Antiagrex uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Antiagrex^(®), film tableta, 75 mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 28 kom, blister, 4 x 7 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Actavis Ltd. |
| | |
| | 2. ZDRAVLJE AD LESKOVAC |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN |
| | 3000, Malta |
| | |
| | 2. Vlajkova 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Antiagrex^(®), 75 mg, film tableta
INN: klopidogrel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
+-----------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 97,87 mg klopidogrel hidrogensulfata (što |
| je ekvivalentno 75 mg klopidogrel baze). |
| |
| Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, bezvodna. |
| |
| Za ostale pomoćne supstance vidjeti poglavlje 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------+
3. FARMACEUTSKI OBLIK
+-----------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Antiagrex film tablete od 75 mg su ružičaste boje, okrugle, |
| bikonveksne, sa utisnutom oznakom “I” na jednoj strani tablete. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija aterotrombotskih događaja
Klopidogrel je indikovan kod:
- odraslih pacijenata koji su pretrpljeli infarkt miokarda (u rasponu od
nekoliko dana do najviše 35 dana poslije), ishemijski moždani udar (u
rasponu od 7. dana do najviše 6 mjeseci) ili kod pacijenata kod kojih
je potvrđena bolest perifernih arterija.
- odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:
- akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina
ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente koji se
podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije, u
kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK).
- akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa
ASK kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje
trombolitičkom terapijom.
Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj
fibrilaciji
Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju
najmanje jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, koji
nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju
nizak rizik za nastanak krvarenja, klopidogrel je indikovan u
kombinaciji sa ASK, za prevenciju aterotrombotskih i tromboembolijskih
događaja, uključujući i moždani udar.
Za dodatne informacije vidjeti odjeljak 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
+:----------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| - Odrasli i stariji pacijenti |
| |
| Klopidogrel se daje u obliku pojedinačne dnevne doze od 75 mg, uz |
| obrok ili nezavisno od njega. |
| |
| Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom: |
| |
| - Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna |
| angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom |
| treba inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg i |
| nastaviti sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg (u kombinaciji sa |
| acetilsalicilnom kiselinom (ASK) u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 |
| mg). S obzirom na to da su više doze ASK bile povezane sa povećanim |
| rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od |
| 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još nije formalno utvrđeno. |
| Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 |
| mjeseci, a najveći efekat zabilježen je u trećem mjesecu liječenja |
| (vidjeti dio 5.1). |
| |
| - Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju |
| klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji |
| sa ASK, sa ili bez trombolitičke terapije i nastaviti pojedinačnom |
| dnevnom dozom od 75 mg. Kod pacijenata starijih od 75 godina, |
| terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu |
| terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i |
| nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti |
| terapije kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od |
| četiri nedjelje, pod ovim okolnostima nijesu ispitivani (vidjeti |
| dio 5.1). |
| |
| Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba |
| primijeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju ASK |
| (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa |
| klopidogrelom (vidjeti dio 5.1) |
| |
| Ukoliko se propusti doza: |
| |
| - Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja |
| lijeka: pacijent treba odmah da uzme lijek, a sljedeću dozu treba |
| da uzme prema uobičajenom rasporedu. |
| |
| - Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da |
| uzme prema uobičajenom rasporedu (u predviđeno vrijeme i bez |
| dupliranja doze lijeka) |
| |
| - Pedijatrijska populacija |
| |
| Klopidogrel se ne primjenjuje kod djece zbog nedovoljnih podataka o |
| efikasnosti (vidjeti dio 5.1). |
| |
| - Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Terapijsko iskustvo u primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa |
| narušenom funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4). |
| |
| - Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno narušenom funkcijom |
| jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu, je ograničeno |
| (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Način primjene |
| |
| Za oralnu upotrebu. |
| |
| Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci |
| lijeka navedenih u dijelu 2 ili dijelu 6.1. |
| |
| - Teško oštećenje funkcije jetre. |
| |
| - Aktivna patološka krvarenja, kao što je peptički ulkus ili |
| intrakranijalna krvarenja. |
| |
| Aktivna patološka krvarenja, kao što je peptički ulkus ili |
| intrakranijalna krvarenja |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Krvarenje i hematološki poremećaji |
| |
| Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na |
| pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih |
| dejstava, bez odlaganja se mora uraditi krvna slika (iskontrolisati |
| broj krvnih ćelija) i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja |
| (vidjeti dio 4.8). Kao i kod drugih antiagregacijskih ljekova, i |
| klopidogrel se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata koji su pod |
| povećanim rizikom od pojačanog krvarenja zbog traume, hirurške |
| intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji |
| u terapiji dobijaju acetilsalicilnu kiselinu, heparin, inhibitore |
| glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove, |
| uključujući COX-2 inhibitore ili selektivne inhibitore ponovnog |
| preuzimanja serotonina (SSRI). Treba pažljivo pratiti pojavu bilo |
| kakvih znakova krvarenja kod ovih pacijenata, uključujući okultna |
| krvarenja, a naročito tokom prve nedjelje primjene lijeka i/ili |
| poslije invazivne kardiološke procedure ili operacije. Ne preporučuje |
| se istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulansa jer |
| može doći do povećanja intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Ukoliko je kod pacijenta planirana elektivna hirurška intervencija, a |
| antiagregacioni efekat privremeno nije poželjan, upotrebu |
| klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije intervencije. Prije |
| planiranja bilo koje hiruške intervencije i prije nego što uzmu bilo |
| koji novi lijek, pacijenti treba da obavijeste svog ljekara ili |
| stomatologa da uzimaju klopidogrel. Klopidogrel produžava vrijeme |
| krvarenja i mora se oprezno primjenjivati kod pacijenata sa lezijama |
| koje su sklonije krvarenju (posebno gastrointestinalnim i |
| intraokularnim). |
| |
| Pacijente koji uzimaju klopidogrel (sam ili u kombinaciji sa ASA), |
| treba upoznati da je potrebno duže vrijeme za zaustavljanje |
| krvarenja, nego što je uobičajeno, i da o svakom neočekivanom |
| krvarenju (u pogledu mjesta ili trajanja) obavijeste svog ljekara. |
| |
| Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) |
| |
| Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) je rijetko registrovana |
| kod pacijenata koji se liječe klopidogrelom, ponekad poslije vrlo |
| kratke primjene. Karakteriše se trombocitopenijom i |
| |
| mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, koje su prećene neurološkim |
| smetnjama, disfunkcijom bubrega ili groznicom. TTP je potencijalno |
| fatalno oboljenje i zahtijeva hitne mjere liječenja, uključujući |
| plazmaferezu. |
| |
| Stečena hemofilija |
| |
| Pri primjeni klopidogrela zabilježena je pojava stečene hemofilije. U |
| slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog |
| parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV), sa krvarenjem ili bez |
| njega, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa |
| potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju liječiti ljekari |
| specijalisti, a primjena klopidogrela se mora obustaviti. |
| |
| Skorašnji ishemijski moždani udar |
| |
| Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se upotreba klopidogrela u |
| prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara. |
| |
| Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19) |
| |
| Farmakogenetika: Kod pacijenata koji metabolišu ljekove preko |
| izoenzima CYP2C19 (poor CYP2C19 metabolisers), primjena klopidogrela |
| u preporučenoj dozi daje manje aktivnih metabolita i ispoljava |
| slabiji efekat na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za |
| određivanje CYP2C19 genotipa pacijenta. |
| |
| Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita |
| djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibišu |
| aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog |
| metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija nije |
| razjašnjen. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena |
| klopidogrela sa ljekovima koji su jaki ili umjereni inhibitori enzima |
| CYP2C19 (vidjeti dio 4.5 za listu CYP2C19 inhibitora, vidjeti takođe |
| dio 5.2). |
| |
| Ukrštena alergijska reaktivnost sa tienopiridinima |
| |
| Pacijente treba ispitati radi postojanja preosjetljivosti na |
| tienopiridine (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), s |
| obzirom da je zabilježena ukrštena alergijska reakcija sa |
| tienopiridinima (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu dovesti do |
| pojave umjerenih do teških alergijskih reakcija kao što su osip, |
| angioedem ili hematološke ukrštene alergijske reakcije, kao što su |
| trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su ranije imali |
| reakcije preosjetljivosti i/ili hematološke reakcije na jedan od |
| tienopiridina može biti povećan rizik od razvoja iste te ili neke |
| druge reakcije na ostale tienopiridine. Savjetuje se praćenje znakova |
| preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na |
| tienopiridine. |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Iskustvo sa primjenom klopidogrela kod pacijenata sa oštećenom |
| funkcijom bubrega je ograničeno. Zbog toga se kod ovih pacijenata |
| klopidogrel mora primjenjivati oprezno (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, a koji su skloni |
| krvarenju, iskustvo sa primjenom klopidogrela je ograničeno. Zato se |
| kod ovih pacijenata klopidogrel mora davati oprezno (vidjeti dio |
| 4.2). |
| |
| Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama |
| |
| Lijek Antiagrex sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom |
| netolerancijom na galaktozu, Lapp |
| |
| deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju |
| uzimati ovaj lijek. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
+:----------------------------------------------------------------------+
| Oralni antikoagulansi: istovremena primjena klopidogrela i oralnih |
| antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja |
| intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena klopidogrela u |
| dozi od 75 mg/dan ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina, niti |
| mijenja vrijednost Internacionalni Normalizovani Odnos (INR) kod |
| pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena |
| primjena klopidogrela sa varfarinom povećava rizik od pojave |
| krvarenja zbog nezavisnih dejstava na hemostazu. |
| |
| Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba davati oprezno |
| kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteinskih |
| IIb/IIIa receptora (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na klopidogrelom |
| posredovanu inhibiciju ADP– indukovane agregacije trombocita, dok je |
| klopidogrel pojačavao efekat ASK na kolagenom indukovanu agregaciju |
| trombocita. Ipak, istovremena primjena 500 mg ASK, dva puta dnevno, |
| tokom jednog dana, nije značajno produžila vrijeme krvarenja |
| indukovano uzimanjem klopidogrela. Moguća je farmakodinamska |
| interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, koja može |
| povećati rizik od krvarenja. Zbog toga se preporučuje oprez pri |
| istovremenoj upotrebi ova dva lijeka (vidjeti dio 4.4). Međutim, |
| klopidogrel i ASK su istovremeno primjenjivani čak i do godinu dana |
| (vidjeti dio 5.1). |
| |
| Heparin: U kliničkoj studiji sprovedenoj uz učešće zdravih |
| ispitanika, upotreba klopidogrela nije zahtijevala modifikovanje doze |
| heparina, niti je mijenjala dejstvo heparina na koagulaciju. |
| Istovremena primjena heparina nije uticala na inhibiciju agregacije |
| trombocita, indukovanu klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska |
| interakcija između klopidogrela i heparina, koja može povećati rizik |
| od krvarenja. Zato se istovremena upotreba ova dva lijeka mora |
| sprovoditi veoma oprezno (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Trombolitici: procjena bezbjednosti istovremene primjene |
| klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin- nespecifičnih trombolitika |
| i heparina obavljena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. |
| |
| Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj |
| koja je uočena pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa |
| acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u kliničkoj studiji |
| sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena |
| klopidogrela i naproksena dovela je do povećanja okultnog |
| gastrointestinalnog krvarenja. Zbog nepostojanja studija interakcija |
| sa ostalim NSAIL, za sada nije jasno da li povećan rizik od |
| gastrointestinalnog krvarenja postoji kod svih NSAIL. Shodno tome, |
| neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i ljekova |
| iz grupe NSAIL, uključujući i COX-2 inhibitore (vidjeti dio 4.4). |
| |
| SSRI: S obzirom da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju |
| rizik od krvarenja, istovremenu primjenu SSRI i klopidogrela treba |
| sprovoditi s oprezom. |
| |
| Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi: |
| |
| Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita |
| djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi |
| |
| ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati |
| smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela, a samim tim i smanjena |
| klinička efikasnost lijeka. Klinički značaj ovih interakcija je |
| nejasan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji |
| su snažni ili umjereni CYP2C19 inhibitori treba izbjegavati (vidjeti |
| dio 4.4 i dio 5.2). |
| |
| Ljekovi koji inhibišu CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, |
| fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, |
| tiklopidin, karbamazepin i efavirenz. |
| |
| Inhibitori protonske pumpe (IPP): |
| |
| Omeprazol primijenjen u dozi od 80 mg dnevno, ili primijenjen |
| istovremeno s klopidogrelom ili s razmakom od 12 sati između primjene |
| dva lijeka, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela za |
| 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano |
| s oslabljenom inhibicijom agregacije trombocita od 39% (udarna doza) |
| i 21% (doza održavanja). Esomeprazol bi vjerovatno dao iste |
| interakcije sa klopidogrelom. |
| |
| Protivurječni podaci o kliničkom značaju ovih farmakokinetičkih |
| (FK)/farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu značajnih |
| kardiovaskularnih događaja zabilježeni su kako u opservacionim tako i |
| u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotrebu sa |
| omeprazolom ili esomeprazolom bi trebalo izbjegavati (vidi dio 4.4.). |
| |
| Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela |
| zabilježeno je kod pantoprazola i lansoprazola. |
| |
| Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% |
| (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene terapije |
| pantoprazolom u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa |
| smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od |
| 15% odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može |
| primjenjivati istovremeno s pantoprazolom. |
| |
| Nema dokaza da ostali ljekovi koji regulišu gastrični aciditet, kao |
| što su H2 blokatori (izuzev cimetidina koji je CYP2C19 inhibitor) ili |
| antacidi, utiču na antiagregacionu aktivnost klopidogrela. |
| |
| Ostali ljekovi: Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa |
| istovremenom primjenom klopidogrela i drugih ljekova, kako bi se |
| utvrdile potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. |
| Pri istovremenoj primjeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom ili |
| kombinacijom atenolol-nifedipin, nijesu uočene klinički značajne |
| farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost |
| klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primjena |
| fenobarbitala ili estrogena. |
| |
| Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri |
| njihovoj istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu |
| uticali na stepen resorpcije klopidogrela. |
| |
| Podaci CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koje |
| metaboliše CYP2C9, bezbjedno mogu primjenjivati istovremeno sa |
| klopidogrelom. |
| |
| Osim gore navedenih podataka o specifičnim interakcijama sa |
| ljekovima, nijesu sprovedene studije interakcije klopidogrela sa |
| nekim drugim ljekovima, koji se obično koriste kod pacijenata sa |
| aterotrombotičkom bolešću, nijesu vršene. Međutim, pacijenti |
| uključeni u kliničke studije sa klopidogrelom, istovremeno su primali |
| čitav niz različitih ljekova, uključujući diuretike, beta blokatore, |
| ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, preparate za snižavanje nivoa |
| holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući |
| insulin), antiepileptike i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa, bez |
| dokaza o klinički značajnim neželjenim interakcijama. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
+:----------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primjeni klopidogrela kod |
| trudnica, preporučljivo je, kao mjera predostrožnosti, ne koristiti |
| klopidogrel za vrijeme trudnoće. |
| |
| Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna |
| štetna dejstva vezana za trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, |
| porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). |
| |
| Laktacija |
| |
| Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko. |
| Ispitivanja na životinjama su pokazala da se klopidogrel izlučuje u |
| mlijeko. Kao mjeru predostrožnosti, dojenje bi trebalo prekinuti za |
| vrijeme terapije lijekom Antiagrex. |
| |
| Fertilitet |
| |
| U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao uticaj na |
| plodnost. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
-----------------------------------------------------------------------
Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom i korišćenje mašina.
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Procjena bezbjednosti klopidogrela vršena je kod više od 44 000
pacijenata, uključujući i više od 12 000 pacijenata koji su terapiju
primali godinu dana i duže. U CAPRIE studiji, uopšteno, podnošljivost
klopidogrela u dnevnoj dozi od 75 mg bila je slična podnošljivosti ASA u
dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i rase pacijenata. U
daljem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva
registrovana u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Pored
iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su registrovana i na
osnovu spontanog prijavljivanja.
Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru
kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog praćenja, s tim što
je u postmarketinškom periodu najčešće zabilježeno tokom prvog mjeseca
terapije.
U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih bilo klopidogrelom bilo ASA,
ukupna učestalost pojave krvarenja bila je 9,3%. Učestalost pojave
slučajeva teških krvarenja bila je slična za klopidogrel i ASA.
U CURE studiji, nije bilo povećanja učestalosti velikih krvarenja sa
klopidogrelom i ASA u periodu od 7 dana poslije operacije koronarnog
bajpasa među pacijentima koji su terapiju prekinuli više od 5 dana prije
operacije. Kod pacijenata koji su na terapiji ostali u periodu od 5 dana
prije operacije bajpasa, učestalost događaja je iznosila 9,6% za
kombinaciju klopidogrel + ASA, odnosno 6,3% za placebo + ASA.
U studiji CLARITY, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi sa
klopidogrelom + ASA naspram grupe sa placebom + ASA. Učestalost velikih
krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe
pacijenata definisane prema njihovim polaznim karakteristikama i tipu
fibrinolitičke ili heparinske terapije.
U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili
moždanih krvarenja bila je niska i slična u obje grupe.
U ACTIVE-A studiji, učestalost pojave velikih krvarenja je bila veća u
grupi koja je koristila klopidogrel + ASA u odnosu na grupu koja je
koristila placebo + ASA (6,7% prema 4,3%). Velika krvarenja su kod obje
grupe bila uglavnom ekstrakranijalnog porijekla (5,3% u klopidogrel +
ASA grupi; 3,5% u placebo + ASA grupi), uglavnom iz gastrointestinalnog
trakta (3,5% prema 1,8%). Bila je povećana učestalost pojave
intrakranijalnog krvarenja u grupi koja je koristila klopidogrel + ASA u
odnosu na grupu koja je koristila placebo + ASA (1,4% prema 0,8%). Nije
bilo statistički značajnih razlika u poređenju učestalosti fatalnog
krvarenja (1,1% u klopidogrel + ASA grupi i 0,7% u placebo + ASA grupi)
i hemoragijskog moždanog udara (0,8% prema 0,6%) između grupa.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, koja su se javila i tokom kliničkih studija, ali i
ona spontano prijavljivana, navedena su u sljedećoj tabeli. Njihova
učestalost definisana je na sljedeći način: često (≥1/100, <1/10),
povremeno (≥1/1.000, ≤1/100), rijetko (≥1/10.000, <1/1.000), veoma
rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svakog organskog sistema, neželjena
dejstva se navode prema opadajućoj ozbiljnosti.
-------------------- -------------------- ------------------- ------------------- --------------------
Organski sistem Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko
Poremećaji na nivou trombocitopenija, neutropenija, trombotička
krvi i limfnog leukopenija, uključujući tešku trombocitopenijska
sistema eozinofilija neutropeniju purpura (TTP)
(vidjeti odjeljak
4.4), aplastična
anemija,
pancitopenija,
agranulocitoza,
teška
trombocitopenija,
stečena hemofilija
A,
granulocitopenija,
anemija
Imunološki serumska bolest,
poremećaji anafilaktoidne
reakcije, ukrštena
preosjetljivost na
tienopiridine (kao
što su tiklopidin,
prasugrel) (vidjeti
odjeljak 4.4)^(*)
Psihijatrijski halucinacije,
poremećaji konfuzija
Poremećaji nervnog intrakranijalno poremećaji čula
sistema krvarenje (u nekim ukusa
slučajevima sa
fatalnim ishodom),
glavobolja,
parestezija,
ošamućenost
Poremećaji na nivou krvarenje oka
oka (konjunktivalno,
okularno,
retinalno)
Poremećaji na nivou vrtoglavica
uha i centra za
ravnotežu
Vaskularni hematom ozbiljna hemoragija,
poremećaji hemoragija
operativne rane,
vaskulitis,
hipotenzija
Respiratorni, epistaksa krvarenje
torakalni i respiratornog trakta
medijastinalni (hemoptiza –
poremećaji iskašljavanje krvi,
pulmonalna
hemoragija),
bronhospazam,
intersticijalni
pneumonitis,
eozinofilna
pneumonija
Gastrointestinalni gastrointestinalna čir na želucu i retroperitonealna gastrointestinalna i
poremećaji hemoragija, dvanaestopalačnom hemoragija retroperitonealna
dijareja, bol u crijevu, gastritis, hemoragija sa
abdomenu, dispepsija povraćanje, fatalnim ishodom,
mučnina, pankreatitis,
opstipacija, kolitis (uključujući
nadimanje ulcerativni ili
limfocitni kolitis),
stomatitis
Hepatobilijarni akutna
poremećaji insuficijencija
jetre, hepatitis,
poremećaji testova
funkcije jetre
Poremećaji na nivou stvaranje podliva osip, pruritus, bulozni dermatitis
kože i potkožnog (modrice) krvarenje kože (toksična
tkiva (purpura) epidermalna
nekroliza, Stevens-
Johnsonov sindrom,
multiformni eritem),
akutna
generalizovana
egzantematozna
pustuloza (AGEP),
angioedem, ljekovima
uzrokovan
hipersenzitivni
sindrom, osip sa
eozinofilijom sa
sistemskim
simptomima (DRESS),
eritematozni ili
eksfolijativni osip,
urtikarija, ekcem,
lichen planus (lišaj
planus)
Poremećaji ginekomastija
reproduktivnog
sistema i na nivou
dojki
Poremećaji mišićnoskeletno
mišićno-skeletnog, krvarenje
vezivnog i koštanog (hemartroza),
tkiva artritis,
artralgija,
mijalgija
Poremećaji na nivou hematurija glomerulonefritis,
bubrega i urinarnog povišen nivo
sistema kreatinina u krvi
Opšti poremećaji i krvarenje na mjestu temperatura
reakcije na mjestu uboda
primjene lijeka
Laboratorijska produženo vrijeme
ispitivanja krvarenja, smanjen
broj neutrofila,
smanjen broj
trombocita
-------------------- -------------------- ------------------- ------------------- --------------------
*Informacije o klopidogrelu sa učestalošću pojave definisanom kao
„Nepoznato“
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
+:----------------------------------------------------------------------+
| Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produžavanja vremena |
| krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. U slučaju krvarenja, |
| savjetuje se uvođenje odgovarajuće terapije. |
| |
| Za farmakološko dejstvo klopidogrela antidot nije poznat. Ako je |
| potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija |
| trombocita može da otkloni efekte klopidogrela. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC kod: B01AC04
Mehanizam dejstva
+:----------------------------------------------------------------------+
| Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor |
| agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira |
| agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. |
| Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje |
| adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y₁₂ receptore na trombocitima i |
| na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije glikoproteina IIb/IIIa |
| kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Usljed ireverzibilnog |
| vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj inhibicije traje čitavo |
| vrijeme njihovog života u plazmi (oko 7 – 10 dana), a ponovno |
| uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se poslije |
| vremena potrebnog za stvaranje novih trombocita. Agregacija |
| trombocita izazvana agonistima različitim od ADP je takođe inhibirana |
| blokadom stimulacije agregacije oslobođenim ADP-om. |
| |
| S obzirom da aktivni metabolit nastaje putem enzima CYP450, od kojih |
| su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih ljekova, |
| neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne |
| aktivnosti. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om |
| indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primjene. Ovaj |
| efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže |
| („steady state“) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, |
| primjenom doze od 75 mg dnevno, registrovan je prosječni nivo |
| inhibicije od 40% do 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja |
| se postepeno vraćaju na početne vrijednosti, u roku od 5 dana po |
| prekidu terapije. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Bezbjednost i efikasnost klopidogrela procijenjene su kroz 5 |
| dvostruko slijepih studija koje su uključivale preko 88 000 |
| pacijenata: studija CAPRIE poredila je primjenu klopidogrela i ASK, a |
| studije CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A su poredile klopidogrel sa |
| placebom, oba medicinska proizvoda su davana u kombinaciji sa ASA i |
| drugim standardnim terapijama. |
| |
| Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljena |
| periferna arterijska bolest |
| |
| CAPRIE studija je uključivala 19 185 pacijenata sa aterotrombozom |
| koja se manifestovala nedavnim infarkt miokarda (<35 dana), nedavnim |
| ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili |
| razvijenom perifernom arterijskom bolešću (PAD). Pacijenti su |
| randomizovani u dvije grupe i dobijali 75 mg klopidogrela, odnosno |
| 325 mg ASK dnevno i praćeni su tokom 1 do 3 godine. U podgrupi |
| pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih |
| nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda. |
| |
| Klopidogrel je, u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave |
| novih ishemijskih događaja (krajnji ishod kao kombinacija infarkta |
| miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U |
| statističkoj analizi („intention to treat analysis”), u grupi koja je |
| primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je |
| dobijala ASK 1 020 događaja [relativno smanjenje rizika (RRR) 8,7% |
| (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1 000 |
| pacijenata liječenih tokom 2 godine dolazi dodatnih 10 pacijenata |
| (CI: 0 do 20) kod kojih je spriječeno javljanje novog ishemijskog |
| događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog krajnjeg ishoda |
| nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela |
| (5,8%) i ASK (6,0%). |
| |
| Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt |
| miokarda, ishemijski moždani udar i |
| |
| periferna arterijska bolest - PAD) pokazala je da je najveća korist |
| ovog lijeka bila (dostižući statističku značajnost na nivou p=0,003) |
| kod pacijenata uključenih u ispitivanje zbog PAD (posebno onih koji |
| su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2), |
| a manja (ne statistički značajno različit od efekta ASK) kod |
| pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do 18,7 |
| [p=0.258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni isključivo |
| na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao |
| numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK |
| (RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7 [p=0,639]). Osim toga, analiza podgrupa |
| prema starosti upućuje na to da je korist od primjene klopidogrela |
| kod pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi kod onih starih |
| 75 godina i mlađih. |
| |
| S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati |
| procjenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, ostalo je nejasno da li |
| su razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama |
| stvarne, ili slučajne. |
| |
| Akutni koronarni sindrom |
| |
| CURE studija je uključivala 12 562 pacijenata sa akutnim koronarnim |
| sindromom bez elevacije ST- segmenta (nestabilna angina ili infarkt |
| miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju |
| posljednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju |
| ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sljedećih pokazatelja: |
| promjene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povišene |
| vrijednosti srčanih enzima ili vrijednosti troponina I ili T najmanje |
| dvostruko veće od gornje granice normale. Pacijenti su randomizovani |
| u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim |
| 75 mg, dnevno, N=6,259) ili u grupu koja je dobijala placebo |
| (N=6,303). U obje grupe terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASA |
| (75-325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom. Pacijenti |
| su liječeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji 823 (6,6%) |
| pacijenata je istovremeno dobijalo i terapiju antagonistom receptora |
| glikoproteina IIb/IIIa. Heparini su primijenjeni kod više od 90% |
| pacijenata. Istovremena primjena heparina nije značajno uticala na |
| relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe na klopidogrelu i |
| grupe na placebu. |
| |
| Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod |
| [kardiovaskularna (CV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] |
| u grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 |
| (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje |
| relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi na |
| klopidogrelu (17% RRR kod konzervativno liječenih pacijenta, 29% RRR |
| za pacijente podvrgnute perkutanoj transluminalnoj koronarnoj |
| angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, a 10% RRR kad je |
| pacijentima urađen koronarni arterijski bajpas). Novi |
| kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog |
| rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, |
| 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), tokom studijskih |
| perioda od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, odnosno 9-12 mjeseci. Tako se, korisni |
| efekat, u grupi liječenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije |
| povećavao posle 3. mjeseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao |
| (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem |
| potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima |
| glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Broj pacijenata |
| kod kojih se javio drugi primarni ishod (kardiovaskularna smrt, |
| infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je 1 035 |
| (16,5%) u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 1 187 (18,8%) u |
| grupi liječenoj placebom, što predstavlja redukciju relativnog rizika |
| za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,00005) u grupi koja je dobijala |
| klopidogrel. Korist od primjene klopidogrela potiče uglavnom od |
| značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 |
| (4,6%) u grupi liječenoj klopidogrelom, |
| |
| odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala placebo]. Nije |
| primijećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne |
| angine. |
| |
| Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim |
| karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q |
| talasa, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, |
| potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) |
| nijesu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, kod 2 172 |
| pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) kod kojih |
| je postavljan stent (Stent-CURE), podaci post-hoc analize su pokazali |
| da je klopidogrel po pitanju pojave koprimarnog krajnjeg ishoda (CV |
| smrt, infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao |
| znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod |
| pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt, infarkt |
| miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) klopidogrel je |
| takođe pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 23,9% u |
| odnosu na placebo. Osim toga, bezbjednosni profil klopidogrela u ovoj |
| podgrupi nije zahtijevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u |
| ovoj podgrupi su, dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u |
| cjelini. |
| |
| Korisni efekti primjene klopidogrela bili su potpuno nezavisni od |
| drugih akutno ili dugoročno primijenjenih ljekova (kao što su |
| heparini/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina |
| IIb/IIIa, hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost |
| klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75-325 |
| mg dnevno). |
| |
| Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST |
| segmenta bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivana je putem |
| dvije randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije: |
| CLARITY i COMMIT. |
| |
| CLARITY studija je uključila 3 491 pacijenta koji su se javili unutar |
| 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom |
| ST-segmenta, koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. |
| Pacijenti su dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 |
| mg/dan, n=1 752) ili placebo (n=1 793); oba u kombinaciji sa ASA |
| (udarna doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), |
| fibrinolitičkim agensom, i po potrebi, heparinom. Pacijenti su |
| praćeni tokom 30 dana. Primarni ishod bila je pojava kombinacije |
| okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu urađenom pred otpust |
| ili smrtni ishod ili ponovni infarkt miokarda prije koronarne |
| angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija primarni |
| ishod bio je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do |
| dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% |
| žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% |
| pacijenata je dobijalo fibrinolitičke ljekove (fibrin-specifične: |
| 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta |
| blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine. |
| |
| Primarni ishod je zabilježen kod 15% pacijenata u grupi koja je |
| primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala |
| placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% smanjenja |
| rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom |
| vezano za smanjenje okluzije arterije odgovorne za infarkt. Ovaj |
| pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih |
| podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji |
| infarkta i po tipu primijenjenog fibrinolitika ili heparina. |
| |
| COMMIT studija, sa 2 x 2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45 852 |
| pacijenta koji su se javili unutar 24 sata od pojave simptoma koji |
| upućuju na infarkt miokarda što je podržano poremećajima na EKG |
| nalazu (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve grane). |
| Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22 961) ili |
| placebo (n=2 891) u kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), tokom 28 dana |
| ili do otpusta iz bolnice. Primarni krajnji ishodi su bili smrt |
| usljed bilo kog uzroka i pojava prvog ponovnog infarkta, moždanog |
| udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% |
| pacijenata starosti ≥60 |
| |
| godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i |
| fibrinolitičku terapiju. Klopidogrel je |
| |
| značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za |
| 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije ponavnog infarkta, |
| moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutnu |
| redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovo korisno dejstvo se javilo kod |
| pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez istovremene |
| primjene fibrinolitika, a primijećeno je već nakon 24 sata. |
| |
| Atrijalna fibrilacija |
| |
| ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije u ACTIVE programu, |
| uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju |
| bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu |
| kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali pacijente u |
| ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima |
| vitamina K (AVK), kao što je varfarin. U ACTIVE-A studiju uključivani |
| su pacijenti koji nijesu bili u stanju ili nijesu željeli da dobiju |
| terapiju AVK. |
| |
| ACTIVE-W studija pokazala je da je liječenje zajedno sa antagonistima |
| vitamina K efikasnije od klopidogrela i ASK. |
| |
| ACTIVE-A studija (N=7 554) je bila multicentrična, randomizovana, |
| duplo slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila |
| klopidogrel 75mg/dan+ASA (N=3 772) i placebo + ASA (N=3 782). |
| Preporučena doza ASA je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na |
| terapiji do 5 godina. |
| |
| Pacijenti randomizovani u ACTIVE programu imali su dokazanu AF tj. |
| ili postojeću AF ili najmanje dvije epizode intermitentne AF u |
| posljednjih 6 mjeseci, i imali su najmanje jedan od navedenih faktora |
| rizika: starost ≥ 75 godina ili starost 55 do 74 godine sa dijabetes |
| melitusom koji se mora liječiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa |
| dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji |
| usljed sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni |
| ishemijski atak (TIA) ili non-CNS sistemski embolus; lijeva |
| ventrikularna disfunkcija sa lijevom ventrikularnom ejakulacijskom |
| frakcijom <45%; ili dokazanu perifernu vaskularnu bolest. Prosječni |
| CHADS2 skor bio je 2.0 (na skali 0-6). Glavni kriterijum za |
| isključivanje pacijenata bili su dokumentovani peptički ulkus u toku |
| zadnjih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna |
| trombocitopenija (broj trombocita < 50 x 10⁹/L); potreba za |
| klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili netolerancija prema |
| bilo kojoj od dvije komponente. |
| |
| Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uvedeni u studiju |
| ACTIVE-A nijesu smjeli da uzimaju terapiju AVK zbog procjene ljekara, |
| neodgovarajuće vrijednosti INR (International Normalized Ratio) pri |
| praćenju, predispozicije da padnu ili povrijede glavu, ili |
| specifičnih rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara |
| zasnivala se na nespremnosti pacijenata da primijene AVK. |
| |
| U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosjek godina bio je 71 |
| godina, 41.6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. Ukupno 23% |
| pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE |
| inhibitore i 25,4% statine. |
| |
| Broj pacijenata koji su dosegli primarni ishod (vrijeme do prve |
| pojave moždanog udara, IM, non-CNS sistemske embolije ili smrti |
| vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je liječena |
| klopidogrelom+ASK i 924 (24,4%) u grupi placebo + ASK (redukcija |
| relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) |
| primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani |
| udar se pojavio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su liječeni |
| klopidogrelom + ASA i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primali |
| placebo + ASK (redukcija relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16.8% do |
| 38.3%; p=0.00001). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| U studiji s postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno |
| 86-oro novorođenčadi ili djeca uzrasta |
| |
| do 24 mjeseca pod rizikom od tromboze (PICOLO studija), procjenjivano |
| je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 |
| mg/kg tjelesne mase kod novorođenčadi i djece do dvije godine |
| starosti, a u dozi od 0,15 mg/kg tjelesne mase samo kod |
| novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 mg/kg tjelesne mase, postignuta je |
| prosječna inhibicija od 49,3 % (5 µM ADP-om indukovane agregacije |
| trombocita), što je uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod |
| odraslih pacijenata koji su klopidogrel primjenjivali u dozi od 75 mg |
| dnevno. |
| |
| U randomizovanoj, duplo slijepoj studiji (CLARINET), 906 |
| pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom |
| kongenitalnom bolešću srca, ublaženom sistemsko-pulmonarnim |
| arterijskim šantom, podijeljeno je nasumično u dvije paralelne grupe, |
| od kojih je jedna primala klopidogrel 0.2 mg/mL (n= 467), a druga |
| placebo (n=439) uz istovremenu primjenu već postojeće terapije do |
| druge faze hirurškog zahvata. Vrijeme između ublažavanja bolesti |
| šantom i prve primjene ispitivanog lijeka iznosilo je u prosjeku 20 |
| dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu |
| od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike među grupama u |
| pogledu primarnih zajedničkih ishoda smrti, tromboze šanta ili srčane |
| intervencije u periodu od 120 dana od tromboembolijskog događaja ((89 |
| [19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo |
| grupu) (vidjeti odjeljak 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno |
| dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placabu i na klopidogrelu; |
| međutim nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među |
| grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbjednosti u studiji, 26 |
| pacijenata starosti jedne godine, koji su još uvijek imali šant, |
| primalo je klopidogrel sve do 18 mjeseci starosti. Nijesu zapaženi |
| novi podaci u pogledu bezbjednosti tokom ovog dugoročnog praćenja. |
| |
| Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog |
| rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti |
| lijeka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je |
| sličan obim i nešto veću brzinu resorpcije od glavnog cirkulišućeg |
| (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
+:----------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Poslije pojedinačne i ponovljene primjene oralne doze od 75 mg |
| dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrijednosti |
| maksimalnih koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi (oko |
| 2,2-2,5 nanograma/ml poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg) |
| javljaju se oko 45 minuta nakon primjene doze. Na osnovu izlučivanja |
| metabolita klopidogrela urinom, procijenjeno je da se najmanje 50% |
| unijete doze lijeka resorbuje. |
| |
| Distribucija |
| |
| Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit |
| reverzibilno se vezuju in vitro za humane proteine plazme (98%, |
| odnosno 94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno |
| unutar širokog opsega koncentracija. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, |
| klopidogrel se metaboliše pomoću dva osnovna metabolička puta: jedan |
| posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize lijeka u neaktivni |
| derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi |
| put je posredovan sa više izoenzima P450. Klopidogrel se prvo |
| metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi |
| u aktivni metabolit tiolni derivat klopidogrela. Ovaj metabolički put |
| in vitro je posredovan putem CYP3A4, |
| |
| CYP2C19, CYP1A2 and CYP2B6. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan |
| in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima |
| i na taj način inhibira agregaciju trombocita. Vrijednost C_(max) |
| aktivnog metabolita je dva puta viša nakon jednokratne udarne doze od |
| 300 mg klopidogrela, nego nakon četvorodnevne primjene doze |
| održavanja od 75 mg. Vrijednost C_(max) se postiže približno 30 do 60 |
| minuta nakon doziranja. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poslije uzimanja oralne doze 14C obilježenog klopidogrela, približno |
| 50% unijete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu |
| od 120 sati poslije uzimanja lijeka. Poslije pojedinačne oralne doze |
| od 75 mg, poluvrijeme eliminacije klopidogrela oko 6 sati. |
| Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita |
| bilo je 8 sati i nakon primjene pojedinačne doze i kod ponovljenog |
| doziranja. |
| |
| Farmakogenetika |
| |
| CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i |
| intermedijernog metabolita 2-okso klopidogrela. Farmakokinetika i |
| antitrombocitni učinak aktivnog metabolita klopidogrela, kako je |
| izmjereno u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje se u |
| zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19. |
| |
| CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su |
| CYP2C19*2 i CYP2C19*3 |
| |
| aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela |
| sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod bijelaca (85%) i |
| Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom |
| uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. |
| Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna |
| alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko |
| CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod |
| belaca, 4% kod crnaca i čak 14% kod Kineza. Dostupni su testovi za |
| određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata. |
| |
| U ukrštenoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake grupe CYP2C19 |
| metabolizer (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen je |
| farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg, |
| nakon čega je slijedila doza od 75 mg/dan, i doze od 600 mg, nakon |
| čega je slijedila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana |
| (stanje dinamičke ravnoteže). Nijesu zapažene značajne razlike u |
| izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije |
| agregacija trombocita (IPA) među ultrabrzim, brzim i umjerenim |
| metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom |
| metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa brzim |
| metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, |
| antitiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa |
| srednjom vrijednošću IPA (5µM ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (dan |
| 5) u poređenju sa vrijednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti |
| dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za |
| umjerene metabolizere. Kad su slabi metabolizeri primili dozu od 600 |
| mg/150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod |
| režima doziranja od 300 mg/75mg. Dodatno, vrijednost IPA iznosila je |
| 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera |
| koji su primili režim doziranja od 300 mg/75 mg i slično je u ostalim |
| grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali doze od 300 mg/75 mg. U |
| kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu |
| populaciju pacijenata. |
| |
| U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je |
| uključivala 6 studija sa 335 pacijenata liječenih klopidogrelom u |
| stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom |
| metabolitu smanjena za 28% za umjerene metabolizere, a 72% za spore |
| metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5µM ADP) |
| smanjena s razlikama za vrijednost IPA-e od 5,9%, odnosno 21,4% u |
| poređenju sa brzim metabolizerima. |
| |
| Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata liječenih |
| klopidogrelom nije procjenjivan u |
| |
| prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, |
| postoji veći broj retrospektivnih analiza za procjenu ovog efekta kod |
| pacijenata liječenih klopidogrelom za koje postoje rezultati |
| genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 |
| (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), i ACTIVE-A (n=601) kao i određeni |
| broj objavljenih kohortnih kliničkih studija. |
| |
| U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, |
| Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili |
| umjerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih |
| događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboza stenta, |
| u poređenju sa brzim metabolizmom. |
| |
| U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj |
| slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera, u poređenju sa |
| brzim metabolizerima. |
| |
| U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija |
| (Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na |
| metabolizerskom statusu. |
| |
| Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se |
| zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod |
| ovih posebnih populacija. |
| |
| Insuficijencija bubrega |
| |
| Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa |
| ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 mL/min), |
| inhibicija agregacije trombocita indukovana pomoću ADP bila je niža |
| (25 %) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, |
| produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih |
| ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod |
| svih pacijenata klinička podnošljivost lijeka bila je dobra. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom |
| 10 dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, inhibicija |
| ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se |
| javlja kod zdravih ispitanika. Prosječno produženje vremena krvarenja |
| bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika. |
| |
| Rasa |
| |
| Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim |
| CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (vidjeti dio |
| Framakogenetika). U literaturi nema dovoljno podataka da bi se |
| procijenio klinički uticaj različitih CYP genotipova na klinički |
| ishod događaja. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
+:----------------------------------------------------------------------+
| U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i pavijanima (baboon), |
| najčešće uočavane promjene bile su promjene funkcije jetre. One su se |
| javljale pri primjeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta |
| veću izloženost od one kod ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg |
| dnevno, a bile su posljedica efekta na metaboličke enzime jetre. |
| Nijesu registrovani efekti lijeka na metaboličke enzime jetre kod |
| ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi. |
| |
| Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela uočena je slaba gastrička |
| podnošljivost i kod pacova i kod pavijana (gastritis, erozije želuca |
| i/ili povraćanje). |
| |
| Nakon primjene klopidogrela tokom 78 nedjelja kod miševa, odnosno 104 |
| nedjelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta |
| veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od |
| 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o kancerogenom dejstvu lijeka. |
| |
| Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija |
| genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost. |
| |
| Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki |
| pacova, kao i da ne ispoljava teratogeno dejstvo bilo za pacove bilo |
| za kuniće. Primijenjen kod ženki pacova tokom laktacije, klopidogrel |
| je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke |
| studije, izvedene sa radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazale |
| su da se osnovno jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlijekom. |
| Shodno tome, ne može se isključiti direktni uticaj (blaga |
| toksičnost), kao ni indirektni uticaj (neprijatan ukus mlijeka) |
| klopidogrela. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
Laktoza, bezvodna;
Celuloza, mikrokristalna;
Krospovidon;
Glicerol dibehenat;
Talk.
Film obloga:
Polivinil alkohol;
Talk;
Titan dioksid (E 171);
Makrogol 3350;
Lecitin (E 322);
-----------------------------------------------------------------------
Gvožđe(III) oksid, crveni (E 172);
-----------------------------------------------------------------------
6.2. Inkompatibilnosti
-----------------------------------------------------------------------
Nije primjenljivo.
-----------------------------------------------------------------------
6.3. Rok upotrebe
-----------------------------------------------------------------------
Rok upotrebe 3 (tri) godine.
-----------------------------------------------------------------------
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
-----------------------------------------------------------------------
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
-----------------------------------------------------------------------
28 film tableta pakovanih u Al/Al blistere u kartonskim kutijama (4
blistera sa po 7 film tableta u kartonskoj kutiji).
-----------------------------------------------------------------------
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima..
6.7. Režim izdavanja lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Obnovljiv (višekratni) recept.
-----------------------------------------------------------------------
7. NOSILAC DOZVOLE
+-----------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Antiagrex^(®), film tableta, 75 mg, 4 x 7 tableta: 2030/15/536 - 1407
-----------------------------------------------------------------------
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Antiagrex^(®), film tableta, 75 mg, 4 x 7 tableta: 03.12.2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Antiagrex^(®), film tableta, 75 mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 28 kom, blister, 4 x 7 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Actavis Ltd. |
| | |
| | 2. ZDRAVLJE AD LESKOVAC |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN |
| | 3000, Malta |
| | |
| | 2. Vlajkova 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Antiagrex^(®), 75 mg, film tableta
INN: klopidogrel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
+-----------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 97,87 mg klopidogrel hidrogensulfata (što |
| je ekvivalentno 75 mg klopidogrel baze). |
| |
| Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, bezvodna. |
| |
| Za ostale pomoćne supstance vidjeti poglavlje 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------+
3. FARMACEUTSKI OBLIK
+-----------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Antiagrex film tablete od 75 mg su ružičaste boje, okrugle, |
| bikonveksne, sa utisnutom oznakom “I” na jednoj strani tablete. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija aterotrombotskih događaja
Klopidogrel je indikovan kod:
- odraslih pacijenata koji su pretrpljeli infarkt miokarda (u rasponu od
nekoliko dana do najviše 35 dana poslije), ishemijski moždani udar (u
rasponu od 7. dana do najviše 6 mjeseci) ili kod pacijenata kod kojih
je potvrđena bolest perifernih arterija.
- odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:
- akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina
ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente koji se
podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije, u
kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK).
- akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa
ASK kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje
trombolitičkom terapijom.
Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj
fibrilaciji
Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju
najmanje jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, koji
nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju
nizak rizik za nastanak krvarenja, klopidogrel je indikovan u
kombinaciji sa ASK, za prevenciju aterotrombotskih i tromboembolijskih
događaja, uključujući i moždani udar.
Za dodatne informacije vidjeti odjeljak 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
+:----------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| - Odrasli i stariji pacijenti |
| |
| Klopidogrel se daje u obliku pojedinačne dnevne doze od 75 mg, uz |
| obrok ili nezavisno od njega. |
| |
| Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom: |
| |
| - Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna |
| angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom |
| treba inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg i |
| nastaviti sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg (u kombinaciji sa |
| acetilsalicilnom kiselinom (ASK) u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 |
| mg). S obzirom na to da su više doze ASK bile povezane sa povećanim |
| rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od |
| 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još nije formalno utvrđeno. |
| Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 |
| mjeseci, a najveći efekat zabilježen je u trećem mjesecu liječenja |
| (vidjeti dio 5.1). |
| |
| - Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju |
| klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji |
| sa ASK, sa ili bez trombolitičke terapije i nastaviti pojedinačnom |
| dnevnom dozom od 75 mg. Kod pacijenata starijih od 75 godina, |
| terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu |
| terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i |
| nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti |
| terapije kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od |
| četiri nedjelje, pod ovim okolnostima nijesu ispitivani (vidjeti |
| dio 5.1). |
| |
| Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba |
| primijeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju ASK |
| (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa |
| klopidogrelom (vidjeti dio 5.1) |
| |
| Ukoliko se propusti doza: |
| |
| - Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja |
| lijeka: pacijent treba odmah da uzme lijek, a sljedeću dozu treba |
| da uzme prema uobičajenom rasporedu. |
| |
| - Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da |
| uzme prema uobičajenom rasporedu (u predviđeno vrijeme i bez |
| dupliranja doze lijeka) |
| |
| - Pedijatrijska populacija |
| |
| Klopidogrel se ne primjenjuje kod djece zbog nedovoljnih podataka o |
| efikasnosti (vidjeti dio 5.1). |
| |
| - Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Terapijsko iskustvo u primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa |
| narušenom funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4). |
| |
| - Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno narušenom funkcijom |
| jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu, je ograničeno |
| (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Način primjene |
| |
| Za oralnu upotrebu. |
| |
| Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
+-----------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci |
| lijeka navedenih u dijelu 2 ili dijelu 6.1. |
| |
| - Teško oštećenje funkcije jetre. |
| |
| - Aktivna patološka krvarenja, kao što je peptički ulkus ili |
| intrakranijalna krvarenja. |
| |
| Aktivna patološka krvarenja, kao što je peptički ulkus ili |
| intrakranijalna krvarenja |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Krvarenje i hematološki poremećaji |
| |
| Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na |
| pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih |
| dejstava, bez odlaganja se mora uraditi krvna slika (iskontrolisati |
| broj krvnih ćelija) i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja |
| (vidjeti dio 4.8). Kao i kod drugih antiagregacijskih ljekova, i |
| klopidogrel se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata koji su pod |
| povećanim rizikom od pojačanog krvarenja zbog traume, hirurške |
| intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji |
| u terapiji dobijaju acetilsalicilnu kiselinu, heparin, inhibitore |
| glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove, |
| uključujući COX-2 inhibitore ili selektivne inhibitore ponovnog |
| preuzimanja serotonina (SSRI). Treba pažljivo pratiti pojavu bilo |
| kakvih znakova krvarenja kod ovih pacijenata, uključujući okultna |
| krvarenja, a naročito tokom prve nedjelje primjene lijeka i/ili |
| poslije invazivne kardiološke procedure ili operacije. Ne preporučuje |
| se istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulansa jer |
| može doći do povećanja intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Ukoliko je kod pacijenta planirana elektivna hirurška intervencija, a |
| antiagregacioni efekat privremeno nije poželjan, upotrebu |
| klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije intervencije. Prije |
| planiranja bilo koje hiruške intervencije i prije nego što uzmu bilo |
| koji novi lijek, pacijenti treba da obavijeste svog ljekara ili |
| stomatologa da uzimaju klopidogrel. Klopidogrel produžava vrijeme |
| krvarenja i mora se oprezno primjenjivati kod pacijenata sa lezijama |
| koje su sklonije krvarenju (posebno gastrointestinalnim i |
| intraokularnim). |
| |
| Pacijente koji uzimaju klopidogrel (sam ili u kombinaciji sa ASA), |
| treba upoznati da je potrebno duže vrijeme za zaustavljanje |
| krvarenja, nego što je uobičajeno, i da o svakom neočekivanom |
| krvarenju (u pogledu mjesta ili trajanja) obavijeste svog ljekara. |
| |
| Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) |
| |
| Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) je rijetko registrovana |
| kod pacijenata koji se liječe klopidogrelom, ponekad poslije vrlo |
| kratke primjene. Karakteriše se trombocitopenijom i |
| |
| mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, koje su prećene neurološkim |
| smetnjama, disfunkcijom bubrega ili groznicom. TTP je potencijalno |
| fatalno oboljenje i zahtijeva hitne mjere liječenja, uključujući |
| plazmaferezu. |
| |
| Stečena hemofilija |
| |
| Pri primjeni klopidogrela zabilježena je pojava stečene hemofilije. U |
| slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog |
| parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV), sa krvarenjem ili bez |
| njega, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa |
| potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju liječiti ljekari |
| specijalisti, a primjena klopidogrela se mora obustaviti. |
| |
| Skorašnji ishemijski moždani udar |
| |
| Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se upotreba klopidogrela u |
| prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara. |
| |
| Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19) |
| |
| Farmakogenetika: Kod pacijenata koji metabolišu ljekove preko |
| izoenzima CYP2C19 (poor CYP2C19 metabolisers), primjena klopidogrela |
| u preporučenoj dozi daje manje aktivnih metabolita i ispoljava |
| slabiji efekat na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za |
| određivanje CYP2C19 genotipa pacijenta. |
| |
| Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita |
| djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibišu |
| aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog |
| metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija nije |
| razjašnjen. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena |
| klopidogrela sa ljekovima koji su jaki ili umjereni inhibitori enzima |
| CYP2C19 (vidjeti dio 4.5 za listu CYP2C19 inhibitora, vidjeti takođe |
| dio 5.2). |
| |
| Ukrštena alergijska reaktivnost sa tienopiridinima |
| |
| Pacijente treba ispitati radi postojanja preosjetljivosti na |
| tienopiridine (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), s |
| obzirom da je zabilježena ukrštena alergijska reakcija sa |
| tienopiridinima (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu dovesti do |
| pojave umjerenih do teških alergijskih reakcija kao što su osip, |
| angioedem ili hematološke ukrštene alergijske reakcije, kao što su |
| trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su ranije imali |
| reakcije preosjetljivosti i/ili hematološke reakcije na jedan od |
| tienopiridina može biti povećan rizik od razvoja iste te ili neke |
| druge reakcije na ostale tienopiridine. Savjetuje se praćenje znakova |
| preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na |
| tienopiridine. |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Iskustvo sa primjenom klopidogrela kod pacijenata sa oštećenom |
| funkcijom bubrega je ograničeno. Zbog toga se kod ovih pacijenata |
| klopidogrel mora primjenjivati oprezno (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, a koji su skloni |
| krvarenju, iskustvo sa primjenom klopidogrela je ograničeno. Zato se |
| kod ovih pacijenata klopidogrel mora davati oprezno (vidjeti dio |
| 4.2). |
| |
| Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama |
| |
| Lijek Antiagrex sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom |
| netolerancijom na galaktozu, Lapp |
| |
| deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju |
| uzimati ovaj lijek. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
+:----------------------------------------------------------------------+
| Oralni antikoagulansi: istovremena primjena klopidogrela i oralnih |
| antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja |
| intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena klopidogrela u |
| dozi od 75 mg/dan ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina, niti |
| mijenja vrijednost Internacionalni Normalizovani Odnos (INR) kod |
| pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena |
| primjena klopidogrela sa varfarinom povećava rizik od pojave |
| krvarenja zbog nezavisnih dejstava na hemostazu. |
| |
| Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba davati oprezno |
| kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteinskih |
| IIb/IIIa receptora (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na klopidogrelom |
| posredovanu inhibiciju ADP– indukovane agregacije trombocita, dok je |
| klopidogrel pojačavao efekat ASK na kolagenom indukovanu agregaciju |
| trombocita. Ipak, istovremena primjena 500 mg ASK, dva puta dnevno, |
| tokom jednog dana, nije značajno produžila vrijeme krvarenja |
| indukovano uzimanjem klopidogrela. Moguća je farmakodinamska |
| interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, koja može |
| povećati rizik od krvarenja. Zbog toga se preporučuje oprez pri |
| istovremenoj upotrebi ova dva lijeka (vidjeti dio 4.4). Međutim, |
| klopidogrel i ASK su istovremeno primjenjivani čak i do godinu dana |
| (vidjeti dio 5.1). |
| |
| Heparin: U kliničkoj studiji sprovedenoj uz učešće zdravih |
| ispitanika, upotreba klopidogrela nije zahtijevala modifikovanje doze |
| heparina, niti je mijenjala dejstvo heparina na koagulaciju. |
| Istovremena primjena heparina nije uticala na inhibiciju agregacije |
| trombocita, indukovanu klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska |
| interakcija između klopidogrela i heparina, koja može povećati rizik |
| od krvarenja. Zato se istovremena upotreba ova dva lijeka mora |
| sprovoditi veoma oprezno (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Trombolitici: procjena bezbjednosti istovremene primjene |
| klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin- nespecifičnih trombolitika |
| i heparina obavljena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. |
| |
| Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj |
| koja je uočena pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa |
| acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u kliničkoj studiji |
| sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena |
| klopidogrela i naproksena dovela je do povećanja okultnog |
| gastrointestinalnog krvarenja. Zbog nepostojanja studija interakcija |
| sa ostalim NSAIL, za sada nije jasno da li povećan rizik od |
| gastrointestinalnog krvarenja postoji kod svih NSAIL. Shodno tome, |
| neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i ljekova |
| iz grupe NSAIL, uključujući i COX-2 inhibitore (vidjeti dio 4.4). |
| |
| SSRI: S obzirom da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju |
| rizik od krvarenja, istovremenu primjenu SSRI i klopidogrela treba |
| sprovoditi s oprezom. |
| |
| Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi: |
| |
| Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita |
| djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi |
| |
| ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati |
| smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela, a samim tim i smanjena |
| klinička efikasnost lijeka. Klinički značaj ovih interakcija je |
| nejasan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji |
| su snažni ili umjereni CYP2C19 inhibitori treba izbjegavati (vidjeti |
| dio 4.4 i dio 5.2). |
| |
| Ljekovi koji inhibišu CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, |
| fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, |
| tiklopidin, karbamazepin i efavirenz. |
| |
| Inhibitori protonske pumpe (IPP): |
| |
| Omeprazol primijenjen u dozi od 80 mg dnevno, ili primijenjen |
| istovremeno s klopidogrelom ili s razmakom od 12 sati između primjene |
| dva lijeka, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela za |
| 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano |
| s oslabljenom inhibicijom agregacije trombocita od 39% (udarna doza) |
| i 21% (doza održavanja). Esomeprazol bi vjerovatno dao iste |
| interakcije sa klopidogrelom. |
| |
| Protivurječni podaci o kliničkom značaju ovih farmakokinetičkih |
| (FK)/farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu značajnih |
| kardiovaskularnih događaja zabilježeni su kako u opservacionim tako i |
| u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotrebu sa |
| omeprazolom ili esomeprazolom bi trebalo izbjegavati (vidi dio 4.4.). |
| |
| Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela |
| zabilježeno je kod pantoprazola i lansoprazola. |
| |
| Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% |
| (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene terapije |
| pantoprazolom u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa |
| smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od |
| 15% odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može |
| primjenjivati istovremeno s pantoprazolom. |
| |
| Nema dokaza da ostali ljekovi koji regulišu gastrični aciditet, kao |
| što su H2 blokatori (izuzev cimetidina koji je CYP2C19 inhibitor) ili |
| antacidi, utiču na antiagregacionu aktivnost klopidogrela. |
| |
| Ostali ljekovi: Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa |
| istovremenom primjenom klopidogrela i drugih ljekova, kako bi se |
| utvrdile potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. |
| Pri istovremenoj primjeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom ili |
| kombinacijom atenolol-nifedipin, nijesu uočene klinički značajne |
| farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost |
| klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primjena |
| fenobarbitala ili estrogena. |
| |
| Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri |
| njihovoj istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu |
| uticali na stepen resorpcije klopidogrela. |
| |
| Podaci CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koje |
| metaboliše CYP2C9, bezbjedno mogu primjenjivati istovremeno sa |
| klopidogrelom. |
| |
| Osim gore navedenih podataka o specifičnim interakcijama sa |
| ljekovima, nijesu sprovedene studije interakcije klopidogrela sa |
| nekim drugim ljekovima, koji se obično koriste kod pacijenata sa |
| aterotrombotičkom bolešću, nijesu vršene. Međutim, pacijenti |
| uključeni u kliničke studije sa klopidogrelom, istovremeno su primali |
| čitav niz različitih ljekova, uključujući diuretike, beta blokatore, |
| ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, preparate za snižavanje nivoa |
| holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući |
| insulin), antiepileptike i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa, bez |
| dokaza o klinički značajnim neželjenim interakcijama. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
+:----------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primjeni klopidogrela kod |
| trudnica, preporučljivo je, kao mjera predostrožnosti, ne koristiti |
| klopidogrel za vrijeme trudnoće. |
| |
| Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna |
| štetna dejstva vezana za trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, |
| porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). |
| |
| Laktacija |
| |
| Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko. |
| Ispitivanja na životinjama su pokazala da se klopidogrel izlučuje u |
| mlijeko. Kao mjeru predostrožnosti, dojenje bi trebalo prekinuti za |
| vrijeme terapije lijekom Antiagrex. |
| |
| Fertilitet |
| |
| U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao uticaj na |
| plodnost. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
-----------------------------------------------------------------------
Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom i korišćenje mašina.
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Procjena bezbjednosti klopidogrela vršena je kod više od 44 000
pacijenata, uključujući i više od 12 000 pacijenata koji su terapiju
primali godinu dana i duže. U CAPRIE studiji, uopšteno, podnošljivost
klopidogrela u dnevnoj dozi od 75 mg bila je slična podnošljivosti ASA u
dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i rase pacijenata. U
daljem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva
registrovana u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Pored
iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su registrovana i na
osnovu spontanog prijavljivanja.
Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru
kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog praćenja, s tim što
je u postmarketinškom periodu najčešće zabilježeno tokom prvog mjeseca
terapije.
U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih bilo klopidogrelom bilo ASA,
ukupna učestalost pojave krvarenja bila je 9,3%. Učestalost pojave
slučajeva teških krvarenja bila je slična za klopidogrel i ASA.
U CURE studiji, nije bilo povećanja učestalosti velikih krvarenja sa
klopidogrelom i ASA u periodu od 7 dana poslije operacije koronarnog
bajpasa među pacijentima koji su terapiju prekinuli više od 5 dana prije
operacije. Kod pacijenata koji su na terapiji ostali u periodu od 5 dana
prije operacije bajpasa, učestalost događaja je iznosila 9,6% za
kombinaciju klopidogrel + ASA, odnosno 6,3% za placebo + ASA.
U studiji CLARITY, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi sa
klopidogrelom + ASA naspram grupe sa placebom + ASA. Učestalost velikih
krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe
pacijenata definisane prema njihovim polaznim karakteristikama i tipu
fibrinolitičke ili heparinske terapije.
U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili
moždanih krvarenja bila je niska i slična u obje grupe.
U ACTIVE-A studiji, učestalost pojave velikih krvarenja je bila veća u
grupi koja je koristila klopidogrel + ASA u odnosu na grupu koja je
koristila placebo + ASA (6,7% prema 4,3%). Velika krvarenja su kod obje
grupe bila uglavnom ekstrakranijalnog porijekla (5,3% u klopidogrel +
ASA grupi; 3,5% u placebo + ASA grupi), uglavnom iz gastrointestinalnog
trakta (3,5% prema 1,8%). Bila je povećana učestalost pojave
intrakranijalnog krvarenja u grupi koja je koristila klopidogrel + ASA u
odnosu na grupu koja je koristila placebo + ASA (1,4% prema 0,8%). Nije
bilo statistički značajnih razlika u poređenju učestalosti fatalnog
krvarenja (1,1% u klopidogrel + ASA grupi i 0,7% u placebo + ASA grupi)
i hemoragijskog moždanog udara (0,8% prema 0,6%) između grupa.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, koja su se javila i tokom kliničkih studija, ali i
ona spontano prijavljivana, navedena su u sljedećoj tabeli. Njihova
učestalost definisana je na sljedeći način: često (≥1/100, <1/10),
povremeno (≥1/1.000, ≤1/100), rijetko (≥1/10.000, <1/1.000), veoma
rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svakog organskog sistema, neželjena
dejstva se navode prema opadajućoj ozbiljnosti.
-------------------- -------------------- ------------------- ------------------- --------------------
Organski sistem Često Povremeno Rijetko Veoma rijetko
Poremećaji na nivou trombocitopenija, neutropenija, trombotička
krvi i limfnog leukopenija, uključujući tešku trombocitopenijska
sistema eozinofilija neutropeniju purpura (TTP)
(vidjeti odjeljak
4.4), aplastična
anemija,
pancitopenija,
agranulocitoza,
teška
trombocitopenija,
stečena hemofilija
A,
granulocitopenija,
anemija
Imunološki serumska bolest,
poremećaji anafilaktoidne
reakcije, ukrštena
preosjetljivost na
tienopiridine (kao
što su tiklopidin,
prasugrel) (vidjeti
odjeljak 4.4)^(*)
Psihijatrijski halucinacije,
poremećaji konfuzija
Poremećaji nervnog intrakranijalno poremećaji čula
sistema krvarenje (u nekim ukusa
slučajevima sa
fatalnim ishodom),
glavobolja,
parestezija,
ošamućenost
Poremećaji na nivou krvarenje oka
oka (konjunktivalno,
okularno,
retinalno)
Poremećaji na nivou vrtoglavica
uha i centra za
ravnotežu
Vaskularni hematom ozbiljna hemoragija,
poremećaji hemoragija
operativne rane,
vaskulitis,
hipotenzija
Respiratorni, epistaksa krvarenje
torakalni i respiratornog trakta
medijastinalni (hemoptiza –
poremećaji iskašljavanje krvi,
pulmonalna
hemoragija),
bronhospazam,
intersticijalni
pneumonitis,
eozinofilna
pneumonija
Gastrointestinalni gastrointestinalna čir na želucu i retroperitonealna gastrointestinalna i
poremećaji hemoragija, dvanaestopalačnom hemoragija retroperitonealna
dijareja, bol u crijevu, gastritis, hemoragija sa
abdomenu, dispepsija povraćanje, fatalnim ishodom,
mučnina, pankreatitis,
opstipacija, kolitis (uključujući
nadimanje ulcerativni ili
limfocitni kolitis),
stomatitis
Hepatobilijarni akutna
poremećaji insuficijencija
jetre, hepatitis,
poremećaji testova
funkcije jetre
Poremećaji na nivou stvaranje podliva osip, pruritus, bulozni dermatitis
kože i potkožnog (modrice) krvarenje kože (toksična
tkiva (purpura) epidermalna
nekroliza, Stevens-
Johnsonov sindrom,
multiformni eritem),
akutna
generalizovana
egzantematozna
pustuloza (AGEP),
angioedem, ljekovima
uzrokovan
hipersenzitivni
sindrom, osip sa
eozinofilijom sa
sistemskim
simptomima (DRESS),
eritematozni ili
eksfolijativni osip,
urtikarija, ekcem,
lichen planus (lišaj
planus)
Poremećaji ginekomastija
reproduktivnog
sistema i na nivou
dojki
Poremećaji mišićnoskeletno
mišićno-skeletnog, krvarenje
vezivnog i koštanog (hemartroza),
tkiva artritis,
artralgija,
mijalgija
Poremećaji na nivou hematurija glomerulonefritis,
bubrega i urinarnog povišen nivo
sistema kreatinina u krvi
Opšti poremećaji i krvarenje na mjestu temperatura
reakcije na mjestu uboda
primjene lijeka
Laboratorijska produženo vrijeme
ispitivanja krvarenja, smanjen
broj neutrofila,
smanjen broj
trombocita
-------------------- -------------------- ------------------- ------------------- --------------------
*Informacije o klopidogrelu sa učestalošću pojave definisanom kao
„Nepoznato“
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
+:----------------------------------------------------------------------+
| Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produžavanja vremena |
| krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. U slučaju krvarenja, |
| savjetuje se uvođenje odgovarajuće terapije. |
| |
| Za farmakološko dejstvo klopidogrela antidot nije poznat. Ako je |
| potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija |
| trombocita može da otkloni efekte klopidogrela. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC kod: B01AC04
Mehanizam dejstva
+:----------------------------------------------------------------------+
| Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor |
| agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira |
| agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. |
| Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje |
| adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y₁₂ receptore na trombocitima i |
| na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije glikoproteina IIb/IIIa |
| kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Usljed ireverzibilnog |
| vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj inhibicije traje čitavo |
| vrijeme njihovog života u plazmi (oko 7 – 10 dana), a ponovno |
| uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se poslije |
| vremena potrebnog za stvaranje novih trombocita. Agregacija |
| trombocita izazvana agonistima različitim od ADP je takođe inhibirana |
| blokadom stimulacije agregacije oslobođenim ADP-om. |
| |
| S obzirom da aktivni metabolit nastaje putem enzima CYP450, od kojih |
| su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih ljekova, |
| neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne |
| aktivnosti. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om |
| indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primjene. Ovaj |
| efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže |
| („steady state“) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, |
| primjenom doze od 75 mg dnevno, registrovan je prosječni nivo |
| inhibicije od 40% do 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja |
| se postepeno vraćaju na početne vrijednosti, u roku od 5 dana po |
| prekidu terapije. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Bezbjednost i efikasnost klopidogrela procijenjene su kroz 5 |
| dvostruko slijepih studija koje su uključivale preko 88 000 |
| pacijenata: studija CAPRIE poredila je primjenu klopidogrela i ASK, a |
| studije CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A su poredile klopidogrel sa |
| placebom, oba medicinska proizvoda su davana u kombinaciji sa ASA i |
| drugim standardnim terapijama. |
| |
| Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljena |
| periferna arterijska bolest |
| |
| CAPRIE studija je uključivala 19 185 pacijenata sa aterotrombozom |
| koja se manifestovala nedavnim infarkt miokarda (<35 dana), nedavnim |
| ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili |
| razvijenom perifernom arterijskom bolešću (PAD). Pacijenti su |
| randomizovani u dvije grupe i dobijali 75 mg klopidogrela, odnosno |
| 325 mg ASK dnevno i praćeni su tokom 1 do 3 godine. U podgrupi |
| pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih |
| nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda. |
| |
| Klopidogrel je, u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave |
| novih ishemijskih događaja (krajnji ishod kao kombinacija infarkta |
| miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U |
| statističkoj analizi („intention to treat analysis”), u grupi koja je |
| primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je |
| dobijala ASK 1 020 događaja [relativno smanjenje rizika (RRR) 8,7% |
| (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1 000 |
| pacijenata liječenih tokom 2 godine dolazi dodatnih 10 pacijenata |
| (CI: 0 do 20) kod kojih je spriječeno javljanje novog ishemijskog |
| događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog krajnjeg ishoda |
| nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela |
| (5,8%) i ASK (6,0%). |
| |
| Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt |
| miokarda, ishemijski moždani udar i |
| |
| periferna arterijska bolest - PAD) pokazala je da je najveća korist |
| ovog lijeka bila (dostižući statističku značajnost na nivou p=0,003) |
| kod pacijenata uključenih u ispitivanje zbog PAD (posebno onih koji |
| su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2), |
| a manja (ne statistički značajno različit od efekta ASK) kod |
| pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do 18,7 |
| [p=0.258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni isključivo |
| na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao |
| numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK |
| (RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7 [p=0,639]). Osim toga, analiza podgrupa |
| prema starosti upućuje na to da je korist od primjene klopidogrela |
| kod pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi kod onih starih |
| 75 godina i mlađih. |
| |
| S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati |
| procjenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, ostalo je nejasno da li |
| su razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama |
| stvarne, ili slučajne. |
| |
| Akutni koronarni sindrom |
| |
| CURE studija je uključivala 12 562 pacijenata sa akutnim koronarnim |
| sindromom bez elevacije ST- segmenta (nestabilna angina ili infarkt |
| miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju |
| posljednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju |
| ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sljedećih pokazatelja: |
| promjene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povišene |
| vrijednosti srčanih enzima ili vrijednosti troponina I ili T najmanje |
| dvostruko veće od gornje granice normale. Pacijenti su randomizovani |
| u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim |
| 75 mg, dnevno, N=6,259) ili u grupu koja je dobijala placebo |
| (N=6,303). U obje grupe terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASA |
| (75-325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom. Pacijenti |
| su liječeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji 823 (6,6%) |
| pacijenata je istovremeno dobijalo i terapiju antagonistom receptora |
| glikoproteina IIb/IIIa. Heparini su primijenjeni kod više od 90% |
| pacijenata. Istovremena primjena heparina nije značajno uticala na |
| relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe na klopidogrelu i |
| grupe na placebu. |
| |
| Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod |
| [kardiovaskularna (CV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] |
| u grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 |
| (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje |
| relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi na |
| klopidogrelu (17% RRR kod konzervativno liječenih pacijenta, 29% RRR |
| za pacijente podvrgnute perkutanoj transluminalnoj koronarnoj |
| angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, a 10% RRR kad je |
| pacijentima urađen koronarni arterijski bajpas). Novi |
| kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog |
| rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, |
| 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), tokom studijskih |
| perioda od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, odnosno 9-12 mjeseci. Tako se, korisni |
| efekat, u grupi liječenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije |
| povećavao posle 3. mjeseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao |
| (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem |
| potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima |
| glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Broj pacijenata |
| kod kojih se javio drugi primarni ishod (kardiovaskularna smrt, |
| infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je 1 035 |
| (16,5%) u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 1 187 (18,8%) u |
| grupi liječenoj placebom, što predstavlja redukciju relativnog rizika |
| za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,00005) u grupi koja je dobijala |
| klopidogrel. Korist od primjene klopidogrela potiče uglavnom od |
| značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 |
| (4,6%) u grupi liječenoj klopidogrelom, |
| |
| odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala placebo]. Nije |
| primijećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne |
| angine. |
| |
| Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim |
| karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q |
| talasa, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, |
| potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) |
| nijesu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, kod 2 172 |
| pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) kod kojih |
| je postavljan stent (Stent-CURE), podaci post-hoc analize su pokazali |
| da je klopidogrel po pitanju pojave koprimarnog krajnjeg ishoda (CV |
| smrt, infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao |
| znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod |
| pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt, infarkt |
| miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) klopidogrel je |
| takođe pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 23,9% u |
| odnosu na placebo. Osim toga, bezbjednosni profil klopidogrela u ovoj |
| podgrupi nije zahtijevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u |
| ovoj podgrupi su, dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u |
| cjelini. |
| |
| Korisni efekti primjene klopidogrela bili su potpuno nezavisni od |
| drugih akutno ili dugoročno primijenjenih ljekova (kao što su |
| heparini/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina |
| IIb/IIIa, hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost |
| klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75-325 |
| mg dnevno). |
| |
| Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST |
| segmenta bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivana je putem |
| dvije randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije: |
| CLARITY i COMMIT. |
| |
| CLARITY studija je uključila 3 491 pacijenta koji su se javili unutar |
| 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom |
| ST-segmenta, koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. |
| Pacijenti su dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 |
| mg/dan, n=1 752) ili placebo (n=1 793); oba u kombinaciji sa ASA |
| (udarna doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), |
| fibrinolitičkim agensom, i po potrebi, heparinom. Pacijenti su |
| praćeni tokom 30 dana. Primarni ishod bila je pojava kombinacije |
| okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu urađenom pred otpust |
| ili smrtni ishod ili ponovni infarkt miokarda prije koronarne |
| angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija primarni |
| ishod bio je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do |
| dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% |
| žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% |
| pacijenata je dobijalo fibrinolitičke ljekove (fibrin-specifične: |
| 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta |
| blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine. |
| |
| Primarni ishod je zabilježen kod 15% pacijenata u grupi koja je |
| primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala |
| placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% smanjenja |
| rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom |
| vezano za smanjenje okluzije arterije odgovorne za infarkt. Ovaj |
| pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih |
| podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji |
| infarkta i po tipu primijenjenog fibrinolitika ili heparina. |
| |
| COMMIT studija, sa 2 x 2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45 852 |
| pacijenta koji su se javili unutar 24 sata od pojave simptoma koji |
| upućuju na infarkt miokarda što je podržano poremećajima na EKG |
| nalazu (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve grane). |
| Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22 961) ili |
| placebo (n=2 891) u kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), tokom 28 dana |
| ili do otpusta iz bolnice. Primarni krajnji ishodi su bili smrt |
| usljed bilo kog uzroka i pojava prvog ponovnog infarkta, moždanog |
| udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% |
| pacijenata starosti ≥60 |
| |
| godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i |
| fibrinolitičku terapiju. Klopidogrel je |
| |
| značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za |
| 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije ponavnog infarkta, |
| moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutnu |
| redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovo korisno dejstvo se javilo kod |
| pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez istovremene |
| primjene fibrinolitika, a primijećeno je već nakon 24 sata. |
| |
| Atrijalna fibrilacija |
| |
| ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije u ACTIVE programu, |
| uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju |
| bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu |
| kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali pacijente u |
| ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima |
| vitamina K (AVK), kao što je varfarin. U ACTIVE-A studiju uključivani |
| su pacijenti koji nijesu bili u stanju ili nijesu željeli da dobiju |
| terapiju AVK. |
| |
| ACTIVE-W studija pokazala je da je liječenje zajedno sa antagonistima |
| vitamina K efikasnije od klopidogrela i ASK. |
| |
| ACTIVE-A studija (N=7 554) je bila multicentrična, randomizovana, |
| duplo slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila |
| klopidogrel 75mg/dan+ASA (N=3 772) i placebo + ASA (N=3 782). |
| Preporučena doza ASA je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na |
| terapiji do 5 godina. |
| |
| Pacijenti randomizovani u ACTIVE programu imali su dokazanu AF tj. |
| ili postojeću AF ili najmanje dvije epizode intermitentne AF u |
| posljednjih 6 mjeseci, i imali su najmanje jedan od navedenih faktora |
| rizika: starost ≥ 75 godina ili starost 55 do 74 godine sa dijabetes |
| melitusom koji se mora liječiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa |
| dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji |
| usljed sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni |
| ishemijski atak (TIA) ili non-CNS sistemski embolus; lijeva |
| ventrikularna disfunkcija sa lijevom ventrikularnom ejakulacijskom |
| frakcijom <45%; ili dokazanu perifernu vaskularnu bolest. Prosječni |
| CHADS2 skor bio je 2.0 (na skali 0-6). Glavni kriterijum za |
| isključivanje pacijenata bili su dokumentovani peptički ulkus u toku |
| zadnjih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna |
| trombocitopenija (broj trombocita < 50 x 10⁹/L); potreba za |
| klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili netolerancija prema |
| bilo kojoj od dvije komponente. |
| |
| Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uvedeni u studiju |
| ACTIVE-A nijesu smjeli da uzimaju terapiju AVK zbog procjene ljekara, |
| neodgovarajuće vrijednosti INR (International Normalized Ratio) pri |
| praćenju, predispozicije da padnu ili povrijede glavu, ili |
| specifičnih rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara |
| zasnivala se na nespremnosti pacijenata da primijene AVK. |
| |
| U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosjek godina bio je 71 |
| godina, 41.6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. Ukupno 23% |
| pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE |
| inhibitore i 25,4% statine. |
| |
| Broj pacijenata koji su dosegli primarni ishod (vrijeme do prve |
| pojave moždanog udara, IM, non-CNS sistemske embolije ili smrti |
| vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je liječena |
| klopidogrelom+ASK i 924 (24,4%) u grupi placebo + ASK (redukcija |
| relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) |
| primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani |
| udar se pojavio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su liječeni |
| klopidogrelom + ASA i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primali |
| placebo + ASK (redukcija relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16.8% do |
| 38.3%; p=0.00001). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| U studiji s postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno |
| 86-oro novorođenčadi ili djeca uzrasta |
| |
| do 24 mjeseca pod rizikom od tromboze (PICOLO studija), procjenjivano |
| je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 |
| mg/kg tjelesne mase kod novorođenčadi i djece do dvije godine |
| starosti, a u dozi od 0,15 mg/kg tjelesne mase samo kod |
| novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 mg/kg tjelesne mase, postignuta je |
| prosječna inhibicija od 49,3 % (5 µM ADP-om indukovane agregacije |
| trombocita), što je uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod |
| odraslih pacijenata koji su klopidogrel primjenjivali u dozi od 75 mg |
| dnevno. |
| |
| U randomizovanoj, duplo slijepoj studiji (CLARINET), 906 |
| pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom |
| kongenitalnom bolešću srca, ublaženom sistemsko-pulmonarnim |
| arterijskim šantom, podijeljeno je nasumično u dvije paralelne grupe, |
| od kojih je jedna primala klopidogrel 0.2 mg/mL (n= 467), a druga |
| placebo (n=439) uz istovremenu primjenu već postojeće terapije do |
| druge faze hirurškog zahvata. Vrijeme između ublažavanja bolesti |
| šantom i prve primjene ispitivanog lijeka iznosilo je u prosjeku 20 |
| dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu |
| od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike među grupama u |
| pogledu primarnih zajedničkih ishoda smrti, tromboze šanta ili srčane |
| intervencije u periodu od 120 dana od tromboembolijskog događaja ((89 |
| [19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo |
| grupu) (vidjeti odjeljak 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno |
| dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placabu i na klopidogrelu; |
| međutim nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među |
| grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbjednosti u studiji, 26 |
| pacijenata starosti jedne godine, koji su još uvijek imali šant, |
| primalo je klopidogrel sve do 18 mjeseci starosti. Nijesu zapaženi |
| novi podaci u pogledu bezbjednosti tokom ovog dugoročnog praćenja. |
| |
| Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog |
| rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti |
| lijeka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je |
| sličan obim i nešto veću brzinu resorpcije od glavnog cirkulišućeg |
| (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
+:----------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Poslije pojedinačne i ponovljene primjene oralne doze od 75 mg |
| dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrijednosti |
| maksimalnih koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi (oko |
| 2,2-2,5 nanograma/ml poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg) |
| javljaju se oko 45 minuta nakon primjene doze. Na osnovu izlučivanja |
| metabolita klopidogrela urinom, procijenjeno je da se najmanje 50% |
| unijete doze lijeka resorbuje. |
| |
| Distribucija |
| |
| Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit |
| reverzibilno se vezuju in vitro za humane proteine plazme (98%, |
| odnosno 94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno |
| unutar širokog opsega koncentracija. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, |
| klopidogrel se metaboliše pomoću dva osnovna metabolička puta: jedan |
| posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize lijeka u neaktivni |
| derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi |
| put je posredovan sa više izoenzima P450. Klopidogrel se prvo |
| metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi |
| u aktivni metabolit tiolni derivat klopidogrela. Ovaj metabolički put |
| in vitro je posredovan putem CYP3A4, |
| |
| CYP2C19, CYP1A2 and CYP2B6. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan |
| in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima |
| i na taj način inhibira agregaciju trombocita. Vrijednost C_(max) |
| aktivnog metabolita je dva puta viša nakon jednokratne udarne doze od |
| 300 mg klopidogrela, nego nakon četvorodnevne primjene doze |
| održavanja od 75 mg. Vrijednost C_(max) se postiže približno 30 do 60 |
| minuta nakon doziranja. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poslije uzimanja oralne doze 14C obilježenog klopidogrela, približno |
| 50% unijete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu |
| od 120 sati poslije uzimanja lijeka. Poslije pojedinačne oralne doze |
| od 75 mg, poluvrijeme eliminacije klopidogrela oko 6 sati. |
| Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita |
| bilo je 8 sati i nakon primjene pojedinačne doze i kod ponovljenog |
| doziranja. |
| |
| Farmakogenetika |
| |
| CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i |
| intermedijernog metabolita 2-okso klopidogrela. Farmakokinetika i |
| antitrombocitni učinak aktivnog metabolita klopidogrela, kako je |
| izmjereno u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje se u |
| zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19. |
| |
| CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su |
| CYP2C19*2 i CYP2C19*3 |
| |
| aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela |
| sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod bijelaca (85%) i |
| Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom |
| uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. |
| Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna |
| alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko |
| CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod |
| belaca, 4% kod crnaca i čak 14% kod Kineza. Dostupni su testovi za |
| određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata. |
| |
| U ukrštenoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake grupe CYP2C19 |
| metabolizer (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen je |
| farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg, |
| nakon čega je slijedila doza od 75 mg/dan, i doze od 600 mg, nakon |
| čega je slijedila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana |
| (stanje dinamičke ravnoteže). Nijesu zapažene značajne razlike u |
| izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije |
| agregacija trombocita (IPA) među ultrabrzim, brzim i umjerenim |
| metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom |
| metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa brzim |
| metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, |
| antitiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa |
| srednjom vrijednošću IPA (5µM ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (dan |
| 5) u poređenju sa vrijednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti |
| dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za |
| umjerene metabolizere. Kad su slabi metabolizeri primili dozu od 600 |
| mg/150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod |
| režima doziranja od 300 mg/75mg. Dodatno, vrijednost IPA iznosila je |
| 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera |
| koji su primili režim doziranja od 300 mg/75 mg i slično je u ostalim |
| grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali doze od 300 mg/75 mg. U |
| kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu |
| populaciju pacijenata. |
| |
| U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je |
| uključivala 6 studija sa 335 pacijenata liječenih klopidogrelom u |
| stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom |
| metabolitu smanjena za 28% za umjerene metabolizere, a 72% za spore |
| metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5µM ADP) |
| smanjena s razlikama za vrijednost IPA-e od 5,9%, odnosno 21,4% u |
| poređenju sa brzim metabolizerima. |
| |
| Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata liječenih |
| klopidogrelom nije procjenjivan u |
| |
| prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, |
| postoji veći broj retrospektivnih analiza za procjenu ovog efekta kod |
| pacijenata liječenih klopidogrelom za koje postoje rezultati |
| genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 |
| (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), i ACTIVE-A (n=601) kao i određeni |
| broj objavljenih kohortnih kliničkih studija. |
| |
| U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, |
| Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili |
| umjerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih |
| događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboza stenta, |
| u poređenju sa brzim metabolizmom. |
| |
| U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj |
| slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera, u poređenju sa |
| brzim metabolizerima. |
| |
| U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija |
| (Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na |
| metabolizerskom statusu. |
| |
| Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se |
| zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod |
| ovih posebnih populacija. |
| |
| Insuficijencija bubrega |
| |
| Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa |
| ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 mL/min), |
| inhibicija agregacije trombocita indukovana pomoću ADP bila je niža |
| (25 %) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, |
| produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih |
| ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod |
| svih pacijenata klinička podnošljivost lijeka bila je dobra. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom |
| 10 dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, inhibicija |
| ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se |
| javlja kod zdravih ispitanika. Prosječno produženje vremena krvarenja |
| bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika. |
| |
| Rasa |
| |
| Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim |
| CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (vidjeti dio |
| Framakogenetika). U literaturi nema dovoljno podataka da bi se |
| procijenio klinički uticaj različitih CYP genotipova na klinički |
| ishod događaja. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
+:----------------------------------------------------------------------+
| U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i pavijanima (baboon), |
| najčešće uočavane promjene bile su promjene funkcije jetre. One su se |
| javljale pri primjeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta |
| veću izloženost od one kod ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg |
| dnevno, a bile su posljedica efekta na metaboličke enzime jetre. |
| Nijesu registrovani efekti lijeka na metaboličke enzime jetre kod |
| ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi. |
| |
| Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela uočena je slaba gastrička |
| podnošljivost i kod pacova i kod pavijana (gastritis, erozije želuca |
| i/ili povraćanje). |
| |
| Nakon primjene klopidogrela tokom 78 nedjelja kod miševa, odnosno 104 |
| nedjelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta |
| veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od |
| 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o kancerogenom dejstvu lijeka. |
| |
| Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija |
| genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost. |
| |
| Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki |
| pacova, kao i da ne ispoljava teratogeno dejstvo bilo za pacove bilo |
| za kuniće. Primijenjen kod ženki pacova tokom laktacije, klopidogrel |
| je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke |
| studije, izvedene sa radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazale |
| su da se osnovno jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlijekom. |
| Shodno tome, ne može se isključiti direktni uticaj (blaga |
| toksičnost), kao ni indirektni uticaj (neprijatan ukus mlijeka) |
| klopidogrela. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
Laktoza, bezvodna;
Celuloza, mikrokristalna;
Krospovidon;
Glicerol dibehenat;
Talk.
Film obloga:
Polivinil alkohol;
Talk;
Titan dioksid (E 171);
Makrogol 3350;
Lecitin (E 322);
-----------------------------------------------------------------------
Gvožđe(III) oksid, crveni (E 172);
-----------------------------------------------------------------------
6.2. Inkompatibilnosti
-----------------------------------------------------------------------
Nije primjenljivo.
-----------------------------------------------------------------------
6.3. Rok upotrebe
-----------------------------------------------------------------------
Rok upotrebe 3 (tri) godine.
-----------------------------------------------------------------------
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
-----------------------------------------------------------------------
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
-----------------------------------------------------------------------
28 film tableta pakovanih u Al/Al blistere u kartonskim kutijama (4
blistera sa po 7 film tableta u kartonskoj kutiji).
-----------------------------------------------------------------------
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima..
6.7. Režim izdavanja lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Obnovljiv (višekratni) recept.
-----------------------------------------------------------------------
7. NOSILAC DOZVOLE
+-----------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Antiagrex^(®), film tableta, 75 mg, 4 x 7 tableta: 2030/15/536 - 1407
-----------------------------------------------------------------------
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Antiagrex^(®), film tableta, 75 mg, 4 x 7 tableta: 03.12.2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------