Angeliq uputstvo za upotrebu
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Angeliq^(®) film tableta 2 mg / 1 mg kutija sa 28 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Bayer Schering Pharma AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Berlin, Mullerstrasse 178, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 4. jula 60, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------+-----------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Angeliq^(®) |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Drospirenon, estradiol |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka film tableta sadrži: 1.0 mg estradiola (u obliku estradiol hemihidrata) i 2.0 mg drospirenona. |
| |
| Pomoćne supstance: |
| |
| 46 mg laktoze. |
| |
| Za ostale pomoćne supstance, vidjeti dio 6.1 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Umjereno crvena, okrugla tableta sa konveksnom površinom, sa jedne strane ima ugravirana slova DL u |
| pravilnom šestouglu. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hormonska supstituciona terapija (HST) simptoma uzrokovanih nedostatkom estrogena kod žena koje su više od |
| godinu dana u postmenopauzi. |
| |
| Prevencija osteoporoze kod žena u postmenopauzi sa visokim rizikom od pojave budućih fraktura koje ne |
| podnose, ili kod kojih postoje kontraindikacije za druge medicinske proizvode odobrene za prevenciju |
| osteoporoze. (Takođe vidite dio 4.4) |
| |
| Iskustva sa liječenjem žena starijih od 65 godina su ograničena. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Žene koje ne uzimaju hormonsko supstitucionu terapiju (HST) ili žene koje prelaze sa nekog drugog |
| kontinuiranog kombinovanog proizvoda mogu početi liječenje u bilo kom trenutku. Kod žena koje prelaze sa |
| cikličnog, sekvencijalnog kombinovanog HST režima, liječenje Angeliq^(®)-om treba započeti dan nakon |
| završetka kompletnog prethodnog terapijskog ciklusa. |
| |
| Doziranje |
| |
| Uzima se po jedna tableta dnevno. Svako blister pakovanje je dovoljno za 28 dana terapije. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Način primjene |
| |
| Tablete se gutaju cijele sa malo tečnosti, bez obzira na uzimanje hrane. |
| |
| Terapija je kontinuirana, što znači da se po završetku jednog pakovanja odmah počinje sa sljedećim, bez |
| pauze. |
| |
| Poželjno je uzimati tablete u isto vrijeme svakog dana. |
| |
| U slučaju da pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da je uzme što je prije moguće. Ukoliko je |
| prošlo više od 24 časa, ne uzima se dodatna tableta. Ukoliko je zaboravljeno nekoliko tableta, može se |
| javiti vaginalno krvarenje. |
| |
| Za liječenje simptoma postmenopauze treba koristiti najmanju efektivnu dozu. |
| |
| Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze, treba koristiti najnižu efektivnu dozu tokom |
| najkraćeg perioda (takođe vidite dio 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Nedijagnostikovano genitalno krvarenje |
| |
| - Karcinom dojke, sumnja na karcinom dojke ili njegovo postojanje u anamnezi |
| |
| - Estrogen-zavisni maligni tumori ili sumnja da oni postoje (npr. karcinom endometrijuma) |
| |
| - Neliječena hiperplazija endometrijuma |
| |
| - Prethodna idiopatska ili postojeća venska tromboembolija (tromboza dubokih vena, plućna embolija) |
| |
| - Akutna ili nedavna tromboembolijska bolest (npr. angina pektoris, infarkt miokarda) |
| |
| - Akutno oboljenje jetre ili oboljenja jetre u anamnezi ako se testovi funkcije jetre nisu vratili na |
| fiziološke vrijednosti |
| |
| - Porfirija |
| |
| - Teška renalna insuficijencija ili akutno otkazivanje bubrega |
| |
| - Poznata preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka. |
| |
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Za liječenje simptoma postmenopauze, HST treba početi samo kod simptoma koji negativno utiču na kvalitet |
| života. U svim slučajevima treba izvršiti pažljivu procjenu rizika i koristi najmanje jednom godišnje, a |
| HST treba nastaviti samo dok korist prevazilazi rizik. |
| |
| Angeliq^(®) tablete sadrže laktozu. Stoga ga ne smiju koristiti bolesnici koji imaju nasljedni poremećaj |
| intolerancije galaktoze, deficijenciju Lapp laktaze ili malapsorpciju glukoze-galaktoze. |
| |
| Ljekarski pregled / praćenje |
| |
| Prije početka ili ponovnog uspostavljanja HST, treba uzeti kompletnu ličnu i porodičnu anamnezu. Prilikom |
| pregleda, (uključujući karlicu i dojke), posebnu pažnju treba obratiti na informacije u anamnezi, |
| kontraindikacije za uzimanje lijeka, kao i upozorenja za njegovu upotrebu. Tokom liječenja se preporučuju |
| periodični pregledi, čiju učestalost treba individualno prilagoditi svakoj ženi. Ženama |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| treba objasniti koje promjene u dojkama treba da prijave ljekaru ili medicinskoj sestri. Ispitivanja, |
| uključujući mamografiju, treba vršiti u skladu sa važećim prihvaćenim pravilima struke, uzimajući u obzir i |
| kliničke potrebe pojedinca. |
| |
| Stanja koja zahtijevaju nadzor |
| |
| Ukoliko postoji bilo koje od dolje navedenih stanja, ako su se javila prethodno i / ili se pogoršala tokom |
| trudnoće ili prethodne hormonske terapije, pacijentkinju treba pažljivo pratiti. Treba uzeti u obzir da se |
| ova stanja mogu javiti ponovo ili pogoršati tokom liječenja Angeliq®-om, a naročito: |
| |
| - Lejomiomi materice (fibromi maternice) ili endometrioza; |
| |
| - Postojanje rizičnih faktora za nastanak tromboembolijskih poremećaja ili njihovo postojanje u anamnezi |
| (vidjeti dolje); |
| |
| - Faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr. nasljeđe 1. stepena za karcinom dojke |
| |
| - Hipertenzija; |
| |
| - Bolesti jetre (npr. adenom jetre); |
| |
| - Šećerna bolest sa ili bez zahvaćenosti krvnih sudova; |
| |
| - Holelitijaza; |
| |
| - Migrena ili (jaka) glavobolja; |
| |
| - Sistemski lupus eritematozus; |
| |
| - Postojanje hiperplazije endometrijuma u anamnezi (vidjeti dolje); |
| |
| - Epilepsija; |
| |
| - Astma; |
| |
| - Otoskleroza. |
| |
| Razlozi koji zahtjevaju trenutni prekid liječenja: |
| |
| Terapiju treba prekinuti u slučaju otkrivanja kontraindikacije i u sljedećim situacijama: |
| |
| - žutica ili pogoršanje funkcije jetre; |
| |
| - značajan porast krvnoga pritiska; |
| |
| - javljanje migrenoznoga tipa glavobolje prvi put; |
| |
| - trudnoća. |
| |
| Hiperplazija endometrijuma |
| |
| Rizik od hiperplazije endometrijuma i karcinoma je povećan kada se estrogeni primjenjuju sami tokom |
| produženog vremenskog perioda (vidjeti dio 4.8). Dodavanje nekog progestagena tokom najmanje 12 dana po |
| ciklusu kod žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji u velikoj mjeri smanjuje rizik. |
| |
| Probojno krvarenje i takčasto krvarenje se mogu javiti tokom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno ili |
| takčasto krvarenje jave nakon izvjesnog vremena trajanja terapije, ili se nastave nakon prekida liječenja, |
| treba ispitati razlog, što može da uključi biopsiju endometrijuma radi isključenja maligniteta |
| endometrijuma. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Karcinom dojke |
| |
| Randomizovano placebo kontrolisano ispitivanje, studije Inicijativa za zdravlje žena (Women’s Health |
| Initiative study - WHI) i epidemiološka studija, uključujući Studiju milion žena (Million Women Study - |
| MWS), su prijavili povećanje rizika od pojave karcinoma dojke kod žena koje kao HST primaju estrogene, |
| kombinacije estrogen-progestagen ili tibolon tokom nekoliko godina (vidjeti dio 4.8). Za sve HST, preteran |
| rizik postaje očigledan već nakon nekoliko godina primjene i povećava se sa dužinom primjene, ali se vraća |
| na osnovnu liniju tokom nekoliko (najduže pet) godina nakon prekida liječenja. |
| |
| U MWS, relativni rizik pojave karcinoma dojke pri primjeni konjugovanih estrogena konja (conjugated equine |
| estrogens - CEE) ili estradiola (E2) je bio veći kada je dodat progestagen, bilo sekvencijalno ili |
| kontinuirano, bez obzira na tip progestagena. Nije bilo dokaza o razlici rizika zbog način primjene. |
| |
| U WHI studiji je kontinuiran kombinovan konjugovan estrogen konja i medroksiprogesteron-acetat (CEE + MPA) |
| korišćen proizvod koji je bio povezan sa karcinomima dojke koji su bili nešto veći i češće su imali |
| metastaze u limfnim čvorovima, u poređenju sa placebom. |
| |
| HST, naročito estrogen-progestagen kombinovano liječenje, povećava gustinu mamografskih snimaka, što može |
| negativno da utiče na radiološku detekciju karcinoma dojke. |
| |
| Venska tromboembolija |
| |
| HST je povezan sa većim relativnim rizikom razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena |
| ili plućne embolije. Jedno randomizovano kontrolisano ispitivanje i epidemiološke studije su otkrili dva do |
| tri puta veći rizik kod korisnica u poređenju sa onima koje to nisu. Za one koje nisu korisnice, |
| procijenjeno je da je broj slučajeva VTE koji će se javiti tokom perioda od 5 godina oko 3 na 1000 žena |
| starosti 50-59 godina i 8 na 1000 žena starosti 60–69 godina. Procijenjeno je da će kod zdravih žena koje |
| koriste HST tokom 5 godina, broj dodatnih slučajeva VTE tokom perioda od 5 godina biti između 2 i 6 |
| (najbolja procjena=4) na 1000 žena starosti 50-59 godina i između 5 i 15 (najbolja procjena=9) na 1000 žena |
| starosti 60-69 godina. Ovakav događaj je vjerovatniji tokom prve godine HST nego kasnije. |
| |
| Opšte prepoznati faktori rizika za VTE uključuju ličnu ili porodičnu anamnezu, izraženu gojaznost (BMI>30 |
| kg/m2) i sistemski lupus eritematozus (SLE). Nema koncenzusa o mogućoj ulozi proširenih vena za VTE. |
| |
| Pacijenti sa istorijom VTE ili poznatim trombofilnim stanjima imaju povećani rizik za VTE. HST može |
| povećati ovaj rizik. Ličnu ili izraženu porodičnu istoriju tromboembolije ili rekurentnih spontanih |
| abortusa treba ispitati da bi se isključila predispozicija za trombofiliju. Dok se ne uradi detaljna ocjena |
| trombofilnih faktora ili počne liječenje antikoagulansima, primjenu HST kod takvih pacijenata treba |
| smatrati kontraindikovanom. Žene koje su već na antikoagulantnoj terapiji zahtijevaju pažljivo razmatranje |
| odnosa prednost/rizik kod primjene HST. |
| |
| Rizik pojave VTE se može privremeno povećati produženom imobilizacijom, većom traumom ili većom hirurškom |
| intervencijom. Kao i kod svih postoperativnih pacijenata, velika se pažnja mora posvetiti mjerama |
| profilakse radi sprječavanja VTE nakon hirurških intervencija. Kada je vjerovatno da će nakon elektivne |
| hirurške intervencije slijediti produžena imobilizacija, naročito kod operacija |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| abdomena ili ortopedskih hirurških intervencija na donjim ekstremitetima, treba razmotriti privremeno |
| prekidanje HST 4 do 6 nedjelja ranije, ako je moguće. Liječenje ne treba obnoviti dok žena ne postane |
| potpuno mobilna. |
| |
| Ako se VTE javi nakon početka terapije, treba prekinuti sa uzimanjem lijeka. Pacijentima treba reći da se |
| odmah jave svom ljekaru ako uoče potencijalni simptom tromboembolije (npr. bolni otok noge, iznenadan bol u |
| grudima, dispnea). |
| |
| Obolenje koronarnih arterija (CAD) |
| |
| Iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja nema dokaza o kardiovaskularnim dobitima od kontinuiranih |
| kombinovanih konjugovanih estrogena i medroksiprogesteron acetata (MPA). Dva velika klinička ispitivanja |
| (WHI i HERS t.j. Srce i studija zamjene estrogena/progestina - Heart and Estrogen/progestin Replacement |
| Study) su pokazala moguće povećanje rizika od pojave kardiovaskularnog morbiditeta tokom prve godine |
| korišćenja, a nikakvu ukupnu korist. Za druge HST proizvode postoje samo ograničeni podaci iz |
| randomizovanih kontrolisanih ispitivanja efekata na kardiovaskularni morbiditet ili mortalitet. Stoga, nije |
| sigurno da li se ovi nalazi odnose i na druge HST proizvode. |
| |
| Moždani udar |
| |
| Jedno veliko randomizovano kliničko ispitivanje (WHI ispitivanje) je otkrilo sekundarni ishod, povećanje |
| rizika pojave ishemijskog moždanog udara kod zdravih žena tokom liječenja kontinuiranim kombinovanim |
| konjugovanim estrogenima i MPA. Kod žena koje ne koriste HST, procijenjeno je da je broj slučajeva moždanog |
| udara koji će se javiti tokom perioda od 5 godina oko 3 na 1000 žena starosti 50-59 godina i 11 na 1000 |
| žena starosti 60-69 godina. Procijenjeno je da će kod žena koje koriste konjugovane estrogene i MPA tokom 5 |
| godina, broj dodatnih slučajeva biti 0-3 (najbolja procjena=1) na 1000 korisnica starosti 50-59 godine i |
| 1-9 (najbolja procjena=4) na 1000 korisnica starosti 60-69 godina. Nije poznato da li se povećanje rizika |
| proteže i na druge HST proizvode. |
| |
| Karcinom jajnika |
| |
| Dugoročno (najmanje 5-10 godina) korišćenje HST proizvoda samo sa estrogenima kod žena koje su imale |
| histerektomiju je povezano sa povećanjem rizika pojave karcinoma jajnika u nekim epidemiološkim studijama. |
| Nije sigurno da li dugoročno korišćenje kombinovanih HST nosi drugačiji rizik od proizvoda koji sadrže samo |
| estrogen. |
| |
| Ostala stanja |
| |
| Estrogeni mogu da izazovu zadržavanje tečnosti, tako da pacijenti sa srčanom i bubrežnom disfunkcijom treba |
| pažljivo da se prate. |
| |
| Žene sa već postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo da se prate tokom terapije zamjene estrogena |
| ili terapije zamjene hormona, jer su prijavljeni rijetki slučajevi velikog povećanja triglicerida u plazmi |
| što dovodi do pankreatitisa tokom terapije estrogenom u ovom stanju. |
| |
| Estrogeni povećavaju nivo globulina koji vezuje tiroidne hormone (thyroid binding globulin - TBG), dovodeći |
| do povećanja ukupnog tiroidnoh hormona u cirkulaciji, mjereno preko protein-vezanog joda (PBI), nivoi T4 |
| (putem kolone ili putem radioimuno testa) ili T3 nivoi (putem radioimuno testa). Uzimanje T3 smole je |
| smanjeno, odražavajući povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog |
| |
| - Demencija |
| |
| Kliničke studije preparata koji sadrže KEE pružile su malo dokaza o povećanom riziku od pojave demencije |
| kod žena koje su započele terapiju sa 65 i više godina starosti. Rizik može biti smanjen ako je terapija |
| započeta u ranoj menopauzi, kao što je zapaženo u ostalim studijama. Nije poznato da li se ovi nalazi |
| takođe odnose i na druge preparate za HST. |
| |
| Tumori |
| |
| - Karcinom dojke |
| |
| U kliničkim i opservacionim studijama opisuje se povećani rizik od pojave karcinoma dojke kod žena koje su |
| nekoliko godina koristile HST. Ovi nalazi mogu biti posljedica ranije postavljene dijagnoze, ili uticaja na |
| rast prethodno postojećeg tumora, ili kombinacije ova dva razloga. |
| |
| Procjena ukupnog relativnog rizika od pojave karcinoma dojke date u više od 50 epidemioloških studija |
| kretale su se u većini studija između 1 i 2. |
| |
| Relativni rizik raste sa dužinom terapije, a manji je ili čak i moguće neutralan pri korišćenju terapije |
| čistim estrogenom. |
| |
| Dvije velike randomizirane studije sa samim KEE ili kontinuiranim davanjem skupa sa MPA pokazale su |
| postojanje rizika koje se procjenjuje na 0,77 (95% CI: 0,59-1,01) ili 1,24 (95%CI: 1,01-1,54) poslije |
| približno 6 godina HST. Nije poznato da li su povećanim rizikom obuhvaćeni i drugi proizvodi za HST. |
| |
| Sličan porast pojave karcinoma dojke zapažen je npr. pri kašnjenju prirodne menopauze, zloupotrebi alkohola |
| ili gojaznosti. |
| |
| Potrebno je da prođe nekoliko godina poslije prestanka uzimanja HST da povećani rizik nestane. |
| |
| U većini studija opisuju se bolje diferencirani tumori kod osoba koje koriste ili su koristile HST u odnosu |
| na tumore kod osoba koje nijesu koristile lijekove. Ne postoje relevantni podaci koji se odnose na širenje |
| tumora izvan dojki. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| T3 su nepromijenjene. Drugi proteini koji vezuju mogu biti povišeni u serumu, t.j. globulin koji vezuje |
| |
| kortikoide (CBG), globulin koji vezuje polne hormone (SHBG), dovodeći do povećanja kortikosteroida i polnih |
| steroida u cirkulaciji, tim redom. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromijenjene. |
| Drugi proteini plazme mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin substrat, alfa-I-antitripsin, |
| ceruloplazmin). |
| |
| Nema ubjedljivih dokaza o poboljšanju kognitivne funkcije. Postoje izvjesni dokazi iz WHI ispitivanja o |
| povećanju rizika pojave vjerovatne demencije kod žena koje počnu da koriste kontinuirane kombinovane CEE i |
| MPA nakon 65. godine. Nije poznato da li se ti nalazi odnose na mlađe žene u postmenopauzi ili i na druge |
| HST proizvode. |
| |
| Progestinska komponenta u Angeliq^(®)-u je jedan aldosteronski antagonist koji pokazuje blage osobine da |
| štedi kalijum. U većini slučajeva, ne treba očekivati bilo kakvo povećanje nivoa kalijuma u serumu. U |
| jednoj kliničkoj studiji, međutim, kod nekih pacijentkinja sa blagom ili umjerenom bubrežnom disfunkcijom i |
| uz istovremeno korišćenje medicinskih proizvoda koji štede kalijum (poput ACE inhibitora, antagonista |
| angiotenzin II receptora ili NSAIL) nivoi kalijuma u serumu su se blago, ali ne značajno povećali tokom |
| unosa drospirenona. Stoga se preporučuje provjera nivoa kalijuma u serumu tokom prvog mjeseca liječenja kod |
| pacijentkinja koje dolaze sa renalnom insuficijencijom i prije liječenja niskog nivoa kalijuma u serumu u |
| gornjem referentnom rasponu, a naročito tokom istovremene primjene medicinskih proizvoda koji štede kalijum |
| (takođe vidjeti dio 4.5). |
| |
| Kod žena sa povišenim krvnim pritiskom može da dođe do pada krvnog pritiska tokom liječenja Angeliq^(®)-om, |
| usljed aktivnosti drospirenona kao aldosteronskog antagonista ( vidjeti dio 5.1). Lijek Angeliq^(®) ne |
| treba koristiti za liječenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom treba da se liječe u skladu sa uputstvima |
| za hipertenziju. |
| |
| Hloazma se može javiti povremeno, naročito kod žena sa istorijom chloazma gravidarum. Žene sklone hloazmi |
| treba da izbjegavaju izlaganje suncu ili ultravioletnom zračenju dok uzimaju HST. |
| |
| Svaka tableta ovog medicinskog proizvoda sadrži 46 mg laktoze. Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim |
| problemima nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze koje su |
| na ishrani bez laktoze, treba da uzmu u obzir ovu količinu. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Efekti drugih lijekova na Angeliq^(®) |
| |
| Metabolizam estrogena (i progestagena) se može povećati istovremenim korišćenjem supstanci za koje je |
| poznato da indukuju enzime koji metabolišu lijek, specifično citohrom P450 enzim, kao što su antikonvulzivi |
| (npr. fenobarbiton, fenitoin, karbamezapin) i antiinfektivni lijekovi (npr. rifampicin, rifabutin, |
| nevirapin, efavirenz). |
| |
| Ritonavir i nelfinavir, mada poznati kao jaki inhibitori, nasuprot tome pokazuju osobine da indukuju kada |
| se istovremeno koriste sa steroidnim hormonima. Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hipericum |
| perforatum) mogu indukovati metabolizam estrogena [i progestagena]. |
| |
| Klinički, povećanje metabolizma estrogena i progestagena može da dovede do smanjenja efekta i promjena u |
| krvarenju iz uterusa. |
| |
| Glavni metaboliti drospirenona se generišu bez uključenja sistema citohrom P450. Zato nije vjerovatno da će |
| inhibitori ovog enzimskog sistema uticati na metabolizam drospirenona. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Interakcija Angeliq^(®) sa drugim medicinskim proizvodima |
| |
| Na osnovu in vitro studija inhibicije i in vivo studija interakcije kod ženskih dobrovoljaca koje su |
| primale dnevno doze stanja ravnoteže od 3 mg drospirenona i omeprazol, simvastatin, ili midazolam kao |
| marker substrat, klinički relevantne interakcije drospirenona sa metabolizmom drugih lijekova posredovanim |
| citohrom P450 enzimom nisu vjerovatne. |
| |
| Nije vjerovatno da će istovremeno korišćenje Angeliq^(®) i bilo NSAIL ili ACE inhibitora/antagonista |
| angiotenzin II receptora povećati kalijim u serumu. Međutim, istovremena primjena sva tri tipa liječenja |
| zajedno može da izazove malo povećanje kalijuma u serumu, koje je izraženije kod žena sa dijabetesom. |
| |
| Žene sa hipertenzijom liječene sa Angeliq^(®)-om i antihipertenzivima mogu iskusiti dodatno sniženje krvnog |
| pritiska (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Angeliq^(®) nije indikovan u periodu trudnoće. Ako do trudnoće dođe tokom liječenja Angeliq^(®)-om, |
| liječenje treba odmah prekinuti. Za drospirenon nisu dostupni bilo kakvi klinički podaci o izlaganju tokom |
| trudnoće. |
| |
| Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost ( vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude |
| nije poznat. Rezultati većine epidemioloških studija do danas vezanih za slučajno izlaganje fetusa |
| kombinacijama estrogena sa drugim progestagenima nisu ukazale na teratogeni ili fetotksični efekat. |
| |
| Dojenje |
| |
| Angeliq^(®) nije indikovan u periodu dojenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Angeliq^(®) nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i |
| mašinama. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Dolje prikazana tabela sadrži neželjena dejstva po MedDRA klasifikaciji sistema organa (MedDRA SOCs). |
| Učestalosti se zasnivaju na podacima kliničkih ispitivanja. Neželjene reakcije su zabilježene u 7 kliničkih |
| studija Faze III (n=2424 žene) i razmatrane su kao u najmanju ruku možda kauzalno povezane sa Angeliq^(®) |
| (E2 1 mg/DRSP doze 0,5, 1, 2, ili 3 mg). |
| |
| Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile bol u grudima (> 10%) i tokom prvih nekoliko mjeseci |
| liječenja, krvarenje i tačkasto krvarenje (> 10%). Nepravilna krvarenja obično prestaju tokom nastavljenog |
| liječenja (vidjeti dio 5.1). Učestalost krvarenja opada sa trajanjem liječenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Organ/organski sistem | Česta | Povremena | Rijetka | |
| | | | | |
| | (≥1/100, < | (≥1/1 000, < | (< 1/1 000) | |
| | 1/10) | 1/100) | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Krv i limfa | | | Anemija | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Metabolizam i ishrana | | Povećanje tjelesne | | |
| | | težine | | |
| | | | | |
| | | Smanjenje tjelesne | | |
| | | težine | | |
| | | | | |
| | | Anoreksija | | |
| | | | | |
| | | Pojačan apetit | | |
| | | | | |
| | | Hiperlipidemija | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Psihijatrijska neželjena dejstva | Depresija | Poremećaj spavanja | | |
| | | | | |
| | Emocionalna | Anksioznost | | |
| | labilnost | | | |
| | | Smanjen libido | | |
| | Nervoza | | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Nervni sistem | Glavobolja | Parestezije | Vrtoglavica | |
| | | | | |
| | | Smanjena | | |
| | | koncentracija | | |
| | | | | |
| | | Blaga vrtoglavica | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Oko | | Oboljenje oka | | |
| | | | | |
| | | Poremećaj vida | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Uvo i labirint | | | Zujanje u ušima | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Srce | | Palpitacije | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni sistem | | Embolije | | |
| | | | | |
| | | Venska tromboza | | |
| | | | | |
| | | Hipertenzija | | |
| | | | | |
| | | Migrena | | |
| | | | | |
| | | Tromboflebitis | | |
| | | | | |
| | | Varikozne vene | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji organa za disanje, | | Dispnea | | |
| toraksa i medijastinuma | | | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni sistem | Abdominalni bol | Gastrointestinalne | | |
| | | tegobe | | |
| | Mučnina | | | |
| | | Proliv | | |
| | Uvećanje | | | |
| | abdomena | Zatvor | | |
| | | | | |
| | | Povraćanje | | |
| | | | | |
| | | Suvoća usta | | |
| | | | | |
| | | Gasovi | | |
| | | | | |
| | | Promjena čula | | |
| | | ukusa | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni sistem | | Abnormalni | Holelitijaza | |
| | | funkcionalni | | |
| | | testovi jetre | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Koža i subkutano tkivo | | Oboljenja kože | | |
| | | | | |
| | | Akne | | |
| | | | | |
| | | Alopecija | | |
| | | | | |
| | | Svrab | | |
| | | | | |
| | | Osip | | |
| | | | | |
| | | Hirzutizam | | |
| | | | | |
| | | Oboljenja kose | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Mišićno-skeletni sistem i | | Bol u | Bolovi u | |
| vezivno tkivo | | ekstremitetima | mišićima | |
| | | | | |
| | | Bol u leđima | | |
| | | | | |
| | | Bol u zglobovima | | |
| | | | | |
| | | Grčevi mišića | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Bubrezi i mokraćna bešika | | Oboljenja | | |
| | | urinarnog trakta | | |
| | | | | |
| | | Infekcije | | |
| | | urinarnog trakta | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Reproduktivni sistem i dojke | Benigni tumori | Karcinom dojke | Salpingitis | |
| | dojke | | | |
| | | Hiperplazija | Galaktoreja | |
| | Uvećanje dojki | endometrijuma | | |
| | | | | |
| | Uvećanje | Benigni tumori | | |
| | fibroma | materice | | |
| | materice | | | |
| | | Fibrocistične | | |
| | Benigni tumori | promjene na | | |
| | grlića materice | dojkama | | |
| | | | | |
| | Menstrualni | Poremećaji | | |
| | poremećaji | materice | | |
| | | | | |
| | Vaginalni | Poremećaji jajnika | | |
| | sekret | | | |
| | | Poremećaji grlića | | |
| | | | | |
| | | Bol u karlici | | |
| | | | | |
| | | Vulvovaginalna | | |
| | | oboljenja | | |
| | | | | |
| | | Vaginalna | | |
| | | kandidijaza | | |
| | | | | |
| | | Vaginitis | | |
| | | | | |
| | | Suvoća vagine | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Opšta oboljenja i promjene na | Astenija | Generalizovani | Jeza | |
| mjestu primjene | | edemi | | |
| | Lokalizovani | | | |
| | edemi | Bol u grudima | | |
| | | | | |
| | | Slabost | | |
| | | | | |
| | | Pojačano znojenje | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
+-------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Korišćen je najpribližniji MedDRA termin za opis određenih reakcija, njihovih sinonima i povezanih stanja. |
| |
| Dodatne informacije dobijene iz ispitivanja na specijalnim populacijama: |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva, u najmanju ruku vjerovatno povezan sa primjenom preparata Angeliq^(®), prema |
| procjeni istraživača, opisana u 2 kliničke studije kod žena sa hipertenzijom. |
| |
| Metabolizam i ishrana |
| |
| Hiperkalemija |
| |
| Oboljenja srca |
| |
| Insuficijencija srca, atrijalni flater, produženje QT intervala, kardiomegalija |
| |
| Ispitivanja |
| |
| Povišenje koncentracije aldosterona u krvi. |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva opisana su tokom primjene HST: |
| |
| Erythema nodosum, erythema multiforme, hloazma i hemoragijski dermatitis. |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| Prema dokazima iz velikog broja epidemiološkoh studija i jednog randomizovano placebo kontrolisanog |
| ispitivanja, Inicijative za zdravlje žena (WHI), ukupni rizik pojave karcinoma dojke povećava se sa |
| povećanom dužinom korišćenja HST kod sadašnjih ili nedavnih korisnica HST. |
| |
| Za HST koja sadrži samo estrogen, procjene relativnog rizika (RR) iz ponovne analize originalnih podataka iz |
| 51 epidemiološke studije (pri čemu je > 80% korišćenih HST bilo HST samo sa estrogenom) i iz epidemiološke |
| Studije milion žena (MWS) su slične, sa 1,35 (95% CI: 1,21–1,49) i 1,30 (95% CI: 1,21–1,40), tim redom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za estrogen plus progestagen kombinovanu HST, veći broj epidemioloških studija je prijavio ukupan povećan |
| rizik pojave karcinoma dojke nego samo za estrogene. |
| |
| MWS je prijavila, u poređenju sa onima koje nikada nisu koristile, da je korišćenje raznih tipova |
| estrogen-progestagen kombinovane HST bilo povezano sa većim rizikom pojave karcinoma dojke (RR=2,00, 95% CI: |
| 1,88–2,12) od korišćenja samo estrogena (RR=1,30, 95% CI: 1,21–1,40) ili korišćenja tibolona (RR=1,45, 95% |
| CI: 1,25-1,68). |
| |
| WHI ispitivanje je prijavilo procjenu rizika od 1,24 (95% CI: 1,01–1,54) nakon 5,6 godina korišćenja |
| estrogen/progestagen kombinovane HST (CEE + MPA) kod svih korisnica, u poređenju sa placebom. |
| |
| Apsolutni rizici izračunati iz MWS i WHI ispitivanja su prikazani u daljem tekstu. |
| |
| Iz poznate prosječne učestalosti karcinoma dojke u razvijenim zemljama, MWS je procijenila da: |
| |
| - Za žene koje ne koriste HST, oko 32 od svakih 1000 se očekuje dijagnoza karcinoma dojke između 50. i 64. |
| godine. |
| |
| - Na 1000 sadašnjih ili nedavnih korisnika HST, broj dodatnih slučajeva tokom odgovarajućeg perioda će biti: |
| |
| Za korisnice supstitucione terapije samo sa estrogenom |
| |
| - između 0 i 3 (najbolja procjena=1.5) za korišćenje od 5 godina |
| |
| - između 3 i 7 (najbolja procjena=5) za korišćenje od 10 godina |
| |
| Za korisnice estrogen plus progestagen kombinovane HST |
| |
| - između 5 i 7 (najbolja procjena=6) za korišćenje od 5 godina |
| |
| - između 18 i 20 (najbolja procjena=19) za korišćenje od 10 godina |
| |
| WHI ispitivanje je procijenilo da će nakon 5,6 godina praćenja žena od 50 do 79 godina, dodatnih 8 slučajeva |
| invazivnog karcinoma dojke biti očekivano usljed estrogen-progestagen kombinovane HST (CEE +MPA) na 10.000 |
| žena godina. |
| |
| Prema izračunavanju iz podataka ispitivanja procijenjeno je: |
| |
| Za 1000 žena u placebo grupi, |
| |
| - oko 16 slučajeva invazivnog karcinoma dojke bi bilo dijagnostikovano tokom 5 godina. |
| |
| Za 1000 žena koje su koristile estrogen + progestagen kombinovanu HST (CEE + MPA), broj dodatnih slučajeva |
| bi bio |
| |
| - između 0 i 9 (najbolja procjena=4) za 5 godina korišćenja. |
| |
| Broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke kod žena koje koriste HST je u širem smislu sličan kao kod žena koje |
| počinju HST bez obzira na starost na početku (između 45 i 65 godina) ( vidjeti dio 4.4). |
| |
| Karcinom endometrijuma |
| |
| Kod žena sa intaktnim uterusom, rizik pojave hiperplazije endometrijuma i karcinoma endometrijuma povećava |
| se sa produženjem trajanja neoponiranog korišćenja estrogena. Prema podacima epidemiološkoh studija, |
| najbolja procjena rizika je da se za žene koje ne koriste HST očekuje da će oko 5 na svakih 1000 imati |
| dijagnostikovan karcinom endometrijuma između 50. i 65. godine. U zavisnosti od trajanja liječenja i doze |
| estrogena, prijavljeno povećanje rizika od karcinoma endometrijuma kod korisnica neoponiranog estrogena |
| varira od 2-strukog do 12-strukog povećanja u poređenju sa onima koje nisu korisnice. Dodavanje progestagena |
| na terapiju samo estrogenom, u velikoj mjeri smanjuje ovaj povećani rizik. |
| |
| Druge neželjene reakcije su prijavljene u vezi sa liječenjem estrogen/progestagen. |
| |
| - Estrogen zavisne neoplazme, benigne i maligne, npr. karcinom endometrijuma. |
| |
| - Venska tromboembolija, tj. tromboza dubokih vena nogu ili karlice i plućna embolija, je češća među |
| korisnicama terapije zamjene hormona nego među onima koje nisu korisnice. Za dodatne informacije vidjeti |
| dijelove 4.3 i 4.4. |
| |
| - Infarkt miokarda i moždani udar. |
| |
| - Oboljenje žučne kese. |
| |
| - Poremećaji kože i potkožnih tkiva: kloazma, eritema multiforme, eritema nodozum, vaskularna purpura. |
| |
| - Vjerovatna demencija ( vidjeti dio 4.4). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kliničkim studijama na muškim dobrovoljcima, doze do 100 mg drospirenona su se dobro podnosile. Na osnovu |
| opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji bi mogli da se jave su mučnina i |
| povraćanje a kod mladih djevojaka i nekih žena – vaginalno krvarenje. Ne postoje specifični antidoti, i zato |
| liječenje treba da bude simptomatsko. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Kombinacija estrogena i gestagena |
+-------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | G03FA17 |
+-------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Estradiol |
| |
| Angeliq^(®) sadrži sintetički 17ß-estradiol, koji je hemijski i biološki identičan sa endogenim humanim |
| estradiolom. On zamjenjuje gubitak proizvodnje estrogena kod žena u menopauzi i olakšava simptome menopauze. |
| Estrogeni sprječavaju gubitak kosti nakon menopauze ili ovariektomije. |
| |
| Drospirenon |
| |
| Drospirenon je sintetički progestagen. |
| |
| Pošto estrogeni pospješuju rast endometrijuma, neoponirani estrogeni povećavaju rizik od pojave hiperplazija |
| endometrijuma i kancera. Dodatak progestagena smanjuje, ali ne eliminiše, estrogenom uzrokovan rizik pojave |
| hiperplazija endometrijuma kod žena koje nisu podvrgnute histerektomiji. |
| |
| Drospirenon pokazuje aktivnost antagonista aldosterona. Stoga se mogu uočiti povećanje natrijuma i |
| ekskrecije vode i smanjenje ekskrecije kalijuma. |
| |
| U studijama na životinjama, drospirenon nema estrogenu, glukokortikoidnu ili antiglukokortikoidnu aktivnost. |
| |
| Informacije iz kliničkih ispitivanja |
| |
| - Olakašanje simptoma nedostatka estrogena i šema krvarenja |
| |
| Olakšanje simptoma menopauze je postignuto tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. |
| |
| Amenoreja je uočena kod 73% žena tokom 10.-12. mjeseca liječenja. Probojno krvarenje i/ili tačkasto |
| krvarenje se javilo kod 59% žena tokom prva tri mjeseca liječenja i kod 27% tokom 10.-12. mjeseca liječenja. |
| |
| - Prevencija osteoporoze |
| |
| Nedostatak estrogena u menopauzi je povezan sa povećanjem razgradnje kosti i smanjenjem koštane mase. Efekat |
| estrogena na gustinu minerala kosti je dozno zavisan. Čini se da je zaštita efikasna dok traje liječenje. |
| Nakon prekida HST, koštana masa se gubi brzinom koja je slična onoj kod neliječenih žena. |
| |
| Dokazi iz WHI ispitivanja i meta analiziranih ispitivanja pokazuju da korišćenje HST u kontinuitetu, samog |
| ili u kombinaciji sa nekim progestogenom – davanih uglavnom zdravim ženama – smanjuje rizik pojave fraktura |
| kuka, pršljenova i drugih fraktura usljed osteoporoze. HST može takođe da spriječi frakture kod žena sa |
| malom gustinom kosti i/ili ustanovljenom osteoporozom, ali su dokazi za to ograničeni. |
| |
| Nakon 2 godine liječenja Angeliq^(®)-om, povećanje gustine kosti kuka (BMD) je bilo 3,96 ± 3,15% (prosjek ± |
| SD) kod pacijentkinja sa osteopenijom i 2,78 ± 1,89% (prosjek ± SD) kod pacijentkinja bez osteopenije. |
| Procenat žena koje su održale ili povećale BMD u zoni kuka tokom liječenja je bio 94,4% kod pacijentkinja sa |
| osteopenijom i 96,4% kod pacijentkinja bez osteopenije. |
| |
| Angeliq^(®) je takođe imao efekta na BMD lumblne kičme. Povećanje nakon 2 godine je bilo 5,61 ± 3,34% |
| (prosek ± SD) kod žena sa osteopenijom i 4,92 ± 3,02% (prosek ± SD) kod žena bez osteopenije. |
| |
| Procenat žena sa osteopenijom koje su održale ili poboljšale BMD u lumbalnoj zoni tokom liječenja je bio |
| 100% , dok je taj procenat bio 96,4% kod žena bez osteopenije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Antimineralokortikoidna aktivnost |
| |
| Drospirenon je antagonist aldosterona što može rezultirati snižavanjem krvnog pritiska kod hipertenzivnih |
| žena. U dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju žena u postmenopauzi sa hipertenzijom koje su |
| liječene Angeliq^(®)-om (n=123) tokom 8 nedjelja došlo je do značajnog sniženja vrijednosti |
| sistolnog/dijastolnog pritiska (mjerenje manžetom u poređenju sa početnom vrijednošću -12/-9 mmHg, |
| ispravljeno za placebo efekat -3/-4 mm Hg; 24satno ambulantno mjerenje pritiska nasuprot početnoj |
| vrijednosti -5/-3 mm Hg, ispravljeno za placebo efekat -3/-2 mm Hg). |
| |
| Angeliq^(®) ne treba koristiti za liječenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom treba liječiti prema |
| terapijskim smjernicama liječenja hipertenzije. |
| |
| 5.2 Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Drospirenon |
| |
| Resorpcija |
| |
| Nakon oralne primjene drospirenon se brzo i potpuno resorbuje. Pri jednostrukoj primjeni, maksimalna |
| koncentracija u serumu od oko 21,9 ng/ml se dostiže oko 1 sat nakon unosa. Nakon ponovljene primjene, |
| maksimalna koncentracija stanja ravnoteže od 35,9 ng/ml se postiže nakon oko 10 dana. Apsolutna biološka |
| dostupnost je između 76 i 85%. Istovremen unos hrane nije uticao na biološku dostupnost. |
| |
| Distribucija |
| |
| Nakon oralne primjene, nivoi drospirenona u serumu opadaju u dvije faze sa prosječnim vrijednostima za |
| terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 35–39 sati. Drospirenon je vezan za serum albumin i ne vezuje se |
| za globulin koji vezuje polne hormone (SHBG) ili globulin koji vezuje kortikoide (CBG). Samo 3-5% ukupne |
| koncentracije lijeka u serumu je prisutno u obliku slobodnog steroida. Prosječni volumen distribucije |
| drospirenona je 3,7-4,2 l/kg. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Drospirenon se ekstenzivno metaboliše nakon oralne primjene. Glavni metaboliti u plazmi su kiseli oblici |
| drospirenona, nastali otvaranjem laktonskog prsten i 4,5-dihidro-drospirenon-3-sulfat, a oba se formiraju |
| bez uključenja P450 sistema. Oba glavna metabolita su farmakološki neaktivna. Drospirenon se metaboliše u |
| manjoj mjeri preko citohroma P450 3A4, prema in vitro podacima. In vitro i kliničke studije ne ukazuju na |
| inhibitorni efekat DRSP na CYP enzime nakon primjene lijeka Angeliq^(®). |
| |
| Eliminacija |
| |
| Brzina metaboličkog klirensa drospirenona u serumu je 1,2-1,5 ml/min/kg a pokazuje variranje između osoba od |
| oko 25%. Drospirenon se izlučuje samo u tragovima u neizmijenjenom obliku. Metaboliti drospirenona se |
| izlučuju sa facesom i urinom sa količnikom ekskrecije od oko 1,2 do 1,4. Poluvrijeme eliminacije izlučenih |
| metabolita sa urinom i fecesom je oko 40 sati. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uslovi stanja ravnoteže i linearnost |
| |
| Nakon dnevne oralne primjene Angeliq^(®), koncentracije drospirenona su dostigle stanje ravnoteže posle oko |
| 10 dana. Nivoi drospirenona u serumu su se akumulirali sa faktorom od oko 2 do 3 kao posljedica odnosa |
| terminalnog poluvremena eliminacije i intervala između doziranja. U stacionarnom stanju, prosječni nivoi |
| drospirenona u serumu fluktuiraju u rasponu 14–36 ng/ml nakon primjene lijeka Angeliq^(®). Farmakokinetika |
| drospirenona je dozno zavisna u rasponu doziranja od 1 do 4 mg. |
| |
| Estradiol |
| |
| Resorpcija |
| |
| Nakon oralne primjene, estradiol se brzo i kompletno apsorbuje. Tokom apsorpcije i prvog prolaza kroz jetru, |
| estradiol se podvrgava ekstenzivnom metabolizmu, time smanjujuću apsolutnu biološku dostupnost estrogena |
| nakon oralne primjene na oko 5% od doze. Maksimalne koncentracije od oko 22 pg/ml su dostignute 6-8 sati |
| nakon jednokratne oralne primjene Angeliq^(®). Unos hrane nije uticao na biološku dostupnost estradiola u |
| poređenju sa unosom lijeka na prazan stomak. |
| |
| Distribucija |
| |
| Posle oralne primena Angeliq^(®), uočavaju se samo postepene promjene nivoa estradiola u serumu, unutar |
| intervala primjene od 24 sata. Zbog velikih koncentracija estrogen-sulfata i glukuronida u cirkulaciji sa |
| jedne strane i enterohepatičke recirkulacije sa druge strane, terminalno poluvrijeme eliminacije estradiola |
| predstavlja složeni parametar koji zavisi od svih ovih procesa, a u rasponu je između 13-20 sati posle |
| oralne primjene. |
| |
| Estradiol se nespecifično vezuje za serumski albumin a specifično za SHBG. Samo je 1-2% cirkulišućeg |
| estradiola prisutno u obliku slobodnog steroida, dok je 40-45% je vezano za SHBG. Očigledni volumen |
| distribucije estradiola nakon jednokratne intravenske primjene je oko 1 l/kg. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Estradiol se brzo metaboliše i osim estrona i estron sulfata, formira se velik broj drugih metabolita i |
| konjugata. Estron i estriol su poznati kao farmakološki aktivni metaboliti estradiola; samo se estron javlja |
| u relevantnim koncentracijama u plazmi. Estron dostiže oko 6-struko više vrijednosti u plazmi od estradiola. |
| Nivoi estronskih konjugata u plazmi su oko 26 puta viši od odgovarajućih koncentracija slobodnog estrona. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Nađeno je da je metabolički klirens oko 30 ml/min/kg. Metaboliti estradiola se izlučuju preko urina i žuči |
| sa poluvremenom eliminacije od oko 1 dan. |
| |
| Uslovi stanja ravnoteže |
| |
| Nakon dnevne oralne primjene Angeliq^(®), koncentracije estradiola dostižu stanje ravnoteže posle oko pet |
| dana. Nivoi estradiola u serumu se akumuliraju približno dvostruko. Oralno primijenjen estradiol indukuje |
| formiranje SHBG koji utiče na distribuciju u odnosu na proteine seruma, izazivajući povećanje za SHBG vezane |
| frakcije i smanjenje za albumin vezane i nevezane frakcije, što ukazije na nelinearnost farmakokinetike |
| estradiola nakon unosa lijeka Angeliq^(®). Sa intervalom doziranja od 24 sata, prosječne koncentracije |
| estradiola u serumu u stanju ravnoteže variraju u rasponu 20-43 pg/ml nakon primjene lijeka Angeliq^(®). |
| Farmakokinetika estradiola je dozno-proporcionalna u dozama od 1 i 2 mg. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Posebne populacije |
| |
| - Disfunkcija jetre |
| |
| Farmakokinetika jednokratene oralne doze od 3 mg DRSP u kombinaciji sa 1 mg estradiola (E2) je ocijenjena na |
| 10 pacijentkinja sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child Pugh B) i 10 zdravih žena, uparenih po starosti, |
| težini i pušačkoj istoriji. Prosječni profili kocentracije u serumu-vremena za DRSP su bili uporedivi u |
| obije grupe žena tokom faza resorpcije/distribucije, sa sličnim C_(max) i t_(max) vrijednostima, što ukazuje |
| da disfunkcija jetre nije uticala na brzinu resorpcije. Prosečno terminalno poluvrijeme eliminacije je bio |
| oko 1,8 puta duži, a oko 50% smanjenja u prividnom oralnom klirensu (CL/f) je uočeno kod dobrovoljaca sa |
| umjerenom disfunkcijom jetre u poređenju sa onima sa normalnom funkcijom jetre. |
| |
| - Disfunkcija bubrega |
| |
| Efekat renalne insuficijencije na farmakokinetiku DRSP (3 mg dnevno tokom 14 dana) je ispitan na ženama |
| ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega i sa blagom i umjerenom disfunkcijom bubrega. U stanju ravnoteže |
| tokom tretmana DRSP, nivoi DRSP u serumu u grupi sa blagom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina CLcr, |
| 50-80 ml/min) su se mogli uporediti sa onima u grupi sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr, >80 ml/min). |
| Nivoi DRSP u serumu su bili u prosjeku 37% viši u grupi sa umjerenom disfunkcijom bubrega (CLcr, 30-50 |
| ml/min) u poređenju sa onima u grupi sa normalnom funkcijom bubrega. Linearna regresija vrijednosti DRSP |
| PIK(0-24 sati) u odnosu na klirens kreatinina je otkrila 3,5% povećanja sa smanjenjem od 10 ml/min za |
| klirens kreatinina. Ne očekuje se da ovo blago povećanje ima kliničku relevantnost. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
| |
| Studije na životinjama sa estradiolom i drospirenonom su pokazale očekivane estrogene i gestagene efekte. |
| Nema pretkliničkih podataka o relevantnosti za propisivanje koji bi bili dodatni na one koji su već |
| uključeni u druge dijelove Sažetka karakteristika lijeka. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
| |
| Jezgro tablete: |
| |
| Laktoza monohudrat |
| |
| Kukuruzni skrob |
| |
| Preželatiniran kukuruzni skrob |
| |
| Povidon |
| |
| Magnezijum-stearat (E470b) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film omotač: |
| |
| Hipromeloza (E464) |
| |
| Makrogol 6000 |
| |
| Talk (E553b) |
| |
| Titanijum-dioksid (E171) |
| |
| Oksid gvožđa, crveni (E172). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5 godina. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Angeliq^(®) ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
| |
| Čuvati van domašaja djece. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blister od providnog polivinil filma (250 μm)/aluminijumske folije (20 μm) sa 28 film tableta sa odštampanim |
| danima u nedjelji. |
| |
| Veličina pakovanja je 1x 28 tableta. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmegra d.o.o., 4. Jula 60, Podgorica |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Angeliq® film tableta 2 mg / 1 mg, 28 film tableta: 2030/11/28 - 3844 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Angeliq® film tableta 2 mg / 1 mg, 28 film tableta: 15.06.2011. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jun 2011. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Angeliq^(®) film tableta 2 mg / 1 mg kutija sa 28 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Bayer Schering Pharma AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Berlin, Mullerstrasse 178, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 4. jula 60, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------+-----------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Angeliq^(®) |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Drospirenon, estradiol |
+----------------+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka film tableta sadrži: 1.0 mg estradiola (u obliku estradiol hemihidrata) i 2.0 mg drospirenona. |
| |
| Pomoćne supstance: |
| |
| 46 mg laktoze. |
| |
| Za ostale pomoćne supstance, vidjeti dio 6.1 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tablete. |
| |
| Umjereno crvena, okrugla tableta sa konveksnom površinom, sa jedne strane ima ugravirana slova DL u |
| pravilnom šestouglu. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hormonska supstituciona terapija (HST) simptoma uzrokovanih nedostatkom estrogena kod žena koje su više od |
| godinu dana u postmenopauzi. |
| |
| Prevencija osteoporoze kod žena u postmenopauzi sa visokim rizikom od pojave budućih fraktura koje ne |
| podnose, ili kod kojih postoje kontraindikacije za druge medicinske proizvode odobrene za prevenciju |
| osteoporoze. (Takođe vidite dio 4.4) |
| |
| Iskustva sa liječenjem žena starijih od 65 godina su ograničena. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Žene koje ne uzimaju hormonsko supstitucionu terapiju (HST) ili žene koje prelaze sa nekog drugog |
| kontinuiranog kombinovanog proizvoda mogu početi liječenje u bilo kom trenutku. Kod žena koje prelaze sa |
| cikličnog, sekvencijalnog kombinovanog HST režima, liječenje Angeliq^(®)-om treba započeti dan nakon |
| završetka kompletnog prethodnog terapijskog ciklusa. |
| |
| Doziranje |
| |
| Uzima se po jedna tableta dnevno. Svako blister pakovanje je dovoljno za 28 dana terapije. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Način primjene |
| |
| Tablete se gutaju cijele sa malo tečnosti, bez obzira na uzimanje hrane. |
| |
| Terapija je kontinuirana, što znači da se po završetku jednog pakovanja odmah počinje sa sljedećim, bez |
| pauze. |
| |
| Poželjno je uzimati tablete u isto vrijeme svakog dana. |
| |
| U slučaju da pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da je uzme što je prije moguće. Ukoliko je |
| prošlo više od 24 časa, ne uzima se dodatna tableta. Ukoliko je zaboravljeno nekoliko tableta, može se |
| javiti vaginalno krvarenje. |
| |
| Za liječenje simptoma postmenopauze treba koristiti najmanju efektivnu dozu. |
| |
| Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze, treba koristiti najnižu efektivnu dozu tokom |
| najkraćeg perioda (takođe vidite dio 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Nedijagnostikovano genitalno krvarenje |
| |
| - Karcinom dojke, sumnja na karcinom dojke ili njegovo postojanje u anamnezi |
| |
| - Estrogen-zavisni maligni tumori ili sumnja da oni postoje (npr. karcinom endometrijuma) |
| |
| - Neliječena hiperplazija endometrijuma |
| |
| - Prethodna idiopatska ili postojeća venska tromboembolija (tromboza dubokih vena, plućna embolija) |
| |
| - Akutna ili nedavna tromboembolijska bolest (npr. angina pektoris, infarkt miokarda) |
| |
| - Akutno oboljenje jetre ili oboljenja jetre u anamnezi ako se testovi funkcije jetre nisu vratili na |
| fiziološke vrijednosti |
| |
| - Porfirija |
| |
| - Teška renalna insuficijencija ili akutno otkazivanje bubrega |
| |
| - Poznata preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka. |
| |
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Za liječenje simptoma postmenopauze, HST treba početi samo kod simptoma koji negativno utiču na kvalitet |
| života. U svim slučajevima treba izvršiti pažljivu procjenu rizika i koristi najmanje jednom godišnje, a |
| HST treba nastaviti samo dok korist prevazilazi rizik. |
| |
| Angeliq^(®) tablete sadrže laktozu. Stoga ga ne smiju koristiti bolesnici koji imaju nasljedni poremećaj |
| intolerancije galaktoze, deficijenciju Lapp laktaze ili malapsorpciju glukoze-galaktoze. |
| |
| Ljekarski pregled / praćenje |
| |
| Prije početka ili ponovnog uspostavljanja HST, treba uzeti kompletnu ličnu i porodičnu anamnezu. Prilikom |
| pregleda, (uključujući karlicu i dojke), posebnu pažnju treba obratiti na informacije u anamnezi, |
| kontraindikacije za uzimanje lijeka, kao i upozorenja za njegovu upotrebu. Tokom liječenja se preporučuju |
| periodični pregledi, čiju učestalost treba individualno prilagoditi svakoj ženi. Ženama |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| treba objasniti koje promjene u dojkama treba da prijave ljekaru ili medicinskoj sestri. Ispitivanja, |
| uključujući mamografiju, treba vršiti u skladu sa važećim prihvaćenim pravilima struke, uzimajući u obzir i |
| kliničke potrebe pojedinca. |
| |
| Stanja koja zahtijevaju nadzor |
| |
| Ukoliko postoji bilo koje od dolje navedenih stanja, ako su se javila prethodno i / ili se pogoršala tokom |
| trudnoće ili prethodne hormonske terapije, pacijentkinju treba pažljivo pratiti. Treba uzeti u obzir da se |
| ova stanja mogu javiti ponovo ili pogoršati tokom liječenja Angeliq®-om, a naročito: |
| |
| - Lejomiomi materice (fibromi maternice) ili endometrioza; |
| |
| - Postojanje rizičnih faktora za nastanak tromboembolijskih poremećaja ili njihovo postojanje u anamnezi |
| (vidjeti dolje); |
| |
| - Faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr. nasljeđe 1. stepena za karcinom dojke |
| |
| - Hipertenzija; |
| |
| - Bolesti jetre (npr. adenom jetre); |
| |
| - Šećerna bolest sa ili bez zahvaćenosti krvnih sudova; |
| |
| - Holelitijaza; |
| |
| - Migrena ili (jaka) glavobolja; |
| |
| - Sistemski lupus eritematozus; |
| |
| - Postojanje hiperplazije endometrijuma u anamnezi (vidjeti dolje); |
| |
| - Epilepsija; |
| |
| - Astma; |
| |
| - Otoskleroza. |
| |
| Razlozi koji zahtjevaju trenutni prekid liječenja: |
| |
| Terapiju treba prekinuti u slučaju otkrivanja kontraindikacije i u sljedećim situacijama: |
| |
| - žutica ili pogoršanje funkcije jetre; |
| |
| - značajan porast krvnoga pritiska; |
| |
| - javljanje migrenoznoga tipa glavobolje prvi put; |
| |
| - trudnoća. |
| |
| Hiperplazija endometrijuma |
| |
| Rizik od hiperplazije endometrijuma i karcinoma je povećan kada se estrogeni primjenjuju sami tokom |
| produženog vremenskog perioda (vidjeti dio 4.8). Dodavanje nekog progestagena tokom najmanje 12 dana po |
| ciklusu kod žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji u velikoj mjeri smanjuje rizik. |
| |
| Probojno krvarenje i takčasto krvarenje se mogu javiti tokom prvih mjeseci liječenja. Ako se probojno ili |
| takčasto krvarenje jave nakon izvjesnog vremena trajanja terapije, ili se nastave nakon prekida liječenja, |
| treba ispitati razlog, što može da uključi biopsiju endometrijuma radi isključenja maligniteta |
| endometrijuma. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Karcinom dojke |
| |
| Randomizovano placebo kontrolisano ispitivanje, studije Inicijativa za zdravlje žena (Women’s Health |
| Initiative study - WHI) i epidemiološka studija, uključujući Studiju milion žena (Million Women Study - |
| MWS), su prijavili povećanje rizika od pojave karcinoma dojke kod žena koje kao HST primaju estrogene, |
| kombinacije estrogen-progestagen ili tibolon tokom nekoliko godina (vidjeti dio 4.8). Za sve HST, preteran |
| rizik postaje očigledan već nakon nekoliko godina primjene i povećava se sa dužinom primjene, ali se vraća |
| na osnovnu liniju tokom nekoliko (najduže pet) godina nakon prekida liječenja. |
| |
| U MWS, relativni rizik pojave karcinoma dojke pri primjeni konjugovanih estrogena konja (conjugated equine |
| estrogens - CEE) ili estradiola (E2) je bio veći kada je dodat progestagen, bilo sekvencijalno ili |
| kontinuirano, bez obzira na tip progestagena. Nije bilo dokaza o razlici rizika zbog način primjene. |
| |
| U WHI studiji je kontinuiran kombinovan konjugovan estrogen konja i medroksiprogesteron-acetat (CEE + MPA) |
| korišćen proizvod koji je bio povezan sa karcinomima dojke koji su bili nešto veći i češće su imali |
| metastaze u limfnim čvorovima, u poređenju sa placebom. |
| |
| HST, naročito estrogen-progestagen kombinovano liječenje, povećava gustinu mamografskih snimaka, što može |
| negativno da utiče na radiološku detekciju karcinoma dojke. |
| |
| Venska tromboembolija |
| |
| HST je povezan sa većim relativnim rizikom razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena |
| ili plućne embolije. Jedno randomizovano kontrolisano ispitivanje i epidemiološke studije su otkrili dva do |
| tri puta veći rizik kod korisnica u poređenju sa onima koje to nisu. Za one koje nisu korisnice, |
| procijenjeno je da je broj slučajeva VTE koji će se javiti tokom perioda od 5 godina oko 3 na 1000 žena |
| starosti 50-59 godina i 8 na 1000 žena starosti 60–69 godina. Procijenjeno je da će kod zdravih žena koje |
| koriste HST tokom 5 godina, broj dodatnih slučajeva VTE tokom perioda od 5 godina biti između 2 i 6 |
| (najbolja procjena=4) na 1000 žena starosti 50-59 godina i između 5 i 15 (najbolja procjena=9) na 1000 žena |
| starosti 60-69 godina. Ovakav događaj je vjerovatniji tokom prve godine HST nego kasnije. |
| |
| Opšte prepoznati faktori rizika za VTE uključuju ličnu ili porodičnu anamnezu, izraženu gojaznost (BMI>30 |
| kg/m2) i sistemski lupus eritematozus (SLE). Nema koncenzusa o mogućoj ulozi proširenih vena za VTE. |
| |
| Pacijenti sa istorijom VTE ili poznatim trombofilnim stanjima imaju povećani rizik za VTE. HST može |
| povećati ovaj rizik. Ličnu ili izraženu porodičnu istoriju tromboembolije ili rekurentnih spontanih |
| abortusa treba ispitati da bi se isključila predispozicija za trombofiliju. Dok se ne uradi detaljna ocjena |
| trombofilnih faktora ili počne liječenje antikoagulansima, primjenu HST kod takvih pacijenata treba |
| smatrati kontraindikovanom. Žene koje su već na antikoagulantnoj terapiji zahtijevaju pažljivo razmatranje |
| odnosa prednost/rizik kod primjene HST. |
| |
| Rizik pojave VTE se može privremeno povećati produženom imobilizacijom, većom traumom ili većom hirurškom |
| intervencijom. Kao i kod svih postoperativnih pacijenata, velika se pažnja mora posvetiti mjerama |
| profilakse radi sprječavanja VTE nakon hirurških intervencija. Kada je vjerovatno da će nakon elektivne |
| hirurške intervencije slijediti produžena imobilizacija, naročito kod operacija |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| abdomena ili ortopedskih hirurških intervencija na donjim ekstremitetima, treba razmotriti privremeno |
| prekidanje HST 4 do 6 nedjelja ranije, ako je moguće. Liječenje ne treba obnoviti dok žena ne postane |
| potpuno mobilna. |
| |
| Ako se VTE javi nakon početka terapije, treba prekinuti sa uzimanjem lijeka. Pacijentima treba reći da se |
| odmah jave svom ljekaru ako uoče potencijalni simptom tromboembolije (npr. bolni otok noge, iznenadan bol u |
| grudima, dispnea). |
| |
| Obolenje koronarnih arterija (CAD) |
| |
| Iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja nema dokaza o kardiovaskularnim dobitima od kontinuiranih |
| kombinovanih konjugovanih estrogena i medroksiprogesteron acetata (MPA). Dva velika klinička ispitivanja |
| (WHI i HERS t.j. Srce i studija zamjene estrogena/progestina - Heart and Estrogen/progestin Replacement |
| Study) su pokazala moguće povećanje rizika od pojave kardiovaskularnog morbiditeta tokom prve godine |
| korišćenja, a nikakvu ukupnu korist. Za druge HST proizvode postoje samo ograničeni podaci iz |
| randomizovanih kontrolisanih ispitivanja efekata na kardiovaskularni morbiditet ili mortalitet. Stoga, nije |
| sigurno da li se ovi nalazi odnose i na druge HST proizvode. |
| |
| Moždani udar |
| |
| Jedno veliko randomizovano kliničko ispitivanje (WHI ispitivanje) je otkrilo sekundarni ishod, povećanje |
| rizika pojave ishemijskog moždanog udara kod zdravih žena tokom liječenja kontinuiranim kombinovanim |
| konjugovanim estrogenima i MPA. Kod žena koje ne koriste HST, procijenjeno je da je broj slučajeva moždanog |
| udara koji će se javiti tokom perioda od 5 godina oko 3 na 1000 žena starosti 50-59 godina i 11 na 1000 |
| žena starosti 60-69 godina. Procijenjeno je da će kod žena koje koriste konjugovane estrogene i MPA tokom 5 |
| godina, broj dodatnih slučajeva biti 0-3 (najbolja procjena=1) na 1000 korisnica starosti 50-59 godine i |
| 1-9 (najbolja procjena=4) na 1000 korisnica starosti 60-69 godina. Nije poznato da li se povećanje rizika |
| proteže i na druge HST proizvode. |
| |
| Karcinom jajnika |
| |
| Dugoročno (najmanje 5-10 godina) korišćenje HST proizvoda samo sa estrogenima kod žena koje su imale |
| histerektomiju je povezano sa povećanjem rizika pojave karcinoma jajnika u nekim epidemiološkim studijama. |
| Nije sigurno da li dugoročno korišćenje kombinovanih HST nosi drugačiji rizik od proizvoda koji sadrže samo |
| estrogen. |
| |
| Ostala stanja |
| |
| Estrogeni mogu da izazovu zadržavanje tečnosti, tako da pacijenti sa srčanom i bubrežnom disfunkcijom treba |
| pažljivo da se prate. |
| |
| Žene sa već postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo da se prate tokom terapije zamjene estrogena |
| ili terapije zamjene hormona, jer su prijavljeni rijetki slučajevi velikog povećanja triglicerida u plazmi |
| što dovodi do pankreatitisa tokom terapije estrogenom u ovom stanju. |
| |
| Estrogeni povećavaju nivo globulina koji vezuje tiroidne hormone (thyroid binding globulin - TBG), dovodeći |
| do povećanja ukupnog tiroidnoh hormona u cirkulaciji, mjereno preko protein-vezanog joda (PBI), nivoi T4 |
| (putem kolone ili putem radioimuno testa) ili T3 nivoi (putem radioimuno testa). Uzimanje T3 smole je |
| smanjeno, odražavajući povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog |
| |
| - Demencija |
| |
| Kliničke studije preparata koji sadrže KEE pružile su malo dokaza o povećanom riziku od pojave demencije |
| kod žena koje su započele terapiju sa 65 i više godina starosti. Rizik može biti smanjen ako je terapija |
| započeta u ranoj menopauzi, kao što je zapaženo u ostalim studijama. Nije poznato da li se ovi nalazi |
| takođe odnose i na druge preparate za HST. |
| |
| Tumori |
| |
| - Karcinom dojke |
| |
| U kliničkim i opservacionim studijama opisuje se povećani rizik od pojave karcinoma dojke kod žena koje su |
| nekoliko godina koristile HST. Ovi nalazi mogu biti posljedica ranije postavljene dijagnoze, ili uticaja na |
| rast prethodno postojećeg tumora, ili kombinacije ova dva razloga. |
| |
| Procjena ukupnog relativnog rizika od pojave karcinoma dojke date u više od 50 epidemioloških studija |
| kretale su se u većini studija između 1 i 2. |
| |
| Relativni rizik raste sa dužinom terapije, a manji je ili čak i moguće neutralan pri korišćenju terapije |
| čistim estrogenom. |
| |
| Dvije velike randomizirane studije sa samim KEE ili kontinuiranim davanjem skupa sa MPA pokazale su |
| postojanje rizika koje se procjenjuje na 0,77 (95% CI: 0,59-1,01) ili 1,24 (95%CI: 1,01-1,54) poslije |
| približno 6 godina HST. Nije poznato da li su povećanim rizikom obuhvaćeni i drugi proizvodi za HST. |
| |
| Sličan porast pojave karcinoma dojke zapažen je npr. pri kašnjenju prirodne menopauze, zloupotrebi alkohola |
| ili gojaznosti. |
| |
| Potrebno je da prođe nekoliko godina poslije prestanka uzimanja HST da povećani rizik nestane. |
| |
| U većini studija opisuju se bolje diferencirani tumori kod osoba koje koriste ili su koristile HST u odnosu |
| na tumore kod osoba koje nijesu koristile lijekove. Ne postoje relevantni podaci koji se odnose na širenje |
| tumora izvan dojki. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| T3 su nepromijenjene. Drugi proteini koji vezuju mogu biti povišeni u serumu, t.j. globulin koji vezuje |
| |
| kortikoide (CBG), globulin koji vezuje polne hormone (SHBG), dovodeći do povećanja kortikosteroida i polnih |
| steroida u cirkulaciji, tim redom. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromijenjene. |
| Drugi proteini plazme mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin substrat, alfa-I-antitripsin, |
| ceruloplazmin). |
| |
| Nema ubjedljivih dokaza o poboljšanju kognitivne funkcije. Postoje izvjesni dokazi iz WHI ispitivanja o |
| povećanju rizika pojave vjerovatne demencije kod žena koje počnu da koriste kontinuirane kombinovane CEE i |
| MPA nakon 65. godine. Nije poznato da li se ti nalazi odnose na mlađe žene u postmenopauzi ili i na druge |
| HST proizvode. |
| |
| Progestinska komponenta u Angeliq^(®)-u je jedan aldosteronski antagonist koji pokazuje blage osobine da |
| štedi kalijum. U većini slučajeva, ne treba očekivati bilo kakvo povećanje nivoa kalijuma u serumu. U |
| jednoj kliničkoj studiji, međutim, kod nekih pacijentkinja sa blagom ili umjerenom bubrežnom disfunkcijom i |
| uz istovremeno korišćenje medicinskih proizvoda koji štede kalijum (poput ACE inhibitora, antagonista |
| angiotenzin II receptora ili NSAIL) nivoi kalijuma u serumu su se blago, ali ne značajno povećali tokom |
| unosa drospirenona. Stoga se preporučuje provjera nivoa kalijuma u serumu tokom prvog mjeseca liječenja kod |
| pacijentkinja koje dolaze sa renalnom insuficijencijom i prije liječenja niskog nivoa kalijuma u serumu u |
| gornjem referentnom rasponu, a naročito tokom istovremene primjene medicinskih proizvoda koji štede kalijum |
| (takođe vidjeti dio 4.5). |
| |
| Kod žena sa povišenim krvnim pritiskom može da dođe do pada krvnog pritiska tokom liječenja Angeliq^(®)-om, |
| usljed aktivnosti drospirenona kao aldosteronskog antagonista ( vidjeti dio 5.1). Lijek Angeliq^(®) ne |
| treba koristiti za liječenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom treba da se liječe u skladu sa uputstvima |
| za hipertenziju. |
| |
| Hloazma se može javiti povremeno, naročito kod žena sa istorijom chloazma gravidarum. Žene sklone hloazmi |
| treba da izbjegavaju izlaganje suncu ili ultravioletnom zračenju dok uzimaju HST. |
| |
| Svaka tableta ovog medicinskog proizvoda sadrži 46 mg laktoze. Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim |
| problemima nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze koje su |
| na ishrani bez laktoze, treba da uzmu u obzir ovu količinu. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Efekti drugih lijekova na Angeliq^(®) |
| |
| Metabolizam estrogena (i progestagena) se može povećati istovremenim korišćenjem supstanci za koje je |
| poznato da indukuju enzime koji metabolišu lijek, specifično citohrom P450 enzim, kao što su antikonvulzivi |
| (npr. fenobarbiton, fenitoin, karbamezapin) i antiinfektivni lijekovi (npr. rifampicin, rifabutin, |
| nevirapin, efavirenz). |
| |
| Ritonavir i nelfinavir, mada poznati kao jaki inhibitori, nasuprot tome pokazuju osobine da indukuju kada |
| se istovremeno koriste sa steroidnim hormonima. Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hipericum |
| perforatum) mogu indukovati metabolizam estrogena [i progestagena]. |
| |
| Klinički, povećanje metabolizma estrogena i progestagena može da dovede do smanjenja efekta i promjena u |
| krvarenju iz uterusa. |
| |
| Glavni metaboliti drospirenona se generišu bez uključenja sistema citohrom P450. Zato nije vjerovatno da će |
| inhibitori ovog enzimskog sistema uticati na metabolizam drospirenona. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Interakcija Angeliq^(®) sa drugim medicinskim proizvodima |
| |
| Na osnovu in vitro studija inhibicije i in vivo studija interakcije kod ženskih dobrovoljaca koje su |
| primale dnevno doze stanja ravnoteže od 3 mg drospirenona i omeprazol, simvastatin, ili midazolam kao |
| marker substrat, klinički relevantne interakcije drospirenona sa metabolizmom drugih lijekova posredovanim |
| citohrom P450 enzimom nisu vjerovatne. |
| |
| Nije vjerovatno da će istovremeno korišćenje Angeliq^(®) i bilo NSAIL ili ACE inhibitora/antagonista |
| angiotenzin II receptora povećati kalijim u serumu. Međutim, istovremena primjena sva tri tipa liječenja |
| zajedno može da izazove malo povećanje kalijuma u serumu, koje je izraženije kod žena sa dijabetesom. |
| |
| Žene sa hipertenzijom liječene sa Angeliq^(®)-om i antihipertenzivima mogu iskusiti dodatno sniženje krvnog |
| pritiska (vidjeti dio 4.4). |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Angeliq^(®) nije indikovan u periodu trudnoće. Ako do trudnoće dođe tokom liječenja Angeliq^(®)-om, |
| liječenje treba odmah prekinuti. Za drospirenon nisu dostupni bilo kakvi klinički podaci o izlaganju tokom |
| trudnoće. |
| |
| Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost ( vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude |
| nije poznat. Rezultati većine epidemioloških studija do danas vezanih za slučajno izlaganje fetusa |
| kombinacijama estrogena sa drugim progestagenima nisu ukazale na teratogeni ili fetotksični efekat. |
| |
| Dojenje |
| |
| Angeliq^(®) nije indikovan u periodu dojenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Angeliq^(®) nema uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i |
| mašinama. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
| |
| Dolje prikazana tabela sadrži neželjena dejstva po MedDRA klasifikaciji sistema organa (MedDRA SOCs). |
| Učestalosti se zasnivaju na podacima kliničkih ispitivanja. Neželjene reakcije su zabilježene u 7 kliničkih |
| studija Faze III (n=2424 žene) i razmatrane su kao u najmanju ruku možda kauzalno povezane sa Angeliq^(®) |
| (E2 1 mg/DRSP doze 0,5, 1, 2, ili 3 mg). |
| |
| Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile bol u grudima (> 10%) i tokom prvih nekoliko mjeseci |
| liječenja, krvarenje i tačkasto krvarenje (> 10%). Nepravilna krvarenja obično prestaju tokom nastavljenog |
| liječenja (vidjeti dio 5.1). Učestalost krvarenja opada sa trajanjem liječenja. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Organ/organski sistem | Česta | Povremena | Rijetka | |
| | | | | |
| | (≥1/100, < | (≥1/1 000, < | (< 1/1 000) | |
| | 1/10) | 1/100) | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Krv i limfa | | | Anemija | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Metabolizam i ishrana | | Povećanje tjelesne | | |
| | | težine | | |
| | | | | |
| | | Smanjenje tjelesne | | |
| | | težine | | |
| | | | | |
| | | Anoreksija | | |
| | | | | |
| | | Pojačan apetit | | |
| | | | | |
| | | Hiperlipidemija | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Psihijatrijska neželjena dejstva | Depresija | Poremećaj spavanja | | |
| | | | | |
| | Emocionalna | Anksioznost | | |
| | labilnost | | | |
| | | Smanjen libido | | |
| | Nervoza | | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Nervni sistem | Glavobolja | Parestezije | Vrtoglavica | |
| | | | | |
| | | Smanjena | | |
| | | koncentracija | | |
| | | | | |
| | | Blaga vrtoglavica | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Oko | | Oboljenje oka | | |
| | | | | |
| | | Poremećaj vida | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Uvo i labirint | | | Zujanje u ušima | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Srce | | Palpitacije | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni sistem | | Embolije | | |
| | | | | |
| | | Venska tromboza | | |
| | | | | |
| | | Hipertenzija | | |
| | | | | |
| | | Migrena | | |
| | | | | |
| | | Tromboflebitis | | |
| | | | | |
| | | Varikozne vene | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji organa za disanje, | | Dispnea | | |
| toraksa i medijastinuma | | | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni sistem | Abdominalni bol | Gastrointestinalne | | |
| | | tegobe | | |
| | Mučnina | | | |
| | | Proliv | | |
| | Uvećanje | | | |
| | abdomena | Zatvor | | |
| | | | | |
| | | Povraćanje | | |
| | | | | |
| | | Suvoća usta | | |
| | | | | |
| | | Gasovi | | |
| | | | | |
| | | Promjena čula | | |
| | | ukusa | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni sistem | | Abnormalni | Holelitijaza | |
| | | funkcionalni | | |
| | | testovi jetre | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Koža i subkutano tkivo | | Oboljenja kože | | |
| | | | | |
| | | Akne | | |
| | | | | |
| | | Alopecija | | |
| | | | | |
| | | Svrab | | |
| | | | | |
| | | Osip | | |
| | | | | |
| | | Hirzutizam | | |
| | | | | |
| | | Oboljenja kose | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Mišićno-skeletni sistem i | | Bol u | Bolovi u | |
| vezivno tkivo | | ekstremitetima | mišićima | |
| | | | | |
| | | Bol u leđima | | |
| | | | | |
| | | Bol u zglobovima | | |
| | | | | |
| | | Grčevi mišića | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Bubrezi i mokraćna bešika | | Oboljenja | | |
| | | urinarnog trakta | | |
| | | | | |
| | | Infekcije | | |
| | | urinarnog trakta | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Reproduktivni sistem i dojke | Benigni tumori | Karcinom dojke | Salpingitis | |
| | dojke | | | |
| | | Hiperplazija | Galaktoreja | |
| | Uvećanje dojki | endometrijuma | | |
| | | | | |
| | Uvećanje | Benigni tumori | | |
| | fibroma | materice | | |
| | materice | | | |
| | | Fibrocistične | | |
| | Benigni tumori | promjene na | | |
| | grlića materice | dojkama | | |
| | | | | |
| | Menstrualni | Poremećaji | | |
| | poremećaji | materice | | |
| | | | | |
| | Vaginalni | Poremećaji jajnika | | |
| | sekret | | | |
| | | Poremećaji grlića | | |
| | | | | |
| | | Bol u karlici | | |
| | | | | |
| | | Vulvovaginalna | | |
| | | oboljenja | | |
| | | | | |
| | | Vaginalna | | |
| | | kandidijaza | | |
| | | | | |
| | | Vaginitis | | |
| | | | | |
| | | Suvoća vagine | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
| Opšta oboljenja i promjene na | Astenija | Generalizovani | Jeza | |
| mjestu primjene | | edemi | | |
| | Lokalizovani | | | |
| | edemi | Bol u grudima | | |
| | | | | |
| | | Slabost | | |
| | | | | |
| | | Pojačano znojenje | | |
+----------------------------------+-----------------+--------------------+-----------------+-----------------+
+-------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| Korišćen je najpribližniji MedDRA termin za opis određenih reakcija, njihovih sinonima i povezanih stanja. |
| |
| Dodatne informacije dobijene iz ispitivanja na specijalnim populacijama: |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva, u najmanju ruku vjerovatno povezan sa primjenom preparata Angeliq^(®), prema |
| procjeni istraživača, opisana u 2 kliničke studije kod žena sa hipertenzijom. |
| |
| Metabolizam i ishrana |
| |
| Hiperkalemija |
| |
| Oboljenja srca |
| |
| Insuficijencija srca, atrijalni flater, produženje QT intervala, kardiomegalija |
| |
| Ispitivanja |
| |
| Povišenje koncentracije aldosterona u krvi. |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva opisana su tokom primjene HST: |
| |
| Erythema nodosum, erythema multiforme, hloazma i hemoragijski dermatitis. |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| Prema dokazima iz velikog broja epidemiološkoh studija i jednog randomizovano placebo kontrolisanog |
| ispitivanja, Inicijative za zdravlje žena (WHI), ukupni rizik pojave karcinoma dojke povećava se sa |
| povećanom dužinom korišćenja HST kod sadašnjih ili nedavnih korisnica HST. |
| |
| Za HST koja sadrži samo estrogen, procjene relativnog rizika (RR) iz ponovne analize originalnih podataka iz |
| 51 epidemiološke studije (pri čemu je > 80% korišćenih HST bilo HST samo sa estrogenom) i iz epidemiološke |
| Studije milion žena (MWS) su slične, sa 1,35 (95% CI: 1,21–1,49) i 1,30 (95% CI: 1,21–1,40), tim redom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za estrogen plus progestagen kombinovanu HST, veći broj epidemioloških studija je prijavio ukupan povećan |
| rizik pojave karcinoma dojke nego samo za estrogene. |
| |
| MWS je prijavila, u poređenju sa onima koje nikada nisu koristile, da je korišćenje raznih tipova |
| estrogen-progestagen kombinovane HST bilo povezano sa većim rizikom pojave karcinoma dojke (RR=2,00, 95% CI: |
| 1,88–2,12) od korišćenja samo estrogena (RR=1,30, 95% CI: 1,21–1,40) ili korišćenja tibolona (RR=1,45, 95% |
| CI: 1,25-1,68). |
| |
| WHI ispitivanje je prijavilo procjenu rizika od 1,24 (95% CI: 1,01–1,54) nakon 5,6 godina korišćenja |
| estrogen/progestagen kombinovane HST (CEE + MPA) kod svih korisnica, u poređenju sa placebom. |
| |
| Apsolutni rizici izračunati iz MWS i WHI ispitivanja su prikazani u daljem tekstu. |
| |
| Iz poznate prosječne učestalosti karcinoma dojke u razvijenim zemljama, MWS je procijenila da: |
| |
| - Za žene koje ne koriste HST, oko 32 od svakih 1000 se očekuje dijagnoza karcinoma dojke između 50. i 64. |
| godine. |
| |
| - Na 1000 sadašnjih ili nedavnih korisnika HST, broj dodatnih slučajeva tokom odgovarajućeg perioda će biti: |
| |
| Za korisnice supstitucione terapije samo sa estrogenom |
| |
| - između 0 i 3 (najbolja procjena=1.5) za korišćenje od 5 godina |
| |
| - između 3 i 7 (najbolja procjena=5) za korišćenje od 10 godina |
| |
| Za korisnice estrogen plus progestagen kombinovane HST |
| |
| - između 5 i 7 (najbolja procjena=6) za korišćenje od 5 godina |
| |
| - između 18 i 20 (najbolja procjena=19) za korišćenje od 10 godina |
| |
| WHI ispitivanje je procijenilo da će nakon 5,6 godina praćenja žena od 50 do 79 godina, dodatnih 8 slučajeva |
| invazivnog karcinoma dojke biti očekivano usljed estrogen-progestagen kombinovane HST (CEE +MPA) na 10.000 |
| žena godina. |
| |
| Prema izračunavanju iz podataka ispitivanja procijenjeno je: |
| |
| Za 1000 žena u placebo grupi, |
| |
| - oko 16 slučajeva invazivnog karcinoma dojke bi bilo dijagnostikovano tokom 5 godina. |
| |
| Za 1000 žena koje su koristile estrogen + progestagen kombinovanu HST (CEE + MPA), broj dodatnih slučajeva |
| bi bio |
| |
| - između 0 i 9 (najbolja procjena=4) za 5 godina korišćenja. |
| |
| Broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke kod žena koje koriste HST je u širem smislu sličan kao kod žena koje |
| počinju HST bez obzira na starost na početku (između 45 i 65 godina) ( vidjeti dio 4.4). |
| |
| Karcinom endometrijuma |
| |
| Kod žena sa intaktnim uterusom, rizik pojave hiperplazije endometrijuma i karcinoma endometrijuma povećava |
| se sa produženjem trajanja neoponiranog korišćenja estrogena. Prema podacima epidemiološkoh studija, |
| najbolja procjena rizika je da se za žene koje ne koriste HST očekuje da će oko 5 na svakih 1000 imati |
| dijagnostikovan karcinom endometrijuma između 50. i 65. godine. U zavisnosti od trajanja liječenja i doze |
| estrogena, prijavljeno povećanje rizika od karcinoma endometrijuma kod korisnica neoponiranog estrogena |
| varira od 2-strukog do 12-strukog povećanja u poređenju sa onima koje nisu korisnice. Dodavanje progestagena |
| na terapiju samo estrogenom, u velikoj mjeri smanjuje ovaj povećani rizik. |
| |
| Druge neželjene reakcije su prijavljene u vezi sa liječenjem estrogen/progestagen. |
| |
| - Estrogen zavisne neoplazme, benigne i maligne, npr. karcinom endometrijuma. |
| |
| - Venska tromboembolija, tj. tromboza dubokih vena nogu ili karlice i plućna embolija, je češća među |
| korisnicama terapije zamjene hormona nego među onima koje nisu korisnice. Za dodatne informacije vidjeti |
| dijelove 4.3 i 4.4. |
| |
| - Infarkt miokarda i moždani udar. |
| |
| - Oboljenje žučne kese. |
| |
| - Poremećaji kože i potkožnih tkiva: kloazma, eritema multiforme, eritema nodozum, vaskularna purpura. |
| |
| - Vjerovatna demencija ( vidjeti dio 4.4). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kliničkim studijama na muškim dobrovoljcima, doze do 100 mg drospirenona su se dobro podnosile. Na osnovu |
| opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji bi mogli da se jave su mučnina i |
| povraćanje a kod mladih djevojaka i nekih žena – vaginalno krvarenje. Ne postoje specifični antidoti, i zato |
| liječenje treba da bude simptomatsko. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Kombinacija estrogena i gestagena |
+-------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | G03FA17 |
+-------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Estradiol |
| |
| Angeliq^(®) sadrži sintetički 17ß-estradiol, koji je hemijski i biološki identičan sa endogenim humanim |
| estradiolom. On zamjenjuje gubitak proizvodnje estrogena kod žena u menopauzi i olakšava simptome menopauze. |
| Estrogeni sprječavaju gubitak kosti nakon menopauze ili ovariektomije. |
| |
| Drospirenon |
| |
| Drospirenon je sintetički progestagen. |
| |
| Pošto estrogeni pospješuju rast endometrijuma, neoponirani estrogeni povećavaju rizik od pojave hiperplazija |
| endometrijuma i kancera. Dodatak progestagena smanjuje, ali ne eliminiše, estrogenom uzrokovan rizik pojave |
| hiperplazija endometrijuma kod žena koje nisu podvrgnute histerektomiji. |
| |
| Drospirenon pokazuje aktivnost antagonista aldosterona. Stoga se mogu uočiti povećanje natrijuma i |
| ekskrecije vode i smanjenje ekskrecije kalijuma. |
| |
| U studijama na životinjama, drospirenon nema estrogenu, glukokortikoidnu ili antiglukokortikoidnu aktivnost. |
| |
| Informacije iz kliničkih ispitivanja |
| |
| - Olakašanje simptoma nedostatka estrogena i šema krvarenja |
| |
| Olakšanje simptoma menopauze je postignuto tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja. |
| |
| Amenoreja je uočena kod 73% žena tokom 10.-12. mjeseca liječenja. Probojno krvarenje i/ili tačkasto |
| krvarenje se javilo kod 59% žena tokom prva tri mjeseca liječenja i kod 27% tokom 10.-12. mjeseca liječenja. |
| |
| - Prevencija osteoporoze |
| |
| Nedostatak estrogena u menopauzi je povezan sa povećanjem razgradnje kosti i smanjenjem koštane mase. Efekat |
| estrogena na gustinu minerala kosti je dozno zavisan. Čini se da je zaštita efikasna dok traje liječenje. |
| Nakon prekida HST, koštana masa se gubi brzinom koja je slična onoj kod neliječenih žena. |
| |
| Dokazi iz WHI ispitivanja i meta analiziranih ispitivanja pokazuju da korišćenje HST u kontinuitetu, samog |
| ili u kombinaciji sa nekim progestogenom – davanih uglavnom zdravim ženama – smanjuje rizik pojave fraktura |
| kuka, pršljenova i drugih fraktura usljed osteoporoze. HST može takođe da spriječi frakture kod žena sa |
| malom gustinom kosti i/ili ustanovljenom osteoporozom, ali su dokazi za to ograničeni. |
| |
| Nakon 2 godine liječenja Angeliq^(®)-om, povećanje gustine kosti kuka (BMD) je bilo 3,96 ± 3,15% (prosjek ± |
| SD) kod pacijentkinja sa osteopenijom i 2,78 ± 1,89% (prosjek ± SD) kod pacijentkinja bez osteopenije. |
| Procenat žena koje su održale ili povećale BMD u zoni kuka tokom liječenja je bio 94,4% kod pacijentkinja sa |
| osteopenijom i 96,4% kod pacijentkinja bez osteopenije. |
| |
| Angeliq^(®) je takođe imao efekta na BMD lumblne kičme. Povećanje nakon 2 godine je bilo 5,61 ± 3,34% |
| (prosek ± SD) kod žena sa osteopenijom i 4,92 ± 3,02% (prosek ± SD) kod žena bez osteopenije. |
| |
| Procenat žena sa osteopenijom koje su održale ili poboljšale BMD u lumbalnoj zoni tokom liječenja je bio |
| 100% , dok je taj procenat bio 96,4% kod žena bez osteopenije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Antimineralokortikoidna aktivnost |
| |
| Drospirenon je antagonist aldosterona što može rezultirati snižavanjem krvnog pritiska kod hipertenzivnih |
| žena. U dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju žena u postmenopauzi sa hipertenzijom koje su |
| liječene Angeliq^(®)-om (n=123) tokom 8 nedjelja došlo je do značajnog sniženja vrijednosti |
| sistolnog/dijastolnog pritiska (mjerenje manžetom u poređenju sa početnom vrijednošću -12/-9 mmHg, |
| ispravljeno za placebo efekat -3/-4 mm Hg; 24satno ambulantno mjerenje pritiska nasuprot početnoj |
| vrijednosti -5/-3 mm Hg, ispravljeno za placebo efekat -3/-2 mm Hg). |
| |
| Angeliq^(®) ne treba koristiti za liječenje hipertenzije. Žene sa hipertenzijom treba liječiti prema |
| terapijskim smjernicama liječenja hipertenzije. |
| |
| 5.2 Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Drospirenon |
| |
| Resorpcija |
| |
| Nakon oralne primjene drospirenon se brzo i potpuno resorbuje. Pri jednostrukoj primjeni, maksimalna |
| koncentracija u serumu od oko 21,9 ng/ml se dostiže oko 1 sat nakon unosa. Nakon ponovljene primjene, |
| maksimalna koncentracija stanja ravnoteže od 35,9 ng/ml se postiže nakon oko 10 dana. Apsolutna biološka |
| dostupnost je između 76 i 85%. Istovremen unos hrane nije uticao na biološku dostupnost. |
| |
| Distribucija |
| |
| Nakon oralne primjene, nivoi drospirenona u serumu opadaju u dvije faze sa prosječnim vrijednostima za |
| terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 35–39 sati. Drospirenon je vezan za serum albumin i ne vezuje se |
| za globulin koji vezuje polne hormone (SHBG) ili globulin koji vezuje kortikoide (CBG). Samo 3-5% ukupne |
| koncentracije lijeka u serumu je prisutno u obliku slobodnog steroida. Prosječni volumen distribucije |
| drospirenona je 3,7-4,2 l/kg. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Drospirenon se ekstenzivno metaboliše nakon oralne primjene. Glavni metaboliti u plazmi su kiseli oblici |
| drospirenona, nastali otvaranjem laktonskog prsten i 4,5-dihidro-drospirenon-3-sulfat, a oba se formiraju |
| bez uključenja P450 sistema. Oba glavna metabolita su farmakološki neaktivna. Drospirenon se metaboliše u |
| manjoj mjeri preko citohroma P450 3A4, prema in vitro podacima. In vitro i kliničke studije ne ukazuju na |
| inhibitorni efekat DRSP na CYP enzime nakon primjene lijeka Angeliq^(®). |
| |
| Eliminacija |
| |
| Brzina metaboličkog klirensa drospirenona u serumu je 1,2-1,5 ml/min/kg a pokazuje variranje između osoba od |
| oko 25%. Drospirenon se izlučuje samo u tragovima u neizmijenjenom obliku. Metaboliti drospirenona se |
| izlučuju sa facesom i urinom sa količnikom ekskrecije od oko 1,2 do 1,4. Poluvrijeme eliminacije izlučenih |
| metabolita sa urinom i fecesom je oko 40 sati. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Uslovi stanja ravnoteže i linearnost |
| |
| Nakon dnevne oralne primjene Angeliq^(®), koncentracije drospirenona su dostigle stanje ravnoteže posle oko |
| 10 dana. Nivoi drospirenona u serumu su se akumulirali sa faktorom od oko 2 do 3 kao posljedica odnosa |
| terminalnog poluvremena eliminacije i intervala između doziranja. U stacionarnom stanju, prosječni nivoi |
| drospirenona u serumu fluktuiraju u rasponu 14–36 ng/ml nakon primjene lijeka Angeliq^(®). Farmakokinetika |
| drospirenona je dozno zavisna u rasponu doziranja od 1 do 4 mg. |
| |
| Estradiol |
| |
| Resorpcija |
| |
| Nakon oralne primjene, estradiol se brzo i kompletno apsorbuje. Tokom apsorpcije i prvog prolaza kroz jetru, |
| estradiol se podvrgava ekstenzivnom metabolizmu, time smanjujuću apsolutnu biološku dostupnost estrogena |
| nakon oralne primjene na oko 5% od doze. Maksimalne koncentracije od oko 22 pg/ml su dostignute 6-8 sati |
| nakon jednokratne oralne primjene Angeliq^(®). Unos hrane nije uticao na biološku dostupnost estradiola u |
| poređenju sa unosom lijeka na prazan stomak. |
| |
| Distribucija |
| |
| Posle oralne primena Angeliq^(®), uočavaju se samo postepene promjene nivoa estradiola u serumu, unutar |
| intervala primjene od 24 sata. Zbog velikih koncentracija estrogen-sulfata i glukuronida u cirkulaciji sa |
| jedne strane i enterohepatičke recirkulacije sa druge strane, terminalno poluvrijeme eliminacije estradiola |
| predstavlja složeni parametar koji zavisi od svih ovih procesa, a u rasponu je između 13-20 sati posle |
| oralne primjene. |
| |
| Estradiol se nespecifično vezuje za serumski albumin a specifično za SHBG. Samo je 1-2% cirkulišućeg |
| estradiola prisutno u obliku slobodnog steroida, dok je 40-45% je vezano za SHBG. Očigledni volumen |
| distribucije estradiola nakon jednokratne intravenske primjene je oko 1 l/kg. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Estradiol se brzo metaboliše i osim estrona i estron sulfata, formira se velik broj drugih metabolita i |
| konjugata. Estron i estriol su poznati kao farmakološki aktivni metaboliti estradiola; samo se estron javlja |
| u relevantnim koncentracijama u plazmi. Estron dostiže oko 6-struko više vrijednosti u plazmi od estradiola. |
| Nivoi estronskih konjugata u plazmi su oko 26 puta viši od odgovarajućih koncentracija slobodnog estrona. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Nađeno je da je metabolički klirens oko 30 ml/min/kg. Metaboliti estradiola se izlučuju preko urina i žuči |
| sa poluvremenom eliminacije od oko 1 dan. |
| |
| Uslovi stanja ravnoteže |
| |
| Nakon dnevne oralne primjene Angeliq^(®), koncentracije estradiola dostižu stanje ravnoteže posle oko pet |
| dana. Nivoi estradiola u serumu se akumuliraju približno dvostruko. Oralno primijenjen estradiol indukuje |
| formiranje SHBG koji utiče na distribuciju u odnosu na proteine seruma, izazivajući povećanje za SHBG vezane |
| frakcije i smanjenje za albumin vezane i nevezane frakcije, što ukazije na nelinearnost farmakokinetike |
| estradiola nakon unosa lijeka Angeliq^(®). Sa intervalom doziranja od 24 sata, prosječne koncentracije |
| estradiola u serumu u stanju ravnoteže variraju u rasponu 20-43 pg/ml nakon primjene lijeka Angeliq^(®). |
| Farmakokinetika estradiola je dozno-proporcionalna u dozama od 1 i 2 mg. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Posebne populacije |
| |
| - Disfunkcija jetre |
| |
| Farmakokinetika jednokratene oralne doze od 3 mg DRSP u kombinaciji sa 1 mg estradiola (E2) je ocijenjena na |
| 10 pacijentkinja sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child Pugh B) i 10 zdravih žena, uparenih po starosti, |
| težini i pušačkoj istoriji. Prosječni profili kocentracije u serumu-vremena za DRSP su bili uporedivi u |
| obije grupe žena tokom faza resorpcije/distribucije, sa sličnim C_(max) i t_(max) vrijednostima, što ukazuje |
| da disfunkcija jetre nije uticala na brzinu resorpcije. Prosečno terminalno poluvrijeme eliminacije je bio |
| oko 1,8 puta duži, a oko 50% smanjenja u prividnom oralnom klirensu (CL/f) je uočeno kod dobrovoljaca sa |
| umjerenom disfunkcijom jetre u poređenju sa onima sa normalnom funkcijom jetre. |
| |
| - Disfunkcija bubrega |
| |
| Efekat renalne insuficijencije na farmakokinetiku DRSP (3 mg dnevno tokom 14 dana) je ispitan na ženama |
| ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega i sa blagom i umjerenom disfunkcijom bubrega. U stanju ravnoteže |
| tokom tretmana DRSP, nivoi DRSP u serumu u grupi sa blagom disfunkcijom bubrega (klirens kreatinina CLcr, |
| 50-80 ml/min) su se mogli uporediti sa onima u grupi sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr, >80 ml/min). |
| Nivoi DRSP u serumu su bili u prosjeku 37% viši u grupi sa umjerenom disfunkcijom bubrega (CLcr, 30-50 |
| ml/min) u poređenju sa onima u grupi sa normalnom funkcijom bubrega. Linearna regresija vrijednosti DRSP |
| PIK(0-24 sati) u odnosu na klirens kreatinina je otkrila 3,5% povećanja sa smanjenjem od 10 ml/min za |
| klirens kreatinina. Ne očekuje se da ovo blago povećanje ima kliničku relevantnost. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
| |
| Studije na životinjama sa estradiolom i drospirenonom su pokazale očekivane estrogene i gestagene efekte. |
| Nema pretkliničkih podataka o relevantnosti za propisivanje koji bi bili dodatni na one koji su već |
| uključeni u druge dijelove Sažetka karakteristika lijeka. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista ekscipijenasa |
| |
| Jezgro tablete: |
| |
| Laktoza monohudrat |
| |
| Kukuruzni skrob |
| |
| Preželatiniran kukuruzni skrob |
| |
| Povidon |
| |
| Magnezijum-stearat (E470b) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film omotač: |
| |
| Hipromeloza (E464) |
| |
| Makrogol 6000 |
| |
| Talk (E553b) |
| |
| Titanijum-dioksid (E171) |
| |
| Oksid gvožđa, crveni (E172). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5 godina. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Angeliq^(®) ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
| |
| Čuvati van domašaja djece. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blister od providnog polivinil filma (250 μm)/aluminijumske folije (20 μm) sa 28 film tableta sa odštampanim |
| danima u nedjelji. |
| |
| Veličina pakovanja je 1x 28 tableta. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmegra d.o.o., 4. Jula 60, Podgorica |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Angeliq® film tableta 2 mg / 1 mg, 28 film tableta: 2030/11/28 - 3844 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Angeliq® film tableta 2 mg / 1 mg, 28 film tableta: 15.06.2011. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jun 2011. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+