjenih dejstava (vidjeti dio 5.1).
Preporučena doza održavanja je od 10 mg do 20 mg leflunomida jednom
dnevno, u zavisnosti od težine (aktivnosti) oboljenja.
- Kod psorijaznog artritisa: terapija leflunomidom otpočinje se dozom od
100 mg jednom dnevno tokom 3 dana.
Preporučena doza održavanja je 20 mg leflunomida jednom dnevno (vidjeti
dio 5.1).
Terapijsko dejstvo obično počinje poslije 4 do 6 nedjelja i može dalje
da se poboljša u narednih 4 do 6 mjeseci.
Nije potrebno korigovati režim doziranja za pacijente sa umjerenom
insuficijencijom bubrega.
Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente iznad 65 godina starosti.
Pedijatrijska populacija
Arava se ne preporučuje za upotrebu kod osoba mlađih od 18 godina, jer
efikasnost i bezbjednost lijeka nijesu ustanovljeni kod juvenilnog
reumatoidnog artritisa (JRA) – (vidjeti djelove 5.1. i 5.2).
Način primjene
Arava tablete su za oralnu primjenu. Tablete bi trebalo progutati cijele
sa dovoljno tečnosti. Na stepen resorpcije leflunomida ne utiče hrana
ako se uzima istovremeno sa njim.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti koji su preosjetljivi (naročito ako su ranije imali
Stevens-Johnson sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, eritemu
multiforme) na aktivnu supstancu, glavni aktivni metabolit
teriflunomida, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1.
- Pacijenti sa poremećenom funkcijom jetre.
- Pacijenti sa ozbiljnim stanjima imunodeficijencije, npr. AIDS-om.
- Pacijenti koji imaju teško oštećenu funkciju kostne srži ili značajnu
anemiju, leukopeniju, neutropeniju ili trombocitopeniju nastalu zbog
uzroka koji nisu reumatoidni ili psorijazni artritis.
- Pacijenti sa ozbiljnim infekcijama (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti sa umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega, jer u ovoj
grupi pacijenata ne postoji dovoljno kliničkog iskustva.
- Pacijenti sa ozbiljnom hipoproteinemijom, npr. oni sa nefrotičkim
sindromom.
- Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdanu
kontracepciju tokom liječenja leflunomidom, i kasnije, sve dok su
nivoi aktivnog metabolita u plazmi iznad 0,02 mg/L (vidjeti dio 4.6).
Prije početka liječenja leflunomidom, treba isključiti mogućnost
trudnoće.
- Žene koje doje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremeno uzimanje hepatotoksičnih ili hematotoksičnih DMARD ljekova
(npr. metotreksata) nije preporučljivo.
Aktivni metabolit leflunomida, A771726, ima dugo poluvrijeme
eliminacije, obično od 1. do 4. nedelje. Ozbiljni neželjeni efekti mogu
da se jave (npr. hepatotoksičnost, hematotoksičnost ili alergijske
reakcije, videti dolje), čak i ako je obustavljeno liječenje
leflunomidom. Stoga, kada dođe do toksičnosti ili kada iz bilo kog
drugog razloga A771726 treba brzo da bude odstranjen iz tijela,
neophodno je sprovesti "washout" proceduru. Ukoliko se pokaže potreba,
procedura može biti ponovljena.
Za "washout" proceduru i druge preporučene aktivnosti u slučaju željene
ili slučajne trudnoće, vidjeti dio 4.6.
Poremećaji funkcije jetre
Rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre, uključujući slučajeve sa
fatalnim ishodom, prijavljeni su tokom liječenja leflunomidom. Većina
slučajeva se dogodila tokom prvih šest mjeseci liječenja. Često je bilo
prisutno istovremeno liječenje drugim hepatotoksičnim ljekovima. Smatra
se suštinski važnim da se pacijent pridržava preporuka redovne kontrole.
ALT (SGPT) mora da se provjeri prije početka uzimanja leflunomida i
istom učestalošću kao i kompletna krvna slika (svake dvije nedjelje)
tokom prvih šest mjeseci liječenja i svakih osam nedjelja poslije toga.
Za povišene nivoe ALT (SGPT) između 2 i 3 puta iznad gornje granice
normale može da se razmotri smanjenje doze sa 20 mg na 10 mg i mora da
se vrši nadzor svake nedjelje. Ako se povišeni nivoi ALT (SGPT) od više
od 2 puta iznad gornje granice normale nastave, ili ako postoje
povišenja nivoa ALT više od 3 puta iznad gornje granice normale,
uzimanje leflunomida mora da se prekine i da se započne sa "washout"
procedurom. Preporučuje se da se obavlja nadzor enzima jetre poslije
prekida liječenja leflunomidom, sve dok se enzimi jetre ne normalizuju.
Zbog opasnosti od dodatnog hepatotoksičnog efekata, preporučuje se da se
izbjegava uzimanje alkohola tokom liječenja leflunomidom.
S obzirom na to da se aktivni metabolit leflunomida, A771726, veoma
vezuje za proteine i iz organizma eliminiše hepatičkim metabolizmom i
putem žuči, očekuje se da će se nivoi A771726 u plazmi uvećati kod
pacijenata sa hipoproteinemijom. Arava je kontraindikovana kod
pacijenata sa teškom hipoproteinemijom ili poremećenom funkcijom jetre
(vidjeti dio 4.3).
Hematološke reakcije
Zajedno sa ALT, mora da se uradi kompletna krvna slika, uključujući i
leukocitnu formulu i broj trombocita prije početka liječenja
leflunomidom kao i svake 2 nedjelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja i
svakih 8 nedjelja poslije toga.
Kod pacijenata kod kojih već postoji anemija, leukopenija i/ili
trombocitopenija, kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom kostne
srži ili kod onih kod kojih postoji rizik od supresije kostne srži,
rizik od hematoloških poremećaja je povećan. Ako se jave ovakvi efekti,
treba razmotriti smanjenje nivoa A771726 u plazmi "washout" procedurom
(vidjeti ispod).
U slučaju ozbiljnih hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju,
treba prekinuti liječenje lijekom Arava i bilo kojim drugim
mijelosupresivnim lijekom koji se istovremeno uzima, i započeti
"washout" proceduru leflunomida.
Kombinacije sa drugim ljekovima
Uzimanje leflunomida sa antimalaricima kod reumatskih bolesti (npr.
hlorokina i hidroksihlorokina), intramuskularnih ili oralnih preparata
zlata, D-penicilamina, azatioprina, i drugih imunosupresivnih ljekova,
uključujući i inhibitore faktora nekroze tumora alfa (TNF-I), (sa
izuzetkom metotreksata, vidjeti dio 4.5) nije do sada proučeno u
randomizovanim studijama. Rizik u vezi sa kombinovanom terapijom,
naročito sa dugotrajnim liječenjem, nije poznat. S obzirom na to da
takva terapija može da dovede do aditivne ili čak sinergističke
toksičnosti (npr. hepato- ili hematotoksičnosti), kombinacija sa drugim
DMARD (npr. metotreksatom) nije preporučljiva.
Istovremena primjena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje,
jer je teriflunomid jedinjenje koje nastaje iz leflunomida.
Prebacivanje na druge načine liječenja
S obzirom na to da leflunomid dugo ostaje u organizmu, prelazak na drugi
DMARD (npr. metotreksat) bez obavljanja "washout" procedure (vidjeti
ispod) može da stvori uslove za dodatni rizik čak i tokom dužeg perioda
poslije prelaska na takav lijek (npr. za kinetičku interakciju, organsku
toksičnost).
Slično tome, nedavno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim
ljekovima (npr. metotreksat) može da dovede do povećanih neželjenih
dejstava; stoga, početak liječenja leflunomidom mora da se pažljivo
razmotri u pogledu koristi/rizika i preporučuje se pažljivi nadzor u
početnoj fazi poslije prelaska na drugi lijek.
Reakcije na koži
U slučaju ulceroznog stomatitisa, uzimanje leflunomida treba obustaviti.
Veoma rijetki slučajevi Stevens Johnson-ovog sindroma ili toksične
epidermalne nekrolize i reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms) su prijavljeni kod pacijenata liječenih leflunomidom. Čim se
primijete reakcije na koži i/ili sluzokoži koje navode na sumnju da je
riječ o ozbiljnim reakcijama, uzimanje lijeka Arava i svih drugih
ljekova treba da se obustavi i treba odmah da se započne sa "washout"
procedurom leflunomida. Potpuna "washout" procedura je od suštinskog
značaja u takvim slučajevima. U takvim slučajevima ponovno izlaganje
leflunomidu je kontraindikovano (vidjeti dio 4.3).
Prijavljivana je pojava pustularne psorijaze i pogoršanja već postojeće
psorijaze nakon primjene leflunomida. Može se razmotriti prekid terapije
uzimajući u obzir sadašnju bolest pacijenta i anamnezu.
Tokom terapije leflunomidom kod pacijenata se mogu pojaviti ulkusi na
koži. Ako se sumnja na ulkus
kože povezan sa leflunomidom ili ako ulkusi perzistiraju uprkos
odgovarajućoj terapiji, treba razmotriti
prekid terapije leflunomidom i potpunu "washout" proceduru. Odluka o
nastavku primjene leflunomida
nakon pojave kožnih ulkusa treba biti zasnovana na kliničkoj procjeni
adekvatnog zacjeljivanja rana.
Infekcije
Poznato je da ljekovi koji imaju imunosupresivne osobine mogu da, kao
leflunomid, prouzrokuju da pacijenti budu osjetljivi za infekcije,
uključujući i oportunističke infekcije. Infekcije mogu biti teže po
prirodi i stoga zahtijevati rano i energično liječenje. U slučaju da se
jave ozbiljne, nekontrolisane infekcije, može biti neophodno prekinuti
sa liječenjem leflunomidom i primijeniti "washout" proceduru kao što je
niže opisano.
Pojava rijetkih slučajeva progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) zabilježena je kod pacijenata koji uzimaju leflunomid zajedno sa
drugim imunosupresivnim ljekovima.
Prije početka liječenja za sve pacijente je potrebno utvrditi da li
imaju aktivnu ili neaktivnu („latentnu“) tuberkulozu, prema lokalnim
preporukama. To može da uključuje istoriju bolesti, mogući prethodni
kontakt sa tuberkulozom i/ili adekvatnu skrining metodu kao što je
rentgensko snimanje pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja
interferona gama, zavisno od primjenljivosti. Ljekari koji propisuju
lijek moraju biti upozoreni na rizik od pojave lažno negativnog
rezultata tuberkulinskog kožnog testa, naročito kod teško bolesnih i
imunokompromitovanih pacijenata. Pacijenti sa tuberkulozom u anamnezi
moraju biti pažljivo praćeni zbog mogućnosti reaktivacije infekcije.
Respiratorne reakcije
Intersticijalna bolest pluća, kao i veoma rijetki slučajevi plućne
hipertenzije, registrovana je tokom liječenja leflunomidom (vidjeti dio
4.8). Rizik od pojave ovih oboljenja može biti povećan kod pacijenata
koji već u anamnezi imaju intersticijalnu bolest pluća. Intersticijalna
bolest pluća je potencijalno fatalni poremećaj do kojeg može doći u
akutnom obliku tokom terapije. Pulmonalni simptomi, kao što su kašalj i
dispneja, mogu da budu razlog za prekid terapije i, po potrebi, za dalje
pretrage.
Periferna neuropatija
Prijavljivani su slučajevi periferne neuropatije kod pacijenata koji su
bili na terapiji lijekom Arava. Stanje se popravilo kod većine
pacijenata nakon prekida terapije. Međutim, postoji velika varijabilnost
u konačnom ishodu, npr. kod nekih pacijenata neuropatija se potpuno
povukla dok su kod nekih pacijenata simptomi bili trajni. Starost iznad
60 godina, istovremena upotreba neurotoksičnih ljekova i dijabetes mogu
da povećaju rizik od razvoja periferne neuropatije. Ako kod pacijenta
koji je na terapiji lijekom Arava dođe do pojave periferne neuropatije,
treba razmotriti prekid terapije i sprovođenje "washout" procedure
(vidjeti dio 4.4).
Kolitis
Kolitis, uključujući mikroskopski kolitis, zabilježen je kod pacijenata
koji su liječeni leflunomidom. Kod pacijenata na terapiji leflunomidom
se pojavljuje neobjašnjiva hronična dijareja, pa treba sprovesti
odgovarajuće dijagnostičke procedure.
Krvni pritisak
Krvni pritisak mora da se provjeri prije početka uzimanja leflunomida i
periodično poslije toga.
Oplodnja (preporuke za muškarce)
Pacijenti muškog pola treba da budu upoznati sa mogućnošću fetalne
toksičnosti vezane za muški pol, te da bi za vrijeme terapije
leflunomidom trebalo da primjenjuju pouzdane mjere kontracepcije.
Ne postoje posebni podaci o rizicima od fetalne toksičnosti koju bi
moglo prouzrokovati liječenje muškaraca. Međutim, studije na životinjama
za svrhu procjene specifičnih rizika još nijesu sprovedene. Kako bi se
umanjio svaki mogući rizik, muškarci koji žele da dobiju dijete treba da
razmotre prekid uzimanja leflunomida i da uzimaju holestiramin u dozi od
8 g 3 puta na dan tokom 11 dana ili 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta
na dan tokom 11 dana.
U svakom slučaju, koncentracija A771726 u plazmi se tada mjeri prvi put.
Koncentracija A771726 u plazmi mora da se ponovo utvrdi poslije
intervala od najmanje 14 dana. Ako su oba nivoa u plazmi ispod 0,02
mg/l, i poslije perioda od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne
toksičnosti je veoma nizak.
"Washout" procedura
Holestiramin u dozi od 8 g se daje 3 puta na dan. Umjesto toga, može se
dati 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta na dan. Trajanje potpune
"washout" procedure obično iznosi 11 dana. Trajanje može da bude
modifikovano u zavisnosti od kliničkih ili laboratorijskih varijabli.
Laktoza
Lijek Arava sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemom
intolerancije galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom
glukoze-galaktoze ne smiju da koriste ovaj lijek.
Interferencija pri utvrđivanju nivoa jonizovanog kalcijuma
Mjerenje nivoa jonizovanog kalcijuma može pokazati lažno smanjene
vrijednosti kod liječenja
leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivnim metabolitom leflunomida),
zavisno od vrste korišćenog
analizatora jonizovanog kalcijuma (npr. analizator plina u krvi). Stoga,
potrebno je preispitati
vjerodostojnost opaženih smanjenih nivoa jonizovanog kalcijuma kod
pacijenata koji se liječe leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju
nejasnih mjerenja preporučuje se utvrđivanje ukupne koncentracije
kalcijaum u serumu korigiranog za albumin.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su izvođene samo na odraslima.
Više neželjenih dejstava može da se javi u slučaju nedavne ili
istovremene upotrebe hepatotoksičnih ili hematotoksičnih ljekova ili
kada je liječenje leflunomidom praćeno takvim ljekovima bez "washout"
perioda (vidjeti takođe uputstvo za kombinovanje sa drugim načinima
liječenja, dio 4.4).
Stoga, strogo praćenje enzima jetre i hematoloških parametara
preporučljivo je u početnoj fazi prelaska na drugi lijek.
Metotreksat
U maloj studiji (n=30) prilikom istovremenog davanja leflunomida (10 do
20 mg dnevno) sa metotreksatom (10 do 25 mg nedjeljno) primijećeno je
povećanje enzima jetre 2 do 3 puta kod 5 od 30 pacijenata. Sva uvećanja
su nestala, 2 sa nastavkom uzimanja oba lijeka i 3 poslije prekida
uzimanja leflunomida. Uvećanje veće od 3 puta je primijećeno kod drugih
5 pacijenata. I ovo je nestalo, 2 uz nastavak uzimanja oba lijeka i 3
poslije prekida uzimanja leflunomida.
Vakcinacije
Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti vakcinacija tokom
liječenja leflunomidom. Međutim, vakcinacija živim atenuisanim vakcinama
se ne preporučuje. Treba imati u vidu dugo poluvrijeme eliminacije
leflunomida kada se razmatra davanje žive atenuisane vakcine poslije
prestanka uzimanja lijeka Arava.
Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi
Zabilježeni su slučajevi povećanog protrombinskog vremena kada su
leflunomid i varfarin primjenjivani zajedno. Farmakodinamika interakcije
sa varfarinom je zabilježena sa A771726 u kliničkoj farmakološkoj
studiji (vidjeti dolje). Stoga, kod istovremene primjene sa varfarinom
ili drugim kumarinskim antikoagulansom preporučuje se strogo praćenje i
monitoring internacionalnog normalizacionog odnosa (engl. international
normalised ratio, INR).
NSAIL/Kortikosteroidi
Ako pacijent već uzima nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL)
i/ili kortikosteroide, sa primjenom se može nastaviti i nakon
započinjanja primjene leflunomida.
Dejstvo drugih ljekova na leflunomid:
Holestiramin ili aktivni ugalj
Preporučuje se da pacijenti koji primaju leflunomid ne budu liječeni
holestiraminom niti aktivnim ugljem u prahu jer ovo vodi do brzog i
značajnog umanjenja koncentracije A771726 u plazmi (aktivnog metabolita
leflunomida; vidjeti takođe dio 5). Smatra se da je riječ o prekidu
enterohepatičke cirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726.
CYP 450 inhibitori i induktori
In vitro ispitivanja inhibicije u ljudskim mikrozomima jetre ukazuju da
su citohromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 uključeni u metabolizam
leflunomida. In vivo studijom interakcije leflunomida sa cimetidinom
(nespecifični slab inhibitor citohroma P450 (CYP)) ustanovljeno je da ne
postoji značajan uticaj na izloženost A771726. Poslije istovremenog
davanja pojedinačne doze leflunomida pacijentima koji su primili
višestruke doze rifampicina (nespecifičnog induktora citohroma P450),
maksimalne koncentracije metabolita A771726 uvećane su za 40%, dok PIK
nije bila značajno promijenjena. Mehanizam ovog efekta nije jasan.
Dejstvo leflunomida na druge ljekove:
Oralni kontraceptivi
U studiji u kojoj je leflunomid dat istovremeno sa trofaznom oralnom
kontraceptivnom pilulom koja sadrži 30 μg etinilestradiola zdravim
ženama dobrovoljcima, nije bila smanjena kontraceptivna aktivnost
pilule, a farmakokinetika A771726 je bila u predviđenim granicama.
Farmakokinetičke interakcije sa oralnim kontraceptivima primijećene su
za A771726 (vidjeti dolje).
Sljedeća farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja interakcija su
sprovedena za A771726 (glavni aktivni metabolit leflunomida). Budući da
se slične interakcije među ljekovima ne mogu isključiti za leflunomid u
preporučenim dozama, sljedeći rezultati ispitivanja i preporuke se
moraju razmotriti kod pacijenata na terapiji leflunomidom:
Dejstvo na repaglinid (CYP2C8 supstrat)
Zabilježeno je povećanje prosječne C_(max) i PIK (1,7 odnosno 2,4 puta)
za repaglinid, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je A771726
inhibitor CYP2C8 in vivo. Stoga, preporučuje se praćenje pacijenata koji
istovremeno uzimaju ljekove koji se metabolišu putem CYP2C8, kao što su
repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili roziglitazon, zbog moguće
povećane izloženosti lijeku.
Dejstvo na kofein (CYP1A2 supstrat)
Ponovljene doze A771726 smanjile su prosječnu C_(max) i PIK kofeina
(CYP1A2 supstrat) za 18% odnosno za 55%, što ukazuje da bi A771726 mogao
biti slab induktor CYP1A2 in vivo.
Stoga se ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2 (kao što su
duloksetin, alosetron, teofilin i tizanidin) moraju oprezno koristiti
tokom liječenja leflunomidom, budući da može doći do smanjenja
efikasnosti ovih ljekova.
Dejstvo na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT 3)
Zabilježeno je povećanje prosječne C_(max) i PIK (1,43 odnosno 1,54
puta) za cefaklor, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je
A771726 inhibitor OAT3 in vivo. Stoga, preporučuje se oprez kod
istovremene primjene leflunomida sa supstratima OAT3, kao što su
cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen,
furosemid, cimetidin, metotreksat, zidovudin.
Dejstvo na suptrate BCRP (protein za rezistenciju na karcinom dojke,
engl. Breast Cancer Resistance Protein) i/ili supstrate organskog
anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)
Zabilježeno je povećanje prosječne C_(max) i PIK (2,65 odnosno 2,51
puta) za rosuvastatin, nakon ponovljenih doza A771726. Međutim, nije
zabilježen očigledan uticaj ovog povećanja izloženosti rosuvastatinu u
plazmi na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Ako se koriste zajedno, doza
rosuvastatina ne smije preći 10 mg jedanput dnevno. Za ostale supstrate
BCRP (npr. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin,
doksorubicin) i OATP porodice, naročito inhibitore HMG-CoA reduktaze
(npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid,
repaglinid, rifampicin), istovremena primjena se takođe mora sprovoditi
uz oprez. Pacijente je potrebno pomno pratiti zbog znakova i simptoma
pretjerane izloženosti ljekovima i potrebno je razmotriti smanjenje doze
tih ljekova.
Dejstvo na oralne kontraceptive (0,03 mg etinilestradiol i 0,15 mg
levonorgestrel)
Zabilježeno je povećanje prosječne C_(max) i PIK₀₋₂₄ (1,58 odnosno 1,54
puta) za etinilestradiol i povećanje prosječne C_(max) i PIK₀₋₂₄ (1,33
odnosno 1,41 puta) za levonorgestrel, nakon ponovljenih doza A771726.
Iako se ne očekuje negativan uticaj ove interakcije na efikasnost
oralnih kontraceptiva, potrebno je razmotriti vrstu terapije oralnim
kontraceptivima.
Dejstvo na varfarin (CYP2C9 supstrat)
Ponovljene doze A771726 nijesu imale uticaj na farmakokinetiku
S-varfarina, što ukazuje da A771726 nije ni inhibitor niti induktor
CYP2C9. Ipak, primijećeno je smanjenje maksimalne vrijednosti
internacionalnog normalizacionog faktora (INR) za 25% kod istovremene
primjene A771726 sa varfarinom, u poređenju sa monoterapijom varfarinom.
Stoga, kod istovremene primjene varfarina, preporučuje se pažljivo
praćenje i nadzor INR-a.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Rezultati ispitivanja plodnosti na životinjama su pokazali da lijek nema
uticaja na mušku i žensku plodnost, ali su u ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza zabilježena neželjena dejstva na muške reproduktivne
organe (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Aktivni metabolit leflunomida, A771726, može da prouzrokuje teške
defekte novorođenčeta ako se uzima u toku trudnoće. Arava je
kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Žene u generativnom dobu moraju da primjenjuju pouzdanu kontracepciju za
vrijeme uzimanja i do dvije godine poslije uzimanja lijeka (vidjeti
„period čekanja“ niže) ili do 11 dana poslije terapije (vidjeti skraćenu
"washout" proceduru niže).
Pacijentkinja treba da bude obaviještena da, ako joj kasni menstruacija
ili iz bilo kog drugog razloga sumnja da je u drugom stanju, odmah mora
da obavijesti ljekara kako bi se izvršili testovi na trudnoću i, ako su
pozitivni, ljekar i pacijentkinja treba da razgovaraju o rizicima
trudnoće. Moguće je da brzo smanjenje nivoa aktivnog metabolita u krvi,
uvođenjem procedure eliminacije lijeka kao što je dolje opisano, na prvo
kašnjenje menstruacije, može da smanji rizik od leflunomida po fetus.
U maloj prospektivnoj studiji kod žena (n=64) koje su nenamjerno ostale
u drugom stanju, a koje su uzimale leflunomid u periodu ne dužem od tri
nedjelje nakon začeća i kod kojih je uslijedila procedura eliminacije
lijeka, nije zapažena značajna razlika (p=0.13) u ukupnoj stopi važnih
strukturalnih defekata (5.4%) u odnosu na bilo koju od dvije poredbene
grupe (4.2% kod grupe žena sa istim oboljenjem (n=108) i 4.2% kod
zdravih trudnica (n=78)).
Za žene koje primaju terapiju leflunomidom i koje žele da ostanu u
drugom stanju preporučuje se jedna od sljedećih procedura kako bi se
osiguralo da fetus ne bude izložen toksičnim koncentracijama A771726
(ciljne koncentracije ispod 0,02 mg/l):
Period čekanja
Nivoi A771726 u plazmi mogu se očekivati iznad 0,02 mg/l tokom
produženog perioda. Može se očekivati da se koncentracija smanji ispod
0,02 mg/l oko 2 godine poslije prestanka uzimanja leflunomida.
Poslije 2 godine čekanja, koncentracija A771726 u plazmi se mjeri po
prvi put. Posle toga, koncentracija A771726 u plazmi mora ponovo da se
odredi poslije intervala od najmanje 14 dana. Ako su obje koncentracije
u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se teratogeni rizik.
Za detaljnije podatke u vezi sa testiranjem uzoraka, molimo da
kontaktirate sa Nosiocem dozvole za stavljanje lijeka u promet ili
njegovim lokalnim zastupnikom (vidjeti dio 7).
"Washout" procedura
Poslije prestanka liječenja leflunomidom:
- daje se holestiramin u dozi od 8 g 3 puta dnevno tokom perioda od 11
dana,
- ili 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta dnevno tokom perioda od 11
dana.
Međutim, poslije bilo kojeg od "washout" postupaka, potrebno je
potvrđivanje pomoću 2 odvojena testa u intervalu od najmanje 14 dana i
uz period čekanja od mjesec i po dana između prve pojave koncentracije u
plazmi ispod 0,02 mg/l i oplodnje.
Ženama u reproduktivnom periodu bi trebalo reći da je potreban period
čekanja od 2 godine poslije prekida liječenja prije nego što ostanu u
drugom stanju. Ako period čekanja do isteka perioda od oko 2 godine, uz
upotrebu pouzdane kontracepcije, nije praktičan, savjetuje se
profilaktička primjena "washout" procedure.
I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu da utiču na resorpciju
estrogena i progestogena na taj način da pouzdanost kontracepcija
oralnim kontraceptivima nije garantovana tokom "washout" procedure
holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se korišćenje
alternativnih kontraceptivnih metoda.
Dojenje
Studije na životinjama pokazuju da leflunomid ili njegovi metaboliti
prelaze u majčino mlijeko. Stoga, žene koje doje ne treba da uzimaju
leflunomid.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje
mašinama
U slučaju pojave neželjenih dejstava kao što su vrtoglavica, sposobnost
pacijenta da se koncentriše i da reaguje adekvatno može da bude
ugrožena. U takvim slučajevima pacijenti ne treba da voze automobile
niti da upravljaju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva na leflunomid su: blagi porast
krvnog pritiska, leukopenija, parestezija, glavobolja, ošamućenost,
dijareja, mučnina, povraćanje, poremećaji oralne mukoze (npr. aftozni
stomatitis, oralne ulceracije), abdominalni bol, pojačan gubitak kose,
ekcem, ospa (uključujući makulo-papularnu ospu), pruritus, suva koža,
tendosinovitis, povećanje CPK, anoreksija, gubitak tjelesne mase (obično
bez značaja), astenija, blage alergijske reakcije i povećanje
laboratorijskih parametara vezanih za funkciju jetre (transaminaze
(posebno ALT), rjeđe gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin)).
Klasifikacija očekivanih učestalosti:
Veoma često (≥1/10); često: (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000,
<1/100); rijetko (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nije
poznato (ne može biti procijenjeno na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Infekcije i infestacije
Rijetko: teške infekcije, uključujući i sepsu koja može da bude fatalna
Slično drugim ljekovima sa imunosupresivnim potencijalom, leflunomid
može da poveća osjetljivost prema infekcijama, uključujući i
oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4). Na taj način, ukupna
učestalost infekcija može da se poveća (posebno rinitis, bronhitis i
pneumonija).
Neoplazme – benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)
Rizik od pojave maligniteta, naročito limfoproliferativnih poremećaja,
povećava se pri korišćenju nekih imunosupresiva.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Često: leukopenija (leukociti >2 G/l)
Povremeno: anemija, blaga trombocitopenija (trombociti <100 G/l)
Rijetko: pancitopenija (vjerovatno uzrokovana antiproliferativnim
mehanizmom), leukopenija (leukociti <2 G/l), eozinofilija
Veoma rijetko: agranulocitoza
Nedavna, istovremena ili konsekutivna upotreba potencijalno
mijelotoksičnih agenasa može da bude dovedena u vezu sa većim rizikom od
hematoloških efekata.
Poremećaji imunog sistema
Često: blage alergijske reakcije
Veoma rijetko: teške anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, vaskulitis,
uključujući kožni nekrotizirajući vaskulitis
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: povećanje CPK
Povremeno: hipokalijemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija
Rijetko: povećanje LDH
Nepoznato: hipourikemija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: anksioznost
Poremećaji nervnog sistema
Često: parestezije, glavobolja, vrtoglavica, periferna neuropatija
Poremećaj rada srca
Često: blago uvećanje krvnog pritiska
Rijetko: ozbiljno povećanje krvnog pritiska
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko: intersticijalna bolest pluća (uključujući intersticijalni
pneumonitis), koja moze biti fatalna
Nepoznato: plućna hipertenzija
Gastrointestinalni poremećaji
Često: kolitis, uključujući mikroskopski kolitis kao što je limfocitni
kolitis, kolageni kolitis, dijareja, mučnina, povraćanje, poremećaji
oralne sluzokože (npr. aftozni stomatitis, ulceracije u ustima), bol u
abdomenu
Povremeno: poremećaji ukusa
Veoma rijetko: pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Često: povišeni parametri jetre (transaminaze (naročito ALT), povremeno
gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin)
Rijetko: hepatitis, žutica/holestaza
Veoma rijetko: ozbiljna oštećenja jetre kao što su insuficijencija jetre
i akutna nekroza jetre koja može da bude fatalna
Poremećaj kože i potkožnog tkiva
Često: povećan gubitak kose, ekcem, ospa (uključujući makulo-papularnu
ospu), pruritus, suva koža
Povremeno: urtikarija
Veoma rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov
sindrom, eritema multiforme
Nepoznato: kutani lupus eritematozus, pustularna psorijaza ili
pogoršanje već postojeće psorijaze, reakcija na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS), ulkus kože
Poremećaji muskuloskeletnog sistema i vezivnog tkiva
Često: tendosinovitis
Povremeno: ruptura tetiva
Renalni i urinarni poremećaji
Nepoznato: insuficijencija bubrega
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Nepoznato: marginalno (reverzibilno) smanjenje u koncentraciji sperme,
ukupnom broju spermatozoida i rapidnoj progresivnoj pokretljivosti
Opšti poremećaji i stanja uzrokovani primjenom lijeka
Često: anoreksija, gubitak tjelesne mase (obično beznačajan), astenija
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Postoje izvještaji o hroničnom predoziranju kod pacijenata koji uzimaju
lijek Arava svakog dana u dozama do pet puta većim od propisane doze, i
izveštaji o akutnom predoziranju kod odraslih i djece. Nije bilo
prijavljenih neželjenih dejstava kod većine prijavljenih slučajeva
predoziranja. Neželjena dejstva koja su u skladu sa bezbjednosnim
profilom za leflunomid su: bol u abdomenu, mučnina, dijareja, povišene
vrijednosti enzima jetre, anemija, leukopenija, pruritis i osip.
Terapija predoziranja
U slučaju predoziranja ili toksičnosti, preporučuju se holestiramin ili
aktivni ugalj za ubrzavanje eliminacije. Holestiramin koji je davan
oralno u dozi od 8 g tri puta dnevno tokom 24 sata trojici zdravih
dobrovoljaca smanjio je nivoe A771726 u plazmi za oko 40% u roku od 24
sata i za 49% do 65% u roku od 48 sati.
Davanje aktivnog uglja (kada je prah davan u obliku suspenzije) oralno
ili putem nazogastrične sonde (50 g svakih 6 sati tokom 24 sata)
smanjilo je koncentracije aktivnog metabolita A771726 u plazmi za 37%
tokom 24 sata i za 48% tokom 48 sati. Ove "washout" procedure mogu biti
ponovljene ako se ukaže potreba.
Studije sa hemodijalizom i CAPD (hroničnom ambulantnom peritonealnom
dijalizom) pokazuju da se A771726, primarni metabolit leflunomida, ne
može dijalizovati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AA13
Humana farmakologija
Leflunomid je antireumatski agens koji modifikuje bolest, sa
antiproliferativnim osobinama.
Farmakologija kod eksperimentalnih životinja
Leflunomid je efikasan u životinjskim modelima artritisa i drugih
autoimunih bolesti i transplantacije, uglavnom ako se daje tokom faze
senzibilizacije. Ima imunomodulatorna/imunosupresivna svojstva, ponaša
se kao antiproliferativni agens i posjeduje antiinflamatorne osobine.
Leflunomid ispoljava najbolje zaštitne efekte na životinjskim modelima
autoimunih bolesti kada se daje u ranoj fazi progresije bolesti.
In vivo, brzo se i gotovo u potpunosti metaboliše u A771726 koji je
aktivan in vitro i smatra se odgovornim za terapijski efekat.
Mehanizam dejstva
A771726, aktivni metabolit leflunomida, inhibira humani enzim
dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH) i ispoljava antiproliferativnu
aktivnost.
Klinička bezbijednost i efikasnost
Reumatoidni artritis
Efikasnost lijeka Arava u liječenju reumatoidnog artritisa je prikazana
u 4 kontrolisane studije (1 u fazi II i 3 u fazi III). Ispitivanje faze
II, studija YU203, na 402 randomizovana pacijenta sa aktivnim
reumatoidnim artritisom u odnosu na placebo (n=102), leflunomid 5 mg
(n=95), 10 mg (n=101) ili 25 mg dnevno (n=104). Trajanje liječenja
iznosilo je 6 mjeseci.
Svi pacijenti koji su uzimali leflunomid u studijama faze III uzimali su
početnu dozu od 100 mg tokom 3 dana.
Studijom MN301 bilo je obuhvaćeno 358 randomizovanih pacijenata sa
aktivnim reumatoidnim artritisom, sa terapijama: leflunomid 20 mg/dan
(n=133), sulfasalazin 2 g/dan (n=133), ili placebo (n=92). Liječenje je
trajalo 6 mjeseci. Studija MN303 bila je neobavezni slijepi
šestomjesečni nastavak studije MN301 bez placebo grupe, i imala je za
cilj dvanestomjesečno poređenje efikasnosti leflunomida i sulfasalazina.
Studija MN302 izvedena je na 999 randomizovanih pacijenata sa aktivnim
reumatoidnim artritisom koji su uzimali leflunomid 20 mg/dan (n=501) ili
metotreksat 7,5 mg nedjeljno, koji je povećan na 15 mg nedjeljno
(n=498). Dopuna folata bila je neobavezna i uzimalo ju je samo 10%
pacijenata. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.
Studija US301 izvedena je na 482 randomizovana pacijenta sa aktivnim
reumatoidnim artritisom koji su uzimali leflunomid 20 mg/dan (n=182),
metotraksat 7,5 mg nedjeljno, koji je povećan na 15 mg nedjeljno
(n=182), ili placebo (n=118). Svi pacijenti su dobijali 1 mg folata dva
puta dnevno. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.
Leflunomid je u dnevnoj dozi od najmanje 10 mg (10 do 25 mg u studiji
YU203, 20 mg u studijama MN301 i US301) bio statistički značajno
efikasniji od placeba u smanjivanju znakova i simptoma reumatoidnog
artritisa u sve 3 placebom kontrolisane studije. Stope terapijskog
odgovora prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju u
studiji YU203 su bile 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg, 50,5 % za 10 mg i
54,5% za 25 mg/dan. U ispitivanjima III faze, stope terapijskog odgovora
prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju za leflunomid 20
mg/na dan u odnosu na placebo bile su 56,4% prema 28,6% (studija MN301),
i 49,4% prema 26,3% (studija US301). Poslije 12 mjeseci aktivnog
liječenja, stope terapijskog odgovora prema kriterijumima Američkog
koledža za reumatologiju kod pacijenata koji su uzimali leflunomid bile
su 52,3% (studije MN301/303), 50,5% (studija MN302) i 49,4% (studija
US301), u odnosu na 53,8% (MN301/303) kod pacijenata koji su uzimali
sulfasalazin i 64.8% (studija MN302) i 43.9% (studija US301) kod
pacijenata koji su liječeni metotreksatom. U studiji MN302 leflunomid je
bio značajno manje efikasan od metotreksata, dok u studiji US301 nijesu
primijećene značajne razlike između leflunomida i metotreksata kada je
riječ o parametrima primarne efikasnosti. Nije primijećena razlika
između leflunomida i sulfasalazina (studija MN301). Efekat liječenja
leflunomidom je bio evidentan u roku od mjesec dana, stabilizovan u
narednih 3 do 6 mjeseci i nastavljen tokom liječenja.
Randomizovana, dvostruko slijepa, neinferiorna studija paralelnih grupa
imala je za cilj poređenje relativne efikasnosti dvije različite dnevne
doze održavanja leflunomida, 10 mg i 20 mg. Na osnovu dobijenih
rezultata može se zaključiti da su rezultati doze održavanja od 20 mg
dnevno bili povoljniji, dok je s druge strane bezbjednosni profil doze
od 10 mg dnevno bio bolji.
Pedijatrijska populacija
Leflunomid je ispitivan u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj,
dvostruko slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji na 94 pacijenta (po 47
u svakoj grupi) sa poliartikularnim oblikom juvenilnog reumatoidnog
artritisa. Pacijenti su bili dobi 3-17 godina sa aktivnim tokom
poliartikularnog oblika JRA, bez obzira na vrstu nastupa bolesti i
prethodno nijesu liječeni metotreksatom ili leflunomidom. U ovom
ispitivanju početna doza i doza održavanja leflunomida bazirana je na
tri kategorije tjelesne mase: <20 kg, 20-40 kg i > 40kg. Poslije 16
nedjelja terapije, razlike u stopama odgovora bile su statististički
značajno veće u korist metotreksata za JRA prema definiciji poboljšanja
(engl. Definition of Improvement, DOI) ≥ 30% (p = 0.02). Kod pacijenata
koji su imali odgovor na liječenje, ovaj efekat održavan je tokom 48
nedjelja (vidjeti dio 4.2). Spektar neželjenih dejstava leflunomida i
metotreksata bio je sličan, ali je doza korišćena kod lakših ispitanika
imala za rezultat manji stepen izloženosti (vidjeti dio 5.2). Ovi podaci
ne dozvoljavaju preporučivanje efikasnih i bezbjednih doza.
Psorijazni artritis
Efikasnost lijeka Arava je dokazana u jednoj kontrolisanoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji 3L01 kod 188 pacijenata sa
psorijaznim artritisom, koji su liječeni dozom od 20 mg/dan. Liječenje
je trajalo 6 mjeseci.
Liječenje leflunomidom od 20 mg/na dan bilo je značajno efikasnije u
poređenju sa placebom u smanjivanju simptoma artritisa kod pacijenata sa
psorijaznim artritisom: prema kriterijumima za procjenu terapijskog
odgovora kod psorijaznog artritisa (engl. Psoriatic Arthritis treatment
Response Criteria, PsARC) bilo je 59% respondera u grupi koja je uzimala
leflunomid i 29,7% u placebo grupi u periodu od 6 mjeseci (p <0.0001).
Efekat leflunomida na poboljšanje funkcije i smanjenje lezija na koži
bio je blag.
Postmarketinška ispitivanja
U okviru randomizovane studije procjenjivana je stopa klinički efikasnog
odgovora kod pacijenata sa ranim reumatoidnim artritisom (n=121) koji
prethodno nijesu bili na liječenju antireumatskim ljekovima koji
modifikuju bolest (DMARD) i koji su, podijeljeni u dvije paralelne
grupe, primali 20 mg odnosno 100 mg leflunomida tokom početnog, duplo
slijepog perioda od 3 dana. Nakon početnog perioda uslijedio je
tromjesečni period održavanja, otvorenog tipa, tokom koga su obje grupe
primale 20 mg leflunomida dnevno. Nije zapažena inkrementalna ukupna
korist u populaciji kod koje je uspostavljen režim sa primjenom početne
doze. Podaci u pogledu bezbjednosti, dobijeni iz obje grupe, bili su u
skladu sa poznatim profilom bezbjednosti leflunomida, međutim, incidenca
gastrointestinalnih neželjenih dejstava i povišenih enzima jetre težila
je većim vrijednostima kod pacijenata koji su primali početnu dozu od
100 mg leflunomida.
5.2. Farmakokinetički podaci
Leflunomid se brzo konvertuje u aktivni metabolit, A771726, metabolizmom
prvog prolaska (otvaranje prstena) u zidu crijeva i u jetri. U studiji
sa radioaktivno obilježenim ¹⁴C-leflunomidom izvršenoj na tri zdrava
dobrovoljca nije detektovan nepromijenjeni leflunomid u plazmi, urinu
ili fecesu. U drugim studijama, nepromijenjeni nivoi leflunomida u
plazmi su rijetko detektovani (izmjereni u ng/ml). Jedini radioaktivno
obilježeni metabolit koji je detektovan u plazmi bio je A771726. Ovaj
metabolit je odgovoran za cijelokupnu in vivo aktivnost lijeka Arava.
Resorpcija
Podaci iz studije ¹⁴C pokazuju da se najmanje 82 do 95% uzete doze
lijeka resorbuje. Vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija A771726 u
plazmi je veoma promjenljivo; najviši nivoi u plazmi mogu da se postignu
između 1 sata i 24 sata poslije pojedinačne doze. Leflunomid može da se
uzima sa hranom jer je stepen resorpcije uporediv u slučaju uzimanja
lijeka sa hranom i natašte. Zbog veoma dugačkog poluvremena eliminacije
A771726 (oko 2 nedjelje), udarna doza od 100 mg tokom 3 dana je
korišćena u kliničkim studijama kako bi se olakšalo brzo postizanje
ravnotežnih nivoa A771726. Bez ove doze, procjenjuje se da bi postizanje
ravnotežnog stanja koncentracija u plazmi zahtijevalo skoro dva mjeseca
primjene. U studijama sa primjenom ponovljenog doziranja kod pacijenata
sa reumatoidnim artritisom, farmakokinetički parametri A771726 bili su
linearni kada je riječ o doziranju od 5 do 25 mg. U ovim studijama,
kliničko dejstvo bilo je u uskoj korelaciji sa koncentracijom A771726 u
plazmi i u vezi sa dnevnom dozom leflunomida. Pri dozi od 20 mg/dan,
prosječna koncentracija A771726 u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je
oko 35 µg/ml. U ravnotežnom stanju nivoi u plazmi se akumuliraju oko 33
do 35 puta više u poređenju sa pojedinačnom dozom.
Distribucija
U humanoj plazmi, A771726 se u velikoj mjeri vezuje za protein
(albumin). Nevezani dio A771726 je oko 0,62%. Vezivanje A771726 je
linearno u opsegu terapijskih koncentracija. Vezivanje A771726 je nešto
manje i promjenljivije u plazmi pacijenata sa reumatoidnim artritisom
ili hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Značajno vezivanje A771726 za
proteine može da dovede do istiskivanja drugih ljekova koji se u visokoj
mjeri vezuju za proteine. In vitro studije interakcije leflunomida sa
varfarinom na nivou vezivanja za proteine plazme, pri klinički
relevantnim koncentracijama, ne pokazuju da ovi ljekovi stupaju u
interakciju. Slične studije su pokazale da ibuprofen i diklofenak ne
istiskuju A771726, dok je nevezani dio A771726 povećan 2 do 3 puta u
prisustvu tolbutamida. A771726 je istiskivao ibuprofen, diklofenak i
tolbutamid, dok je nevezani dio ovih ljekova bio uvećan samo za 10% do
50%. Nema indicija da su ova dejstva od kliničkog značaja. U skladu sa
značajnim vezivanjem A771726 ima mali prividni volumen distribucije (oko
11 litara). Nema preferencijalnog preuzimanja od strane eritrocita.
Metabolizam
Leflunomid se metaboliše u jedan primaran (A771726) i više manjih
metabolita, uključujući TFMA (4-trifluorometilanilin). Metabolička
biotransformacija leflunomida u A771726 i naknadni metabolizam A771726
nije kontrolisan jednim enzimom i pokazalo se da se dešava u mikrozomima
i citosolu ćelija. Studije interakcije sa cimetidinom (nespecifičnim
inhibitorom citohrom P450) i rifampicinom (nespecifičnim induktorom
citohrom P450) pokazuju da su in vivo CYP enzimi uključeni u metabolizam
leflunomida samo u manjoj mjeri.
Eliminacija
Izlučivanje A771726 je sporo i karakteriše se prividnim klirensom od oko
31 ml/sat. Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata je oko 2 nedjelje.
Poslije uzimanja radioaktivno obilježene doze leflunomida,
radioaktivnost je podjednako nađena u fecesu, vjerovatno kao posljedica
bilijarne ekskrecije, kao i u urinu. A771726 se još uvijek može naći u
urinu i fecesu 36 dana poslije jednokratnog uzimanja. Glavni urinarni
metaboliti su derivati glukuronida nastali iz leflunomida (uglavnom u
uzorcima 0 do 24 sata) i derivat oksanilične kiseline A771726. Glavna
komponenta u fecesu bio je A771726.
Ustanovljeno je kod ljudi da uzimanje oralne suspenzije aktivnog uglja u
prahu ili holestiramina dovodi do brzog i značajnog povećanja stepena
eliminacije A771726 i smanjenja njegovih koncentracija u plazmi (vidjeti
dio 4.9). Smatra se da do ovoga dolazi mehanizmom gastrointestinalne
dijalize i/ili prekidom enterohepatičke recirkulacije.
Poremećaj funkcije bubrega
Leflunomid je bio dat u pojedinačnoj oralnoj dozi od 100 mg trojici
pacijenata koji su bili na hemodijalizi i trojici pacijenata koji su
bili na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Ustanovljeno je da
je farmakokinetika A771726 kod CAPD pacijenata bila slična kao i kod
zdravih dobrovoljaca. Brža eliminacija A771726 je primijećena kod
pacijenata na hemodijalizi, što nije bilo povezano sa ekstrakcijom
lijeka u dijalizatu.
Poremećaj funkcije jetre
Nema podataka u vezi sa liječenjem pacijenata sa insuficijencijom jetre.
Aktivni metabolit A771726 se u velikoj mjeri vezuje za proteine i
izlučuje preko hepatičkog metabolizma i bilijarne sekrecije. Na ove
procese može da utiče disfunkcija jetre.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika A771726 poslije oralne primjene leflunomida ispitivana
je kod 73 pedijatrijska pacijenta sa poliartikularnim oblikom JRA, čiji
se uzrast kretao u rasponu 3-17 godina. Rezultati analize populacione
farmakokinetike ovih ispitivanja pokazali su da djeca tjelesne mase ≤40
kg imaju smanjenu sistemsku izloženost (mjerenu pomoću C_(ss)) A771726 u
odnosu na odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom (vidjeti dio
4.2).
Starije osobe
Farmakokinetički podaci kod starijih osoba (> 65 godina) ograničeni su,
ali su u skladu sa onima kod mlađih odraslih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Leflunomid, primijenjen oralno i intraperitonealno, ispitivan je u
pogledu akutne toksičnosti na miševima i pacovima. Kod ponovljene
primjene oralnim putem na miševima do tri mjeseca, na pacovima i psima
do šest mjeseci i na majmunima do mjesec dana, ustanovljeno je da su
glavni ciljni organi za toksičnost lijeka bili kostna srž, krv,
gastrointestinalni trakt, koža, slezina, timus i limfni čvorovi. Glavni
efekti bili su anemija, leukopenija, smanjenje broja trombocita i
panmijelopatija i posljedica su osnovnog načina dejstva lijeka
(inhibicija sinteze DNK). Kod pacova i pasa nađena su Heinz-ova tjelešca
i/ili Howell-Jolly-eva tjelašca. Drugi efekti nađeni na srcu, jetri,
kornei i respiratornom traktu mogu da se objasne infekcijama usljed
imunosupresije. Toksičnost na životinjama nađena je kod doza koje su
bile ekvivalentne terapijskim dozama kod ljudi.
Leflunomid nije mutagen. Međutim, manji metabolit TFMA
(4-trifluorometilanilin) izaziva klastogene efekte i tačkaste mutacije
in vitro, dok nema dovoljno informacija koje bi ukazivale na mogućnost
da on takve efekte izaziva i in vivo.
Kod ispitivanja kancerogenosti na pacovima, leflunomid nije ispoljio
kancerogeni potencijal. Kod ispitivanja kancerogenosti na miševima,
ustanovljena je povećana incidenca malignih limfoma kod mužjaka koji su
primali najviše doze, što se pripisuje imunosupresivnom dejstvu
leflunomida. Kod ženki miševa ustanovljena je dozno zavisna povećana
incidenca bronhoalveolarnih adenoma pluća i kacinoma pluća. Relevantnost
tog nalaza na miševima u odnosu na kliničku upotrebu leflunomida nije
pouzdana.
Leflunomid nije djelovao antigeno na animalnim modelima.
Leflunomid je djelovao embriotoksično i teratogeno kod pacova i zečeva u
dozama koje su se nalazile u rasponu terapijskih koncentracija kod
ljudi, a ispoljavao je i neželjena dejstva na reproduktivnim organima
mužjaka kod ispitivanja toksičnosti sa ponavljanim dozama.
Plodnost nije bila smanjena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete: laktoza, monohidrat, skrob, kukuruzni, povidon (E1201),
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b),
krospovidon (E1202).
Film tablete: hipromeloza (E464), makrogol 8000, titanijum dioksid
(E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), talk (E553b).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bijela plastična bočica širokog grla od polietilena visoke gustine
(HDPE) zapremine 100 ml, sa zatvaračem sa navojem od polietilena visoke
gustine u koji je integrisan kontejner sa desikantom (natrijum
aluminijum silikat), u kojoj se nalazi 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
plastična bočica sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA,
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1109 – 6950
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 03.10.2011. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 28.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Arava, 20 mg, film tableta
INN: leflunomid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 20 mg leflunomida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Svaka film tableta sadrži 72
mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetložuta do svijetložućkasto-smeđa, trouglasta film tableta, sa
utisnutom oznakom ZBO sa jedne strane film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Leflunomid je indikovan za liječenje odraslih pacijenata koji imaju:
- aktivni reumatoidni artritis, kao „antireumatski lijek koji modifikuje
bolest” (engl. Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD),
- aktivni psorijazni artritis.
Nedavno liječenje ili istovremeno liječenje hepatotoksičnim ili
hematotoksičnim DMARD-ima (npr. metotreksatom) mogu da rezultiraju
povećanim rizikom od ozbiljnih neželjenih dejstava; stoga je potrebno
pažljivo razmotriti koristi/rizike prije početka liječenja leflunomidom.
Isto tako, prebacivanje sa leflunomida na drugi DMARD u uslovima kada
lijek nije u potpunosti eliminisan (washout period) (vidjeti dio 4.4)
može da poveća rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava čak i tokom dužeg
perioda poslije prelaska na druge ljekove.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija treba da bude započeta i nadzirana od strane specijaliste koji
ima iskustva u liječenju reumatoidnog i psorijaznog artritisa.
Istovremeno i sa istom učestalošću se mora utvrđivati nivo alanin
aminotransferaze (ALT) ili serumske glutamopiruvat transferaze (SGPT) i
kompletna krvna slika, uključujući i leukocitnu formulu i broj
trombocita, i to:
- prije početka uzimanja leflunomida,
- svake dvije nedjelje tokom prvih šest mjeseci liječenja, i
- svakih 8 nedjelja poslije toga (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
- Kod reumatoidnog artritisa: terapija leflunomidom se obično otpočinje
dozom od 100 mg jednom dnevno tokom 3 dana. Izostavljanje početne doze
može smanjiti rizik od nastanka neželjenih dejstava (vidjeti dio 5.1).
Preporučena doza održavanja je od 10 mg do 20 mg leflunomida jednom
dnevno, u zavisnosti od težine (aktivnosti) oboljenja.
- Kod psorijaznog artritisa: terapija leflunomidom otpočinje se dozom od
100 mg jednom dnevno tokom 3 dana.
Preporučena doza održavanja je 20 mg leflunomida jednom dnevno (vidjeti
dio 5.1).
Terapijsko dejstvo obično počinje poslije 4 do 6 nedjelja i može dalje
da se poboljša u narednih 4 do 6 mjeseci.
Nije potrebno korigovati režim doziranja za pacijente sa umjerenom
insuficijencijom bubrega.
Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente iznad 65 godina starosti.
Pedijatrijska populacija
Arava se ne preporučuje za upotrebu kod osoba mlađih od 18 godina, jer
efikasnost i bezbjednost lijeka nijesu ustanovljeni kod juvenilnog
reumatoidnog artritisa (JRA) – (vidjeti djelove 5.1. i 5.2).
Način primjene
Arava tablete su za oralnu primjenu. Tablete bi trebalo progutati cijele
sa dovoljno tečnosti. Na stepen resorpcije leflunomida ne utiče hrana
ako se uzima istovremeno sa njim.
4.3. Kontraindikacije
- Pacijenti koji su preosjetljivi (naročito ako su ranije imali
Stevens-Johnson sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, eritemu
multiforme) na aktivnu supstancu, glavni aktivni metabolit
teriflunomida, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1.
- Pacijenti sa poremećenom funkcijom jetre.
- Pacijenti sa ozbiljnim stanjima imunodeficijencije, npr. AIDS-om.
- Pacijenti koji imaju teško oštećenu funkciju kostne srži ili značajnu
anemiju, leukopeniju, neutropeniju ili trombocitopeniju nastalu zbog
uzroka koji nisu reumatoidni ili psorijazni artritis.
- Pacijenti sa ozbiljnim infekcijama (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti sa umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega, jer u ovoj
grupi pacijenata ne postoji dovoljno kliničkog iskustva.
- Pacijenti sa ozbiljnom hipoproteinemijom, npr. oni sa nefrotičkim
sindromom.
- Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdanu
kontracepciju tokom liječenja leflunomidom, i kasnije, sve dok su
nivoi aktivnog metabolita u plazmi iznad 0,02 mg/L (vidjeti dio 4.6).
Prije početka liječenja leflunomidom, treba isključiti mogućnost
trudnoće.
- Žene koje doje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Istovremeno uzimanje hepatotoksičnih ili hematotoksičnih DMARD ljekova
(npr. metotreksata) nije preporučljivo.
Aktivni metabolit leflunomida, A771726, ima dugo poluvrijeme
eliminacije, obično od 1. do 4. nedelje. Ozbiljni neželjeni efekti mogu
da se jave (npr. hepatotoksičnost, hematotoksičnost ili alergijske
reakcije, videti dolje), čak i ako je obustavljeno liječenje
leflunomidom. Stoga, kada dođe do toksičnosti ili kada iz bilo kog
drugog razloga A771726 treba brzo da bude odstranjen iz tijela,
neophodno je sprovesti "washout" proceduru. Ukoliko se pokaže potreba,
procedura može biti ponovljena.
Za "washout" proceduru i druge preporučene aktivnosti u slučaju željene
ili slučajne trudnoće, vidjeti dio 4.6.
Poremećaji funkcije jetre
Rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre, uključujući slučajeve sa
fatalnim ishodom, prijavljeni su tokom liječenja leflunomidom. Većina
slučajeva se dogodila tokom prvih šest mjeseci liječenja. Često je bilo
prisutno istovremeno liječenje drugim hepatotoksičnim ljekovima. Smatra
se suštinski važnim da se pacijent pridržava preporuka redovne kontrole.
ALT (SGPT) mora da se provjeri prije početka uzimanja leflunomida i
istom učestalošću kao i kompletna krvna slika (svake dvije nedjelje)
tokom prvih šest mjeseci liječenja i svakih osam nedjelja poslije toga.
Za povišene nivoe ALT (SGPT) između 2 i 3 puta iznad gornje granice
normale može da se razmotri smanjenje doze sa 20 mg na 10 mg i mora da
se vrši nadzor svake nedjelje. Ako se povišeni nivoi ALT (SGPT) od više
od 2 puta iznad gornje granice normale nastave, ili ako postoje
povišenja nivoa ALT više od 3 puta iznad gornje granice normale,
uzimanje leflunomida mora da se prekine i da se započne sa "washout"
procedurom. Preporučuje se da se obavlja nadzor enzima jetre poslije
prekida liječenja leflunomidom, sve dok se enzimi jetre ne normalizuju.
Zbog opasnosti od dodatnog hepatotoksičnog efekata, preporučuje se da se
izbjegava uzimanje alkohola tokom liječenja leflunomidom.
S obzirom na to da se aktivni metabolit leflunomida, A771726, veoma
vezuje za proteine i iz organizma eliminiše hepatičkim metabolizmom i
putem žuči, očekuje se da će se nivoi A771726 u plazmi uvećati kod
pacijenata sa hipoproteinemijom. Arava je kontraindikovana kod
pacijenata sa teškom hipoproteinemijom ili poremećenom funkcijom jetre
(vidjeti dio 4.3).
Hematološke reakcije
Zajedno sa ALT, mora da se uradi kompletna krvna slika, uključujući i
leukocitnu formulu i broj trombocita prije početka liječenja
leflunomidom kao i svake 2 nedjelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja i
svakih 8 nedjelja poslije toga.
Kod pacijenata kod kojih već postoji anemija, leukopenija i/ili
trombocitopenija, kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom kostne
srži ili kod onih kod kojih postoji rizik od supresije kostne srži,
rizik od hematoloških poremećaja je povećan. Ako se jave ovakvi efekti,
treba razmotriti smanjenje nivoa A771726 u plazmi "washout" procedurom
(vidjeti ispod).
U slučaju ozbiljnih hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju,
treba prekinuti liječenje lijekom Arava i bilo kojim drugim
mijelosupresivnim lijekom koji se istovremeno uzima, i započeti
"washout" proceduru leflunomida.
Kombinacije sa drugim ljekovima
Uzimanje leflunomida sa antimalaricima kod reumatskih bolesti (npr.
hlorokina i hidroksihlorokina), intramuskularnih ili oralnih preparata
zlata, D-penicilamina, azatioprina, i drugih imunosupresivnih ljekova,
uključujući i inhibitore faktora nekroze tumora alfa (TNF-I), (sa
izuzetkom metotreksata, vidjeti dio 4.5) nije do sada proučeno u
randomizovanim studijama. Rizik u vezi sa kombinovanom terapijom,
naročito sa dugotrajnim liječenjem, nije poznat. S obzirom na to da
takva terapija može da dovede do aditivne ili čak sinergističke
toksičnosti (npr. hepato- ili hematotoksičnosti), kombinacija sa drugim
DMARD (npr. metotreksatom) nije preporučljiva.
Istovremena primjena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje,
jer je teriflunomid jedinjenje koje nastaje iz leflunomida.
Prebacivanje na druge načine liječenja
S obzirom na to da leflunomid dugo ostaje u organizmu, prelazak na drugi
DMARD (npr. metotreksat) bez obavljanja "washout" procedure (vidjeti
ispod) može da stvori uslove za dodatni rizik čak i tokom dužeg perioda
poslije prelaska na takav lijek (npr. za kinetičku interakciju, organsku
toksičnost).
Slično tome, nedavno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim
ljekovima (npr. metotreksat) može da dovede do povećanih neželjenih
dejstava; stoga, početak liječenja leflunomidom mora da se pažljivo
razmotri u pogledu koristi/rizika i preporučuje se pažljivi nadzor u
početnoj fazi poslije prelaska na drugi lijek.
Reakcije na koži
U slučaju ulceroznog stomatitisa, uzimanje leflunomida treba obustaviti.
Veoma rijetki slučajevi Stevens Johnson-ovog sindroma ili toksične
epidermalne nekrolize i reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms) su prijavljeni kod pacijenata liječenih leflunomidom. Čim se
primijete reakcije na koži i/ili sluzokoži koje navode na sumnju da je
riječ o ozbiljnim reakcijama, uzimanje lijeka Arava i svih drugih
ljekova treba da se obustavi i treba odmah da se započne sa "washout"
procedurom leflunomida. Potpuna "washout" procedura je od suštinskog
značaja u takvim slučajevima. U takvim slučajevima ponovno izlaganje
leflunomidu je kontraindikovano (vidjeti dio 4.3).
Prijavljivana je pojava pustularne psorijaze i pogoršanja već postojeće
psorijaze nakon primjene leflunomida. Može se razmotriti prekid terapije
uzimajući u obzir sadašnju bolest pacijenta i anamnezu.
Tokom terapije leflunomidom kod pacijenata se mogu pojaviti ulkusi na
koži. Ako se sumnja na ulkus
kože povezan sa leflunomidom ili ako ulkusi perzistiraju uprkos
odgovarajućoj terapiji, treba razmotriti
prekid terapije leflunomidom i potpunu "washout" proceduru. Odluka o
nastavku primjene leflunomida
nakon pojave kožnih ulkusa treba biti zasnovana na kliničkoj procjeni
adekvatnog zacjeljivanja rana.
Infekcije
Poznato je da ljekovi koji imaju imunosupresivne osobine mogu da, kao
leflunomid, prouzrokuju da pacijenti budu osjetljivi za infekcije,
uključujući i oportunističke infekcije. Infekcije mogu biti teže po
prirodi i stoga zahtijevati rano i energično liječenje. U slučaju da se
jave ozbiljne, nekontrolisane infekcije, može biti neophodno prekinuti
sa liječenjem leflunomidom i primijeniti "washout" proceduru kao što je
niže opisano.
Pojava rijetkih slučajeva progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) zabilježena je kod pacijenata koji uzimaju leflunomid zajedno sa
drugim imunosupresivnim ljekovima.
Prije početka liječenja za sve pacijente je potrebno utvrditi da li
imaju aktivnu ili neaktivnu („latentnu“) tuberkulozu, prema lokalnim
preporukama. To može da uključuje istoriju bolesti, mogući prethodni
kontakt sa tuberkulozom i/ili adekvatnu skrining metodu kao što je
rentgensko snimanje pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja
interferona gama, zavisno od primjenljivosti. Ljekari koji propisuju
lijek moraju biti upozoreni na rizik od pojave lažno negativnog
rezultata tuberkulinskog kožnog testa, naročito kod teško bolesnih i
imunokompromitovanih pacijenata. Pacijenti sa tuberkulozom u anamnezi
moraju biti pažljivo praćeni zbog mogućnosti reaktivacije infekcije.
Respiratorne reakcije
Intersticijalna bolest pluća, kao i veoma rijetki slučajevi plućne
hipertenzije, registrovana je tokom liječenja leflunomidom (vidjeti dio
4.8). Rizik od pojave ovih oboljenja može biti povećan kod pacijenata
koji već u anamnezi imaju intersticijalnu bolest pluća. Intersticijalna
bolest pluća je potencijalno fatalni poremećaj do kojeg može doći u
akutnom obliku tokom terapije. Pulmonalni simptomi, kao što su kašalj i
dispneja, mogu da budu razlog za prekid terapije i, po potrebi, za dalje
pretrage.
Periferna neuropatija
Prijavljivani su slučajevi periferne neuropatije kod pacijenata koji su
bili na terapiji lijekom Arava. Stanje se popravilo kod većine
pacijenata nakon prekida terapije. Međutim, postoji velika varijabilnost
u konačnom ishodu, npr. kod nekih pacijenata neuropatija se potpuno
povukla dok su kod nekih pacijenata simptomi bili trajni. Starost iznad
60 godina, istovremena upotreba neurotoksičnih ljekova i dijabetes mogu
da povećaju rizik od razvoja periferne neuropatije. Ako kod pacijenta
koji je na terapiji lijekom Arava dođe do pojave periferne neuropatije,
treba razmotriti prekid terapije i sprovođenje "washout" procedure
(vidjeti dio 4.4).
Kolitis
Kolitis, uključujući mikroskopski kolitis, zabilježen je kod pacijenata
koji su liječeni leflunomidom. Kod pacijenata na terapiji leflunomidom
se pojavljuje neobjašnjiva hronična dijareja, pa treba sprovesti
odgovarajuće dijagnostičke procedure.
Krvni pritisak
Krvni pritisak mora da se provjeri prije početka uzimanja leflunomida i
periodično poslije toga.
Oplodnja (preporuke za muškarce)
Pacijenti muškog pola treba da budu upoznati sa mogućnošću fetalne
toksičnosti vezane za muški pol, te da bi za vrijeme terapije
leflunomidom trebalo da primjenjuju pouzdane mjere kontracepcije.
Ne postoje posebni podaci o rizicima od fetalne toksičnosti koju bi
moglo prouzrokovati liječenje muškaraca. Međutim, studije na životinjama
za svrhu procjene specifičnih rizika još nijesu sprovedene. Kako bi se
umanjio svaki mogući rizik, muškarci koji žele da dobiju dijete treba da
razmotre prekid uzimanja leflunomida i da uzimaju holestiramin u dozi od
8 g 3 puta na dan tokom 11 dana ili 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta
na dan tokom 11 dana.
U svakom slučaju, koncentracija A771726 u plazmi se tada mjeri prvi put.
Koncentracija A771726 u plazmi mora da se ponovo utvrdi poslije
intervala od najmanje 14 dana. Ako su oba nivoa u plazmi ispod 0,02
mg/l, i poslije perioda od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne
toksičnosti je veoma nizak.
"Washout" procedura
Holestiramin u dozi od 8 g se daje 3 puta na dan. Umjesto toga, može se
dati 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta na dan. Trajanje potpune
"washout" procedure obično iznosi 11 dana. Trajanje može da bude
modifikovano u zavisnosti od kliničkih ili laboratorijskih varijabli.
Laktoza
Lijek Arava sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemom
intolerancije galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom
glukoze-galaktoze ne smiju da koriste ovaj lijek.
Interferencija pri utvrđivanju nivoa jonizovanog kalcijuma
Mjerenje nivoa jonizovanog kalcijuma može pokazati lažno smanjene
vrijednosti kod liječenja
leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivnim metabolitom leflunomida),
zavisno od vrste korišćenog
analizatora jonizovanog kalcijuma (npr. analizator plina u krvi). Stoga,
potrebno je preispitati
vjerodostojnost opaženih smanjenih nivoa jonizovanog kalcijuma kod
pacijenata koji se liječe leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju
nejasnih mjerenja preporučuje se utvrđivanje ukupne koncentracije
kalcijaum u serumu korigiranog za albumin.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su izvođene samo na odraslima.
Više neželjenih dejstava može da se javi u slučaju nedavne ili
istovremene upotrebe hepatotoksičnih ili hematotoksičnih ljekova ili
kada je liječenje leflunomidom praćeno takvim ljekovima bez "washout"
perioda (vidjeti takođe uputstvo za kombinovanje sa drugim načinima
liječenja, dio 4.4).
Stoga, strogo praćenje enzima jetre i hematoloških parametara
preporučljivo je u početnoj fazi prelaska na drugi lijek.
Metotreksat
U maloj studiji (n=30) prilikom istovremenog davanja leflunomida (10 do
20 mg dnevno) sa metotreksatom (10 do 25 mg nedjeljno) primijećeno je
povećanje enzima jetre 2 do 3 puta kod 5 od 30 pacijenata. Sva uvećanja
su nestala, 2 sa nastavkom uzimanja oba lijeka i 3 poslije prekida
uzimanja leflunomida. Uvećanje veće od 3 puta je primijećeno kod drugih
5 pacijenata. I ovo je nestalo, 2 uz nastavak uzimanja oba lijeka i 3
poslije prekida uzimanja leflunomida.
Vakcinacije
Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti vakcinacija tokom
liječenja leflunomidom. Međutim, vakcinacija živim atenuisanim vakcinama
se ne preporučuje. Treba imati u vidu dugo poluvrijeme eliminacije
leflunomida kada se razmatra davanje žive atenuisane vakcine poslije
prestanka uzimanja lijeka Arava.
Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi
Zabilježeni su slučajevi povećanog protrombinskog vremena kada su
leflunomid i varfarin primjenjivani zajedno. Farmakodinamika interakcije
sa varfarinom je zabilježena sa A771726 u kliničkoj farmakološkoj
studiji (vidjeti dolje). Stoga, kod istovremene primjene sa varfarinom
ili drugim kumarinskim antikoagulansom preporučuje se strogo praćenje i
monitoring internacionalnog normalizacionog odnosa (engl. international
normalised ratio, INR).
NSAIL/Kortikosteroidi
Ako pacijent već uzima nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL)
i/ili kortikosteroide, sa primjenom se može nastaviti i nakon
započinjanja primjene leflunomida.
Dejstvo drugih ljekova na leflunomid:
Holestiramin ili aktivni ugalj
Preporučuje se da pacijenti koji primaju leflunomid ne budu liječeni
holestiraminom niti aktivnim ugljem u prahu jer ovo vodi do brzog i
značajnog umanjenja koncentracije A771726 u plazmi (aktivnog metabolita
leflunomida; vidjeti takođe dio 5). Smatra se da je riječ o prekidu
enterohepatičke cirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726.
CYP 450 inhibitori i induktori
In vitro ispitivanja inhibicije u ljudskim mikrozomima jetre ukazuju da
su citohromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 uključeni u metabolizam
leflunomida. In vivo studijom interakcije leflunomida sa cimetidinom
(nespecifični slab inhibitor citohroma P450 (CYP)) ustanovljeno je da ne
postoji značajan uticaj na izloženost A771726. Poslije istovremenog
davanja pojedinačne doze leflunomida pacijentima koji su primili
višestruke doze rifampicina (nespecifičnog induktora citohroma P450),
maksimalne koncentracije metabolita A771726 uvećane su za 40%, dok PIK
nije bila značajno promijenjena. Mehanizam ovog efekta nije jasan.
Dejstvo leflunomida na druge ljekove:
Oralni kontraceptivi
U studiji u kojoj je leflunomid dat istovremeno sa trofaznom oralnom
kontraceptivnom pilulom koja sadrži 30 μg etinilestradiola zdravim
ženama dobrovoljcima, nije bila smanjena kontraceptivna aktivnost
pilule, a farmakokinetika A771726 je bila u predviđenim granicama.
Farmakokinetičke interakcije sa oralnim kontraceptivima primijećene su
za A771726 (vidjeti dolje).
Sljedeća farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja interakcija su
sprovedena za A771726 (glavni aktivni metabolit leflunomida). Budući da
se slične interakcije među ljekovima ne mogu isključiti za leflunomid u
preporučenim dozama, sljedeći rezultati ispitivanja i preporuke se
moraju razmotriti kod pacijenata na terapiji leflunomidom:
Dejstvo na repaglinid (CYP2C8 supstrat)
Zabilježeno je povećanje prosječne C_(max) i PIK (1,7 odnosno 2,4 puta)
za repaglinid, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je A771726
inhibitor CYP2C8 in vivo. Stoga, preporučuje se praćenje pacijenata koji
istovremeno uzimaju ljekove koji se metabolišu putem CYP2C8, kao što su
repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili roziglitazon, zbog moguće
povećane izloženosti lijeku.
Dejstvo na kofein (CYP1A2 supstrat)
Ponovljene doze A771726 smanjile su prosječnu C_(max) i PIK kofeina
(CYP1A2 supstrat) za 18% odnosno za 55%, što ukazuje da bi A771726 mogao
biti slab induktor CYP1A2 in vivo.
Stoga se ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2 (kao što su
duloksetin, alosetron, teofilin i tizanidin) moraju oprezno koristiti
tokom liječenja leflunomidom, budući da može doći do smanjenja
efikasnosti ovih ljekova.
Dejstvo na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT 3)
Zabilježeno je povećanje prosječne C_(max) i PIK (1,43 odnosno 1,54
puta) za cefaklor, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je
A771726 inhibitor OAT3 in vivo. Stoga, preporučuje se oprez kod
istovremene primjene leflunomida sa supstratima OAT3, kao što su
cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen,
furosemid, cimetidin, metotreksat, zidovudin.
Dejstvo na suptrate BCRP (protein za rezistenciju na karcinom dojke,
engl. Breast Cancer Resistance Protein) i/ili supstrate organskog
anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)
Zabilježeno je povećanje prosječne C_(max) i PIK (2,65 odnosno 2,51
puta) za rosuvastatin, nakon ponovljenih doza A771726. Međutim, nije
zabilježen očigledan uticaj ovog povećanja izloženosti rosuvastatinu u
plazmi na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Ako se koriste zajedno, doza
rosuvastatina ne smije preći 10 mg jedanput dnevno. Za ostale supstrate
BCRP (npr. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin,
doksorubicin) i OATP porodice, naročito inhibitore HMG-CoA reduktaze
(npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid,
repaglinid, rifampicin), istovremena primjena se takođe mora sprovoditi
uz oprez. Pacijente je potrebno pomno pratiti zbog znakova i simptoma
pretjerane izloženosti ljekovima i potrebno je razmotriti smanjenje doze
tih ljekova.
Dejstvo na oralne kontraceptive (0,03 mg etinilestradiol i 0,15 mg
levonorgestrel)
Zabilježeno je povećanje prosječne C_(max) i PIK₀₋₂₄ (1,58 odnosno 1,54
puta) za etinilestradiol i povećanje prosječne C_(max) i PIK₀₋₂₄ (1,33
odnosno 1,41 puta) za levonorgestrel, nakon ponovljenih doza A771726.
Iako se ne očekuje negativan uticaj ove interakcije na efikasnost
oralnih kontraceptiva, potrebno je razmotriti vrstu terapije oralnim
kontraceptivima.
Dejstvo na varfarin (CYP2C9 supstrat)
Ponovljene doze A771726 nijesu imale uticaj na farmakokinetiku
S-varfarina, što ukazuje da A771726 nije ni inhibitor niti induktor
CYP2C9. Ipak, primijećeno je smanjenje maksimalne vrijednosti
internacionalnog normalizacionog faktora (INR) za 25% kod istovremene
primjene A771726 sa varfarinom, u poređenju sa monoterapijom varfarinom.
Stoga, kod istovremene primjene varfarina, preporučuje se pažljivo
praćenje i nadzor INR-a.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Rezultati ispitivanja plodnosti na životinjama su pokazali da lijek nema
uticaja na mušku i žensku plodnost, ali su u ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza zabilježena neželjena dejstva na muške reproduktivne
organe (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Aktivni metabolit leflunomida, A771726, može da prouzrokuje teške
defekte novorođenčeta ako se uzima u toku trudnoće. Arava je
kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Žene u generativnom dobu moraju da primjenjuju pouzdanu kontracepciju za
vrijeme uzimanja i do dvije godine poslije uzimanja lijeka (vidjeti
„period čekanja“ niže) ili do 11 dana poslije terapije (vidjeti skraćenu
"washout" proceduru niže).
Pacijentkinja treba da bude obaviještena da, ako joj kasni menstruacija
ili iz bilo kog drugog razloga sumnja da je u drugom stanju, odmah mora
da obavijesti ljekara kako bi se izvršili testovi na trudnoću i, ako su
pozitivni, ljekar i pacijentkinja treba da razgovaraju o rizicima
trudnoće. Moguće je da brzo smanjenje nivoa aktivnog metabolita u krvi,
uvođenjem procedure eliminacije lijeka kao što je dolje opisano, na prvo
kašnjenje menstruacije, može da smanji rizik od leflunomida po fetus.
U maloj prospektivnoj studiji kod žena (n=64) koje su nenamjerno ostale
u drugom stanju, a koje su uzimale leflunomid u periodu ne dužem od tri
nedjelje nakon začeća i kod kojih je uslijedila procedura eliminacije
lijeka, nije zapažena značajna razlika (p=0.13) u ukupnoj stopi važnih
strukturalnih defekata (5.4%) u odnosu na bilo koju od dvije poredbene
grupe (4.2% kod grupe žena sa istim oboljenjem (n=108) i 4.2% kod
zdravih trudnica (n=78)).
Za žene koje primaju terapiju leflunomidom i koje žele da ostanu u
drugom stanju preporučuje se jedna od sljedećih procedura kako bi se
osiguralo da fetus ne bude izložen toksičnim koncentracijama A771726
(ciljne koncentracije ispod 0,02 mg/l):
Period čekanja
Nivoi A771726 u plazmi mogu se očekivati iznad 0,02 mg/l tokom
produženog perioda. Može se očekivati da se koncentracija smanji ispod
0,02 mg/l oko 2 godine poslije prestanka uzimanja leflunomida.
Poslije 2 godine čekanja, koncentracija A771726 u plazmi se mjeri po
prvi put. Posle toga, koncentracija A771726 u plazmi mora ponovo da se
odredi poslije intervala od najmanje 14 dana. Ako su obje koncentracije
u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se teratogeni rizik.
Za detaljnije podatke u vezi sa testiranjem uzoraka, molimo da
kontaktirate sa Nosiocem dozvole za stavljanje lijeka u promet ili
njegovim lokalnim zastupnikom (vidjeti dio 7).
"Washout" procedura
Poslije prestanka liječenja leflunomidom:
- daje se holestiramin u dozi od 8 g 3 puta dnevno tokom perioda od 11
dana,
- ili 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta dnevno tokom perioda od 11
dana.
Međutim, poslije bilo kojeg od "washout" postupaka, potrebno je
potvrđivanje pomoću 2 odvojena testa u intervalu od najmanje 14 dana i
uz period čekanja od mjesec i po dana između prve pojave koncentracije u
plazmi ispod 0,02 mg/l i oplodnje.
Ženama u reproduktivnom periodu bi trebalo reći da je potreban period
čekanja od 2 godine poslije prekida liječenja prije nego što ostanu u
drugom stanju. Ako period čekanja do isteka perioda od oko 2 godine, uz
upotrebu pouzdane kontracepcije, nije praktičan, savjetuje se
profilaktička primjena "washout" procedure.
I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu da utiču na resorpciju
estrogena i progestogena na taj način da pouzdanost kontracepcija
oralnim kontraceptivima nije garantovana tokom "washout" procedure
holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se korišćenje
alternativnih kontraceptivnih metoda.
Dojenje
Studije na životinjama pokazuju da leflunomid ili njegovi metaboliti
prelaze u majčino mlijeko. Stoga, žene koje doje ne treba da uzimaju
leflunomid.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje
mašinama
U slučaju pojave neželjenih dejstava kao što su vrtoglavica, sposobnost
pacijenta da se koncentriše i da reaguje adekvatno može da bude
ugrožena. U takvim slučajevima pacijenti ne treba da voze automobile
niti da upravljaju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva na leflunomid su: blagi porast
krvnog pritiska, leukopenija, parestezija, glavobolja, ošamućenost,
dijareja, mučnina, povraćanje, poremećaji oralne mukoze (npr. aftozni
stomatitis, oralne ulceracije), abdominalni bol, pojačan gubitak kose,
ekcem, ospa (uključujući makulo-papularnu ospu), pruritus, suva koža,
tendosinovitis, povećanje CPK, anoreksija, gubitak tjelesne mase (obično
bez značaja), astenija, blage alergijske reakcije i povećanje
laboratorijskih parametara vezanih za funkciju jetre (transaminaze
(posebno ALT), rjeđe gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin)).
Klasifikacija očekivanih učestalosti:
Veoma često (≥1/10); često: (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000,
<1/100); rijetko (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nije
poznato (ne može biti procijenjeno na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućoj ozbiljnosti.
Infekcije i infestacije
Rijetko: teške infekcije, uključujući i sepsu koja može da bude fatalna
Slično drugim ljekovima sa imunosupresivnim potencijalom, leflunomid
može da poveća osjetljivost prema infekcijama, uključujući i
oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4). Na taj način, ukupna
učestalost infekcija može da se poveća (posebno rinitis, bronhitis i
pneumonija).
Neoplazme – benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)
Rizik od pojave maligniteta, naročito limfoproliferativnih poremećaja,
povećava se pri korišćenju nekih imunosupresiva.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Često: leukopenija (leukociti >2 G/l)
Povremeno: anemija, blaga trombocitopenija (trombociti <100 G/l)
Rijetko: pancitopenija (vjerovatno uzrokovana antiproliferativnim
mehanizmom), leukopenija (leukociti <2 G/l), eozinofilija
Veoma rijetko: agranulocitoza
Nedavna, istovremena ili konsekutivna upotreba potencijalno
mijelotoksičnih agenasa može da bude dovedena u vezu sa većim rizikom od
hematoloških efekata.
Poremećaji imunog sistema
Često: blage alergijske reakcije
Veoma rijetko: teške anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, vaskulitis,
uključujući kožni nekrotizirajući vaskulitis
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: povećanje CPK
Povremeno: hipokalijemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija
Rijetko: povećanje LDH
Nepoznato: hipourikemija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: anksioznost
Poremećaji nervnog sistema
Često: parestezije, glavobolja, vrtoglavica, periferna neuropatija
Poremećaj rada srca
Često: blago uvećanje krvnog pritiska
Rijetko: ozbiljno povećanje krvnog pritiska
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko: intersticijalna bolest pluća (uključujući intersticijalni
pneumonitis), koja moze biti fatalna
Nepoznato: plućna hipertenzija
Gastrointestinalni poremećaji
Često: kolitis, uključujući mikroskopski kolitis kao što je limfocitni
kolitis, kolageni kolitis, dijareja, mučnina, povraćanje, poremećaji
oralne sluzokože (npr. aftozni stomatitis, ulceracije u ustima), bol u
abdomenu
Povremeno: poremećaji ukusa
Veoma rijetko: pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Često: povišeni parametri jetre (transaminaze (naročito ALT), povremeno
gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin)
Rijetko: hepatitis, žutica/holestaza
Veoma rijetko: ozbiljna oštećenja jetre kao što su insuficijencija jetre
i akutna nekroza jetre koja može da bude fatalna
Poremećaj kože i potkožnog tkiva
Često: povećan gubitak kose, ekcem, ospa (uključujući makulo-papularnu
ospu), pruritus, suva koža
Povremeno: urtikarija
Veoma rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov
sindrom, eritema multiforme
Nepoznato: kutani lupus eritematozus, pustularna psorijaza ili
pogoršanje već postojeće psorijaze, reakcija na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS), ulkus kože
Poremećaji muskuloskeletnog sistema i vezivnog tkiva
Često: tendosinovitis
Povremeno: ruptura tetiva
Renalni i urinarni poremećaji
Nepoznato: insuficijencija bubrega
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Nepoznato: marginalno (reverzibilno) smanjenje u koncentraciji sperme,
ukupnom broju spermatozoida i rapidnoj progresivnoj pokretljivosti
Opšti poremećaji i stanja uzrokovani primjenom lijeka
Često: anoreksija, gubitak tjelesne mase (obično beznačajan), astenija
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Postoje izvještaji o hroničnom predoziranju kod pacijenata koji uzimaju
lijek Arava svakog dana u dozama do pet puta većim od propisane doze, i
izveštaji o akutnom predoziranju kod odraslih i djece. Nije bilo
prijavljenih neželjenih dejstava kod većine prijavljenih slučajeva
predoziranja. Neželjena dejstva koja su u skladu sa bezbjednosnim
profilom za leflunomid su: bol u abdomenu, mučnina, dijareja, povišene
vrijednosti enzima jetre, anemija, leukopenija, pruritis i osip.
Terapija predoziranja
U slučaju predoziranja ili toksičnosti, preporučuju se holestiramin ili
aktivni ugalj za ubrzavanje eliminacije. Holestiramin koji je davan
oralno u dozi od 8 g tri puta dnevno tokom 24 sata trojici zdravih
dobrovoljaca smanjio je nivoe A771726 u plazmi za oko 40% u roku od 24
sata i za 49% do 65% u roku od 48 sati.
Davanje aktivnog uglja (kada je prah davan u obliku suspenzije) oralno
ili putem nazogastrične sonde (50 g svakih 6 sati tokom 24 sata)
smanjilo je koncentracije aktivnog metabolita A771726 u plazmi za 37%
tokom 24 sata i za 48% tokom 48 sati. Ove "washout" procedure mogu biti
ponovljene ako se ukaže potreba.
Studije sa hemodijalizom i CAPD (hroničnom ambulantnom peritonealnom
dijalizom) pokazuju da se A771726, primarni metabolit leflunomida, ne
može dijalizovati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AA13
Humana farmakologija
Leflunomid je antireumatski agens koji modifikuje bolest, sa
antiproliferativnim osobinama.
Farmakologija kod eksperimentalnih životinja
Leflunomid je efikasan u životinjskim modelima artritisa i drugih
autoimunih bolesti i transplantacije, uglavnom ako se daje tokom faze
senzibilizacije. Ima imunomodulatorna/imunosupresivna svojstva, ponaša
se kao antiproliferativni agens i posjeduje antiinflamatorne osobine.
Leflunomid ispoljava najbolje zaštitne efekte na životinjskim modelima
autoimunih bolesti kada se daje u ranoj fazi progresije bolesti.
In vivo, brzo se i gotovo u potpunosti metaboliše u A771726 koji je
aktivan in vitro i smatra se odgovornim za terapijski efekat.
Mehanizam dejstva
A771726, aktivni metabolit leflunomida, inhibira humani enzim
dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH) i ispoljava antiproliferativnu
aktivnost.
Klinička bezbijednost i efikasnost
Reumatoidni artritis
Efikasnost lijeka Arava u liječenju reumatoidnog artritisa je prikazana
u 4 kontrolisane studije (1 u fazi II i 3 u fazi III). Ispitivanje faze
II, studija YU203, na 402 randomizovana pacijenta sa aktivnim
reumatoidnim artritisom u odnosu na placebo (n=102), leflunomid 5 mg
(n=95), 10 mg (n=101) ili 25 mg dnevno (n=104). Trajanje liječenja
iznosilo je 6 mjeseci.
Svi pacijenti koji su uzimali leflunomid u studijama faze III uzimali su
početnu dozu od 100 mg tokom 3 dana.
Studijom MN301 bilo je obuhvaćeno 358 randomizovanih pacijenata sa
aktivnim reumatoidnim artritisom, sa terapijama: leflunomid 20 mg/dan
(n=133), sulfasalazin 2 g/dan (n=133), ili placebo (n=92). Liječenje je
trajalo 6 mjeseci. Studija MN303 bila je neobavezni slijepi
šestomjesečni nastavak studije MN301 bez placebo grupe, i imala je za
cilj dvanestomjesečno poređenje efikasnosti leflunomida i sulfasalazina.
Studija MN302 izvedena je na 999 randomizovanih pacijenata sa aktivnim
reumatoidnim artritisom koji su uzimali leflunomid 20 mg/dan (n=501) ili
metotreksat 7,5 mg nedjeljno, koji je povećan na 15 mg nedjeljno
(n=498). Dopuna folata bila je neobavezna i uzimalo ju je samo 10%
pacijenata. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.
Studija US301 izvedena je na 482 randomizovana pacijenta sa aktivnim
reumatoidnim artritisom koji su uzimali leflunomid 20 mg/dan (n=182),
metotraksat 7,5 mg nedjeljno, koji je povećan na 15 mg nedjeljno
(n=182), ili placebo (n=118). Svi pacijenti su dobijali 1 mg folata dva
puta dnevno. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.
Leflunomid je u dnevnoj dozi od najmanje 10 mg (10 do 25 mg u studiji
YU203, 20 mg u studijama MN301 i US301) bio statistički značajno
efikasniji od placeba u smanjivanju znakova i simptoma reumatoidnog
artritisa u sve 3 placebom kontrolisane studije. Stope terapijskog
odgovora prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju u
studiji YU203 su bile 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg, 50,5 % za 10 mg i
54,5% za 25 mg/dan. U ispitivanjima III faze, stope terapijskog odgovora
prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju za leflunomid 20
mg/na dan u odnosu na placebo bile su 56,4% prema 28,6% (studija MN301),
i 49,4% prema 26,3% (studija US301). Poslije 12 mjeseci aktivnog
liječenja, stope terapijskog odgovora prema kriterijumima Američkog
koledža za reumatologiju kod pacijenata koji su uzimali leflunomid bile
su 52,3% (studije MN301/303), 50,5% (studija MN302) i 49,4% (studija
US301), u odnosu na 53,8% (MN301/303) kod pacijenata koji su uzimali
sulfasalazin i 64.8% (studija MN302) i 43.9% (studija US301) kod
pacijenata koji su liječeni metotreksatom. U studiji MN302 leflunomid je
bio značajno manje efikasan od metotreksata, dok u studiji US301 nijesu
primijećene značajne razlike između leflunomida i metotreksata kada je
riječ o parametrima primarne efikasnosti. Nije primijećena razlika
između leflunomida i sulfasalazina (studija MN301). Efekat liječenja
leflunomidom je bio evidentan u roku od mjesec dana, stabilizovan u
narednih 3 do 6 mjeseci i nastavljen tokom liječenja.
Randomizovana, dvostruko slijepa, neinferiorna studija paralelnih grupa
imala je za cilj poređenje relativne efikasnosti dvije različite dnevne
doze održavanja leflunomida, 10 mg i 20 mg. Na osnovu dobijenih
rezultata može se zaključiti da su rezultati doze održavanja od 20 mg
dnevno bili povoljniji, dok je s druge strane bezbjednosni profil doze
od 10 mg dnevno bio bolji.
Pedijatrijska populacija
Leflunomid je ispitivan u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj,
dvostruko slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji na 94 pacijenta (po 47
u svakoj grupi) sa poliartikularnim oblikom juvenilnog reumatoidnog
artritisa. Pacijenti su bili dobi 3-17 godina sa aktivnim tokom
poliartikularnog oblika JRA, bez obzira na vrstu nastupa bolesti i
prethodno nijesu liječeni metotreksatom ili leflunomidom. U ovom
ispitivanju početna doza i doza održavanja leflunomida bazirana je na
tri kategorije tjelesne mase: <20 kg, 20-40 kg i > 40kg. Poslije 16
nedjelja terapije, razlike u stopama odgovora bile su statististički
značajno veće u korist metotreksata za JRA prema definiciji poboljšanja
(engl. Definition of Improvement, DOI) ≥ 30% (p = 0.02). Kod pacijenata
koji su imali odgovor na liječenje, ovaj efekat održavan je tokom 48
nedjelja (vidjeti dio 4.2). Spektar neželjenih dejstava leflunomida i
metotreksata bio je sličan, ali je doza korišćena kod lakših ispitanika
imala za rezultat manji stepen izloženosti (vidjeti dio 5.2). Ovi podaci
ne dozvoljavaju preporučivanje efikasnih i bezbjednih doza.
Psorijazni artritis
Efikasnost lijeka Arava je dokazana u jednoj kontrolisanoj,
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji 3L01 kod 188 pacijenata sa
psorijaznim artritisom, koji su liječeni dozom od 20 mg/dan. Liječenje
je trajalo 6 mjeseci.
Liječenje leflunomidom od 20 mg/na dan bilo je značajno efikasnije u
poređenju sa placebom u smanjivanju simptoma artritisa kod pacijenata sa
psorijaznim artritisom: prema kriterijumima za procjenu terapijskog
odgovora kod psorijaznog artritisa (engl. Psoriatic Arthritis treatment
Response Criteria, PsARC) bilo je 59% respondera u grupi koja je uzimala
leflunomid i 29,7% u placebo grupi u periodu od 6 mjeseci (p <0.0001).
Efekat leflunomida na poboljšanje funkcije i smanjenje lezija na koži
bio je blag.
Postmarketinška ispitivanja
U okviru randomizovane studije procjenjivana je stopa klinički efikasnog
odgovora kod pacijenata sa ranim reumatoidnim artritisom (n=121) koji
prethodno nijesu bili na liječenju antireumatskim ljekovima koji
modifikuju bolest (DMARD) i koji su, podijeljeni u dvije paralelne
grupe, primali 20 mg odnosno 100 mg leflunomida tokom početnog, duplo
slijepog perioda od 3 dana. Nakon početnog perioda uslijedio je
tromjesečni period održavanja, otvorenog tipa, tokom koga su obje grupe
primale 20 mg leflunomida dnevno. Nije zapažena inkrementalna ukupna
korist u populaciji kod koje je uspostavljen režim sa primjenom početne
doze. Podaci u pogledu bezbjednosti, dobijeni iz obje grupe, bili su u
skladu sa poznatim profilom bezbjednosti leflunomida, međutim, incidenca
gastrointestinalnih neželjenih dejstava i povišenih enzima jetre težila
je većim vrijednostima kod pacijenata koji su primali početnu dozu od
100 mg leflunomida.
5.2. Farmakokinetički podaci
Leflunomid se brzo konvertuje u aktivni metabolit, A771726, metabolizmom
prvog prolaska (otvaranje prstena) u zidu crijeva i u jetri. U studiji
sa radioaktivno obilježenim ¹⁴C-leflunomidom izvršenoj na tri zdrava
dobrovoljca nije detektovan nepromijenjeni leflunomid u plazmi, urinu
ili fecesu. U drugim studijama, nepromijenjeni nivoi leflunomida u
plazmi su rijetko detektovani (izmjereni u ng/ml). Jedini radioaktivno
obilježeni metabolit koji je detektovan u plazmi bio je A771726. Ovaj
metabolit je odgovoran za cijelokupnu in vivo aktivnost lijeka Arava.
Resorpcija
Podaci iz studije ¹⁴C pokazuju da se najmanje 82 do 95% uzete doze
lijeka resorbuje. Vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija A771726 u
plazmi je veoma promjenljivo; najviši nivoi u plazmi mogu da se postignu
između 1 sata i 24 sata poslije pojedinačne doze. Leflunomid može da se
uzima sa hranom jer je stepen resorpcije uporediv u slučaju uzimanja
lijeka sa hranom i natašte. Zbog veoma dugačkog poluvremena eliminacije
A771726 (oko 2 nedjelje), udarna doza od 100 mg tokom 3 dana je
korišćena u kliničkim studijama kako bi se olakšalo brzo postizanje
ravnotežnih nivoa A771726. Bez ove doze, procjenjuje se da bi postizanje
ravnotežnog stanja koncentracija u plazmi zahtijevalo skoro dva mjeseca
primjene. U studijama sa primjenom ponovljenog doziranja kod pacijenata
sa reumatoidnim artritisom, farmakokinetički parametri A771726 bili su
linearni kada je riječ o doziranju od 5 do 25 mg. U ovim studijama,
kliničko dejstvo bilo je u uskoj korelaciji sa koncentracijom A771726 u
plazmi i u vezi sa dnevnom dozom leflunomida. Pri dozi od 20 mg/dan,
prosječna koncentracija A771726 u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je
oko 35 µg/ml. U ravnotežnom stanju nivoi u plazmi se akumuliraju oko 33
do 35 puta više u poređenju sa pojedinačnom dozom.
Distribucija
U humanoj plazmi, A771726 se u velikoj mjeri vezuje za protein
(albumin). Nevezani dio A771726 je oko 0,62%. Vezivanje A771726 je
linearno u opsegu terapijskih koncentracija. Vezivanje A771726 je nešto
manje i promjenljivije u plazmi pacijenata sa reumatoidnim artritisom
ili hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Značajno vezivanje A771726 za
proteine može da dovede do istiskivanja drugih ljekova koji se u visokoj
mjeri vezuju za proteine. In vitro studije interakcije leflunomida sa
varfarinom na nivou vezivanja za proteine plazme, pri klinički
relevantnim koncentracijama, ne pokazuju da ovi ljekovi stupaju u
interakciju. Slične studije su pokazale da ibuprofen i diklofenak ne
istiskuju A771726, dok je nevezani dio A771726 povećan 2 do 3 puta u
prisustvu tolbutamida. A771726 je istiskivao ibuprofen, diklofenak i
tolbutamid, dok je nevezani dio ovih ljekova bio uvećan samo za 10% do
50%. Nema indicija da su ova dejstva od kliničkog značaja. U skladu sa
značajnim vezivanjem A771726 ima mali prividni volumen distribucije (oko
11 litara). Nema preferencijalnog preuzimanja od strane eritrocita.
Metabolizam
Leflunomid se metaboliše u jedan primaran (A771726) i više manjih
metabolita, uključujući TFMA (4-trifluorometilanilin). Metabolička
biotransformacija leflunomida u A771726 i naknadni metabolizam A771726
nije kontrolisan jednim enzimom i pokazalo se da se dešava u mikrozomima
i citosolu ćelija. Studije interakcije sa cimetidinom (nespecifičnim
inhibitorom citohrom P450) i rifampicinom (nespecifičnim induktorom
citohrom P450) pokazuju da su in vivo CYP enzimi uključeni u metabolizam
leflunomida samo u manjoj mjeri.
Eliminacija
Izlučivanje A771726 je sporo i karakteriše se prividnim klirensom od oko
31 ml/sat. Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata je oko 2 nedjelje.
Poslije uzimanja radioaktivno obilježene doze leflunomida,
radioaktivnost je podjednako nađena u fecesu, vjerovatno kao posljedica
bilijarne ekskrecije, kao i u urinu. A771726 se još uvijek može naći u
urinu i fecesu 36 dana poslije jednokratnog uzimanja. Glavni urinarni
metaboliti su derivati glukuronida nastali iz leflunomida (uglavnom u
uzorcima 0 do 24 sata) i derivat oksanilične kiseline A771726. Glavna
komponenta u fecesu bio je A771726.
Ustanovljeno je kod ljudi da uzimanje oralne suspenzije aktivnog uglja u
prahu ili holestiramina dovodi do brzog i značajnog povećanja stepena
eliminacije A771726 i smanjenja njegovih koncentracija u plazmi (vidjeti
dio 4.9). Smatra se da do ovoga dolazi mehanizmom gastrointestinalne
dijalize i/ili prekidom enterohepatičke recirkulacije.
Poremećaj funkcije bubrega
Leflunomid je bio dat u pojedinačnoj oralnoj dozi od 100 mg trojici
pacijenata koji su bili na hemodijalizi i trojici pacijenata koji su
bili na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Ustanovljeno je da
je farmakokinetika A771726 kod CAPD pacijenata bila slična kao i kod
zdravih dobrovoljaca. Brža eliminacija A771726 je primijećena kod
pacijenata na hemodijalizi, što nije bilo povezano sa ekstrakcijom
lijeka u dijalizatu.
Poremećaj funkcije jetre
Nema podataka u vezi sa liječenjem pacijenata sa insuficijencijom jetre.
Aktivni metabolit A771726 se u velikoj mjeri vezuje za proteine i
izlučuje preko hepatičkog metabolizma i bilijarne sekrecije. Na ove
procese može da utiče disfunkcija jetre.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika A771726 poslije oralne primjene leflunomida ispitivana
je kod 73 pedijatrijska pacijenta sa poliartikularnim oblikom JRA, čiji
se uzrast kretao u rasponu 3-17 godina. Rezultati analize populacione
farmakokinetike ovih ispitivanja pokazali su da djeca tjelesne mase ≤40
kg imaju smanjenu sistemsku izloženost (mjerenu pomoću C_(ss)) A771726 u
odnosu na odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom (vidjeti dio
4.2).
Starije osobe
Farmakokinetički podaci kod starijih osoba (> 65 godina) ograničeni su,
ali su u skladu sa onima kod mlađih odraslih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Leflunomid, primijenjen oralno i intraperitonealno, ispitivan je u
pogledu akutne toksičnosti na miševima i pacovima. Kod ponovljene
primjene oralnim putem na miševima do tri mjeseca, na pacovima i psima
do šest mjeseci i na majmunima do mjesec dana, ustanovljeno je da su
glavni ciljni organi za toksičnost lijeka bili kostna srž, krv,
gastrointestinalni trakt, koža, slezina, timus i limfni čvorovi. Glavni
efekti bili su anemija, leukopenija, smanjenje broja trombocita i
panmijelopatija i posljedica su osnovnog načina dejstva lijeka
(inhibicija sinteze DNK). Kod pacova i pasa nađena su Heinz-ova tjelešca
i/ili Howell-Jolly-eva tjelašca. Drugi efekti nađeni na srcu, jetri,
kornei i respiratornom traktu mogu da se objasne infekcijama usljed
imunosupresije. Toksičnost na životinjama nađena je kod doza koje su
bile ekvivalentne terapijskim dozama kod ljudi.
Leflunomid nije mutagen. Međutim, manji metabolit TFMA
(4-trifluorometilanilin) izaziva klastogene efekte i tačkaste mutacije
in vitro, dok nema dovoljno informacija koje bi ukazivale na mogućnost
da on takve efekte izaziva i in vivo.
Kod ispitivanja kancerogenosti na pacovima, leflunomid nije ispoljio
kancerogeni potencijal. Kod ispitivanja kancerogenosti na miševima,
ustanovljena je povećana incidenca malignih limfoma kod mužjaka koji su
primali najviše doze, što se pripisuje imunosupresivnom dejstvu
leflunomida. Kod ženki miševa ustanovljena je dozno zavisna povećana
incidenca bronhoalveolarnih adenoma pluća i kacinoma pluća. Relevantnost
tog nalaza na miševima u odnosu na kliničku upotrebu leflunomida nije
pouzdana.
Leflunomid nije djelovao antigeno na animalnim modelima.
Leflunomid je djelovao embriotoksično i teratogeno kod pacova i zečeva u
dozama koje su se nalazile u rasponu terapijskih koncentracija kod
ljudi, a ispoljavao je i neželjena dejstva na reproduktivnim organima
mužjaka kod ispitivanja toksičnosti sa ponavljanim dozama.
Plodnost nije bila smanjena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete: laktoza, monohidrat, skrob, kukuruzni, povidon (E1201),
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b),
krospovidon (E1202).
Film tablete: hipromeloza (E464), makrogol 8000, titanijum dioksid
(E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), talk (E553b).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bijela plastična bočica širokog grla od polietilena visoke gustine
(HDPE) zapremine 100 ml, sa zatvaračem sa navojem od polietilena visoke
gustine u koji je integrisan kontejner sa desikantom (natrijum
aluminijum silikat), u kojoj se nalazi 30 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
plastična bočica sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA,
Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1109 – 6950
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 03.10.2011. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 28.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine