Aranesp uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Aranesp 10 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 20 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 30 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 40 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 50 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 60 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 80 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 100 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 150 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 300 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 500 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Proizvođač: AMGEN EUROPE B.V.
Adresa: Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Holandija
Podnosilac zahtjeva: Amicus Pharma d.o.o.
Adresa: Moskovska 63-4, 81000 Podgorica, Crna Gora
1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN)
Aranesp10 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 20 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 30 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 40 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 50 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 60 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 80 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 100 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 150 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 300 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 500 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 10 mikrograma darbepoetina alfa u
0,4 ml (25 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 20 mikrograma darbepoetina alfa u
0,5 ml (40 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 30 mikrograma darbepoetina alfa u
0.3 ml (100 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 40 mikrograma darbepoetina alfa u
0.4 ml (100 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 50 mikrograma darbepoetina alfa u
0.5 ml (100 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 60 mikrograma darbepoetina alfa u
0.3 ml (200 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 80 mikrograma darbepoetina alfa u
0.4 ml (200 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 100 mikrograma darbepoetina alfa
u 0.5 ml (200 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 150 mikrograma darbepoetina alfa
u 0.3 ml (500 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 300 mikrograma darbepoetina alfa
u 0.6 ml (500 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 500 mikrograma darbepoetina alfa
u 1 ml (500 µg/ml).
Darbepoetin alfa je proizveden genskom tehnologijom u ovarijalnim
ćelijama kineskog hrčka (CHO-K1).
Pomoćne materije:
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.52 mg natrijuma u 0,4 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.90 mg natrijuma u 0,5 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.14 mg natrijuma u 0,3 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.52 mg natrijuma u 0,4 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.90 mg natrijuma u 0,5 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.14 mg natrijuma u 0,3 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.52 mg natrijuma u 0,4 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.90 mg natrijuma u 0,5 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.14 mg natrijuma u 0,3 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 2.27 mg natrijuma u 0,6 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 3.79 mg natrijuma u 1 ml.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje simptomatske anemije koja prati hroničnu insuficijenciju
bubrega (CRF) kod odraslih i pediatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak
4.2).
Liječenje simptomatske anemije kod odraslih onkoloških pacijenata sa
nemijeloidnim malignitetima, koji primaju hemioterapiju.
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje Aranespom moraju da započnu ljekari sa iskustvom u liječenju
navedenih indikacija.
Doziranje
Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Simptomi anemije i sekvele zavise od godina, pola i sveobuhvatne težine
oboljenja; stoga je neophodno sagledavanje kliničkog stanja svakog
pojedinačnog pacijenta od strane ljekara. Aranesp može da se aplikuje
supkutano ili intravenski u cilju povećanja hemoglobina do nivoa ne
višeg od 12g/dl (7,5 mmol/l). Supkutana primjena je poželjnija kod
pacijenata koji nijesu na hemodijalizi, da bi se izbjeglo oštećenje
perifernih vena.
Zbog intra-individualnih razlika izmedju pacijenata, mogu se povremeno
izmjeriti individualni nivoi hemoglobina iznad i ispod željenog nivoa.
Variranje nivoa hemoglobina može se prevazići kontrolisanim doziranjem,
uzimajući u obzir ciljni nivo hemoglobina od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do
12g/dl (7.5 mmol/l). Održavanje hemoglobina na nivou višem od 12 g/dl
(7.5 mmol/l) mora se izbjeći; preporuka za podešavanje odgovarajućeg
nivoa hemoglobina u slučajevima kada on prelazi 12g/dl (7.5 mmol/l) je
dolje navedena. Povećanje hemoglobina ne bi trebalo da bude veće od 2
g/dl (1,25 mmol/l) u četvoronedjeljnom periodu. Ukoliko se to dogodi,
neophodno je odgovarajuće podešavanje doze kako je opisano.
Liječenje primjenom Aranespa je podijeljeno u dvije faze – fazu
korekcije i fazu održavanja. Data su odvojena uputstva za odrasle i
pediatrijske pacijente.
Odrasli sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom
Faza korekcije:
Inicijalna doza, primjenjena supkutano ili intravenski, iznosi 0,45
μg/kg tjelesne mase i daje se jednom nedjeljno. Alternativno, kod
pacijenata koji nijesu na dijalizi, može se primjeniti inicijalna doza
od 0,75 μg/kg u obliku supkutane injekcije jednom na svake dvije
nedjelje. Ukoliko je porast hemoglobina nezadovoljavajući (manji od 1
g/dl (0,6 mmol/l) za četiri nedjelje), dozu treba povećati za oko 25%.
Povećavanje doze ne smije da se vrši češće nego jedanput na svake četiri
nedjelje.
Ukoliko je porast hemoglobina tokom četiri nedjelje veći od 2 g/dl (1,25
mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako hemoglobin prelazi 12
g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je razmotriti smanjenje doze. Ukoliko nivo
hemoglobina nastavi da raste , doza se mora redukovati za otprilike 25%.
Ukoliko i nakon redukcije doze hemoglobin nastavi da raste, primjena se
mora privremeno obustaviti dok hemoglobin ne počne da opada. Tada se
terapija ponovo započinje sa otprilike 25% nižom dozom od prethodne.
Sve dok se ne stabilizuje, hemoglobin mora da se mjeri svake ili svake
druge nedjelje. Poslije toga, mjerenje hemoglobina može da se obavlja na
duže intervale.
Faza održavanja:
U fazi održavanja, davanje Aranespa može da se nastavi primjenom jedne
injekcije jednom nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Kod pacijenata
koji su na dijalizi i koji se prebacuju sa doziranja Aranespom jednom
nedjeljno na doziranje jednom svake druge nedjelje, treba inicijalno da
prime dozu koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj
jednom nedjeljno. Kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, kad se
primjenom doze jednom na svake dvije nedjelje postigne ciljni nivo
hemoglobina, Aranesp može da se primjenjuje supkutano jednom mjesečno,
davanjem inicijalne doze koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi,
primjenjivanoj na svake dvije nedjelje.
Doziranje se mora titrirati, shodno potrebi za održavanje ciljnog nivoa
hemoglobina.
Ukoliko je za održavanje nivoa hemoglobina na željenom nivou neophodno
prilagođavanje doze, preporučuje se da se doza smanji ili poveća za oko
25%.
Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) u toku četiri
nedjelje treba smanjiti dozu za oko 25% u zavisnosti od brzine rasta.
Ako nivo hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), treba razmotriti
smanjenje doze. Ukoliko nivo hemoglobina nastavi da raste , dozu treba
smanjiti za otprilike 25%. Ukoliko i nakon smanjenja doze nivo
hemoglobina nastavi da raste, primjenu lijeka treba privremeno
obustaviti dok hemoglobin ne počne da opada. Tada se terapija ponovo
inicira dozom koja je otprilike 25% niža od prethodne.
Pacijenti se moraju pažljivo pratiti kako bi se najmanjom odobrenom
dozom Aranespa obezbjedila adekvatna kontrola simptoma anemije.
Poslije svakog podešavanja doze ili režima doziranja, hemoglobin se mora
kontrolisati svake ili svake druge nedjelje. U toku terapijske faze
održavanja, doze se ne smijju mjenjati češće nego na svake dve nedjelje.
Kada se mjenja način primjene lijeka, mora se davati ista doza, a
hemoglobin se mora kontrolisati jednom nedjeljno ili jednom u dvije
nedjelje, da bi se mogle izvršiti odgovarajuće korekcije doze u cilju
održavanja hemoglobina na željenom nivou.
Kliničke studije su pokazale da odrasli pacijenti koji primaju r-HuEPO
jednom, dva ili tri puta nedjeljno, mogu da pređu na primjenu Aranespa
jednom nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Inicijalna jednonedjeljna
doza Aranespa (μg/nedeljno) može da se odredi dijeljenjem ukupne
nedjeljne doze r-HuEPO (i.j./nedjeljno) sa 200. Inicijalna doza za
doziranje Aranespa svake druge nedjelje (μg/svake druge nedjelje) može
da se odredi dijeljenjem ukupne kumulativne doze r-HuEPO davane tokom
dvonedjeljnog perioda sa 200. Titriranje do optimalne terapijske doze je
potrebno za svakog pacijenta ponaosob zbog individualne varijabilnosti.
Kad se r-HuEPO zamjenjuje Aranespom, kontrola hemoglobina se mora
obavljati svake ili svake druge nedjelje i potrebno je koristiti se isti
način primjene.
Pediatrijski pacijenti sa hroničnom renalnom insuficijenciom
Liječenje pediatrijskih pacijenata mladjih od 1 godine nije ispitivano.
Faza korekcije:
Kod djece starije od 11 godina, inicijalna doza, primjenjena supkutano
ili intravenski, iznosi 0,45 μg/kg tjelesne mase i daje se jednom
nedjeljno. Alternativno, kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, može se
primjeniti inicijalna doza od 0,75 μg/kg u obliku supkutane injekcije
jednom na svake dvije nedjelje. Ukoliko je porast hemoglobina
nezadovoljavajući (manji od 1 g/dl (0,6 mmol/l) za četiri nedjelje),
dozu treba povećati za oko 25%. Povećavanje doze ne smije da se vrši
češće nego jedanput na svake četiri nedjelje.
Ukoliko je porast hemoglobina tokom četiri nedjelje veći od 2 g/dl (1,25
mmol/l), dozu treba smanjiti za oko 25%, zavisno od brzine rasta. Ako
hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), neophodno je razmotriti
smanjenje doze. Ukoliko hemoglobin nastavi da raste, dozu treba smanjiti
za otprilike 25%. Ukoliko i nakon redukcije doze hemoglobin nastavi sa
rastom, primjenu lijeka treba privremeno obustaviti dok nivo hemoglobina
ne počne da pada. Tada terapiju treba ponovo inicirati dozom koja je
otprilike 25% niža od prethodne.
Sve dok se ne stabilizuje, hemoglobin mora da se mjeri svake ili svake
druge nedjelje. Poslije toga, mjerenje hemoglobina može da se obavlja na
dužim intervalima.
Nema dostupnih instrukcija za korekciju hemoglobina kod pediatrijskih
pacijenata od 1 do10 godina.
Faza održavanja:
Kod pediatrijskih pacijenata starije od 11 godina, u fazi održavanja,
davanje Aranespa može da se nastavi primjenom jedne injekcije jednom
nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Kod pacijenata koji su na
dijalizi i koji se prebacuju sa doziranja Aranespom jednom nedjeljno na
doziranje jednom svake druge nedjelje, treba inicijalno da prime dozu
koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj jednom
nedjeljno. Kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, kad se primjenom doze
jednom na svake dvije nedjelje postigne ciljni nivo hemoglobina, Aranesp
može da se primjenjuje supkutano jednom mjesečno, davanjem inicijalne
doze koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj na svake
dvije nedjelje.
Klinički podaci su pokazali da se pedijatrijski pacijenti koji su
primali r-HuEPO dva ili tri puta nedjeljno mogu prebaciti na doziranje
Aranesp-a jednom nedjeljno, a oni koji su primali r-HuEPO jednom
nedjeljno mogu se prebaciti na doziranje jednom svake druge nedjelje.
Inicijalna dječija doza Aranesp-a jednom nedjeljno (µg/nedjeljno) može
se odrediti dijeljenjem ukupne nedjeljne doze r-HuEPO (i.j /nedjeljno)
sa 240. Inicijalna doza Aranesp-a jednom svake druge nedjelje (µg/svake
druge nedjelje) može se odrediti dijeljenjem ukupne doze r-HuEPO date u
periodu od dvije nedjelje sa 240. Zbog individualnih različitosti,
potrebna je titracija optimalnih terapijskih doza kod svakog pacijenta
ponaosob. Kod supstitucije r-HuEPO Aranesp-om, hemoglobin se mora
pratiti svake ili svake druge nedjelje i potrebno je koristiti isti
način primjene.
Doziranje se mora titrirati, shodno potrebi za održavanje ciljnog nivoa
hemoglobina.
Ukoliko je za održavanje nivoa hemoglobina na željenom nivou neophodno
prilagođavanje doze, preporučuje se da se doza prilagodjava za oko 25%.
Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) u toku četiri
nedjelje treba smanjiti dozu za oko 25% u zavisnosti od brzine rasta.
Ako nivo hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), neophodno je
razmotriti smanjenje doze. Ukoliko hemoglobin nastavi da raste, dozu
treba smanjiti za otprilike 25%. Ukoliko i nakon smanjenja doze
hemoglobin nastavi da raste, primjena lijeka se mora privremeno
obustaviti dok hemoglobin ne počne da pada. Tada se terapija ponovo
inicira sa otprilike 25% nižom dozom od prethodne.
Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni kako bi se obezbjedilo da se
najniže odobrene doze Aranespa koriste za obezbjedjenje adekvatne
kontrole simptoma anemije.
Poslije svakog podešavanja doze ili režima doziranja, hemoglobin se mora
kontrolisati svake ili svake druge nedjelje. U toku terapijske faze
održavanja, doze se ne smijeju mjenjati češće nego na svake dvije
nedjelje.
Kada se mjenja način primjene ljeka, mora se davati ista doza, a
hemoglobin se mora kontrolisati jednom nedeljno ili jednom u dvije
nedjelje, da bi se mogle izvršiti odgovarajuće korekcije doze u cilju
održavanja hemoglobina na željenom nivou.
Terapija simptomatske anemije uzrokovane hemioterapijom kod onkoloških
pacijenata
Pacijentima sa anemijom (koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2
mmol/l), Aranesp se mora davati supkutanom injekcijom u cilju povećanja
nivoa hemoglobina do nivoa ne višeg od 12 g/dl (7.5 mmol/l). Simptomi
anemije i sekvela mogu da variraju u zavisnosti od godina, pola i težine
bolesti; neophodna je evaluacija kliničke slike svakog pacijenta
ponaosob od strane ljekara.
Zbog intra-individualnih razlika izmedju pacijenata, mogu se povremeno
izmjeriti individualni nivoi hemoglobina iznad i ispod željenog nivoa.
Variranje nivoa hemoglobina može se prevazići kontrolisanim doziranjem,
uzimajući u obzir ciljni nivo hemoglobina od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do
12g/dl (7.5 mmol/l). Održavanje hemoglobina na nivou višem od 12 g/dl
(7.5 mmol/l) mora se izbjeći; preporuka za podešavanje odgovarajućeg
nivoa hemoglobina u slučajevima kada on prelazi 12g/dl (7.5 mmol/l) je
dolje navedena.
Preporučena inicijalna doza je 500 μg (6,75 μg/kg) davana jednom na tri
nedjelje ili 2,25 μg/kg tjelesne težine jednom nedjeljno. Ukoliko je
klinički odgovor pacijenta (iscrpljenost, hemoglobinski odgovor) poslije
devet nedjelja nezadovoljavajući, nastavak terapije neće imati efekta.
Terapija Aranespom se mora obustaviti približno 4 nedjelje poslije
završetka hemioterapije.
Kad se kod pojedinog pacijenta postigne cilj terapije, doza se mora
smanjiti za 25% do 50% u cilju osiguranja da se najnižom odobrenom dozom
Aranespa održava hemoglobin na nivou kojim se kontrolišu simptomi
anemije. Potrebno je razmotriti odgovarajuće titriranje doze izmedju 500
μg, 300 μg, i 150 μg.
Pacijenti se moraju pažljivo nadgledati, ukoliko hemoglobin premaši
12g/dl (7,5 mmol/l), doza se mora redukovati za otprilike 25 do 50%.
Ukoliko nivo hemoglobina predje 13g/dl (8.1 mmol/l) tretman Aranespom
treba privremeno prekinuti. Nakon pada hemoglobina na vrijednosti 12
g/dl (7.5 mmol/l) ili niže, terapiju treba ponovo inicirati dozama
otprilike 25% nižim od prethodne.
Ukoliko je porast hemoglobina u periodu od četiri nedjelje veći od 2
g/dl (1,25 mmol/l), doza se mora redukovati za 25% do 50%.
Način primjene
Aranesp se primjenjuje subkutano ili intavenski, kako je opisano u
dijelu Doziranje. Mjesta ubrizgavanja injekcije treba rotirati da bi se
izbjegla pojava bola na mjestu injekcije.
Aranesp se u prometu nalazi pripremljen za primjenu u napunjenom
injekcionom špricu. Uputstvo za upotrebu, rukovanje i odlaganje opisano
je u dijelu 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na darbepoetin alfa, r-HuEPO ili neku od pomoćnih
materija.
Neadekvatno kontrolisana hipertenzija.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte
U cilju poboljšanja praćenja agenasa stimulacije eritropoeze (ESAs)
zaštićeno ime primjenjenog ESA treba biti jasno zabeleženo (ili
određeno) u zdravstvenoj dokumentaciji pacijenta.
Kod svih pacijenata, naročito na početku terapije lijekom Aranesp treba
pratiti krvni pritisak. Ukoliko je odgovarajućim mjerama teško
kontrolisati krvni pritisak, hemoglobin se može redukovati sniženjem ili
prestankom primjene Aranespa (vidjeti poglavlje 4.2). Primjećeni su
slučajevi pojave ozbiljne hipertenzije, uključujući hipertenzivnu krizu,
hipertenzivnu encefalopatiju i napade kod pacijenata sa hroničnim
oboljenjem bubrega koji su bili na terapiji lijekom Aranesp.
U cilju obezbjeđenja djelotvorne eritropoeze, status gvožđa se mora
provjeravati kod svih pacijenata neposredno prije i u toku liječenja,
jer se može ukazati potreba za terapijom dopune gvožđa.
Izostanak odgovora na terapiju Aranespom mora obavezno da podstakne
potragu za uzročnim faktorima. Deficiti gvožđa, folne kisjeline ili
vitamina B12 smanjuju efikasnost ESA pa se stoga mora korigovati.
Takođe, eritropoetski odgovor mogu da ugroze istovremene infekcije,
inflamatorne ili traumatske epizode, mikrokrvarenja, hemoliza, teško
trovanje aluminijumom, postojeće hematološke bolesti ili fibroza kostne
srži. Provjera broja retikulocita mora se smatrati sastavnim dijelom
pregleda. Ukoliko su isključeni uobičajeni uzroci izostanka odgovora na
terapiju, a pacijent ima retikulocitopeniju, treba izvršiti pregled
kostne srži. Ukoliko pak stanje kostne srži odgovara PRCA, mora se
izvršiti testiranje na anti-eritropoetinska antitjela.
Registrovana je aplazija crvenih krvnih ćelija izazvana djelovanjem
neutrališućih anti-eritropoetinskih antitjela, u vezi sa primjenom
rekombinantnih eritropoetskih proteina, uključujući i Aranesp. Ovo je
prije svega registrovano kod pacijenata sa CRF kod kojih je lijek
primjenjen subkutano. Pokazalo se da ova antitjela ukršteno reaguju sa
svim eritropoeznim proteinima, a pacijenti za koje se sumnja ili je
potvrđeno da imaju neutrališuća antitjela na eritropoetin ne bi smjeli
da prelaze na terapiju Aranesp (vidi odjeljak 4.8).
Paradoksalni pad nivoa hemoglobina i razvoj ozbiljne anemije udružene sa
niskim nivoom retikulocita treba da potstakne na prekid terapije
epoetinom i testiranje na postojanje anti-eritropoetin antitjela.
Zabiljeleženi su slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C na terapiji
sa interferonom i ribavirinom kada se istovremeno daju i epoetini. Nije
dozvoljena primjena epoetina u terapiji anemije koja je udružena sa
hepatitisom C.
U svim kliničkim studijama izvodjenim sa Aranespom, aktivno oboljenje
jetre je bilo kriterijum za isključenje iz studija, tako da nema
podataka o pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre. Pošto se smatra da
je najvažniji put eliminacije darbepoetina alfa i r-HuEPO preko jetre,
pacijentima sa oboljenjem jetre Aranesp se mora oprezno davati.
Oprez je neophodan i pri primjeni Aranespa kod pacijenata s anemijom
srpastih ćelija.
Ukoliko se Aranesp pogrešno primjenjuje kod zdravih osoba, može dovesti
do značajnog porasta hematokrita, što može biti praćeno
kardiovaskularnim komplikacijama opasnim po život.
Štitnik igle na napunjenom injekcionom špricu sadrži suvu prirodnu gumu
(derivat lateksa) koji može da prouzrokuje alergijske reakcije.
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega održavani nivo
hemoglobina ne smije da prelazi gornji limit target vrijednosti
koncentracije hemoglobina koje su preporučene u odjeljku 4.2. U
kliničkim studijama primjećen je povećani rizik od smrtnog ishoda,
ozbiljnih kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući
moždani udar i pojave vaskularne tromboze u slučajevima kada su agensi
stimulacije eritropoeze (ESAs) primjenjivani za postizanje nivoa
hemoglobina višeg od 12g/dl (7.5 mmol/l).
Kontrolisana klinička ispitivanja nijesu pokazala značajne koristi koje
bi se pripisale primjeni epoetina kada su koncentracije hemoglobina
iznad nivoa neophodnog za kontrolu simptoma anemije i za izbjegavanje
transfuzije.
Aranesp se mora sa pažnjom primjenjivati kod pacijenata sa epilepsijom.
Registrovane su konvulzije kod pacijenata koji su primali Aranesp.
Aranesp sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski
je “bez natrijuma”.
Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, održavani nivo
hemoglobina ne smije da pređe gornju granicu ciljnog nivoa hemoglobina
preporučenog u dijelu 4.2. U kliničkim studijama, primjećen je povećani
rizik od smrtnog ishoda, ozbiljnih kardiovaskularnih ili
cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar i pojavu tromboze
na mjestu pristupa vaskularnom sistemu , kada su ESAs primjenjivani za
postizanje ciljnog nivoa hemoglobina većeg od 12 g/dl (7.5 mmol/l).
Kontrolisane kliničke studije nijesu pokazale značajne koristi
postignute primjenom epoetina kada je nivo hemoglobina viši od nivoa
potrebnog za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije.
Kod svih pacijenata, kod kojih su vrijednosti feritina u serumu niže od
100 µg/l ili kod kojih je transferinsko zasićenje ispod 20%, preporučuje
se suplementarna terapija gvožđem.
U toku terapije Aranespom, moraju se redovno pratiti nivoi kalijuma u
serumu. Kod malog broja pacijenata koji su primali Aranesp registrovan
je porast nivoa kalijuma, iako definitivna uzročno-posljedična veza nije
utvrđena. Ukoliko se uoči povišen ili rastući nivo kalijuma, treba
razmotriti mogućnost da se primjena Aranespa prekine, sve dok se nivo
kalijuma ne koriguje.
Onkološki pacijenti
Efekti na rast tumora
Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno stimulišu produkovanje
crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu da se eksprimiraju
na površini niza različitih tumorskih ćelija. Kao i za sve faktore
rasta, i kod epoetina stoji otvoreno pitanje da li oni mogu da stimulišu
rast bilo kog tipa tumora. U nekoliko kontrolisanih studija, epoetini
nijesu pokazali povećanje preživljavanja ili smanjenje rizika od
progresije tumora kod pacijenata sa anemijom uzrokovanom tumorom.
U kontrolisanim kliničkim studijama, upotreba Aranespa i drugih ESA je
pokazala:
- skraćenje vremena do progresije tumora kod pacijenata sa
uznapredovalim tumorom glave i vrata koji primaju terapiju zračenjem,
kada su primjenjeni za korigovanje nivoa hemoglobina do vrijednosti
viših od 14g/dl (8.7 mmol/l), ESA nijesu indikovani za primjenu kod
ove grupe pacijenata.
- smanjeno ukupno preživljavanje i povećanu smrtnost uzrokovanu
progresijom bolesti u četvrtom mjesecu kod pacijenata sa metastatskim
tumorom dojke koji primaju hemoterapiju kada su primjenjeni za
postizanje nivoa hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7.5-8.7 mmol/l).
- povećani rizik od smrtnog ishoda kada su primjenjeni za postizanje
nivoa hemoglobina 12 g/dl (7.5mmol/l) kod pacijenata sa aktivnim
malignim oboljenjima koji ne primaju hemoterapiju niti terapiju
zračenjem, ESA nijesu indikovani za primjenu kod ove populacije
pacijenata.
Imajući u vidu gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama, kod
pacijenata sa karcinomom, transfuzija krvi može biti poželjnija terapija
za korigovanje anemije. Odluku o primjeni rekombinantnih eritropoetina
treba da bude zasnovana na korist-rizik analizi uz učešće svakog
pacijenta pojedinačno, i treba imati u vidu specifičnu kliničku sliku.
Faktori koji se takodje moraju razmotriti prilikom ovog razmatranja su
tip tumora i njegova faza; stepen anemije; očekivano vrijeme
preživljavanja; okruženje u kome će pacijent biti tretiran i preference
pacijenta (vidi odjeljak 5.1).
Kod pacijenata sa solidnim tumorima ili limfoproliferativnim
malignitetima ukoliko vrijednost hemoglobina prelazi 12 g/dl (7.5
mmol/l), prilagođavanje doze opisano u odjeljku 4.2 mora se striktno
poštovati kako bi se potencijalni rizik od tromboembolijskih
komplikacija sveo na najmanju mjeru. Kontrola broja trombocita i nivoa
hemoglobina u pravilnim intervalima je obavezna.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Do sada sabrani klinički rezultati ne ukazuju na postojanje interakcije
darbepoetina alfa sa drugim supstancama. Postoji, ipak, potencijal za
interakciju sa ljekovima koji se u velikoj mjeri vezuju za crvene krvne
ćelije, npr. ciklosporinom, takrolimusom. Ako se Aranesp daje
istovremeno sa nekim od ovih ljekova, neophodno je praćenje nivoa tih
ljekova u krvi i podešavanje doze proporcionalno rastu vrijednosti
hemoglobina.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih studija o primjeni Aranespa kod
trudnica.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne efekte na
graviditet, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj.
Nisu primećene promene fertiliteta.
Trudnicama se terapija mora ordinirati oprezno.
Ne zna se da li se Aranesp izlučuje u humano mlijeko. Ne može se
isključiti rizik po odojče. Odluka da li prekinuti dojenje ili
prekinuti/uzdržati se od terapije Aranespom mora se donijeti uzimajući u
obzir korist od dojenja za dijete i koristi od terapije za ženu.
Ženama koje ostanu u drugom stanju u toku terapije Aranespom predlaže se
uključivanje u Amgen-ov Pregnancy Surveillance program. Kontakt
informacije navedene su u odjeljku 6. Uputstva za ljek.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Aranesp nema ili ima beznačajan uticaj na sposobnost upravljanja vozilom
i rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
a) Sažetak bezbjednosnog profila
Identifikovane neželjene reakcije povezane sa lijekom Aranesp su
hipertenzija, moždani udar, tromboembolijski događaji, konvulzije,
alergijske reakcije, osip/crvenilo i aplazija crvenih krvnih zrnaca
(PRCA); vidjeti odjeljak 4.4.
Pojava bola na mjestu primjene bila je karakteristična za terapiju u
okviru studija u kojima je Aranesp bio primjenjen putem subkutane
injekcije. Nelagodnost na mjestu primjene je generalno bila blaga,
prolaznog karaktera i uglavnom se javljala nakon prve injekcije.
b) Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Pojava neželjenih reakcija je dolje prikazana u odnosu naklasu sistema
organa i učestalost pojave. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥
1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1,000, < 1/100); rijetko
(≥ 1/10,000, < 1/1,000); veoma rijetko (< 1/10,000), nepoznata (ne može
se predvidjeti na osnovu raspoloživih podataka).
Podaci su prikazani odvojeno za CFR pacijente i pacijente sa karcinomom,
pokazujući različiti profil neželjenih reakcija u ovim populacijama
pacijenata.
Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Prikazani podaci su iz kontrolisanih ispitivanja sprovedenih sa 1357
pacijenata, 766 koji su primali Aranesp i 591 pacijenta koji su primali
r-HuEPO. U grupi koja je primala Aranesp, 83 % je bilo na dijalizi, 17%
nije bilo na dijalizi. Moždani udar je identifikovan kao neželjena
reakcija u dodatnoj kliničkoj studiji (TREAT, pogledati odjeljak 5.1).
Učestalost neželjenih reakcija iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i
post-marketinškog iskustva je sljedeća:
-----------------------------------------------------------------------
Klase organa po MedDRA Učestalost pojave Neželjena reakcija
sistemu
-------------------------- -------------------- -----------------------
Poremećaji krvi i limfnog Nepoznata* Aplazija crvenih krvnih
sistema zrnaca
Poremećaji imunog sistema Veoma često* Preosjetljivost
Poremećaji nervog sistema Često Moždani udar
Povremeno* Konvulzije
Kardiološki poremećaji Veoma često Hipertenzija
Vaskularni poremećaji Povremeno Tromboembolijski
događaji
Poremećaji na nivou kože i Često Raš/Eritem
potkožnog tkiva
Opšti poremećaji i Često Bol na mjestu injekcije
reakcije na mjestu
primjene
-----------------------------------------------------------------------
* vidjeti odjeljak c
Onkološki pacijenti
Neželjene reakcije su određene na osnovu sakupljenih podataka iz sedam
randomiziranih, duplo slijepih, placebo kontrolisanih studija sa
Aranespom na ukupno 2112 pacijenata (Aranesp 1200, placebo 912).
Pacijenti sa solidnim tumorima (npr. pluća, dojke, debelog crijeva,
karcinomom jajnika) i limfoidnim malignitetima (npr. limfom, multipni
mijelom) bili su uključeni u kliničke studije.
Učestalost neželjenih reakcija iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i
post-marketinškog iskustva je sljedeća:
-------------------------- -------------------- -----------------------
Klase organa po MedDRA Učestalost pojave Neželjena reakcija
sistemu
Poremećaji imunog sistema Veoma često* Preosjetljivost
Poremećaji nervnog sistema Povremeno* Konvulzije
Kardiološki poremećaji Često* Hipertenzija
Vaskularni poremećaji Često Tromboembolijski
događaji, uključujući
plućnu emboliju
Poremećaji na nivou kože i Common Rash/erythema
potkožnog tkiva
Opšti poremećaji i Veoma često Edem
reakcija na mjestu
primjene
Često Bol na mjestu injekcije
-------------------------- -------------------- -----------------------
*vidjeti odjeljak c
c) Opis selektovanih neželjenih reakcija
Pacijenti sa hroničnom renalnom insuficijencijom
Moždani udar je opisan kao česta neželjena reakcija kod CRF pacijenata u
TREAT (vidjeti odjeljak 5.1).
U izolovanim slučajevima, opisana je aplazija crvenih krvnih zrnaca
(PRCA) posredovana neutrališućim anti-eritropoetin antitjelom
prevashodno kod pacijenata sa CRF koji su bili na terapiji Aranespom
primjenjivanim subkutano. U slučaju dijagnostikovane PRCA, terapija
lijekom Aranesp se mora prekinuti, a pacijentima se ne smije primjeniti
ni terapija nekim drugim rekombinantim eritropoetinskim proteinom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost pojave svih reakcija preosjetljivosti procijenjena iz
kliničke studije je veoma često kod CRF pacijenata. Postoje izvještaji o
ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti povezanim sa primjenom
darbepoetinom alfa, uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem,
alergijski bronhospazam, osip i urtikarija na koži.
Prijavljene su konvulzije kod pacijenata koji su primali darbepoetin
alfa (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalost pojave je procijenjena iz
kliničke studije kao povremeno kod CRF pacijenata.
Onkološki pacijenti
U toku post-marketinških iskustava primjećena je hipertenzija kod
pacijenata sa karcinomom (vidjeti poglavlje 4.4). Učestalost pojave je
procjenjena iz kliničke studije kao često kod pacijenata sa karcinomom i
takođe često u placebo grupama.
U toku post-marketinških iskustava primjećene su reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata sa karcinomom. Učestalost pojave svih
reakcija preosjetljivosti procijenjenih iz kliničke studije je veoma
često kod pacijenata sa karcinomom. Reakcije preosjetljivosti javljale
su se takođe veoma često i u placebo grupama. Postoje izvještaji o
ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti povezanim sa primjenom
darbepoetinom alfa, uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem,
alergijski bronhospazam, osip i urtikarija na koži.
U toku post-marketinških iskustava prijavljene su konvulzije kod
pacijenata koji su primali darbepoetin alfa (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost pojave je procijenjena iz kliničke studije kao povremeno kod
pacijenata sa karcinomom. Konvulzije su se povremeno javljale i u okviru
placebo grupa.
Pedijatrijska populacija sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Postoji ograničena količina podataka o bezbjednosti primjene lijeka
Aranesp kod pedijatrijske populacije.
Bezbjednost lijeka Aranesp je razmatrana u kliničkoj studiji koja je
uključivala pedijatrijske CRF pacijente (od 1 do 18 godina starosti)
koji su bili ili nijesu bili na dijalizi a koji su nakon stabilizovanja
stanja sa epoetinom alfa, prebačeni na terapiju lijekom Aranesp kako bi
se odražavao nivo hemoglobina. Nijesu zabilježene dodatne neželjene
reakcije kod pedijatrijske populacije u poređenju sa onima koje su
prethodno zabilježene kod odraslih pacijenata.
4.9 Predoziranje
Nije određena maksimalna količina lijeka Aranesp koja se bezbjedno može
primeniti u pojedinačnoj ili ponovljenim dozama. Terapija lijekom
Aranesp može da dovede do policitemije ukoliko se nivo hemoglobin ne
prati pažljivo i doza prilagođava na određeni način. Primjećeni su
slučajevi ozbiljne hipertenzije nakon predoziranja lijekom Aranesp
(vidjeti poglavlje 4.4).
U slučaju policitemije, primjenu Aranespa treba privremeno obustaviti
(vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko je klinički indikovano, može se izvršiti
flebotomija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antianemici, ostali antianemijski preparati.
ATC kod: B03XA02.
Humani eritropoetin je endogeni hormon, glikoprotein, koji primarnu
regulaciju eritropoeze ostvaruje stupanjem u specifičnu interakciju sa
eritropoetinskim receptorom na eritroidnim prekursorskim ćelijama u
kostnoj srži. Stvaranje eritropoetina se odvija prvenstveno u bubrezima
i regulisano je u procesu kao odgovor na promjene oksigenacije tkiva.
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega produkcija
endogenog eritropoetina je smanjena, te je primarni uzrok anemije kod
ovih pacijenata nedostatak eritropoetina. Etiologija anemije kod
onkoloških pacijenata koji primaju hemioterapiju obuhvata više činilaca.
Deficit eritropoetina udružen sa smanjenim odgovorom eritroidnih
prekursorskih ćelija na endogeni eritropoetin, u značajnoj mjeri
doprinose nastanku anemije kod ovih pacijenata.
Darbepoetin alfa stimuliše eritropoezu istim mehanizmom kao i endogeni
hormon. Darbepoetin alfa posjeduje 5 N-vezanih ugljenohidratnih lanaca,
dok endogeni hormon i rekombinantni humani eritropoetini (r-HuEPO) imaju
po tri lanca. Rezidualni lanci šećera ne razlikuju se molekulski od onih
koje posjeduje endogeni hormon. Zbog povećanog sadržaja ugljenih
hidrata, poluvrijeme eliminacije darbepoetina alfa je duži od
poluvremena eliminacije r-HuEPO, što za posljedicu ima veću in vivo
aktivnost. Nezavisno od navedenih molekulskih izmjena, darbepoetin alfa
zadržava vrlo usku specifičnost za eritropoetinski receptor.
Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Povećani rizik od smrtnog ishoda i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja
primjećen je u dvije kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega, prilikom primene ESAs za postizanje višeg
nivou hemoglobina u odnosu na primjenu za postizanje nižeg nivoa
hemoglobina (13,5g/dl (8,4 mmol/l) u odnosu na 11,3 g/dl (7,1 mmol/l) ;
14 g/dl (8,7 mmol/l) u odnosu na 10 g/dl (6,2 mmol/l)).
U randomiziranoj, duplo slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (TREAT)
koja je obuhvatala 4038 pacijenata sa hroničnom insuficijencijom
bubrega, koji nisu na dijalizi, sa dijabetesom tipa 2 i nivoom
hemoglobina ≤ 11 g/dl, pacijenti su dobijali ili terapiju sa
darbepoetinom alfa kako bi se postigao ciljni nivo hemoglobina od 13
g/dl ili placebo (uz darbepoetin alfa u slučaju nivoa hemoglobina nižeg
od 9 g/dl). Studija nije slijedila ni primarni cilj da pokaže smanjenje
rizika od smrtnog ishoda bilo kog uzroka, ili kardiovaskularnog
morbiditeta (darbepoetin alfa vs placebo; HR 1,05, 95% CI (0,94; 1,17)),
ili smrtnog ishoda bilo kog uzroka ili krajnje faze renalnog oboljenja
(ESRD) (darbepoetin alfa vs placebo; HR 1,06, 95% CI (0,95; 1,19)).
Analiza pojedinačnih komponenata u skupu kranjih ishoda pokazala je
sljedeće HR vrednosti (95% CI): smrtni ishod 1,05 (0,92; 1,21),
kongestivna srčana insuficijencija (CHF) 0,89 (0,74; 1,08),
miokardijalni infarkt (MI) 0,96 (0,75; 1,23), moždani udar 1,92 (1,38;
2,68), hospitalizacija zbog miokardijalne ishemije 0,84 (0,55; 1,27),
ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Onkološki pacijenti na hemioterapiji
U prospektivnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom,
placebo-kontrolisanom ispitivanju sa 314 pacijenata sa karcinomom pluća
i na hemioterapiji u koju su uključeni i preparati platine, zapaženo je
značajno smanjenje potrebe za transfuzijom (p<0,001).
Kliničke studije su pokazale da darbepoetin alfa ispoljava sličnu
djelotvornost, bilo da je primijenjen u vidu jedne injekcije na svake
tri nedjelje, jednom na svake dvije nedjelje ili jednom nedjeljno, bez
povećanja ukupne terapijske doze.
Bezbjednost i efektivnost terapije Aranespom, doziranim na svake tri
nedjelje, u smanjenju zahteva za transfuzijom cvenih krvnih zrnaca kod
pacijenata koji su primali hemioterapiju, procjenjivana je u
randomizovanoj, dvostruko-slijepoj multinacionalnoj studiji. Studija je
sprovedena na 705 pacijenata sa anemijom koji su imali ne-mijeloidne
malignitete i primali multicikličnu hemioterapiju. Pacijenti su
podijeljeni tako da primaju Aranesp u dozi od 500 μg jednom na svake tri
nedjelje ili 2,25 μg/kg jednom nedjeljno. U obje grupe, doza je smanjena
za 40% u odnosu na prethodnu dozu (npr. za prvo smanjenje doze na 300
μg, u grupi koja je primala Aranesp jednom na svake tri nedjelje i na
1,35 μg/kg u grupi koja je primala Aranesp jednom nedjeljno) ukoliko se
hemoglobin povećavao za više od 1 g/dl u 14-dnevnom perodu. U grupi koja
je dozirana jednom na svake tri nedjelje, kod 72% pacijenata bilo je
potrebno smanjenje doze. U grupi koja je dozirana jednom nedjeljno, kod
75% pacijenata je bilo potrebno smanjiti dozu. Ova studija podržava da
je doziranje 500 μg jednom na svake tri nedjelje (Q3W) uporedivo sa
doziranjem jednom nedjeljno (QW), uzimajući u obzir mogućnost da su
subjekti dobili bar jednu RBC transfuziju od pete nedjelje do kraja
tretmana.
Prospektivna, randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana
studija koja je obuhvatila 344 anemična pacijenta sa
limfoproliferativnim malignitetima na hemioterapiji, pokazala je
značajno smanjenje potrebe za transfuzijom, kao i popravljanje
hemoglobinskog odgovora (p<0,001). Registrovano je i poboljšanje u
pogledu iscrpljenosti, mjereno skalom za funkcionalnu procjenu terapije
karcinoma (Functional Assessment of Cancer therapy, FACT-fatigue).
Eritropoetin je faktor rasta koji prvenstveno stimuliše produkciju
crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu da budu
eksprimirani na površini različitih tumorskih ćelija.
Preživljavanje i progresija tumora ispitivani su u pet velikih
kontrolisanih studija koje su uključivale ukupno 2833 pacijenata, od
kojih je četiri bili duplo – slijepe placebo-kontrolisane studije a
jedna je bila open label studija. U okviru dvije studije ispitivani su
pacijenti koji su primali hemioterapiju. Ciljni nivo hemoglobina u dvije
studije je bio >13 g/dl; u ostale tri studije 12-14 g/dl. U open-label
studijama nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju pacijenata koji su
primali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe. U četiri
placebo-kontrolisane studije koeficijent rizika za ukupno preživljavanje
bio je u opsegu između 1.25 i 2.47 u korist kontrolne grupe. Ove studije
su pokazale stalni neobjašnjivi statistički značajno veći broj smrtnih
slučajeva kod pacijenata koji imaju anemiju udruženu sa različitim
tumorima a koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u
poredjenju sa kontrolnom grupom. Rezultati ukupnog preživljavanja u
studijama ne mogu biti adekvatno objašnjeni razlikama u učestalosti
pojave tromboze i sličnih komplikacija izmedju pacijenata koji su
primali terapiju rekombinantnog humanog eritropoetina i kontrolne grupe.
Sistematski pregled je takodje uradjen kod više od 9000 onkoloških
pacijenata koji su bili uključeni u 57 kliničkih studija. Meta-analiza
ukupnog preživljavanja pokazuje koeficijent rizika 1.08 u korist
kontrolne grupe (95% CI: 0.99, 1.18; 42 ispitivanja i 8167 pacijenata).
Povećani relativni rizik od tromboembolijskih dogadjaja (RR 1,67, 95%
CI: 1,35, 2,06; 35 ispitivanja 6769 pacijenata) primijećen je kod
pacijenata na terapiji sa rekombinantnim humanim eritropoetinom.
Postoji dakle stalna potvrda koja ukazuje da može biti značajne štete
kod onkoloških pacijenata koji su primali rekombinantni humani
eritropoetin. Obim kojim se ovi rezultati mogu primijeniti u slučajevima
primjene rekombinantnog humanog eritropoetina kod onkoloških pacijenata,
koji primaju hemioterapiju da bi se postigla koncentracija hemoglobina
manja od 13 g/dl, je nepoznato obzirom na mali broj pacijenata sa ovim
karakteristikama koji su bili uključeni u procjenu rezultata
ispitivanja.
Rađena je takođe i analiza podataka dobijenih od više od 13 900
onkoloških pacijenata (koji su primali hemo-, radio-, hemoradio- ili
nisu primal nikakvu terapiju) koji su učestvovali u 53 kontrolisane
kliničke studije u kojima je primjenjivano nekoliko epoetina.
Meta-analiza podataka o ukupnom preživljavanju daje lošiji procijenjeni
odnos od 1.06 u korist kontrolne grupe (95% CI: 1.00, 1.12; 53
ispitivanja i 13933 pacijenata) I kod onkoloških pacijenata koji primaju
hemoterapiju, lošiji odnos ukupnog preživljavanja je bio 1.04 (95%
CI:0.97, 1.11; 38 ispitivanja i 10441 pacijenata). Meta-analize takođe
pokazuju konstantni i značajni porast relativnog rizika od
tromboembolijskih događaja kod onkoloških pacijenata koji su primali
rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti odjeljak 4.4).
5.2 Farmakokinetički podaci
Zbog povećanog sadržaja ugljenih hidrata, nivo darbepoetina alfa u
krvotoku ostaje veći od minimalne koncentracije potrebne za stimulaciju
eritropoeze i zadržava se duže nego prilikom primene ekvivalentne
molarne doze r-HuEPO, što omogućava da se rjeđom primjenom darbepoetina
alfa postigne isti biološki odgovor.
Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Farmakokinetika darbepoetina alfa posle intravenske i supkutane
primjene, klinički je ispitana kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega. Terminalno poluvrijeme eliminacije intravenski
primjenjenog darbepoetina alfa je 21 sat (SD 7,5). Klirens darbepoetina
alfa je 1,9 ml/h/kg (SD 0,56), a volumen distribucije (V_(ss)) približno
je jednak volumenu plazme (50 ml/kg). Bioraspoloživost je pri supkutanoj
primjeni 37%. Poslije mjesec dana supkutane primjene darbepoetina, u
dozama od 0,6 do 2,1 µg/kg, poluvrijeme eliminacije je bilo 73 sata (SD
24). Duže poluvrijeme eliminacije darbepoetina alfa kada se daje
supkutano u poređenju sa intravenskim davanjem je posljedica supkutane
apsorpcione kinetike. Tokom oba načina primjene u kliničkim
ispitivanjima, akumulacija lijeka je bila minimalna. Preklinička
ispitivanja su pokazala da je renalni klirens minimalan (do 2% ukupnog
klirensa) i da ne utiče na poluvrijeme eliminacije u serumu.
Za potrebe procijene doze neophodne za održavanje nivoa hemoglobina,
analizirani su podaci za 809 pacijenata koji Aranesp primaju u okviru
evropskih kliničkih ispitivanja; između prosječne nedjeljne doze
primjenjene intravenskom injekcijom i prosječne nedjeljne doze
primjenjene supkutanom injekcijom, nije bilo razlike.
Ocjena farmakokinetike darbepoetina alfa kod pedijatrijskih pacijenata
(od 3 do 16 godina) sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji su bili
na dijalizi kao i onih koji nijesu, je odredila farmakokinetičke profile
za periode uzorkovanja do 1 nedjelje (168 sati) nakon primjene
pojedinačne subkutane ili intravenske doze. Poređenje sa
farmakokinetičkim podacima kod odraslih sa hroničnom insuficijencijom
bubrega, sa istim trajanjem uzorkovanja, pokazalo je da je
farmakokinetika darbepoetina alfa slična kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata koji pate od hronične insuficijencije bubrega. Nakon
intravenske primjene, primjećena je razlika od oko 25% između
pedijatrijskih i odraslih pacijenata u površini ispod krive od vremena 0
do beskonačnosti (PIK [0-∞]); međutim, ova razlika je bila manja od
dvostrukog opsega PIK (0-∞) primjećenog kod pedijatrijskih pacijenata.
Nakon subkutane primjene PIK (0-∞) je bio sličan kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega.
Poluvrijeme eliminacije je takođe bilo slično kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, nakon
intravenske i subkutane primjene.
Onkološki pacijenti na hemioterapiji
Poslije supkutane primjene doze od 2,25 µg/kg kod odraslih onkoloških
pacijenata, srednja vrijednost maksimalne koncentracije darbepoetina
alfa od 10,6 ng/ml (SD 5,9), dostiže se za srednje vrijeme od 91 sat (SD
19,7). Ovi parametri su se uklapali u doznu linearnu farmakokinetiku za
širok raspon doza (0,5–8 µg/kg nedjeljno i 3–9 µg/kg svake druge
nedjelje). Farmako-kinetički parametri se nijesu mijenjali ni poslije
višestruke primjene doze u periodu od 12 nedjelja (doziranje jednom
nedjeljno ili na svake dvije nedjelje). Sa približavanjem dostizanja
ravnotežne koncentracije, pojavio se očekivani umjereni (< 2 x) porast
koncentracije u serumu, ali ne i neočekivana akumulacija lijeka poslije
uzastopne primjene. Sprovedena je i farmakokinetička studija kod
pacijenata sa anemijom kao posljedicom hemioterapije, koji su liječeni
supkutanom primjenom doze od 6,75 µg/kg darbepoetina alfa svake treće
nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom; ovo ispitivanje je omogućilo
punu karakterizaciju poluvremena eliminacije. U tom ispitivanju je
srednja vrijednost (SD) poluvremena eliminacije iznosila 74 sata (SD
27).
5.3 Predklinički podaci o bezbjednosti lijeka
U svim ispitivanjima na pacovima i psima, darbepoetin alfa je dovodio do
upadljivog porasta hemoglobina, hematokrita, broja crvenih krvnih ćelija
i retikulocita, što je odgovaralo očekivanim farmakološkim efektima.
Smatra se da su svi neželjeni efekti pri primjeni veoma visokih doza
posljedica prejakog farmakološkog efekta (smanjene perfuzije tkiva zbog
povećanja viskoznosti krvi). Ti neželjeni efekti su obuhvatali
mijelofibrozu i hipertrofiju slezine, kao i širenje EKG–QRS kompleksa
kod pasa, ali nijesu zapažene promjene ritma srca, kao ni efekat na QT
interval.
Darbepoetin alfa nije ispoljio genotoksični potencijal, kao ni dejstvo
na umnožavanje ne-hematoloških ćelija in vitro i in vivo. U
ispitivanjima hronične toksičnosti, ni kod jedne vrste tkiva nijesu
registrovani onkogeni, kao ni neočekivani mitogeni odgovor. Procjena
kancerogenog potencijala darbepoetina alfa u dugoročnim ispitivanjima na
životinjama nije procjenjivana.
Ispitivanja na pacovima i kunićima nijesu registrovala klinički značajne
dokaze o štetnim efektima lijeka u pogledu graviditeta, embrionalnog i
fetalnog razvoja, porođaja ili postnatalnog razvoja. Transfer preko
posteljice bio je minimalan. Nisu primećene promene fertiliteta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat
Di natrijum hidrogenfosfat bezvodni
Natrijum hlorid
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnost
S obzirom na to da ispitivanja inkopatibilnosti nijesu vršena, Aranesp
se ne smije miješati niti davati u obliku infuzije sa drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
2 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C – 8°C.
Ne zamrzavati.
Injekcioni špric čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
U slučajevima ambulantne primene Aranesp se može jednom izvaditi iz
frižidera i čuvati 7 dana na sobnoj temperaturi (do 25°C). Jednom kada
se napunjeni injekcioni špric izvadi iz frižidera i dostigne sobnu
temperaturu (do 25°C), mora se upotrebiti u toku 7 dana ili ukloniti.
6.5 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
0.4 ml rastvor za injekciju (25 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.5 ml rastvor za injekciju (40 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.3 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.4 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.5 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.3 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.4 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.5 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.3 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.6 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
1 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
Špricevi su pakovani u kutiji bez blistera.
Štitnik igle na napunjenom injekcionom špricu sadrži suvu prirodnu gumu
(derivat latexa). Pogledati dio 4.4.
Ne moraju sva pakovanja biti u prometu.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Aranesp je sterilni proizvod, bez konzervansa. Nemojte davati više od
jedne doze jednim napunjenim špricem. Sva eventualno preostala količina
lijeka u napunjenom injekcionom špricu mora da se odbaci.
Prije davanja Aranespa mora se izvršiti vizuelni pregled rastvora na
prisustvo čestica. Jedino rastvor koji je bezbojan, bistar do blago
opalescentan, smije se ubrizgati. Ne mućkati. Prije ubrizgavanja
sadržaja, treba pustiti da se injekcioni špric zagrije do sobne
temperature.
Neupotrebljenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba odstraniti u
skladu sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o.
Moskovska 63-4, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
ARANESP® 10 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/150 - 8180
ARANESP® 20 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/151 - 8181
ARANESP® 30 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/152 - 8182
ARANESP® 40 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/154 - 8183
ARANESP® 50 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/155 - 8184
ARANESP® 60 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/156 - 8185
ARANESP® 80 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/157 - 8186
ARANESP®100 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/158 - 8187
ARANESP® 150 μg,1 napunjen injekcioni špric 2030/13/159 - 8188
ARANESP® 300 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/160 - 8189
ARANESP® 500 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/161 - 8316
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
12.04.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2013. godine
Aranesp 10 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 20 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 30 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 40 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 50 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 60 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 80 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 100 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 150 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 300 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 500 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Proizvođač: AMGEN EUROPE B.V.
Adresa: Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Holandija
Podnosilac zahtjeva: Amicus Pharma d.o.o.
Adresa: Moskovska 63-4, 81000 Podgorica, Crna Gora
1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN)
Aranesp10 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 20 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 30 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 40 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 50 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 60 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 80 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 100 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 150 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 300 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
Aranesp 500 mikrograma, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 10 mikrograma darbepoetina alfa u
0,4 ml (25 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 20 mikrograma darbepoetina alfa u
0,5 ml (40 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 30 mikrograma darbepoetina alfa u
0.3 ml (100 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 40 mikrograma darbepoetina alfa u
0.4 ml (100 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 50 mikrograma darbepoetina alfa u
0.5 ml (100 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 60 mikrograma darbepoetina alfa u
0.3 ml (200 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 80 mikrograma darbepoetina alfa u
0.4 ml (200 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 100 mikrograma darbepoetina alfa
u 0.5 ml (200 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 150 mikrograma darbepoetina alfa
u 0.3 ml (500 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 300 mikrograma darbepoetina alfa
u 0.6 ml (500 µg/ml).
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 500 mikrograma darbepoetina alfa
u 1 ml (500 µg/ml).
Darbepoetin alfa je proizveden genskom tehnologijom u ovarijalnim
ćelijama kineskog hrčka (CHO-K1).
Pomoćne materije:
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.52 mg natrijuma u 0,4 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.90 mg natrijuma u 0,5 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.14 mg natrijuma u 0,3 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.52 mg natrijuma u 0,4 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.90 mg natrijuma u 0,5 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.14 mg natrijuma u 0,3 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.52 mg natrijuma u 0,4 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.90 mg natrijuma u 0,5 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 1.14 mg natrijuma u 0,3 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 2.27 mg natrijuma u 0,6 ml.
Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 3.79 mg natrijuma u 1 ml.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje simptomatske anemije koja prati hroničnu insuficijenciju
bubrega (CRF) kod odraslih i pediatrijskih pacijenata (vidjeti odjeljak
4.2).
Liječenje simptomatske anemije kod odraslih onkoloških pacijenata sa
nemijeloidnim malignitetima, koji primaju hemioterapiju.
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje Aranespom moraju da započnu ljekari sa iskustvom u liječenju
navedenih indikacija.
Doziranje
Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Simptomi anemije i sekvele zavise od godina, pola i sveobuhvatne težine
oboljenja; stoga je neophodno sagledavanje kliničkog stanja svakog
pojedinačnog pacijenta od strane ljekara. Aranesp može da se aplikuje
supkutano ili intravenski u cilju povećanja hemoglobina do nivoa ne
višeg od 12g/dl (7,5 mmol/l). Supkutana primjena je poželjnija kod
pacijenata koji nijesu na hemodijalizi, da bi se izbjeglo oštećenje
perifernih vena.
Zbog intra-individualnih razlika izmedju pacijenata, mogu se povremeno
izmjeriti individualni nivoi hemoglobina iznad i ispod željenog nivoa.
Variranje nivoa hemoglobina može se prevazići kontrolisanim doziranjem,
uzimajući u obzir ciljni nivo hemoglobina od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do
12g/dl (7.5 mmol/l). Održavanje hemoglobina na nivou višem od 12 g/dl
(7.5 mmol/l) mora se izbjeći; preporuka za podešavanje odgovarajućeg
nivoa hemoglobina u slučajevima kada on prelazi 12g/dl (7.5 mmol/l) je
dolje navedena. Povećanje hemoglobina ne bi trebalo da bude veće od 2
g/dl (1,25 mmol/l) u četvoronedjeljnom periodu. Ukoliko se to dogodi,
neophodno je odgovarajuće podešavanje doze kako je opisano.
Liječenje primjenom Aranespa je podijeljeno u dvije faze – fazu
korekcije i fazu održavanja. Data su odvojena uputstva za odrasle i
pediatrijske pacijente.
Odrasli sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom
Faza korekcije:
Inicijalna doza, primjenjena supkutano ili intravenski, iznosi 0,45
μg/kg tjelesne mase i daje se jednom nedjeljno. Alternativno, kod
pacijenata koji nijesu na dijalizi, može se primjeniti inicijalna doza
od 0,75 μg/kg u obliku supkutane injekcije jednom na svake dvije
nedjelje. Ukoliko je porast hemoglobina nezadovoljavajući (manji od 1
g/dl (0,6 mmol/l) za četiri nedjelje), dozu treba povećati za oko 25%.
Povećavanje doze ne smije da se vrši češće nego jedanput na svake četiri
nedjelje.
Ukoliko je porast hemoglobina tokom četiri nedjelje veći od 2 g/dl (1,25
mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako hemoglobin prelazi 12
g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je razmotriti smanjenje doze. Ukoliko nivo
hemoglobina nastavi da raste , doza se mora redukovati za otprilike 25%.
Ukoliko i nakon redukcije doze hemoglobin nastavi da raste, primjena se
mora privremeno obustaviti dok hemoglobin ne počne da opada. Tada se
terapija ponovo započinje sa otprilike 25% nižom dozom od prethodne.
Sve dok se ne stabilizuje, hemoglobin mora da se mjeri svake ili svake
druge nedjelje. Poslije toga, mjerenje hemoglobina može da se obavlja na
duže intervale.
Faza održavanja:
U fazi održavanja, davanje Aranespa može da se nastavi primjenom jedne
injekcije jednom nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Kod pacijenata
koji su na dijalizi i koji se prebacuju sa doziranja Aranespom jednom
nedjeljno na doziranje jednom svake druge nedjelje, treba inicijalno da
prime dozu koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj
jednom nedjeljno. Kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, kad se
primjenom doze jednom na svake dvije nedjelje postigne ciljni nivo
hemoglobina, Aranesp može da se primjenjuje supkutano jednom mjesečno,
davanjem inicijalne doze koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi,
primjenjivanoj na svake dvije nedjelje.
Doziranje se mora titrirati, shodno potrebi za održavanje ciljnog nivoa
hemoglobina.
Ukoliko je za održavanje nivoa hemoglobina na željenom nivou neophodno
prilagođavanje doze, preporučuje se da se doza smanji ili poveća za oko
25%.
Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) u toku četiri
nedjelje treba smanjiti dozu za oko 25% u zavisnosti od brzine rasta.
Ako nivo hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), treba razmotriti
smanjenje doze. Ukoliko nivo hemoglobina nastavi da raste , dozu treba
smanjiti za otprilike 25%. Ukoliko i nakon smanjenja doze nivo
hemoglobina nastavi da raste, primjenu lijeka treba privremeno
obustaviti dok hemoglobin ne počne da opada. Tada se terapija ponovo
inicira dozom koja je otprilike 25% niža od prethodne.
Pacijenti se moraju pažljivo pratiti kako bi se najmanjom odobrenom
dozom Aranespa obezbjedila adekvatna kontrola simptoma anemije.
Poslije svakog podešavanja doze ili režima doziranja, hemoglobin se mora
kontrolisati svake ili svake druge nedjelje. U toku terapijske faze
održavanja, doze se ne smijju mjenjati češće nego na svake dve nedjelje.
Kada se mjenja način primjene lijeka, mora se davati ista doza, a
hemoglobin se mora kontrolisati jednom nedjeljno ili jednom u dvije
nedjelje, da bi se mogle izvršiti odgovarajuće korekcije doze u cilju
održavanja hemoglobina na željenom nivou.
Kliničke studije su pokazale da odrasli pacijenti koji primaju r-HuEPO
jednom, dva ili tri puta nedjeljno, mogu da pređu na primjenu Aranespa
jednom nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Inicijalna jednonedjeljna
doza Aranespa (μg/nedeljno) može da se odredi dijeljenjem ukupne
nedjeljne doze r-HuEPO (i.j./nedjeljno) sa 200. Inicijalna doza za
doziranje Aranespa svake druge nedjelje (μg/svake druge nedjelje) može
da se odredi dijeljenjem ukupne kumulativne doze r-HuEPO davane tokom
dvonedjeljnog perioda sa 200. Titriranje do optimalne terapijske doze je
potrebno za svakog pacijenta ponaosob zbog individualne varijabilnosti.
Kad se r-HuEPO zamjenjuje Aranespom, kontrola hemoglobina se mora
obavljati svake ili svake druge nedjelje i potrebno je koristiti se isti
način primjene.
Pediatrijski pacijenti sa hroničnom renalnom insuficijenciom
Liječenje pediatrijskih pacijenata mladjih od 1 godine nije ispitivano.
Faza korekcije:
Kod djece starije od 11 godina, inicijalna doza, primjenjena supkutano
ili intravenski, iznosi 0,45 μg/kg tjelesne mase i daje se jednom
nedjeljno. Alternativno, kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, može se
primjeniti inicijalna doza od 0,75 μg/kg u obliku supkutane injekcije
jednom na svake dvije nedjelje. Ukoliko je porast hemoglobina
nezadovoljavajući (manji od 1 g/dl (0,6 mmol/l) za četiri nedjelje),
dozu treba povećati za oko 25%. Povećavanje doze ne smije da se vrši
češće nego jedanput na svake četiri nedjelje.
Ukoliko je porast hemoglobina tokom četiri nedjelje veći od 2 g/dl (1,25
mmol/l), dozu treba smanjiti za oko 25%, zavisno od brzine rasta. Ako
hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), neophodno je razmotriti
smanjenje doze. Ukoliko hemoglobin nastavi da raste, dozu treba smanjiti
za otprilike 25%. Ukoliko i nakon redukcije doze hemoglobin nastavi sa
rastom, primjenu lijeka treba privremeno obustaviti dok nivo hemoglobina
ne počne da pada. Tada terapiju treba ponovo inicirati dozom koja je
otprilike 25% niža od prethodne.
Sve dok se ne stabilizuje, hemoglobin mora da se mjeri svake ili svake
druge nedjelje. Poslije toga, mjerenje hemoglobina može da se obavlja na
dužim intervalima.
Nema dostupnih instrukcija za korekciju hemoglobina kod pediatrijskih
pacijenata od 1 do10 godina.
Faza održavanja:
Kod pediatrijskih pacijenata starije od 11 godina, u fazi održavanja,
davanje Aranespa može da se nastavi primjenom jedne injekcije jednom
nedjeljno ili jednom na dvije nedjelje. Kod pacijenata koji su na
dijalizi i koji se prebacuju sa doziranja Aranespom jednom nedjeljno na
doziranje jednom svake druge nedjelje, treba inicijalno da prime dozu
koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj jednom
nedjeljno. Kod pacijenata koji nijesu na dijalizi, kad se primjenom doze
jednom na svake dvije nedjelje postigne ciljni nivo hemoglobina, Aranesp
može da se primjenjuje supkutano jednom mjesečno, davanjem inicijalne
doze koja je jednaka dvostrukoj prethodnoj dozi, primjenjivanoj na svake
dvije nedjelje.
Klinički podaci su pokazali da se pedijatrijski pacijenti koji su
primali r-HuEPO dva ili tri puta nedjeljno mogu prebaciti na doziranje
Aranesp-a jednom nedjeljno, a oni koji su primali r-HuEPO jednom
nedjeljno mogu se prebaciti na doziranje jednom svake druge nedjelje.
Inicijalna dječija doza Aranesp-a jednom nedjeljno (µg/nedjeljno) može
se odrediti dijeljenjem ukupne nedjeljne doze r-HuEPO (i.j /nedjeljno)
sa 240. Inicijalna doza Aranesp-a jednom svake druge nedjelje (µg/svake
druge nedjelje) može se odrediti dijeljenjem ukupne doze r-HuEPO date u
periodu od dvije nedjelje sa 240. Zbog individualnih različitosti,
potrebna je titracija optimalnih terapijskih doza kod svakog pacijenta
ponaosob. Kod supstitucije r-HuEPO Aranesp-om, hemoglobin se mora
pratiti svake ili svake druge nedjelje i potrebno je koristiti isti
način primjene.
Doziranje se mora titrirati, shodno potrebi za održavanje ciljnog nivoa
hemoglobina.
Ukoliko je za održavanje nivoa hemoglobina na željenom nivou neophodno
prilagođavanje doze, preporučuje se da se doza prilagodjava za oko 25%.
Ako je porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) u toku četiri
nedjelje treba smanjiti dozu za oko 25% u zavisnosti od brzine rasta.
Ako nivo hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), neophodno je
razmotriti smanjenje doze. Ukoliko hemoglobin nastavi da raste, dozu
treba smanjiti za otprilike 25%. Ukoliko i nakon smanjenja doze
hemoglobin nastavi da raste, primjena lijeka se mora privremeno
obustaviti dok hemoglobin ne počne da pada. Tada se terapija ponovo
inicira sa otprilike 25% nižom dozom od prethodne.
Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni kako bi se obezbjedilo da se
najniže odobrene doze Aranespa koriste za obezbjedjenje adekvatne
kontrole simptoma anemije.
Poslije svakog podešavanja doze ili režima doziranja, hemoglobin se mora
kontrolisati svake ili svake druge nedjelje. U toku terapijske faze
održavanja, doze se ne smijeju mjenjati češće nego na svake dvije
nedjelje.
Kada se mjenja način primjene ljeka, mora se davati ista doza, a
hemoglobin se mora kontrolisati jednom nedeljno ili jednom u dvije
nedjelje, da bi se mogle izvršiti odgovarajuće korekcije doze u cilju
održavanja hemoglobina na željenom nivou.
Terapija simptomatske anemije uzrokovane hemioterapijom kod onkoloških
pacijenata
Pacijentima sa anemijom (koncentracija hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2
mmol/l), Aranesp se mora davati supkutanom injekcijom u cilju povećanja
nivoa hemoglobina do nivoa ne višeg od 12 g/dl (7.5 mmol/l). Simptomi
anemije i sekvela mogu da variraju u zavisnosti od godina, pola i težine
bolesti; neophodna je evaluacija kliničke slike svakog pacijenta
ponaosob od strane ljekara.
Zbog intra-individualnih razlika izmedju pacijenata, mogu se povremeno
izmjeriti individualni nivoi hemoglobina iznad i ispod željenog nivoa.
Variranje nivoa hemoglobina može se prevazići kontrolisanim doziranjem,
uzimajući u obzir ciljni nivo hemoglobina od 10 g/dl (6.2 mmol/l) do
12g/dl (7.5 mmol/l). Održavanje hemoglobina na nivou višem od 12 g/dl
(7.5 mmol/l) mora se izbjeći; preporuka za podešavanje odgovarajućeg
nivoa hemoglobina u slučajevima kada on prelazi 12g/dl (7.5 mmol/l) je
dolje navedena.
Preporučena inicijalna doza je 500 μg (6,75 μg/kg) davana jednom na tri
nedjelje ili 2,25 μg/kg tjelesne težine jednom nedjeljno. Ukoliko je
klinički odgovor pacijenta (iscrpljenost, hemoglobinski odgovor) poslije
devet nedjelja nezadovoljavajući, nastavak terapije neće imati efekta.
Terapija Aranespom se mora obustaviti približno 4 nedjelje poslije
završetka hemioterapije.
Kad se kod pojedinog pacijenta postigne cilj terapije, doza se mora
smanjiti za 25% do 50% u cilju osiguranja da se najnižom odobrenom dozom
Aranespa održava hemoglobin na nivou kojim se kontrolišu simptomi
anemije. Potrebno je razmotriti odgovarajuće titriranje doze izmedju 500
μg, 300 μg, i 150 μg.
Pacijenti se moraju pažljivo nadgledati, ukoliko hemoglobin premaši
12g/dl (7,5 mmol/l), doza se mora redukovati za otprilike 25 do 50%.
Ukoliko nivo hemoglobina predje 13g/dl (8.1 mmol/l) tretman Aranespom
treba privremeno prekinuti. Nakon pada hemoglobina na vrijednosti 12
g/dl (7.5 mmol/l) ili niže, terapiju treba ponovo inicirati dozama
otprilike 25% nižim od prethodne.
Ukoliko je porast hemoglobina u periodu od četiri nedjelje veći od 2
g/dl (1,25 mmol/l), doza se mora redukovati za 25% do 50%.
Način primjene
Aranesp se primjenjuje subkutano ili intavenski, kako je opisano u
dijelu Doziranje. Mjesta ubrizgavanja injekcije treba rotirati da bi se
izbjegla pojava bola na mjestu injekcije.
Aranesp se u prometu nalazi pripremljen za primjenu u napunjenom
injekcionom špricu. Uputstvo za upotrebu, rukovanje i odlaganje opisano
je u dijelu 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na darbepoetin alfa, r-HuEPO ili neku od pomoćnih
materija.
Neadekvatno kontrolisana hipertenzija.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte
U cilju poboljšanja praćenja agenasa stimulacije eritropoeze (ESAs)
zaštićeno ime primjenjenog ESA treba biti jasno zabeleženo (ili
određeno) u zdravstvenoj dokumentaciji pacijenta.
Kod svih pacijenata, naročito na početku terapije lijekom Aranesp treba
pratiti krvni pritisak. Ukoliko je odgovarajućim mjerama teško
kontrolisati krvni pritisak, hemoglobin se može redukovati sniženjem ili
prestankom primjene Aranespa (vidjeti poglavlje 4.2). Primjećeni su
slučajevi pojave ozbiljne hipertenzije, uključujući hipertenzivnu krizu,
hipertenzivnu encefalopatiju i napade kod pacijenata sa hroničnim
oboljenjem bubrega koji su bili na terapiji lijekom Aranesp.
U cilju obezbjeđenja djelotvorne eritropoeze, status gvožđa se mora
provjeravati kod svih pacijenata neposredno prije i u toku liječenja,
jer se može ukazati potreba za terapijom dopune gvožđa.
Izostanak odgovora na terapiju Aranespom mora obavezno da podstakne
potragu za uzročnim faktorima. Deficiti gvožđa, folne kisjeline ili
vitamina B12 smanjuju efikasnost ESA pa se stoga mora korigovati.
Takođe, eritropoetski odgovor mogu da ugroze istovremene infekcije,
inflamatorne ili traumatske epizode, mikrokrvarenja, hemoliza, teško
trovanje aluminijumom, postojeće hematološke bolesti ili fibroza kostne
srži. Provjera broja retikulocita mora se smatrati sastavnim dijelom
pregleda. Ukoliko su isključeni uobičajeni uzroci izostanka odgovora na
terapiju, a pacijent ima retikulocitopeniju, treba izvršiti pregled
kostne srži. Ukoliko pak stanje kostne srži odgovara PRCA, mora se
izvršiti testiranje na anti-eritropoetinska antitjela.
Registrovana je aplazija crvenih krvnih ćelija izazvana djelovanjem
neutrališućih anti-eritropoetinskih antitjela, u vezi sa primjenom
rekombinantnih eritropoetskih proteina, uključujući i Aranesp. Ovo je
prije svega registrovano kod pacijenata sa CRF kod kojih je lijek
primjenjen subkutano. Pokazalo se da ova antitjela ukršteno reaguju sa
svim eritropoeznim proteinima, a pacijenti za koje se sumnja ili je
potvrđeno da imaju neutrališuća antitjela na eritropoetin ne bi smjeli
da prelaze na terapiju Aranesp (vidi odjeljak 4.8).
Paradoksalni pad nivoa hemoglobina i razvoj ozbiljne anemije udružene sa
niskim nivoom retikulocita treba da potstakne na prekid terapije
epoetinom i testiranje na postojanje anti-eritropoetin antitjela.
Zabiljeleženi su slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C na terapiji
sa interferonom i ribavirinom kada se istovremeno daju i epoetini. Nije
dozvoljena primjena epoetina u terapiji anemije koja je udružena sa
hepatitisom C.
U svim kliničkim studijama izvodjenim sa Aranespom, aktivno oboljenje
jetre je bilo kriterijum za isključenje iz studija, tako da nema
podataka o pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre. Pošto se smatra da
je najvažniji put eliminacije darbepoetina alfa i r-HuEPO preko jetre,
pacijentima sa oboljenjem jetre Aranesp se mora oprezno davati.
Oprez je neophodan i pri primjeni Aranespa kod pacijenata s anemijom
srpastih ćelija.
Ukoliko se Aranesp pogrešno primjenjuje kod zdravih osoba, može dovesti
do značajnog porasta hematokrita, što može biti praćeno
kardiovaskularnim komplikacijama opasnim po život.
Štitnik igle na napunjenom injekcionom špricu sadrži suvu prirodnu gumu
(derivat lateksa) koji može da prouzrokuje alergijske reakcije.
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega održavani nivo
hemoglobina ne smije da prelazi gornji limit target vrijednosti
koncentracije hemoglobina koje su preporučene u odjeljku 4.2. U
kliničkim studijama primjećen je povećani rizik od smrtnog ishoda,
ozbiljnih kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući
moždani udar i pojave vaskularne tromboze u slučajevima kada su agensi
stimulacije eritropoeze (ESAs) primjenjivani za postizanje nivoa
hemoglobina višeg od 12g/dl (7.5 mmol/l).
Kontrolisana klinička ispitivanja nijesu pokazala značajne koristi koje
bi se pripisale primjeni epoetina kada su koncentracije hemoglobina
iznad nivoa neophodnog za kontrolu simptoma anemije i za izbjegavanje
transfuzije.
Aranesp se mora sa pažnjom primjenjivati kod pacijenata sa epilepsijom.
Registrovane su konvulzije kod pacijenata koji su primali Aranesp.
Aranesp sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski
je “bez natrijuma”.
Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, održavani nivo
hemoglobina ne smije da pređe gornju granicu ciljnog nivoa hemoglobina
preporučenog u dijelu 4.2. U kliničkim studijama, primjećen je povećani
rizik od smrtnog ishoda, ozbiljnih kardiovaskularnih ili
cerebrovaskularnih događaja uključujući moždani udar i pojavu tromboze
na mjestu pristupa vaskularnom sistemu , kada su ESAs primjenjivani za
postizanje ciljnog nivoa hemoglobina većeg od 12 g/dl (7.5 mmol/l).
Kontrolisane kliničke studije nijesu pokazale značajne koristi
postignute primjenom epoetina kada je nivo hemoglobina viši od nivoa
potrebnog za kontrolu simptoma anemije i izbjegavanje transfuzije.
Kod svih pacijenata, kod kojih su vrijednosti feritina u serumu niže od
100 µg/l ili kod kojih je transferinsko zasićenje ispod 20%, preporučuje
se suplementarna terapija gvožđem.
U toku terapije Aranespom, moraju se redovno pratiti nivoi kalijuma u
serumu. Kod malog broja pacijenata koji su primali Aranesp registrovan
je porast nivoa kalijuma, iako definitivna uzročno-posljedična veza nije
utvrđena. Ukoliko se uoči povišen ili rastući nivo kalijuma, treba
razmotriti mogućnost da se primjena Aranespa prekine, sve dok se nivo
kalijuma ne koriguje.
Onkološki pacijenti
Efekti na rast tumora
Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno stimulišu produkovanje
crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu da se eksprimiraju
na površini niza različitih tumorskih ćelija. Kao i za sve faktore
rasta, i kod epoetina stoji otvoreno pitanje da li oni mogu da stimulišu
rast bilo kog tipa tumora. U nekoliko kontrolisanih studija, epoetini
nijesu pokazali povećanje preživljavanja ili smanjenje rizika od
progresije tumora kod pacijenata sa anemijom uzrokovanom tumorom.
U kontrolisanim kliničkim studijama, upotreba Aranespa i drugih ESA je
pokazala:
- skraćenje vremena do progresije tumora kod pacijenata sa
uznapredovalim tumorom glave i vrata koji primaju terapiju zračenjem,
kada su primjenjeni za korigovanje nivoa hemoglobina do vrijednosti
viših od 14g/dl (8.7 mmol/l), ESA nijesu indikovani za primjenu kod
ove grupe pacijenata.
- smanjeno ukupno preživljavanje i povećanu smrtnost uzrokovanu
progresijom bolesti u četvrtom mjesecu kod pacijenata sa metastatskim
tumorom dojke koji primaju hemoterapiju kada su primjenjeni za
postizanje nivoa hemoglobina od 12 – 14 g/dl (7.5-8.7 mmol/l).
- povećani rizik od smrtnog ishoda kada su primjenjeni za postizanje
nivoa hemoglobina 12 g/dl (7.5mmol/l) kod pacijenata sa aktivnim
malignim oboljenjima koji ne primaju hemoterapiju niti terapiju
zračenjem, ESA nijesu indikovani za primjenu kod ove populacije
pacijenata.
Imajući u vidu gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama, kod
pacijenata sa karcinomom, transfuzija krvi može biti poželjnija terapija
za korigovanje anemije. Odluku o primjeni rekombinantnih eritropoetina
treba da bude zasnovana na korist-rizik analizi uz učešće svakog
pacijenta pojedinačno, i treba imati u vidu specifičnu kliničku sliku.
Faktori koji se takodje moraju razmotriti prilikom ovog razmatranja su
tip tumora i njegova faza; stepen anemije; očekivano vrijeme
preživljavanja; okruženje u kome će pacijent biti tretiran i preference
pacijenta (vidi odjeljak 5.1).
Kod pacijenata sa solidnim tumorima ili limfoproliferativnim
malignitetima ukoliko vrijednost hemoglobina prelazi 12 g/dl (7.5
mmol/l), prilagođavanje doze opisano u odjeljku 4.2 mora se striktno
poštovati kako bi se potencijalni rizik od tromboembolijskih
komplikacija sveo na najmanju mjeru. Kontrola broja trombocita i nivoa
hemoglobina u pravilnim intervalima je obavezna.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Do sada sabrani klinički rezultati ne ukazuju na postojanje interakcije
darbepoetina alfa sa drugim supstancama. Postoji, ipak, potencijal za
interakciju sa ljekovima koji se u velikoj mjeri vezuju za crvene krvne
ćelije, npr. ciklosporinom, takrolimusom. Ako se Aranesp daje
istovremeno sa nekim od ovih ljekova, neophodno je praćenje nivoa tih
ljekova u krvi i podešavanje doze proporcionalno rastu vrijednosti
hemoglobina.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih studija o primjeni Aranespa kod
trudnica.
Istraživanja na životinjama ne ukazuju na neposredne štetne efekte na
graviditet, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj.
Nisu primećene promene fertiliteta.
Trudnicama se terapija mora ordinirati oprezno.
Ne zna se da li se Aranesp izlučuje u humano mlijeko. Ne može se
isključiti rizik po odojče. Odluka da li prekinuti dojenje ili
prekinuti/uzdržati se od terapije Aranespom mora se donijeti uzimajući u
obzir korist od dojenja za dijete i koristi od terapije za ženu.
Ženama koje ostanu u drugom stanju u toku terapije Aranespom predlaže se
uključivanje u Amgen-ov Pregnancy Surveillance program. Kontakt
informacije navedene su u odjeljku 6. Uputstva za ljek.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Aranesp nema ili ima beznačajan uticaj na sposobnost upravljanja vozilom
i rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
a) Sažetak bezbjednosnog profila
Identifikovane neželjene reakcije povezane sa lijekom Aranesp su
hipertenzija, moždani udar, tromboembolijski događaji, konvulzije,
alergijske reakcije, osip/crvenilo i aplazija crvenih krvnih zrnaca
(PRCA); vidjeti odjeljak 4.4.
Pojava bola na mjestu primjene bila je karakteristična za terapiju u
okviru studija u kojima je Aranesp bio primjenjen putem subkutane
injekcije. Nelagodnost na mjestu primjene je generalno bila blaga,
prolaznog karaktera i uglavnom se javljala nakon prve injekcije.
b) Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Pojava neželjenih reakcija je dolje prikazana u odnosu naklasu sistema
organa i učestalost pojave. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥
1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1,000, < 1/100); rijetko
(≥ 1/10,000, < 1/1,000); veoma rijetko (< 1/10,000), nepoznata (ne može
se predvidjeti na osnovu raspoloživih podataka).
Podaci su prikazani odvojeno za CFR pacijente i pacijente sa karcinomom,
pokazujući različiti profil neželjenih reakcija u ovim populacijama
pacijenata.
Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Prikazani podaci su iz kontrolisanih ispitivanja sprovedenih sa 1357
pacijenata, 766 koji su primali Aranesp i 591 pacijenta koji su primali
r-HuEPO. U grupi koja je primala Aranesp, 83 % je bilo na dijalizi, 17%
nije bilo na dijalizi. Moždani udar je identifikovan kao neželjena
reakcija u dodatnoj kliničkoj studiji (TREAT, pogledati odjeljak 5.1).
Učestalost neželjenih reakcija iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i
post-marketinškog iskustva je sljedeća:
-----------------------------------------------------------------------
Klase organa po MedDRA Učestalost pojave Neželjena reakcija
sistemu
-------------------------- -------------------- -----------------------
Poremećaji krvi i limfnog Nepoznata* Aplazija crvenih krvnih
sistema zrnaca
Poremećaji imunog sistema Veoma često* Preosjetljivost
Poremećaji nervog sistema Često Moždani udar
Povremeno* Konvulzije
Kardiološki poremećaji Veoma često Hipertenzija
Vaskularni poremećaji Povremeno Tromboembolijski
događaji
Poremećaji na nivou kože i Često Raš/Eritem
potkožnog tkiva
Opšti poremećaji i Često Bol na mjestu injekcije
reakcije na mjestu
primjene
-----------------------------------------------------------------------
* vidjeti odjeljak c
Onkološki pacijenti
Neželjene reakcije su određene na osnovu sakupljenih podataka iz sedam
randomiziranih, duplo slijepih, placebo kontrolisanih studija sa
Aranespom na ukupno 2112 pacijenata (Aranesp 1200, placebo 912).
Pacijenti sa solidnim tumorima (npr. pluća, dojke, debelog crijeva,
karcinomom jajnika) i limfoidnim malignitetima (npr. limfom, multipni
mijelom) bili su uključeni u kliničke studije.
Učestalost neželjenih reakcija iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i
post-marketinškog iskustva je sljedeća:
-------------------------- -------------------- -----------------------
Klase organa po MedDRA Učestalost pojave Neželjena reakcija
sistemu
Poremećaji imunog sistema Veoma često* Preosjetljivost
Poremećaji nervnog sistema Povremeno* Konvulzije
Kardiološki poremećaji Često* Hipertenzija
Vaskularni poremećaji Često Tromboembolijski
događaji, uključujući
plućnu emboliju
Poremećaji na nivou kože i Common Rash/erythema
potkožnog tkiva
Opšti poremećaji i Veoma često Edem
reakcija na mjestu
primjene
Često Bol na mjestu injekcije
-------------------------- -------------------- -----------------------
*vidjeti odjeljak c
c) Opis selektovanih neželjenih reakcija
Pacijenti sa hroničnom renalnom insuficijencijom
Moždani udar je opisan kao česta neželjena reakcija kod CRF pacijenata u
TREAT (vidjeti odjeljak 5.1).
U izolovanim slučajevima, opisana je aplazija crvenih krvnih zrnaca
(PRCA) posredovana neutrališućim anti-eritropoetin antitjelom
prevashodno kod pacijenata sa CRF koji su bili na terapiji Aranespom
primjenjivanim subkutano. U slučaju dijagnostikovane PRCA, terapija
lijekom Aranesp se mora prekinuti, a pacijentima se ne smije primjeniti
ni terapija nekim drugim rekombinantim eritropoetinskim proteinom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost pojave svih reakcija preosjetljivosti procijenjena iz
kliničke studije je veoma često kod CRF pacijenata. Postoje izvještaji o
ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti povezanim sa primjenom
darbepoetinom alfa, uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem,
alergijski bronhospazam, osip i urtikarija na koži.
Prijavljene su konvulzije kod pacijenata koji su primali darbepoetin
alfa (vidjeti odjeljak 4.4). Učestalost pojave je procijenjena iz
kliničke studije kao povremeno kod CRF pacijenata.
Onkološki pacijenti
U toku post-marketinških iskustava primjećena je hipertenzija kod
pacijenata sa karcinomom (vidjeti poglavlje 4.4). Učestalost pojave je
procjenjena iz kliničke studije kao često kod pacijenata sa karcinomom i
takođe često u placebo grupama.
U toku post-marketinških iskustava primjećene su reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata sa karcinomom. Učestalost pojave svih
reakcija preosjetljivosti procijenjenih iz kliničke studije je veoma
često kod pacijenata sa karcinomom. Reakcije preosjetljivosti javljale
su se takođe veoma često i u placebo grupama. Postoje izvještaji o
ozbiljnim reakcijama preosjetljivosti povezanim sa primjenom
darbepoetinom alfa, uključujući anafilaktičku reakciju, angioedem,
alergijski bronhospazam, osip i urtikarija na koži.
U toku post-marketinških iskustava prijavljene su konvulzije kod
pacijenata koji su primali darbepoetin alfa (vidjeti odjeljak 4.4).
Učestalost pojave je procijenjena iz kliničke studije kao povremeno kod
pacijenata sa karcinomom. Konvulzije su se povremeno javljale i u okviru
placebo grupa.
Pedijatrijska populacija sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Postoji ograničena količina podataka o bezbjednosti primjene lijeka
Aranesp kod pedijatrijske populacije.
Bezbjednost lijeka Aranesp je razmatrana u kliničkoj studiji koja je
uključivala pedijatrijske CRF pacijente (od 1 do 18 godina starosti)
koji su bili ili nijesu bili na dijalizi a koji su nakon stabilizovanja
stanja sa epoetinom alfa, prebačeni na terapiju lijekom Aranesp kako bi
se odražavao nivo hemoglobina. Nijesu zabilježene dodatne neželjene
reakcije kod pedijatrijske populacije u poređenju sa onima koje su
prethodno zabilježene kod odraslih pacijenata.
4.9 Predoziranje
Nije određena maksimalna količina lijeka Aranesp koja se bezbjedno može
primeniti u pojedinačnoj ili ponovljenim dozama. Terapija lijekom
Aranesp može da dovede do policitemije ukoliko se nivo hemoglobin ne
prati pažljivo i doza prilagođava na određeni način. Primjećeni su
slučajevi ozbiljne hipertenzije nakon predoziranja lijekom Aranesp
(vidjeti poglavlje 4.4).
U slučaju policitemije, primjenu Aranespa treba privremeno obustaviti
(vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko je klinički indikovano, može se izvršiti
flebotomija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antianemici, ostali antianemijski preparati.
ATC kod: B03XA02.
Humani eritropoetin je endogeni hormon, glikoprotein, koji primarnu
regulaciju eritropoeze ostvaruje stupanjem u specifičnu interakciju sa
eritropoetinskim receptorom na eritroidnim prekursorskim ćelijama u
kostnoj srži. Stvaranje eritropoetina se odvija prvenstveno u bubrezima
i regulisano je u procesu kao odgovor na promjene oksigenacije tkiva.
Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega produkcija
endogenog eritropoetina je smanjena, te je primarni uzrok anemije kod
ovih pacijenata nedostatak eritropoetina. Etiologija anemije kod
onkoloških pacijenata koji primaju hemioterapiju obuhvata više činilaca.
Deficit eritropoetina udružen sa smanjenim odgovorom eritroidnih
prekursorskih ćelija na endogeni eritropoetin, u značajnoj mjeri
doprinose nastanku anemije kod ovih pacijenata.
Darbepoetin alfa stimuliše eritropoezu istim mehanizmom kao i endogeni
hormon. Darbepoetin alfa posjeduje 5 N-vezanih ugljenohidratnih lanaca,
dok endogeni hormon i rekombinantni humani eritropoetini (r-HuEPO) imaju
po tri lanca. Rezidualni lanci šećera ne razlikuju se molekulski od onih
koje posjeduje endogeni hormon. Zbog povećanog sadržaja ugljenih
hidrata, poluvrijeme eliminacije darbepoetina alfa je duži od
poluvremena eliminacije r-HuEPO, što za posljedicu ima veću in vivo
aktivnost. Nezavisno od navedenih molekulskih izmjena, darbepoetin alfa
zadržava vrlo usku specifičnost za eritropoetinski receptor.
Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Povećani rizik od smrtnog ishoda i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja
primjećen je u dvije kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega, prilikom primene ESAs za postizanje višeg
nivou hemoglobina u odnosu na primjenu za postizanje nižeg nivoa
hemoglobina (13,5g/dl (8,4 mmol/l) u odnosu na 11,3 g/dl (7,1 mmol/l) ;
14 g/dl (8,7 mmol/l) u odnosu na 10 g/dl (6,2 mmol/l)).
U randomiziranoj, duplo slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (TREAT)
koja je obuhvatala 4038 pacijenata sa hroničnom insuficijencijom
bubrega, koji nisu na dijalizi, sa dijabetesom tipa 2 i nivoom
hemoglobina ≤ 11 g/dl, pacijenti su dobijali ili terapiju sa
darbepoetinom alfa kako bi se postigao ciljni nivo hemoglobina od 13
g/dl ili placebo (uz darbepoetin alfa u slučaju nivoa hemoglobina nižeg
od 9 g/dl). Studija nije slijedila ni primarni cilj da pokaže smanjenje
rizika od smrtnog ishoda bilo kog uzroka, ili kardiovaskularnog
morbiditeta (darbepoetin alfa vs placebo; HR 1,05, 95% CI (0,94; 1,17)),
ili smrtnog ishoda bilo kog uzroka ili krajnje faze renalnog oboljenja
(ESRD) (darbepoetin alfa vs placebo; HR 1,06, 95% CI (0,95; 1,19)).
Analiza pojedinačnih komponenata u skupu kranjih ishoda pokazala je
sljedeće HR vrednosti (95% CI): smrtni ishod 1,05 (0,92; 1,21),
kongestivna srčana insuficijencija (CHF) 0,89 (0,74; 1,08),
miokardijalni infarkt (MI) 0,96 (0,75; 1,23), moždani udar 1,92 (1,38;
2,68), hospitalizacija zbog miokardijalne ishemije 0,84 (0,55; 1,27),
ESRD 1,02 (0,87; 1,18).
Onkološki pacijenti na hemioterapiji
U prospektivnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom,
placebo-kontrolisanom ispitivanju sa 314 pacijenata sa karcinomom pluća
i na hemioterapiji u koju su uključeni i preparati platine, zapaženo je
značajno smanjenje potrebe za transfuzijom (p<0,001).
Kliničke studije su pokazale da darbepoetin alfa ispoljava sličnu
djelotvornost, bilo da je primijenjen u vidu jedne injekcije na svake
tri nedjelje, jednom na svake dvije nedjelje ili jednom nedjeljno, bez
povećanja ukupne terapijske doze.
Bezbjednost i efektivnost terapije Aranespom, doziranim na svake tri
nedjelje, u smanjenju zahteva za transfuzijom cvenih krvnih zrnaca kod
pacijenata koji su primali hemioterapiju, procjenjivana je u
randomizovanoj, dvostruko-slijepoj multinacionalnoj studiji. Studija je
sprovedena na 705 pacijenata sa anemijom koji su imali ne-mijeloidne
malignitete i primali multicikličnu hemioterapiju. Pacijenti su
podijeljeni tako da primaju Aranesp u dozi od 500 μg jednom na svake tri
nedjelje ili 2,25 μg/kg jednom nedjeljno. U obje grupe, doza je smanjena
za 40% u odnosu na prethodnu dozu (npr. za prvo smanjenje doze na 300
μg, u grupi koja je primala Aranesp jednom na svake tri nedjelje i na
1,35 μg/kg u grupi koja je primala Aranesp jednom nedjeljno) ukoliko se
hemoglobin povećavao za više od 1 g/dl u 14-dnevnom perodu. U grupi koja
je dozirana jednom na svake tri nedjelje, kod 72% pacijenata bilo je
potrebno smanjenje doze. U grupi koja je dozirana jednom nedjeljno, kod
75% pacijenata je bilo potrebno smanjiti dozu. Ova studija podržava da
je doziranje 500 μg jednom na svake tri nedjelje (Q3W) uporedivo sa
doziranjem jednom nedjeljno (QW), uzimajući u obzir mogućnost da su
subjekti dobili bar jednu RBC transfuziju od pete nedjelje do kraja
tretmana.
Prospektivna, randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana
studija koja je obuhvatila 344 anemična pacijenta sa
limfoproliferativnim malignitetima na hemioterapiji, pokazala je
značajno smanjenje potrebe za transfuzijom, kao i popravljanje
hemoglobinskog odgovora (p<0,001). Registrovano je i poboljšanje u
pogledu iscrpljenosti, mjereno skalom za funkcionalnu procjenu terapije
karcinoma (Functional Assessment of Cancer therapy, FACT-fatigue).
Eritropoetin je faktor rasta koji prvenstveno stimuliše produkciju
crvenih krvnih ćelija. Eritropoetinski receptori mogu da budu
eksprimirani na površini različitih tumorskih ćelija.
Preživljavanje i progresija tumora ispitivani su u pet velikih
kontrolisanih studija koje su uključivale ukupno 2833 pacijenata, od
kojih je četiri bili duplo – slijepe placebo-kontrolisane studije a
jedna je bila open label studija. U okviru dvije studije ispitivani su
pacijenti koji su primali hemioterapiju. Ciljni nivo hemoglobina u dvije
studije je bio >13 g/dl; u ostale tri studije 12-14 g/dl. U open-label
studijama nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju pacijenata koji su
primali rekombinantni humani eritropoetin i kontrolne grupe. U četiri
placebo-kontrolisane studije koeficijent rizika za ukupno preživljavanje
bio je u opsegu između 1.25 i 2.47 u korist kontrolne grupe. Ove studije
su pokazale stalni neobjašnjivi statistički značajno veći broj smrtnih
slučajeva kod pacijenata koji imaju anemiju udruženu sa različitim
tumorima a koji su primali rekombinantni humani eritropoetin, u
poredjenju sa kontrolnom grupom. Rezultati ukupnog preživljavanja u
studijama ne mogu biti adekvatno objašnjeni razlikama u učestalosti
pojave tromboze i sličnih komplikacija izmedju pacijenata koji su
primali terapiju rekombinantnog humanog eritropoetina i kontrolne grupe.
Sistematski pregled je takodje uradjen kod više od 9000 onkoloških
pacijenata koji su bili uključeni u 57 kliničkih studija. Meta-analiza
ukupnog preživljavanja pokazuje koeficijent rizika 1.08 u korist
kontrolne grupe (95% CI: 0.99, 1.18; 42 ispitivanja i 8167 pacijenata).
Povećani relativni rizik od tromboembolijskih dogadjaja (RR 1,67, 95%
CI: 1,35, 2,06; 35 ispitivanja 6769 pacijenata) primijećen je kod
pacijenata na terapiji sa rekombinantnim humanim eritropoetinom.
Postoji dakle stalna potvrda koja ukazuje da može biti značajne štete
kod onkoloških pacijenata koji su primali rekombinantni humani
eritropoetin. Obim kojim se ovi rezultati mogu primijeniti u slučajevima
primjene rekombinantnog humanog eritropoetina kod onkoloških pacijenata,
koji primaju hemioterapiju da bi se postigla koncentracija hemoglobina
manja od 13 g/dl, je nepoznato obzirom na mali broj pacijenata sa ovim
karakteristikama koji su bili uključeni u procjenu rezultata
ispitivanja.
Rađena je takođe i analiza podataka dobijenih od više od 13 900
onkoloških pacijenata (koji su primali hemo-, radio-, hemoradio- ili
nisu primal nikakvu terapiju) koji su učestvovali u 53 kontrolisane
kliničke studije u kojima je primjenjivano nekoliko epoetina.
Meta-analiza podataka o ukupnom preživljavanju daje lošiji procijenjeni
odnos od 1.06 u korist kontrolne grupe (95% CI: 1.00, 1.12; 53
ispitivanja i 13933 pacijenata) I kod onkoloških pacijenata koji primaju
hemoterapiju, lošiji odnos ukupnog preživljavanja je bio 1.04 (95%
CI:0.97, 1.11; 38 ispitivanja i 10441 pacijenata). Meta-analize takođe
pokazuju konstantni i značajni porast relativnog rizika od
tromboembolijskih događaja kod onkoloških pacijenata koji su primali
rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti odjeljak 4.4).
5.2 Farmakokinetički podaci
Zbog povećanog sadržaja ugljenih hidrata, nivo darbepoetina alfa u
krvotoku ostaje veći od minimalne koncentracije potrebne za stimulaciju
eritropoeze i zadržava se duže nego prilikom primene ekvivalentne
molarne doze r-HuEPO, što omogućava da se rjeđom primjenom darbepoetina
alfa postigne isti biološki odgovor.
Pacijenti sa hroničnom insuficijencijom bubrega
Farmakokinetika darbepoetina alfa posle intravenske i supkutane
primjene, klinički je ispitana kod pacijenata sa hroničnom
insuficijencijom bubrega. Terminalno poluvrijeme eliminacije intravenski
primjenjenog darbepoetina alfa je 21 sat (SD 7,5). Klirens darbepoetina
alfa je 1,9 ml/h/kg (SD 0,56), a volumen distribucije (V_(ss)) približno
je jednak volumenu plazme (50 ml/kg). Bioraspoloživost je pri supkutanoj
primjeni 37%. Poslije mjesec dana supkutane primjene darbepoetina, u
dozama od 0,6 do 2,1 µg/kg, poluvrijeme eliminacije je bilo 73 sata (SD
24). Duže poluvrijeme eliminacije darbepoetina alfa kada se daje
supkutano u poređenju sa intravenskim davanjem je posljedica supkutane
apsorpcione kinetike. Tokom oba načina primjene u kliničkim
ispitivanjima, akumulacija lijeka je bila minimalna. Preklinička
ispitivanja su pokazala da je renalni klirens minimalan (do 2% ukupnog
klirensa) i da ne utiče na poluvrijeme eliminacije u serumu.
Za potrebe procijene doze neophodne za održavanje nivoa hemoglobina,
analizirani su podaci za 809 pacijenata koji Aranesp primaju u okviru
evropskih kliničkih ispitivanja; između prosječne nedjeljne doze
primjenjene intravenskom injekcijom i prosječne nedjeljne doze
primjenjene supkutanom injekcijom, nije bilo razlike.
Ocjena farmakokinetike darbepoetina alfa kod pedijatrijskih pacijenata
(od 3 do 16 godina) sa hroničnom insuficijencijom bubrega koji su bili
na dijalizi kao i onih koji nijesu, je odredila farmakokinetičke profile
za periode uzorkovanja do 1 nedjelje (168 sati) nakon primjene
pojedinačne subkutane ili intravenske doze. Poređenje sa
farmakokinetičkim podacima kod odraslih sa hroničnom insuficijencijom
bubrega, sa istim trajanjem uzorkovanja, pokazalo je da je
farmakokinetika darbepoetina alfa slična kod odraslih i pedijatrijskih
pacijenata koji pate od hronične insuficijencije bubrega. Nakon
intravenske primjene, primjećena je razlika od oko 25% između
pedijatrijskih i odraslih pacijenata u površini ispod krive od vremena 0
do beskonačnosti (PIK [0-∞]); međutim, ova razlika je bila manja od
dvostrukog opsega PIK (0-∞) primjećenog kod pedijatrijskih pacijenata.
Nakon subkutane primjene PIK (0-∞) je bio sličan kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega.
Poluvrijeme eliminacije je takođe bilo slično kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega, nakon
intravenske i subkutane primjene.
Onkološki pacijenti na hemioterapiji
Poslije supkutane primjene doze od 2,25 µg/kg kod odraslih onkoloških
pacijenata, srednja vrijednost maksimalne koncentracije darbepoetina
alfa od 10,6 ng/ml (SD 5,9), dostiže se za srednje vrijeme od 91 sat (SD
19,7). Ovi parametri su se uklapali u doznu linearnu farmakokinetiku za
širok raspon doza (0,5–8 µg/kg nedjeljno i 3–9 µg/kg svake druge
nedjelje). Farmako-kinetički parametri se nijesu mijenjali ni poslije
višestruke primjene doze u periodu od 12 nedjelja (doziranje jednom
nedjeljno ili na svake dvije nedjelje). Sa približavanjem dostizanja
ravnotežne koncentracije, pojavio se očekivani umjereni (< 2 x) porast
koncentracije u serumu, ali ne i neočekivana akumulacija lijeka poslije
uzastopne primjene. Sprovedena je i farmakokinetička studija kod
pacijenata sa anemijom kao posljedicom hemioterapije, koji su liječeni
supkutanom primjenom doze od 6,75 µg/kg darbepoetina alfa svake treće
nedjelje u kombinaciji sa hemioterapijom; ovo ispitivanje je omogućilo
punu karakterizaciju poluvremena eliminacije. U tom ispitivanju je
srednja vrijednost (SD) poluvremena eliminacije iznosila 74 sata (SD
27).
5.3 Predklinički podaci o bezbjednosti lijeka
U svim ispitivanjima na pacovima i psima, darbepoetin alfa je dovodio do
upadljivog porasta hemoglobina, hematokrita, broja crvenih krvnih ćelija
i retikulocita, što je odgovaralo očekivanim farmakološkim efektima.
Smatra se da su svi neželjeni efekti pri primjeni veoma visokih doza
posljedica prejakog farmakološkog efekta (smanjene perfuzije tkiva zbog
povećanja viskoznosti krvi). Ti neželjeni efekti su obuhvatali
mijelofibrozu i hipertrofiju slezine, kao i širenje EKG–QRS kompleksa
kod pasa, ali nijesu zapažene promjene ritma srca, kao ni efekat na QT
interval.
Darbepoetin alfa nije ispoljio genotoksični potencijal, kao ni dejstvo
na umnožavanje ne-hematoloških ćelija in vitro i in vivo. U
ispitivanjima hronične toksičnosti, ni kod jedne vrste tkiva nijesu
registrovani onkogeni, kao ni neočekivani mitogeni odgovor. Procjena
kancerogenog potencijala darbepoetina alfa u dugoročnim ispitivanjima na
životinjama nije procjenjivana.
Ispitivanja na pacovima i kunićima nijesu registrovala klinički značajne
dokaze o štetnim efektima lijeka u pogledu graviditeta, embrionalnog i
fetalnog razvoja, porođaja ili postnatalnog razvoja. Transfer preko
posteljice bio je minimalan. Nisu primećene promene fertiliteta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat
Di natrijum hidrogenfosfat bezvodni
Natrijum hlorid
Polisorbat 80
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnost
S obzirom na to da ispitivanja inkopatibilnosti nijesu vršena, Aranesp
se ne smije miješati niti davati u obliku infuzije sa drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
2 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C – 8°C.
Ne zamrzavati.
Injekcioni špric čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
U slučajevima ambulantne primene Aranesp se može jednom izvaditi iz
frižidera i čuvati 7 dana na sobnoj temperaturi (do 25°C). Jednom kada
se napunjeni injekcioni špric izvadi iz frižidera i dostigne sobnu
temperaturu (do 25°C), mora se upotrebiti u toku 7 dana ili ukloniti.
6.5 Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
0.4 ml rastvor za injekciju (25 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.5 ml rastvor za injekciju (40 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.3 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.4 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.5 ml rastvor za injekciju (100 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.3 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.4 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.5 ml rastvor za injekciju (200 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.3 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
0.6 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
1 ml rastvor za injekciju (500 µg/ml darbepoetin alfa) u napunjenom
injekcionom špricu, od stakla tipa 1, sa iglom opsjega 27 od nerđajućeg
čelika. Pakovanje sa 1 napunjenim injekcionim špricem.
Špricevi su pakovani u kutiji bez blistera.
Štitnik igle na napunjenom injekcionom špricu sadrži suvu prirodnu gumu
(derivat latexa). Pogledati dio 4.4.
Ne moraju sva pakovanja biti u prometu.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Aranesp je sterilni proizvod, bez konzervansa. Nemojte davati više od
jedne doze jednim napunjenim špricem. Sva eventualno preostala količina
lijeka u napunjenom injekcionom špricu mora da se odbaci.
Prije davanja Aranespa mora se izvršiti vizuelni pregled rastvora na
prisustvo čestica. Jedino rastvor koji je bezbojan, bistar do blago
opalescentan, smije se ubrizgati. Ne mućkati. Prije ubrizgavanja
sadržaja, treba pustiti da se injekcioni špric zagrije do sobne
temperature.
Neupotrebljenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba odstraniti u
skladu sa lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Amicus Pharma d.o.o.
Moskovska 63-4, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
ARANESP® 10 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/150 - 8180
ARANESP® 20 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/151 - 8181
ARANESP® 30 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/152 - 8182
ARANESP® 40 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/154 - 8183
ARANESP® 50 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/155 - 8184
ARANESP® 60 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/156 - 8185
ARANESP® 80 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/157 - 8186
ARANESP®100 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/158 - 8187
ARANESP® 150 μg,1 napunjen injekcioni špric 2030/13/159 - 8188
ARANESP® 300 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/160 - 8189
ARANESP® 500 μg, 1 napunjen injekcioni špric 2030/13/161 - 8316
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
12.04.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2013. godine