Antizolid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. IME LIJEKA
Antizolid, 2 mg/ml, rastvor za infuziju
INN: linezolid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za infuziju sadrži 2 mg linezolida.
Infuziona boca od 300 ml rastvora za infuziju sadrži 600 mg linezolida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan ml rastvora za infuziju sadrži 50.24 mg glukoze i 0.176 mg
natrijuma.
Infuziona boca od 300 ml rastvora za infuziju sadrži 15,07 g glukoze i
52.8 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar i bezbojan do žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Nozokomijalna pneumonija
- Vanbolnička pneumonija
Lijek Antizolid je indikovan u terapiji vanbolničke pneumonije i
nozokomijalne pneumonije kod odraslih kada je poznato ili se sumnja da
je uzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim bakterijama. Prilikom
utvrđivanja da li lijek Antizolid predstavlja odgovarajuću terapiju,
potrebno je uzeti u obzir rezultate mikrobioloških analiza ili
informacije o prevalenciji rezistencije na antibakterijske ljekove među
Gram pozitivnim bakterijama (vidjeti dio 5.1).
Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim
patogenima. Ako je prisustvo Gram negativnog patogena dokazano ili se na
njega sumnja, potrebno je istovremeno započeti specifičnu terapiju
protiv Gram negativnih mikroorganizama.
- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (vidjeti dio 4.4)
Lijek Antizolid je indikovan u terapiji komplikovanih infekcija kože i
mekih tkiva kod odraslih samo kada je mikrobiološkom analizom utvrđeno
da je infekcija prouzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim bakterijama.
Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim
patogenima. Linezolid treba primjenjivati samo kod pacijenata sa
komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva sa poznatom ili mogućom
ko-infekcijom Gram negativnim mikroorganizmima ako nijesu dostupne druge
terapijske mogućnosti (vidjeti dio 4.4). U takvim slučajevima terapija
protiv Gram negativnih mikroorganizama mora se istovremeno započeti.
Terapiju linezolidom treba započeti isključivo u bolničkim uslovima i
nakon konsultacije sa odgovarajućim ljekarom specijalistom mikrobiologom
ili infektologom.
Treba uzeti u obzir zvanične vodiče u pogledu pravilne upotrebe
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Antizolid može se koristiti kao početna terapija. Pacijenti koji
terapiju započnu sa parenteralnom formulacijom mogu biti prebačeni na
oralnu formulaciju kada je to klinički indikovano. U tim okolnostima
prilagođavanje doze nije potrebno, pošto bioraspoloživost linezolida
nakon oralne primjene iznosi oko 100%.
Preporučene doze i trajanje terapije kod odraslih:
Trajanje terapije zavisi od uzročnika, lokalizacije, težine infekcije i
kliničkog odgovora pacijenta.
Sljedeće preporuke u pogledu trajanja terapije odražavaju praksu
korišćenu u kliničkim ispitivanjima. Kraći terapijski režimi mogu biti
pogodni za neke vrste infekcija, ali oni nijesu procjenjivani u
kliničkim ispitivanjima.
Maksimalno trajanje terapije iznosi 28 dana. Nije utvrđena bezbjednost i
efikasnost linezolida kada se primjenjuje duže od 28 dana. (vidjeti dio
4.4).
Kod infekcija povezanih sa istovremenom bakterijemijom nije potrebno
povećanje preporučene doze niti dužine trajanja terapije.
Preporučene doze su sljedeće:
+------------------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije | Doziranje | Trajanje terapije |
| | terapije | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+
| Nozokomijalna pneumonija | 600 mg dva puta | 10-14 uzastopnih |
| | dnevno | dana |
+------------------------------+-------------------+-------------------+
| Vanbolnička pneumonija | 600 mg dva puta | 10-14 |
| | dnevno | uzastopnih dana |
+------------------------------+-------------------+-------------------+
| Komplikovane infekcije | 600 mg dva puta | 10-14 |
| kože i mekih tkiva | dnevno | uzastopnih dana |
+------------------------------+-------------------+-------------------+
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost linezolida kod djece (uzrasta < 18 godina) nije
utvrđena. Trenutno dostupni podaci su prikazani u djelovima 4.8, 5.1 i
5.2, ali na osnovu njih nije moguće ustanoviti preporuke za doziranje.
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega:
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).
Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min):
Nije potrebno prilagođavanje doze. Zbog toga što klinički značaj veće
(do 10 puta) izloženosti na dva primarna metabolita linezolida kod
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom nije poznat, kod ovih
pacijenata je potrebno primijeniti linezolid sa posebnim oprezom i samo
kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik.
Pošto se oko 30% doze linezolida ukloni tokom 3 sata hemodijalize, kod
pacijenata na hemodijalizi linezolid treba davati poslije dijalize.
Primarni metaboliti linezolida se u određenoj mjeri uklanjaju
hemodijalizom, ali koncentracije ovih metabolita su i dalje značajno
veće nakon dijalize u odnosu na koncentracije izmjerene kod pacijenata
sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom do umjerenom bubrežnom
insuficijencijom.
Zbog toga linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji su na hemodijalizi
i samo kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik.
Do sada nema iskustava sa primjenom linezolida kod pacijenata na
kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (Continuous Ambulatory Peritoneal
Dialysis, CAPD) ili alternativnim terapijama kod oštećenja bubrega (osim
hemodijalize).
Oštećenje funkcije jetre:
Nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, klinički podaci su
ograničeni i upotreba linezolida kod takvih pacijenata se preporučuje
samo kada očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.4
i 5.2).
Način primjene:
Preporučenu dozu linezolida treba primjenjivati dva puta dnevno.
Put primjene: Intravenska primjena.
Rastvor za infuziju treba davati tokom perioda od 30 do 120 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na linezolid ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1.
Linezolid se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju ljekove
koji inhibiraju monoaminooksidazu A ili B (npr. fenelzin,
izokarboksazid, selegilin, moklobemid) ili su ih uzimali u toku
posljednje dvije nedjelje.
Ako ne postoji mogućnost stalnog praćenja i mjerenja krvnog pritiska,
linezolid se ne smije davati pacijentima sa sljedećim kliničkim stanjima
ili pacijentima koji istovremeno primaju sljedeće vrste ljekova:
- nekontrolisana hipertenzija, feohromocitom, karcinoid, tireotoksikoza,
bipolarna depresija, shizoafektivni poremećaj, akutna stanja
konfuzije.
- inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (vidjeti dio 4.4),
triciklični antidepresivi, agonisti 5-HT1serotoninskih receptora
(triptani), simpatomimetici sa direktnim ili indirektnim djelovanjem
(uključujući adrenergičke bronhodilatatore, pseudoefedrin i
fenilpropanolamin), vazopresivni ljekovi (npr. adrenalin,
noradrenalin), dopaminergički ljekovi (npr. dopamin, dobutamin),
petidin ili buspiron.
Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi
metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i
tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Mijelosupresija (uključujući anemiju, leukopeniju, pancitopeniju i
trombocitopeniju) je zabilježena kod pacijenata koji su primali
linezolid. U slučajevima sa poznatim ishodom, hematološki parametri su
se nakon prestanka primjene linezolida vratili na vrijednosti prije
početka terapije. Rizik od ovih efekata je, izgleda, povezan sa dužinom
trajanja terapije. Stariji pacijenti koji su na terapiji linezolidom
imaju veći rizik od razvoja krvnih diskrazija nego mlađi pacijenti.
Trombocitopenija se češće javlja kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom, bez obzira da li su na dijalizi ili ne. Zbog toga je
potrebno striktno praćenje krvne slike kod pacijenata koji: imaju
anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju; istovremeno primaju
ljekove koji mogu smanjiti nivo hemoglobina ili vrijednosti parametara
krvne slike ili negativno uticati na broj ili funkciju trombocita; imaju
tešku bubrežnu insuficijenciju; primaju terapiju duže od 10-14 dana.
Linezolid se takvim pacijentima može davati samo kada je moguće stalno
praćenje nivoa hemoglobina, krvne slike i broja trombocita.
Ako se tokom terapije linezolidom javi značajna mijelosupresija terapiju
treba prekinuti, osim kada se smatra da je nastavak terapije apsolutno
neophodan, kada je potrebno intenzivno pratiti krvnu sliku i primijeniti
odgovarajuće terapijske mjere.
Uz to, kod pacijenata koji primaju linezolid preporučuje se nedjeljna
kontrola kompletne krvne slike (uključujući nivo hemoglobina,
trombocita, ukupnih i diferenciranih leukocita), nezavisno od krvne
slike na početku terapije.
U kliničkim ispitivanjima u okviru tzv. „Programa primjene lijeka iz
milosrđa“ (eng. Compassionaate use of medicinal product) primijećeno je
da se ozbiljna anemija češće javljala kod pacijenata koji su primali
linezolid duže od maksimalno preporučenih 28 dana. Ovim pacijentima je
češće bila potrebna transfuzija krvi. Slučajevi anemije koji su
zahtijevali transfuziju krvi su takođe zabilježeni u postmarketinškom
periodu i javljali su se češće kod pacijenata koji su primali terapiju
linezolidom duže od 28 dana.
Zabilježeni su slučajevi sideroblastne anemije nakon stavljanja lijeka u
promet. U slučajevima gdje je vrijeme nastanka bilo poznato, utvrđeno je
da je većina pacijenata primala terapiju duže od 28 dana. Većina
pacijenata se potpuno ili djelimično oporavila nakon prestanka primjene
linezolida, sa ili bez terapije anemije.
Razlika u smrtnosti u kliničkom ispitivanju na pacijentima sa
intravaskularnim Gram pozitivnim infekcijama nastalim usljed primjene
katetera
Kod pacijenata koji su primali linezolid zabilježena je veća smrtnost u
odnosu na pacijente koji su primali vankomicin/dikloksacilin/oksacilin,
u otvorenom ispitivanju na teško bolesnim pacijentima sa
intravaskularnim infekcijama nastalim usljed primjene katetera [78/363
(21,5%) prema 58/363 (16,0%)]. Glavni faktor koji je uticao na stopu
smrtnosti bilo je stanje Gram pozitivne infekcije na početku
ispitivanja. Stope smrtnosti su bile slične kod pacijenata sa
infekcijama prouzrokovanim isključivo Gram pozitivnim organizmima (odds
ratio (OR) 0,96; 95% interval pouzdanosti 0,58-1,59), ali su bile
značajno veće (p=0,0162) kod pacijenata u grupi koja je primala
linezolid u prisustvu bilo kog drugog patogena ili bez patogena na
početku ispitivanja (odds ratio (OR)2,48; 95% interval pouzdanosti:
1,38- 4,46). Najveća razlika se javila tokom terapije i u periodu od 7
dana od prekida terapije. Više pacijenata u grupi koja je primala
linezolid je dobilo infekciju Gram negativnim patogenima tokom
ispitivanja i umrlo od infekcija prouzrokovanih Gram negativnim
patogenima i polimikrobnih infekcija. Zbog toga linezolid treba
primjenjivati samo kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i
mekih tkiva sa poznatom ili mogućom ko-infekcijom Gram negativnim
mikroorganizmima ako nijesu dostupne druge terapijske mogućnosti
(vidjeti dio 4.1). Pod ovim okolnostima potrebno je istovremeno započeti
terapiju protiv Gram negativnih mikroorganizama.
Dijareja i kolitis povezani sa primjenom antibiotika
Dijareja i kolitis koji su povezani sa primjenom antibiotika,
uključujući pseudomembranozni kolitis i dijareju izazvanu Clostridium
difficile, zabilježeni su pri primjeni gotovo svih antibiotika,
uključujući linezolid, i mogu varirati u ozbiljnosti od blage dijareje
do fatalnog kolitisa. Zbog toga je veoma važno razmotriti ovu dijagnozu
kod pacijenata kod kojih se razvije ozbiljna dijareja u toku ili nakon
primjene linezolida. Ukoliko se sumnja da su dijareja ili kolitis
povezani sa primjenom antibiotika ili se to potvrdi, potrebno je
prekinuti terapiju antibakterijskim ljekovima, uključujući i linezolid,
i odmah započeti adekvatne terapijske mjere. Ljekovi koji usporavaju
peristaltiku kontraindikovani su u ovoj situaciji.
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je zabilježena tokom primjene linezolida. Pacijente kod
kojih se razviju znaci i simptomi metaboličke acidoze uključujući i
rekurentnu mučninu i povraćanje, abdominalni bol, nizak nivo bikarbonata
ili hiperventilaciju tokom primjene linezolida treba hitno medicinski
zbrinuti. U slučaju pojave laktatne acidoze potrebno je procijeniti
korist od nastavka terapije linezolidom u odnosu na potencijalne rizike.
Poremećaj funkcije mitohondrija
Linezolid inhibira sintezu mitohondrijalnih proteina. Kao rezultat ove
inhibicije mogu se javiti neželjene reakcije kao što su laktatna
acidoza, anemija i neuropatija (optička i periferna). Ovi događaji su
češći kada se lijek primjenjuje duže od 28 dana.
Serotoninski sindrom
Postoje spontane prijave serotoninskog sindroma koji je povezan sa
istovremenom primjenom linezolida i serotonergičkih ljekova, uključujući
antidepresive kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI). Zbog toga je istovremena primjena linezolida i
serotonergičkih ljekova kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), osim kada je
njihova istovremena primjena neophodna. U tim slučajevima, pacijente
treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma serotoninskog
sindroma kao što su kognitivna disfunkcija, hiperpireksija,
hiperrefleksija i poremećaj koordinacije. Ukoliko se ovi znaci ili
simptomi jave, treba razmotriti prekid terapije sa jednim ili oba
lijeka; ukoliko se prekine terapija serotonergičkim lijekom koji se
primjenjuje istovremeno sa linezolidom mogu se javiti simptomi prekida
terapije.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je prijavljena prilikom upotrebe linezolida. Linezolid
treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji imaju predisponirajuće
faktore za rabdomiolizu. Ukoliko se primijete znaci ili simptomi
rabdomiolize, upotrebu linezolida treba prekinuti i započeti
odgovarajuću terapiju.
Hiponatrijemija i sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona,
SIADH
Hiponatremija i/ili Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona
(SIADH) zabilježeni su kod nekih pacijenata liječenih linezolidom.
Preporučuje se redovno praćenje nivoa natrijuma u serumu kod pacijenata
kod kojih postoji rizik od hiponatrijemije, kao što su stariji pacijenti
ili pacijenti koji uzimaju ljekove koji mogu smanjiti nivo natrijuma u
krvi (npr. tiazidni diuretici, kao što je hidrohlorotiazid).
Periferna i optička neuropatija
Kod pacijenata liječenih lijekom Antizolid opisani su periferna
neuropatija i optička neuropatija, kao i optički neuritis, koji nekad
progrediraju do gubitka vida; ove prijave se primarno odnose na
pacijente koji su primali lijek duže od maksimalno preporučenih 28 dana.
Sve pacijente treba savjetovati da prijave simptome oštećenja vida,
poput promjena u oštrini vida, promjena u raspoznavanju boja, zamućenja
vida ili defekta vidnog polja. U takvim slučajevima se preporučuje
neodložan pregled, sa upućivanjem oftalmologu ako je potrebno. Kod
pacijenata koji primaju lijek Antizolid duže od preporučenih 28 dana,
potrebno je redovno pratiti funkciju vida.
Ako se javi periferna ili optička neuropatija, treba razmotriti dalju
primjenu lijeka Antizolid, uzimajući u obzir potencijalne rizike.
Kod pacijenata koji primaju linezolid istovremeno sa
antimikobakterijskim ljekovima protiv tuberkuloze, ili su nedavno
uzimali ove ljekove, postoji povećan rizik od razvoja neuropatija.
Konvulzije
Kod pacijenata liječenih lijekom Antizolid su prijavljene konvulzije. U
većini ovih slučajeva, u anamnezi su prijavljeni napadi ili faktori
rizika za napade. Pacijente treba savjetovati da obavijeste svog ljekara
ako su nekada imali epileptične napade.
Inhibitori monoaminooksidaze
Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze
(MAOI); međutim, u dozama koje se primjenjuju u antibakterijskoj
terapiji, ne ispoljava antidepresivni efekat. Postoje veoma ograničeni
podaci dobijeni iz studija o interakcijama linezolida i o bezbjednosti
primjene linezolida kod pacijenata sa različitim osnovnim oboljenjima
i/ili su na terapiji ljekovima koji mogu dovesti do inhibicije MAO. Zbog
toga se ne preporučuje primjena linezolida u navedenim slučajevima, osim
ukoliko postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje
zdravstvenog stanja pacijenta (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.5).
Primjena sa namirnicama bogatim tiraminom
Pacijente treba savjetovati da ne konzumiraju veće količine namirnica
bogatih tiraminom (vidjeti dio 4.5).
Superinfekcija
Efekti terapije linezolidom na normalnu floru nijesu procjenjivani u
kliničkim ispitivanjima.
Primjena antibiotika može povremeno dovesti do prekomjernog rasta
neosjetljivih mikroorganizmima. U toku kliničkih ispitivanja, kod oko 3%
pacijenata koji su primali preporučene doze linezolida se javila
kandidijaza povezana sa primjenom lijeka. Ukoliko se tokom terapije javi
superinfekcija potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.
Posebne populacije
Linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom i samo kada se smatra da očekivana
korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Upotreba linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre se
preporučuje samo kada očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje plodnosti
Linezolid je reverzibilno smanjivao plodnost i indukovao nepravilnu
morfologiju sperme kod odraslih mužjaka pacova pri izlaganju lijeku
okvirno jednakom onom koje se očekuje kod ljudi; mogući uticaj
linezolida na reproduktivni sistem muškaraca nije poznat (vidjeti dio
5.3).
Klinička ispitivanja
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost linezolida kada se primjenjuje
duže od 28 dana.
Kontrolisana klinička ispitivanja nijesu uključivala pacijente sa
dijabetesnim lezijama stopala, dekubitusom ili ishemijskim lezijama,
teškim opekotinama ili gangrenom. Zbog toga je iskustvo u primjeni
linezolida u terapiji ovih stanja ograničeno.
Pomoćne supstance
Jedan mililitar rastvora sadrži 50,24 mg glukoze (15,07 g glukoze/300
ml). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili
drugim stanjima povezanim sa intolerancijom na glukozu.
Jedan mililitar rastvora takođe sadrži 0.176 mg natrijuma (52.8 mg /300
ml). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa
kontrolisanim unosom natrijuma.
Lijek Antizolid se može dalje pripremati za primjenu sa rastvorima koji
sadrže natrijum (vidjeti djelove 4.2, 6.2 i 6.6) i ovo treba uzeti u
obzir u odnosu na ukupan natrijum iz svih izvora koji će biti
primijenjen pacijentu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori monoaminooksidaze
Linezolid je reverzibilan, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze
(MAOI). Postoje veoma ograničeni podaci dobijeni iz studija o
interakcijama linezolida i o bezbjednosti primjene linezolida kod
pacijenata na terapiji ljekovima koji mogu dovesti do inhibicije MAO.
Upotreba linezolida se, stoga, ne preporučuje pod ovim okolnostima
izuzev ako je moguće striktno posmatranje i praćenje pacijenta (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Potencijalne interakcije koje dovode do povećanja krvnog pritiska
Kod normotenzivnih zdravih dobrovoljaca linezolid je pojačao porast
krvnog pritiska izazvan pseudo efedrinom i fenilpropanolamin
hidrohloridom. Istovremena primjena linezolida sa pseudoefedrinom ili
fenilpropanol aminom je dovela do prosječnog povećanja u sistolnom
krvnom pritisku od 30-40 mmHg, u poređenju sa povećanjem od 11-15 mmHg
prilikom primjene samo linezolida, 14-18 mmHg prilikom primjene samo
pseudoefedrina ili fenilpropanolamina i 8-11 mmHg prilikom primjene
placeba. Slična ispitivanja na hipertenzivnim ispitanicima nijesu
sprovedena. Preporučuje se pažljivo titriranje ljekova sa vazopresivnim
djelovanjem, uključujući dopaminergičke ljekove, da bi se postigao
željeni odgovor prilikom istovremene primjene sa linezolidom.
Moguće serotonergičke interakcije
Potencijalna lijek-lijek interakcija linezolida i dekstrometorfana je
ispitivana na zdravim dobrovoljcima. Ispitanici su primili
dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg date u razmaku od 4 sata), sa ili
bez linezolida. Nijesu zapaženi efekti serotoninskog sindroma
(zbunjenost, delirijum, uznemirenost, tremor, crvenilo, dijaforeza i
hiperpireksija) kod normalnih ispitanika koji su primali linezolid i
dekstrometorfan.
Postmarketinško iskustvo: prijavljen je jedan slučaj sličan
serotoninskom sindromu kod pacijenta koji je primao linezolid i
dekstrometorfan; taj efekat je prestao nakon prekida terapije sa oba
lijeka.
Tokom kliničke primjene linezolida sa serotonergičkim ljekovima,
uključujući antidepresive poput selektivnih inhibitora ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI), zabilježeni su slučajevi serotoninskog
sindroma. Zato, iako je istovremena primjena kontraindikovana (vidjeti
dio 4.3), postupanje u situacijama u kojima je neophodna terapija
linezolidom i serotoninskim ljekovima, opisano je u dijelu 4.4.
Primjena sa namirnicama bogatim tiraminom
Nije zabilježen značajan presorni efekat kod ispitanika koji su
istovremeno primali linezolid i manje od 100 mg tiramina. Ovo ukazuje da
je dovoljno izbjegavati unos prekomjernih količina hrane i pića koja
sadrže visok nivo tiramina (npr. zreli sir, ekstrakt kvasca,
nedestilovana alkoholna pića i proizvodi od fermentisanog sojinog zrna
poput soja sosa).
Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Nije nađeno da se linezolid metaboliše putem enzimskog sistema citohroma
P450 (CYP) i da inhibira neku od klinički značajnih humanih CYP izoformi
(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Slično, linezolid ne indukuje P450
izoenzime kod pacova. Zbog toga se ne očekuju interakcije linezolida i
ljekova koji indukuju CYP450 enzime.
Rifampicin
Efekat rifampicina na farmakokinetiku linezolida je ispitivan kod
šesnaest zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola koji su primali
linezolid u dozi od 600 mg dva puta dnevno u trajanju od 2,5 dana sa i
bez rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno u trajanju od 8 dana.
Rifampicin je smanjio C_(max) u prosjeku za 21% [90% CI, 15, 27], i PIK
u prosjeku za 32% [90% CI, 27, 37]. Mehanizam ove interakcije i njen
klinički značaj nijesu poznati.
Varfarin
Prilikom dodavanja varfarina terapiji linezolidom nakon postizanja
stanja dinamičke ravnoteže, došlo je (kod istovremene primjene) do
smanjenja srednje maksimalne vrijednosti INR (International Normalized
Ratio–internacionalni normalizovani odnos) za 10% sa smanjenjem PIK INR
za 5%. Nema dovoljno podataka o pacijentima koji su primali varfarin i
linezolid da bi se klinički značaj ovih nalaza procijenio, ako uopšte
postoji.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o upotrebi linezolida u toku trudnoće su ograničeni. Ispitivanja
na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Postoji potencijalni rizik za ljude.
Linezolid ne smije se koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko je to
neophodno, odnosno samo onda kada potencijalna korist prevazilazi mogući
rizik.
Dojenje
Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi
metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i
tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem.
Plodnost
U studijama na životinjama linezolid je doveo do smanjenja plodnosti
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Pacijente je potrebno upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice i
poremećaja vida (kao što je navedeno u djelovima 4.4 i 4.8) tokom
primjene linezolida i savjetovati ih da ne voze niti rukuju mašinama ako
se bilo koji od ovih simptoma javi.
4.8. Neželjena dejstva
Tabela prikazuje listu neželjenih reakcija koje su se javljale sa
učestalošću baziranoj na podacima o uzročnoj povezanosti iz kliničkih
ispitivanja u kojima je više od 6000 odraslih pacijenata dobijalo
preporučene doze linezolida tokom najviše 28 dana.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su dijareja (8,9%),
mučnina (6,9%), povraćanje (4,3%) i glavobolja (4,2%),
Najčešće prijavljivani neželjeni događaji koji su povezani sa primjenom
lijeka, koji su doveli do prekida terapije bili su glavobolja, dijareja,
mučnina i povraćanje. Terapija je prekinuta kod oko 3% pacijenata zbog
pojave neželjenog događaja u vezi sa lijekom.
Dodatne neželjene reakcije zabilježene tokom post-marketinškog praćenja
su prikazane u tabeli.
Sljedeća neželjena dejstva su uočena i zabilježena tokom terapije
linezolidom prema učestalosti: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 to <
1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10 000 do < 1/1000);
veoma rijetka (< 1/10 000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Klasa organskog | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma | Nepoznata |
| sistema | | | | rijetka | učestalost (ne |
| | (≥ 1/100 do | (≥ 1/1000 do | (≥ 1/10 000 do | | može se |
| | | | | (< | procijeniti na |
| | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1000) | 1/10000) | osnovu |
| | | | | | raspoloživih |
| | | | | | podataka) |
+:===================+:===================+:==================+:===================+:=========+==================+
| Infekcije i | kandidijaza | kolitis povezan | | | |
| infestacije | | sa primjenom | | | |
| | oralna | antibiotika, | | | |
| | kandidijaza, | uključujući | | | |
| | vaginalna | pseudomembranozni | | | |
| | kandidijaza, | kolitis*, | | | |
| | | vaginitis | | | |
| | gljivične | | | | |
| | infekcije | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji krvi i | trombocitopenija*, | pancitopenija*, | sideroblastna | | mijelosupresija* |
| limfnog sistema | anemija*† | leukopenija*, | anaemija* | | |
| | | neutropenija, , | | | |
| | | eozinofilija | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji | | | anafilaksa | | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji | | hiponatrijemija | laktatna acidoza* | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | konvulzije*, | | | serotoninski |
| sistema | poremećaj ukusa | | | | sindrom** |
| | (metalni ukus), | periferna | | | |
| | vrtoglavica | neuropatija*, | | | |
| | | | | | |
| | | hipoestezija, | | | |
| | | parestezija | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji oka | | optička | defekt vidnog | | optički |
| | | neuropatija*, | polja* | | neuritis*, |
| | | | | | gubitak vida*, |
| | | zamućenje vida* | | | promjene u |
| | | | | | oštrini vida*, |
| | | | | | promjene u |
| | | | | | raspoznavanju |
| | | | | | boja* |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji uha i | | tinitus | | | |
| labirinta | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Kardiološki | | aritmija | | | |
| poremećaji | | (tahikardija) | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Vaskularni | hipertenzija | prolazni | | | |
| poremećaji | | ishemijski | | | |
| | | napadi, | | | |
| | | | | | |
| | | flebitis, | | | |
| | | | | | |
| | | tromboflebitis | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | pankreatitis, | promjena u | | |
| poremećaji | | | prebojenosti | | |
| | mučnina, | gastritis, | površine zuba | | |
| | povraćanje, | | | | |
| | lokalizovan ili | distenzija | | | |
| | generalizovan bol | abdomena, suva | | | |
| | u abdomenu, | usta, | | | |
| | konstipacija, | | | | |
| | dispepsija | glositis, | | | |
| | | | | | |
| | | meka stolica, | | | |
| | | stomatitis, | | | |
| | | | | | |
| | | diskolorizacija | | | |
| | | ili poremećaj | | | |
| | | funkcije jezika | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Hepatobilijarni | promijenjeni | Povećane | | | |
| poremećaji | rezultati | vrijednosti | | | |
| | funkcionalnih | ukupnog | | | |
| | testova jetre; | bilirubina | | | |
| | povećane | | | | |
| | vrijednosti AST, | | | | |
| | ALT, ili | | | | |
| | | | | | |
| | alkalne fosfataze | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji kože i | pruritus, osip | angioedem, | toksična | | alopecija |
| potkožnog tkiva | | urtikarija, | epidermalna | | |
| | | bulozni | nekroliza^(#), | | |
| | | dermatitis, | Stevens-Johnson-ov | | |
| | | | sindrom^(#), | | |
| | | dermatitis, | | | |
| | | | preosjetljivost | | |
| | | dijaforeza | | | |
| | | | vaskulitis | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji bubrega | povećane | insuficijencija | | | |
| i urinarnog | | bubrega, | | | |
| sistema | vrijednosti uree | | | | |
| | | povećane | | | |
| | | | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | kreatinina, | | | |
| | | | | | |
| | | poliurija | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji | | | Rabdomioliza* | | |
| | | | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i | | | | | |
| | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji | | vulvovaginalni | | | |
| reproduktivnog | | poremećaj | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Opšti poremećaji i | groznica | jeza, | | | |
| reakcije na mjestu | lokalizovani bol | | | | |
| primjene | | zamor, | | | |
| | | | | | |
| | | bol na mjestu | | | |
| | | primjene, | | | |
| | | | | | |
| | | pojačana žeđ | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Ispitivanja | Biohemijski | Biohemijski | | | |
| | | | | | |
| | parametri | parametri | | | |
| | | | | | |
| | povišene | povećani natrijum | | | |
| | vrijednosti LDH, | ili kalcijum | | | |
| | | | | | |
| | kreatin kinaze, | Smanjena | | | |
| | lipaze, | vrijednost | | | |
| | | glukoze koja nije | | | |
| | amilaze | mjerena u | | | |
| | | gladovanju (nije | | | |
| | ili glukoze na | natašte) povećane | | | |
| | tašte | ili smanjene | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | smanjene | hlorida. | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | ukupnih proteina i | Hematologija | | | |
| | albumina, | | | | |
| | natrijuma | povećan broj | | | |
| | | retiklulocita | | | |
| | ili kalcijuma. | | | | |
| | Povećane ili | smanjen broj | | | |
| | smanjene | neutrofila | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | kalijuma ili | | | | |
| | bikarbonata. | | | | |
| | | | | | |
| | Hematologija | | | | |
| | | | | | |
| | Povećan broj | | | | |
| | neutrofila ili | | | | |
| | eozinofila, | | | | |
| | | | | | |
| | smanjen | | | | |
| | hemoglobin, | | | | |
| | hematokrit ili | | | | |
| | | | | | |
| | broj eritrocita. | | | | |
| | | | | | |
| | Povećan ili | | | | |
| | smanjen broj | | | | |
| | trombocita ili | | | | |
| | leukocita. | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
* vidjeti dio 4.4.
** vidjeti djelove 4.3 i 4.5
# učestalost neželjenih reakcija procijenjena korišćenjem „Pravila 3“
† vidjeti ispod
Sljedeće neželjene reakcije na linezolid su smatrane ozbiljnim u
izolovanim slučajevima: lokalizovan abdominalni bol, prolazni ishemijski
napadi i hipertenzija.
† U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je linezolid primjenjivan
najduže 28 dana, kod 2,0% pacijenata opisana je anemija. U tzv.
„Programu primjene lijeka iz milosrđa” (engl. compassionate use) kod
pacijenata sa životno ugrožavajućim infekcijama i prisutnim
komorbiditetima, procenat pacijenata koji su primali linezolid ≤ 28 dana
kod kojih se razvila anemija iznosio je 2,5% (33/1326) u poređenju sa
12,3% (53/430) pacijenata koji su liječeni > 28 dana. Procenat slučajeva
kod kojih je prijavljena ozbiljna anemija povezana sa primjenom lijeka i
kojima je bila potrebna transfuzija krvi iznosio je 9% (3/33) kod
pacijenata liječenih ≤ 28 dana i 15% (8/53) kod onih liječenih > 28
dana.
Pedijatrijska populacija
Podaci o bezbjednosti iz kliničkih ispitivanja u kojima je učestvovalo
više od 500 pedijatrijskih pacijenata (od rođenja do 17 godina) ne
ukazuju da se bezbjedonosni profil linezolida za pedijatrijske pacijente
razlikuje od onog za odrasle pacijente.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Specifični antidot nije poznat.
Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja. Međutim, sljedeće informacije
mogu biti korisne:
Savjetuje se simptomatska terapija zajedno sa održavanjem glomerularne
filtracije.
Oko 30% doze linezolida se ukloni tokom 3-satne hemodijalize, ali nema
podataka o uklanjanju linezolida pomoću peritonealne dijalize ili
hemoperfuzije. Dva glavna metabolita linezolida takođe se u određenoj
mjeri uklanjaju pomoću hemodijalize.
Znaci toksičnosti kod pacova nakon doza linezolida od 3000 mg/kg/dnevno
su bili smanjena aktivnost i ataksija, dok se kod pasa kojima je
primjenjivano 2000 mg/kg/dnevno javilo povraćanje i drhtavica.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibiotici za sistemsku primjenu
ATC šifra: J01XX08
Opšte osobine
Linezolid je sintetski antibakterijski lijek koji pripada novoj klasi
antimikrobnih ljekova, koji se nazivaju oksazolidinoni. In vitro djeluje
protiv aerobnih Gram pozitivnih bakterija i anaerobnih mikroorganizama.
Linezolid selektivno inhibira sintezu bakterijskih proteina putem
jedinstvenog mehanizma dejstva. Specifično, on se vezuje za dio na
bakterijskom ribozomu (23S dio 50S subjedinice) i sprječava formiranje
funkcionalnog 70S inicijacijskog kompleksa koji je neophodna komponenta
procesa translacije.
Postantibiotski efekt linezolida (PAE) u in vitro uslovima za
Staphylococcus aureus iznosi oko 2 sata. Mjereno na životinjskim
modelima, in vivo PAE iznosi 3,6 sati za Staphylococcus aureus i 3,9
sati za Streptococcus pneumoniae. U ispitivanjima na životinjama,
ključni farmakodinamski parametar efikasnosti bilo je vrijeme za koje je
nivo linezolida u plazmi premašio minimalnu inhibitornu koncentraciju
(MIK) za mikroorganizam koji je izvor infekcije.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti za minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
ustanovljene od strane Evropske komisije za ispitivanje osjetljivosti
antimikrobnih ljekova (engl. European Committee on Antimicrobial
Succeptibility Testing, EUCAST) su: za osjetljive sojeve stafilokoka i
enterokoka je ≤ 4 mg/l, a za rezistentne sojeve > 4 mg/l. Za streptokoke
(uključujući S. pneumoniae)granične vrijednosti za osjetljive sojeve su
≤ 2 mg/l, a za rezistentne > 4 mg/l.
Granične vrijednosti MIK nevezane za vrstu bakterije za osjetljive
sojeve iznose ≤ 2 mg/l, a za rezistentne > 4 mg/l. Granične vrijednosti
MIK nevezane za vrstu su uglavnom utvrđene na osnovu
farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka i ne zavise od MIK
distribucije za određene vrste. One se koriste samo kod mikroorganizama
za koje nije utvrđena specifična granična vrijednost, a ne za vrste gdje
se ispitivanje osjetljivosti ne preporučuje.
Osjetljivost
Preovladavajuća stečena rezistencija može varirati geografski i tokom
vremena za pojedine vrste i poželjno je imati informacije o lokalnoj
osjetljivosti, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Ako je
potrebno, treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna
preovladavajuća rezistencija takva da se primjena lijeka kod barem nekih
vrsta infekcija dovodi u pitanje.
Kategorija
Osjetljivi organizmi
Gram pozitivni aerobi:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Koagulaza negativne stafilokoke
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptokoke grupe C
Streptokoke grupe G
Gram pozitivni anaerobi:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Rezistentni organizmi
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
* Klinička efikasnost je nađena za osjetljive izolate kod odobrenih
kliničkih indikacija.
Iako linezolid pokazuje izvjesnu in vitro aktivnost protiv vrsta
Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, nema dovoljno
podataka o kliničkoj efikasnosti.
Rezistencija
Ukrštena rezistencija
Mehanizam djelovanja linezolida se razlikuje od mehanizma dejstva
ostalih klasa antibiotika. In vitro ispitivanja sa kliničkim izolatima
(uključujući meticilin-rezistentne stafilokoke, vankomicin-rezistentne
enterokoke i penicilin- i eritromicin-rezistentne streptokoke) ukazuju
da je linezolid obično aktivan protiv organizama koji su rezistentni na
jednu ili više klasa antimikrobnih ljekova.
Rezistencija na linezolid je povezana sa tačkastim (genskim) mutacijama
na 23S subjedinici rRNK.
Kao što je dokumentovano za druge antibiotike koji su primjenjivani kod
pacijenata sa teško liječivim infekcijama i/ili tokom produženog
vremenskog perioda, primijećena je pojava smanjenja osjetljivosti na
linezolid. Rezistencija na linezolid je prijavljena kod enterokoka,
Staphylococcus aureus i koagulaza-negativnih stafilokoka. Ovo je
uglavnom povezano sa produženim trajanjem terapije i prisustvom
protetskih materijala ili nedreniranih apscesa. Kada se u bolničkim
uslovima izoluje mikroorganizam rezistentan na antibiotike treba odmah
pojačati mjere za kontrolu širenja infekcije.
Informacije iz kliničkih ispitivanja
Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji:
U jednom otvorenom ispitivanju kod djece od rođenja do 11 godina,
efikasnost linezolida (10 mg/kg svakih 8h) poređena je sa efikasnošću
vankomicina (10-15 mg/kg svakih 6-24h) u liječenju infekcija kod kojih
postoji sumnja na ili potvrđena infekcija rezistentnim Gram pozitivnim
patogenima (uključujući nozokomijalnu pneumoniju, komplikovane infekcije
kože i potkožnog tkiva, bakterijemiju povezanu sa upotrebom katetera,
bakterijemiju nepoznatog porijekla i druge infekcije). Stope kliničkog
izliječenja u populaciji koja se može klinički procijeniti iznosile su
89,3% (134/150) za linezolid i 84,5% (60/71) za vankomicin (95% interval
pouzdanosti: -4,9, 14,6).
5.2. Farmakokinetički podaci
Lijek Antizolid primarno sadrži (s)-linezolid koji je biološki aktivan i
metaboliše se u neaktivne derivate.
Resorpcija
Linezolid se brzo i ekstenzivno resorbuje nakon oralnog doziranja.
Maksimalne koncentracije u plazmi postiže u roku od 2 sata od doziranja.
Apsolutna oralna biološka raspoloživost linezolida (oralno i intravensko
doziranje u ukrštenoj studiji) je potpuna (oko 100%). Hrana ne utiče
značajno na resorpciju i resorpcija iz oralne suspenzije je slična onoj
postignutoj iz film tableta.
C_(max) i C_(min) linezolida u plazmi (srednja vrijednost i [SD]) u
ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene doze od 600 mg dva puta
dnevno su 15,1 [2,5]mg/l za C_(max), odnosno 3,68 [2,68] mg/l za
C_(min).
U drugom ispitivanju nakon oralne primjene 600 mg dva puta dnevno do
stanja dinamičke ravnoteže, utvrđeno je da je C_(max) iznosila 21,2
[5,8] mg/l, a C_(min) 6,15 [2,94] mg/l. Stanje dinamičke ravnoteže se
postiže drugog dana doziranja.
Distribucija
Volumen distribucije u ravnotežnom stanju iznosi prosječno 40-50 litara
kod zdravih odraslih osoba i približno je jednak ukupnoj količini vode u
tijelu. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 31% i ne zavisi od
koncentracije.
U ispitivanjima na dobrovoljcima, nakon ponovljenog doziranja linezolida
kod ograničenog broja osoba, koncentracije linezolida su bile izmjerene
u raznim tjelesnim tečnostima. Odnos koncentracije linezolida u
pljuvački i u plazmi iznosio je 1,2:1,0, a odnos u znoju i u plazmi
iznosio je 0,55:1,0. Odnos koncentracije linezolida u epitelijalnoj
tečnosti i u plazmi iznosi 4,5:1,0, a odnos koncentracije linezolida u
alveolarnim ćelijama pluća i u plazmi iznosi 0,15:1,0 mjereno pri
C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže. U malom ispitivanju na osobama sa
ventrikularno-peritonealnim šantom i bez inflamacije na meningama, odnos
koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti i u plazmi pri
C_(max) je iznosio 0,7:1,0 nakon ponovljenog doziranja linezolida.
Biotransformacija
Linezolid se primarno metaboliše oksidacijom morfolinskog prstena, što
najčešće za rezultat ima formiranje dva neaktivna derivata karboksilne
kiseline otvorenog prstena: aminoetoksisirćetne kiseline (PNU-142300) i
hidroksietil glicin (PNU-142586). Hidroksietil glicin (PNU-142586) je
preovlađujući metabolit kod ljudi i smatra se da se formira neenzimskim
procesom. Aminoetoksisirćetna kiselina (PNU-132300) je prisutna u manjoj
mjeri. Opisani su i drugi manje značajni neaktivni metaboliti.
Eliminacija
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom, linezolid se, u uslovima stanja dinamičke
ravnoteže, primarno izlučuje urinom kao PNU-142586 (40%), nepromijenjeni
lijek (30%) i PNU-142300 (10%). U fecesu se praktično ne može naći
nepromijenjeni lijek, dok se od svake doze javlja, 6% kao PNU-142586 i
3%, kao PNU-142300. Poluvrijeme eliminacije linezolida iznosi oko 5-7
sati.
Oko 65% ukupnog klirensa linezolida se odvija putem koji ne ide preko
bubrega. Primijećen je mali stepen nelinearnosti u klirensu nakon
povećanja doze linezolida. Smatra se da je uzrok tome smanjeni renalni i
klirens koji ne ide preko bubrega, pri većim koncentracijama linezolida.
Međutim, razlika u klirensu je neznatna i ne utiče na promjenu
poluvremena eliminacije.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega: Nakon pojedinačnih doza od 600 mg, u plazmi
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. klirensom
kreatinina < 30 ml/min) izloženost primarnim metabolitima linezolida
bila je povećana 7-8 puta. Međutim, nije bilo povećanja PIK
nepromijenjenog lijeka. Iako se glavni metaboliti linezolida mogu u
manjoj mjeri ukloniti hemodijalizom, koncentracije metabolita u plazmi
nakon pojedinačnih doza od 600 mg su i dalje bile značajno veće nakon
dijalize, u odnosu na one izmjerene kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.
Kod 24 pacijenta sa teškom bubrežnom insuficijencijom, od kojih je 21
bio na redovnoj hemodijalizi, maksimalne koncentracije dva glavna
metabolita u plazmi nakon doziranja lijeka tokom nekoliko dana su bile
oko 10 puta veće od onih kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Maksimalne koncentracije linezolida u plazmi nijesu bile izmijenjene.
Klinički značaj ovih opažanja nije utvrđen pošto su trenutno dostupni
ograničeni podaci o bezbjednosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre: Ograničeni podaci ukazuju da farmakokinetika
linezolida, PNU-142300 i PNU-142586 nije izmijenjena kod pacijenata sa
blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B).
Farmakokinetika linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh klasa C) nije ispitivana. Međutim, pošto se linezolid
metaboliše neenzimskim procesom, ne očekuje se da bi oštećena funkcija
jetre značajno izmijenila njegov metabolizam (vidjeti djelove 4.2 i
4.4).
Pedijatrijska populacija (uzrast <18 godina): Podaci o bezbjednosti i
efikasnosti linezolida kod djece i adolescenata (uzrasta < 18 godina) su
nedovoljni i zbog toga se upotreba linezolida ne preporučuje u ovoj
uzrasnoj grupi (vidjeti dio 4.2). Potrebna su dodatna ispitivanja da bi
se utvrdile preporuke za bezbjedno i efikasno doziranje.
Farmakokinetičke studije ukazuju da je nakon pojedinačnih i ponovljenih
doza kod djece (uzrasta od 1 nedjelje do 12 godina) klirens linezolida
(zasnovano na kg tjelesne mase) veći kod pedijatrijskih pacijenata nego
kod odraslih, ali da se on sa uzrastom smanjuje.
Kod djece uzrasta od 1 nedjelje do 12 godina, primjena 10 mg/kg svakih 8
sati dnevno je dovela do izloženosti sličnoj onoj postignutoj sa 600 mg
dva puta dnevno kod odraslih.
Kod novorođenčadi uzrasta do 1 nedjelje, sistemski klirens linezolida
(na osnovu tjelesne mase (kg) se brzo povećava u prvoj nedjelji života.
Samim tim, sistemska izloženost lijeku kod novorođenčadi kod kojih se
primjenjuje linezolid u dozi od 10 mg/kg svakih 8 sati na dan, biće
najveća prvog dana nakon rođenja. Međutim, ne očekuje se prekomjerna
akumulacija sa ovim režimom doziranja tokom prve nedjelje života, jer se
klirens brzo povećava tokom tog perioda.
Kod adolescenata (12 do 17 godina starosti), farmakokinetika linezolida
je slična onoj kod odraslih nakon doze od 600 mg. Zbog toga primjena 600
mg lijeka na svakih 12 sati kod adolescenata će za rezultat imati
izloženost sličnu onoj kod odraslih koji primaju istu dozu.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa ventrikulo-peritonealnim šantom koji su
primili linezolid u dozi od 10 mg/kg na svakih 12 ili 8 sati, izmjerene
su različite koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti, kako
nakon pojedinačne, tako i nakon ponovljene primjene linezolida.
Terapijske koncentracije nijesu konzistentno postignute ili održavane u
cerebrospinalnoj tečnosti. Zbog toga se ne preporučuje upotreba
linezolida u empirijskoj terapiji pedijatrijskih pacijenata sa
infekcijama centralnog nervnog sistema.
Stariji pacijenti: Farmakokinetika linezolida se ne mijenja značajno kod
pacijenata starih 65 ili više godina.
Osobe ženskog pola: Žene imaju nešto niži volumen distribucije od
muškaraca i srednji klirens je smanjen za oko 20%, korigovan u odnosu na
tjelesnu masu. Koncentracije lijeka u plazmi su veće kod žena i ovo
dijelom može biti objašnjeno razlikama u tjelesnoj masi. Međutim, pošto
se srednje poluvrijeme eliminacije linezolida ne razlikuje značajno kod
žena i muškaraca, kod žena se ne očekuje značajan porast koncentracija u
plazmi iznad onih za koje je poznato da se dobro podnose i zbog toga
nije potrebno prilagođavanje doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Linezolid je smanjio plodnost i reproduktivne sposobnosti mužjaka pacova
pri nivoima izlaganja približno jednakim onim koji se očekuju kod ljudi.
Ovi efekti su bili reverzibilni kod polno zrelih životinja. Međutim, ovi
efekti nijesu bili reverzibilni kod mladih životinja kojima je
primjenjivan linezolid tokom gotovo cijelog perioda polnog sazrijevanja.
Zabilježena je promijenjena morfologija sperme u testisu odraslih
mužjaka pacova i hipertrofija i hiperplazija epitelnih ćelija u
epididimisu. Pokazano je da je linezolid uticao na sazrijevanje
spermatozoida pacova. Dodavanje testosterona nije uticalo na efekte na
plodnost uzrokovanu linezolidom. Hipertrofija epididimisa nije uočena
kod pasa koji su dobijali linezolid tokom 1 mjeseca, iako su promjene u
težini prostate, testisa i epididimisa bile očigledne.
Studije reproduktivne toksičnosti na miševima i pacovima nijesu pokazale
teratogeni efekat linezolida u koncentracijama 4 puta većim (kod
miševa), odnosno ekvivalentnim (kod pacova) koncentracijama koje se
očekuju kod ljudi. Iste koncentracije linezolida su kod miševa
prouzrokovale toksičnost kod majki i bile su povezane sa smrću embriona
uključujući gubitak kompletnog legla, smanjenu tjelesnu masu fetusa i
pogoršanje normalne genetske predispozicije ka varijacijama sternuma u
soju miševa. Kod pacova je primijećena blaga toksičnost kod majki pri
izloženosti dozama manjim od klinički očekivanih. Zabilježena je blaga
fetotoksičnost, koja se ogledala u smanjenoj tjelesnoj masi fetusa,
smanjenoj osifikaciji dijela grudne kosti, smanjenom preživljavanju
mladunaca i blagom odlaganju sazrijevanja. Kada su sparivani, ovi isti
mladunci su pokazali reverzibilno dozno-zavisno povećanje gubitaka ploda
prije implantacije sa odgovarajućim smanjenjem plodnosti. Kod kunića,
smanjena tjelesna masa fetusa se javljala samo ako je postojala
toksičnost kod majki (klinički znaci, smanjena stopa povećanja tjelesne
mase fetusa i konzumiranje hrane) kod male izloženosti linezolidu (0,06
puta od one koja se očekuje kod ljudi, na osnovu PIK). Za ovu vrstu je
poznato da je osjetljiva na efekat antibiotika.
Linezolid i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova u
laktaciji i izmjerene koncentracije su više od onih u maternalnoj
plazmi.
Linezolid je doveo do reverzibilne mijelosupresije kod pacova i pasa.
Kod pacova kojima je linezolid primjenjivan oralno tokom 6 mjeseci
opažena je ireverzibilna, minimalna do blaga degeneracija aksona
išijadičnih nerava pri dozi od 80 mg/kg/dnevno; minimalna degeneracija
išijadičnog nerva je takođe zabilježena kod 1 mužjaka pri ovoj dozi
nakon nekropsije na polovini terapijskog perioda nakon 3 mjeseca.
Osjetljiva morfološka procjena tkiva fiksiranih perfuzijom je sprovedena
da bi se ispitali dokazi o degeneraciji optičkog nerva. Minimalna do
umjerena degeneracija optičkog nerva je zabilježena kod 2 od 3 mužjaka
pacova nakon 6 mjeseci doziranja, ali direktna povezanost sa lijekom
nije bila pouzdano utvrđena zbog akutne prirode nalaza i njegove
asimetrične distribucije. Zabilježena degeneracija optičkog nerva je
bila mikroskopski uporediva sa spontanom unilateralnom degeneracijom
optičkog nerva koja je zabilježena kod starih pacova i može
predstavljati pogoršanje uobičajene osnovne promjene.
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja
toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebnu
opasnost po ljude, osim one navedene u drugim djelovima ovog Sažetka
karakteristika lijeka. Studije karcinogenosti/onkogenosti nijesu
izvođene s obzirom na kratko trajanje terapije i nepostojanje
genotoksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Glukoza monohidrat,
Natrijum citrat,
Limunska kiselina,
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH),
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH),
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U ovaj rastvor se ne smiju dodavati aditivi. Ako linezolid treba da se
primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, svaki lijek treba
primijeniti zasebno u skladu sa preporukama o njegovoj primjeni. Slično,
ako se isti intravenski sistem koristi za infuziju više različitih
ljekova zaredom, sistem treba isprati prije i nakon primjene linezolida
kompatibilnim rastvorom za infuziju (vidjeti dio 6.6).
Poznato je da je lijek Antizolid fizički inkompatibilan sa sledećim
supstancama: amfotericin B, hlorpromazin hidrohlorid, diazepam,
pentamidin izetionat, eritromicin laktobionat, fenitoin natrijum i
sulfametoksazol/trimetoprim. Osim toga, hemijski je inkompatibilan sa
ceftriakson natrijumom.
6.3. Rok upotrebe
Prije otvaranja: 3 godine.
Nakon otvaranja: lijek se mora upotrijebiti odmah.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti odmah,
izuzev ako je primijenjen metod otvaranja koji isključuje rizik od
kontaminacije mikroorganizmima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i
uslovi čuvanja otvorenog rastvora prije primjene odgovornost su
korisnika.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, providna plastična boca od
polipropilena zatvorena unutrašnjim čepom, sivim gumenim hlorbutilnim
zatvaračem i aluminijumskom flip off kapicom sa polipropilenskim diskom
za otkidanje, koja sadrži 300 ml rastvora za infuziju.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži
jednu bocu i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Samo za jednokratnu upotrebu. Izvadite bocu iz spoljašnjeg pakovanja,
neposredno prije primjene. Ako boca curi nemojte je koristiti pošto
sterilnost može biti narušena. Rastvor treba vizuelno pregledati prije
upotrebe i treba koristiti isključivo bistre rastvore bez čestica.
Nemojte koristiti ove boce u serijskim infuzionim sistemima. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. Nemojte ponovo
priključivati djelimično iskorišćene boce na infuzioni sistem.
Lijek Antizolid je kompatibilan sa sljedećim rastvorima: 5% rastvor
glukoze za intravensku infuziju, 0,9% rastvor natrijum hlorida za
intravensku infuziju, Ringer laktat rastvor za injekciju (Hartmanov
rastvor za injekciju).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/565 – 2567
9. DATUM PRVE DOZVOLE DOZVOLE/OBNOVE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. IME LIJEKA
Antizolid, 2 mg/ml, rastvor za infuziju
INN: linezolid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za infuziju sadrži 2 mg linezolida.
Infuziona boca od 300 ml rastvora za infuziju sadrži 600 mg linezolida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan ml rastvora za infuziju sadrži 50.24 mg glukoze i 0.176 mg
natrijuma.
Infuziona boca od 300 ml rastvora za infuziju sadrži 15,07 g glukoze i
52.8 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar i bezbojan do žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Nozokomijalna pneumonija
- Vanbolnička pneumonija
Lijek Antizolid je indikovan u terapiji vanbolničke pneumonije i
nozokomijalne pneumonije kod odraslih kada je poznato ili se sumnja da
je uzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim bakterijama. Prilikom
utvrđivanja da li lijek Antizolid predstavlja odgovarajuću terapiju,
potrebno je uzeti u obzir rezultate mikrobioloških analiza ili
informacije o prevalenciji rezistencije na antibakterijske ljekove među
Gram pozitivnim bakterijama (vidjeti dio 5.1).
Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim
patogenima. Ako je prisustvo Gram negativnog patogena dokazano ili se na
njega sumnja, potrebno je istovremeno započeti specifičnu terapiju
protiv Gram negativnih mikroorganizama.
- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (vidjeti dio 4.4)
Lijek Antizolid je indikovan u terapiji komplikovanih infekcija kože i
mekih tkiva kod odraslih samo kada je mikrobiološkom analizom utvrđeno
da je infekcija prouzrokovana osjetljivim Gram pozitivnim bakterijama.
Linezolid ne djeluje protiv infekcija prouzrokovanih Gram negativnim
patogenima. Linezolid treba primjenjivati samo kod pacijenata sa
komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva sa poznatom ili mogućom
ko-infekcijom Gram negativnim mikroorganizmima ako nijesu dostupne druge
terapijske mogućnosti (vidjeti dio 4.4). U takvim slučajevima terapija
protiv Gram negativnih mikroorganizama mora se istovremeno započeti.
Terapiju linezolidom treba započeti isključivo u bolničkim uslovima i
nakon konsultacije sa odgovarajućim ljekarom specijalistom mikrobiologom
ili infektologom.
Treba uzeti u obzir zvanične vodiče u pogledu pravilne upotrebe
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Antizolid može se koristiti kao početna terapija. Pacijenti koji
terapiju započnu sa parenteralnom formulacijom mogu biti prebačeni na
oralnu formulaciju kada je to klinički indikovano. U tim okolnostima
prilagođavanje doze nije potrebno, pošto bioraspoloživost linezolida
nakon oralne primjene iznosi oko 100%.
Preporučene doze i trajanje terapije kod odraslih:
Trajanje terapije zavisi od uzročnika, lokalizacije, težine infekcije i
kliničkog odgovora pacijenta.
Sljedeće preporuke u pogledu trajanja terapije odražavaju praksu
korišćenu u kliničkim ispitivanjima. Kraći terapijski režimi mogu biti
pogodni za neke vrste infekcija, ali oni nijesu procjenjivani u
kliničkim ispitivanjima.
Maksimalno trajanje terapije iznosi 28 dana. Nije utvrđena bezbjednost i
efikasnost linezolida kada se primjenjuje duže od 28 dana. (vidjeti dio
4.4).
Kod infekcija povezanih sa istovremenom bakterijemijom nije potrebno
povećanje preporučene doze niti dužine trajanja terapije.
Preporučene doze su sljedeće:
+------------------------------+-------------------+-------------------+
| Infekcije | Doziranje | Trajanje terapije |
| | terapije | |
+------------------------------+-------------------+-------------------+
| Nozokomijalna pneumonija | 600 mg dva puta | 10-14 uzastopnih |
| | dnevno | dana |
+------------------------------+-------------------+-------------------+
| Vanbolnička pneumonija | 600 mg dva puta | 10-14 |
| | dnevno | uzastopnih dana |
+------------------------------+-------------------+-------------------+
| Komplikovane infekcije | 600 mg dva puta | 10-14 |
| kože i mekih tkiva | dnevno | uzastopnih dana |
+------------------------------+-------------------+-------------------+
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost linezolida kod djece (uzrasta < 18 godina) nije
utvrđena. Trenutno dostupni podaci su prikazani u djelovima 4.8, 5.1 i
5.2, ali na osnovu njih nije moguće ustanoviti preporuke za doziranje.
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega:
Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4. i 5.2).
Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min):
Nije potrebno prilagođavanje doze. Zbog toga što klinički značaj veće
(do 10 puta) izloženosti na dva primarna metabolita linezolida kod
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom nije poznat, kod ovih
pacijenata je potrebno primijeniti linezolid sa posebnim oprezom i samo
kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik.
Pošto se oko 30% doze linezolida ukloni tokom 3 sata hemodijalize, kod
pacijenata na hemodijalizi linezolid treba davati poslije dijalize.
Primarni metaboliti linezolida se u određenoj mjeri uklanjaju
hemodijalizom, ali koncentracije ovih metabolita su i dalje značajno
veće nakon dijalize u odnosu na koncentracije izmjerene kod pacijenata
sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagom do umjerenom bubrežnom
insuficijencijom.
Zbog toga linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji su na hemodijalizi
i samo kada se smatra da očekivana korist prevazilazi mogući rizik.
Do sada nema iskustava sa primjenom linezolida kod pacijenata na
kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (Continuous Ambulatory Peritoneal
Dialysis, CAPD) ili alternativnim terapijama kod oštećenja bubrega (osim
hemodijalize).
Oštećenje funkcije jetre:
Nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, klinički podaci su
ograničeni i upotreba linezolida kod takvih pacijenata se preporučuje
samo kada očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.4
i 5.2).
Način primjene:
Preporučenu dozu linezolida treba primjenjivati dva puta dnevno.
Put primjene: Intravenska primjena.
Rastvor za infuziju treba davati tokom perioda od 30 do 120 minuta.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na linezolid ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1.
Linezolid se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju ljekove
koji inhibiraju monoaminooksidazu A ili B (npr. fenelzin,
izokarboksazid, selegilin, moklobemid) ili su ih uzimali u toku
posljednje dvije nedjelje.
Ako ne postoji mogućnost stalnog praćenja i mjerenja krvnog pritiska,
linezolid se ne smije davati pacijentima sa sljedećim kliničkim stanjima
ili pacijentima koji istovremeno primaju sljedeće vrste ljekova:
- nekontrolisana hipertenzija, feohromocitom, karcinoid, tireotoksikoza,
bipolarna depresija, shizoafektivni poremećaj, akutna stanja
konfuzije.
- inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (vidjeti dio 4.4),
triciklični antidepresivi, agonisti 5-HT1serotoninskih receptora
(triptani), simpatomimetici sa direktnim ili indirektnim djelovanjem
(uključujući adrenergičke bronhodilatatore, pseudoefedrin i
fenilpropanolamin), vazopresivni ljekovi (npr. adrenalin,
noradrenalin), dopaminergički ljekovi (npr. dopamin, dobutamin),
petidin ili buspiron.
Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi
metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i
tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Mijelosupresija (uključujući anemiju, leukopeniju, pancitopeniju i
trombocitopeniju) je zabilježena kod pacijenata koji su primali
linezolid. U slučajevima sa poznatim ishodom, hematološki parametri su
se nakon prestanka primjene linezolida vratili na vrijednosti prije
početka terapije. Rizik od ovih efekata je, izgleda, povezan sa dužinom
trajanja terapije. Stariji pacijenti koji su na terapiji linezolidom
imaju veći rizik od razvoja krvnih diskrazija nego mlađi pacijenti.
Trombocitopenija se češće javlja kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom, bez obzira da li su na dijalizi ili ne. Zbog toga je
potrebno striktno praćenje krvne slike kod pacijenata koji: imaju
anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju; istovremeno primaju
ljekove koji mogu smanjiti nivo hemoglobina ili vrijednosti parametara
krvne slike ili negativno uticati na broj ili funkciju trombocita; imaju
tešku bubrežnu insuficijenciju; primaju terapiju duže od 10-14 dana.
Linezolid se takvim pacijentima može davati samo kada je moguće stalno
praćenje nivoa hemoglobina, krvne slike i broja trombocita.
Ako se tokom terapije linezolidom javi značajna mijelosupresija terapiju
treba prekinuti, osim kada se smatra da je nastavak terapije apsolutno
neophodan, kada je potrebno intenzivno pratiti krvnu sliku i primijeniti
odgovarajuće terapijske mjere.
Uz to, kod pacijenata koji primaju linezolid preporučuje se nedjeljna
kontrola kompletne krvne slike (uključujući nivo hemoglobina,
trombocita, ukupnih i diferenciranih leukocita), nezavisno od krvne
slike na početku terapije.
U kliničkim ispitivanjima u okviru tzv. „Programa primjene lijeka iz
milosrđa“ (eng. Compassionaate use of medicinal product) primijećeno je
da se ozbiljna anemija češće javljala kod pacijenata koji su primali
linezolid duže od maksimalno preporučenih 28 dana. Ovim pacijentima je
češće bila potrebna transfuzija krvi. Slučajevi anemije koji su
zahtijevali transfuziju krvi su takođe zabilježeni u postmarketinškom
periodu i javljali su se češće kod pacijenata koji su primali terapiju
linezolidom duže od 28 dana.
Zabilježeni su slučajevi sideroblastne anemije nakon stavljanja lijeka u
promet. U slučajevima gdje je vrijeme nastanka bilo poznato, utvrđeno je
da je većina pacijenata primala terapiju duže od 28 dana. Većina
pacijenata se potpuno ili djelimično oporavila nakon prestanka primjene
linezolida, sa ili bez terapije anemije.
Razlika u smrtnosti u kliničkom ispitivanju na pacijentima sa
intravaskularnim Gram pozitivnim infekcijama nastalim usljed primjene
katetera
Kod pacijenata koji su primali linezolid zabilježena je veća smrtnost u
odnosu na pacijente koji su primali vankomicin/dikloksacilin/oksacilin,
u otvorenom ispitivanju na teško bolesnim pacijentima sa
intravaskularnim infekcijama nastalim usljed primjene katetera [78/363
(21,5%) prema 58/363 (16,0%)]. Glavni faktor koji je uticao na stopu
smrtnosti bilo je stanje Gram pozitivne infekcije na početku
ispitivanja. Stope smrtnosti su bile slične kod pacijenata sa
infekcijama prouzrokovanim isključivo Gram pozitivnim organizmima (odds
ratio (OR) 0,96; 95% interval pouzdanosti 0,58-1,59), ali su bile
značajno veće (p=0,0162) kod pacijenata u grupi koja je primala
linezolid u prisustvu bilo kog drugog patogena ili bez patogena na
početku ispitivanja (odds ratio (OR)2,48; 95% interval pouzdanosti:
1,38- 4,46). Najveća razlika se javila tokom terapije i u periodu od 7
dana od prekida terapije. Više pacijenata u grupi koja je primala
linezolid je dobilo infekciju Gram negativnim patogenima tokom
ispitivanja i umrlo od infekcija prouzrokovanih Gram negativnim
patogenima i polimikrobnih infekcija. Zbog toga linezolid treba
primjenjivati samo kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i
mekih tkiva sa poznatom ili mogućom ko-infekcijom Gram negativnim
mikroorganizmima ako nijesu dostupne druge terapijske mogućnosti
(vidjeti dio 4.1). Pod ovim okolnostima potrebno je istovremeno započeti
terapiju protiv Gram negativnih mikroorganizama.
Dijareja i kolitis povezani sa primjenom antibiotika
Dijareja i kolitis koji su povezani sa primjenom antibiotika,
uključujući pseudomembranozni kolitis i dijareju izazvanu Clostridium
difficile, zabilježeni su pri primjeni gotovo svih antibiotika,
uključujući linezolid, i mogu varirati u ozbiljnosti od blage dijareje
do fatalnog kolitisa. Zbog toga je veoma važno razmotriti ovu dijagnozu
kod pacijenata kod kojih se razvije ozbiljna dijareja u toku ili nakon
primjene linezolida. Ukoliko se sumnja da su dijareja ili kolitis
povezani sa primjenom antibiotika ili se to potvrdi, potrebno je
prekinuti terapiju antibakterijskim ljekovima, uključujući i linezolid,
i odmah započeti adekvatne terapijske mjere. Ljekovi koji usporavaju
peristaltiku kontraindikovani su u ovoj situaciji.
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza je zabilježena tokom primjene linezolida. Pacijente kod
kojih se razviju znaci i simptomi metaboličke acidoze uključujući i
rekurentnu mučninu i povraćanje, abdominalni bol, nizak nivo bikarbonata
ili hiperventilaciju tokom primjene linezolida treba hitno medicinski
zbrinuti. U slučaju pojave laktatne acidoze potrebno je procijeniti
korist od nastavka terapije linezolidom u odnosu na potencijalne rizike.
Poremećaj funkcije mitohondrija
Linezolid inhibira sintezu mitohondrijalnih proteina. Kao rezultat ove
inhibicije mogu se javiti neželjene reakcije kao što su laktatna
acidoza, anemija i neuropatija (optička i periferna). Ovi događaji su
češći kada se lijek primjenjuje duže od 28 dana.
Serotoninski sindrom
Postoje spontane prijave serotoninskog sindroma koji je povezan sa
istovremenom primjenom linezolida i serotonergičkih ljekova, uključujući
antidepresive kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI). Zbog toga je istovremena primjena linezolida i
serotonergičkih ljekova kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), osim kada je
njihova istovremena primjena neophodna. U tim slučajevima, pacijente
treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma serotoninskog
sindroma kao što su kognitivna disfunkcija, hiperpireksija,
hiperrefleksija i poremećaj koordinacije. Ukoliko se ovi znaci ili
simptomi jave, treba razmotriti prekid terapije sa jednim ili oba
lijeka; ukoliko se prekine terapija serotonergičkim lijekom koji se
primjenjuje istovremeno sa linezolidom mogu se javiti simptomi prekida
terapije.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je prijavljena prilikom upotrebe linezolida. Linezolid
treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji imaju predisponirajuće
faktore za rabdomiolizu. Ukoliko se primijete znaci ili simptomi
rabdomiolize, upotrebu linezolida treba prekinuti i započeti
odgovarajuću terapiju.
Hiponatrijemija i sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona,
SIADH
Hiponatremija i/ili Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona
(SIADH) zabilježeni su kod nekih pacijenata liječenih linezolidom.
Preporučuje se redovno praćenje nivoa natrijuma u serumu kod pacijenata
kod kojih postoji rizik od hiponatrijemije, kao što su stariji pacijenti
ili pacijenti koji uzimaju ljekove koji mogu smanjiti nivo natrijuma u
krvi (npr. tiazidni diuretici, kao što je hidrohlorotiazid).
Periferna i optička neuropatija
Kod pacijenata liječenih lijekom Antizolid opisani su periferna
neuropatija i optička neuropatija, kao i optički neuritis, koji nekad
progrediraju do gubitka vida; ove prijave se primarno odnose na
pacijente koji su primali lijek duže od maksimalno preporučenih 28 dana.
Sve pacijente treba savjetovati da prijave simptome oštećenja vida,
poput promjena u oštrini vida, promjena u raspoznavanju boja, zamućenja
vida ili defekta vidnog polja. U takvim slučajevima se preporučuje
neodložan pregled, sa upućivanjem oftalmologu ako je potrebno. Kod
pacijenata koji primaju lijek Antizolid duže od preporučenih 28 dana,
potrebno je redovno pratiti funkciju vida.
Ako se javi periferna ili optička neuropatija, treba razmotriti dalju
primjenu lijeka Antizolid, uzimajući u obzir potencijalne rizike.
Kod pacijenata koji primaju linezolid istovremeno sa
antimikobakterijskim ljekovima protiv tuberkuloze, ili su nedavno
uzimali ove ljekove, postoji povećan rizik od razvoja neuropatija.
Konvulzije
Kod pacijenata liječenih lijekom Antizolid su prijavljene konvulzije. U
većini ovih slučajeva, u anamnezi su prijavljeni napadi ili faktori
rizika za napade. Pacijente treba savjetovati da obavijeste svog ljekara
ako su nekada imali epileptične napade.
Inhibitori monoaminooksidaze
Linezolid je reverzibilni, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze
(MAOI); međutim, u dozama koje se primjenjuju u antibakterijskoj
terapiji, ne ispoljava antidepresivni efekat. Postoje veoma ograničeni
podaci dobijeni iz studija o interakcijama linezolida i o bezbjednosti
primjene linezolida kod pacijenata sa različitim osnovnim oboljenjima
i/ili su na terapiji ljekovima koji mogu dovesti do inhibicije MAO. Zbog
toga se ne preporučuje primjena linezolida u navedenim slučajevima, osim
ukoliko postoje uslovi za stalni medicinski nadzor i praćenje
zdravstvenog stanja pacijenta (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.5).
Primjena sa namirnicama bogatim tiraminom
Pacijente treba savjetovati da ne konzumiraju veće količine namirnica
bogatih tiraminom (vidjeti dio 4.5).
Superinfekcija
Efekti terapije linezolidom na normalnu floru nijesu procjenjivani u
kliničkim ispitivanjima.
Primjena antibiotika može povremeno dovesti do prekomjernog rasta
neosjetljivih mikroorganizmima. U toku kliničkih ispitivanja, kod oko 3%
pacijenata koji su primali preporučene doze linezolida se javila
kandidijaza povezana sa primjenom lijeka. Ukoliko se tokom terapije javi
superinfekcija potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere.
Posebne populacije
Linezolid treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom i samo kada se smatra da očekivana
korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Upotreba linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre se
preporučuje samo kada očekivana korist prevazilazi mogući rizik (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje plodnosti
Linezolid je reverzibilno smanjivao plodnost i indukovao nepravilnu
morfologiju sperme kod odraslih mužjaka pacova pri izlaganju lijeku
okvirno jednakom onom koje se očekuje kod ljudi; mogući uticaj
linezolida na reproduktivni sistem muškaraca nije poznat (vidjeti dio
5.3).
Klinička ispitivanja
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost linezolida kada se primjenjuje
duže od 28 dana.
Kontrolisana klinička ispitivanja nijesu uključivala pacijente sa
dijabetesnim lezijama stopala, dekubitusom ili ishemijskim lezijama,
teškim opekotinama ili gangrenom. Zbog toga je iskustvo u primjeni
linezolida u terapiji ovih stanja ograničeno.
Pomoćne supstance
Jedan mililitar rastvora sadrži 50,24 mg glukoze (15,07 g glukoze/300
ml). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili
drugim stanjima povezanim sa intolerancijom na glukozu.
Jedan mililitar rastvora takođe sadrži 0.176 mg natrijuma (52.8 mg /300
ml). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa
kontrolisanim unosom natrijuma.
Lijek Antizolid se može dalje pripremati za primjenu sa rastvorima koji
sadrže natrijum (vidjeti djelove 4.2, 6.2 i 6.6) i ovo treba uzeti u
obzir u odnosu na ukupan natrijum iz svih izvora koji će biti
primijenjen pacijentu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori monoaminooksidaze
Linezolid je reverzibilan, neselektivni inhibitor monoaminooksidaze
(MAOI). Postoje veoma ograničeni podaci dobijeni iz studija o
interakcijama linezolida i o bezbjednosti primjene linezolida kod
pacijenata na terapiji ljekovima koji mogu dovesti do inhibicije MAO.
Upotreba linezolida se, stoga, ne preporučuje pod ovim okolnostima
izuzev ako je moguće striktno posmatranje i praćenje pacijenta (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Potencijalne interakcije koje dovode do povećanja krvnog pritiska
Kod normotenzivnih zdravih dobrovoljaca linezolid je pojačao porast
krvnog pritiska izazvan pseudo efedrinom i fenilpropanolamin
hidrohloridom. Istovremena primjena linezolida sa pseudoefedrinom ili
fenilpropanol aminom je dovela do prosječnog povećanja u sistolnom
krvnom pritisku od 30-40 mmHg, u poređenju sa povećanjem od 11-15 mmHg
prilikom primjene samo linezolida, 14-18 mmHg prilikom primjene samo
pseudoefedrina ili fenilpropanolamina i 8-11 mmHg prilikom primjene
placeba. Slična ispitivanja na hipertenzivnim ispitanicima nijesu
sprovedena. Preporučuje se pažljivo titriranje ljekova sa vazopresivnim
djelovanjem, uključujući dopaminergičke ljekove, da bi se postigao
željeni odgovor prilikom istovremene primjene sa linezolidom.
Moguće serotonergičke interakcije
Potencijalna lijek-lijek interakcija linezolida i dekstrometorfana je
ispitivana na zdravim dobrovoljcima. Ispitanici su primili
dekstrometorfan (dvije doze od 20 mg date u razmaku od 4 sata), sa ili
bez linezolida. Nijesu zapaženi efekti serotoninskog sindroma
(zbunjenost, delirijum, uznemirenost, tremor, crvenilo, dijaforeza i
hiperpireksija) kod normalnih ispitanika koji su primali linezolid i
dekstrometorfan.
Postmarketinško iskustvo: prijavljen je jedan slučaj sličan
serotoninskom sindromu kod pacijenta koji je primao linezolid i
dekstrometorfan; taj efekat je prestao nakon prekida terapije sa oba
lijeka.
Tokom kliničke primjene linezolida sa serotonergičkim ljekovima,
uključujući antidepresive poput selektivnih inhibitora ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI), zabilježeni su slučajevi serotoninskog
sindroma. Zato, iako je istovremena primjena kontraindikovana (vidjeti
dio 4.3), postupanje u situacijama u kojima je neophodna terapija
linezolidom i serotoninskim ljekovima, opisano je u dijelu 4.4.
Primjena sa namirnicama bogatim tiraminom
Nije zabilježen značajan presorni efekat kod ispitanika koji su
istovremeno primali linezolid i manje od 100 mg tiramina. Ovo ukazuje da
je dovoljno izbjegavati unos prekomjernih količina hrane i pića koja
sadrže visok nivo tiramina (npr. zreli sir, ekstrakt kvasca,
nedestilovana alkoholna pića i proizvodi od fermentisanog sojinog zrna
poput soja sosa).
Ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450
Nije nađeno da se linezolid metaboliše putem enzimskog sistema citohroma
P450 (CYP) i da inhibira neku od klinički značajnih humanih CYP izoformi
(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Slično, linezolid ne indukuje P450
izoenzime kod pacova. Zbog toga se ne očekuju interakcije linezolida i
ljekova koji indukuju CYP450 enzime.
Rifampicin
Efekat rifampicina na farmakokinetiku linezolida je ispitivan kod
šesnaest zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola koji su primali
linezolid u dozi od 600 mg dva puta dnevno u trajanju od 2,5 dana sa i
bez rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno u trajanju od 8 dana.
Rifampicin je smanjio C_(max) u prosjeku za 21% [90% CI, 15, 27], i PIK
u prosjeku za 32% [90% CI, 27, 37]. Mehanizam ove interakcije i njen
klinički značaj nijesu poznati.
Varfarin
Prilikom dodavanja varfarina terapiji linezolidom nakon postizanja
stanja dinamičke ravnoteže, došlo je (kod istovremene primjene) do
smanjenja srednje maksimalne vrijednosti INR (International Normalized
Ratio–internacionalni normalizovani odnos) za 10% sa smanjenjem PIK INR
za 5%. Nema dovoljno podataka o pacijentima koji su primali varfarin i
linezolid da bi se klinički značaj ovih nalaza procijenio, ako uopšte
postoji.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o upotrebi linezolida u toku trudnoće su ograničeni. Ispitivanja
na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Postoji potencijalni rizik za ljude.
Linezolid ne smije se koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko je to
neophodno, odnosno samo onda kada potencijalna korist prevazilazi mogući
rizik.
Dojenje
Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se linezolid i njegovi
metaboliti izlučuju u majčino mlijeko, zbog čega se prije započinjanja i
tokom terapije lijekom mora prekinuti sa dojenjem.
Plodnost
U studijama na životinjama linezolid je doveo do smanjenja plodnosti
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Pacijente je potrebno upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice i
poremećaja vida (kao što je navedeno u djelovima 4.4 i 4.8) tokom
primjene linezolida i savjetovati ih da ne voze niti rukuju mašinama ako
se bilo koji od ovih simptoma javi.
4.8. Neželjena dejstva
Tabela prikazuje listu neželjenih reakcija koje su se javljale sa
učestalošću baziranoj na podacima o uzročnoj povezanosti iz kliničkih
ispitivanja u kojima je više od 6000 odraslih pacijenata dobijalo
preporučene doze linezolida tokom najviše 28 dana.
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su dijareja (8,9%),
mučnina (6,9%), povraćanje (4,3%) i glavobolja (4,2%),
Najčešće prijavljivani neželjeni događaji koji su povezani sa primjenom
lijeka, koji su doveli do prekida terapije bili su glavobolja, dijareja,
mučnina i povraćanje. Terapija je prekinuta kod oko 3% pacijenata zbog
pojave neželjenog događaja u vezi sa lijekom.
Dodatne neželjene reakcije zabilježene tokom post-marketinškog praćenja
su prikazane u tabeli.
Sljedeća neželjena dejstva su uočena i zabilježena tokom terapije
linezolidom prema učestalosti: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 to <
1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10 000 do < 1/1000);
veoma rijetka (< 1/10 000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Klasa organskog | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma | Nepoznata |
| sistema | | | | rijetka | učestalost (ne |
| | (≥ 1/100 do | (≥ 1/1000 do | (≥ 1/10 000 do | | može se |
| | | | | (< | procijeniti na |
| | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1000) | 1/10000) | osnovu |
| | | | | | raspoloživih |
| | | | | | podataka) |
+:===================+:===================+:==================+:===================+:=========+==================+
| Infekcije i | kandidijaza | kolitis povezan | | | |
| infestacije | | sa primjenom | | | |
| | oralna | antibiotika, | | | |
| | kandidijaza, | uključujući | | | |
| | vaginalna | pseudomembranozni | | | |
| | kandidijaza, | kolitis*, | | | |
| | | vaginitis | | | |
| | gljivične | | | | |
| | infekcije | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji krvi i | trombocitopenija*, | pancitopenija*, | sideroblastna | | mijelosupresija* |
| limfnog sistema | anemija*† | leukopenija*, | anaemija* | | |
| | | neutropenija, , | | | |
| | | eozinofilija | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji | | | anafilaksa | | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji | | hiponatrijemija | laktatna acidoza* | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja, | konvulzije*, | | | serotoninski |
| sistema | poremećaj ukusa | | | | sindrom** |
| | (metalni ukus), | periferna | | | |
| | vrtoglavica | neuropatija*, | | | |
| | | | | | |
| | | hipoestezija, | | | |
| | | parestezija | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji oka | | optička | defekt vidnog | | optički |
| | | neuropatija*, | polja* | | neuritis*, |
| | | | | | gubitak vida*, |
| | | zamućenje vida* | | | promjene u |
| | | | | | oštrini vida*, |
| | | | | | promjene u |
| | | | | | raspoznavanju |
| | | | | | boja* |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji uha i | | tinitus | | | |
| labirinta | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Kardiološki | | aritmija | | | |
| poremećaji | | (tahikardija) | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Vaskularni | hipertenzija | prolazni | | | |
| poremećaji | | ishemijski | | | |
| | | napadi, | | | |
| | | | | | |
| | | flebitis, | | | |
| | | | | | |
| | | tromboflebitis | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Gastrointestinalni | dijareja, | pankreatitis, | promjena u | | |
| poremećaji | | | prebojenosti | | |
| | mučnina, | gastritis, | površine zuba | | |
| | povraćanje, | | | | |
| | lokalizovan ili | distenzija | | | |
| | generalizovan bol | abdomena, suva | | | |
| | u abdomenu, | usta, | | | |
| | konstipacija, | | | | |
| | dispepsija | glositis, | | | |
| | | | | | |
| | | meka stolica, | | | |
| | | stomatitis, | | | |
| | | | | | |
| | | diskolorizacija | | | |
| | | ili poremećaj | | | |
| | | funkcije jezika | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Hepatobilijarni | promijenjeni | Povećane | | | |
| poremećaji | rezultati | vrijednosti | | | |
| | funkcionalnih | ukupnog | | | |
| | testova jetre; | bilirubina | | | |
| | povećane | | | | |
| | vrijednosti AST, | | | | |
| | ALT, ili | | | | |
| | | | | | |
| | alkalne fosfataze | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji kože i | pruritus, osip | angioedem, | toksična | | alopecija |
| potkožnog tkiva | | urtikarija, | epidermalna | | |
| | | bulozni | nekroliza^(#), | | |
| | | dermatitis, | Stevens-Johnson-ov | | |
| | | | sindrom^(#), | | |
| | | dermatitis, | | | |
| | | | preosjetljivost | | |
| | | dijaforeza | | | |
| | | | vaskulitis | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji bubrega | povećane | insuficijencija | | | |
| i urinarnog | | bubrega, | | | |
| sistema | vrijednosti uree | | | | |
| | | povećane | | | |
| | | | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | | kreatinina, | | | |
| | | | | | |
| | | poliurija | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji | | | Rabdomioliza* | | |
| | | | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema i | | | | | |
| | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Poremećaji | | vulvovaginalni | | | |
| reproduktivnog | | poremećaj | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Opšti poremećaji i | groznica | jeza, | | | |
| reakcije na mjestu | lokalizovani bol | | | | |
| primjene | | zamor, | | | |
| | | | | | |
| | | bol na mjestu | | | |
| | | primjene, | | | |
| | | | | | |
| | | pojačana žeđ | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
| Ispitivanja | Biohemijski | Biohemijski | | | |
| | | | | | |
| | parametri | parametri | | | |
| | | | | | |
| | povišene | povećani natrijum | | | |
| | vrijednosti LDH, | ili kalcijum | | | |
| | | | | | |
| | kreatin kinaze, | Smanjena | | | |
| | lipaze, | vrijednost | | | |
| | | glukoze koja nije | | | |
| | amilaze | mjerena u | | | |
| | | gladovanju (nije | | | |
| | ili glukoze na | natašte) povećane | | | |
| | tašte | ili smanjene | | | |
| | | vrijednosti | | | |
| | smanjene | hlorida. | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | ukupnih proteina i | Hematologija | | | |
| | albumina, | | | | |
| | natrijuma | povećan broj | | | |
| | | retiklulocita | | | |
| | ili kalcijuma. | | | | |
| | Povećane ili | smanjen broj | | | |
| | smanjene | neutrofila | | | |
| | vrijednosti | | | | |
| | kalijuma ili | | | | |
| | bikarbonata. | | | | |
| | | | | | |
| | Hematologija | | | | |
| | | | | | |
| | Povećan broj | | | | |
| | neutrofila ili | | | | |
| | eozinofila, | | | | |
| | | | | | |
| | smanjen | | | | |
| | hemoglobin, | | | | |
| | hematokrit ili | | | | |
| | | | | | |
| | broj eritrocita. | | | | |
| | | | | | |
| | Povećan ili | | | | |
| | smanjen broj | | | | |
| | trombocita ili | | | | |
| | leukocita. | | | | |
+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+----------+------------------+
* vidjeti dio 4.4.
** vidjeti djelove 4.3 i 4.5
# učestalost neželjenih reakcija procijenjena korišćenjem „Pravila 3“
† vidjeti ispod
Sljedeće neželjene reakcije na linezolid su smatrane ozbiljnim u
izolovanim slučajevima: lokalizovan abdominalni bol, prolazni ishemijski
napadi i hipertenzija.
† U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje je linezolid primjenjivan
najduže 28 dana, kod 2,0% pacijenata opisana je anemija. U tzv.
„Programu primjene lijeka iz milosrđa” (engl. compassionate use) kod
pacijenata sa životno ugrožavajućim infekcijama i prisutnim
komorbiditetima, procenat pacijenata koji su primali linezolid ≤ 28 dana
kod kojih se razvila anemija iznosio je 2,5% (33/1326) u poređenju sa
12,3% (53/430) pacijenata koji su liječeni > 28 dana. Procenat slučajeva
kod kojih je prijavljena ozbiljna anemija povezana sa primjenom lijeka i
kojima je bila potrebna transfuzija krvi iznosio je 9% (3/33) kod
pacijenata liječenih ≤ 28 dana i 15% (8/53) kod onih liječenih > 28
dana.
Pedijatrijska populacija
Podaci o bezbjednosti iz kliničkih ispitivanja u kojima je učestvovalo
više od 500 pedijatrijskih pacijenata (od rođenja do 17 godina) ne
ukazuju da se bezbjedonosni profil linezolida za pedijatrijske pacijente
razlikuje od onog za odrasle pacijente.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Specifični antidot nije poznat.
Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja. Međutim, sljedeće informacije
mogu biti korisne:
Savjetuje se simptomatska terapija zajedno sa održavanjem glomerularne
filtracije.
Oko 30% doze linezolida se ukloni tokom 3-satne hemodijalize, ali nema
podataka o uklanjanju linezolida pomoću peritonealne dijalize ili
hemoperfuzije. Dva glavna metabolita linezolida takođe se u određenoj
mjeri uklanjaju pomoću hemodijalize.
Znaci toksičnosti kod pacova nakon doza linezolida od 3000 mg/kg/dnevno
su bili smanjena aktivnost i ataksija, dok se kod pasa kojima je
primjenjivano 2000 mg/kg/dnevno javilo povraćanje i drhtavica.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibiotici za sistemsku primjenu
ATC šifra: J01XX08
Opšte osobine
Linezolid je sintetski antibakterijski lijek koji pripada novoj klasi
antimikrobnih ljekova, koji se nazivaju oksazolidinoni. In vitro djeluje
protiv aerobnih Gram pozitivnih bakterija i anaerobnih mikroorganizama.
Linezolid selektivno inhibira sintezu bakterijskih proteina putem
jedinstvenog mehanizma dejstva. Specifično, on se vezuje za dio na
bakterijskom ribozomu (23S dio 50S subjedinice) i sprječava formiranje
funkcionalnog 70S inicijacijskog kompleksa koji je neophodna komponenta
procesa translacije.
Postantibiotski efekt linezolida (PAE) u in vitro uslovima za
Staphylococcus aureus iznosi oko 2 sata. Mjereno na životinjskim
modelima, in vivo PAE iznosi 3,6 sati za Staphylococcus aureus i 3,9
sati za Streptococcus pneumoniae. U ispitivanjima na životinjama,
ključni farmakodinamski parametar efikasnosti bilo je vrijeme za koje je
nivo linezolida u plazmi premašio minimalnu inhibitornu koncentraciju
(MIK) za mikroorganizam koji je izvor infekcije.
Granične vrijednosti
Granične vrijednosti za minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
ustanovljene od strane Evropske komisije za ispitivanje osjetljivosti
antimikrobnih ljekova (engl. European Committee on Antimicrobial
Succeptibility Testing, EUCAST) su: za osjetljive sojeve stafilokoka i
enterokoka je ≤ 4 mg/l, a za rezistentne sojeve > 4 mg/l. Za streptokoke
(uključujući S. pneumoniae)granične vrijednosti za osjetljive sojeve su
≤ 2 mg/l, a za rezistentne > 4 mg/l.
Granične vrijednosti MIK nevezane za vrstu bakterije za osjetljive
sojeve iznose ≤ 2 mg/l, a za rezistentne > 4 mg/l. Granične vrijednosti
MIK nevezane za vrstu su uglavnom utvrđene na osnovu
farmakokinetičkih/farmakodinamskih podataka i ne zavise od MIK
distribucije za određene vrste. One se koriste samo kod mikroorganizama
za koje nije utvrđena specifična granična vrijednost, a ne za vrste gdje
se ispitivanje osjetljivosti ne preporučuje.
Osjetljivost
Preovladavajuća stečena rezistencija može varirati geografski i tokom
vremena za pojedine vrste i poželjno je imati informacije o lokalnoj
osjetljivosti, posebno prilikom liječenja teških infekcija. Ako je
potrebno, treba potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna
preovladavajuća rezistencija takva da se primjena lijeka kod barem nekih
vrsta infekcija dovodi u pitanje.
Kategorija
Osjetljivi organizmi
Gram pozitivni aerobi:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Koagulaza negativne stafilokoke
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptokoke grupe C
Streptokoke grupe G
Gram pozitivni anaerobi:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Rezistentni organizmi
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
* Klinička efikasnost je nađena za osjetljive izolate kod odobrenih
kliničkih indikacija.
Iako linezolid pokazuje izvjesnu in vitro aktivnost protiv vrsta
Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, nema dovoljno
podataka o kliničkoj efikasnosti.
Rezistencija
Ukrštena rezistencija
Mehanizam djelovanja linezolida se razlikuje od mehanizma dejstva
ostalih klasa antibiotika. In vitro ispitivanja sa kliničkim izolatima
(uključujući meticilin-rezistentne stafilokoke, vankomicin-rezistentne
enterokoke i penicilin- i eritromicin-rezistentne streptokoke) ukazuju
da je linezolid obično aktivan protiv organizama koji su rezistentni na
jednu ili više klasa antimikrobnih ljekova.
Rezistencija na linezolid je povezana sa tačkastim (genskim) mutacijama
na 23S subjedinici rRNK.
Kao što je dokumentovano za druge antibiotike koji su primjenjivani kod
pacijenata sa teško liječivim infekcijama i/ili tokom produženog
vremenskog perioda, primijećena je pojava smanjenja osjetljivosti na
linezolid. Rezistencija na linezolid je prijavljena kod enterokoka,
Staphylococcus aureus i koagulaza-negativnih stafilokoka. Ovo je
uglavnom povezano sa produženim trajanjem terapije i prisustvom
protetskih materijala ili nedreniranih apscesa. Kada se u bolničkim
uslovima izoluje mikroorganizam rezistentan na antibiotike treba odmah
pojačati mjere za kontrolu širenja infekcije.
Informacije iz kliničkih ispitivanja
Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji:
U jednom otvorenom ispitivanju kod djece od rođenja do 11 godina,
efikasnost linezolida (10 mg/kg svakih 8h) poređena je sa efikasnošću
vankomicina (10-15 mg/kg svakih 6-24h) u liječenju infekcija kod kojih
postoji sumnja na ili potvrđena infekcija rezistentnim Gram pozitivnim
patogenima (uključujući nozokomijalnu pneumoniju, komplikovane infekcije
kože i potkožnog tkiva, bakterijemiju povezanu sa upotrebom katetera,
bakterijemiju nepoznatog porijekla i druge infekcije). Stope kliničkog
izliječenja u populaciji koja se može klinički procijeniti iznosile su
89,3% (134/150) za linezolid i 84,5% (60/71) za vankomicin (95% interval
pouzdanosti: -4,9, 14,6).
5.2. Farmakokinetički podaci
Lijek Antizolid primarno sadrži (s)-linezolid koji je biološki aktivan i
metaboliše se u neaktivne derivate.
Resorpcija
Linezolid se brzo i ekstenzivno resorbuje nakon oralnog doziranja.
Maksimalne koncentracije u plazmi postiže u roku od 2 sata od doziranja.
Apsolutna oralna biološka raspoloživost linezolida (oralno i intravensko
doziranje u ukrštenoj studiji) je potpuna (oko 100%). Hrana ne utiče
značajno na resorpciju i resorpcija iz oralne suspenzije je slična onoj
postignutoj iz film tableta.
C_(max) i C_(min) linezolida u plazmi (srednja vrijednost i [SD]) u
ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene doze od 600 mg dva puta
dnevno su 15,1 [2,5]mg/l za C_(max), odnosno 3,68 [2,68] mg/l za
C_(min).
U drugom ispitivanju nakon oralne primjene 600 mg dva puta dnevno do
stanja dinamičke ravnoteže, utvrđeno je da je C_(max) iznosila 21,2
[5,8] mg/l, a C_(min) 6,15 [2,94] mg/l. Stanje dinamičke ravnoteže se
postiže drugog dana doziranja.
Distribucija
Volumen distribucije u ravnotežnom stanju iznosi prosječno 40-50 litara
kod zdravih odraslih osoba i približno je jednak ukupnoj količini vode u
tijelu. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 31% i ne zavisi od
koncentracije.
U ispitivanjima na dobrovoljcima, nakon ponovljenog doziranja linezolida
kod ograničenog broja osoba, koncentracije linezolida su bile izmjerene
u raznim tjelesnim tečnostima. Odnos koncentracije linezolida u
pljuvački i u plazmi iznosio je 1,2:1,0, a odnos u znoju i u plazmi
iznosio je 0,55:1,0. Odnos koncentracije linezolida u epitelijalnoj
tečnosti i u plazmi iznosi 4,5:1,0, a odnos koncentracije linezolida u
alveolarnim ćelijama pluća i u plazmi iznosi 0,15:1,0 mjereno pri
C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže. U malom ispitivanju na osobama sa
ventrikularno-peritonealnim šantom i bez inflamacije na meningama, odnos
koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti i u plazmi pri
C_(max) je iznosio 0,7:1,0 nakon ponovljenog doziranja linezolida.
Biotransformacija
Linezolid se primarno metaboliše oksidacijom morfolinskog prstena, što
najčešće za rezultat ima formiranje dva neaktivna derivata karboksilne
kiseline otvorenog prstena: aminoetoksisirćetne kiseline (PNU-142300) i
hidroksietil glicin (PNU-142586). Hidroksietil glicin (PNU-142586) je
preovlađujući metabolit kod ljudi i smatra se da se formira neenzimskim
procesom. Aminoetoksisirćetna kiselina (PNU-132300) je prisutna u manjoj
mjeri. Opisani su i drugi manje značajni neaktivni metaboliti.
Eliminacija
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom
bubrežnom insuficijencijom, linezolid se, u uslovima stanja dinamičke
ravnoteže, primarno izlučuje urinom kao PNU-142586 (40%), nepromijenjeni
lijek (30%) i PNU-142300 (10%). U fecesu se praktično ne može naći
nepromijenjeni lijek, dok se od svake doze javlja, 6% kao PNU-142586 i
3%, kao PNU-142300. Poluvrijeme eliminacije linezolida iznosi oko 5-7
sati.
Oko 65% ukupnog klirensa linezolida se odvija putem koji ne ide preko
bubrega. Primijećen je mali stepen nelinearnosti u klirensu nakon
povećanja doze linezolida. Smatra se da je uzrok tome smanjeni renalni i
klirens koji ne ide preko bubrega, pri većim koncentracijama linezolida.
Međutim, razlika u klirensu je neznatna i ne utiče na promjenu
poluvremena eliminacije.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega: Nakon pojedinačnih doza od 600 mg, u plazmi
pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. klirensom
kreatinina < 30 ml/min) izloženost primarnim metabolitima linezolida
bila je povećana 7-8 puta. Međutim, nije bilo povećanja PIK
nepromijenjenog lijeka. Iako se glavni metaboliti linezolida mogu u
manjoj mjeri ukloniti hemodijalizom, koncentracije metabolita u plazmi
nakon pojedinačnih doza od 600 mg su i dalje bile značajno veće nakon
dijalize, u odnosu na one izmjerene kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom bubrežnom insuficijencijom.
Kod 24 pacijenta sa teškom bubrežnom insuficijencijom, od kojih je 21
bio na redovnoj hemodijalizi, maksimalne koncentracije dva glavna
metabolita u plazmi nakon doziranja lijeka tokom nekoliko dana su bile
oko 10 puta veće od onih kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Maksimalne koncentracije linezolida u plazmi nijesu bile izmijenjene.
Klinički značaj ovih opažanja nije utvrđen pošto su trenutno dostupni
ograničeni podaci o bezbjednosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre: Ograničeni podaci ukazuju da farmakokinetika
linezolida, PNU-142300 i PNU-142586 nije izmijenjena kod pacijenata sa
blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B).
Farmakokinetika linezolida kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh klasa C) nije ispitivana. Međutim, pošto se linezolid
metaboliše neenzimskim procesom, ne očekuje se da bi oštećena funkcija
jetre značajno izmijenila njegov metabolizam (vidjeti djelove 4.2 i
4.4).
Pedijatrijska populacija (uzrast <18 godina): Podaci o bezbjednosti i
efikasnosti linezolida kod djece i adolescenata (uzrasta < 18 godina) su
nedovoljni i zbog toga se upotreba linezolida ne preporučuje u ovoj
uzrasnoj grupi (vidjeti dio 4.2). Potrebna su dodatna ispitivanja da bi
se utvrdile preporuke za bezbjedno i efikasno doziranje.
Farmakokinetičke studije ukazuju da je nakon pojedinačnih i ponovljenih
doza kod djece (uzrasta od 1 nedjelje do 12 godina) klirens linezolida
(zasnovano na kg tjelesne mase) veći kod pedijatrijskih pacijenata nego
kod odraslih, ali da se on sa uzrastom smanjuje.
Kod djece uzrasta od 1 nedjelje do 12 godina, primjena 10 mg/kg svakih 8
sati dnevno je dovela do izloženosti sličnoj onoj postignutoj sa 600 mg
dva puta dnevno kod odraslih.
Kod novorođenčadi uzrasta do 1 nedjelje, sistemski klirens linezolida
(na osnovu tjelesne mase (kg) se brzo povećava u prvoj nedjelji života.
Samim tim, sistemska izloženost lijeku kod novorođenčadi kod kojih se
primjenjuje linezolid u dozi od 10 mg/kg svakih 8 sati na dan, biće
najveća prvog dana nakon rođenja. Međutim, ne očekuje se prekomjerna
akumulacija sa ovim režimom doziranja tokom prve nedjelje života, jer se
klirens brzo povećava tokom tog perioda.
Kod adolescenata (12 do 17 godina starosti), farmakokinetika linezolida
je slična onoj kod odraslih nakon doze od 600 mg. Zbog toga primjena 600
mg lijeka na svakih 12 sati kod adolescenata će za rezultat imati
izloženost sličnu onoj kod odraslih koji primaju istu dozu.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa ventrikulo-peritonealnim šantom koji su
primili linezolid u dozi od 10 mg/kg na svakih 12 ili 8 sati, izmjerene
su različite koncentracije linezolida u cerebrospinalnoj tečnosti, kako
nakon pojedinačne, tako i nakon ponovljene primjene linezolida.
Terapijske koncentracije nijesu konzistentno postignute ili održavane u
cerebrospinalnoj tečnosti. Zbog toga se ne preporučuje upotreba
linezolida u empirijskoj terapiji pedijatrijskih pacijenata sa
infekcijama centralnog nervnog sistema.
Stariji pacijenti: Farmakokinetika linezolida se ne mijenja značajno kod
pacijenata starih 65 ili više godina.
Osobe ženskog pola: Žene imaju nešto niži volumen distribucije od
muškaraca i srednji klirens je smanjen za oko 20%, korigovan u odnosu na
tjelesnu masu. Koncentracije lijeka u plazmi su veće kod žena i ovo
dijelom može biti objašnjeno razlikama u tjelesnoj masi. Međutim, pošto
se srednje poluvrijeme eliminacije linezolida ne razlikuje značajno kod
žena i muškaraca, kod žena se ne očekuje značajan porast koncentracija u
plazmi iznad onih za koje je poznato da se dobro podnose i zbog toga
nije potrebno prilagođavanje doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Linezolid je smanjio plodnost i reproduktivne sposobnosti mužjaka pacova
pri nivoima izlaganja približno jednakim onim koji se očekuju kod ljudi.
Ovi efekti su bili reverzibilni kod polno zrelih životinja. Međutim, ovi
efekti nijesu bili reverzibilni kod mladih životinja kojima je
primjenjivan linezolid tokom gotovo cijelog perioda polnog sazrijevanja.
Zabilježena je promijenjena morfologija sperme u testisu odraslih
mužjaka pacova i hipertrofija i hiperplazija epitelnih ćelija u
epididimisu. Pokazano je da je linezolid uticao na sazrijevanje
spermatozoida pacova. Dodavanje testosterona nije uticalo na efekte na
plodnost uzrokovanu linezolidom. Hipertrofija epididimisa nije uočena
kod pasa koji su dobijali linezolid tokom 1 mjeseca, iako su promjene u
težini prostate, testisa i epididimisa bile očigledne.
Studije reproduktivne toksičnosti na miševima i pacovima nijesu pokazale
teratogeni efekat linezolida u koncentracijama 4 puta većim (kod
miševa), odnosno ekvivalentnim (kod pacova) koncentracijama koje se
očekuju kod ljudi. Iste koncentracije linezolida su kod miševa
prouzrokovale toksičnost kod majki i bile su povezane sa smrću embriona
uključujući gubitak kompletnog legla, smanjenu tjelesnu masu fetusa i
pogoršanje normalne genetske predispozicije ka varijacijama sternuma u
soju miševa. Kod pacova je primijećena blaga toksičnost kod majki pri
izloženosti dozama manjim od klinički očekivanih. Zabilježena je blaga
fetotoksičnost, koja se ogledala u smanjenoj tjelesnoj masi fetusa,
smanjenoj osifikaciji dijela grudne kosti, smanjenom preživljavanju
mladunaca i blagom odlaganju sazrijevanja. Kada su sparivani, ovi isti
mladunci su pokazali reverzibilno dozno-zavisno povećanje gubitaka ploda
prije implantacije sa odgovarajućim smanjenjem plodnosti. Kod kunića,
smanjena tjelesna masa fetusa se javljala samo ako je postojala
toksičnost kod majki (klinički znaci, smanjena stopa povećanja tjelesne
mase fetusa i konzumiranje hrane) kod male izloženosti linezolidu (0,06
puta od one koja se očekuje kod ljudi, na osnovu PIK). Za ovu vrstu je
poznato da je osjetljiva na efekat antibiotika.
Linezolid i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko ženki pacova u
laktaciji i izmjerene koncentracije su više od onih u maternalnoj
plazmi.
Linezolid je doveo do reverzibilne mijelosupresije kod pacova i pasa.
Kod pacova kojima je linezolid primjenjivan oralno tokom 6 mjeseci
opažena je ireverzibilna, minimalna do blaga degeneracija aksona
išijadičnih nerava pri dozi od 80 mg/kg/dnevno; minimalna degeneracija
išijadičnog nerva je takođe zabilježena kod 1 mužjaka pri ovoj dozi
nakon nekropsije na polovini terapijskog perioda nakon 3 mjeseca.
Osjetljiva morfološka procjena tkiva fiksiranih perfuzijom je sprovedena
da bi se ispitali dokazi o degeneraciji optičkog nerva. Minimalna do
umjerena degeneracija optičkog nerva je zabilježena kod 2 od 3 mužjaka
pacova nakon 6 mjeseci doziranja, ali direktna povezanost sa lijekom
nije bila pouzdano utvrđena zbog akutne prirode nalaza i njegove
asimetrične distribucije. Zabilježena degeneracija optičkog nerva je
bila mikroskopski uporediva sa spontanom unilateralnom degeneracijom
optičkog nerva koja je zabilježena kod starih pacova i može
predstavljati pogoršanje uobičajene osnovne promjene.
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja
toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebnu
opasnost po ljude, osim one navedene u drugim djelovima ovog Sažetka
karakteristika lijeka. Studije karcinogenosti/onkogenosti nijesu
izvođene s obzirom na kratko trajanje terapije i nepostojanje
genotoksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Glukoza monohidrat,
Natrijum citrat,
Limunska kiselina,
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH),
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH),
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U ovaj rastvor se ne smiju dodavati aditivi. Ako linezolid treba da se
primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, svaki lijek treba
primijeniti zasebno u skladu sa preporukama o njegovoj primjeni. Slično,
ako se isti intravenski sistem koristi za infuziju više različitih
ljekova zaredom, sistem treba isprati prije i nakon primjene linezolida
kompatibilnim rastvorom za infuziju (vidjeti dio 6.6).
Poznato je da je lijek Antizolid fizički inkompatibilan sa sledećim
supstancama: amfotericin B, hlorpromazin hidrohlorid, diazepam,
pentamidin izetionat, eritromicin laktobionat, fenitoin natrijum i
sulfametoksazol/trimetoprim. Osim toga, hemijski je inkompatibilan sa
ceftriakson natrijumom.
6.3. Rok upotrebe
Prije otvaranja: 3 godine.
Nakon otvaranja: lijek se mora upotrijebiti odmah.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora upotrijebiti odmah,
izuzev ako je primijenjen metod otvaranja koji isključuje rizik od
kontaminacije mikroorganizmima. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i
uslovi čuvanja otvorenog rastvora prije primjene odgovornost su
korisnika.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojna, providna plastična boca od
polipropilena zatvorena unutrašnjim čepom, sivim gumenim hlorbutilnim
zatvaračem i aluminijumskom flip off kapicom sa polipropilenskim diskom
za otkidanje, koja sadrži 300 ml rastvora za infuziju.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži
jednu bocu i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Samo za jednokratnu upotrebu. Izvadite bocu iz spoljašnjeg pakovanja,
neposredno prije primjene. Ako boca curi nemojte je koristiti pošto
sterilnost može biti narušena. Rastvor treba vizuelno pregledati prije
upotrebe i treba koristiti isključivo bistre rastvore bez čestica.
Nemojte koristiti ove boce u serijskim infuzionim sistemima. Svu
neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima. Nemojte ponovo
priključivati djelimično iskorišćene boce na infuzioni sistem.
Lijek Antizolid je kompatibilan sa sljedećim rastvorima: 5% rastvor
glukoze za intravensku infuziju, 0,9% rastvor natrijum hlorida za
intravensku infuziju, Ringer laktat rastvor za injekciju (Hartmanov
rastvor za injekciju).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/565 – 2567
9. DATUM PRVE DOZVOLE DOZVOLE/OBNOVE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine