Analgin uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
ANALGIN, 1 g/2 ml, раствор за инјекцију
ANALGIN, 2.5 g/5 ml, раствор за инјекцију
ИНН: метамизол натријум
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
ANALGIN, 1 g/2 ml, раствор за инјекцију
2 ml раствора за инјекцију (1 ампула) садржи 1 g метамизол натријум
монохидрата.
ANALGIN, 2.5 g/5 ml, раствор за инјекцију
5 ml раствора за инјекцију (1 ампула) садржи 2.5 g метамизол натријум
монохидрата.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
ANALGIN, 1 g/2 ml, раствор за инјекцију
Једна ампула садржи 65.733 mg натријума и натријум метабисулфит.
ANALGIN, 2.5 g/5 ml, раствор за инјекцију
Једна ампула садржи 164.237 mg натријума и натријум метабисулфит.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Раствор за инјекцију.
Бистар, благо жућкаст раствор.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек ANALGIN је индикован код одраслих и дјеце за:
- краткотрајно лијечење јаких болова различитог поријекла:
- посттрауматски и постоперативни бол;
- бол код малигних болести;
- абдоминални болови (на примјер бубрежне и жучне колике);
- другe акутнe и хроничнe болoве, уколико ниjeсу индиковане или су
неефикасне друге терапијске мјере;
- фебрилна стања, када остале терапијске мјере не помажу.
Лијек се примјењује парентерално само када орална примјена лијека није
могућа.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Дозирање се одрећује према интензитету бола или повишене тјелесне
температуре и према индивидуалној реакцији на дејство лијека. У суштини,
треба да буде изабрана најнижа доза која контролише болове и повишену
тјелесну температуру.
Дјеци и адолесцентима узраста до 14 година, метамизол у дози 8 mg/kg до
16 mg/kg тјелесне тежине може се давати као појединачна доза. За
фебрилна стања, генерално дозирање код дјеце је 10 mg/kg тјелесне
тежине.
Одрасли и адолесценти узраста од 15 година или више (> 53 kg) могу
узимати до 1000 mg као појединачну дозу.
У зависности од максималне дневне дозе, појединачна доза може се узимати
до 4 пута на дан у размацима од 6 до 8 сати.
Јасан ефекат може се очекивати 30 минута након парентералне примјене.
Како би се минимализовао ризик од хипотензивне реакције, интравенска
инјекција мора се давати врло полако.
Сљедећа табела приказује препоручене појединачне дозе и максималне
дневне дозе према тјелесној тежини или узрасту:
+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:------------+:------------+
| Тјелесна тежина | Појединечна доза | Максимална дневна доза |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| kg | узраст | ml | mg | ml | mg |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 5 – 8 | 3 – 11 | 0.1 – 0.2 | 50 – 100 | 0.4 – 0.8 | 200 – 400 |
| | мјесеци | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 9 – 15 | 1 – 3 | 0.2 – 0.5 | 100 – 250 | 0.8 – 2.0 | 400 – 1000 |
| | године | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 16 – 23 | 4 – 6 | 0.3 – 0.8 | 150 – 400 | 1.2 – 3.2 | 600 – 1600 |
| | година | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 24 – 30 | 7 – 9 | 0.4 – 1.0 | 200 – 500 | 1.6 – 4.0 | 800 – 2000 |
| | година | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 31 – 45 | 10 – 12 | 0.5 – 1.4 | 250 – 700 | 2.0 – 5.6 | 1000 – 2800 |
| | година | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 46 – 53 | 13 – 14 | 0.8 – 1.8 | 400 – 900 | 3.2 – 7.2 | 1600 – 3600 |
| | година | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| > 53 | ≥ 15 | 1.0 – 2.0* | 500 – 1 | 4.0 – 8.0* | 2000– 4000* |
| | година | | 000* | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
*По потреби појединачна доза се може повећати на 5 ml (одговара 2500 mg
метамизол натријума) и дневна доза на 10 ml (одговара 5000 mg метамизол
натријума).
Посебне популације
Старији пацијенти, пацијенти са нарушеним општим стањем и пацијенти са
смањеним клиренсом креатинина
Дозу треба смањити код старијих особа, пацијената са нарушеним општим
стањем и код пацијената са смањеним клиренсом креатинина јер излучивање
метаболита лијека може бити продужено.
Оштећење функције бубрега или јетре
С обзиром на то да је код нарушене функције бубрега или јетре смањена
брзина елиминације метаболита лијека, треба избјегавати вишекратну
администрацију високих доза. Код краткотрајне примјене није потребна
редукција доза. Нема искуства са дуготрајном примјеном лијека код
пацијената са тешким оштећењем функције јетре и бубрега.
Трајање лијечења
Трајање лијечења зависи од врсте и тежине бола/фебрилног стања.
Лијек је намијењен за краткотрајно лијечење. У клиничким испитивањима
формулације метамизола за парентералну примјену биле су примјењиване у
временском периоду до 48 сати.
Код дуготрајне терапије потребно је редовно праћење крвне слике,
укључујући и диференцијалну крвну слику (погледати дио 4.4).
Начин примјене
За интравенску или интрамускуларну примјену (као интравенска инјекција
или путем интравенске инфузије).
Начин примјене зависи од жељеног терапијског ефекта и од стања
пацијента. Код већег броја случајева, задовољавајући ефекат се постиже
пероралном администрацијом. Када је неопходно постићи брз ефекат или
када перорална администрација није могућа, препоручује се интравенски
или интрамускуларни начин примјене.
Појединачна доза метамизола од 1-2.5 g може се разблажити са 100-250 ml
инфузионог раствора и примијенити као краткотрајна интравенска инфузија,
у трајању од 15 до 30 минута.
За упутства о разрјеђивању лијека прије примјене, погледати дио 6.6.
Због потенцијалне инкомпатибилности није препоручљиво да се лијек
ANALGIN раствор за инјекцију инјектира или инфундира заједно са другим
љековима осим са оним наведеним у дијелу 6.6.
Мјере предострожности током примјене ANALGIN раствора за инјекцију
Приликом избора начина администрације лијека неопходно је узети у обзир
чињеницу да је парентерална примјена лијека повезана са већим ризиком од
појаве анафилактичке, анафилактоидне реакције и хипотензивне реакције
(погледати дјелове 4.4 и 4.8).
Због опасности од хипотензивне реакције, при парентералној примјени
лијека пацијент треба да буде у лежећем положају. Виталне параметре
(фреквенција срца, дисање, крвни притисак) треба пажљиво пратити.
Да би се смањио ризик од хипотензивне реакције и да би се осигурао
прекид инјектирања при појави првог знака неке анафилактичке или
анафилактоидне реакције, интравенско инјектирање треба да се одвија врло
споро, односно не брже од 1 ml (еквивалентно дози од 500 mg метамизол
натријума) у минути. Треба да буде обезбијеђена опрема за хитно
лијечење.
4.3. Контраиндикације
- преосјетљивост на метамизол натријум или на друге пиразолоне (нпр.
феназон, пропифеназон) и пиразолидине (нпр. фенилбутазон,
оксифенбутазон) или на било коју од помоћних супстанци наведених у
дијелу 6.1;
- агранулоцитоза послије употребе метамизола или других пиразолона или
пиразолидина;
- пацијенти са дијагностикованим синдромом астме индуковане аналгетицима
или преосјетљивошћу на аналгетике са појавом ангиоедема и уртикаријом,
односно пацијенти који реагују бронхоспазамом или другим облицима
анафилактоидне реакције (нпр. уртикарија, ринитис, ангиоедем) на
салицилате, парацетамол или друге нестероидне антиинфламаторне љекове
(диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен);
- оштећена функција коштане сржи (нпр. након терапије цитостатицима) или
болести хематопоетског система;
- акутна интермитентна порфирија (опасност од индукције напада
порфирије);
- генетски дефицит ензима глукоза-6-фосфат дехидрогеназе (опасност од
хемолизе);
- трећи триместар трудноће (погледати дио 4.6).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Агранулоцитоза, тромбоцитопенија
Агранулоцитоза је веома ријетка, озбиљна, понекад животно угрожавајућа
нежељена реакција након примјене метамизола (погледати дио 4.8). Ако се
јаве клинички знакови агранулоцитозе или тромбоцитопеније, примјену
лијека ANALGIN треба одмах прекинути, крвна слика (као и диференцијална
крвна слика) се мора контролисати и по потреби предузети одговарајуће
мјере лијечења док се вриједности не нормализују. Прекид терапије се не
смије одлагати док се чекају лабораторијски резултати.
Постоје индиције да је ризик од појаве агранулоцитозе повећан ако се
метамизол примјењује дуже од недјељу дана. Та реакција је имунолошки
посредована, није дозно зависна и може се појавити у било које вријеме
током лијечења.
Манифестује се високом тјелесном температуром, грозницом, боловима у
грлу, потешкоћама приликом гутања, инфламаторним промјенама мукоза,
нарочито у усној, носној шупљини и грлу или у гениталном или аналном
подручју. Наведени знакови могу бити минимално изражени код пацијената
који се истовремено лијече антибиотицима. Повећање лимфних чворова или
слезине је одсутно или слабо изражено. Седиментација еритроцита је
изразито убрзана; број гранулоцита је значајно смањен или су исти
потпуно одсутни. Уобичајено, али не и увијек, број еритроцита,
тромбоцита и нивои хемоглобина су у распону нормалних вриједности.
Кључно за опоравак пацијената је одмах прекинути примјену метамизола.
Зато се препоручује прекид примјене лијека на појаву првих знакова
неочекиваног погоршања општег здравственог стања, појаву високе тјелесне
температуре која не реагује на лијечење или се поново појављује, појаву
болних лезија на слузницама, нарочито у усној и носној шупљини или у
грлу.
Панцитопенија, апластична анемија
Ако се појаве симптоми панцитопеније или апластичне анемије, лијечење
метамизолом мора се одмах прекинути и контролисати крвна слика све док
се не нормализује (погледати дио 4.8). Све пацијенте треба савјетовати
да се одмах консултују са љекаром ако се у току лијечења појаве знаци и
симптоми који указују на крвне дискразије (на примјер: малаксалост,
инфекција, упорна повишена тјелесна температура, модрице, крварење,
бљедило).
Анафилактичке/анафилактоидне реакције
Парентерална примјена аналгетика је повезана са већим ризиком од
анафилактичке или анафилактоидне реакције.
Ризик од тешких анафилактоидних реакција на љекове против болова такође
је значајно повећан код пацијената са:
- дијагностикованим синдромом астме индуковане аналгетицима или
преосјетливошћу на аналгетике са ангиоедемом и уртикаријом (погледати
дио 4.3),
- бронхијалном астмом, нарочито са попратним риносинуитисом и носном
полипозом,
- хроничном уртикаријом,
- неподношењем боја (нпр. тартразин) или конзерванса (нпр. бензоати),
- неподношењем алкохола. Већ по узимању малих количина алкохола такви
пацијенти имају симптоме као што су: кијање, сузење очију и црвенило
лица. Неподношење алкохола може указивати на синдром аналгетичке астме
који није раније дијагностикован.
Прије прописивања лијека, пацијент мора бити темељно испитан. Код
пацијената са повећаним ризиком од појаве aнафилактичке/анафилактоидне
реакције, а код којих употреба лијека није контраиндикована, лијек се
може користити само након пажљивог разматрања потенцијалних ризика
насупрот очекиваних користи. Када је метамизол примијењен у таквим
случајевима, љекар мора пажљиво пратити пацијента и бити спреман за
хитне случајеве (што укључује и обезбијеђену опрему за хитно лијечење).
Анафилактички шок углавном се јавља код осјетљивих пацијената као што
су, на примјер пацијенти који болују од астме или пацијенти са атопијом
у анамнези. Због тога, посебна пажња је потребна код пацијената са
астмом или атопијом.
Тешке кожне реакције
Тешке кожне нежељене реакције (енгл. Severe life-threatening cutaneous
adverse reactions, SCAR) укључујући Stevens–Johonson-ов синдром (SJS),
токсичну епидермалну некролизу (TEN) и реакцију на лијек са
еозинофилијом и системским симптомима (енгл. Drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), које могу бити опасне по
живот или смртоносне су пријављенe током лијечење метамизолом.
Пацијенте је потребно информисати о знаковима и симптомима те их пажљиво
пратити због могуће појаве кожних реакција.
Ако се појаве знаци и симптоми који упућују на те реакције лијечење
метамизолом је потребно одмах прекинути и он се не смије поново почети
примјењивати ни у ком тренутку (погледати дио 4.8).
Изоловане хипотензивне реакције
Метамизол може изазвати изоловане хипотензивне реакције које нијесу
праћене другим знаковима и симптомима анафилактоидних или анафилактичких
реакција (погледати дио 4.8). Такве реакције се могу појавити за вријеме
или након примјене лијека те могу бити дозно-зависне и довести до
значајног пада крвног притиска. Чешће су код парентералне примјене
метамизола. Ризик од таквих реакција је такође повећан код:
- брзе интравенске инјекције (погледати дио 4.2),
- пацијената са већ постојећом хипотензијом, хиповолемијом или
дехидратацијом, нестабилном циркулацијом или почетним циркулаторним
затајењем (као што је код пацијената са инфарктом миокарда или
политраумом),
- пацијената са изразито високом тјелесном температуром.
Због тога, потребно је пажљиво процијенити однос терапијске користи и
могућег ризика те у случају примјене лијека спроводити медицински
надзор. Превентивне мјере (нпр. циркулаторна реанимација) могу бити
потребне да би се смањио ризик од хипотензивне реакције.
Код пацијената код којих пад крвног притиска треба избјегавати по сваку
цијену, као што су пацијенти са тешком коронарном болешћу или са
значајном стенозом можданих артерија, метамизол се може користити само
уз пажљиво праћење хемодинамских параметара.
Оштећење јетре узроковано лијеком
Забиљежени су случајеви акутног хепатитиса претежно хепатоцелуларног
типа код пацијената лијечених метамизолом, са почетком појављивања од
неколико дана до неколико мјесеци након почетка лијечења. Знаци и
симптоми су укључивали повишене вриједности ензима јетре у серуму са или
без жутице, често у контексту других реакција преосјетљивости на лијек
(нпр. кожни осип, крвне дискразије, грозница и еозинофилија) или
пропраћене карактеристикама аутоимуног хепатитиса. Већина пацијената се
опоравила по прекиду лијечења метамизолом; упркос томе, у изолованим
случајевима забиљежено је напредовање до акутне инсуфицијенције јетре
која захтијева трансплатацију јетре.
Механизам оштећења јетре узрокованог метамизолом није у потпуности
разјашњен, али доступни подаци указују на имуноалергијски механизам.
Пацијенте треба савјетовати да се обрате свом љекару у случају појаве
симптома који упозоравају на оштећење јетре. Код таквих пацијената треба
прекинути примјену метамизола и процијенити функцију јетре.
Метамизол се не смије поново примијенити у случају претходне епизоде
оштећења јетре која се догодила током лијечења метамизолом, а за коју
није утврђен ниједан други узрок.
Остала упозорења и мјере опреза
Пацијенти са оштећеном функцијом јетре или бубрега
Пацијенти са оштећењем функције бубрега или јетре имају успорену
елиминацију метаболита метамизола. Стога, потребан је опрез при примјени
лијека у тој групи пацијената (погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Старије особе и пацијенти са нарушеним општим стањем
Код старијих пацијената и пацијената лошег општег стања излучивање
метаболита метамизола може бити успорено. Стога, потребан је опрез при
примјени лијека у тој групи пацијената (погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Опрез је потребан и код пацијената са оштећеном срчаном функцијом, као и
код пацијената који у анамнези имају улцерације, крварења или
перфорације у гастроинтестиналном систему.
При дуготрајној примјени треба контролисати крвну слику (укључујући и
диференцијалну крвну слику) (погледати дио 4.2).
Након примјене високих доза, због излучивања нешкодљивог метаболита -
рубазонске киселине, урин може попримити црвену боју.
ANALGIN раствор за инјекцију садржи метамизол натријум.
ANALGIN раствор за инјекцију, 1 g/2 ml:
Овај лијек садржи 65.733 mg натријума у једној ампули, што одговара
3.28% максималног дневног уноса од 2 g натријума према препорукама СЗО
за одраслу особу.
ANALGIN раствор за инјекцију, 2.5 g/5 ml:
Овај лијек садржи 164.237 mg натријума у једној ампули, што одговара
8.22% максималног дневног уноса од 2 g натријума према препорукама СЗО
за одраслу особу.
Лијек ANALGIN, раствор за инјекцију садржи натријум метабисулфит који
ријетко може изазавати тешке хиперсензитивне реакције и бронхоспазам.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Фармакокинетичка индукција метаболичких ензима:
Метамизол може индуковати метаболичке ензиме, укључујући CYP2B6 и
CYP3A4.
Истовремена примјена метамизола са: бупропионом, ефавирензом, метадоном,
валпроатом, циклоспорином, такролимусом или сертралином може
проузроковати смањење концентрације тих љекова у плазми и потенцијално
смањити њихову клиничку ефикасност. Стога се препоручује опрез када се
истовремено примјењује метамизол; по потреби треба пратити клинички
одговор и/или ниво лијека.
Истовремена употреба са оралним антикоагулансима и нискомолкуларним
хепаринима може повећати ризик од гастроинтестиналног крварења.
Истовремена примјена са нестероидним антиинфламаторним љековима повећава
ризик од гастроинтестиналног крварења, пептичког улкуса и перфорације
цријева.
Истовремена примјена метамизола са метотрексатом може повећати
хематолошку токсичност метотрексата, посебно код старијих пацијената.
Стога такву комбинацију треба избјегавати.
Истовремена примјена метамизола са хлорпромазином повезана је са ризиком
од озбиљне хипотермије.
Истовремена употреба метамизола и ацетилсалицилне киселине може смањити
ефикасност ацетилсалицилне киселине на инхибицију агрегације тромбоцита.
Због тога се савјетује опрез са овом комбинацијом код пацијената који
узимају ниске дозе ацетилсалицилне кисјлине као кардиопротективну
терапију.
За класу љекова пиразолона познато је да доводе до појаве интеракција
када се истовремено примјењују са каптоприлом и литијумом као и да могу
промијенити ефикасност антихипертензивних љекова и диуретика. Није
познато у којој мјери метамизол ступа у овакве интеракције.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Плодност
Нема доступних података о утицају метамизола на плодност код људи.
Испитивања репродуктивне токсичности на животињама показала су ефекте
чија релевантност за људе није позната (погледати дио 5.3.).
Трудноћа
Доступни су само ограничени подаци о примјени метамизола код трудница.
На основу објављених података добијених код трудница изложених
метамизолу током првог триместра (n=568), нијесу установљени докази за
тератогене или ембриотоксичне ефекте. У одабраним случајевима може бити
прихватљива примјена појединачне дозе метамизола током првог и другог
триместра када не постоје друге могућности лијечења. Међутим, по правилу
се примјена метамизола не препоручује у првом и другом триместру
трудноће. Примјена у трећем триместру повезана је са фетотоксичним
ефектом (оштећење функције бубрега и констрикција дуктуса артериозуса)
па је стога примјена метамизола контраиндикована током трећег триместра
трудноће (погледати дио 4.3). У случају ненамјерне примјене метамизола у
трећем триместру, потребно је ултразвуком и ехокардиографијом
контролисати амнионску течност и дуктус артериозус.
Метамизол пролази плацентарну баријеру.
Код животиња је метамизол индуковао репродуктивну токсичност, али не
тератогеност (погледати дио 5.3).
Дојење
Метаболити метамизола прелазе у мајчино млијеко у значајним количинама
па се ризик за одојче не може искључити. Стога се нарочито мора
избјегавати понављана примјена метамизола у току дојења. У случају
једнократне примјене метамизола, мајкама се савјетује измузавање и
бацање издојеног млијека током 48 сати од примјене дозе.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Није познато да метамизол у препорученим дозама утиче на способност
управљања возилима и руковање машинама. У случају примјене високих доза
због могућег неповољног утицаја, потребан је опрез при управљању
возилима или руковању машинама. То посебно важи када се истовремено
конзумира алкохол.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Најважнија нежељена дејства повезана са примјеном метамизола односе се
на реакције преосјетљивости. Те реакције нијесу честе, али могу бити
опасне по живот, као на примјер анафилактички шок или агранулоцитоза.
Могу се јавити чак и код пацијената који су раније узимали метамизол без
икаквих компликација.
Код лијечења метамизолом пријављена су тешка кожна нежељена дејства,
укључујући Stevens-Johnson-ов синдром (SJS), токсичну епидермалну
некролизу (TEN) и реакцију на лијек са еозинофилијом и системским
симптомима (DRESS) (погледати дио 4.4).
Нежељена дејства, која су пријављена при клиничким испитивањима,
класификована су према системима органа и учесталости. Забиљежена је
сљедећа фреквенција: веома често (≥1/10); често (≥1/100 и <1/10);
повремено (≥1/1000, <1/100); ријетко (≥1/10000 и <1/1000); веома ријетко
(<1/10000), непознато (не може се процијенити на основу доступних
података).
Поремећаји крви и лимфног система*
Ријетко: леукопенија.
Веома ријетко: агранулоцитоза укључујући и случајеве са фаталним
исходом, тромбоцитопенија (погледати дио 4.4).
Непознато: апластична анемија, панцитопенија, укључујући и случајеве са
фаталним исходом (погледати дио 4.4).
Поремећаји имунолошког система
Ријетко: реакције преосјетљивости укључујући
анафилактичке/анафилактоидне реакције (погледати дио 4.4)**.
Веома ријетко: синдром астме индуковане аналгетицима.
Код пацијената са синдромом астме индуковане аналгетицима, реакције
преосјетљивости се манифестују у облику типичног напада астме.
Непознато: анафилактички шок**
Поремећаји нервног система:
Непознато: поспаност, главобоља.
Кардиолошки поремећаји
Непознато: Kounis-ов синдром.
Поремећаји васкуларног система
Повремено: током примјене метамизола могућа је појава хипотензије.
Хипотензивне реакције током или након примјене су вјероватно
фармаколошки узроковане и без знакова анафилактоидне или анафилактичке
реакције (погледати дио 4.4).
Поремећаји гастроинтестиналног система
Непознато: мучнина, повраћање, иритација желуца и ксеростомија су
описани при оралној примјени метамизола. Могу се јавити ерозије,
крварења, пептички улкус.
Хепатобилијарни поремећаји
Непознато: оштећење јетре узроковано лијеком, укључујући акутни
хепатитис, жутицу, повишене ензиме јетре (погледати дио 4.4).
Поремећаји коже и поткожног ткива
Повремено: фиксни медикаментозни егзантем.
Ријетко: макулопапулозни осип.
Непознато: Stevens-Johnson-ов синдром (SJS), токсична епидермална
некролиза (TEN), реакција на лијек са еозинофилијом и системским
симптомима (DRESS) (погледати дио 4.4).
Поремећаји бубрега и уринарног системa***
Веома ријетко: акутно оштећење бубрежне функције што врло ријетко доводи
до протеинурије, олигурије или анурије; развој акутне бубрежне
инсуфицијенције, акутни интерстицијални нефритис.
Непознато: црвенкаста обојеност урина****.
Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене
Непознато: умор, бол на мјесту инјектирања и локалне реакције, флебитис.
* Ове реакције могу се јавити чак и код пацијената који су користили
метамизол у прошлости без икаквих проблема.
** Такве реакције могу се појавити нарочито након парентералне примјене,
могу бити озбиљне и опасне по живот, а у неким случајевима и са фаталним
исходом. Ове реакције могу се јавити и код пацијената који су користили
метамизол у прошлости без компликација.
Такве реакције могу се појавити током инјектирања или непосредно након
оралне примјене, али такође се могу развити након неколико сати.
Међутим, оне се углавном јављају у току првог сата примјене. Блаже
реакције манифестују се као промјене на кожи и слузницама (као што су
свраб, пецкање, црвенило, уртикарија и отицање коже и слузница),
ринитис, диспнеја и, ријетко, гастроинтестиналне потешкоће. Такве
реакције могу напредовати до озбиљнијих облика опште уртикарије, тешког
ангиоедема (укључујући едем гркљана), тешког бронхоспазма, срчане
аритмије, хипотензије (којој понекад може претходити и пораст крвног
притиска) и циркулаторни шок.
*** Ризик од оштећења бубрега расте са дужином примјене метамизола.
**** Током примјене високих доза метамизола пријављена је црвенкаста
обојеност урина, као резултат излучивања метаболита метамизола –
рубазонске киселине, која је присутна у урину у мањим концентрацијама
(погледати дјелове 4.4. и 4.9.).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист /ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми предозирања:
Након акутног предозирања забиљежени су сљедећи симптоми: мучнина,
повраћање и бол у стомаку, нарушена функција јетре и бубрега/акутна
бубрежна инсуфицијенција (у форми интерстицијског нефритиса) и ријетко
симптоми повезани са централним нервним системом (вертиго, поспаност,
кома, конвулзије), тахикардије, пад крвног притиска, што може довести до
појаве шока.
Код примјене високих доза, излучивање нешкодљивог метаболита (рубазонска
киселина) може изазвати црвенкасту обојеност урина.
Терапија предозирања:
Нема специфичног антидота за метамизол. Ако се метамизол непосредно
прогутао, може се покушати са примарном детоксикацијом (нпр. испирање
желуца) или смањивањем апсорпције (нпр. давање активног угља). Главни
метаболит (4-N-метиламиноантипирин) може се уклонити хемодијализом,
хемоперфузијом или филтрацијом плазме. Због спречавања озбиљних
компликација, третман предозирања захтијева опште и специфичне мјере
интензивног медицинског надзора и лијечења.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Аналгетик и антипиретик, пиразолонски дериват
АТЦ код: N02BB02
Метамизол је пиразолонски дериват и спада у групу неопиоидних
аналгетика. Има јако изражено аналгетично, антипиретично,
антиинфламаторно и спазмолитично дејство.
Клинички значајан ефекат се може очекивати за 30 до 60 минута након
оралне примјене и за приближно 30 минута након парентералне примјене.
Аналгетски ефекти метамизола се остварују преко централних и периферних
механизама. Централно дејство је резултат депресије осјећаја за бол у
централном нервном систему и инхибиције циклооксигеназе у мозгу. На
периферији инхибира синтезу простагландина који стимулишу ноцицепторе и
индукују бол. Доказано је да простагландини смањују праг надражаја, а
повећавају фреквенцију импулса ноцицептора, као и да повећавају
осјетљивост на друге медијаторе, као што су брадикинин и хистамин.
Антипиретично дејство метамизола произилази из његовог дјеловања на
терморегулаторни центар, као и од појачаног ослобађања тјелесне топлоте.
Новија испитивања су показала да метамизол посједује инхибиторни ефекат
на агрегацију тромбоцита.
Терапијски и/или патогени потенцијал овог ефеката није клинички
вреднован.
5.2. Фармакокинетички подаци
Биорасположивост и биотрансформација
Метамизол се само до 15 минута након интравске примјене може одредити у
плазми, будући да се брзо претвара у фармаколошки активни метаболит
4-N-метиламиноантипирин (МАА) и три друга метаболита
(4-ацетиламиноантипирин (ААА), 4-формиламиноантипирин (FАА) и
4-аминоантипирин (АА)). Максимална концентрација МАА метаболита наступа
прва и 5 до 10 пута је виша од концентрација измјерених за остале
метаболите.
Клиничка ефикасност заснива се првенствено на фармаколошкој активности
МАА метаболита, те у одређеној мјери на активности метаболита
4-аминоантипирин (АА). Изгледа да метаболити 4-N-ацетиламиноантипирин
(ААА) и 4-N-формиламиноантипирин (FAA) нијесу фармаколошки активни.
Биорасположивост МАА је око 90%, а незнатно је већа након оралне него
након парентералне примјене. Вриједности ПИК-а за АА износе око 25% од
вриједности ПИК-а за МАА.
Након интрамускуларне примјене апсолутна биорасположивост МАА метаболита
износи око 85%.
Дистрибуција
Везивање за протеине плазме је 57% за МАА, 45% за АА, 17% за FAA и 14.2%
за ААА.
Волумен дистрибуције МАА метаболита износи око 1.15 l/kg.
Активни метаболити лако пролазе крвно-мождану баријеру.
Метамизол пролази кроз плаценту.
Метаболити метамизола се излучују у мајчино млијеко постижући
концентрације више од оних у плазми.
Елиминација
Полувријеме елиминације метамизола након интравенске примјене је око 14
минута. Главни пут елиминације МАА метаболита је даља биотрансформација
у јетри, док су FAA и ААА коначни метаболити који се елиминишу
гломеруларном филтрацијом. Забиљежено је полувријеме елиминације МАА
метаболита између 1.6 h и 3.7 h, независно од начина примјене
метамизола.
Након интравенске примјене, око 96% радиоизотопом обиљеженог метамизола
излучује се путем урина, а 4% путем фецеса.
Линеарност/нелинеарност
Потребно је напоменути да након примјене појединачне дозе веће од 1500
mg активни метаболит посједује нелинеарну фармакокинетику. Акумулација
метаболита током краткотрајне примјене лијека од мале је клиничке
важности.
Посебне групе пацијената
Старији пацијенти
Код старијих пацијената, полувријеме елиминације МАА продужава се за два
до три пута.
Оштећење функције јетре
Полувријеме елиминације МАА и FAA метаболита повећано је око три пута
код пацијената са цирозом јетре, док се полувријеме елиминације АА и ААА
метаболита није повећало у истој мјери.
Оштећење функције бубрега
Доступни подаци пацијената са оштећеном функцијом бубрега показали су
смањену стопу елиминације неких метаболита метамизола(ААА и FAA).
5.3. Претклинички подаци о безбjедности
Акутна токсичност и токсичност поновљених доза
Испитивања на мишевима, пацовима и псима показала су токсични ефекат
метамизола тек при врло високим пероралним и интравенским дозама,
ирелевантним за клиничку примјену. У испитивањима хроничне токсичности
циљни органи токсичног ефекта били су коштана срж (хематопоетска ткива),
јетра и бубрези.
Генотоксичност
Контрадикторни резултати добијени су у in vitro и in vivo студијама за
испитивање генотоксичности.
Канцерогеност
У неколико дугорочних испитивања на пацовима метамизол није показао
канцерогени потенцијал. Два од три дугорочна испитивања на пацовима
показала су повећану учесталост хепатоцелуларног аденома за који се
претпоставља да је хепатотоксичног, а не генотоксичног механизма
настанка.
Репродуктивна токсичност
Испитивања ембриотоксичности на пацовима и кунићима нијесу открила
никакве доказе о тератогеним ефектима. Међутим, ембриотоксични ефекти
забиљежени су код пацова и кунића након дневне дозе од 100 mg/kg и
довели су до продужења трудноће компликација током рађања, са повећаном
смртношћу и женки и потомства.
Тестови плодности показали су благо смањен проценат трудноће у
родитељској генерацији у дози изнад 250 mg по килограму тјелесне тежине
на дан. Нема утицаја на плодност у Ф1 генерацији.
Испитивања на овновима показала су да метамизол у терапијским дозама
(100 mg/kg/дан, i.m.) узрокује опадање густтине сперматозоида и волумена
ејакулата.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Натријум метабисулфит
Вода за инјекције
6.2. Инкомпатибилности
Лијек ANALGIN, раствор за инјекцију, не треба мијешати са друим љековима
осим са онима који су наведени у дијелу 6.6.
6.3. Рок употребе
Четири (4) године.
Рок употребе након првог отварања/разблажења: употријебити одмах.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
ANALGIN 1 g/2 ml раствор за инјекцију
Унутрашње паковање лијека је браон ампула од неутралног стакла,
хидролитичке отпорности тип I, која садржи 2 ml раствора за инјекцију.
Пет (5) ампула је упаковано у пластични (PVC) блистер.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 10
пластичних блистера (укупно 50 ампула) и Упутство за лијек.
ANALGIN 2.5 g/5 ml раствор за инјекцију
Унутрашње паковање лијека је браон ампула од неутралног стакла,
хидролитичке отпорности тип I, која садржи 5 ml раствора за инјекцију.
Пет (5) ампула је упаковано у пластични (PVC) блистер.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 10
пластичних блистера (укупно 50 ампула) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
За интрамускуларну и интравенску употребу.
Лијек ANALGIN раствор за инјекцију може се мијешати или разблаживати
0.9% раствором натријум хлорида, 5% раствором глукозе или Рингеровим
раствором. Пошто припремљени раствор има ограничену стабилност, мора се
употријебити одмах.
За начин примјене припремљеног раствора погледати дио 4.2.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.o.o. Подгорица,
Светлане Кане Радевић 3/V, 81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
ANALGIN, раствор за инјекцију, 1 g/2 ml, ампула, 50 x 2 ml: 2030/24/5654
– 7857
ANALGIN, раствор за инјекцију, 2.5 g/5 ml, ампула, 50 x 2 ml:
2030/24/5655 - 7858
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 30.12.2009. године
Датум посљедње обнове дозволе: 28.10.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Октобар, 2024. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
ANALGIN, 1 g/2 ml, раствор за инјекцију
ANALGIN, 2.5 g/5 ml, раствор за инјекцију
ИНН: метамизол натријум
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
ANALGIN, 1 g/2 ml, раствор за инјекцију
2 ml раствора за инјекцију (1 ампула) садржи 1 g метамизол натријум
монохидрата.
ANALGIN, 2.5 g/5 ml, раствор за инјекцију
5 ml раствора за инјекцију (1 ампула) садржи 2.5 g метамизол натријум
монохидрата.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
ANALGIN, 1 g/2 ml, раствор за инјекцију
Једна ампула садржи 65.733 mg натријума и натријум метабисулфит.
ANALGIN, 2.5 g/5 ml, раствор за инјекцију
Једна ампула садржи 164.237 mg натријума и натријум метабисулфит.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Раствор за инјекцију.
Бистар, благо жућкаст раствор.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек ANALGIN је индикован код одраслих и дјеце за:
- краткотрајно лијечење јаких болова различитог поријекла:
- посттрауматски и постоперативни бол;
- бол код малигних болести;
- абдоминални болови (на примјер бубрежне и жучне колике);
- другe акутнe и хроничнe болoве, уколико ниjeсу индиковане или су
неефикасне друге терапијске мјере;
- фебрилна стања, када остале терапијске мјере не помажу.
Лијек се примјењује парентерално само када орална примјена лијека није
могућа.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Дозирање се одрећује према интензитету бола или повишене тјелесне
температуре и према индивидуалној реакцији на дејство лијека. У суштини,
треба да буде изабрана најнижа доза која контролише болове и повишену
тјелесну температуру.
Дјеци и адолесцентима узраста до 14 година, метамизол у дози 8 mg/kg до
16 mg/kg тјелесне тежине може се давати као појединачна доза. За
фебрилна стања, генерално дозирање код дјеце је 10 mg/kg тјелесне
тежине.
Одрасли и адолесценти узраста од 15 година или више (> 53 kg) могу
узимати до 1000 mg као појединачну дозу.
У зависности од максималне дневне дозе, појединачна доза може се узимати
до 4 пута на дан у размацима од 6 до 8 сати.
Јасан ефекат може се очекивати 30 минута након парентералне примјене.
Како би се минимализовао ризик од хипотензивне реакције, интравенска
инјекција мора се давати врло полако.
Сљедећа табела приказује препоручене појединачне дозе и максималне
дневне дозе према тјелесној тежини или узрасту:
+:-----------+:-----------+:-----------+:-----------+:------------+:------------+
| Тјелесна тежина | Појединечна доза | Максимална дневна доза |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| kg | узраст | ml | mg | ml | mg |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 5 – 8 | 3 – 11 | 0.1 – 0.2 | 50 – 100 | 0.4 – 0.8 | 200 – 400 |
| | мјесеци | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 9 – 15 | 1 – 3 | 0.2 – 0.5 | 100 – 250 | 0.8 – 2.0 | 400 – 1000 |
| | године | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 16 – 23 | 4 – 6 | 0.3 – 0.8 | 150 – 400 | 1.2 – 3.2 | 600 – 1600 |
| | година | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 24 – 30 | 7 – 9 | 0.4 – 1.0 | 200 – 500 | 1.6 – 4.0 | 800 – 2000 |
| | година | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 31 – 45 | 10 – 12 | 0.5 – 1.4 | 250 – 700 | 2.0 – 5.6 | 1000 – 2800 |
| | година | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| 46 – 53 | 13 – 14 | 0.8 – 1.8 | 400 – 900 | 3.2 – 7.2 | 1600 – 3600 |
| | година | | | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
| > 53 | ≥ 15 | 1.0 – 2.0* | 500 – 1 | 4.0 – 8.0* | 2000– 4000* |
| | година | | 000* | | |
+------------+------------+------------+------------+-------------+-------------+
*По потреби појединачна доза се може повећати на 5 ml (одговара 2500 mg
метамизол натријума) и дневна доза на 10 ml (одговара 5000 mg метамизол
натријума).
Посебне популације
Старији пацијенти, пацијенти са нарушеним општим стањем и пацијенти са
смањеним клиренсом креатинина
Дозу треба смањити код старијих особа, пацијената са нарушеним општим
стањем и код пацијената са смањеним клиренсом креатинина јер излучивање
метаболита лијека може бити продужено.
Оштећење функције бубрега или јетре
С обзиром на то да је код нарушене функције бубрега или јетре смањена
брзина елиминације метаболита лијека, треба избјегавати вишекратну
администрацију високих доза. Код краткотрајне примјене није потребна
редукција доза. Нема искуства са дуготрајном примјеном лијека код
пацијената са тешким оштећењем функције јетре и бубрега.
Трајање лијечења
Трајање лијечења зависи од врсте и тежине бола/фебрилног стања.
Лијек је намијењен за краткотрајно лијечење. У клиничким испитивањима
формулације метамизола за парентералну примјену биле су примјењиване у
временском периоду до 48 сати.
Код дуготрајне терапије потребно је редовно праћење крвне слике,
укључујући и диференцијалну крвну слику (погледати дио 4.4).
Начин примјене
За интравенску или интрамускуларну примјену (као интравенска инјекција
или путем интравенске инфузије).
Начин примјене зависи од жељеног терапијског ефекта и од стања
пацијента. Код већег броја случајева, задовољавајући ефекат се постиже
пероралном администрацијом. Када је неопходно постићи брз ефекат или
када перорална администрација није могућа, препоручује се интравенски
или интрамускуларни начин примјене.
Појединачна доза метамизола од 1-2.5 g може се разблажити са 100-250 ml
инфузионог раствора и примијенити као краткотрајна интравенска инфузија,
у трајању од 15 до 30 минута.
За упутства о разрјеђивању лијека прије примјене, погледати дио 6.6.
Због потенцијалне инкомпатибилности није препоручљиво да се лијек
ANALGIN раствор за инјекцију инјектира или инфундира заједно са другим
љековима осим са оним наведеним у дијелу 6.6.
Мјере предострожности током примјене ANALGIN раствора за инјекцију
Приликом избора начина администрације лијека неопходно је узети у обзир
чињеницу да је парентерална примјена лијека повезана са већим ризиком од
појаве анафилактичке, анафилактоидне реакције и хипотензивне реакције
(погледати дјелове 4.4 и 4.8).
Због опасности од хипотензивне реакције, при парентералној примјени
лијека пацијент треба да буде у лежећем положају. Виталне параметре
(фреквенција срца, дисање, крвни притисак) треба пажљиво пратити.
Да би се смањио ризик од хипотензивне реакције и да би се осигурао
прекид инјектирања при појави првог знака неке анафилактичке или
анафилактоидне реакције, интравенско инјектирање треба да се одвија врло
споро, односно не брже од 1 ml (еквивалентно дози од 500 mg метамизол
натријума) у минути. Треба да буде обезбијеђена опрема за хитно
лијечење.
4.3. Контраиндикације
- преосјетљивост на метамизол натријум или на друге пиразолоне (нпр.
феназон, пропифеназон) и пиразолидине (нпр. фенилбутазон,
оксифенбутазон) или на било коју од помоћних супстанци наведених у
дијелу 6.1;
- агранулоцитоза послије употребе метамизола или других пиразолона или
пиразолидина;
- пацијенти са дијагностикованим синдромом астме индуковане аналгетицима
или преосјетљивошћу на аналгетике са појавом ангиоедема и уртикаријом,
односно пацијенти који реагују бронхоспазамом или другим облицима
анафилактоидне реакције (нпр. уртикарија, ринитис, ангиоедем) на
салицилате, парацетамол или друге нестероидне антиинфламаторне љекове
(диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен);
- оштећена функција коштане сржи (нпр. након терапије цитостатицима) или
болести хематопоетског система;
- акутна интермитентна порфирија (опасност од индукције напада
порфирије);
- генетски дефицит ензима глукоза-6-фосфат дехидрогеназе (опасност од
хемолизе);
- трећи триместар трудноће (погледати дио 4.6).
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Агранулоцитоза, тромбоцитопенија
Агранулоцитоза је веома ријетка, озбиљна, понекад животно угрожавајућа
нежељена реакција након примјене метамизола (погледати дио 4.8). Ако се
јаве клинички знакови агранулоцитозе или тромбоцитопеније, примјену
лијека ANALGIN треба одмах прекинути, крвна слика (као и диференцијална
крвна слика) се мора контролисати и по потреби предузети одговарајуће
мјере лијечења док се вриједности не нормализују. Прекид терапије се не
смије одлагати док се чекају лабораторијски резултати.
Постоје индиције да је ризик од појаве агранулоцитозе повећан ако се
метамизол примјењује дуже од недјељу дана. Та реакција је имунолошки
посредована, није дозно зависна и може се појавити у било које вријеме
током лијечења.
Манифестује се високом тјелесном температуром, грозницом, боловима у
грлу, потешкоћама приликом гутања, инфламаторним промјенама мукоза,
нарочито у усној, носној шупљини и грлу или у гениталном или аналном
подручју. Наведени знакови могу бити минимално изражени код пацијената
који се истовремено лијече антибиотицима. Повећање лимфних чворова или
слезине је одсутно или слабо изражено. Седиментација еритроцита је
изразито убрзана; број гранулоцита је значајно смањен или су исти
потпуно одсутни. Уобичајено, али не и увијек, број еритроцита,
тромбоцита и нивои хемоглобина су у распону нормалних вриједности.
Кључно за опоравак пацијената је одмах прекинути примјену метамизола.
Зато се препоручује прекид примјене лијека на појаву првих знакова
неочекиваног погоршања општег здравственог стања, појаву високе тјелесне
температуре која не реагује на лијечење или се поново појављује, појаву
болних лезија на слузницама, нарочито у усној и носној шупљини или у
грлу.
Панцитопенија, апластична анемија
Ако се појаве симптоми панцитопеније или апластичне анемије, лијечење
метамизолом мора се одмах прекинути и контролисати крвна слика све док
се не нормализује (погледати дио 4.8). Све пацијенте треба савјетовати
да се одмах консултују са љекаром ако се у току лијечења појаве знаци и
симптоми који указују на крвне дискразије (на примјер: малаксалост,
инфекција, упорна повишена тјелесна температура, модрице, крварење,
бљедило).
Анафилактичке/анафилактоидне реакције
Парентерална примјена аналгетика је повезана са већим ризиком од
анафилактичке или анафилактоидне реакције.
Ризик од тешких анафилактоидних реакција на љекове против болова такође
је значајно повећан код пацијената са:
- дијагностикованим синдромом астме индуковане аналгетицима или
преосјетливошћу на аналгетике са ангиоедемом и уртикаријом (погледати
дио 4.3),
- бронхијалном астмом, нарочито са попратним риносинуитисом и носном
полипозом,
- хроничном уртикаријом,
- неподношењем боја (нпр. тартразин) или конзерванса (нпр. бензоати),
- неподношењем алкохола. Већ по узимању малих количина алкохола такви
пацијенти имају симптоме као што су: кијање, сузење очију и црвенило
лица. Неподношење алкохола може указивати на синдром аналгетичке астме
који није раније дијагностикован.
Прије прописивања лијека, пацијент мора бити темељно испитан. Код
пацијената са повећаним ризиком од појаве aнафилактичке/анафилактоидне
реакције, а код којих употреба лијека није контраиндикована, лијек се
може користити само након пажљивог разматрања потенцијалних ризика
насупрот очекиваних користи. Када је метамизол примијењен у таквим
случајевима, љекар мора пажљиво пратити пацијента и бити спреман за
хитне случајеве (што укључује и обезбијеђену опрему за хитно лијечење).
Анафилактички шок углавном се јавља код осјетљивих пацијената као што
су, на примјер пацијенти који болују од астме или пацијенти са атопијом
у анамнези. Због тога, посебна пажња је потребна код пацијената са
астмом или атопијом.
Тешке кожне реакције
Тешке кожне нежељене реакције (енгл. Severe life-threatening cutaneous
adverse reactions, SCAR) укључујући Stevens–Johonson-ов синдром (SJS),
токсичну епидермалну некролизу (TEN) и реакцију на лијек са
еозинофилијом и системским симптомима (енгл. Drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), које могу бити опасне по
живот или смртоносне су пријављенe током лијечење метамизолом.
Пацијенте је потребно информисати о знаковима и симптомима те их пажљиво
пратити због могуће појаве кожних реакција.
Ако се појаве знаци и симптоми који упућују на те реакције лијечење
метамизолом је потребно одмах прекинути и он се не смије поново почети
примјењивати ни у ком тренутку (погледати дио 4.8).
Изоловане хипотензивне реакције
Метамизол може изазвати изоловане хипотензивне реакције које нијесу
праћене другим знаковима и симптомима анафилактоидних или анафилактичких
реакција (погледати дио 4.8). Такве реакције се могу појавити за вријеме
или након примјене лијека те могу бити дозно-зависне и довести до
значајног пада крвног притиска. Чешће су код парентералне примјене
метамизола. Ризик од таквих реакција је такође повећан код:
- брзе интравенске инјекције (погледати дио 4.2),
- пацијената са већ постојећом хипотензијом, хиповолемијом или
дехидратацијом, нестабилном циркулацијом или почетним циркулаторним
затајењем (као што је код пацијената са инфарктом миокарда или
политраумом),
- пацијената са изразито високом тјелесном температуром.
Због тога, потребно је пажљиво процијенити однос терапијске користи и
могућег ризика те у случају примјене лијека спроводити медицински
надзор. Превентивне мјере (нпр. циркулаторна реанимација) могу бити
потребне да би се смањио ризик од хипотензивне реакције.
Код пацијената код којих пад крвног притиска треба избјегавати по сваку
цијену, као што су пацијенти са тешком коронарном болешћу или са
значајном стенозом можданих артерија, метамизол се може користити само
уз пажљиво праћење хемодинамских параметара.
Оштећење јетре узроковано лијеком
Забиљежени су случајеви акутног хепатитиса претежно хепатоцелуларног
типа код пацијената лијечених метамизолом, са почетком појављивања од
неколико дана до неколико мјесеци након почетка лијечења. Знаци и
симптоми су укључивали повишене вриједности ензима јетре у серуму са или
без жутице, често у контексту других реакција преосјетљивости на лијек
(нпр. кожни осип, крвне дискразије, грозница и еозинофилија) или
пропраћене карактеристикама аутоимуног хепатитиса. Већина пацијената се
опоравила по прекиду лијечења метамизолом; упркос томе, у изолованим
случајевима забиљежено је напредовање до акутне инсуфицијенције јетре
која захтијева трансплатацију јетре.
Механизам оштећења јетре узрокованог метамизолом није у потпуности
разјашњен, али доступни подаци указују на имуноалергијски механизам.
Пацијенте треба савјетовати да се обрате свом љекару у случају појаве
симптома који упозоравају на оштећење јетре. Код таквих пацијената треба
прекинути примјену метамизола и процијенити функцију јетре.
Метамизол се не смије поново примијенити у случају претходне епизоде
оштећења јетре која се догодила током лијечења метамизолом, а за коју
није утврђен ниједан други узрок.
Остала упозорења и мјере опреза
Пацијенти са оштећеном функцијом јетре или бубрега
Пацијенти са оштећењем функције бубрега или јетре имају успорену
елиминацију метаболита метамизола. Стога, потребан је опрез при примјени
лијека у тој групи пацијената (погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Старије особе и пацијенти са нарушеним општим стањем
Код старијих пацијената и пацијената лошег општег стања излучивање
метаболита метамизола може бити успорено. Стога, потребан је опрез при
примјени лијека у тој групи пацијената (погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Опрез је потребан и код пацијената са оштећеном срчаном функцијом, као и
код пацијената који у анамнези имају улцерације, крварења или
перфорације у гастроинтестиналном систему.
При дуготрајној примјени треба контролисати крвну слику (укључујући и
диференцијалну крвну слику) (погледати дио 4.2).
Након примјене високих доза, због излучивања нешкодљивог метаболита -
рубазонске киселине, урин може попримити црвену боју.
ANALGIN раствор за инјекцију садржи метамизол натријум.
ANALGIN раствор за инјекцију, 1 g/2 ml:
Овај лијек садржи 65.733 mg натријума у једној ампули, што одговара
3.28% максималног дневног уноса од 2 g натријума према препорукама СЗО
за одраслу особу.
ANALGIN раствор за инјекцију, 2.5 g/5 ml:
Овај лијек садржи 164.237 mg натријума у једној ампули, што одговара
8.22% максималног дневног уноса од 2 g натријума према препорукама СЗО
за одраслу особу.
Лијек ANALGIN, раствор за инјекцију садржи натријум метабисулфит који
ријетко може изазавати тешке хиперсензитивне реакције и бронхоспазам.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Фармакокинетичка индукција метаболичких ензима:
Метамизол може индуковати метаболичке ензиме, укључујући CYP2B6 и
CYP3A4.
Истовремена примјена метамизола са: бупропионом, ефавирензом, метадоном,
валпроатом, циклоспорином, такролимусом или сертралином може
проузроковати смањење концентрације тих љекова у плазми и потенцијално
смањити њихову клиничку ефикасност. Стога се препоручује опрез када се
истовремено примјењује метамизол; по потреби треба пратити клинички
одговор и/или ниво лијека.
Истовремена употреба са оралним антикоагулансима и нискомолкуларним
хепаринима може повећати ризик од гастроинтестиналног крварења.
Истовремена примјена са нестероидним антиинфламаторним љековима повећава
ризик од гастроинтестиналног крварења, пептичког улкуса и перфорације
цријева.
Истовремена примјена метамизола са метотрексатом може повећати
хематолошку токсичност метотрексата, посебно код старијих пацијената.
Стога такву комбинацију треба избјегавати.
Истовремена примјена метамизола са хлорпромазином повезана је са ризиком
од озбиљне хипотермије.
Истовремена употреба метамизола и ацетилсалицилне киселине може смањити
ефикасност ацетилсалицилне киселине на инхибицију агрегације тромбоцита.
Због тога се савјетује опрез са овом комбинацијом код пацијената који
узимају ниске дозе ацетилсалицилне кисјлине као кардиопротективну
терапију.
За класу љекова пиразолона познато је да доводе до појаве интеракција
када се истовремено примјењују са каптоприлом и литијумом као и да могу
промијенити ефикасност антихипертензивних љекова и диуретика. Није
познато у којој мјери метамизол ступа у овакве интеракције.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Плодност
Нема доступних података о утицају метамизола на плодност код људи.
Испитивања репродуктивне токсичности на животињама показала су ефекте
чија релевантност за људе није позната (погледати дио 5.3.).
Трудноћа
Доступни су само ограничени подаци о примјени метамизола код трудница.
На основу објављених података добијених код трудница изложених
метамизолу током првог триместра (n=568), нијесу установљени докази за
тератогене или ембриотоксичне ефекте. У одабраним случајевима може бити
прихватљива примјена појединачне дозе метамизола током првог и другог
триместра када не постоје друге могућности лијечења. Међутим, по правилу
се примјена метамизола не препоручује у првом и другом триместру
трудноће. Примјена у трећем триместру повезана је са фетотоксичним
ефектом (оштећење функције бубрега и констрикција дуктуса артериозуса)
па је стога примјена метамизола контраиндикована током трећег триместра
трудноће (погледати дио 4.3). У случају ненамјерне примјене метамизола у
трећем триместру, потребно је ултразвуком и ехокардиографијом
контролисати амнионску течност и дуктус артериозус.
Метамизол пролази плацентарну баријеру.
Код животиња је метамизол индуковао репродуктивну токсичност, али не
тератогеност (погледати дио 5.3).
Дојење
Метаболити метамизола прелазе у мајчино млијеко у значајним количинама
па се ризик за одојче не може искључити. Стога се нарочито мора
избјегавати понављана примјена метамизола у току дојења. У случају
једнократне примјене метамизола, мајкама се савјетује измузавање и
бацање издојеног млијека током 48 сати од примјене дозе.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Није познато да метамизол у препорученим дозама утиче на способност
управљања возилима и руковање машинама. У случају примјене високих доза
због могућег неповољног утицаја, потребан је опрез при управљању
возилима или руковању машинама. То посебно важи када се истовремено
конзумира алкохол.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Најважнија нежељена дејства повезана са примјеном метамизола односе се
на реакције преосјетљивости. Те реакције нијесу честе, али могу бити
опасне по живот, као на примјер анафилактички шок или агранулоцитоза.
Могу се јавити чак и код пацијената који су раније узимали метамизол без
икаквих компликација.
Код лијечења метамизолом пријављена су тешка кожна нежељена дејства,
укључујући Stevens-Johnson-ов синдром (SJS), токсичну епидермалну
некролизу (TEN) и реакцију на лијек са еозинофилијом и системским
симптомима (DRESS) (погледати дио 4.4).
Нежељена дејства, која су пријављена при клиничким испитивањима,
класификована су према системима органа и учесталости. Забиљежена је
сљедећа фреквенција: веома често (≥1/10); често (≥1/100 и <1/10);
повремено (≥1/1000, <1/100); ријетко (≥1/10000 и <1/1000); веома ријетко
(<1/10000), непознато (не може се процијенити на основу доступних
података).
Поремећаји крви и лимфног система*
Ријетко: леукопенија.
Веома ријетко: агранулоцитоза укључујући и случајеве са фаталним
исходом, тромбоцитопенија (погледати дио 4.4).
Непознато: апластична анемија, панцитопенија, укључујући и случајеве са
фаталним исходом (погледати дио 4.4).
Поремећаји имунолошког система
Ријетко: реакције преосјетљивости укључујући
анафилактичке/анафилактоидне реакције (погледати дио 4.4)**.
Веома ријетко: синдром астме индуковане аналгетицима.
Код пацијената са синдромом астме индуковане аналгетицима, реакције
преосјетљивости се манифестују у облику типичног напада астме.
Непознато: анафилактички шок**
Поремећаји нервног система:
Непознато: поспаност, главобоља.
Кардиолошки поремећаји
Непознато: Kounis-ов синдром.
Поремећаји васкуларног система
Повремено: током примјене метамизола могућа је појава хипотензије.
Хипотензивне реакције током или након примјене су вјероватно
фармаколошки узроковане и без знакова анафилактоидне или анафилактичке
реакције (погледати дио 4.4).
Поремећаји гастроинтестиналног система
Непознато: мучнина, повраћање, иритација желуца и ксеростомија су
описани при оралној примјени метамизола. Могу се јавити ерозије,
крварења, пептички улкус.
Хепатобилијарни поремећаји
Непознато: оштећење јетре узроковано лијеком, укључујући акутни
хепатитис, жутицу, повишене ензиме јетре (погледати дио 4.4).
Поремећаји коже и поткожног ткива
Повремено: фиксни медикаментозни егзантем.
Ријетко: макулопапулозни осип.
Непознато: Stevens-Johnson-ов синдром (SJS), токсична епидермална
некролиза (TEN), реакција на лијек са еозинофилијом и системским
симптомима (DRESS) (погледати дио 4.4).
Поремећаји бубрега и уринарног системa***
Веома ријетко: акутно оштећење бубрежне функције што врло ријетко доводи
до протеинурије, олигурије или анурије; развој акутне бубрежне
инсуфицијенције, акутни интерстицијални нефритис.
Непознато: црвенкаста обојеност урина****.
Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене
Непознато: умор, бол на мјесту инјектирања и локалне реакције, флебитис.
* Ове реакције могу се јавити чак и код пацијената који су користили
метамизол у прошлости без икаквих проблема.
** Такве реакције могу се појавити нарочито након парентералне примјене,
могу бити озбиљне и опасне по живот, а у неким случајевима и са фаталним
исходом. Ове реакције могу се јавити и код пацијената који су користили
метамизол у прошлости без компликација.
Такве реакције могу се појавити током инјектирања или непосредно након
оралне примјене, али такође се могу развити након неколико сати.
Међутим, оне се углавном јављају у току првог сата примјене. Блаже
реакције манифестују се као промјене на кожи и слузницама (као што су
свраб, пецкање, црвенило, уртикарија и отицање коже и слузница),
ринитис, диспнеја и, ријетко, гастроинтестиналне потешкоће. Такве
реакције могу напредовати до озбиљнијих облика опште уртикарије, тешког
ангиоедема (укључујући едем гркљана), тешког бронхоспазма, срчане
аритмије, хипотензије (којој понекад може претходити и пораст крвног
притиска) и циркулаторни шок.
*** Ризик од оштећења бубрега расте са дужином примјене метамизола.
**** Током примјене високих доза метамизола пријављена је црвенкаста
обојеност урина, као резултат излучивања метаболита метамизола –
рубазонске киселине, која је присутна у урину у мањим концентрацијама
(погледати дјелове 4.4. и 4.9.).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист /ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми предозирања:
Након акутног предозирања забиљежени су сљедећи симптоми: мучнина,
повраћање и бол у стомаку, нарушена функција јетре и бубрега/акутна
бубрежна инсуфицијенција (у форми интерстицијског нефритиса) и ријетко
симптоми повезани са централним нервним системом (вертиго, поспаност,
кома, конвулзије), тахикардије, пад крвног притиска, што може довести до
појаве шока.
Код примјене високих доза, излучивање нешкодљивог метаболита (рубазонска
киселина) може изазвати црвенкасту обојеност урина.
Терапија предозирања:
Нема специфичног антидота за метамизол. Ако се метамизол непосредно
прогутао, може се покушати са примарном детоксикацијом (нпр. испирање
желуца) или смањивањем апсорпције (нпр. давање активног угља). Главни
метаболит (4-N-метиламиноантипирин) може се уклонити хемодијализом,
хемоперфузијом или филтрацијом плазме. Због спречавања озбиљних
компликација, третман предозирања захтијева опште и специфичне мјере
интензивног медицинског надзора и лијечења.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Аналгетик и антипиретик, пиразолонски дериват
АТЦ код: N02BB02
Метамизол је пиразолонски дериват и спада у групу неопиоидних
аналгетика. Има јако изражено аналгетично, антипиретично,
антиинфламаторно и спазмолитично дејство.
Клинички значајан ефекат се може очекивати за 30 до 60 минута након
оралне примјене и за приближно 30 минута након парентералне примјене.
Аналгетски ефекти метамизола се остварују преко централних и периферних
механизама. Централно дејство је резултат депресије осјећаја за бол у
централном нервном систему и инхибиције циклооксигеназе у мозгу. На
периферији инхибира синтезу простагландина који стимулишу ноцицепторе и
индукују бол. Доказано је да простагландини смањују праг надражаја, а
повећавају фреквенцију импулса ноцицептора, као и да повећавају
осјетљивост на друге медијаторе, као што су брадикинин и хистамин.
Антипиретично дејство метамизола произилази из његовог дјеловања на
терморегулаторни центар, као и од појачаног ослобађања тјелесне топлоте.
Новија испитивања су показала да метамизол посједује инхибиторни ефекат
на агрегацију тромбоцита.
Терапијски и/или патогени потенцијал овог ефеката није клинички
вреднован.
5.2. Фармакокинетички подаци
Биорасположивост и биотрансформација
Метамизол се само до 15 минута након интравске примјене може одредити у
плазми, будући да се брзо претвара у фармаколошки активни метаболит
4-N-метиламиноантипирин (МАА) и три друга метаболита
(4-ацетиламиноантипирин (ААА), 4-формиламиноантипирин (FАА) и
4-аминоантипирин (АА)). Максимална концентрација МАА метаболита наступа
прва и 5 до 10 пута је виша од концентрација измјерених за остале
метаболите.
Клиничка ефикасност заснива се првенствено на фармаколошкој активности
МАА метаболита, те у одређеној мјери на активности метаболита
4-аминоантипирин (АА). Изгледа да метаболити 4-N-ацетиламиноантипирин
(ААА) и 4-N-формиламиноантипирин (FAA) нијесу фармаколошки активни.
Биорасположивост МАА је око 90%, а незнатно је већа након оралне него
након парентералне примјене. Вриједности ПИК-а за АА износе око 25% од
вриједности ПИК-а за МАА.
Након интрамускуларне примјене апсолутна биорасположивост МАА метаболита
износи око 85%.
Дистрибуција
Везивање за протеине плазме је 57% за МАА, 45% за АА, 17% за FAA и 14.2%
за ААА.
Волумен дистрибуције МАА метаболита износи око 1.15 l/kg.
Активни метаболити лако пролазе крвно-мождану баријеру.
Метамизол пролази кроз плаценту.
Метаболити метамизола се излучују у мајчино млијеко постижући
концентрације више од оних у плазми.
Елиминација
Полувријеме елиминације метамизола након интравенске примјене је око 14
минута. Главни пут елиминације МАА метаболита је даља биотрансформација
у јетри, док су FAA и ААА коначни метаболити који се елиминишу
гломеруларном филтрацијом. Забиљежено је полувријеме елиминације МАА
метаболита између 1.6 h и 3.7 h, независно од начина примјене
метамизола.
Након интравенске примјене, око 96% радиоизотопом обиљеженог метамизола
излучује се путем урина, а 4% путем фецеса.
Линеарност/нелинеарност
Потребно је напоменути да након примјене појединачне дозе веће од 1500
mg активни метаболит посједује нелинеарну фармакокинетику. Акумулација
метаболита током краткотрајне примјене лијека од мале је клиничке
важности.
Посебне групе пацијената
Старији пацијенти
Код старијих пацијената, полувријеме елиминације МАА продужава се за два
до три пута.
Оштећење функције јетре
Полувријеме елиминације МАА и FAA метаболита повећано је око три пута
код пацијената са цирозом јетре, док се полувријеме елиминације АА и ААА
метаболита није повећало у истој мјери.
Оштећење функције бубрега
Доступни подаци пацијената са оштећеном функцијом бубрега показали су
смањену стопу елиминације неких метаболита метамизола(ААА и FAA).
5.3. Претклинички подаци о безбjедности
Акутна токсичност и токсичност поновљених доза
Испитивања на мишевима, пацовима и псима показала су токсични ефекат
метамизола тек при врло високим пероралним и интравенским дозама,
ирелевантним за клиничку примјену. У испитивањима хроничне токсичности
циљни органи токсичног ефекта били су коштана срж (хематопоетска ткива),
јетра и бубрези.
Генотоксичност
Контрадикторни резултати добијени су у in vitro и in vivo студијама за
испитивање генотоксичности.
Канцерогеност
У неколико дугорочних испитивања на пацовима метамизол није показао
канцерогени потенцијал. Два од три дугорочна испитивања на пацовима
показала су повећану учесталост хепатоцелуларног аденома за који се
претпоставља да је хепатотоксичног, а не генотоксичног механизма
настанка.
Репродуктивна токсичност
Испитивања ембриотоксичности на пацовима и кунићима нијесу открила
никакве доказе о тератогеним ефектима. Међутим, ембриотоксични ефекти
забиљежени су код пацова и кунића након дневне дозе од 100 mg/kg и
довели су до продужења трудноће компликација током рађања, са повећаном
смртношћу и женки и потомства.
Тестови плодности показали су благо смањен проценат трудноће у
родитељској генерацији у дози изнад 250 mg по килограму тјелесне тежине
на дан. Нема утицаја на плодност у Ф1 генерацији.
Испитивања на овновима показала су да метамизол у терапијским дозама
(100 mg/kg/дан, i.m.) узрокује опадање густтине сперматозоида и волумена
ејакулата.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Натријум метабисулфит
Вода за инјекције
6.2. Инкомпатибилности
Лијек ANALGIN, раствор за инјекцију, не треба мијешати са друим љековима
осим са онима који су наведени у дијелу 6.6.
6.3. Рок употребе
Четири (4) године.
Рок употребе након првог отварања/разблажења: употријебити одмах.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
ANALGIN 1 g/2 ml раствор за инјекцију
Унутрашње паковање лијека је браон ампула од неутралног стакла,
хидролитичке отпорности тип I, која садржи 2 ml раствора за инјекцију.
Пет (5) ампула је упаковано у пластични (PVC) блистер.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 10
пластичних блистера (укупно 50 ампула) и Упутство за лијек.
ANALGIN 2.5 g/5 ml раствор за инјекцију
Унутрашње паковање лијека је браон ампула од неутралног стакла,
хидролитичке отпорности тип I, која садржи 5 ml раствора за инјекцију.
Пет (5) ампула је упаковано у пластични (PVC) блистер.
Спољашње паковање лијека је сложива картонска кутија која садржи 10
пластичних блистера (укупно 50 ампула) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
За интрамускуларну и интравенску употребу.
Лијек ANALGIN раствор за инјекцију може се мијешати или разблаживати
0.9% раствором натријум хлорида, 5% раствором глукозе или Рингеровим
раствором. Пошто припремљени раствор има ограничену стабилност, мора се
употријебити одмах.
За начин примјене припремљеног раствора погледати дио 4.2.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.o.o. Подгорица,
Светлане Кане Радевић 3/V, 81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
ANALGIN, раствор за инјекцију, 1 g/2 ml, ампула, 50 x 2 ml: 2030/24/5654
– 7857
ANALGIN, раствор за инјекцију, 2.5 g/5 ml, ампула, 50 x 2 ml:
2030/24/5655 - 7858
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 30.12.2009. године
Датум посљедње обнове дозволе: 28.10.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Октобар, 2024. године