Androcur uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Androcur, 50 mg, tableta
INN: ciproteron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 50 mg ciproteron acetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete bijele do slabo žućkaste boje, sa utisnutom podionom crtom na
jednoj i šestougaonikom sa oznakom „BV” na drugoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Indikacije kod muškaraca
Smanjenje nagona kod seksualnih devijacija.
Antiandrogena terapija kod inoperabilnog karcinoma prostate.
Indikacije kod žena
Ozbiljni znaci androgenizacije, na primjer veoma ozbiljan hirzuitizam,
ozbiljna androgena alopecija često praćena teškim oblikom akni i/ili
seboreje.
Za sve navedene indikacije, ciproteronacetat u dozi od 50 mg bi trebalo
uzimati samo kada niže doze ciproteronacetata ili druge mogućnosti
liječenja nijesu postigle zadovoljavajuće rezultate.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
- Doziranje kod muškaraca
Maksimalna dnevna doza za muškarce je 300 mg.
Smanjenje nagona kod seksualnih devijacija
Generalno, liječenje se počinje 1 tabletom lijeka Androcur 50 mg dva
puta dnevno. Može biti potrebno povećanje doze na 2 tablete dva puta
dnevno, ili čak 2 tablete tri puta dnevno tokom kraćeg vremenskog
perioda. Trajanje terapije ciproteronacetatom treba individualno
odrediti. Kada se postignu zadovoljavajući rezultati, terapijsko dejstvo
treba održavati primjenom najmanje moguće doze. Najčešće je dovoljna
doza od ½ tablete dva puta dnevno. Kada se utvrđuje doza održavanja ili
se prekida terapija, treba voditi računa da se to uradi postepeno, ne
naglo. Tada dnevnu dozu treba smanjivati za 1 tabletu, ili, još bolje,
za ½ tablete u intervalima od nekoliko nedjelja.
Da bi se stabilizovalo terapijsko dejstvo neophodno je primjenjivati
lijek Androcur tokom dužeg vremenskog perioda, uz istovremenu primjenu
psihoterapijskih mjera ukoliko je to moguće.
Antiandrogena terapija kod inoperabilnog karcinoma prostate
Uzimati 2 tablete lijeka Androcur 50 mg dva do tri puta dnevno (= 200 -
300 mg).
Ne treba prekidati terapiju niti smanjivati dozu kada dođe do
poboljšanja ili remisije bolesti.
- Smanjenje početnog povećanja muških polnih hormona u kombinovanoj
terapiji sa GnRH agonistima
Inicijalno 2 tablete lijeka Androcur 50 mg dva puta dnevno (= 200 mg) u
vidu monoterapije tokom 5 - 7 dana, zatim 2 tablete lijeka Androcur dva
puta dnevno (= 200 mg) tokom 3 - 4 nedjelje u kombinaciji sa GnRH
agonistima u dozi koju preporuči ljekar (vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka primijenjenog GnRH agoniste).
- Terapija naleta vrućine kod pacijenata na kombinovanoj terapiji sa
GnRH analozima ili koji su imali orhiektomiju
Primjenjuje se doza od 1-3 tablete lijeka Androcur 50 mg dnevno (50-150
mg), koja se može titrirati do 2 tablete tri puta dnevno (300 mg)
ukoliko je potrebno.
- Doziranje kod žena
Žene u reproduktivnom periodu
Žene tokom trudnoće ne smiju uzimati lijek Androcur. Stoga, potrebno je
isključiti mogućnost trudnoće prije početka terapije.
Kod žena u reproduktivnom periodu terapija se počinje prvog dana ciklusa
(= 1. dan krvarenja).
Dvije tablete lijeka Androcur 50 mg dnevno uzimaju se od prvog do
desetog dana ciklusa. Dodatno, ove žene uzimaju lijek koji sadrži
progestagen i estrogen, na primjer od 1. do 21. dana ciklusa po 1
tabletu kombinovanog oralnog kontraceptiva (2 mg ciproteronacetata i
0,035 mg etinilestradiola) dnevno, da bi se obezbijedila neophodna
kontraceptivna žaštita i da bi se stabilizovao ciklus.
Žene koje su na kombinovanoj cikličnoj terapiji trebalo bi da uzimaju
tablete uvijek u isto doba dana.
Nakon 21 dana uzimanja tableta slijedi sedmodnevna pauza, u toku koje
dolazi do obustavnog krvarenja. Tačno 4 nedjelje nakon početka
prethodnog ciklusa terapije, tj. uvijek istog dana u nedjelji, počinje
sljedeći ciklus kombinovane terapije, bez obzira da li je obustavno
krvarenje prestalo ili ne.
Na osnovu kliničkog praćenja, dnevna doza lijeka Androcur tokom prvih
deset dana kombinovane terapije sa kombinovanim oralnim kontraceptivom
(2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola) može da se smanji
na 1 ili 1/2 tablete. Nekada i sama terapija kombinovanim oralnim
kontraceptivom (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola) može
biti dovoljna.
Primjenu lijeka Androcur treba ponovo razmotriti na početku menopauze.
Dugotrajnu primjenu (nekoliko godina) lijeka Androcur treba izbegavati
(pogledajte u dijelu 4.4 ,,Menigeom”).
- Izostalo krvarenje
Ukoliko u toku sedmodnevne pauze ne dođe do krvarenja, neophodno je
isključiti mogućnost trudnoće prije nego što se nastavi sa terapijom.
- Propuštene tablete
Žene koje su na kombinovanoj cikličnoj terapiji treba da uzimaju tablete
uvijek u isto doba dana. Ukoliko se zakasni sa uzimanjem jedne tablete
kombinovanog oralnog kontraceptiva (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg
etinilestradiola) više od 12 sati od vremena kada je trebalo da se uzme,
kontraceptivna zaštita u tom ciklusu može biti smanjena. U Sažetku
karakteristika lijeka kombinovanog oralnog kontraceptiva (2 mg
ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola) skrenuta je pažnja na
posebna upozorenja (naročito na pouzdanost kontracepcije i preporuke kod
propuštenih tableta). Ukoliko u toku sedmodnevne pauze ne dođe do
krvarenja, neophodno je isključiti mogućnost trudnoće prije nego što se
nastavi sa terapijom.
Propuštene tablete lijeka Androcur mogu umanjiti njegovu terapijsku
efikasnost i dovesti do intermenstrualnog krvarenja. Tabletu lijeka koja
je propuštena treba zanemariti (ne uzimati duplu dozu da bi se
nadoknadila propuštena tableta) i nastaviti sa uzimanjem Androcur
tableta u uobičajeno vrijeme zajedno sa tabletama kombinovanog oralnog
kontraceptiva (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola).
Pacijentkinje u postmenopauzi ili sa histerektomijom
Kod pacijentkinja u postmenopauzi ili sa histerektomijom lijek Androcur
se može primjenjivati kao monoterapija. U zavisnosti od ozbiljnosti
tegoba, prosječna doza treba da je 1 do 1/2 tablete lijeka Androcur 50
mg jednom dnevno u periodu od 21 dana, poslije kojeg slijedi pauza od 7
dana.
Dodatne informacije za posebne populacije
Djeca i adolescenti
Ne preporučuje se upotreba lijeka Androcur kod djece i adolescenata
muškog pola mlađih od 18 godina pošto nema podataka o bezbjednosti i
efikasnosti primjene lijeka u ovoj populaciji.
Lijek Androcur se kod osoba ženskog pola ne smije primjenjivati prije
završetka puberteta. Ne postoje podaci koji bi upućivali na potrebu za
prilagođavanjem doze kod osoba ženskog pola mlađih od 18 godina.
Lijek Androcur se kod pacijenata oba pola ne smije primjenjivati prije
završetka puberteta zbog nepovoljnog uticaja na rast i nedovoljno
stabilizovane endokrine funkcije.
Gerijatrijski pacijenti
Nema podataka koji bi ukazali na potrebu prilagođavanja doze kod
starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Upotreba lijeka Androcur je kontraindikovana kod pacijenata sa
oboljenjem jetre (tj. sve dok se vrijednosti funkcije jetre ne vrate u
okvire normalnih vrijednosti).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nema podataka koji bi upućivali na potrebu prilagođavanja doze
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete treba uzeti sa malo tečnosti nakon obroka.
4.3. Kontraindikacije
Kontraindikacije kod muškaraca
Kod liječenja smanjenja nagona kod seksualnih devijacija kod muškaraca
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- bolesti jetre,
- Dubin-Johnson-ov sindrom, Rotor-ov sindrom,
- postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi,
- prethodni ili postojeći meningeom ili meningeom u anamnezi,
- bolesti koje izazivaju gubitak tjelesne mase i slabost (eng. wasting
disease),
- teška hronična depresija,
- prethodni ili postojeći tromboembolijski procesi,
- težak oblik dijabetesa sa vaskularnim promjenama,
- anemija srpastih ćelija.
Kod antiandrogene terapije kod inoperabilnog karcinoma prostate
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- bolesti jetre,
- Dubin-Johnson-ov sindrom, Rotor-ov sindrom,
- postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi (osim ako nijesu
nastali kao metastaze karcinoma prostate),
- postojeći meningeom ili meningeom u anamnezi,
- bolesti koje izazivaju gubitak tjelesne mase i slabost (osim u
slučajevima inoperabilnog karcinoma prostate),
- teška hronična depresija,
- postojeći tromboembolijski procesi.
Kontraindikacije kod žena
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- trudnoća,
- dojenje,
- bolesti jetre,
- Dubin-Johnson-ov sindrom, Rotor-ov sindrom,
- žutica ili perzistentan pruritus tokom prethodne trudnoće u istoriji
bolesti,
- herpes u trudnoći u istoriji bolesti,
- postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi,
- prethodni ili postojeći meningeom ili meningeom u anamnezi,
- bolesti koje izazivaju gubitak tjelesne mase i slabost (eng. wasting
disease),
- ozbiljna hronična depresija,
- prethodni ili postojeći tromboembolijski procesi,
- težak oblik dijabetesa sa vaskularnim promjenama,
- anemija srpastih ćelija.
Kod kombinovane ciklične terapije teških znakova androgenizacije,
potrebno je obratiti pažnju i na kontraindikacije navedene u Sažetku
karakteristika lijeka kombinovanog oralnog kontraceptiva (2 mg
ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola) koji se u tom slučaju
uzima u kombinaciji sa lijekom Androcur.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Jetra
Direktna hepatotoksičnost, koja uključuje žuticu, hepatitis i
insuficijenciju jetre primijećena je kod pacijenata koji su bili na
terapiji lijekom Androcur. U dozama od 100 mg i više takođe su
prijavljeni i slučajevi sa fatalnim ishodima. Najčešće prijavljivani
slučajevi sa smrtnim ishodom bili su kod muškaraca sa uznapredovalim
karcinomom prostate. Toksičnost je dozno zavisna i obično se razvija
nekoliko mjeseci nakon početka terapije. Testove funkcije jetre treba
uraditi prije početka terapije, redovno tokom terapije i kad god se
pojave bilo kakvi simptomi koji ukazuju na hepatotoksičnost. Ukoliko se
javi hepatotoksičnost, terapiju lijekom Androcur kod žena treba
prekinuti. Kod muškaraca je takođe potrebno prekinuti terapiju lijekom
Androcur, osim ukoliko ne postoji drugi uzrok pojave hepatotoksičnosti,
kao što je metastatsko oboljenje. U tom slučaju bi terapiju lijekom
Androcur trebalo nastaviti samo ukoliko korist prevazilazi rizik.
U veoma rijetkim slučajevima, nakon primjene lijeka Androcur kod
muškaraca i kod žena zabilježeni su benigni i maligni tumori jetre koji
mogu da dovedu do životno ugrožavajućeg intraabdominalnog krvarenja.
Ukoliko dođe do ozbiljnih problema u gornjem dijelu abdomena, uvećanja
jetre ili znakova intraabdominalnog krvarenja, u diferencijalnu
dijagnozu treba uključiti i tumor jetre.
Meningeom
Prijavljeni su slučajevi pojave meningeoma (pojedinačnih i multiplih)
koji su bili povezani sa upotrebom ciproteronacetata uglavnom u dozama
od 25 mg i višim i kod muškaraca i kod žena u periodu prije i nakon
menopauze. Rizik od pojave meningeoma raste sa povećanjem kumulativnih
doza ciproteronacetata (vidjeti dio 5.1). Visoke kumulativne doze mogu
se dostići produženom upotrebom lijeka (nekoliko godina) ili kraćim
trajanjem terapije visokim dnevnim dozama. Pacijente treba pratiti zbog
pojave meningeoma u skladu sa kliničkom praksom. Ako je pacijentu koji
je na terapiji lijekom Androcur dijagnostikovan meningeom, terapija
lijekom Androcur i drugim ljekovima koji sadrže ciproteron mora biti
trajno obustavljena (vidjeti dio 4.3).
Postoje određeni dokazi da se rizik od meningeoma može smanjiti nakon
prekida terapije ciproteronom.
Tromboembolijski događaji
Kod pacijenata na terapiji lijekom Androcur prijavljena je pojava
tromboembolijskih događaja, ali povezanost sa primjenom lijeka nije
utvrđena. Kod pacijenata sa ranijim arterijskim ili venskim
trombotičkim/tromboembolijskim događajima (npr. duboka venska tromboza,
plućna embolija, infarkt miokarda) ili sa cerebrovaskularnim događajima
u istoriji bolesti ili sa uznapredovalim malignitetima postoji povećan
rizik od pojave dodatnih tromboembolijskih događaja.
Kod pacijenata sa inoperabilnim karcinomom prostate, koji su u istoriji
bolesti imali tromboembolijske procese ili patili od anemije srpastih
ćelija ili teškog dijabetesa sa vaskularnim promenama, treba uraditi
pažljivu procjenu koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno,
prije propisivanja lijeka Androcur.
Anemija (kod muškaraca)
Prijavljeni su slučajevi anemije tokom terapije lijekom Androcur. Stoga,
potrebno je redovno kontrolisati broj eritrocita.
Diabetes melitus
Potrebno je pažljivo medicinsko praćenje pacijenata koji boluju od
dijabetesa, iz razloga što se može javiti potreba da se koriguje doza
oralnih antidijabetika ili insulina tokom terapije lijekom Androcur
(vidjeti dio 4.3).
Problem sa disanjem (nedostatak daha)
U pojedinim slučajevima se može javiti nedostatak daha usljed primjene
visokih doza lijeka Androcur.
Adrenokortikalna aktivnost
Tokom liječenja treba redovno provjeravati adrenokrtikalnu aktivnost,
jer pretklinički podaci ukazuju na moguću supresiju usljed efekta lijeka
Androcur koji je sličan efektu kortikosteroida (vidjeti dio 5.3).
Kombinovana terapija (kod žena)
Ukoliko se tokom kombinovane terapije javi tačkasto krvarenje, ne treba
prekidati sa uzimanjem tableta.
Kod kombinovane terapije sa kombinovanim oralnim kontraceptivom (2 mg
ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola), treba obratiti pažnju na
sve relevante podatke o ovom lijeku.
Ostala stanja (kod muškaraca)
Prilikom primjene u indikaciji „smanjenje nagona kod seksualnih
devijacija”, efekat lijeka Androcur na smanjenje nagona može biti
umanjen pod uticajem alkohola.
Lijek Androcur sadrži laktozu.
Jedna tableta lijeka Androcur sadrži 105,5 mg laktoze. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
Lapp laktaze ili glukozno-galatoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti
ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Iako studije kliničkih interakcija nijesu sprovedene, kako se ovaj lijek
metaboliše preko CYP3A4, očekuje se da će ketokonazol, itrakonazol,
klotrimazol, ritonavir i drugi jaki inhibitori CYP3A4 inhibirati
metabolizam ciproteronacetata. S druge strane, induktori CYP3A4 kao što
su npr. rifampicin, fenitoin i proizvodi koji sadrže kantarion, mogu da
smanje koncentraciju ciproteronacetata.
Na osnovu in vitro inhibitornih studija, inhibicija citohroma P450
enzima CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 i 2D6 je moguća pri visokim dozama
ciproteronacetata od 100 mg tri puta dnevno.
Rizik od pojave miopatije ili rabdomiolize povezane sa primjenom statina
može se povećati kada se ovi inhibitori HMGCoA reduktaze (statini), koji
se primarno metabolišu preko CYP3A4, istovremeno primijene sa visokim
dozama ciproteronacetata, s obzirom na to da koriste isti metabolički
put.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Androcur u periodu trudnoće i dojenja je
kontraindikovana.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Androcur može da dovede do zamora, iscrpljenosti, i smanjene
sposobnosti koncentracije prilikom upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Muškarci |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće prijavljene neželjene reakacije kod muškaraca na terapiji lijekom Androcur su smanjen libido, erektilna disfunkcija |
| i reverzibilna inhibicija spermatogeneze. |
| |
| Najozbiljnije neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji lijekom Androcur su hepatotoksičnost, benigni i maligni tumori |
| jetre koji mogu dovesti do intraabdominalnog krvarenja, i tromboembolijski događaji. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Učestalost prijavljenih neželjenih reakcija kod primjene lijeka Androcur je prikazana je u Tabeli 1. Neželjene reakcije su |
| prema učestalosti definisane kao veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), povremene (≥1/1000 i <1/100), rijetke |
| (≥1/10000 i <1/1000) i veoma rijetke (<1/10000). Neželjene reakcije koje su zabilježene samo tokom postmarketinškog praćenja |
| i za koje učestalost ne može biti procijenjena, navedene su pod kategorijom ,,nepoznate učestalosti”. |
| |
| Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog praćenja pacijenata na |
| terapiji lijekom Androcur |
| |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Veoma | Nepoznate | |
| | organa | | | | | rijetke | učestalosti | |
| | | | | | | | | |
| | MedDRA | | | | | | | |
| +====================+=================+====================+===========+==================+============+==================+ |
| | Neoplazme – | | | | Meningeomi | Benigni i | | |
| | benigne, maligne i | | | | ^(§) *)) | maligni | | |
| | neodređene | | | | | tumori | | |
| | (uključujući ciste | | | | | jetre^(*)) | | |
| | i polipe) | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | | | | | Anemija^(*)) | |
| | limfnog sistema | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Reakcije | | | |
| | imunskog sistema | | | | preosjetljivosti | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji | | Povećanje ili | | | | | |
| | metabolizma i | | smanjenje tjelesne | | | | | |
| | ishrane | | mase | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Psihijatrijski | Smanjen libido, | Depresivno | | | | | |
| | poremećaji | erektilna | raspoloženje, | | | | | |
| | | disfunkcija | | | | | | |
| | | | nemir (privremeno) | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Vaskularni | | | | | | Tromboembolijski | |
| | poremećaji | | | | | | događaji^(*)**)) | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Respiratorni, | | Nedostatak | | | | | |
| | torakalni i | | daha^(*)) | | | | | |
| | medijastinalni | | | | | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Gastrointestinalni | | | | | | Intraabdominalno | |
| | poremećaji | | | | | | krvarenje^(*)) | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Hepatobilijarni | | Hepato-toksičnost, | | | | | |
| | poremećaji | | uključujući | | | | | |
| | | | žuticu, hepatitis, | | | | | |
| | | | insuficijenciju | | | | | |
| | | | jetre^(*)) | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji kože i | | | Osip | | | | |
| | potkožnog tkiva | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji | | | | | | Osteoporoza | |
| | mišićno-koštanog i | | | | | | | |
| | vezivnog tkiva | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji | Reverzibilna | Ginekomastija | | | | | |
| | reproduktivnog | inhibicija | | | | | | |
| | sistema i dojki | spermato-geneze | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | | Zamor, naleti | | | | | |
| | reakcije na mjestu | | vrućine, | | | | | |
| | primjene | | | | | | | |
| | | | znojenje | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| |
| ^(§)) Prijavljeni su slučajevi pojave meningeoma (pojedinačnih i multiplih) koji su bili povezani sa upotrebom |
| ciproteronacetata (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) |
| |
| ^(*)) Za dodatne informacije vidjeti dio 4.4 |
| |
| ^(**)) Nije utvrđena uzročna povezanost sa lijekom Androcur |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Pri primjeni lijeka Androcur kod muškaraca dolazi do smanjenja seksualnog nagona i potencije, kao i do inhibicije funkcije |
| gonada. Ove promjene su reverzibilne nakon prekida terapije. |
| |
| Nakon prvih nekoliko nedjelja primjene lijeka, Androcur inhibira spermatogenezu usljed antiandrogenog i antigonadotropnog |
| dejstva. Ova pojava postepeno prolazi par mjeseci po prekidu terapije. |
| |
| Primjena lijeka Androcur može dovesti do ginekomastije (ponekad u kombinaciji sa osjetljivošću bradavica na dodir) koja se |
| obično povlači nakon prestanka uzimanja lijeka. |
| |
| Kao i kod ostalih antiandrogenih terapija, dugotrajni nedostatak androgena može dovesti do osteoporoze. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi meningeoma povezanih sa dugotrajnom upotrebom (nekoliko godina) lijeka Androcur u dozi od 25 mg i |
| više (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). |
| |
| Navedeni su odgovarajući MedDRA termini da bi se opisale neželjene reakcije. Sinonimi ili povezana stanja nijesu navedena, |
| ali ih svakako treba uzeti u obzir. |
| |
| Žene |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod žena na terapiji lijekom Androcur u dozi od 50 mg, su tačkasto krvarenje, |
| povećanje tjelesne mase i depresivno raspoloženje. |
| |
| Najozbiljnije neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji lijekom Androcur u dozi od 50mg su hepatotoksičnost, benigni i |
| maligni tumori jetre koji mogu dovesti do intraabdominalnog krvarenja, i tromboembolijski događaji. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Prijavljene neželjene reakcije na lijek Androcur u dozi od 50 mg koje su date u Tabeli 2 su otkrivene samo tokom |
| postmarketinškog praćenja i kumulativnog iskustva sa lijekom Androcur i za njih učestalost ne može biti procijenjena, pa su |
| navedene pod kategorijom ,,nepoznate učestalosti”. |
| |
| Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja i kumulativnog iskustva sa lijekom Androcur |
| |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Klasa sistema organa | Rijetke | Nepoznate | |
| | | | učestalosti | |
| | MedDRA | | | |
| +================================+=================+====================+ |
| | Neoplazme – benigne, maligne i | Meningeomi^(§*) | Benigni i maligni | |
| | neodređene (uključujući ciste | | tumori jetre^(*) | |
| | i polipe) | | | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | | Reakcije | |
| | | | preosjetljivosti | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i | | Povećanje ili | |
| | ishrane | | smanjenje tjelesne | |
| | | | mase | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | | Depresivno | |
| | | | raspoloženje, | |
| | | | nemir | |
| | | | (privremeno), | |
| | | | smanjen ili | |
| | | | povećan libido | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | | Tromboembolijski | |
| | | | događaji^(*†) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i | | Nedostatak | |
| | medijastinalni poremećaji | | daha^(*) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | | Intraabdominalno | |
| | | | krvarenje^(*) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | | Hepatotoksičnost, | |
| | | | žutica, hepatitis, | |
| | | | insuficijencija | |
| | | | jetre^(*) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog | | Osip | |
| | tkiva | | | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog | | Inhibicija | |
| | sistema i dojki | | ovulacije, | |
| | | | osjetljivost | |
| | | | dojki, tačkasto | |
| | | | krvarenje^(*) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na | | Zamor | |
| | mjestu primjene | | | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| |
| ^(§) Prijavljeni su slučajevi pojave meningeoma (pojedinačnih i multiplih) koji su bili povezani sa upotrebom |
| ciproteronacetata (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) |
| |
| ^(*) Za dodatne informacije vidjeti dio 4.4. |
| |
| ^(†) Nije utvrđena uzročna povezanost sa lijekom Androcur |
| |
| Navedeni su odgovarajući MedDRA termini da bi se opisale neželjene reakcije. Sinonimi ili povezana stanja nijesu navedena, |
| ali ih svakako treba uzeti u obzir. |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Ovulacija je inhibirana kod kombinovane terapije, tako da postoji stanje neplodnosti. |
| |
| Ukoliko se dodatno koristi i kombinovani oralni kontraceptiv (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola), treba |
| obratiti pažnju na posebne napomene o neželjenim dejstvima koje se nalaze u Sažetku karakteristika lijeka kombinovanog |
| oralnog kontraceptiva (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola). |
| |
| Prijavljeni su slučajevi meningeoma povezanih sa dugotrajnom upotrebom (nekoliko godina) lijeka Androcur u dozi od 25 mg i |
| više (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Studije akutne toksičnosti nakon pojedinačnog doziranja pokazale su da
se ciproteronacetat, aktivna supstanca lijeka Androcur, može
klasifikovati kao praktično netoksičan. Ne očekuje se rizik od akutne
intoksikacije nakon pojedinačne slučajne primjene višestruke doze
lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
antiandorgeni, monokomponentni
ATC šifra: G03HA01
Muškarci
Tokom terapije lijekom Androcur, kod muškaraca dolazi do smanjenja
seksualnog nagona i potencije, kao i do inhibicije funkcije gonada. Ove
promjene su reverzibilne nakon prekida terapije. Ciproteronacetat
kompetitivno inhibira uticaj androgena na ciljane organe, na primjer
štiti prostatu od uticaja androgena koji potiču iz gonada i/ili srži
nadbubrežne žlijezde.
Ciproteronacetat ima centralni inhibitorni efekat. Antianforgeni efekat
dovodi do smanjenja stvaranja testosterona u testisima i dodatno, do
smanjenja serumskih koncentracija testosterona.
Antigonadotropni efekat ciproteronacetata se takođe ispoljava u
kombinaciji sa GnRH agonistima. Početni porast testosterona izazvan ovim
supstancama se smanjuje usljed dejstva ciproteronacetata.
Pri primjeni većih doza ciproteronacetata javlja se povremena tendencija
blagog porasta nivoa prolaktina.
Žene
Na stanja koja su zavisna od androgena, kao što su hirzutizam, ali i
alopecija zavisna od androgena i povećana funkcija lojnih žlijezda sa
aknama i seborejom, povoljan je uticaj kompetitivnog istiskivanja
androgena na ciljanim organima. Smanjenje koncentracije androgena kao
posljedica antigonadotropnog svojstva ciproteronacetata ima dodatan
terapijski efekat.
Ove promjene su reverzibilne nakon prekida terapije. Tokom istovremenog
liječenja sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (2 mg
ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola), funkcija jajnika je
inhibirana.
Meningeom
Na osnovu epidemiološke kohortne studije sprovedene u Francuskoj,
primijećen je kumulativan, dozno-zavisan odnos između primjene
ciproteronacetata i pojave meningeoma. Ova studija zasnovana je na
podacima iz Fonda zdravstvenog osiguranja Francuske (engl. French Health
Insurance, CNAM), i obuhvatala je populaciju od 253.777 žena koje su
uzimale tablete ciproterona u dozi od 50 do 100 mg. Incidenca meningeoma
liječenih hirurškim putem ili terapijom zračenjem upoređena je između
žena izloženih visokim dozama ciproteronacetata (kumulativna doza >3 g)
i žena koje su bile izložene malim dozama ciproteronacetata (kumulativna
doza <3 g). Pokazana je veza između kumulativne doze i brzine pojave
meningeoma.
-----------------------------------------------------------------------
Kumulativna doza Incidenca (u HRprilagođeno (95%
ciproteronacetata pacijent-godinama) CI)^(a)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Niska izloženost (<3 g) 4,5/100.000 Ref.
Visoka izloženost (>3 23,8/100.000 6,6 [4,0-11,1]
g)
12 do 36 g 26/100.000 6,4 [3,6-11,5]
36 do 60 g 54,4/100.000 11,3 [5.8-22,2]
više od 60 g 129,1/100.000 21,7 [10,8-43,5]
-----------------------------------------------------------------------
^(a) Prilagođeno prema starosti pacijenta, kao vremenski zavisna
promenljiva i estrogen na početku primjene.
Na primjer, kumulativna doza od 12 g odgovara jednogodišnjoj terapiji od
50 mg/dan tokom dvadeset dana mjesečno.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene ciproteronacetat se u potpunosti resorbuje u
velikom rasponu doza. Apsolutna bioraspoloživost ciproteronacetata je
skoro potpuna (88% primijenjene doze).
Distribucija
Ingestija dvije tablete od 50 mg ciproteronacetata daje maksimalan nivo
u serumu od oko 285 nanograma/ml za oko 3 sata. Posle toga nivo lijeka u
serumu opada tokom vremenskog intervala otprilike 24 do 120 h, uz
poluvrijeme eliminacije od 43,9 ± 12,8 h. Ukupan klirens
ciproteronacetata iz seruma je 3,5 ± 1,5 ml/min/kg.
Ciproteronacetat se gotovo u potpunosti vezuje za albumin u plazmi. Oko
3,5 – 4 % ukupne koncentracije lijeka je prisutno u nevezanom obliku.
Pošto je vezivanje za proteine nespecifično, promjene u nivou SHBG
(globulina koji vezuje polne hormone) ne utiče na farmakokinetiku
ciproteronacetata.
Sudeći prema dugom poluvremenu eliminacije, pri dnevnom unosu se može
očekivati otprilike faktor 3 nakupljanja ciproteronacetata u serumu
tokom terapijskog ciklusa.
Metabolizam
Ciproteronacetat se metaboliše različitim putevima, uključujući
hidroksilaciju i konjugaciju. Glavni metabolit u humanoj plazmi je
15-ß-hidroksi derivat. U fazi 1 metabolizma, katabolizam
ciproteronacetat se najvećim dijelom metaboliše putem citohorma P450
enzima CYP3A4.
Eliminacija
Jedan dio lijeka se izlučuje u nepromijenjenom obliku putem žuči.
Najveći dio primijenjene doze se izlučuje u obliku metabolita putem
urina i žuči u odnosu 3:7. Izlučivanje putem bubrega i žuči se odvija uz
poluvrijeme eliminacije od 1,9 dana. Metaboliti iz plazme se eliminišu
sličnom brzinom (poluvrijeme eliminacije od 1,7 dana).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
Pretklinički podaci konvencionalnih studija ukazuju da ne postoji
poseban rizik od toksičnosti kod ljudi nakon primjene ponovljenih doza.
Embriotoksičnost/teratogenost
Istraživanja embriotoksičnosti nijesu pokazala teratogeni efekat nakon
terapije u periodu organogeneze prije razvoja eksternih genitalnih
organa. Primjena visokih doza ciproteronacetata tokom hormon-senzitivne
faze diferencijacije genitalnih organa dovodi do pojave znakova
feminizacije muških fetusa. Praćenjem muške novorođenčadi koja su bila
izložena in utero dejstvu ciproteronacetata nijesu utvrđeni znaci
feminizacije. Ipak, lijek Androcur je kontraindikovan u trudnoći.
Reproduktivna toksičnost
Privremena inhibicija fertiliteta kod mužjaka pacova, nastala usljed
svakodnevne oralne primjene lijeka, nije pokazala da terapija
ciproteronacetatom dovodi do oštećenja spermatozoida što može dovesti do
malformacija ili problema sa fertilitetom kod potomstva.
Genotoksičnost i karcinogeni potencijal
Prvi priznati testovi genotoksičnosti ciproteronacetata dali su
negativne rezultate. Međutim, u daljim testovima se pokazalo da
ciproteronacetat može da stvara adukte sa DNK (i povećava reparativnu
funkciju DNK) u ćelijama jetre kod pacova i majmuna, kao i u svježe
izolovanim hepatocitima kod ljudi; ovi nivoi DNK adukta u ćelijama jetre
kod pasa bili su ekstremno niski.
Do ovog stvaranja DNK adukta došlo je pri sistemskoj izloženosti koja se
može javiti pri primjeni preporučenih doza ciproteronacetata. In vivo
posljedice liječenja ciproteronacetatom ogledale su se u povećanoj
incidenciji fokalnih, moguće preneoplastičnih, lezija jetre u kojima je
došlo do promjene ćelijskih enzima kod ženki pacova, i do povećanja
učestalosti mutacija kod transgenih sojeva pacova sa bakterijskim genom
kao target genom mutacije.
Dosadašnje kliničko iskustvo i rezultati pažljivo sprovedenih
epidemioloških studija ne podržavaju povećanu incidenciju tumora jetre
kod muškaraca, niti su ispitivanja tumorskog potencijala
ciproteronacetata kod glodara otkrila bilo kakve dokaze.
Međutim, treba imati na umu da polni hormoni mogu podstaći rast
određenih tkiva i tumora koji zavise od hormona.
Generalno, dostupni podaci ne daju dokaze o problemima primjene
ciproteronacetata ukoliko se on koristi u skladu sa uputstvima za date
indikacije i u preporučenim dozama.
Eksperimentalna istraživanja su pokazala efekte slične kortikosteroidima
na nadbubrežne žlezde kod pacova i pasa pri primjeni visokih doza, što
bi moglo da ukazuje na slične efekte kod ljudi pri najvišim dozama (300
mg dnevno).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, monohidrat
Povidon 25
Skrob, kukuruzni
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nema.
6.3. Rok upotrebe
Pet godina.
Ne koristiti lijek Androcur poslije isteka datuma roka upotrebe koji je
naznačen na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan
navedenog mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2966 - 3277
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 11.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Androcur, 50 mg, tableta
INN: ciproteron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 50 mg ciproteron acetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete bijele do slabo žućkaste boje, sa utisnutom podionom crtom na
jednoj i šestougaonikom sa oznakom „BV” na drugoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Indikacije kod muškaraca
Smanjenje nagona kod seksualnih devijacija.
Antiandrogena terapija kod inoperabilnog karcinoma prostate.
Indikacije kod žena
Ozbiljni znaci androgenizacije, na primjer veoma ozbiljan hirzuitizam,
ozbiljna androgena alopecija često praćena teškim oblikom akni i/ili
seboreje.
Za sve navedene indikacije, ciproteronacetat u dozi od 50 mg bi trebalo
uzimati samo kada niže doze ciproteronacetata ili druge mogućnosti
liječenja nijesu postigle zadovoljavajuće rezultate.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
- Doziranje kod muškaraca
Maksimalna dnevna doza za muškarce je 300 mg.
Smanjenje nagona kod seksualnih devijacija
Generalno, liječenje se počinje 1 tabletom lijeka Androcur 50 mg dva
puta dnevno. Može biti potrebno povećanje doze na 2 tablete dva puta
dnevno, ili čak 2 tablete tri puta dnevno tokom kraćeg vremenskog
perioda. Trajanje terapije ciproteronacetatom treba individualno
odrediti. Kada se postignu zadovoljavajući rezultati, terapijsko dejstvo
treba održavati primjenom najmanje moguće doze. Najčešće je dovoljna
doza od ½ tablete dva puta dnevno. Kada se utvrđuje doza održavanja ili
se prekida terapija, treba voditi računa da se to uradi postepeno, ne
naglo. Tada dnevnu dozu treba smanjivati za 1 tabletu, ili, još bolje,
za ½ tablete u intervalima od nekoliko nedjelja.
Da bi se stabilizovalo terapijsko dejstvo neophodno je primjenjivati
lijek Androcur tokom dužeg vremenskog perioda, uz istovremenu primjenu
psihoterapijskih mjera ukoliko je to moguće.
Antiandrogena terapija kod inoperabilnog karcinoma prostate
Uzimati 2 tablete lijeka Androcur 50 mg dva do tri puta dnevno (= 200 -
300 mg).
Ne treba prekidati terapiju niti smanjivati dozu kada dođe do
poboljšanja ili remisije bolesti.
- Smanjenje početnog povećanja muških polnih hormona u kombinovanoj
terapiji sa GnRH agonistima
Inicijalno 2 tablete lijeka Androcur 50 mg dva puta dnevno (= 200 mg) u
vidu monoterapije tokom 5 - 7 dana, zatim 2 tablete lijeka Androcur dva
puta dnevno (= 200 mg) tokom 3 - 4 nedjelje u kombinaciji sa GnRH
agonistima u dozi koju preporuči ljekar (vidjeti Sažetak karakteristika
lijeka primijenjenog GnRH agoniste).
- Terapija naleta vrućine kod pacijenata na kombinovanoj terapiji sa
GnRH analozima ili koji su imali orhiektomiju
Primjenjuje se doza od 1-3 tablete lijeka Androcur 50 mg dnevno (50-150
mg), koja se može titrirati do 2 tablete tri puta dnevno (300 mg)
ukoliko je potrebno.
- Doziranje kod žena
Žene u reproduktivnom periodu
Žene tokom trudnoće ne smiju uzimati lijek Androcur. Stoga, potrebno je
isključiti mogućnost trudnoće prije početka terapije.
Kod žena u reproduktivnom periodu terapija se počinje prvog dana ciklusa
(= 1. dan krvarenja).
Dvije tablete lijeka Androcur 50 mg dnevno uzimaju se od prvog do
desetog dana ciklusa. Dodatno, ove žene uzimaju lijek koji sadrži
progestagen i estrogen, na primjer od 1. do 21. dana ciklusa po 1
tabletu kombinovanog oralnog kontraceptiva (2 mg ciproteronacetata i
0,035 mg etinilestradiola) dnevno, da bi se obezbijedila neophodna
kontraceptivna žaštita i da bi se stabilizovao ciklus.
Žene koje su na kombinovanoj cikličnoj terapiji trebalo bi da uzimaju
tablete uvijek u isto doba dana.
Nakon 21 dana uzimanja tableta slijedi sedmodnevna pauza, u toku koje
dolazi do obustavnog krvarenja. Tačno 4 nedjelje nakon početka
prethodnog ciklusa terapije, tj. uvijek istog dana u nedjelji, počinje
sljedeći ciklus kombinovane terapije, bez obzira da li je obustavno
krvarenje prestalo ili ne.
Na osnovu kliničkog praćenja, dnevna doza lijeka Androcur tokom prvih
deset dana kombinovane terapije sa kombinovanim oralnim kontraceptivom
(2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola) može da se smanji
na 1 ili 1/2 tablete. Nekada i sama terapija kombinovanim oralnim
kontraceptivom (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola) može
biti dovoljna.
Primjenu lijeka Androcur treba ponovo razmotriti na početku menopauze.
Dugotrajnu primjenu (nekoliko godina) lijeka Androcur treba izbegavati
(pogledajte u dijelu 4.4 ,,Menigeom”).
- Izostalo krvarenje
Ukoliko u toku sedmodnevne pauze ne dođe do krvarenja, neophodno je
isključiti mogućnost trudnoće prije nego što se nastavi sa terapijom.
- Propuštene tablete
Žene koje su na kombinovanoj cikličnoj terapiji treba da uzimaju tablete
uvijek u isto doba dana. Ukoliko se zakasni sa uzimanjem jedne tablete
kombinovanog oralnog kontraceptiva (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg
etinilestradiola) više od 12 sati od vremena kada je trebalo da se uzme,
kontraceptivna zaštita u tom ciklusu može biti smanjena. U Sažetku
karakteristika lijeka kombinovanog oralnog kontraceptiva (2 mg
ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola) skrenuta je pažnja na
posebna upozorenja (naročito na pouzdanost kontracepcije i preporuke kod
propuštenih tableta). Ukoliko u toku sedmodnevne pauze ne dođe do
krvarenja, neophodno je isključiti mogućnost trudnoće prije nego što se
nastavi sa terapijom.
Propuštene tablete lijeka Androcur mogu umanjiti njegovu terapijsku
efikasnost i dovesti do intermenstrualnog krvarenja. Tabletu lijeka koja
je propuštena treba zanemariti (ne uzimati duplu dozu da bi se
nadoknadila propuštena tableta) i nastaviti sa uzimanjem Androcur
tableta u uobičajeno vrijeme zajedno sa tabletama kombinovanog oralnog
kontraceptiva (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola).
Pacijentkinje u postmenopauzi ili sa histerektomijom
Kod pacijentkinja u postmenopauzi ili sa histerektomijom lijek Androcur
se može primjenjivati kao monoterapija. U zavisnosti od ozbiljnosti
tegoba, prosječna doza treba da je 1 do 1/2 tablete lijeka Androcur 50
mg jednom dnevno u periodu od 21 dana, poslije kojeg slijedi pauza od 7
dana.
Dodatne informacije za posebne populacije
Djeca i adolescenti
Ne preporučuje se upotreba lijeka Androcur kod djece i adolescenata
muškog pola mlađih od 18 godina pošto nema podataka o bezbjednosti i
efikasnosti primjene lijeka u ovoj populaciji.
Lijek Androcur se kod osoba ženskog pola ne smije primjenjivati prije
završetka puberteta. Ne postoje podaci koji bi upućivali na potrebu za
prilagođavanjem doze kod osoba ženskog pola mlađih od 18 godina.
Lijek Androcur se kod pacijenata oba pola ne smije primjenjivati prije
završetka puberteta zbog nepovoljnog uticaja na rast i nedovoljno
stabilizovane endokrine funkcije.
Gerijatrijski pacijenti
Nema podataka koji bi ukazali na potrebu prilagođavanja doze kod
starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Upotreba lijeka Androcur je kontraindikovana kod pacijenata sa
oboljenjem jetre (tj. sve dok se vrijednosti funkcije jetre ne vrate u
okvire normalnih vrijednosti).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nema podataka koji bi upućivali na potrebu prilagođavanja doze
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete treba uzeti sa malo tečnosti nakon obroka.
4.3. Kontraindikacije
Kontraindikacije kod muškaraca
Kod liječenja smanjenja nagona kod seksualnih devijacija kod muškaraca
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- bolesti jetre,
- Dubin-Johnson-ov sindrom, Rotor-ov sindrom,
- postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi,
- prethodni ili postojeći meningeom ili meningeom u anamnezi,
- bolesti koje izazivaju gubitak tjelesne mase i slabost (eng. wasting
disease),
- teška hronična depresija,
- prethodni ili postojeći tromboembolijski procesi,
- težak oblik dijabetesa sa vaskularnim promjenama,
- anemija srpastih ćelija.
Kod antiandrogene terapije kod inoperabilnog karcinoma prostate
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- bolesti jetre,
- Dubin-Johnson-ov sindrom, Rotor-ov sindrom,
- postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi (osim ako nijesu
nastali kao metastaze karcinoma prostate),
- postojeći meningeom ili meningeom u anamnezi,
- bolesti koje izazivaju gubitak tjelesne mase i slabost (osim u
slučajevima inoperabilnog karcinoma prostate),
- teška hronična depresija,
- postojeći tromboembolijski procesi.
Kontraindikacije kod žena
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- trudnoća,
- dojenje,
- bolesti jetre,
- Dubin-Johnson-ov sindrom, Rotor-ov sindrom,
- žutica ili perzistentan pruritus tokom prethodne trudnoće u istoriji
bolesti,
- herpes u trudnoći u istoriji bolesti,
- postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi,
- prethodni ili postojeći meningeom ili meningeom u anamnezi,
- bolesti koje izazivaju gubitak tjelesne mase i slabost (eng. wasting
disease),
- ozbiljna hronična depresija,
- prethodni ili postojeći tromboembolijski procesi,
- težak oblik dijabetesa sa vaskularnim promjenama,
- anemija srpastih ćelija.
Kod kombinovane ciklične terapije teških znakova androgenizacije,
potrebno je obratiti pažnju i na kontraindikacije navedene u Sažetku
karakteristika lijeka kombinovanog oralnog kontraceptiva (2 mg
ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola) koji se u tom slučaju
uzima u kombinaciji sa lijekom Androcur.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Jetra
Direktna hepatotoksičnost, koja uključuje žuticu, hepatitis i
insuficijenciju jetre primijećena je kod pacijenata koji su bili na
terapiji lijekom Androcur. U dozama od 100 mg i više takođe su
prijavljeni i slučajevi sa fatalnim ishodima. Najčešće prijavljivani
slučajevi sa smrtnim ishodom bili su kod muškaraca sa uznapredovalim
karcinomom prostate. Toksičnost je dozno zavisna i obično se razvija
nekoliko mjeseci nakon početka terapije. Testove funkcije jetre treba
uraditi prije početka terapije, redovno tokom terapije i kad god se
pojave bilo kakvi simptomi koji ukazuju na hepatotoksičnost. Ukoliko se
javi hepatotoksičnost, terapiju lijekom Androcur kod žena treba
prekinuti. Kod muškaraca je takođe potrebno prekinuti terapiju lijekom
Androcur, osim ukoliko ne postoji drugi uzrok pojave hepatotoksičnosti,
kao što je metastatsko oboljenje. U tom slučaju bi terapiju lijekom
Androcur trebalo nastaviti samo ukoliko korist prevazilazi rizik.
U veoma rijetkim slučajevima, nakon primjene lijeka Androcur kod
muškaraca i kod žena zabilježeni su benigni i maligni tumori jetre koji
mogu da dovedu do životno ugrožavajućeg intraabdominalnog krvarenja.
Ukoliko dođe do ozbiljnih problema u gornjem dijelu abdomena, uvećanja
jetre ili znakova intraabdominalnog krvarenja, u diferencijalnu
dijagnozu treba uključiti i tumor jetre.
Meningeom
Prijavljeni su slučajevi pojave meningeoma (pojedinačnih i multiplih)
koji su bili povezani sa upotrebom ciproteronacetata uglavnom u dozama
od 25 mg i višim i kod muškaraca i kod žena u periodu prije i nakon
menopauze. Rizik od pojave meningeoma raste sa povećanjem kumulativnih
doza ciproteronacetata (vidjeti dio 5.1). Visoke kumulativne doze mogu
se dostići produženom upotrebom lijeka (nekoliko godina) ili kraćim
trajanjem terapije visokim dnevnim dozama. Pacijente treba pratiti zbog
pojave meningeoma u skladu sa kliničkom praksom. Ako je pacijentu koji
je na terapiji lijekom Androcur dijagnostikovan meningeom, terapija
lijekom Androcur i drugim ljekovima koji sadrže ciproteron mora biti
trajno obustavljena (vidjeti dio 4.3).
Postoje određeni dokazi da se rizik od meningeoma može smanjiti nakon
prekida terapije ciproteronom.
Tromboembolijski događaji
Kod pacijenata na terapiji lijekom Androcur prijavljena je pojava
tromboembolijskih događaja, ali povezanost sa primjenom lijeka nije
utvrđena. Kod pacijenata sa ranijim arterijskim ili venskim
trombotičkim/tromboembolijskim događajima (npr. duboka venska tromboza,
plućna embolija, infarkt miokarda) ili sa cerebrovaskularnim događajima
u istoriji bolesti ili sa uznapredovalim malignitetima postoji povećan
rizik od pojave dodatnih tromboembolijskih događaja.
Kod pacijenata sa inoperabilnim karcinomom prostate, koji su u istoriji
bolesti imali tromboembolijske procese ili patili od anemije srpastih
ćelija ili teškog dijabetesa sa vaskularnim promenama, treba uraditi
pažljivu procjenu koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno,
prije propisivanja lijeka Androcur.
Anemija (kod muškaraca)
Prijavljeni su slučajevi anemije tokom terapije lijekom Androcur. Stoga,
potrebno je redovno kontrolisati broj eritrocita.
Diabetes melitus
Potrebno je pažljivo medicinsko praćenje pacijenata koji boluju od
dijabetesa, iz razloga što se može javiti potreba da se koriguje doza
oralnih antidijabetika ili insulina tokom terapije lijekom Androcur
(vidjeti dio 4.3).
Problem sa disanjem (nedostatak daha)
U pojedinim slučajevima se može javiti nedostatak daha usljed primjene
visokih doza lijeka Androcur.
Adrenokortikalna aktivnost
Tokom liječenja treba redovno provjeravati adrenokrtikalnu aktivnost,
jer pretklinički podaci ukazuju na moguću supresiju usljed efekta lijeka
Androcur koji je sličan efektu kortikosteroida (vidjeti dio 5.3).
Kombinovana terapija (kod žena)
Ukoliko se tokom kombinovane terapije javi tačkasto krvarenje, ne treba
prekidati sa uzimanjem tableta.
Kod kombinovane terapije sa kombinovanim oralnim kontraceptivom (2 mg
ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola), treba obratiti pažnju na
sve relevante podatke o ovom lijeku.
Ostala stanja (kod muškaraca)
Prilikom primjene u indikaciji „smanjenje nagona kod seksualnih
devijacija”, efekat lijeka Androcur na smanjenje nagona može biti
umanjen pod uticajem alkohola.
Lijek Androcur sadrži laktozu.
Jedna tableta lijeka Androcur sadrži 105,5 mg laktoze. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
Lapp laktaze ili glukozno-galatoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti
ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Iako studije kliničkih interakcija nijesu sprovedene, kako se ovaj lijek
metaboliše preko CYP3A4, očekuje se da će ketokonazol, itrakonazol,
klotrimazol, ritonavir i drugi jaki inhibitori CYP3A4 inhibirati
metabolizam ciproteronacetata. S druge strane, induktori CYP3A4 kao što
su npr. rifampicin, fenitoin i proizvodi koji sadrže kantarion, mogu da
smanje koncentraciju ciproteronacetata.
Na osnovu in vitro inhibitornih studija, inhibicija citohroma P450
enzima CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 i 2D6 je moguća pri visokim dozama
ciproteronacetata od 100 mg tri puta dnevno.
Rizik od pojave miopatije ili rabdomiolize povezane sa primjenom statina
može se povećati kada se ovi inhibitori HMGCoA reduktaze (statini), koji
se primarno metabolišu preko CYP3A4, istovremeno primijene sa visokim
dozama ciproteronacetata, s obzirom na to da koriste isti metabolički
put.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Androcur u periodu trudnoće i dojenja je
kontraindikovana.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Androcur može da dovede do zamora, iscrpljenosti, i smanjene
sposobnosti koncentracije prilikom upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Muškarci |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće prijavljene neželjene reakacije kod muškaraca na terapiji lijekom Androcur su smanjen libido, erektilna disfunkcija |
| i reverzibilna inhibicija spermatogeneze. |
| |
| Najozbiljnije neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji lijekom Androcur su hepatotoksičnost, benigni i maligni tumori |
| jetre koji mogu dovesti do intraabdominalnog krvarenja, i tromboembolijski događaji. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Učestalost prijavljenih neželjenih reakcija kod primjene lijeka Androcur je prikazana je u Tabeli 1. Neželjene reakcije su |
| prema učestalosti definisane kao veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), povremene (≥1/1000 i <1/100), rijetke |
| (≥1/10000 i <1/1000) i veoma rijetke (<1/10000). Neželjene reakcije koje su zabilježene samo tokom postmarketinškog praćenja |
| i za koje učestalost ne može biti procijenjena, navedene su pod kategorijom ,,nepoznate učestalosti”. |
| |
| Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmarketinškog praćenja pacijenata na |
| terapiji lijekom Androcur |
| |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Veoma | Nepoznate | |
| | organa | | | | | rijetke | učestalosti | |
| | | | | | | | | |
| | MedDRA | | | | | | | |
| +====================+=================+====================+===========+==================+============+==================+ |
| | Neoplazme – | | | | Meningeomi | Benigni i | | |
| | benigne, maligne i | | | | ^(§) *)) | maligni | | |
| | neodređene | | | | | tumori | | |
| | (uključujući ciste | | | | | jetre^(*)) | | |
| | i polipe) | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | | | | | Anemija^(*)) | |
| | limfnog sistema | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Reakcije | | | |
| | imunskog sistema | | | | preosjetljivosti | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji | | Povećanje ili | | | | | |
| | metabolizma i | | smanjenje tjelesne | | | | | |
| | ishrane | | mase | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Psihijatrijski | Smanjen libido, | Depresivno | | | | | |
| | poremećaji | erektilna | raspoloženje, | | | | | |
| | | disfunkcija | | | | | | |
| | | | nemir (privremeno) | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Vaskularni | | | | | | Tromboembolijski | |
| | poremećaji | | | | | | događaji^(*)**)) | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Respiratorni, | | Nedostatak | | | | | |
| | torakalni i | | daha^(*)) | | | | | |
| | medijastinalni | | | | | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Gastrointestinalni | | | | | | Intraabdominalno | |
| | poremećaji | | | | | | krvarenje^(*)) | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Hepatobilijarni | | Hepato-toksičnost, | | | | | |
| | poremećaji | | uključujući | | | | | |
| | | | žuticu, hepatitis, | | | | | |
| | | | insuficijenciju | | | | | |
| | | | jetre^(*)) | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji kože i | | | Osip | | | | |
| | potkožnog tkiva | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji | | | | | | Osteoporoza | |
| | mišićno-koštanog i | | | | | | | |
| | vezivnog tkiva | | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Poremećaji | Reverzibilna | Ginekomastija | | | | | |
| | reproduktivnog | inhibicija | | | | | | |
| | sistema i dojki | spermato-geneze | | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | | Zamor, naleti | | | | | |
| | reakcije na mjestu | | vrućine, | | | | | |
| | primjene | | | | | | | |
| | | | znojenje | | | | | |
| +--------------------+-----------------+--------------------+-----------+------------------+------------+------------------+ |
| |
| ^(§)) Prijavljeni su slučajevi pojave meningeoma (pojedinačnih i multiplih) koji su bili povezani sa upotrebom |
| ciproteronacetata (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) |
| |
| ^(*)) Za dodatne informacije vidjeti dio 4.4 |
| |
| ^(**)) Nije utvrđena uzročna povezanost sa lijekom Androcur |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Pri primjeni lijeka Androcur kod muškaraca dolazi do smanjenja seksualnog nagona i potencije, kao i do inhibicije funkcije |
| gonada. Ove promjene su reverzibilne nakon prekida terapije. |
| |
| Nakon prvih nekoliko nedjelja primjene lijeka, Androcur inhibira spermatogenezu usljed antiandrogenog i antigonadotropnog |
| dejstva. Ova pojava postepeno prolazi par mjeseci po prekidu terapije. |
| |
| Primjena lijeka Androcur može dovesti do ginekomastije (ponekad u kombinaciji sa osjetljivošću bradavica na dodir) koja se |
| obično povlači nakon prestanka uzimanja lijeka. |
| |
| Kao i kod ostalih antiandrogenih terapija, dugotrajni nedostatak androgena može dovesti do osteoporoze. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi meningeoma povezanih sa dugotrajnom upotrebom (nekoliko godina) lijeka Androcur u dozi od 25 mg i |
| više (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). |
| |
| Navedeni su odgovarajući MedDRA termini da bi se opisale neželjene reakcije. Sinonimi ili povezana stanja nijesu navedena, |
| ali ih svakako treba uzeti u obzir. |
| |
| Žene |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod žena na terapiji lijekom Androcur u dozi od 50 mg, su tačkasto krvarenje, |
| povećanje tjelesne mase i depresivno raspoloženje. |
| |
| Najozbiljnije neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji lijekom Androcur u dozi od 50mg su hepatotoksičnost, benigni i |
| maligni tumori jetre koji mogu dovesti do intraabdominalnog krvarenja, i tromboembolijski događaji. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Prijavljene neželjene reakcije na lijek Androcur u dozi od 50 mg koje su date u Tabeli 2 su otkrivene samo tokom |
| postmarketinškog praćenja i kumulativnog iskustva sa lijekom Androcur i za njih učestalost ne može biti procijenjena, pa su |
| navedene pod kategorijom ,,nepoznate učestalosti”. |
| |
| Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja i kumulativnog iskustva sa lijekom Androcur |
| |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Klasa sistema organa | Rijetke | Nepoznate | |
| | | | učestalosti | |
| | MedDRA | | | |
| +================================+=================+====================+ |
| | Neoplazme – benigne, maligne i | Meningeomi^(§*) | Benigni i maligni | |
| | neodređene (uključujući ciste | | tumori jetre^(*) | |
| | i polipe) | | | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | | Reakcije | |
| | | | preosjetljivosti | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i | | Povećanje ili | |
| | ishrane | | smanjenje tjelesne | |
| | | | mase | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Psihijatrijski poremećaji | | Depresivno | |
| | | | raspoloženje, | |
| | | | nemir | |
| | | | (privremeno), | |
| | | | smanjen ili | |
| | | | povećan libido | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | | Tromboembolijski | |
| | | | događaji^(*†) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i | | Nedostatak | |
| | medijastinalni poremećaji | | daha^(*) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | | Intraabdominalno | |
| | | | krvarenje^(*) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | | Hepatotoksičnost, | |
| | | | žutica, hepatitis, | |
| | | | insuficijencija | |
| | | | jetre^(*) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog | | Osip | |
| | tkiva | | | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Poremećaji reproduktivnog | | Inhibicija | |
| | sistema i dojki | | ovulacije, | |
| | | | osjetljivost | |
| | | | dojki, tačkasto | |
| | | | krvarenje^(*) | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na | | Zamor | |
| | mjestu primjene | | | |
| +--------------------------------+-----------------+--------------------+ |
| |
| ^(§) Prijavljeni su slučajevi pojave meningeoma (pojedinačnih i multiplih) koji su bili povezani sa upotrebom |
| ciproteronacetata (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) |
| |
| ^(*) Za dodatne informacije vidjeti dio 4.4. |
| |
| ^(†) Nije utvrđena uzročna povezanost sa lijekom Androcur |
| |
| Navedeni su odgovarajući MedDRA termini da bi se opisale neželjene reakcije. Sinonimi ili povezana stanja nijesu navedena, |
| ali ih svakako treba uzeti u obzir. |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Ovulacija je inhibirana kod kombinovane terapije, tako da postoji stanje neplodnosti. |
| |
| Ukoliko se dodatno koristi i kombinovani oralni kontraceptiv (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola), treba |
| obratiti pažnju na posebne napomene o neželjenim dejstvima koje se nalaze u Sažetku karakteristika lijeka kombinovanog |
| oralnog kontraceptiva (2 mg ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola). |
| |
| Prijavljeni su slučajevi meningeoma povezanih sa dugotrajnom upotrebom (nekoliko godina) lijeka Androcur u dozi od 25 mg i |
| više (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Studije akutne toksičnosti nakon pojedinačnog doziranja pokazale su da
se ciproteronacetat, aktivna supstanca lijeka Androcur, može
klasifikovati kao praktično netoksičan. Ne očekuje se rizik od akutne
intoksikacije nakon pojedinačne slučajne primjene višestruke doze
lijeka.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
antiandorgeni, monokomponentni
ATC šifra: G03HA01
Muškarci
Tokom terapije lijekom Androcur, kod muškaraca dolazi do smanjenja
seksualnog nagona i potencije, kao i do inhibicije funkcije gonada. Ove
promjene su reverzibilne nakon prekida terapije. Ciproteronacetat
kompetitivno inhibira uticaj androgena na ciljane organe, na primjer
štiti prostatu od uticaja androgena koji potiču iz gonada i/ili srži
nadbubrežne žlijezde.
Ciproteronacetat ima centralni inhibitorni efekat. Antianforgeni efekat
dovodi do smanjenja stvaranja testosterona u testisima i dodatno, do
smanjenja serumskih koncentracija testosterona.
Antigonadotropni efekat ciproteronacetata se takođe ispoljava u
kombinaciji sa GnRH agonistima. Početni porast testosterona izazvan ovim
supstancama se smanjuje usljed dejstva ciproteronacetata.
Pri primjeni većih doza ciproteronacetata javlja se povremena tendencija
blagog porasta nivoa prolaktina.
Žene
Na stanja koja su zavisna od androgena, kao što su hirzutizam, ali i
alopecija zavisna od androgena i povećana funkcija lojnih žlijezda sa
aknama i seborejom, povoljan je uticaj kompetitivnog istiskivanja
androgena na ciljanim organima. Smanjenje koncentracije androgena kao
posljedica antigonadotropnog svojstva ciproteronacetata ima dodatan
terapijski efekat.
Ove promjene su reverzibilne nakon prekida terapije. Tokom istovremenog
liječenja sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (2 mg
ciproteronacetata i 0,035 mg etinilestradiola), funkcija jajnika je
inhibirana.
Meningeom
Na osnovu epidemiološke kohortne studije sprovedene u Francuskoj,
primijećen je kumulativan, dozno-zavisan odnos između primjene
ciproteronacetata i pojave meningeoma. Ova studija zasnovana je na
podacima iz Fonda zdravstvenog osiguranja Francuske (engl. French Health
Insurance, CNAM), i obuhvatala je populaciju od 253.777 žena koje su
uzimale tablete ciproterona u dozi od 50 do 100 mg. Incidenca meningeoma
liječenih hirurškim putem ili terapijom zračenjem upoređena je između
žena izloženih visokim dozama ciproteronacetata (kumulativna doza >3 g)
i žena koje su bile izložene malim dozama ciproteronacetata (kumulativna
doza <3 g). Pokazana je veza između kumulativne doze i brzine pojave
meningeoma.
-----------------------------------------------------------------------
Kumulativna doza Incidenca (u HRprilagođeno (95%
ciproteronacetata pacijent-godinama) CI)^(a)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Niska izloženost (<3 g) 4,5/100.000 Ref.
Visoka izloženost (>3 23,8/100.000 6,6 [4,0-11,1]
g)
12 do 36 g 26/100.000 6,4 [3,6-11,5]
36 do 60 g 54,4/100.000 11,3 [5.8-22,2]
više od 60 g 129,1/100.000 21,7 [10,8-43,5]
-----------------------------------------------------------------------
^(a) Prilagođeno prema starosti pacijenta, kao vremenski zavisna
promenljiva i estrogen na početku primjene.
Na primjer, kumulativna doza od 12 g odgovara jednogodišnjoj terapiji od
50 mg/dan tokom dvadeset dana mjesečno.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene ciproteronacetat se u potpunosti resorbuje u
velikom rasponu doza. Apsolutna bioraspoloživost ciproteronacetata je
skoro potpuna (88% primijenjene doze).
Distribucija
Ingestija dvije tablete od 50 mg ciproteronacetata daje maksimalan nivo
u serumu od oko 285 nanograma/ml za oko 3 sata. Posle toga nivo lijeka u
serumu opada tokom vremenskog intervala otprilike 24 do 120 h, uz
poluvrijeme eliminacije od 43,9 ± 12,8 h. Ukupan klirens
ciproteronacetata iz seruma je 3,5 ± 1,5 ml/min/kg.
Ciproteronacetat se gotovo u potpunosti vezuje za albumin u plazmi. Oko
3,5 – 4 % ukupne koncentracije lijeka je prisutno u nevezanom obliku.
Pošto je vezivanje za proteine nespecifično, promjene u nivou SHBG
(globulina koji vezuje polne hormone) ne utiče na farmakokinetiku
ciproteronacetata.
Sudeći prema dugom poluvremenu eliminacije, pri dnevnom unosu se može
očekivati otprilike faktor 3 nakupljanja ciproteronacetata u serumu
tokom terapijskog ciklusa.
Metabolizam
Ciproteronacetat se metaboliše različitim putevima, uključujući
hidroksilaciju i konjugaciju. Glavni metabolit u humanoj plazmi je
15-ß-hidroksi derivat. U fazi 1 metabolizma, katabolizam
ciproteronacetat se najvećim dijelom metaboliše putem citohorma P450
enzima CYP3A4.
Eliminacija
Jedan dio lijeka se izlučuje u nepromijenjenom obliku putem žuči.
Najveći dio primijenjene doze se izlučuje u obliku metabolita putem
urina i žuči u odnosu 3:7. Izlučivanje putem bubrega i žuči se odvija uz
poluvrijeme eliminacije od 1,9 dana. Metaboliti iz plazme se eliminišu
sličnom brzinom (poluvrijeme eliminacije od 1,7 dana).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
Pretklinički podaci konvencionalnih studija ukazuju da ne postoji
poseban rizik od toksičnosti kod ljudi nakon primjene ponovljenih doza.
Embriotoksičnost/teratogenost
Istraživanja embriotoksičnosti nijesu pokazala teratogeni efekat nakon
terapije u periodu organogeneze prije razvoja eksternih genitalnih
organa. Primjena visokih doza ciproteronacetata tokom hormon-senzitivne
faze diferencijacije genitalnih organa dovodi do pojave znakova
feminizacije muških fetusa. Praćenjem muške novorođenčadi koja su bila
izložena in utero dejstvu ciproteronacetata nijesu utvrđeni znaci
feminizacije. Ipak, lijek Androcur je kontraindikovan u trudnoći.
Reproduktivna toksičnost
Privremena inhibicija fertiliteta kod mužjaka pacova, nastala usljed
svakodnevne oralne primjene lijeka, nije pokazala da terapija
ciproteronacetatom dovodi do oštećenja spermatozoida što može dovesti do
malformacija ili problema sa fertilitetom kod potomstva.
Genotoksičnost i karcinogeni potencijal
Prvi priznati testovi genotoksičnosti ciproteronacetata dali su
negativne rezultate. Međutim, u daljim testovima se pokazalo da
ciproteronacetat može da stvara adukte sa DNK (i povećava reparativnu
funkciju DNK) u ćelijama jetre kod pacova i majmuna, kao i u svježe
izolovanim hepatocitima kod ljudi; ovi nivoi DNK adukta u ćelijama jetre
kod pasa bili su ekstremno niski.
Do ovog stvaranja DNK adukta došlo je pri sistemskoj izloženosti koja se
može javiti pri primjeni preporučenih doza ciproteronacetata. In vivo
posljedice liječenja ciproteronacetatom ogledale su se u povećanoj
incidenciji fokalnih, moguće preneoplastičnih, lezija jetre u kojima je
došlo do promjene ćelijskih enzima kod ženki pacova, i do povećanja
učestalosti mutacija kod transgenih sojeva pacova sa bakterijskim genom
kao target genom mutacije.
Dosadašnje kliničko iskustvo i rezultati pažljivo sprovedenih
epidemioloških studija ne podržavaju povećanu incidenciju tumora jetre
kod muškaraca, niti su ispitivanja tumorskog potencijala
ciproteronacetata kod glodara otkrila bilo kakve dokaze.
Međutim, treba imati na umu da polni hormoni mogu podstaći rast
određenih tkiva i tumora koji zavise od hormona.
Generalno, dostupni podaci ne daju dokaze o problemima primjene
ciproteronacetata ukoliko se on koristi u skladu sa uputstvima za date
indikacije i u preporučenim dozama.
Eksperimentalna istraživanja su pokazala efekte slične kortikosteroidima
na nadbubrežne žlezde kod pacova i pasa pri primjeni visokih doza, što
bi moglo da ukazuje na slične efekte kod ljudi pri najvišim dozama (300
mg dnevno).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, monohidrat
Povidon 25
Skrob, kukuruzni
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nema.
6.3. Rok upotrebe
Pet godina.
Ne koristiti lijek Androcur poslije isteka datuma roka upotrebe koji je
naznačen na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan
navedenog mjeseca.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5
blistera sa po 10 tableta (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2966 - 3277
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.01.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 11.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine