Anoro uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Anoro Ellipta , prašak za inhalaciju, podijeljen, |
| |
| 22 mikrograma + 55 mikrograma, inhaler, 1x30 doza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
| | |
| | Glaxo Operations UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika |
| | Britanija |
| | |
| | Harmire Road, Barnard Castle, County Durham, DL12 |
| | 8DT, Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
▼ Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Anoro Ellipta, 22 mikrograma + 55 mikrograma, prašak za inhalaciju,
podijeljen
INN: vilanterol, umeklidinijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka pojedinačna inhalacija obezbjeđuje isporučenu dozu (doza lijeka
koja se oslobodi iz inhalera) od 22 mikrograma vilanterola (u obliku
vilanterol trifenatata) i 65 mikrograma umeklidinijum bromida (odgovara
55 mikrograma umeklidinijuma). Navedena količina odgovara odmjerenoj
dozi od 25 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol trifenatata) i
74.2 mikrograma umeklidinijum bromida (odgovara 62.5 mikrograma
umeklidinijuma).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka oslobođena doza lijeka Anoro Ellipta sadrži oko 25mg laktoze (u
obliku laktoze, monohidrat).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Prašak bijele boje u inhaleru svjetlosive boje (Ellipta) sa poklopcem
nastavka za usta crvene boje i brojačem doza.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Anoro Ellipta je indikovan kao bronhodilatatorna terapija
održavanja u cilju otklanjanja simptoma kod odraslih pacijenata sa
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle osobe
Preporučena doza je jedna inhalacija lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55
mikrograma/22 mikrograma primijenjena jednom dnevno.
Lijek Anoro Ellipta je potrebno upotrebljavati jednom dnevno, svakog
dana u isto vrijeme, u cilju održavanja bronhodilatacije. Maksimalna
doza koja može biti primijenjena je jedna inhalacija lijeka Anoro
Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma primijenjena jednom
dnevno.
Posebne grupe pacijenata:
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem jetre. Primjena lijeka Anoro Ellipta nije ispitivana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre i stoga je potreban oprez prilikom
primjene lijeka u navedenoj populaciji pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Lijek Anoro Ellipta nije pogodan za primjenu u pedijatrijskoj populaciji
(kod pacijenata mlađih od 18 godina) za indikaciju HOBP.
Način primjene:
Lijek Anoro Ellipta je namijenjen isključivo za primjenu inhalacionim
putem.
Uputstvo za upotrebu inhalera
Inhaler Ellipta sadrži odmjerene doze lijeka i spreman je za upotrebu.
Inhaler se nalazi u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu
sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Nakon otvaranja
kontejnera, kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti. Sadržaj kesice
sa sredstvom za sušenje ne treba jesti niti inhalirati. Pacijente treba
savjetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve dok ne budu
spremni za inhaliranje doze lijeka.
Inhaler se nalazi u ' zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz
intermedijernog pakovanja. Datum kada lijek treba baciti mora da se
napiše u predviđenom prostoru ''Upotrijebiti do: '' na naljepnici
inhalatora. Datum kada lijek treba baciti je 6 nedjelja od dana
otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon datuma upisanog u predviđenom
prostoru ''Upotrijebiti do: '' inhaler se ne smije više koristiti. Nakon
prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.
Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhalacije
lijeka, doza lijeka će se osloboditi. Oslobođena doza lijeka će ostati
unutar inhalera, međutim, neće biti dostupna za inhalaciju.
Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze
lijeka prilikom jedne inhalacije lijeka.
a) Priprema inhalera za primjenu lijeka
Otvorite poklopac inhalera kada ste spremni da uzmete dozu lijeka.
Nemojte tresti inhaler.
Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''. Doza lijeka
je sada spremna za primjenu.
Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde pripreme
inhalera. Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete
''klik'', inhaler neće osloboditi dozu lijeka, te je potrebno potražiti
savjet farmaceuta.
b) Primjena lijeka
Držite inhalator dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je moguće.
Nemojte izdisati u inhaler.
Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama.
Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh u toku primjene lijeka.
- Udahnite jednom, dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete
(najmanje 3‑4 sekunde).
- Izvadite inhaler iz usta.
- Lagano izdahnite vazduh.
Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i ukoliko
koristite inhaler na pravilan način.
c) Zatvorite inhaler
Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite ga suvom tkaninom
prije zatvaranja poklopca.
Povucite poklopac prema gore, koliko je moguće, kako biste prekrili
nastavak za usta.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Anoro Ellipta je kontraindikovana kod pacijenata sa
preosjetljivošću (alergijom) na bilo koju od aktivnih ili pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Astma
Lijek Anoro Ellipta ne treba primjenjivati kod pacijenata sa astmom, s
obzirom na to da primjena lijeka nije ispitivana u navedenoj populaciji
pacijenata.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i prilikom primjene druge inhalacione terapije, primjena lijeka
Anoro Ellipta može dovesti do pojave paradoksalnog bronhospazma, koji
može biti opasan po život. Ukoliko dođe do pojave paradoksalnog
bronhospazma, primjenu lijeka Anoro Ellipta treba prekinuti odmah, i
ukoliko je potrebno, primijeniti alternativnu terapiju.
Ne primjenjuje se u akutnim epizodama
Primjena lijeka Anoro Ellipta nije indikovana za terapiju akutnih
epizoda bronhospazma.
Pogoršanje bolesti
Učestala primjena kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje
simptoma ukazuje na pogoršanje bolesti. U slučaju pogoršanja HOBP u toku
terapije lijekom Anoro Ellipta, potrebno je ponovo procijeniti stanje
pacijenta i terapiju HOBP-a.
Kardiovaskularni efekti
Nakon primjene ljekova iz grupe antagonista muskarinskih receptora i
grupe simpatomimetika, uključujući i primjenu lijeka Anoro Ellipta, može
doći do pojave kardiovaskularnih efekata, kao što su srčane aritmije,
npr. atrijalna fibrilacija i tahikardija. Pacijenti sa klinički
značajnim, nekontrolisanim srčanim oboljenjem su bili izostavljeni iz
kliničkih ispitivanja. Prema tome, lijek Anoro Ellipta bi trebalo sa
oprezom primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim
poremećajima.
Antimuskarinska aktivnost
Usljed antimuskarinskog dejstva, umeklidinijum/vilanterol treba
primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa urinarnom retencijom ili
glaukomom oštrog ugla.
Hipokalijemija
Primjena beta₂-adrenegričkih agonista može dovesti do značajne
hipokalijemije kod pojedinih pacijenata, usljed čega može doći do pojave
neželjenih kardiovaskularnih efekata. Smanjenje nivoa kalijuma u krvi je
obično prolaznog karaktera i ne zahtijeva primjenu dodatne terapije.
U okviru kliničkih ispitivanja, prilikom primjene preporučene terapijske
doze lijeka Anoro Ellipta nijesu uočeni klinički značajni efekti
hipokalijemije. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene lijeka
Anoro Ellipta i drugih ljekova koji takođe mogu dovesti do pojave
hipokalijemije (vidjeti odjeljak 4.5).
Hiperglikemija
Kod pojedinih pacijenata, primjena beta₂-adrenegričkih agonista može
dovesti do pojave hiperglikemije prolaznog karaktera.
U okviru kliničkih ispitivanja, prilikom primjene preporučene terapijske
doze lijeka Anoro Ellipta nijesu uočena klinički značajna dejstva na
nivo glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je pažljivo
pratiti nivo glukoze u krvi nakon započinjanja primjene terapije lijekom
Anoro Ellipta.
Prisustvo drugih oboljenja
Lijek Anoro Ellipta treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata s
konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, kao i kod pacijenata koji
su neuobičajeno osjetljivi na dejstvo beta₂-adrenergičkih agonista.
Pomoćne supstance
Lijek Anoro Ellipta sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog
nasljednog oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita
ili loše glukozno-galaktozne resorpcije, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcija sa beta blokatorima
Primjena ljekova koji sadrže beta-adrenegričke blokatore može oslabiti
ili antagonizovati dejstvo beta₂-adrenegričkih agonista, kao što je
vilanterol. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu i
ne-selektivnih i selektivnih beta-adrenegričkih blokatora, osim ukoliko
postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.
Interakcije zasnovane na metabolizmu i transporterima
Vilanterol je supstrat citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Istovremena primjena
lijeka sa snažnim CYP 3A4 inhibitorima (npr ketokonazol, klaritromicin,
itrakonazol, ritonavir, telitromicin) može inhibirati metabolizam
vilanterola i dovesti do povećane sistemske izloženosti vilanterolu.
Istovremena primjena sa ketokonazolom (400mg) kod zdravih dobrovoljaca
je dovela do povećanja srednje vrijednosti PIK _((0-t)) vilanterola za
65% i srednje vrijednosti C_(max) za 22%. Povećanje izloženosti
vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih dejstava
beta-adrenergičkih agonista na srčani ritam, nivo kalijuma u krvi ili QT
interval (korigovan metodom prema Fridericiji). Savjetuje se oprez
prilikom istovremene primjene umeklidinijuma/vilanterola sa
ketokonazolom i ostalim poznatim snažnim CYP 3A4 inhibitorima, s obzirom
na to da postoji rizik od povećane sistemske izloženosti vilanterolu,
što može dovesti do povećanog rizika od pojave neželjenih reakcija.
Verapamil, umjereni CYP 3A4 inhibitor, nije značajno uticao na
farmakokinetiku vilanterola.
Umeklidinijum je supstrat citohroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika
umeklidinijuma u stanju dinamičke ravnoteže procjenjivana je kod zdravih
dobrovoljaca kojima nedostaje CYP2D6 (slabi metabolizeri). Nije
zabilježen uticaj na PIK ili C_(max) umeklidinijuma pri primjeni
osmostruko većih doza. Prilikom primjene šesnaestostruko većih doza,
zabilježena je približno 1,3 puta veća vrijednost PIK umeklidinijuma,
bez uticaja na vrijednost C_(max) umeklidinijuma. S obzirom na opseg
navedenih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije ukoliko
se umeklidinijum/vilanterol istovremeno primjenjuje sa CYP2D6
inhibitorima ili ukoliko se umeklidinijum/vilanterol primjenjuje
pacijentima sa genetskim nedostatkom aktivnosti CYP2D6 (slabi
metabolizeri).
Umeklidinijum i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein transporter
(P-gp). Uticaj umjerenog inhibitora P-glikoproteina, verapamila (240mg
jednom dnevno) na farmakokinetiku umeklidinijuma i vilanterola u stanju
dinamičke ravnoteže, procjenjivan je kod zdravih dobrovoljaca. Nije
zabilježen uticaj verapamila na vrijednost C_(max) umeklidinijuma ili
vilanterola. Zabilježeno je približno 1,4. puta povećanje vrijednosti
PIK-a umeklidinijuma, dok nije bilo uticaja na vrijednost PIK-a
vilanterola. S obzirom na opseg navedenih promjena, ne očekuju se
klinički značajne interakcije ukoliko se umeklidinijum/vilanterol
istovremeno primjenjuje sa inhibitorima P-glikoproteina.
Primjena ljekova iz grupe simpatomimetika
Nije ispitivana istovremena primjena lijeka Anoro Ellipta sa drugim
ljekovima iz grupe dugodjelujućih muskarinskih antagonista,
dugodjelujućih beta₂-adrenergičkih agonista ili ljekova koji sadrže
aktivnu supstancu iz bilo koje od navedenih grupa, pa se ne preporučuje
njihova istovremena primjena, jer bi mogla potencirati poznata neželjena
dejstva koja se javljaju prilikom primjene inhalacionih muskarinskih
antagonista ili beta₂-adrenergičkih agonista (vidjeti odjeljak 4.4 i
odjeljak 4.9).
Hipokalijemija
Istovremena primjena uz primjenu terapije ljekovima koji uzrokuju
hipokalijemiju, kao što su derivati metilksantina, steroidi ili
diuretici koji ne štede kalijum, može potencirati moguće
hipokalijemijsko dejstvo beta₂-adrenergičkih agonista, te se stoga
preporučuje primjena uz oprez (vidjeti odjeljak 4.4.).
Primjena drugih ljekova za HOBP
Iako nijesu sprovedena formalna in vivo ispitivanja interakcije ljekova,
pri istovremenoj inhalacionoj primjeni lijeka Anoro Ellipta i drugih
ljekova za terapiju HOBP, uključujući kratkodjelujuće bronhodilatatore
iz grupe simpatomimetika i inhalacione kortikosteroide, nije bilo
kliničkih dokaza interakcije između navedenih ljekova.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni umeklidinijuma i vilanterola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost nakon
primjene vilaterola, pri nivoima izloženosti koji nijesu klinički
značajni (vidjeti odjeljak 5.3).
Lijek Anoro Ellipta se u toku trudnoće može primjenjivati samo ukoliko
je očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se umeklidinijum ili vilanterol izlučuju u humano
mlijeko. Međutim, detektovano je prisustvo ostalih beta₂-adrenegričkih
agonista u humanom mlijeku. Nije moguće isključiti rizik za dojenu
novorođenčad/odojčad. Neophodno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili
o prekidu primjene terapije lijekom Anoro Ellipta uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist primjene terapije kod majke.
Fertilitet
Nema podataka o uticaju primjene umeklidinijuma/vilanterola na
fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nijesu dokazala uticaj
umeklidinijum bromida ili vilanterol trifenatata na fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Primjena umeklidinijuma/vilanterola nema uticaj ili neznatno utiče na
sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo udruženo s primjenom
umeklidinijum/vilanterola bilo je nazofaringitis (9%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednosni profil lijeka Anoro Ellipta zasniva se na iskustvu
povezanom sa bezbjednošću primjene umeklidinijum/vilanterola, kao i
primjene umeklidinijuma i vilanterola pojedinačno u kliničkom razvojnom
programu koji je obuhvatao 6855 pacijenata sa HOBP i iz spontanih
prijava. Klinički razvojni program je uključio 2354 pacijenta koji su
primjenjivali umeklidinijum/vilanterol jednom dnevno u okviru faze III
kliničkih ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje ili više, od kojih je
1296 pacijenata bilo na terapiji preporučenom dozom od 55 mikrograma
umeklidinijuma/22 mikrograma vilanterola u trajanju od 24 nedjelje, 832
pacijenata je bilo na terapiji većom dozom - 113 mikrograma
umeklidinijuma/22 mikrograma vilanterola u trajanju od 24 nedjelje i 226
pacijenata je bilo na terapiji dozom od 113 mikrograma umeklidinijuma/22
mikrograma vilanterola u ispitivanju u trajanju od 12 mjeseci.
Učestalost pojave neželjenih dejstava navedenih u tabeli u daljem tekstu
uključuje okvirnu incidencu pojave neželjenih dejstava dobijenu nakon
objedinjenih podataka iz pet ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje i
ispitivanja bezbjednosti u trajanju od 12 mjeseci.
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu prema klasi sistema organa
i učestalosti. Učestalosti pojave neželjenih dejstava su definisane kao:
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetka (≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000),
nepoznata (učestalost nije moguće procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+:----------------------+:----------------------+:---------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Infekcije i | Infekcije urinarnog | Često |
| infestacije | trakta | |
| | | Često |
| | Sinuzitis | |
| | | Često |
| | Nazofaringitis | |
| | | Često |
| | Faringitis | |
| | | Često |
| | Infekcija gornjeg | |
| | dijela respiratornog | |
| | trakta | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivne | Povremeno |
| sistema | reakcije uključujući: | |
| | | Rijetko |
| | Raš | |
| | | |
| | Anafilaksu, angioedem | |
| | i urtikariju | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Često |
| sistema | | |
| | Tremor | Povremeno |
| | | |
| | Disgeuzija | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | Glaukom | Nepoznato |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
| poremećaji | | |
| | Supraventrikularna | Povremeno |
| | tahikardija | |
| | | Povremeno |
| | Idioventrikularni | |
| | ritam | Povremeno |
| | | |
| | Tahikardija | Povremeno |
| | | |
| | Supraventrikularne | Povremeno |
| | ekstrasistole | |
| | | |
| | Palpitacije | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Bol u usnoj duplji i | Često |
| poremećaji | ždrijelu | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | Često |
| poremećaji | | |
| | Suva usta | Često |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji na nivou | Raš | Povremeno |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje lijekom Anoro Ellipta će najvjerovatnije dovesti do pojave
znakova i simptoma koji odgovaraju dejstvima pojedinačnih komponenti
lijeka, i koji odgovaraju poznatim neželjenim dejstvima koja se javljaju
nakon primjene inhalacionih muskarinskih antagonista (npr. suvoća usta,
poremećaji vidne akomodacije i tahikardija), ili onima koja se javljaju
nakon predoziranja drugim beta₂-adrenergičkim antagonistima (npr.
aritmije, tremor, glavobolja, palpitacije, mučnina, hiperglikemija i
hipokalijemia).
Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je primijeniti suportivnu
terapiju, uz adekvatno praćenje stanja pacijenta ukoliko je potrebno
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnoj
bolesti pluća, adrenergici u kombinovanoj terapiji sa antiholinergicima
ATC kod: R03AL03
Mehanizam dejstva:
Umeklidinijum/vilanterol predstavlja kombinaciju inhalacionog
dugodjelujućeg antagonista muskarinskih receptora i dugodjelujućeg
agonista beta₂-adrenergičkih receptora (LAMA/LABA). Nakon inhalacije
oralnim putem, obije aktivne supstance djeluju lokalno u disajnim
putevima, dovodeći do bronhodilatacije zasebnim mehanizmima.
Umeklidinijum
Umeklidinijum je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (takođe
pripada i grupi antiholinergika). Derivat je hinuklidina, koji djeluje
na više različitih podtipova muskarinskih receptora. Bronhodilatatorno
dejstvo umeklidinijuma postiže se kompetitivnom inhibicijom vezivanja
acetilholina za muskarinske receptore na glatkoj muskulaturi disajnih
puteva. U pretkliničkim modelima, umeklidinijum pokazuje sporu
reverzibilnost za M3 podtipove muskarinskih receptora kod ljudi in vitro
i dugotrajnu aktivnost in vivo ukoliko se primjenjuje direktno u pluća.
Vilanterol
Vilanterol je selektivni dugodjelujući agonista beta₂-adrenergičkih
receptora (beta₂-adrenergički agonist). Farmakološka dejstva ljekova iz
grupe beta₂-adrenegričkih agonista, uključujući vilanterol, mogu se
djelimično pripisati stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima
koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični
3’,5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povećanje nivoa cikličnog AMP
uzrokuje relaksaciju glatke muskulature bronhija i inhibira oslobađanje
medijatora, koji učestvuju u reakcijama trenutne preosjetljivosti, iz
ćelija, posebno iz mastocita.
Farmakodinamska dejstva
U okviru ispitivanja faze III u trajanju od 6 mjeseci, primjena
umeklidinijum/vilanterola jednom dnevno, dovela je do klinički značajnog
poboljšanja plućne funkcije u odnosu na primjenu placeba (izmjereno na
osnovu forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi [FEV₁]) unutar
perioda od 24 časa, što je evidentirano nakon 15 minuta od primjene prve
doze (poboljšanje za 112mL u odnosu na placebo (p<0,001[1])). Nakon
primjene unutar perioda od 24 nedjelje, srednja vrijednost poboljšanja
FEV₁ unutar 6 sati nakon primjene lijeka u odnosu na primjenu placeba,
iznosila je 224mL (p<0,001*). Ne postoje podaci o pojavi tahifilaksije u
dejstvu lijeka Anoro Ellipta tokom perioda primjene.
Elektrofiziologija srca
U okviru ispitivanja QT-intervala, kontrolisanog placebom i aktivnom
supstancom (moksifloksacin), sprovedenog kod 103 zdrava ispitanika, koje
uključuje ispitivanje primjene jednom dnevno umeklidinijum/vilanterola,
u jačini od 113 mikrograma/22 mikrograma ili u jačini od 500
mikrograma/100 mikrograma (odmjerena doza sadrži 8 puta veću dozu
umeklidinijuma od preporučene i 4 puta veću dozu vilanterola od
preporučene) unutar perioda od 10 dana, procjenjivan je uticaj primjene
umeklidinijum/vilanterola na QT-interval. Maksimalna srednja vrijednost
razlike u produženju QT-intervala (korekcija metodom prema Fridericiji,
QT_(C)F) u odnosu na placebo, nakon korekcije za početnu vrijednost
iznosila je 4.3 (90% CI=2,2 do 6,4) milisekunde uočeno 10 minuta nakon
primjene umeklidinijum/vilanterola u jačini od 113 mikrograma/22
mikrograma i 8,2 milisekunde (90% CI=6,2 do 10,2) uočeno 30 minuta nakon
primjene umeklidinijum/vilanterola u jačini od 500 mikrograma/100
mikrograma. Prema tome, nakon primjene umeklidinijum/vilanterola, u
jačini od 113 mikrograma/22 mikrograma nije zabilježen klinički značajan
proaritmijski potencijal povezan sa produženjem QT-intervala.
Takođe je uočeno dozno zavisno ubrzanje srčanog ritma. Maksimalna
srednja razlika frekvence srčanog ritma u odnosu na primjenu placeba,
nakon korekcije za početnu vrijednost, iznosila je 8,4% (90% CI=7,0 do
9,8) otkucaja u minutu, zabilježeno 10 minuta nakon primjene
umeklidinijum/vilanterola, u jačini od 113 mikrograma/22 mikrograma, i
20,3 (90% CI=18,9 do 21,7) nakon primjene umeklidinijum/vilanterola u
jačini od 500 mikrograma/100 mikrograma.
Osim toga, nijesu zabilježena klinički značajna dejstva na srčani ritam
u okviru 24-časovnog Holter praćenja kod 53 ispitanika sa HOBP, kojima
je primijenjen umeklidinijum/vilanterol u jačini od 55 mikrograma/22
mikrograma, jednom dnevno, u okviru ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci,
kod dodatnih 55 ispitanika kojima je primijenjen
umeklidinijum/vilanterol u jačini od 113 mikrograma/22 mikrograma jednom
dnevno u okviru drugog ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci, kao i kod
226 ispitanika kojima je primijenjen umeklidinijum/vilanterol u jačini
od 113 mikrograma/22 mikrograma jednom dnevno u okviru ispitivanja u
trajanju od 12 mjeseci.
Klinička efikasnost
Klinička efikasnost umeklidinijum/vilanterola, primijenjenog jednom
dnevno, procjenjivana je u okviru 8 kliničkih ispitivanja faze III kod
6835 ispitanika sa kliničkom dijagnozom HOBP; 5618 ispitanika u okviru 5
ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci (dva ispitivanja kontrolisana
placebom, tri uporedna ispitivanja kontrolisana tiotropijumom), 655
ispitanika u okviru dva ispitivanja vježbe izdržljivosti/ plućna
funkcija u trajanju od tri mjeseca, i 562 ispitanika u okviru
suportivnih ispitivanja u trajanju od 12 mjeseci.
Dejstva na plućnu funkciju
Primjenom lijeka Anoro Ellipta u okviru nekoliko ispitivanja je pokazano
poboljšanje plućne funkcije (definisano promjenom najniže vrijednosti
FEV₁ u odnosu na početnu vrijednost). U okviru ispitivanja faze III u
trajanju od 6 mjeseci, primjena lijeka Anoro Ellipta nakon perioda od 24
nedjelje, pokazala je statistički značajno poboljšanje najniže
vrijednosti FEV₁ (primarni cilj ispitivanja) u odnosu na grupu kojoj je
primijenjen placebo i grupe kojima su primijenjene aktivne supstance
lijeka pojedinačno. Dodatno, u okviru dva od tri ispitivanja sa aktivnim
uporednim lijekom u trajanju od 6 mjeseci, primjena lijeka Anoro Ellipta
pokazala je klinički važno i statistički značajno poboljšanje najniže
vrijednosti FEV₁ u poređenju sa primjenom tiotropijuma, i brojčano veće
poboljšanje u poređenju sa tiotropijumom u okviru trećeg ispitivanja sa
aktivnim poredbenim lijekom (vidjeti tabelu 1.) Tokom vremena, nije
došlo do slabljenja bronhodilatatornog efekta.
Uticaj na simptome bolesti
Gubitak daha:
Primjena lijeka Anoro Ellipta dovela je do statistički značajnog i
klinički bitnog smanjenja gubitka daha procijenjeno na osnovu povećanja
srednje vrijednosti „promjene indeksa dispneje“ (Transitional Dyspnea
Index – TDI) nakon perioda primjene od 24 nedjelje (ključni sekundarni
cilj ispitivanja) u odnosu na primjenu placeba (vidjeti tabelu 1.).
Povećanja srednje vrijednosti TDI u odnosu na primjenu pojedinačnh
komponenti lijeka u obliku monoterapije i primjenu tiotropijuma nijesu
bila statistički značajna (vidjeti tabelu 1.).
Procenat pacijenata koji su nakon perioda primjene od 24 nedjelje
odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom razlikom (Minimum
clinically important difference - MCID) od 1 jedinice srednje
vrijednosti TDI, bio je veći nakon primjene lijeka Anoro Ellipta (58%) u
odnosu na primjenu placeba (41%) i primjenu pojedinačnih komponenti
lijeka u obliku monoterapije (53% nakon primjene umeklidinijuma i 51%
nakon primjene vilanterola).
Kvalitet života u pogledu zdravstvenog stanja:
Primjena lijeka Anoro Ellipta dovela je do poboljšanja kvaliteta života
u pogledu zdravstvenog stanja, mjereno korišćenjem upitnika SGRQ (St.
George’s Respiratory Questionnaire), što je pokazano smanjenjem ukupnog
skora SGRQ nakon perioda primjene od 24 nedjelje u odnosu na primjenu
placeba i na primjenu pojedinačnh komponenti lijeka u obliku
monoterapije (vidjeti tabelu 1.). Primjena lijeka Anoro Ellipta dovela
je do statistički značajnog smanjenja ukupnog skora SQRG u odnosu na
primjenu tiotropijuma u okviru jednog od tri ispitivanja sa aktivnim
poredbenim lijekom (vidjeti tabelu 1.).
Procenat pacijenata koji su nakon perioda primjene od 24 nedjelje
odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom razlikom (Minimum
clinically important difference - MCID) skora SGRQ (definisano kao
smanjenje za 4 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći
nakon primjene lijeka Anoro Ellipta (49%) u odnosu na primjenu placeba
(34%) i primjenu pojedinačnih komponenti lijeka u obliku monoterapije
(44% nakon primjene umeklidinijuma i 48% nakon primjene vilanterola). U
okviru jednog ispitivanja sa aktivnim poredbenim lijekom, klinički
značajno poboljšanje SGRQ skora nakon perioda primjene od 24 nedjelje
zabilježeno je kod većeg procenta pacijenata kojima je primijenjen lijek
Anoro Ellipta (53%) u odnosu na primjenu tiotropijuma (46%). U preostala
dva ispitivanja sa aktivnim poredbenim lijekom, dobijen je sličan udio
pacijenata koji su odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom
razlikom (Minimum clinically important difference - MCID) prilikom
primjene lijeka Anoro Ellipta i primjene tiotropijuma; 49% i 54% pri
primjeni lijeka Anoro Ellipta odnosno 52% i 55% pri primjeni
tiotropijuma.
Primjena terapije za brzo uklanjanje simptoma
Primjena lijeka Anoro Ellipta umanjila je upotrebu salbutamola (terapije
za brzo uklanjanje simptoma) u periodu od 1-24 nedjelje u odnosu na
primjenu placeba i umeklidinijuma (vidjeti tabelu 1.) i dovela do
proporcionalnog povećanja naspram početne vrijednosti u danima kada nije
bilo potrebe za primjenom terapije za brzo uklanjanje simptoma (u
prosjeku 11,1%) u odnosu na smanjenje naspram početne vrijednosti tokom
primjene placeba (u prosjeku 0,9%).
U okviru tri kontrolisana ispitivanja sa aktivnim poredbenim lijekom u
trajanju od 6 mjeseci, primjena lijeka Anoro Ellipta umanjila je
upotrebu salbutamola (terapije za brzo uklanjanje simptoma) u odnosu na
primjenu tiotropijuma, sa statistički značajnim smanjenjem zabilježenim
u okviru dva ispitivanja (vidjeti tabelu 1.). Primjena lijeka Anoro
Ellipta u okviru sva tri ispitivanja je dovela do značajnog
proporcionalnog povećanja u danima kada nije bilo potrebe za primjenom
terapije za brzo uklanjanje simptoma (raspon u prosjeku od 17,6% do
21,5%) u odnosu na primjenu tiotropijuma (raspon u prosjeku od 11,7% do
13,4%).
Tabela 1. Ishodi primjene lijeka povezani s plućnom funkcijom,
simptomima i kvalitetom života povezanim sa zdravstvenim stanjem u
24-toj nedjelji
+---------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Primjena terapije u | Terapijska razlika¹ (95% intervali pouzdanosti, p-vrijednost) |
| poređenju sa primjenom | |
| lijeka Anoro Ellipta | |
| 55mikrograma+22mikrograma | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Najniža | Ukupan | Ukupan | Primjena |
| | vrijednost | | | lijeka za |
| | FEV₁ (mL) | TDI rezultat | SGRQ rezultat | hitno |
| | | | | ublažavanje |
| | | | | simptoma³ |
+===========================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| primjena lijeka Anoro | 167 | 1,2 | -5,51 | -0,8 |
| Ellipta (N=413) | | (0,7;1,7) | (-7,88; | (-1,3;-0,3) |
| | (128; 207) | <0,001 | -3,13) | |
| u odnosu na primjenu | | | | 0,001^(*) |
| placeba (N=280) | <0,001 | | <0,001[2] | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 52 | 0,3 | -0,82 | -0,6 |
| Ellipta (N=413) | | | | |
| | (17; 87) | (-0,2; 0,7) | (-2,90; 1,27) | (-1,0; -0,1) |
| u odnosu na primjenu 55 | | | | |
| mikrograma umeklidinijuma | 0,004 | 0,244 | 0,441 | 0,014^(*) |
| (N=418) | | | | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 95 | 0,4 | -0,32 | 0,1 |
| Ellipta (N=413) | | (-0,1; 0,8) | | |
| | (60; 130) | | (-2,41; 1,78) | (-0,3; 0,5) |
| u odnosu na primjenu 22 | | 0,117 | | |
| mikrograma vilanterola | <0,001 | | 0,767 | 0,675 |
| (N=421) | | | | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 112 | n/p | -2,10 | -0,5 |
| Ellipta (N=454) | | | | |
| | (81;144) | | (-3,61; | (-0,7; -0,2) |
| u odnosu na primjenu 18 | | | -0,59) | |
| mikrograma tiotropijuma | <0,001 | | | <0,001 |
| (N=451) (ispitivanje | | | 0,006 | |
| ZEP117115) | | | | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 90 | 0,1² | 0,75 | -0,7 |
| Ellipta (N=207) | | | | |
| | (39; 141) | (-0,4; 0,5) | (-2,12; 3,63) | (-1,2; -0,1) |
| u odnosu na primjenu 18 | | | | |
| mikrograma tiotropijuma | <0,001 | 0,817 | 0,607 | 0,022 |
| (N=203) | | | | |
| | | | | |
| (ispitivanje DB2113360) | | | | |
+---------------------------+---------------+ +---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 60 | | -0,17 | -0,6 |
| Ellipta (N=217) | | | | |
| | (10; 109) | | (-2,85; 2,52) | (-1,2; 0,0) |
| u odnosu na primjenu 18 | | | | |
| mikrograma tiotropijuma | 0,018^(*) | | 0,904 | 0,069 |
| (N=215) | | | | |
| | | | | |
| (ispitivanje DB2113374) | | | | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
N = broj pacijenata u populaciji kojoj je namijenjena primjena lijeka
n/p = nije procjenjivano
1. srednja vrijednost najmanjih kvadrata
2. objedinjeni podaci iz ispitivanja DB2113360 i DB2113374
3. razlika u srednjem broju udisaja po danu u periodu od 1. do 24.
nedjelje
Primjena veće doze umeklidinijum/vilanterola (113 mikrograma/22
mikrograma) je takođe ispitivana u okviru kontrolisanog ispitivanja uz
primjenu placeba u trajanju od 24 nedjelje i dva od tri aktivno
kontrolisana ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje. Dobijeni rezultati
bili su slični rezultatima dobijenim pri primjeni lijeka Anoro Ellipta
obezbjeđujući dodatne podatke koji dokazuju efikasnost lijeka Anoro
Ellipta.
HOBP egzacerbacije
Primjena lijeka Anoro Ellipta umanjila je rizik od pojave HOBP
egzacerbacija za 50% u odnosu na primjenu placeba (na osnovu vremena do
pojave prve egzacerbacije: Hazard Ratio (HR) 0,5, p=0,004*); za 20% u
odnosu na primjenu umeklidinijuma (HR 0,8, p=0,391); i za 30% u odnosu
na primjenu vilanterola (HR 0,7, p=0,121). Na osnovu podataka dobijenih
u okviru tri aktivno kontrolisana ispitivanja, rizik od pojave HOBP
egzacerbacija u okviru jednog ispitivanja umanjen je za 50% u odnosu na
primjenu tiotropijuma (HR 0,5, p=0,044), dok je u okviru dva ispitivanja
povećan za 20% i 90% (HR 1,2, p=0,044 i HR 1,9, p=0,062). Navedena
ispitivanja nijesu bila posebno dizajnirana za procjenu uticaja terapije
na egzacerbacije HOBP, pa su u slučaju pojave egzacerbacija pacijenti
bili isključeni iz ispitivanja.
Izdržljivost pri fizičkom naporu i plućni volumeni
Primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma je
u okviru jednog ispitivanja povećala vrijeme izdržljivosti pri fizičkom
naporu u odnosu na primjenu placeba, što je procijenjeno testom
izdržljivosti hodanjem u krug (Endurance Shuttle Walk Test ESWT), dok u
okviru drugog ispitivanja nije došlo do povećanja izdržljivosti. Takođe,
primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma
dovela je do povećanja plućnog volumena, izmjereno u odnosu na primjenu
placeba u obije studije kod odraslih pacijenata sa HOBP i
hiperinflacijom (funkcionalni rezidualni kapacitet (FCR)>120%). U okviru
prvog ispitivanja, primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55
mikrograma/22 mikrograma dovela je do statistički značajnog i klinički
relevantnog poboljšanja (na osnovu vrijednosti minimalne klinički
značajne razlike MCID između 45 i 85 sekundi) u odnosu na placebo s
obzirom na vrijeme izdržljivosti pri fizičkom naporu (Exercise Endurance
Time, EET) izmjereno 3 sata nakon primjene doze lijeka u 12. nedjelji
(69,4 sekunde [p=0,003]). Poboljšanje EET vrijednosti u odnosu na
primjenu placeba zabilježeno je 2. dana i tokom 6. i 12. nedjelje. U
okviru drugog ispitivanja, terapijska razlika u EET vrijednosti između
primjene lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma i
primjene placeba iznosila je 21,9 sekundi (p=0,234) u 12. nedjelji.
Primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma je
u okviru prvog ispitivanja, u 12. nedjelji dovela do statistički
značajnog poboljšanja plućnog volumena na kraju intervala i 3 sata nakon
primjene doze u odnosu na početnu vrijednost u poređenju sa primjenom
placeba (inspiratorni kapacitet 237mL na kraju intervala i 316mL nakon 3
sata; rezidualni volumen -466mL na kraju intervala i -643mL nakon 3
sata; funkcionalni rezidualni kapacitet: -351mL na kraju intervala i
-522mL nakon 3 sata; p<0,001 za sve). U okviru drugog ispitivanja,
primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma je
u 12. nedjelji dovela do poboljšanja plućnog volumena na kraju intervala
i 3 sata nakon primjene doze u odnosu na početnu vrijednost u poređenju
sa primjenom placeba (inspiratorni kapacitet 198mL na kraju intervala i
238mL nakon 3 sata; rezidualni volumen -295mL na kraju intervala i
-351mL nakon 3 sata; funkcionalni rezidualni kapacitet: -238mL na kraju
intervala i -302mL nakon 3 sata; p<0,001* za sve).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja primjene lijeka Anoro Ellipta u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o predijatrijskoj
primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon inhalacione primjene kombinovanog preparata umeklidinijuma i
vilanterola, farmakokinetika svake od navedenih supstanci bila je slična
farmakokinetici zabilježenoj nakon primjene svake od navedenih supstanci
pojedinačno. U skladu sa navedenim, u cilju dobijanja farmakokinetike,
svaka od navedenih aktivnih supstanci se može razmatrati zasebno.
Resorpcija
Umeklidinijum
Nakon inhalacione primjene umeklidinijuma kod zdravih dobrovoljaca,
C_(max) se postiže nakon 5 do 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost
umeklidinijuma primijenjenog inhalacionim putem bila je u prosjeku 13%
doze, pri čemu je udio oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon
inhalacione primjene ponovljenih doza umeklidinijuma, stanje dinamičke
ravnoteže je postignuto unutar perioda od 7 do 10 dana, dok se
akumulacija povećala 1,5 do 1,8 puta.
∗U okviru navedenog ispitivanja korišćen je postupak statističkog
ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze (tzv.
step‑down); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije
postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost
navedenog poređenja ne može utvrditi.
Vilanterol
Nakon inhalacione primjene vilanterola kod zdravih dobrovoljaca, C_(max)
se postiže nakon 5 do 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost vilanterola
primijenjenog inhalacionim putem bila je u prosjeku 27% doze, pri čemu
je udio oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primjene
ponovljenih doza vilanterola, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto
unutar perioda od 6 dana, dok se akumulacija povećala do 2,4 puta.
Distribucija
Umeklidinijum
Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost
volumena distribucije iznosila je 86 litara. In vitro vezivanje za
humane proteine plazme bilo je u prosjeku 89%.
Vilanterol
Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost
volumena distribucije u stanju ravnoteže iznosila je 165 litara. In
vitro vezivanje za humane proteine plazme bilo je u prosjeku 94%.
Biotransformacija
Umeklidinijum
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se umeklidinijum
prvenstveno metaboliše posredstvom citohrom P450 2D6 enzima (CYP2D6),
kao i da je umeklidinijum substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera.
Primarni metabolički putevi umeklidinijuma su oksidativni
(hidroksilacija, O-dealkilacija) praćeni konjugacijom (glukuronidacija,
itd), čime se stvara niz metabolita sa smanjenom farmakološkom
aktivnošću ili za koje farmakološka aktivnost još nije ustanovljena.
Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Vilanterol
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se vilanterol prvenstveno
metaboliše posredstvom citohrom P450 3A4 enzima (CYP3A4), kao i da je
vilanterol substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni
metabolički putevi vilanterola su O-dealkilacija, čime se stvara niz
metabolita sa značajno smanjenom beta₁ i beta₂ aktivnošću adrenergičkih
agonista. U okviru ispitivanja kod ljudi, primjenom oralnim putem
vilanterola obilježenog radioaktivnim izotopom, dobijeni metabolički
profili u plazmi bili su u skladu sa opsežnim metabolizmom prvog
prolaza. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Eliminacija
Umeklidinijum
Plazma klirens nakon intravenske primjene iznosio je 151 L/čas. Nakon
intravenske primjene, približno 58% primijenjene doze obilježene
radioizotopima (ili 73% zabilježene radioaktivnosti) eliminisalo se
putem fecesa unutar 192 sata nakon primjene doze. Putem urina izlučilo
se 22% primijenjene doze obilježene radioizotopima unutar 168 sati (27%
zabilježene radioaktivnosti). Eliminisanje supstanci koje potiču iz
lijeka putem fecesa nakon intravenske primjene, ukazuju na izlučivanje u
žuč. Nakon oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca muškaraca, ukupna
doza lijeka obilježena radioizotopima primarno se eliminisala putem
fecesa (92% doze obilježene radioizotopima ili 99% zabilježene
radioaktivnosti) unutar 168 sati nakon primjene doze. Manje od 1% oralno
primijenjene doze (1% zabilježene radioaktivnosti) izlučilo se putem
urina, ukazujući na beznačajnu resorpciju nakon oralne primjene.
Poluvrijeme eliminacije umeklidinijuma iz plazme nakon inhalacione
primjene unutar perioda od 10 dana je u prosjeku iznosilo 19 sati kod
zdravih dobrovoljaca, pri čemu se, u stanju dinamičke ravnoteže, 3-4%
umeklidinijuma izlučilo nepromijenjeno putem urina.
Vilanterol
Plazma klirens vilanterola nakon intravenske primjene iznosio je 108
L/čas. Nakon oralne primjene vilanterola obilježenog radioizotopima,
balans mase ukazuje da se 70% doze obilježene radioizotopima izlučuje
putem urina, dok se 30% eliminiše putem fecesa. Vilanterol se primarno
eliminiše metaboličkim putem, nakon čega dolazi do ekskrecije metabolita
u urin i feces. Poluvrijeme eliminacije vilanterola iz plazme nakon
primjene inhalacione doze unutar perioda od 10 dana je u prosjeku
iznosilo 11 sati.
Karakteristike lijeka primijenjenog u posebnim grupama zdravih
dobrovoljaca ili pacijenata
Starije osobe
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da su farmakokinetika
umeklidinijuma i vilanterola bile slične kod pacijenata sa HOBP starosti
65 godina i starijih, i kod pacijenata mlađih od 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije zabilježeno
povećanje sistemske izloženosti bilo umeklidinijumu, bilo vilanterolu
(C_(max) i PIK) nakon primjene umeklidinijuma/vilanterola u dozi koja
sadrži dvostruko veću dozu umeklidinijuma od preporučene i preporučenu
dozu vilanterola u odnosu na zdrave dobrovoljce. Takođe, nije
zabilježena promjena vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B
nivo oštećenja) nije zabilježeno povećanje sistemske izloženosti bilo
umeklidinijumu, bilo vilanterolu (C_(max) i PIK) nakon primjene
umeklidinijuma/vilanterola u dozi koja sadrži dvostruko veću dozu
umeklidinijuma od preporučene i preporučenu dozu vilanterola kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Takođe, nije zabilježena promjena vezivanja za proteine plazme kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave
dobrovoljce. Primjena umeklidinijuma/vilanterola nije procjenjivana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Ostale posebne populacije pacijenata
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nije potrebno
prilagođavanje doze umeklidinijuma i vilanterola u odnosu na starosnu
dob, rasu, pol, primjenu inhalacionih kortikosteroida ili tjelesnu
težinu. U okviru ispitivanja sa slabim metabolizerima CYP2D6 nije
pokazano klinički značajno dejstvo CYP2D6 genetskog polimorfizma na
sistemsku izloženost umeklidinijumu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U okviru prekliničkih ispitivanja primjene umeklidinijuma i vilanterola,
pojedinačno ili u kombinaciji, dobijeni rezultati su bili tipično
udruženi sa primarnim farmakološkim dejstvom ili antagonista
muskarinskih receptora ili beta₂-adrenergičkih agonista i/ili lokalnom
iritacijom. U daljem tekstu navođena su ispitivanja sprovedena sa
umeklidinijumom i vilanterolom, pojedinačno.
Genotoksičnost i kancerogenost
Umeklidinijum se nije pokazao genotoksičnim u standardnim ispitivanjima,
niti kancerogenim u okviru ispitivanja inhalacione primjene u životnom
ciklusu kod pacova ili miševa pri izloženostima ≥ 26 puta ili ≥ 22 puta
većim od kliničke izloženosti kod ljudi prilikom primjene umeklidinijuma
u dozi od 55 mikrograma, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.
U okviru ispitivanja genske toksičnosti, vilanterol (u obliku
alfa-fenilcinamata) i trifenilsirćetna kiselina nijesu pokazali
genotoksični efekat, ukazujući na to da vilanterol (u obliku
trifenatata) ne predstavlja genotoksični rizik za ljude. U skladu sa
rezultatima za ostale beta₂-agoniste, u oviru ispitivanja inhalacione
primjene u životnom ciklusu, vilanterol trifenatat je doveo do
proliferativnog dejstva na reproduktivni trakt kod ženki pacova i
miševa, kao i hipofizu pacova. Nije uočeno povećanje incidence tumora
kod pacova, pri izloženostima koje su 0,5 puta veće, ili kod miševa pri
izloženostima koje su 13 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi pri
primjeni 22 mikrograma vilanterola kod ljudi, utvrđene na osnovu
vrijednosti PIK.
Reproduktivna toksičnost
Primjena umeklidinijuma nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova
ili kunića. U okviru prenatalnog i postnatalnog ispitivanja, subkutana
primjena umeklidinijuma kod pacova dovela je do smanjenja porasta
tjelesne težine majke i smanjenog unosa hrane i do blagog smanjenja
tjelesne težine mladunčadi prije sisanja kod ženki kojima je
primijenjena doza od 180 mikrograma/kg/dan (izloženost približno 80 puta
veća od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primjene umeklidinijuma u
dozi od 55 mikrograma, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).
Primjena vilanterol trifenetata nije dovela do teratogenog dejstva kod
pacova. U okviru ispitivanja inhalacione primjene kod kunića, primjena
vilanterol trifenatata je dovela do dejstava sličnih onima koja su
uočena prilikom primjene drugih beta₂-agonista (rascjep nepca, otvoreni
kapci, nesrastanje segmenata grudne kosti i fleksura/malrotacije
ekstremiteta) pri izloženostima koje su 6 puta veće od kliničke
izloženosti kod ljudi, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK. Nakon
subkutane primjene, nijesu uočena dejstva pri izloženostima koje su 36
puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primjene 22 mikrograma
vilanterola, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja: 6 nedjelja
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C. Ukoliko se lijek čuva u frižideru,
potrebno je čuvati inhaler najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi
prije primjene lijeka.
Inhalator čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage i
izvaditi ga neposredno prije prve primjene lijeka.
Upotrijebiti unutar perioda od 6 nedjelja nakon prvog otvaranja
intermedijernog pakovanja.
Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru upisati
datum kada je inhaler potrebno baciti. Ovaj datum treba upisati čim se
inhaler izvadi iz intermedijernog pakovanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
ELLIPTA inhaler se sastoji od svjetlosivog plastičnog tijela sa crvenim
poklopcem nastavka za usta i brojačem doza, a nalazi se u kontejneru od
višeslojne folije koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje. Kontejner
je zatvoren folijom koja se može odlijepiti.
U okviru inhalera nalaze se dva blistera od višeslojne aluminijumske
folije sa 30 doza lijeka.
Inhaler je uređaj sastavljen iz više djelova izrađenih od polipropilena,
polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata,
akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Za uputstvo o načinu primjene lijeka, vidjeti odjeljak 4.2.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva,
Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Anoro Ellipta, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 55
mikrograma, inhaler, 1x30 doza: 2030/16/157 – 342
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Anoro Ellipta, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 55
mikrograma, inhaler, 1x30 doza: 08.04.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2016. godine
[1] ^(∗)U okviru navedenog ispitivanja, korišćen je postupak
statističkog ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze
(tzv. step‑down); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije
postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost
navedenog poređenja ne može utvrditi.
[2] ^(∗)U okviru navedenog ispitivanja korišćen je postupak statističkog
ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze (tzv.
step‑down); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije
postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost
navedenog poređenja ne može utvrditi.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Anoro Ellipta , prašak za inhalaciju, podijeljen, |
| |
| 22 mikrograma + 55 mikrograma, inhaler, 1x30 doza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
| | |
| | Glaxo Operations UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika |
| | Britanija |
| | |
| | Harmire Road, Barnard Castle, County Durham, DL12 |
| | 8DT, Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
▼ Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Anoro Ellipta, 22 mikrograma + 55 mikrograma, prašak za inhalaciju,
podijeljen
INN: vilanterol, umeklidinijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka pojedinačna inhalacija obezbjeđuje isporučenu dozu (doza lijeka
koja se oslobodi iz inhalera) od 22 mikrograma vilanterola (u obliku
vilanterol trifenatata) i 65 mikrograma umeklidinijum bromida (odgovara
55 mikrograma umeklidinijuma). Navedena količina odgovara odmjerenoj
dozi od 25 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol trifenatata) i
74.2 mikrograma umeklidinijum bromida (odgovara 62.5 mikrograma
umeklidinijuma).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka oslobođena doza lijeka Anoro Ellipta sadrži oko 25mg laktoze (u
obliku laktoze, monohidrat).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Prašak bijele boje u inhaleru svjetlosive boje (Ellipta) sa poklopcem
nastavka za usta crvene boje i brojačem doza.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Anoro Ellipta je indikovan kao bronhodilatatorna terapija
održavanja u cilju otklanjanja simptoma kod odraslih pacijenata sa
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle osobe
Preporučena doza je jedna inhalacija lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55
mikrograma/22 mikrograma primijenjena jednom dnevno.
Lijek Anoro Ellipta je potrebno upotrebljavati jednom dnevno, svakog
dana u isto vrijeme, u cilju održavanja bronhodilatacije. Maksimalna
doza koja može biti primijenjena je jedna inhalacija lijeka Anoro
Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma primijenjena jednom
dnevno.
Posebne grupe pacijenata:
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem jetre. Primjena lijeka Anoro Ellipta nije ispitivana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre i stoga je potreban oprez prilikom
primjene lijeka u navedenoj populaciji pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Lijek Anoro Ellipta nije pogodan za primjenu u pedijatrijskoj populaciji
(kod pacijenata mlađih od 18 godina) za indikaciju HOBP.
Način primjene:
Lijek Anoro Ellipta je namijenjen isključivo za primjenu inhalacionim
putem.
Uputstvo za upotrebu inhalera
Inhaler Ellipta sadrži odmjerene doze lijeka i spreman je za upotrebu.
Inhaler se nalazi u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu
sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Nakon otvaranja
kontejnera, kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti. Sadržaj kesice
sa sredstvom za sušenje ne treba jesti niti inhalirati. Pacijente treba
savjetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve dok ne budu
spremni za inhaliranje doze lijeka.
Inhaler se nalazi u ' zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz
intermedijernog pakovanja. Datum kada lijek treba baciti mora da se
napiše u predviđenom prostoru ''Upotrijebiti do: '' na naljepnici
inhalatora. Datum kada lijek treba baciti je 6 nedjelja od dana
otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon datuma upisanog u predviđenom
prostoru ''Upotrijebiti do: '' inhaler se ne smije više koristiti. Nakon
prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.
Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhalacije
lijeka, doza lijeka će se osloboditi. Oslobođena doza lijeka će ostati
unutar inhalera, međutim, neće biti dostupna za inhalaciju.
Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze
lijeka prilikom jedne inhalacije lijeka.
a) Priprema inhalera za primjenu lijeka
Otvorite poklopac inhalera kada ste spremni da uzmete dozu lijeka.
Nemojte tresti inhaler.
Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''. Doza lijeka
je sada spremna za primjenu.
Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde pripreme
inhalera. Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete
''klik'', inhaler neće osloboditi dozu lijeka, te je potrebno potražiti
savjet farmaceuta.
b) Primjena lijeka
Držite inhalator dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je moguće.
Nemojte izdisati u inhaler.
Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama.
Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh u toku primjene lijeka.
- Udahnite jednom, dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete
(najmanje 3‑4 sekunde).
- Izvadite inhaler iz usta.
- Lagano izdahnite vazduh.
Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i ukoliko
koristite inhaler na pravilan način.
c) Zatvorite inhaler
Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite ga suvom tkaninom
prije zatvaranja poklopca.
Povucite poklopac prema gore, koliko je moguće, kako biste prekrili
nastavak za usta.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Anoro Ellipta je kontraindikovana kod pacijenata sa
preosjetljivošću (alergijom) na bilo koju od aktivnih ili pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Astma
Lijek Anoro Ellipta ne treba primjenjivati kod pacijenata sa astmom, s
obzirom na to da primjena lijeka nije ispitivana u navedenoj populaciji
pacijenata.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i prilikom primjene druge inhalacione terapije, primjena lijeka
Anoro Ellipta može dovesti do pojave paradoksalnog bronhospazma, koji
može biti opasan po život. Ukoliko dođe do pojave paradoksalnog
bronhospazma, primjenu lijeka Anoro Ellipta treba prekinuti odmah, i
ukoliko je potrebno, primijeniti alternativnu terapiju.
Ne primjenjuje se u akutnim epizodama
Primjena lijeka Anoro Ellipta nije indikovana za terapiju akutnih
epizoda bronhospazma.
Pogoršanje bolesti
Učestala primjena kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje
simptoma ukazuje na pogoršanje bolesti. U slučaju pogoršanja HOBP u toku
terapije lijekom Anoro Ellipta, potrebno je ponovo procijeniti stanje
pacijenta i terapiju HOBP-a.
Kardiovaskularni efekti
Nakon primjene ljekova iz grupe antagonista muskarinskih receptora i
grupe simpatomimetika, uključujući i primjenu lijeka Anoro Ellipta, može
doći do pojave kardiovaskularnih efekata, kao što su srčane aritmije,
npr. atrijalna fibrilacija i tahikardija. Pacijenti sa klinički
značajnim, nekontrolisanim srčanim oboljenjem su bili izostavljeni iz
kliničkih ispitivanja. Prema tome, lijek Anoro Ellipta bi trebalo sa
oprezom primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim
poremećajima.
Antimuskarinska aktivnost
Usljed antimuskarinskog dejstva, umeklidinijum/vilanterol treba
primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa urinarnom retencijom ili
glaukomom oštrog ugla.
Hipokalijemija
Primjena beta₂-adrenegričkih agonista može dovesti do značajne
hipokalijemije kod pojedinih pacijenata, usljed čega može doći do pojave
neželjenih kardiovaskularnih efekata. Smanjenje nivoa kalijuma u krvi je
obično prolaznog karaktera i ne zahtijeva primjenu dodatne terapije.
U okviru kliničkih ispitivanja, prilikom primjene preporučene terapijske
doze lijeka Anoro Ellipta nijesu uočeni klinički značajni efekti
hipokalijemije. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene lijeka
Anoro Ellipta i drugih ljekova koji takođe mogu dovesti do pojave
hipokalijemije (vidjeti odjeljak 4.5).
Hiperglikemija
Kod pojedinih pacijenata, primjena beta₂-adrenegričkih agonista može
dovesti do pojave hiperglikemije prolaznog karaktera.
U okviru kliničkih ispitivanja, prilikom primjene preporučene terapijske
doze lijeka Anoro Ellipta nijesu uočena klinički značajna dejstva na
nivo glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom, potrebno je pažljivo
pratiti nivo glukoze u krvi nakon započinjanja primjene terapije lijekom
Anoro Ellipta.
Prisustvo drugih oboljenja
Lijek Anoro Ellipta treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata s
konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, kao i kod pacijenata koji
su neuobičajeno osjetljivi na dejstvo beta₂-adrenergičkih agonista.
Pomoćne supstance
Lijek Anoro Ellipta sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog
nasljednog oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita
ili loše glukozno-galaktozne resorpcije, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcija sa beta blokatorima
Primjena ljekova koji sadrže beta-adrenegričke blokatore može oslabiti
ili antagonizovati dejstvo beta₂-adrenegričkih agonista, kao što je
vilanterol. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu i
ne-selektivnih i selektivnih beta-adrenegričkih blokatora, osim ukoliko
postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.
Interakcije zasnovane na metabolizmu i transporterima
Vilanterol je supstrat citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Istovremena primjena
lijeka sa snažnim CYP 3A4 inhibitorima (npr ketokonazol, klaritromicin,
itrakonazol, ritonavir, telitromicin) može inhibirati metabolizam
vilanterola i dovesti do povećane sistemske izloženosti vilanterolu.
Istovremena primjena sa ketokonazolom (400mg) kod zdravih dobrovoljaca
je dovela do povećanja srednje vrijednosti PIK _((0-t)) vilanterola za
65% i srednje vrijednosti C_(max) za 22%. Povećanje izloženosti
vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih dejstava
beta-adrenergičkih agonista na srčani ritam, nivo kalijuma u krvi ili QT
interval (korigovan metodom prema Fridericiji). Savjetuje se oprez
prilikom istovremene primjene umeklidinijuma/vilanterola sa
ketokonazolom i ostalim poznatim snažnim CYP 3A4 inhibitorima, s obzirom
na to da postoji rizik od povećane sistemske izloženosti vilanterolu,
što može dovesti do povećanog rizika od pojave neželjenih reakcija.
Verapamil, umjereni CYP 3A4 inhibitor, nije značajno uticao na
farmakokinetiku vilanterola.
Umeklidinijum je supstrat citohroma P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika
umeklidinijuma u stanju dinamičke ravnoteže procjenjivana je kod zdravih
dobrovoljaca kojima nedostaje CYP2D6 (slabi metabolizeri). Nije
zabilježen uticaj na PIK ili C_(max) umeklidinijuma pri primjeni
osmostruko većih doza. Prilikom primjene šesnaestostruko većih doza,
zabilježena je približno 1,3 puta veća vrijednost PIK umeklidinijuma,
bez uticaja na vrijednost C_(max) umeklidinijuma. S obzirom na opseg
navedenih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije ukoliko
se umeklidinijum/vilanterol istovremeno primjenjuje sa CYP2D6
inhibitorima ili ukoliko se umeklidinijum/vilanterol primjenjuje
pacijentima sa genetskim nedostatkom aktivnosti CYP2D6 (slabi
metabolizeri).
Umeklidinijum i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein transporter
(P-gp). Uticaj umjerenog inhibitora P-glikoproteina, verapamila (240mg
jednom dnevno) na farmakokinetiku umeklidinijuma i vilanterola u stanju
dinamičke ravnoteže, procjenjivan je kod zdravih dobrovoljaca. Nije
zabilježen uticaj verapamila na vrijednost C_(max) umeklidinijuma ili
vilanterola. Zabilježeno je približno 1,4. puta povećanje vrijednosti
PIK-a umeklidinijuma, dok nije bilo uticaja na vrijednost PIK-a
vilanterola. S obzirom na opseg navedenih promjena, ne očekuju se
klinički značajne interakcije ukoliko se umeklidinijum/vilanterol
istovremeno primjenjuje sa inhibitorima P-glikoproteina.
Primjena ljekova iz grupe simpatomimetika
Nije ispitivana istovremena primjena lijeka Anoro Ellipta sa drugim
ljekovima iz grupe dugodjelujućih muskarinskih antagonista,
dugodjelujućih beta₂-adrenergičkih agonista ili ljekova koji sadrže
aktivnu supstancu iz bilo koje od navedenih grupa, pa se ne preporučuje
njihova istovremena primjena, jer bi mogla potencirati poznata neželjena
dejstva koja se javljaju prilikom primjene inhalacionih muskarinskih
antagonista ili beta₂-adrenergičkih agonista (vidjeti odjeljak 4.4 i
odjeljak 4.9).
Hipokalijemija
Istovremena primjena uz primjenu terapije ljekovima koji uzrokuju
hipokalijemiju, kao što su derivati metilksantina, steroidi ili
diuretici koji ne štede kalijum, može potencirati moguće
hipokalijemijsko dejstvo beta₂-adrenergičkih agonista, te se stoga
preporučuje primjena uz oprez (vidjeti odjeljak 4.4.).
Primjena drugih ljekova za HOBP
Iako nijesu sprovedena formalna in vivo ispitivanja interakcije ljekova,
pri istovremenoj inhalacionoj primjeni lijeka Anoro Ellipta i drugih
ljekova za terapiju HOBP, uključujući kratkodjelujuće bronhodilatatore
iz grupe simpatomimetika i inhalacione kortikosteroide, nije bilo
kliničkih dokaza interakcije između navedenih ljekova.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni umeklidinijuma i vilanterola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost nakon
primjene vilaterola, pri nivoima izloženosti koji nijesu klinički
značajni (vidjeti odjeljak 5.3).
Lijek Anoro Ellipta se u toku trudnoće može primjenjivati samo ukoliko
je očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se umeklidinijum ili vilanterol izlučuju u humano
mlijeko. Međutim, detektovano je prisustvo ostalih beta₂-adrenegričkih
agonista u humanom mlijeku. Nije moguće isključiti rizik za dojenu
novorođenčad/odojčad. Neophodno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili
o prekidu primjene terapije lijekom Anoro Ellipta uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist primjene terapije kod majke.
Fertilitet
Nema podataka o uticaju primjene umeklidinijuma/vilanterola na
fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nijesu dokazala uticaj
umeklidinijum bromida ili vilanterol trifenatata na fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Primjena umeklidinijuma/vilanterola nema uticaj ili neznatno utiče na
sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo udruženo s primjenom
umeklidinijum/vilanterola bilo je nazofaringitis (9%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednosni profil lijeka Anoro Ellipta zasniva se na iskustvu
povezanom sa bezbjednošću primjene umeklidinijum/vilanterola, kao i
primjene umeklidinijuma i vilanterola pojedinačno u kliničkom razvojnom
programu koji je obuhvatao 6855 pacijenata sa HOBP i iz spontanih
prijava. Klinički razvojni program je uključio 2354 pacijenta koji su
primjenjivali umeklidinijum/vilanterol jednom dnevno u okviru faze III
kliničkih ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje ili više, od kojih je
1296 pacijenata bilo na terapiji preporučenom dozom od 55 mikrograma
umeklidinijuma/22 mikrograma vilanterola u trajanju od 24 nedjelje, 832
pacijenata je bilo na terapiji većom dozom - 113 mikrograma
umeklidinijuma/22 mikrograma vilanterola u trajanju od 24 nedjelje i 226
pacijenata je bilo na terapiji dozom od 113 mikrograma umeklidinijuma/22
mikrograma vilanterola u ispitivanju u trajanju od 12 mjeseci.
Učestalost pojave neželjenih dejstava navedenih u tabeli u daljem tekstu
uključuje okvirnu incidencu pojave neželjenih dejstava dobijenu nakon
objedinjenih podataka iz pet ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje i
ispitivanja bezbjednosti u trajanju od 12 mjeseci.
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu prema klasi sistema organa
i učestalosti. Učestalosti pojave neželjenih dejstava su definisane kao:
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetka (≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000),
nepoznata (učestalost nije moguće procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
+:----------------------+:----------------------+:---------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Infekcije i | Infekcije urinarnog | Često |
| infestacije | trakta | |
| | | Često |
| | Sinuzitis | |
| | | Često |
| | Nazofaringitis | |
| | | Često |
| | Faringitis | |
| | | Često |
| | Infekcija gornjeg | |
| | dijela respiratornog | |
| | trakta | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivne | Povremeno |
| sistema | reakcije uključujući: | |
| | | Rijetko |
| | Raš | |
| | | |
| | Anafilaksu, angioedem | |
| | i urtikariju | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Često |
| sistema | | |
| | Tremor | Povremeno |
| | | |
| | Disgeuzija | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | Glaukom | Nepoznato |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
| poremećaji | | |
| | Supraventrikularna | Povremeno |
| | tahikardija | |
| | | Povremeno |
| | Idioventrikularni | |
| | ritam | Povremeno |
| | | |
| | Tahikardija | Povremeno |
| | | |
| | Supraventrikularne | Povremeno |
| | ekstrasistole | |
| | | |
| | Palpitacije | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | Bol u usnoj duplji i | Često |
| poremećaji | ždrijelu | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | Često |
| poremećaji | | |
| | Suva usta | Često |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji na nivou | Raš | Povremeno |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje lijekom Anoro Ellipta će najvjerovatnije dovesti do pojave
znakova i simptoma koji odgovaraju dejstvima pojedinačnih komponenti
lijeka, i koji odgovaraju poznatim neželjenim dejstvima koja se javljaju
nakon primjene inhalacionih muskarinskih antagonista (npr. suvoća usta,
poremećaji vidne akomodacije i tahikardija), ili onima koja se javljaju
nakon predoziranja drugim beta₂-adrenergičkim antagonistima (npr.
aritmije, tremor, glavobolja, palpitacije, mučnina, hiperglikemija i
hipokalijemia).
Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je primijeniti suportivnu
terapiju, uz adekvatno praćenje stanja pacijenta ukoliko je potrebno
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnoj
bolesti pluća, adrenergici u kombinovanoj terapiji sa antiholinergicima
ATC kod: R03AL03
Mehanizam dejstva:
Umeklidinijum/vilanterol predstavlja kombinaciju inhalacionog
dugodjelujućeg antagonista muskarinskih receptora i dugodjelujućeg
agonista beta₂-adrenergičkih receptora (LAMA/LABA). Nakon inhalacije
oralnim putem, obije aktivne supstance djeluju lokalno u disajnim
putevima, dovodeći do bronhodilatacije zasebnim mehanizmima.
Umeklidinijum
Umeklidinijum je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (takođe
pripada i grupi antiholinergika). Derivat je hinuklidina, koji djeluje
na više različitih podtipova muskarinskih receptora. Bronhodilatatorno
dejstvo umeklidinijuma postiže se kompetitivnom inhibicijom vezivanja
acetilholina za muskarinske receptore na glatkoj muskulaturi disajnih
puteva. U pretkliničkim modelima, umeklidinijum pokazuje sporu
reverzibilnost za M3 podtipove muskarinskih receptora kod ljudi in vitro
i dugotrajnu aktivnost in vivo ukoliko se primjenjuje direktno u pluća.
Vilanterol
Vilanterol je selektivni dugodjelujući agonista beta₂-adrenergičkih
receptora (beta₂-adrenergički agonist). Farmakološka dejstva ljekova iz
grupe beta₂-adrenegričkih agonista, uključujući vilanterol, mogu se
djelimično pripisati stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima
koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični
3’,5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povećanje nivoa cikličnog AMP
uzrokuje relaksaciju glatke muskulature bronhija i inhibira oslobađanje
medijatora, koji učestvuju u reakcijama trenutne preosjetljivosti, iz
ćelija, posebno iz mastocita.
Farmakodinamska dejstva
U okviru ispitivanja faze III u trajanju od 6 mjeseci, primjena
umeklidinijum/vilanterola jednom dnevno, dovela je do klinički značajnog
poboljšanja plućne funkcije u odnosu na primjenu placeba (izmjereno na
osnovu forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi [FEV₁]) unutar
perioda od 24 časa, što je evidentirano nakon 15 minuta od primjene prve
doze (poboljšanje za 112mL u odnosu na placebo (p<0,001[1])). Nakon
primjene unutar perioda od 24 nedjelje, srednja vrijednost poboljšanja
FEV₁ unutar 6 sati nakon primjene lijeka u odnosu na primjenu placeba,
iznosila je 224mL (p<0,001*). Ne postoje podaci o pojavi tahifilaksije u
dejstvu lijeka Anoro Ellipta tokom perioda primjene.
Elektrofiziologija srca
U okviru ispitivanja QT-intervala, kontrolisanog placebom i aktivnom
supstancom (moksifloksacin), sprovedenog kod 103 zdrava ispitanika, koje
uključuje ispitivanje primjene jednom dnevno umeklidinijum/vilanterola,
u jačini od 113 mikrograma/22 mikrograma ili u jačini od 500
mikrograma/100 mikrograma (odmjerena doza sadrži 8 puta veću dozu
umeklidinijuma od preporučene i 4 puta veću dozu vilanterola od
preporučene) unutar perioda od 10 dana, procjenjivan je uticaj primjene
umeklidinijum/vilanterola na QT-interval. Maksimalna srednja vrijednost
razlike u produženju QT-intervala (korekcija metodom prema Fridericiji,
QT_(C)F) u odnosu na placebo, nakon korekcije za početnu vrijednost
iznosila je 4.3 (90% CI=2,2 do 6,4) milisekunde uočeno 10 minuta nakon
primjene umeklidinijum/vilanterola u jačini od 113 mikrograma/22
mikrograma i 8,2 milisekunde (90% CI=6,2 do 10,2) uočeno 30 minuta nakon
primjene umeklidinijum/vilanterola u jačini od 500 mikrograma/100
mikrograma. Prema tome, nakon primjene umeklidinijum/vilanterola, u
jačini od 113 mikrograma/22 mikrograma nije zabilježen klinički značajan
proaritmijski potencijal povezan sa produženjem QT-intervala.
Takođe je uočeno dozno zavisno ubrzanje srčanog ritma. Maksimalna
srednja razlika frekvence srčanog ritma u odnosu na primjenu placeba,
nakon korekcije za početnu vrijednost, iznosila je 8,4% (90% CI=7,0 do
9,8) otkucaja u minutu, zabilježeno 10 minuta nakon primjene
umeklidinijum/vilanterola, u jačini od 113 mikrograma/22 mikrograma, i
20,3 (90% CI=18,9 do 21,7) nakon primjene umeklidinijum/vilanterola u
jačini od 500 mikrograma/100 mikrograma.
Osim toga, nijesu zabilježena klinički značajna dejstva na srčani ritam
u okviru 24-časovnog Holter praćenja kod 53 ispitanika sa HOBP, kojima
je primijenjen umeklidinijum/vilanterol u jačini od 55 mikrograma/22
mikrograma, jednom dnevno, u okviru ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci,
kod dodatnih 55 ispitanika kojima je primijenjen
umeklidinijum/vilanterol u jačini od 113 mikrograma/22 mikrograma jednom
dnevno u okviru drugog ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci, kao i kod
226 ispitanika kojima je primijenjen umeklidinijum/vilanterol u jačini
od 113 mikrograma/22 mikrograma jednom dnevno u okviru ispitivanja u
trajanju od 12 mjeseci.
Klinička efikasnost
Klinička efikasnost umeklidinijum/vilanterola, primijenjenog jednom
dnevno, procjenjivana je u okviru 8 kliničkih ispitivanja faze III kod
6835 ispitanika sa kliničkom dijagnozom HOBP; 5618 ispitanika u okviru 5
ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci (dva ispitivanja kontrolisana
placebom, tri uporedna ispitivanja kontrolisana tiotropijumom), 655
ispitanika u okviru dva ispitivanja vježbe izdržljivosti/ plućna
funkcija u trajanju od tri mjeseca, i 562 ispitanika u okviru
suportivnih ispitivanja u trajanju od 12 mjeseci.
Dejstva na plućnu funkciju
Primjenom lijeka Anoro Ellipta u okviru nekoliko ispitivanja je pokazano
poboljšanje plućne funkcije (definisano promjenom najniže vrijednosti
FEV₁ u odnosu na početnu vrijednost). U okviru ispitivanja faze III u
trajanju od 6 mjeseci, primjena lijeka Anoro Ellipta nakon perioda od 24
nedjelje, pokazala je statistički značajno poboljšanje najniže
vrijednosti FEV₁ (primarni cilj ispitivanja) u odnosu na grupu kojoj je
primijenjen placebo i grupe kojima su primijenjene aktivne supstance
lijeka pojedinačno. Dodatno, u okviru dva od tri ispitivanja sa aktivnim
uporednim lijekom u trajanju od 6 mjeseci, primjena lijeka Anoro Ellipta
pokazala je klinički važno i statistički značajno poboljšanje najniže
vrijednosti FEV₁ u poređenju sa primjenom tiotropijuma, i brojčano veće
poboljšanje u poređenju sa tiotropijumom u okviru trećeg ispitivanja sa
aktivnim poredbenim lijekom (vidjeti tabelu 1.) Tokom vremena, nije
došlo do slabljenja bronhodilatatornog efekta.
Uticaj na simptome bolesti
Gubitak daha:
Primjena lijeka Anoro Ellipta dovela je do statistički značajnog i
klinički bitnog smanjenja gubitka daha procijenjeno na osnovu povećanja
srednje vrijednosti „promjene indeksa dispneje“ (Transitional Dyspnea
Index – TDI) nakon perioda primjene od 24 nedjelje (ključni sekundarni
cilj ispitivanja) u odnosu na primjenu placeba (vidjeti tabelu 1.).
Povećanja srednje vrijednosti TDI u odnosu na primjenu pojedinačnh
komponenti lijeka u obliku monoterapije i primjenu tiotropijuma nijesu
bila statistički značajna (vidjeti tabelu 1.).
Procenat pacijenata koji su nakon perioda primjene od 24 nedjelje
odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom razlikom (Minimum
clinically important difference - MCID) od 1 jedinice srednje
vrijednosti TDI, bio je veći nakon primjene lijeka Anoro Ellipta (58%) u
odnosu na primjenu placeba (41%) i primjenu pojedinačnih komponenti
lijeka u obliku monoterapije (53% nakon primjene umeklidinijuma i 51%
nakon primjene vilanterola).
Kvalitet života u pogledu zdravstvenog stanja:
Primjena lijeka Anoro Ellipta dovela je do poboljšanja kvaliteta života
u pogledu zdravstvenog stanja, mjereno korišćenjem upitnika SGRQ (St.
George’s Respiratory Questionnaire), što je pokazano smanjenjem ukupnog
skora SGRQ nakon perioda primjene od 24 nedjelje u odnosu na primjenu
placeba i na primjenu pojedinačnh komponenti lijeka u obliku
monoterapije (vidjeti tabelu 1.). Primjena lijeka Anoro Ellipta dovela
je do statistički značajnog smanjenja ukupnog skora SQRG u odnosu na
primjenu tiotropijuma u okviru jednog od tri ispitivanja sa aktivnim
poredbenim lijekom (vidjeti tabelu 1.).
Procenat pacijenata koji su nakon perioda primjene od 24 nedjelje
odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom razlikom (Minimum
clinically important difference - MCID) skora SGRQ (definisano kao
smanjenje za 4 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći
nakon primjene lijeka Anoro Ellipta (49%) u odnosu na primjenu placeba
(34%) i primjenu pojedinačnih komponenti lijeka u obliku monoterapije
(44% nakon primjene umeklidinijuma i 48% nakon primjene vilanterola). U
okviru jednog ispitivanja sa aktivnim poredbenim lijekom, klinički
značajno poboljšanje SGRQ skora nakon perioda primjene od 24 nedjelje
zabilježeno je kod većeg procenta pacijenata kojima je primijenjen lijek
Anoro Ellipta (53%) u odnosu na primjenu tiotropijuma (46%). U preostala
dva ispitivanja sa aktivnim poredbenim lijekom, dobijen je sličan udio
pacijenata koji su odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom
razlikom (Minimum clinically important difference - MCID) prilikom
primjene lijeka Anoro Ellipta i primjene tiotropijuma; 49% i 54% pri
primjeni lijeka Anoro Ellipta odnosno 52% i 55% pri primjeni
tiotropijuma.
Primjena terapije za brzo uklanjanje simptoma
Primjena lijeka Anoro Ellipta umanjila je upotrebu salbutamola (terapije
za brzo uklanjanje simptoma) u periodu od 1-24 nedjelje u odnosu na
primjenu placeba i umeklidinijuma (vidjeti tabelu 1.) i dovela do
proporcionalnog povećanja naspram početne vrijednosti u danima kada nije
bilo potrebe za primjenom terapije za brzo uklanjanje simptoma (u
prosjeku 11,1%) u odnosu na smanjenje naspram početne vrijednosti tokom
primjene placeba (u prosjeku 0,9%).
U okviru tri kontrolisana ispitivanja sa aktivnim poredbenim lijekom u
trajanju od 6 mjeseci, primjena lijeka Anoro Ellipta umanjila je
upotrebu salbutamola (terapije za brzo uklanjanje simptoma) u odnosu na
primjenu tiotropijuma, sa statistički značajnim smanjenjem zabilježenim
u okviru dva ispitivanja (vidjeti tabelu 1.). Primjena lijeka Anoro
Ellipta u okviru sva tri ispitivanja je dovela do značajnog
proporcionalnog povećanja u danima kada nije bilo potrebe za primjenom
terapije za brzo uklanjanje simptoma (raspon u prosjeku od 17,6% do
21,5%) u odnosu na primjenu tiotropijuma (raspon u prosjeku od 11,7% do
13,4%).
Tabela 1. Ishodi primjene lijeka povezani s plućnom funkcijom,
simptomima i kvalitetom života povezanim sa zdravstvenim stanjem u
24-toj nedjelji
+---------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Primjena terapije u | Terapijska razlika¹ (95% intervali pouzdanosti, p-vrijednost) |
| poređenju sa primjenom | |
| lijeka Anoro Ellipta | |
| 55mikrograma+22mikrograma | |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Najniža | Ukupan | Ukupan | Primjena |
| | vrijednost | | | lijeka za |
| | FEV₁ (mL) | TDI rezultat | SGRQ rezultat | hitno |
| | | | | ublažavanje |
| | | | | simptoma³ |
+===========================+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| primjena lijeka Anoro | 167 | 1,2 | -5,51 | -0,8 |
| Ellipta (N=413) | | (0,7;1,7) | (-7,88; | (-1,3;-0,3) |
| | (128; 207) | <0,001 | -3,13) | |
| u odnosu na primjenu | | | | 0,001^(*) |
| placeba (N=280) | <0,001 | | <0,001[2] | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 52 | 0,3 | -0,82 | -0,6 |
| Ellipta (N=413) | | | | |
| | (17; 87) | (-0,2; 0,7) | (-2,90; 1,27) | (-1,0; -0,1) |
| u odnosu na primjenu 55 | | | | |
| mikrograma umeklidinijuma | 0,004 | 0,244 | 0,441 | 0,014^(*) |
| (N=418) | | | | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 95 | 0,4 | -0,32 | 0,1 |
| Ellipta (N=413) | | (-0,1; 0,8) | | |
| | (60; 130) | | (-2,41; 1,78) | (-0,3; 0,5) |
| u odnosu na primjenu 22 | | 0,117 | | |
| mikrograma vilanterola | <0,001 | | 0,767 | 0,675 |
| (N=421) | | | | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 112 | n/p | -2,10 | -0,5 |
| Ellipta (N=454) | | | | |
| | (81;144) | | (-3,61; | (-0,7; -0,2) |
| u odnosu na primjenu 18 | | | -0,59) | |
| mikrograma tiotropijuma | <0,001 | | | <0,001 |
| (N=451) (ispitivanje | | | 0,006 | |
| ZEP117115) | | | | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 90 | 0,1² | 0,75 | -0,7 |
| Ellipta (N=207) | | | | |
| | (39; 141) | (-0,4; 0,5) | (-2,12; 3,63) | (-1,2; -0,1) |
| u odnosu na primjenu 18 | | | | |
| mikrograma tiotropijuma | <0,001 | 0,817 | 0,607 | 0,022 |
| (N=203) | | | | |
| | | | | |
| (ispitivanje DB2113360) | | | | |
+---------------------------+---------------+ +---------------+---------------+
| primjena lijeka Anoro | 60 | | -0,17 | -0,6 |
| Ellipta (N=217) | | | | |
| | (10; 109) | | (-2,85; 2,52) | (-1,2; 0,0) |
| u odnosu na primjenu 18 | | | | |
| mikrograma tiotropijuma | 0,018^(*) | | 0,904 | 0,069 |
| (N=215) | | | | |
| | | | | |
| (ispitivanje DB2113374) | | | | |
+---------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
N = broj pacijenata u populaciji kojoj je namijenjena primjena lijeka
n/p = nije procjenjivano
1. srednja vrijednost najmanjih kvadrata
2. objedinjeni podaci iz ispitivanja DB2113360 i DB2113374
3. razlika u srednjem broju udisaja po danu u periodu od 1. do 24.
nedjelje
Primjena veće doze umeklidinijum/vilanterola (113 mikrograma/22
mikrograma) je takođe ispitivana u okviru kontrolisanog ispitivanja uz
primjenu placeba u trajanju od 24 nedjelje i dva od tri aktivno
kontrolisana ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje. Dobijeni rezultati
bili su slični rezultatima dobijenim pri primjeni lijeka Anoro Ellipta
obezbjeđujući dodatne podatke koji dokazuju efikasnost lijeka Anoro
Ellipta.
HOBP egzacerbacije
Primjena lijeka Anoro Ellipta umanjila je rizik od pojave HOBP
egzacerbacija za 50% u odnosu na primjenu placeba (na osnovu vremena do
pojave prve egzacerbacije: Hazard Ratio (HR) 0,5, p=0,004*); za 20% u
odnosu na primjenu umeklidinijuma (HR 0,8, p=0,391); i za 30% u odnosu
na primjenu vilanterola (HR 0,7, p=0,121). Na osnovu podataka dobijenih
u okviru tri aktivno kontrolisana ispitivanja, rizik od pojave HOBP
egzacerbacija u okviru jednog ispitivanja umanjen je za 50% u odnosu na
primjenu tiotropijuma (HR 0,5, p=0,044), dok je u okviru dva ispitivanja
povećan za 20% i 90% (HR 1,2, p=0,044 i HR 1,9, p=0,062). Navedena
ispitivanja nijesu bila posebno dizajnirana za procjenu uticaja terapije
na egzacerbacije HOBP, pa su u slučaju pojave egzacerbacija pacijenti
bili isključeni iz ispitivanja.
Izdržljivost pri fizičkom naporu i plućni volumeni
Primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma je
u okviru jednog ispitivanja povećala vrijeme izdržljivosti pri fizičkom
naporu u odnosu na primjenu placeba, što je procijenjeno testom
izdržljivosti hodanjem u krug (Endurance Shuttle Walk Test ESWT), dok u
okviru drugog ispitivanja nije došlo do povećanja izdržljivosti. Takođe,
primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma
dovela je do povećanja plućnog volumena, izmjereno u odnosu na primjenu
placeba u obije studije kod odraslih pacijenata sa HOBP i
hiperinflacijom (funkcionalni rezidualni kapacitet (FCR)>120%). U okviru
prvog ispitivanja, primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55
mikrograma/22 mikrograma dovela je do statistički značajnog i klinički
relevantnog poboljšanja (na osnovu vrijednosti minimalne klinički
značajne razlike MCID između 45 i 85 sekundi) u odnosu na placebo s
obzirom na vrijeme izdržljivosti pri fizičkom naporu (Exercise Endurance
Time, EET) izmjereno 3 sata nakon primjene doze lijeka u 12. nedjelji
(69,4 sekunde [p=0,003]). Poboljšanje EET vrijednosti u odnosu na
primjenu placeba zabilježeno je 2. dana i tokom 6. i 12. nedjelje. U
okviru drugog ispitivanja, terapijska razlika u EET vrijednosti između
primjene lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma i
primjene placeba iznosila je 21,9 sekundi (p=0,234) u 12. nedjelji.
Primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma je
u okviru prvog ispitivanja, u 12. nedjelji dovela do statistički
značajnog poboljšanja plućnog volumena na kraju intervala i 3 sata nakon
primjene doze u odnosu na početnu vrijednost u poređenju sa primjenom
placeba (inspiratorni kapacitet 237mL na kraju intervala i 316mL nakon 3
sata; rezidualni volumen -466mL na kraju intervala i -643mL nakon 3
sata; funkcionalni rezidualni kapacitet: -351mL na kraju intervala i
-522mL nakon 3 sata; p<0,001 za sve). U okviru drugog ispitivanja,
primjena lijeka Anoro Ellipta u jačini od 55 mikrograma/22 mikrograma je
u 12. nedjelji dovela do poboljšanja plućnog volumena na kraju intervala
i 3 sata nakon primjene doze u odnosu na početnu vrijednost u poređenju
sa primjenom placeba (inspiratorni kapacitet 198mL na kraju intervala i
238mL nakon 3 sata; rezidualni volumen -295mL na kraju intervala i
-351mL nakon 3 sata; funkcionalni rezidualni kapacitet: -238mL na kraju
intervala i -302mL nakon 3 sata; p<0,001* za sve).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja primjene lijeka Anoro Ellipta u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o predijatrijskoj
primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon inhalacione primjene kombinovanog preparata umeklidinijuma i
vilanterola, farmakokinetika svake od navedenih supstanci bila je slična
farmakokinetici zabilježenoj nakon primjene svake od navedenih supstanci
pojedinačno. U skladu sa navedenim, u cilju dobijanja farmakokinetike,
svaka od navedenih aktivnih supstanci se može razmatrati zasebno.
Resorpcija
Umeklidinijum
Nakon inhalacione primjene umeklidinijuma kod zdravih dobrovoljaca,
C_(max) se postiže nakon 5 do 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost
umeklidinijuma primijenjenog inhalacionim putem bila je u prosjeku 13%
doze, pri čemu je udio oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon
inhalacione primjene ponovljenih doza umeklidinijuma, stanje dinamičke
ravnoteže je postignuto unutar perioda od 7 do 10 dana, dok se
akumulacija povećala 1,5 do 1,8 puta.
∗U okviru navedenog ispitivanja korišćen je postupak statističkog
ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze (tzv.
step‑down); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije
postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost
navedenog poređenja ne može utvrditi.
Vilanterol
Nakon inhalacione primjene vilanterola kod zdravih dobrovoljaca, C_(max)
se postiže nakon 5 do 15 minuta. Apsolutna bioraspoloživost vilanterola
primijenjenog inhalacionim putem bila je u prosjeku 27% doze, pri čemu
je udio oralne resorpcije bio zanemarljiv. Nakon inhalacione primjene
ponovljenih doza vilanterola, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto
unutar perioda od 6 dana, dok se akumulacija povećala do 2,4 puta.
Distribucija
Umeklidinijum
Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost
volumena distribucije iznosila je 86 litara. In vitro vezivanje za
humane proteine plazme bilo je u prosjeku 89%.
Vilanterol
Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost
volumena distribucije u stanju ravnoteže iznosila je 165 litara. In
vitro vezivanje za humane proteine plazme bilo je u prosjeku 94%.
Biotransformacija
Umeklidinijum
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se umeklidinijum
prvenstveno metaboliše posredstvom citohrom P450 2D6 enzima (CYP2D6),
kao i da je umeklidinijum substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera.
Primarni metabolički putevi umeklidinijuma su oksidativni
(hidroksilacija, O-dealkilacija) praćeni konjugacijom (glukuronidacija,
itd), čime se stvara niz metabolita sa smanjenom farmakološkom
aktivnošću ili za koje farmakološka aktivnost još nije ustanovljena.
Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Vilanterol
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se vilanterol prvenstveno
metaboliše posredstvom citohrom P450 3A4 enzima (CYP3A4), kao i da je
vilanterol substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera. Primarni
metabolički putevi vilanterola su O-dealkilacija, čime se stvara niz
metabolita sa značajno smanjenom beta₁ i beta₂ aktivnošću adrenergičkih
agonista. U okviru ispitivanja kod ljudi, primjenom oralnim putem
vilanterola obilježenog radioaktivnim izotopom, dobijeni metabolički
profili u plazmi bili su u skladu sa opsežnim metabolizmom prvog
prolaza. Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Eliminacija
Umeklidinijum
Plazma klirens nakon intravenske primjene iznosio je 151 L/čas. Nakon
intravenske primjene, približno 58% primijenjene doze obilježene
radioizotopima (ili 73% zabilježene radioaktivnosti) eliminisalo se
putem fecesa unutar 192 sata nakon primjene doze. Putem urina izlučilo
se 22% primijenjene doze obilježene radioizotopima unutar 168 sati (27%
zabilježene radioaktivnosti). Eliminisanje supstanci koje potiču iz
lijeka putem fecesa nakon intravenske primjene, ukazuju na izlučivanje u
žuč. Nakon oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca muškaraca, ukupna
doza lijeka obilježena radioizotopima primarno se eliminisala putem
fecesa (92% doze obilježene radioizotopima ili 99% zabilježene
radioaktivnosti) unutar 168 sati nakon primjene doze. Manje od 1% oralno
primijenjene doze (1% zabilježene radioaktivnosti) izlučilo se putem
urina, ukazujući na beznačajnu resorpciju nakon oralne primjene.
Poluvrijeme eliminacije umeklidinijuma iz plazme nakon inhalacione
primjene unutar perioda od 10 dana je u prosjeku iznosilo 19 sati kod
zdravih dobrovoljaca, pri čemu se, u stanju dinamičke ravnoteže, 3-4%
umeklidinijuma izlučilo nepromijenjeno putem urina.
Vilanterol
Plazma klirens vilanterola nakon intravenske primjene iznosio je 108
L/čas. Nakon oralne primjene vilanterola obilježenog radioizotopima,
balans mase ukazuje da se 70% doze obilježene radioizotopima izlučuje
putem urina, dok se 30% eliminiše putem fecesa. Vilanterol se primarno
eliminiše metaboličkim putem, nakon čega dolazi do ekskrecije metabolita
u urin i feces. Poluvrijeme eliminacije vilanterola iz plazme nakon
primjene inhalacione doze unutar perioda od 10 dana je u prosjeku
iznosilo 11 sati.
Karakteristike lijeka primijenjenog u posebnim grupama zdravih
dobrovoljaca ili pacijenata
Starije osobe
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da su farmakokinetika
umeklidinijuma i vilanterola bile slične kod pacijenata sa HOBP starosti
65 godina i starijih, i kod pacijenata mlađih od 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije zabilježeno
povećanje sistemske izloženosti bilo umeklidinijumu, bilo vilanterolu
(C_(max) i PIK) nakon primjene umeklidinijuma/vilanterola u dozi koja
sadrži dvostruko veću dozu umeklidinijuma od preporučene i preporučenu
dozu vilanterola u odnosu na zdrave dobrovoljce. Takođe, nije
zabilježena promjena vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B
nivo oštećenja) nije zabilježeno povećanje sistemske izloženosti bilo
umeklidinijumu, bilo vilanterolu (C_(max) i PIK) nakon primjene
umeklidinijuma/vilanterola u dozi koja sadrži dvostruko veću dozu
umeklidinijuma od preporučene i preporučenu dozu vilanterola kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Takođe, nije zabilježena promjena vezivanja za proteine plazme kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave
dobrovoljce. Primjena umeklidinijuma/vilanterola nije procjenjivana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Ostale posebne populacije pacijenata
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nije potrebno
prilagođavanje doze umeklidinijuma i vilanterola u odnosu na starosnu
dob, rasu, pol, primjenu inhalacionih kortikosteroida ili tjelesnu
težinu. U okviru ispitivanja sa slabim metabolizerima CYP2D6 nije
pokazano klinički značajno dejstvo CYP2D6 genetskog polimorfizma na
sistemsku izloženost umeklidinijumu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U okviru prekliničkih ispitivanja primjene umeklidinijuma i vilanterola,
pojedinačno ili u kombinaciji, dobijeni rezultati su bili tipično
udruženi sa primarnim farmakološkim dejstvom ili antagonista
muskarinskih receptora ili beta₂-adrenergičkih agonista i/ili lokalnom
iritacijom. U daljem tekstu navođena su ispitivanja sprovedena sa
umeklidinijumom i vilanterolom, pojedinačno.
Genotoksičnost i kancerogenost
Umeklidinijum se nije pokazao genotoksičnim u standardnim ispitivanjima,
niti kancerogenim u okviru ispitivanja inhalacione primjene u životnom
ciklusu kod pacova ili miševa pri izloženostima ≥ 26 puta ili ≥ 22 puta
većim od kliničke izloženosti kod ljudi prilikom primjene umeklidinijuma
u dozi od 55 mikrograma, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.
U okviru ispitivanja genske toksičnosti, vilanterol (u obliku
alfa-fenilcinamata) i trifenilsirćetna kiselina nijesu pokazali
genotoksični efekat, ukazujući na to da vilanterol (u obliku
trifenatata) ne predstavlja genotoksični rizik za ljude. U skladu sa
rezultatima za ostale beta₂-agoniste, u oviru ispitivanja inhalacione
primjene u životnom ciklusu, vilanterol trifenatat je doveo do
proliferativnog dejstva na reproduktivni trakt kod ženki pacova i
miševa, kao i hipofizu pacova. Nije uočeno povećanje incidence tumora
kod pacova, pri izloženostima koje su 0,5 puta veće, ili kod miševa pri
izloženostima koje su 13 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi pri
primjeni 22 mikrograma vilanterola kod ljudi, utvrđene na osnovu
vrijednosti PIK.
Reproduktivna toksičnost
Primjena umeklidinijuma nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova
ili kunića. U okviru prenatalnog i postnatalnog ispitivanja, subkutana
primjena umeklidinijuma kod pacova dovela je do smanjenja porasta
tjelesne težine majke i smanjenog unosa hrane i do blagog smanjenja
tjelesne težine mladunčadi prije sisanja kod ženki kojima je
primijenjena doza od 180 mikrograma/kg/dan (izloženost približno 80 puta
veća od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primjene umeklidinijuma u
dozi od 55 mikrograma, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK).
Primjena vilanterol trifenetata nije dovela do teratogenog dejstva kod
pacova. U okviru ispitivanja inhalacione primjene kod kunića, primjena
vilanterol trifenatata je dovela do dejstava sličnih onima koja su
uočena prilikom primjene drugih beta₂-agonista (rascjep nepca, otvoreni
kapci, nesrastanje segmenata grudne kosti i fleksura/malrotacije
ekstremiteta) pri izloženostima koje su 6 puta veće od kliničke
izloženosti kod ljudi, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK. Nakon
subkutane primjene, nijesu uočena dejstva pri izloženostima koje su 36
puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primjene 22 mikrograma
vilanterola, utvrđene na osnovu vrijednosti PIK.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja intermedijernog pakovanja: 6 nedjelja
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C. Ukoliko se lijek čuva u frižideru,
potrebno je čuvati inhaler najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi
prije primjene lijeka.
Inhalator čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage i
izvaditi ga neposredno prije prve primjene lijeka.
Upotrijebiti unutar perioda od 6 nedjelja nakon prvog otvaranja
intermedijernog pakovanja.
Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru upisati
datum kada je inhaler potrebno baciti. Ovaj datum treba upisati čim se
inhaler izvadi iz intermedijernog pakovanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
ELLIPTA inhaler se sastoji od svjetlosivog plastičnog tijela sa crvenim
poklopcem nastavka za usta i brojačem doza, a nalazi se u kontejneru od
višeslojne folije koji sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje. Kontejner
je zatvoren folijom koja se može odlijepiti.
U okviru inhalera nalaze se dva blistera od višeslojne aluminijumske
folije sa 30 doza lijeka.
Inhaler je uređaj sastavljen iz više djelova izrađenih od polipropilena,
polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata,
akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Za uputstvo o načinu primjene lijeka, vidjeti odjeljak 4.2.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva,
Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Anoro Ellipta, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 55
mikrograma, inhaler, 1x30 doza: 2030/16/157 – 342
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Anoro Ellipta, prašak za inhalaciju, podijeljen, 22 mikrograma + 55
mikrograma, inhaler, 1x30 doza: 08.04.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2016. godine
[1] ^(∗)U okviru navedenog ispitivanja, korišćen je postupak
statističkog ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze
(tzv. step‑down); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije
postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost
navedenog poređenja ne može utvrditi.
[2] ^(∗)U okviru navedenog ispitivanja korišćen je postupak statističkog
ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze (tzv.
step‑down); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije
postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost
navedenog poređenja ne može utvrditi.