Apaurin uputstvo za upotrebu
+:-------------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:---------------------------------------------------------------------:+ |
| | ▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 2 mg, blister, 30 (2x15) obloženih | |
| | tableta | |
| | | |
| | ▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 5 mg, blister, 30 (2x15) obloženih | |
| | tableta | |
| | | |
| | ▲ APAURIN^(®) tableta, 10 mg, blister, 30 (2x15) tableta | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Krka, d.d. |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
▲ APAURIN^(®) 2 mg, obložena tableta
▲APAURIN^(®) 5 mg, obložena tableta
▲ APAURIN^(®) 10 mg, tableta
INN: diazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Apaurin 2 mg, obložena tableta
Svaka obložena tableta sadrži 2 mg diazepama
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat (što odgovara 89,7 mg laktoze); saharoza 51,1 mg i
Colour Orange Sunset Yellow (E110)
Apaurin 5 mg, obložena tableta
Svaka obložena tableta sadrži 5 mg diazepama
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat (što odgovara 86,8 mg laktoze); saharoza 50,3 mg
Apaurin 10 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 10 mg diazepama
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat (što odgovara 117,1 mg laktoze); Black PN (E151)
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Apaurin, 2 mg: okrugle, bikonveksne, obložene tablete,
svijetlonarandžaste boje.
Apaurin, 5 mg: okrugle, bikonveksne, obložene tablete, svijetlozelene
boje.
Apaurin, 10 mg: okrugle, melirane tablete ravnih površina svijetloplave
boje, zakošenih ivica, koje sa jedne strane imaju utisnutu podionu crtu,
a sa druge strane oznaku „10 mg“.
Tableta se može podeliti na dva jednaka dela.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
1. Za kratkotrajno smanjenje simptoma (samo 2-4 nedjelje) kod teškog
oblika anksioznosti, koja
onesposobljuje pacijenta ili izaziva neprihvatljive tegobe, a javlja
se ili sama ili udružena sa nesanicom ili kratkotrajnim
psihosomatskim, organskim ili psihičkim oboljenjem.
2. Cerebralna paraliza.
3. Mišićni spazam.
4. Kao dodatna terapija u pojedinim vrstama epilepsije (npr.
mioklonus).
5. Simptomatsko liječenje akutne alkoholne apstinencije.
6. Premedikacija prije stomatoloških intervencija kod nervoznih
pacijenata.
7. Premedikacija prije hirurških intervencija.
Djeca
1. Kontrola napetosti i razdražljivosti u cerebralnoj spastičnosti u
određenim slučajevima.
2. Kao dodatna terapija u kontroli mišićnih spazama kod tetanusa.
3. Oralna premedikacija (vidjeti odjeljak 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za postizanje anksiolitičkog efekta treba dati najnižu efektivnu dozu;
liječenje ne treba da traje duže od 4 nedjelje i lijek treba postepeno
povlačiti iz terapije. Kod pacijenata kod kojih je duže trajala terapija
benzodiazepinima može biti potreban i duži period za povlačenje lijeka
iz terapije. Ne preporučuje se dugotrajna hronična upotreba lijeka.
Odrasli
Anksiozna stanja, opsesivno-kompulsivne neuroze i drugi psihijatrijski
poremećaji: 5-30 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
Insomnija udružena sa anksioznošću: 5-15 mg prije spavanja.
Cerebralna paraliza: 5-60 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Spasticitet gornjeg motornog neurona: 5-60 mg dnevno u podijeljenim
dozama.
Mišićni spazam različite etiologije, fibrozitis, cervikalni spondilitis:
5-15 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Dodatna terapija pojedinih tipova epilepsije: 2-60 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
Alkoholna apstinencija: 5-20 mg, ponoviti ukoliko je neophodno za 2 do 4
sata.
Oralna premedikacija kod stomatoloških intervencija: 5 mg noć uoči
intervencije, 5 mg ujutru i 5 mg dva sata prije intervencije.
Oralna premedikacija prije operacije: 5-20 mg.
Djeca
Spasticitet kod djece sa minimalnim oštećenjem mozga: 5-40 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
Oralna premedikacija prije operacije (vidjeti odjeljak 4.4): 2-10 mg.
Stariji i iznemogli pacijenti
Doze je potrebno prepoloviti u odnosu na one preporučene u tekstu iznad.
Oštećena funkcija bubrega i jetre (vidjeti odjeljak 4.4)
Upotreba diazepama kod pacijenata sa insuficijencijom jetre može dovesti
do kome, pa je zato potrebno smanjiti dozu ili razmotriti primjenu
drugog lijeka. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega takođe
treba smanjiti dozu.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na benzodiazepine ili na bilo koju pomoćnu
supstancu u lijeku (vidjeti odjeljak 6.1).
- Fobična ili opsesivna stanja: hronična psihoza, hiperkinezija (mogu se
javiti paradoksalne reakcije).
- Akutna plućna insuficijencija: respiratorna depresija, akutna ili
hronična teška respiratorna
insuficijencija (insuficijencija ventilacije se može pogoršati).
- Miastenia gravis (stanje se može pogoršati).
- Apnea u snu (stanje se može pogoršati).
- Težak oblik insuficijencije jetre (poluvrijeme eliminacije može biti
produženo).
- Akutna porfirija.
- Diazepam ne treba koristiti kao monoterapiju kod pacijenata sa
depresijom ili onih koji su anksiozni ili depresivni, jer kod njih može
uzrokovati pojavu suicida.
- Ukoliko se planira trudnoća (vidjeti odjeljak 4.6).
- Trudnoća (osim ukoliko postoje neizbježni razlozi-vidjeti odjeljak
4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Trajanje terapije - Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće
u zavisnosti od indikacije i ne bi trebalo da traje duže od 4 nedjelje
uključujući i proces postepenog smanjivanja doze. Liječenje ne smije da
traje duže od 4 nedjelje bez prethodne evaluacije stanja pacijenta.
Ukoliko je neophodna dugotrajna terapija, preporučuje se da se potreba
pacijenata za terapijom procjenjuje u pravilnim vremenskim intervalima.
Može biti od koristi obavijestiti pacijenta da je liječenje vremenski
ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doziranje postepeno
smanjivati. Pored toga, pacijenta bi trebalo upozoriti na
mogućnost,,rebound’’fenomena, i savjetovati ga da u slučaju pojave
takvih simptoma ne bude zabrinut, jer se oni mogu javiti prilikom
ukidanja terapije lijekom.
Zavisnost i apstinencijalni simptomi - Apstinencijalni simptomi se
javljaju kod benzodiazepina nakon primjena uobičajenih terapijskih doza
u kratkom vremenskom periodu.
Upotreba diazepama može dovesti do razvoja fizičke i psihičke
zavisnosti. Rizik od pojave zavisnosti raste sa porastom doze i trajanja
liječenja, i kod pacijenata koji u anamnezi imaju alkoholizam i
zloupotrebu ljekova.Ukoliko se razvila fizička zavisnost, nakon naglog
prekida terapije doći će do pojave apstinencijalnih simptoma (vidjeti
odjeljak 4.8 Neželjena dejstva).
Rebound nesanica i anksioznost: Po prestanku terapije može se javiti
prolazni sindrom u okviru koga se vraćaju simptomi koji su bili razlog
za primjenu benzodiazepina i to u pojačanoj formi. Ovo može biti
udruženo sa drugim reakcijama uključujući promjene raspoloženja,
anksioznost ili poremećaje spavanja i uznemirenost. S obzirom da je
rizik od pojave apstinencijalnog sindroma ili rebound fenomena veći
ukoliko se terapija naglo prekine, preporučuje se postepeno smanjivanje
doze.
S obzirom da nagli prekid terapije benzodiazepinima dovodi do pojave
konvulzija, poseban oprez je potreban kod pacijenata sa epilepsijom i
drugih pacijenata koji u anamnezi imaju napade ili zavisnost od
alkohola.
Tolerancija - Granice tolerancije kod pacijenata sa organskim promjenama
na mozgu (posebno arterioskleroza) ili kardio-respiratornom
insuficijencijom, mogu biti veoma široke; kod takvih pacijenata je
potrebno pažljivo prilagođavanje doze.
Nakon ponavljane primjene lijeka tokom nekoliko nedjelja može doći do
smanjenja hipnotičkog dejstva benzodiazepina.
- U toku terapije diazepamom izbjegavati alkohol (dodatni depresivni
efekat na CNS).
- Amnezija- diazepam može indukovati anterogradnu amneziju. Ovo stanje
se najčešće javlja nekoliko
sati nakon uzimanja lijeka i zbog toga, da bi se smanjio rizik, pacijent
treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon primjene lijeka.
Anterogradna amnezija se može javiti i prilikom korišćenja terapijskih
doza, ali rizik raste sa porastom doza.
- U slučaju teškog gubitka ili žalosti, psihološko prilagođavanje može
biti inhibirano primjenom
benzodiazepina.
- Diazepam treba sa oprezom koristiti kod pacijenata koji u anamnezi
imaju zloupotrebu alkohola ili
ljekova, jer su takve osobe predisponirane za navikavanje i stvaranje
zavisnosti.
- Pacijenti sa hipoalbuminemijom imaju veću incidencu sedativnih
neželjenih dejstava.
- Potreban je poseban oprez kod pacijenata kojima je propisan diazepam,
a imaju poremećaje ličnosti.
- Benzodiazepine ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oblikom
insuficijencije jetre, jer može doći do encefalopatije.
- Cerebralna osjetljivost je povećana u teškoj insuficijenciji bubrega;
iz tog razloga treba koristiti niže
doze (vidjeti odjeljak 4.2).
- Hipnotike treba izbjegavati kod starijih osoba koji su u riziku od
ataksije i konfuzije i podložni su
padovima i povređivanju. Ukoliko je na osnovu kliničkih potreba ipak
odlučeno da se primijeni
diazepam, liječenje započeti nižom dozom (vidjeti odjeljak 4.2).
- Biti posebno oprezan kada se diazepam koristi perioperativno kod
djece, jer efekat i vrijeme odgovora nijesu pouzdani, pa se mogu javiti
i paradoksalni efekti.
- Kod upotrebe benzodiazepina su primijećene reakcije, kao što su:
nemir, agitacija, iritabilnost,
agresivnost, deluzije, bijes, noćne more, halucinacije, psihoze,
neprikladno ponašanje i drugi neželjeni
efekti na ponašanje.
Ukoliko se ovo dogodi, potrebno je prekinuti upotrebu lijeka. Veća je
vjerovatnoća da će se ove reakcije javiti kod djece i starijih.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Apaurin 2 mg,5 mg obložene tablete, Apaurin 10 mg tablete sadrže
laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Apaurin 2 mg i 5 mg obložene tablete sadrže saharozu. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili
nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Apaurin 2 mg obložene tablete sadrže sunset yellow FCF (E110). Mogu se
javiti alergijske reakcije.
Apaurin 10 mg tablete sadrže brilliant black BN (E151). Mogu se javiti
alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije preporučena istovremena upotreba
Alkohol
Diazepam ne treba koristiti istovremeno sa alkoholom (pojačan sedativni
efekat: negativan uticaj na
sposobnost vožnje/upravljanja motornim vozilima).
Natrijum oksibat
Izbjegavati istovremenu upotrebu (pojačani efekat natrijum oksibata).
Inhibitori HIV-proteaze
Izbjegavati istovremenu primjenu (povećan rizik od produžene sedacije)-
vidjeti niže za zidovudin.
Razmotriti istovremenu upotrebu
Ljekovi sa centralnim djelovanjem
Pojačno centralno depresivno dejstvo može nastati ukoliko se diazepam
kombinuje sa ljekovima kao što su neuroleptici, antipsihotici,
anksiolitici/sedativi, antidepresivi, hipnotici, analgetici, anestetici,
barbiturati i antihistaminici sa sedativnim dejstvom. Starije osobe mogu
zahtijevati posebnu pažnju.
Antiepileptici
Rezultati farmakokinetskih studija mogućih interakcija diazepama i
antiepileptika su oprečni. Prijavljene su i snižene i povišene, ali i
nepromijenjene vrijednosti nivoa ljekova u krvi.
Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS. S
posebnim oprezom treba podesiti doze u početnim fazama liječenja.
Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantiona ili
barbiturata.
Potvrđeno je da natrijum valproat istiskuje diazepam sa mjesta vezivanja
za proteine plazme (povišene
vrijednosti nivoa u serumu: povećan rizik od pospanosti).
Narkotički analgetici
Pojačanje euforije može voditi povećanoj fiziološkoj zavisnosti.
Drugi ljekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama
Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen
i tizanidin.
Ljekovi koji utiču na enzime jetre (posebno citohrom P450)
- Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol,
esomeprazol) smanjuju klirens i mogu
potencirati dejstvo benzodiazepina.
Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol su
snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati nivoe
benzodiazepina u plazmi. Efekat benzodiazepina može biti pojačan i
produžen prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebna redukcija
doze benzodiazepina.
- Induktori (npr. rifampicin) mogu povećati klirens benzodiazepina.
Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici
Pojačan hipotenzivni efekat nastaje prilikom istovremene upotrebe ACE
inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora,
antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona, beta
blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila,
natrijum-nitroprusida i diuretika.
Pojačano sedativno dejstvo nastaje prilikom upotrebe sa alfa-blokatorima
ili moksonidinom.
Dopaminergici
Moguć antagonizam dejstvu levodope.
Antacidi
Istovremena upotreba može odložiti resorpciju diazepama.
Zidovudin
Diazepam povećava klirens zidovudina.
Kontraceptivi koji sadrže estrogen
Moguća inhibicija hepatičkog metabolizma diazepama.
Teofilin
Pojačan metabolizam diazepama zbog čega je moguće smanjenje efekta.
Kofein
Istovremena upotreba može dovesti do smanjenog sedativnog i
anksiolitičkog dejstva diazepama.
Sok od grejpfruta
Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (sa
mogućim pojačanjem sedacije i amnezijom). Ova interakcija je od malog
značaja kod zdravih osoba, ali nije jasno da li drugi faktori kao što su
starije životno doba ili ciroza jetre povećavaju rizik od pojave
neželjenih dejstava prilikom istovremene upotrebe.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nije potvrđena bezbjednost primjene diazepama u periodu trudnoće. Ne
treba ga koristiti u prvom i trećem trimestru trudnoće. Postoji mali
porast rizika od kongenitalnih malformacija, posebno rascepa usne,
prilikom upotrebe benzodiazepina u prvom trimestru trudnoće, ali uzročna
povezanost nije utvrđena.
Ukoliko je lijek propisan ženi u reproduktivnom periodu, treba je
upozoriti da se javi svome ljekaru radi ukidanja terapije ukoliko
planira trudnoću ili sumnja da je trudna.
Ukoliko se, iz opravdanih medicinskih razloga, lijek koristi u kasnoj
trudnoći ili tokom porođaja u visokim dozama, kod neonatusa se, kao
posledica farmakološke aktivnost lijeka, mogu očekivati hipotermija,
hipotonija i umjerena respiratorna depresija.
Pored toga, djeca majki koje su hronično koristile benzodiazepine u toku
kasnije trudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu biti u riziku od
razvoja apstinencijalnog sindroma u postnatalnom periodu.
Laktacija
Benzodiazepni su nađeni u majčinom mlijeku. Rezultati ukazuju da odnos
koncentracija u mlijeku i plazmi iznosi između 0,2 i 2,7. Iz tog razloga
postoji rizik od akumulacije lijeka kod odojčadi. Benzodiazepine ne
treba davati ženama koje doje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Sedacija, amnezija i oštećenje funkcije mišića mogu imati negativni
efekat na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. U slučaju nedovoljnog sna, još je
veća vjerovatnoća smanjenja opreza (vidjeti odjeljak 4.5. Interakcije sa
drugim ljekovima i druge vrste interakcija).
Oštećena funkcija i sedacija se mogu javiti narednog jutra i nekoliko
dana kasnije poslije primjene lijeka.
Pacijente treba upozoriti da uticaj na centralni nervni sistem može
trajati i narednog dana od dana primjene lijeka, i nakon primjene samo
jedne doze lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
U toku prve nedjelje primjene lijeka ili ukoliko se koriste velike doze
lijeka, može se javiti sedativni efekat i uzrokovati izvjesni stepen
pospanosti. U ovakvim slučajevima je dobro, polovinu ukupne dnevne doze
dati uveče, a ostatak podijeljen u nekoliko doza tokom dana.
Osobe starije životne dobi i iznemogle osobe su posebno osjetljive na
ljekove sa centralnim depresornim dejstvom i kod njih se može javiti
konfuzija, posebno ukoliko su već prisutne organske promjene na mozgu.
U ovim slučajevima doza diazepama ne treba da bude veća od polovine doze
preporučene kod odraslih
osoba.
Poremećaj kože i potkožnog tkiva
Alergijske reakcije (ospa po koži ili svrab) se javljaju rijetko.
Poremećaji centralnog i perifernog nervnog sistema
Pospanost, sedacija, nestablinost i ataksija su česti (ovi efekti su
dozno-zavisni i mogu biti prisutni i u danima nakon primjene pojedinačne
doze), ošamućenost, glavobolja, vertigo, distonički efekti se rijetko
javljaju.
Oštećena motorna sposobnost, vrtoglavica, mišićna slabost, tremor,
nerazgovjetan govor.
Poremećaj na nivou oka
Rijetko se javljaju poremećaji vida.
Psihijatrijski poremećaji
Rijetko se javljaju fluktuacije libida. Anterogradna amnezija (amnezija
može biti udružena sa neadekvatnim ponašanjem), poremećaj koncentracije,
nenormalne psihološke reakcije, poremećaji ponašanja, koji uključuju:
paradoksalne izlive agresije, uzbuđenje, konfuziju, nemir, agitaciju,
iritabilnost, deluzije, bijes, noćne more, halucinacije, psihoze,
neprikladno ponašanje, emotivna otupjelost, otkrivanje depresije sa
suicidalnim namjerama i zavisnost (vidjeti odeljak 4.4). Prijavljena je
i zloupotreba benzodiazepina.
Gastrointestinalni poremećaji
Rijetko je prijavljena gastrointestinalna nelagodnost. Pojačana
salivacija.
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetko se javlja žutica.
Endokrinološki poremećaji
Ginekomastija.
Kardiološki poremećaji
Rijetko se javlja hipotenzija.
Respiratorni poremećaji
Respiratorna depresija, apneja.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Rijetko se javljaju krvne diskrazije.
Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema
Rijetko se javlja urinarna retencija.
Opšti poremećaji
Umor, anafilaksa.
Apstinencijalni simptomi
Razvoj zavisnosti je čest nakon uobičajene upotrebe, čak i u terapijskim
dozama u kratkom vremenskom periodu, posebno kod pacijenata sa istorijom
zloupotrebe alkohola i ljekova ili sa značajnim poremećajem ličnosti.
Prekid terapije može dovesti do pojave apstinencijalnog sindroma ili
rebound fenomena (vidjeti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza
pri upotrebi lijeka). Apstinencijalni simptomi kod upotrebe
benzodiazepina uključuju anksioznost, depresiju, poremećaj
koncentracije, insomniju, glavobolju, vrtoglavicu, tinitus, gubitak
apetita, tremor, znojenje, iritabilnost, poremećaj percepcije kao što je
preosjetljivost na fizičke, vizuelne i zvučne nadražaje i poremećaj
ukusa, nauzeja, povraćanje, abdominalni grčevi, palpitacije, blaga
sistolna hipertenzija, tahikardija i ortostatska hipotenzija.
Rijetki i ozbiljniji simptomi uključuju mišićne grčeve, konfuzionu ili
paranoidnu psihozu, konvulzije,
halucinacije i stanje nalik delirijum tremensu. Poremećaj sna sa
živopisnim snovima i produžena REM faza sna može postojati nekoliko
nedelja nakon obustave benzodiazepina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Simptomi predoziranosti benzodiazepinima su uglavnom pojačani terapijski
efekti (ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost,
dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) ili paradoksalna
ekscitacija. U većini slučajeva je potrebno samo praćenje vitalnih
funkcija.
Izrazita predoziranost može dovesti do kome, arefleksije,
kardio-respiratorne depresije i apneje, zahtijevajući adekvatne protiv
mjere (ventilacija, kardiovaskularne suportivne mjere).
Respiratorni depresivni efekti benzodiazepina su teži kod osoba sa
teškim hroničnim opstruktivnim bolestima disajnih puteva. Kod teških
oblika predoziranosti takođe može doći do rabdomiolize i hipotermije.
Liječenje
Održavati prohodnost disajnih puteva i adekvatnu ventilaciju.
Razmotriti primjenu aktivnog uglja (50 g kod odraslih, 1 g/kg kod djece)
kod odraslih koji su uzeli više od 100 mg ili djece koja su uzela više
od 1 mg/kg, u roku od jednog sata, pod uslovom da nijesu previše
pospani.
Potrebno je praćenje stanja svijesti, respiracije, pulsne oksimetrije i
krvnog pritiska.
Kod osoba sa sniženim nivoom svijesti (GKS<8; AVPU skala P ili U) ili
smanjenim nivoom saturacije
kiseonikom na pulsnoj oksimetriji, treba razmotriti gasnu analizu
arterijske krvi.
Za liječenje hipotenzije u ležećem položaju podići noge u krevetu i
obezbijediti adekvatnu naknadu tečnosti.
Ukoliko se smatra da je uzrok hipotenzije snižen sistemski vaskularni
otpor, od koristi mogu biti ljekovi sa alfa-adrenergičkom aktivnošću kao
što je noradrenalin ili dopamin u visokoj dozi (10-30
mikrograma/kg/min). Dozu inotropnog lijeka treba titrirati u skladu sa
krvnim pritiskom.
Ukoliko je i pored svih preduzetih mjera i dalje prisutna hipotenzija,
razmotriti monitoring centralnog nervnog pritiska.
U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta mogu biti indikovane
suportivne mjere. Flumazenil, benzodiazepinski antagonista, se rutinski
ne koristi kao dijagnostički test kod osoba sa sniženim
nivoom svijesti. Ponekad se može koristiti kao alternativa vještačkoj
ventilaciji kod djece kod kojih ranije nijesu bili korišćeni
benzodiazepini ili kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću da
bi se izbjegla vještačka ventilacija. Nije neophodno ili primjereno da
se u slučajevima trovanja u potpunosti antagonizuje dejstvo
benzodiazepina. Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije (oko sat
vremena) i u ovoj situaciji može biti potrebna primjena infuzije.
Flumazenil je kontraindikovan kod pacijenata koji su uzeli više ljekova,
naročito nakon istovremenog trovanja benzodiazepinima i tricikličnim
antidepresivima ili nekim drugim lijekom koji uzrokuje napade. Razlog je
u tome, što benzodiazepini mogu da suzbiju napade indukovane drugim
lijekom, pa antagonističko dejstvo flumazenila može izazvati težak oblik
statusa epileptikusa koji je veoma teško kontrolisati.
Kontraindikacije za upotrebu flumazenila su simptomi karakteristični za
primjenu tricikličnih antidepresiva kao što su široki QRS kompleks ili
proširene zenice. Kontraindikovana je primjena i kod pacijenata nakon
srčanog zastoja.
Treba ga sa oprezom koristiti kod pacijenata koji u anamnezi imaju
napade, povredu glave ili hronično
koriste benzodiazepine.
Povremeno može biti potrebna upotreba respiratora, pri čijem je
korišćenju generalno bilo malo problema, mada su kod djece moguće
promjene u ponašanju.
U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.
Efekti predoziranja su ozbiljniji ukoliko se uzimaju sa centralno
aktivnim ljekovima, naročito alkoholom, i u slučaju nepreduzimanja
suportivnih mjera, ishod može biti fatalan.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici, derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA01
Apaurin je lijek iz grupe benzodiazepina koji ima anksiolitičko,
sedativno, miorelaksantno i antikonvulzivno dejstvo. Može izazvati i
amneziju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Diazepam se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta;
maksimalne koncentracije lijeka u plazmi se postižu 30-90 minuta poslije
oralne primjene.
Diazepam prolazi krvno-moždanu barijeru i visoko je solubilan u
lipidima. Diazepam ima bifazno poluvrijeme eliminacije sa početnom fazom
brze distribucije koju prati produženo terminalno poluvrijeme
eliminacije od 1-2 dana; njegovo dejstvo traje još duže zahvaljujući
dugom poluvremenu eliminacije njegovog glavnog aktivnog metabolita
desmetildiazepama (nordiazepama), od 2-5 dana.
Diazepam se intenzivno metaboliše u jetri, i pored desmetildiazepama, od
aktivnih metabolita nastaju i oksazepam i temazepam. Izlučuje se urinom,
uglavnom u formi metabolita, bilo slobodnih ili u konjugovanoj formi.
Diazepam se veoma snažno vezuje za proteine plazme.
Poluvrijeme eliminacije diazepama produženo je kod novorođenčadi, kod
starijih osoba i kod pacijenata sa oboljenjem jetre ili bubrega. Pored
toga što prolaze krvno-moždanu barijeru, diazepam i njegovi metaboliti
prolaze i kroz placentalnu barijeru i izlučuju se u mlijeko dojilja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogenost
Karcinogeni potencijal diazepama, poslije oralne primjene, ispitivan je
na zamorcima. Povećanje incidence hepatocelularnih tumora uočeno je kod
mužjaka miševa. Međutim, incidenca tumora nije bila značajno povećana
kod ženki miševa, kod pacova, zamorca i hrčka.
Mutagenost
U velikom broju studija dobijeni su slabi dokazi o mutagenom potencijalu
diazepama u visokim
koncentracijama, koje su bile znatno više od terapijskih humanih doza.
Uticaj na fertilitet
U studijama ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova pokazano je
da poslije primjene oralnih doza od 100 mg/kg/dan, prije i tokom
parenja, tokom trudnoće i laktacije, dolazi do smanjenja broja trudnoća
i smanjenja broja preživjelih mladunaca.
Teratogenost
Utvrđeno je da je diazepam teratogen kod miševa u dozama od 45-50 mg/kg,
100 mg/kg i 140 mg/kg kao i kod hrčka u dozi od 280 mg/kg. Nasuprot
tome, kod pacova u dozama od 80 i 300 mg/kg i kunića u dozama od 20 i 50
mg/kg pokazano je da ovaj lijek nema teratogena svojstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Apaurin, 2 mg, obložene tablete
Pomoćne supstance u jezgru tablete:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
talk (E553b);
magnezijum stearat (E572).
Pomoćne supstance u filmu tablete:
Saharoza;
akacija (E414);
talk (E553b);
Colour Orange Sunset Yellow (E110);
farmaceutski voskovi (Capol 600 Phrama).
Apaurin, 5 mg, obložene tablete
Pomoćne supstance u jezgru tablete:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
povidon
talk (E553b)
magnezijum stearat (E572)
Pomoćne supstance u filmu tablete:
saharoza
akacija (E414)
talk (E553b)
Colour Indigotine Blue (E132)
Colour Quinoline Yellow (E104)
farmaceutski voskovi (Capol 600 Phrama)
Apaurin, 10 mg, tablete
Pomoćne supstance:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
talk (E553b);
magnezijum stearat (E572);
Patent blue V (E131);
Black PN (E151).
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne postoje posebni zahtjevi čuvanja.
Čuvati van domašaja djece.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Apaurin, 2 mg, obložene tablete i Apaurin, 5 mg, obložene tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 15 obloženih tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 30 obloženih tableta).
Apaurin, 10 mg, tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 15 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 30 tableta).
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 2 mg, blister, 30 (2x15) obloženih
tableta: 2030/15/334 - 1871
▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 5 mg, blister, 30 (2x15) obloženih
tableta: 2030/15/335 - 1872
▲ APAURIN^(®) tableta, 10 mg, blister, 30 (2x15) tableta: 2030/15/336 -
1873
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 2 mg, blister, 30 (2x15) obloženih
tableta: 11.05.2015. godine
▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 5 mg, blister, 30 (2x15) obloženih
tableta: 11.05.2015. godine
▲ APAURIN^(®) tableta, 10 mg, blister, 30 (2x15) tableta: 11.05.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2015.godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:---------------------------------------------------------------------:+ |
| | ▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 2 mg, blister, 30 (2x15) obloženih | |
| | tableta | |
| | | |
| | ▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 5 mg, blister, 30 (2x15) obloženih | |
| | tableta | |
| | | |
| | ▲ APAURIN^(®) tableta, 10 mg, blister, 30 (2x15) tableta | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Krka, d.d. |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
▲ APAURIN^(®) 2 mg, obložena tableta
▲APAURIN^(®) 5 mg, obložena tableta
▲ APAURIN^(®) 10 mg, tableta
INN: diazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Apaurin 2 mg, obložena tableta
Svaka obložena tableta sadrži 2 mg diazepama
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat (što odgovara 89,7 mg laktoze); saharoza 51,1 mg i
Colour Orange Sunset Yellow (E110)
Apaurin 5 mg, obložena tableta
Svaka obložena tableta sadrži 5 mg diazepama
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat (što odgovara 86,8 mg laktoze); saharoza 50,3 mg
Apaurin 10 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 10 mg diazepama
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat (što odgovara 117,1 mg laktoze); Black PN (E151)
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Apaurin, 2 mg: okrugle, bikonveksne, obložene tablete,
svijetlonarandžaste boje.
Apaurin, 5 mg: okrugle, bikonveksne, obložene tablete, svijetlozelene
boje.
Apaurin, 10 mg: okrugle, melirane tablete ravnih površina svijetloplave
boje, zakošenih ivica, koje sa jedne strane imaju utisnutu podionu crtu,
a sa druge strane oznaku „10 mg“.
Tableta se može podeliti na dva jednaka dela.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
1. Za kratkotrajno smanjenje simptoma (samo 2-4 nedjelje) kod teškog
oblika anksioznosti, koja
onesposobljuje pacijenta ili izaziva neprihvatljive tegobe, a javlja
se ili sama ili udružena sa nesanicom ili kratkotrajnim
psihosomatskim, organskim ili psihičkim oboljenjem.
2. Cerebralna paraliza.
3. Mišićni spazam.
4. Kao dodatna terapija u pojedinim vrstama epilepsije (npr.
mioklonus).
5. Simptomatsko liječenje akutne alkoholne apstinencije.
6. Premedikacija prije stomatoloških intervencija kod nervoznih
pacijenata.
7. Premedikacija prije hirurških intervencija.
Djeca
1. Kontrola napetosti i razdražljivosti u cerebralnoj spastičnosti u
određenim slučajevima.
2. Kao dodatna terapija u kontroli mišićnih spazama kod tetanusa.
3. Oralna premedikacija (vidjeti odjeljak 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za postizanje anksiolitičkog efekta treba dati najnižu efektivnu dozu;
liječenje ne treba da traje duže od 4 nedjelje i lijek treba postepeno
povlačiti iz terapije. Kod pacijenata kod kojih je duže trajala terapija
benzodiazepinima može biti potreban i duži period za povlačenje lijeka
iz terapije. Ne preporučuje se dugotrajna hronična upotreba lijeka.
Odrasli
Anksiozna stanja, opsesivno-kompulsivne neuroze i drugi psihijatrijski
poremećaji: 5-30 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
Insomnija udružena sa anksioznošću: 5-15 mg prije spavanja.
Cerebralna paraliza: 5-60 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Spasticitet gornjeg motornog neurona: 5-60 mg dnevno u podijeljenim
dozama.
Mišićni spazam različite etiologije, fibrozitis, cervikalni spondilitis:
5-15 mg dnevno u podijeljenim dozama.
Dodatna terapija pojedinih tipova epilepsije: 2-60 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
Alkoholna apstinencija: 5-20 mg, ponoviti ukoliko je neophodno za 2 do 4
sata.
Oralna premedikacija kod stomatoloških intervencija: 5 mg noć uoči
intervencije, 5 mg ujutru i 5 mg dva sata prije intervencije.
Oralna premedikacija prije operacije: 5-20 mg.
Djeca
Spasticitet kod djece sa minimalnim oštećenjem mozga: 5-40 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
Oralna premedikacija prije operacije (vidjeti odjeljak 4.4): 2-10 mg.
Stariji i iznemogli pacijenti
Doze je potrebno prepoloviti u odnosu na one preporučene u tekstu iznad.
Oštećena funkcija bubrega i jetre (vidjeti odjeljak 4.4)
Upotreba diazepama kod pacijenata sa insuficijencijom jetre može dovesti
do kome, pa je zato potrebno smanjiti dozu ili razmotriti primjenu
drugog lijeka. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega takođe
treba smanjiti dozu.
Način primjene
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na benzodiazepine ili na bilo koju pomoćnu
supstancu u lijeku (vidjeti odjeljak 6.1).
- Fobična ili opsesivna stanja: hronična psihoza, hiperkinezija (mogu se
javiti paradoksalne reakcije).
- Akutna plućna insuficijencija: respiratorna depresija, akutna ili
hronična teška respiratorna
insuficijencija (insuficijencija ventilacije se može pogoršati).
- Miastenia gravis (stanje se može pogoršati).
- Apnea u snu (stanje se može pogoršati).
- Težak oblik insuficijencije jetre (poluvrijeme eliminacije može biti
produženo).
- Akutna porfirija.
- Diazepam ne treba koristiti kao monoterapiju kod pacijenata sa
depresijom ili onih koji su anksiozni ili depresivni, jer kod njih može
uzrokovati pojavu suicida.
- Ukoliko se planira trudnoća (vidjeti odjeljak 4.6).
- Trudnoća (osim ukoliko postoje neizbježni razlozi-vidjeti odjeljak
4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Trajanje terapije - Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće
u zavisnosti od indikacije i ne bi trebalo da traje duže od 4 nedjelje
uključujući i proces postepenog smanjivanja doze. Liječenje ne smije da
traje duže od 4 nedjelje bez prethodne evaluacije stanja pacijenta.
Ukoliko je neophodna dugotrajna terapija, preporučuje se da se potreba
pacijenata za terapijom procjenjuje u pravilnim vremenskim intervalima.
Može biti od koristi obavijestiti pacijenta da je liječenje vremenski
ograničeno i precizno mu objasniti kako će se doziranje postepeno
smanjivati. Pored toga, pacijenta bi trebalo upozoriti na
mogućnost,,rebound’’fenomena, i savjetovati ga da u slučaju pojave
takvih simptoma ne bude zabrinut, jer se oni mogu javiti prilikom
ukidanja terapije lijekom.
Zavisnost i apstinencijalni simptomi - Apstinencijalni simptomi se
javljaju kod benzodiazepina nakon primjena uobičajenih terapijskih doza
u kratkom vremenskom periodu.
Upotreba diazepama može dovesti do razvoja fizičke i psihičke
zavisnosti. Rizik od pojave zavisnosti raste sa porastom doze i trajanja
liječenja, i kod pacijenata koji u anamnezi imaju alkoholizam i
zloupotrebu ljekova.Ukoliko se razvila fizička zavisnost, nakon naglog
prekida terapije doći će do pojave apstinencijalnih simptoma (vidjeti
odjeljak 4.8 Neželjena dejstva).
Rebound nesanica i anksioznost: Po prestanku terapije može se javiti
prolazni sindrom u okviru koga se vraćaju simptomi koji su bili razlog
za primjenu benzodiazepina i to u pojačanoj formi. Ovo može biti
udruženo sa drugim reakcijama uključujući promjene raspoloženja,
anksioznost ili poremećaje spavanja i uznemirenost. S obzirom da je
rizik od pojave apstinencijalnog sindroma ili rebound fenomena veći
ukoliko se terapija naglo prekine, preporučuje se postepeno smanjivanje
doze.
S obzirom da nagli prekid terapije benzodiazepinima dovodi do pojave
konvulzija, poseban oprez je potreban kod pacijenata sa epilepsijom i
drugih pacijenata koji u anamnezi imaju napade ili zavisnost od
alkohola.
Tolerancija - Granice tolerancije kod pacijenata sa organskim promjenama
na mozgu (posebno arterioskleroza) ili kardio-respiratornom
insuficijencijom, mogu biti veoma široke; kod takvih pacijenata je
potrebno pažljivo prilagođavanje doze.
Nakon ponavljane primjene lijeka tokom nekoliko nedjelja može doći do
smanjenja hipnotičkog dejstva benzodiazepina.
- U toku terapije diazepamom izbjegavati alkohol (dodatni depresivni
efekat na CNS).
- Amnezija- diazepam može indukovati anterogradnu amneziju. Ovo stanje
se najčešće javlja nekoliko
sati nakon uzimanja lijeka i zbog toga, da bi se smanjio rizik, pacijent
treba da ima 7-8 sati neprekidnog sna nakon primjene lijeka.
Anterogradna amnezija se može javiti i prilikom korišćenja terapijskih
doza, ali rizik raste sa porastom doza.
- U slučaju teškog gubitka ili žalosti, psihološko prilagođavanje može
biti inhibirano primjenom
benzodiazepina.
- Diazepam treba sa oprezom koristiti kod pacijenata koji u anamnezi
imaju zloupotrebu alkohola ili
ljekova, jer su takve osobe predisponirane za navikavanje i stvaranje
zavisnosti.
- Pacijenti sa hipoalbuminemijom imaju veću incidencu sedativnih
neželjenih dejstava.
- Potreban je poseban oprez kod pacijenata kojima je propisan diazepam,
a imaju poremećaje ličnosti.
- Benzodiazepine ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oblikom
insuficijencije jetre, jer može doći do encefalopatije.
- Cerebralna osjetljivost je povećana u teškoj insuficijenciji bubrega;
iz tog razloga treba koristiti niže
doze (vidjeti odjeljak 4.2).
- Hipnotike treba izbjegavati kod starijih osoba koji su u riziku od
ataksije i konfuzije i podložni su
padovima i povređivanju. Ukoliko je na osnovu kliničkih potreba ipak
odlučeno da se primijeni
diazepam, liječenje započeti nižom dozom (vidjeti odjeljak 4.2).
- Biti posebno oprezan kada se diazepam koristi perioperativno kod
djece, jer efekat i vrijeme odgovora nijesu pouzdani, pa se mogu javiti
i paradoksalni efekti.
- Kod upotrebe benzodiazepina su primijećene reakcije, kao što su:
nemir, agitacija, iritabilnost,
agresivnost, deluzije, bijes, noćne more, halucinacije, psihoze,
neprikladno ponašanje i drugi neželjeni
efekti na ponašanje.
Ukoliko se ovo dogodi, potrebno je prekinuti upotrebu lijeka. Veća je
vjerovatnoća da će se ove reakcije javiti kod djece i starijih.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Apaurin 2 mg,5 mg obložene tablete, Apaurin 10 mg tablete sadrže
laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Apaurin 2 mg i 5 mg obložene tablete sadrže saharozu. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili
nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Apaurin 2 mg obložene tablete sadrže sunset yellow FCF (E110). Mogu se
javiti alergijske reakcije.
Apaurin 10 mg tablete sadrže brilliant black BN (E151). Mogu se javiti
alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nije preporučena istovremena upotreba
Alkohol
Diazepam ne treba koristiti istovremeno sa alkoholom (pojačan sedativni
efekat: negativan uticaj na
sposobnost vožnje/upravljanja motornim vozilima).
Natrijum oksibat
Izbjegavati istovremenu upotrebu (pojačani efekat natrijum oksibata).
Inhibitori HIV-proteaze
Izbjegavati istovremenu primjenu (povećan rizik od produžene sedacije)-
vidjeti niže za zidovudin.
Razmotriti istovremenu upotrebu
Ljekovi sa centralnim djelovanjem
Pojačno centralno depresivno dejstvo može nastati ukoliko se diazepam
kombinuje sa ljekovima kao što su neuroleptici, antipsihotici,
anksiolitici/sedativi, antidepresivi, hipnotici, analgetici, anestetici,
barbiturati i antihistaminici sa sedativnim dejstvom. Starije osobe mogu
zahtijevati posebnu pažnju.
Antiepileptici
Rezultati farmakokinetskih studija mogućih interakcija diazepama i
antiepileptika su oprečni. Prijavljene su i snižene i povišene, ali i
nepromijenjene vrijednosti nivoa ljekova u krvi.
Fenobarbital uzet istovremeno može dovesti do aditivnog efekta na CNS. S
posebnim oprezom treba podesiti doze u početnim fazama liječenja.
Neželjena dejstva mogu biti izraženija prilikom upotrebe hidantiona ili
barbiturata.
Potvrđeno je da natrijum valproat istiskuje diazepam sa mjesta vezivanja
za proteine plazme (povišene
vrijednosti nivoa u serumu: povećan rizik od pospanosti).
Narkotički analgetici
Pojačanje euforije može voditi povećanoj fiziološkoj zavisnosti.
Drugi ljekovi koji pojačavaju sedativno dejstvo diazepama
Cisaprid, lofeksidin, nabilon, disulfiram i mišićni relaksansi-baklofen
i tizanidin.
Ljekovi koji utiču na enzime jetre (posebno citohrom P450)
- Inhibitori (npr. cimetidin, izoniazid, eritromicin, omeprazol,
esomeprazol) smanjuju klirens i mogu
potencirati dejstvo benzodiazepina.
Itrakonazol, ketokonazol i u manjoj mjeri flukonazol i vorikonazol su
snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 citohroma P450 i mogu povećati nivoe
benzodiazepina u plazmi. Efekat benzodiazepina može biti pojačan i
produžen prilikom istovremene upotrebe. Može biti potrebna redukcija
doze benzodiazepina.
- Induktori (npr. rifampicin) mogu povećati klirens benzodiazepina.
Antihipertenzivi, vazodilatatori i diuretici
Pojačan hipotenzivni efekat nastaje prilikom istovremene upotrebe ACE
inhibitora, alfa-blokatora, antagonista angiotenzin II receptora,
antagonista kalcijumskih kanala, blokatora adrenergičkih neurona, beta
blokatora, moksonidina, nitrata, hidralazina, minoksidila,
natrijum-nitroprusida i diuretika.
Pojačano sedativno dejstvo nastaje prilikom upotrebe sa alfa-blokatorima
ili moksonidinom.
Dopaminergici
Moguć antagonizam dejstvu levodope.
Antacidi
Istovremena upotreba može odložiti resorpciju diazepama.
Zidovudin
Diazepam povećava klirens zidovudina.
Kontraceptivi koji sadrže estrogen
Moguća inhibicija hepatičkog metabolizma diazepama.
Teofilin
Pojačan metabolizam diazepama zbog čega je moguće smanjenje efekta.
Kofein
Istovremena upotreba može dovesti do smanjenog sedativnog i
anksiolitičkog dejstva diazepama.
Sok od grejpfruta
Inhibicija CYP3A4 može povećati koncentracije diazepama u plazmi (sa
mogućim pojačanjem sedacije i amnezijom). Ova interakcija je od malog
značaja kod zdravih osoba, ali nije jasno da li drugi faktori kao što su
starije životno doba ili ciroza jetre povećavaju rizik od pojave
neželjenih dejstava prilikom istovremene upotrebe.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nije potvrđena bezbjednost primjene diazepama u periodu trudnoće. Ne
treba ga koristiti u prvom i trećem trimestru trudnoće. Postoji mali
porast rizika od kongenitalnih malformacija, posebno rascepa usne,
prilikom upotrebe benzodiazepina u prvom trimestru trudnoće, ali uzročna
povezanost nije utvrđena.
Ukoliko je lijek propisan ženi u reproduktivnom periodu, treba je
upozoriti da se javi svome ljekaru radi ukidanja terapije ukoliko
planira trudnoću ili sumnja da je trudna.
Ukoliko se, iz opravdanih medicinskih razloga, lijek koristi u kasnoj
trudnoći ili tokom porođaja u visokim dozama, kod neonatusa se, kao
posledica farmakološke aktivnost lijeka, mogu očekivati hipotermija,
hipotonija i umjerena respiratorna depresija.
Pored toga, djeca majki koje su hronično koristile benzodiazepine u toku
kasnije trudnoće, mogu razviti fizičku zavisnost i mogu biti u riziku od
razvoja apstinencijalnog sindroma u postnatalnom periodu.
Laktacija
Benzodiazepni su nađeni u majčinom mlijeku. Rezultati ukazuju da odnos
koncentracija u mlijeku i plazmi iznosi između 0,2 i 2,7. Iz tog razloga
postoji rizik od akumulacije lijeka kod odojčadi. Benzodiazepine ne
treba davati ženama koje doje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Sedacija, amnezija i oštećenje funkcije mišića mogu imati negativni
efekat na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. U slučaju nedovoljnog sna, još je
veća vjerovatnoća smanjenja opreza (vidjeti odjeljak 4.5. Interakcije sa
drugim ljekovima i druge vrste interakcija).
Oštećena funkcija i sedacija se mogu javiti narednog jutra i nekoliko
dana kasnije poslije primjene lijeka.
Pacijente treba upozoriti da uticaj na centralni nervni sistem može
trajati i narednog dana od dana primjene lijeka, i nakon primjene samo
jedne doze lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
U toku prve nedjelje primjene lijeka ili ukoliko se koriste velike doze
lijeka, može se javiti sedativni efekat i uzrokovati izvjesni stepen
pospanosti. U ovakvim slučajevima je dobro, polovinu ukupne dnevne doze
dati uveče, a ostatak podijeljen u nekoliko doza tokom dana.
Osobe starije životne dobi i iznemogle osobe su posebno osjetljive na
ljekove sa centralnim depresornim dejstvom i kod njih se može javiti
konfuzija, posebno ukoliko su već prisutne organske promjene na mozgu.
U ovim slučajevima doza diazepama ne treba da bude veća od polovine doze
preporučene kod odraslih
osoba.
Poremećaj kože i potkožnog tkiva
Alergijske reakcije (ospa po koži ili svrab) se javljaju rijetko.
Poremećaji centralnog i perifernog nervnog sistema
Pospanost, sedacija, nestablinost i ataksija su česti (ovi efekti su
dozno-zavisni i mogu biti prisutni i u danima nakon primjene pojedinačne
doze), ošamućenost, glavobolja, vertigo, distonički efekti se rijetko
javljaju.
Oštećena motorna sposobnost, vrtoglavica, mišićna slabost, tremor,
nerazgovjetan govor.
Poremećaj na nivou oka
Rijetko se javljaju poremećaji vida.
Psihijatrijski poremećaji
Rijetko se javljaju fluktuacije libida. Anterogradna amnezija (amnezija
može biti udružena sa neadekvatnim ponašanjem), poremećaj koncentracije,
nenormalne psihološke reakcije, poremećaji ponašanja, koji uključuju:
paradoksalne izlive agresije, uzbuđenje, konfuziju, nemir, agitaciju,
iritabilnost, deluzije, bijes, noćne more, halucinacije, psihoze,
neprikladno ponašanje, emotivna otupjelost, otkrivanje depresije sa
suicidalnim namjerama i zavisnost (vidjeti odeljak 4.4). Prijavljena je
i zloupotreba benzodiazepina.
Gastrointestinalni poremećaji
Rijetko je prijavljena gastrointestinalna nelagodnost. Pojačana
salivacija.
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetko se javlja žutica.
Endokrinološki poremećaji
Ginekomastija.
Kardiološki poremećaji
Rijetko se javlja hipotenzija.
Respiratorni poremećaji
Respiratorna depresija, apneja.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Rijetko se javljaju krvne diskrazije.
Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema
Rijetko se javlja urinarna retencija.
Opšti poremećaji
Umor, anafilaksa.
Apstinencijalni simptomi
Razvoj zavisnosti je čest nakon uobičajene upotrebe, čak i u terapijskim
dozama u kratkom vremenskom periodu, posebno kod pacijenata sa istorijom
zloupotrebe alkohola i ljekova ili sa značajnim poremećajem ličnosti.
Prekid terapije može dovesti do pojave apstinencijalnog sindroma ili
rebound fenomena (vidjeti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza
pri upotrebi lijeka). Apstinencijalni simptomi kod upotrebe
benzodiazepina uključuju anksioznost, depresiju, poremećaj
koncentracije, insomniju, glavobolju, vrtoglavicu, tinitus, gubitak
apetita, tremor, znojenje, iritabilnost, poremećaj percepcije kao što je
preosjetljivost na fizičke, vizuelne i zvučne nadražaje i poremećaj
ukusa, nauzeja, povraćanje, abdominalni grčevi, palpitacije, blaga
sistolna hipertenzija, tahikardija i ortostatska hipotenzija.
Rijetki i ozbiljniji simptomi uključuju mišićne grčeve, konfuzionu ili
paranoidnu psihozu, konvulzije,
halucinacije i stanje nalik delirijum tremensu. Poremećaj sna sa
živopisnim snovima i produžena REM faza sna može postojati nekoliko
nedelja nakon obustave benzodiazepina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Simptomi predoziranosti benzodiazepinima su uglavnom pojačani terapijski
efekti (ataksija, pospanost, dizartrija, sedacija, mišićna slabost,
dubok san, hipotenzija, bradikardija, nistagmus) ili paradoksalna
ekscitacija. U većini slučajeva je potrebno samo praćenje vitalnih
funkcija.
Izrazita predoziranost može dovesti do kome, arefleksije,
kardio-respiratorne depresije i apneje, zahtijevajući adekvatne protiv
mjere (ventilacija, kardiovaskularne suportivne mjere).
Respiratorni depresivni efekti benzodiazepina su teži kod osoba sa
teškim hroničnim opstruktivnim bolestima disajnih puteva. Kod teških
oblika predoziranosti takođe može doći do rabdomiolize i hipotermije.
Liječenje
Održavati prohodnost disajnih puteva i adekvatnu ventilaciju.
Razmotriti primjenu aktivnog uglja (50 g kod odraslih, 1 g/kg kod djece)
kod odraslih koji su uzeli više od 100 mg ili djece koja su uzela više
od 1 mg/kg, u roku od jednog sata, pod uslovom da nijesu previše
pospani.
Potrebno je praćenje stanja svijesti, respiracije, pulsne oksimetrije i
krvnog pritiska.
Kod osoba sa sniženim nivoom svijesti (GKS<8; AVPU skala P ili U) ili
smanjenim nivoom saturacije
kiseonikom na pulsnoj oksimetriji, treba razmotriti gasnu analizu
arterijske krvi.
Za liječenje hipotenzije u ležećem položaju podići noge u krevetu i
obezbijediti adekvatnu naknadu tečnosti.
Ukoliko se smatra da je uzrok hipotenzije snižen sistemski vaskularni
otpor, od koristi mogu biti ljekovi sa alfa-adrenergičkom aktivnošću kao
što je noradrenalin ili dopamin u visokoj dozi (10-30
mikrograma/kg/min). Dozu inotropnog lijeka treba titrirati u skladu sa
krvnim pritiskom.
Ukoliko je i pored svih preduzetih mjera i dalje prisutna hipotenzija,
razmotriti monitoring centralnog nervnog pritiska.
U zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta mogu biti indikovane
suportivne mjere. Flumazenil, benzodiazepinski antagonista, se rutinski
ne koristi kao dijagnostički test kod osoba sa sniženim
nivoom svijesti. Ponekad se može koristiti kao alternativa vještačkoj
ventilaciji kod djece kod kojih ranije nijesu bili korišćeni
benzodiazepini ili kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću da
bi se izbjegla vještačka ventilacija. Nije neophodno ili primjereno da
se u slučajevima trovanja u potpunosti antagonizuje dejstvo
benzodiazepina. Flumazenil ima kratko poluvrijeme eliminacije (oko sat
vremena) i u ovoj situaciji može biti potrebna primjena infuzije.
Flumazenil je kontraindikovan kod pacijenata koji su uzeli više ljekova,
naročito nakon istovremenog trovanja benzodiazepinima i tricikličnim
antidepresivima ili nekim drugim lijekom koji uzrokuje napade. Razlog je
u tome, što benzodiazepini mogu da suzbiju napade indukovane drugim
lijekom, pa antagonističko dejstvo flumazenila može izazvati težak oblik
statusa epileptikusa koji je veoma teško kontrolisati.
Kontraindikacije za upotrebu flumazenila su simptomi karakteristični za
primjenu tricikličnih antidepresiva kao što su široki QRS kompleks ili
proširene zenice. Kontraindikovana je primjena i kod pacijenata nakon
srčanog zastoja.
Treba ga sa oprezom koristiti kod pacijenata koji u anamnezi imaju
napade, povredu glave ili hronično
koriste benzodiazepine.
Povremeno može biti potrebna upotreba respiratora, pri čijem je
korišćenju generalno bilo malo problema, mada su kod djece moguće
promjene u ponašanju.
U slučaju ekscitacije, ne koristiti barbiturate.
Efekti predoziranja su ozbiljniji ukoliko se uzimaju sa centralno
aktivnim ljekovima, naročito alkoholom, i u slučaju nepreduzimanja
suportivnih mjera, ishod može biti fatalan.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici, derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA01
Apaurin je lijek iz grupe benzodiazepina koji ima anksiolitičko,
sedativno, miorelaksantno i antikonvulzivno dejstvo. Može izazvati i
amneziju.
5.2. Farmakokinetički podaci
Diazepam se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta;
maksimalne koncentracije lijeka u plazmi se postižu 30-90 minuta poslije
oralne primjene.
Diazepam prolazi krvno-moždanu barijeru i visoko je solubilan u
lipidima. Diazepam ima bifazno poluvrijeme eliminacije sa početnom fazom
brze distribucije koju prati produženo terminalno poluvrijeme
eliminacije od 1-2 dana; njegovo dejstvo traje još duže zahvaljujući
dugom poluvremenu eliminacije njegovog glavnog aktivnog metabolita
desmetildiazepama (nordiazepama), od 2-5 dana.
Diazepam se intenzivno metaboliše u jetri, i pored desmetildiazepama, od
aktivnih metabolita nastaju i oksazepam i temazepam. Izlučuje se urinom,
uglavnom u formi metabolita, bilo slobodnih ili u konjugovanoj formi.
Diazepam se veoma snažno vezuje za proteine plazme.
Poluvrijeme eliminacije diazepama produženo je kod novorođenčadi, kod
starijih osoba i kod pacijenata sa oboljenjem jetre ili bubrega. Pored
toga što prolaze krvno-moždanu barijeru, diazepam i njegovi metaboliti
prolaze i kroz placentalnu barijeru i izlučuju se u mlijeko dojilja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogenost
Karcinogeni potencijal diazepama, poslije oralne primjene, ispitivan je
na zamorcima. Povećanje incidence hepatocelularnih tumora uočeno je kod
mužjaka miševa. Međutim, incidenca tumora nije bila značajno povećana
kod ženki miševa, kod pacova, zamorca i hrčka.
Mutagenost
U velikom broju studija dobijeni su slabi dokazi o mutagenom potencijalu
diazepama u visokim
koncentracijama, koje su bile znatno više od terapijskih humanih doza.
Uticaj na fertilitet
U studijama ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova pokazano je
da poslije primjene oralnih doza od 100 mg/kg/dan, prije i tokom
parenja, tokom trudnoće i laktacije, dolazi do smanjenja broja trudnoća
i smanjenja broja preživjelih mladunaca.
Teratogenost
Utvrđeno je da je diazepam teratogen kod miševa u dozama od 45-50 mg/kg,
100 mg/kg i 140 mg/kg kao i kod hrčka u dozi od 280 mg/kg. Nasuprot
tome, kod pacova u dozama od 80 i 300 mg/kg i kunića u dozama od 20 i 50
mg/kg pokazano je da ovaj lijek nema teratogena svojstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Apaurin, 2 mg, obložene tablete
Pomoćne supstance u jezgru tablete:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
talk (E553b);
magnezijum stearat (E572).
Pomoćne supstance u filmu tablete:
Saharoza;
akacija (E414);
talk (E553b);
Colour Orange Sunset Yellow (E110);
farmaceutski voskovi (Capol 600 Phrama).
Apaurin, 5 mg, obložene tablete
Pomoćne supstance u jezgru tablete:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
povidon
talk (E553b)
magnezijum stearat (E572)
Pomoćne supstance u filmu tablete:
saharoza
akacija (E414)
talk (E553b)
Colour Indigotine Blue (E132)
Colour Quinoline Yellow (E104)
farmaceutski voskovi (Capol 600 Phrama)
Apaurin, 10 mg, tablete
Pomoćne supstance:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
talk (E553b);
magnezijum stearat (E572);
Patent blue V (E131);
Black PN (E151).
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne postoje posebni zahtjevi čuvanja.
Čuvati van domašaja djece.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Apaurin, 2 mg, obložene tablete i Apaurin, 5 mg, obložene tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 15 obloženih tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 30 obloženih tableta).
Apaurin, 10 mg, tablete:
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 15 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 30 tableta).
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 2 mg, blister, 30 (2x15) obloženih
tableta: 2030/15/334 - 1871
▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 5 mg, blister, 30 (2x15) obloženih
tableta: 2030/15/335 - 1872
▲ APAURIN^(®) tableta, 10 mg, blister, 30 (2x15) tableta: 2030/15/336 -
1873
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 2 mg, blister, 30 (2x15) obloženih
tableta: 11.05.2015. godine
▲ APAURIN^(®) obložena tableta, 5 mg, blister, 30 (2x15) obloženih
tableta: 11.05.2015. godine
▲ APAURIN^(®) tableta, 10 mg, blister, 30 (2x15) tableta: 11.05.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2015.godine