Anafranil uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| △ Anafranil^(®), obložena tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) obloženih tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | NOVARTIS FARMA S.P.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via Provinciale Schito 131, Torre Annunziata, |
| | Italija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
△ Anafranil, 25 mg, obložene tablete
INN: klomipramin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca lijeka Anafranil je klomipramin hidrohlorid.
Jedna obložena tableta sadrži 25 mg klomipramin hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat; saharoza
Za spisak svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Okrugle bikonveksne obložene tablete svijetložute boje, praktično bez
mirisa, sa oznakama braon boje’’CG’’ na jednoj i ’’FH’’ na drugoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Terapija depresivnih stanja različite etiologije i simptomatologije.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj.
Fobija i panični napadi.
Katapleksije pridružene narkolepsiji.
Djeca i adolescenti
Opsesivno-kompulzivni poremećaj kod djece i adolescenata uzrasta 10-17
godina samo kada prethodna kognitivna bihejvioralna terapija i terapija
SSRI (selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja sertonina), nije
pokazala odgovarajuće rezultate. Trajanje terapije je najduže 8
nedjelja.
Kod djece i adolescenata ne postoji dovoljno dokaza o bezbjednosti i
efikasnosti lijeka Anafranil za terapiju depresivnih stanja različite
etiologije i simptomatologije, fobija i paničnih poremećaja i
katapleksije koja prati narkolepsiju.
Zbog toga se kod ovih indikacija ne preporučuje upotreba lijeka
Anafranil kod djece i adolescenata (od 0 do 17 godina starosti).
4.2. Doziranje i način primjene
Prije započinjanja terapije lijekom Anafranil, mora se regulisati
hipokalijemija (vidjeti odjeljak 4.4).
Doziranje i način upotrebe treba da budu prilagođeni stanju svakoga
pacijenta ponaosob. Cilj je da se postigne optimalni efekat sa što je
moguće nižim dozama, uz oprezno povećavanje istih, naročito kod starijih
pacijenata i adolescenata koji generalno pokazuju jači odgovor na lijek
Anafranil od pacijenata srednje starosne dobi.
Kao posebna mjera opreza u odnosu na moguće produženje QT intervala i
serotonergičku toksičnost, savjetuje se istrajnost u primjeni
preporučenih doza, a bilo koje povećanje doze treba da bude praćeno
mjerama opreza u slučaju da se istovremeno primjenjuju ljekovi koji
produžavaju QT interval ili drugi serotonergički ljekovi (vidjeti
odjeljak 4.4 i 4.5).
Depresija, opsesivno – kompulzivni poremećaj i fobije
Započeti terapiju jednom obloženom tabletom od 25 mg 2-3 puta dnevno.
Dnevnu dozu povećavati postepeno, na primjer 25 mg svakih nekoliko dana
(zavisno od toga kako se lijek podnosi), do 4-6 tableta od 25 mg tokom
prve nedjelje lečenja. Kod teških slučajeva ovakvo doziranje može se
povećavati do maksimalnih 250 mg dnevno. Kada se uspostavi jasno
poboljšanje, prilagoditi dnevnu dozu dozi održavanja od oko 2-4 obložene
tablete od 25 mg.
Panični napadi, agorafobija
Početi sa 1 tabletom od 10 mg dnevno. Zavisno od toga kako se lijek
podnosi, povećavati dozu dok se ne dobije željeni odgovor. Potrebna
dnevna doza varira uglavnom od pacijenta do pacijenta, i kreće se između
25 i 100 mg.
Ukoliko je neophodno, može se povećati do 150 mg. Preporučljivo je da se
liječenje ne prekida najmanje 6 mjeseci, a kod doze održavanja da se
smanjuje lagano tokom ovog perioda.
Ukoliko Vam je potrebna manja doza od 25 mg, koristite dostupan lijek
manje jačine.
Katapleksija udružena sa narkolepsijom
Dnevna doza od 25 – 75 mg.
Stariji pacijenti
Početi terapiju sa 1 tabletom od 10 mg dnevno. Postepeno povećavati dozu
do optimalnog nivoa od 30 – 50 mg dnevno, što treba postići nakon 10
dana i potom održavati do kraja terapije.
Djeca i adolescenti starosti 10 do 17 godina
Opsesivno-kompulzivni sindromi
Početna doza je 25 mg dnevno, i treba je postepeno povećavati (takođe u
podijeljenim dozama) tokom prve dvije nedjelje, ukoliko se dobro podnosi
do dnevnog maksimuma od 3 mg/kg, ili 100 mg, uzima se manja doza.
Poslije toga, doza se može povećavati postupno tokom narednih nekoliko
nedjelja do dnevnog maksimuma od 3 mg/kg ili 200 mg, uzima se manja
doza. Maksimalno trajanje terapije je 8 nedjelja.
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na klomipramin ili bilo koju od pomoćnih
supstanci, ili ukrštena osjetljivost na triciklične antidepresive
dibenzazepinske grupe.
- Skorašnji infarkt miokarda.
- Bilo koji stepen srčanog bloka ili druge srčane aritmije.
- Manija.
- Teško oboljenje jetre.
- Glaukom uskog ugla.
- Retencija urina.
- Anafranil se ne smije davati u kombinaciji, ili 3 nedjelje prije ili
poslije terapije MAO inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.5).
- Istovremena terapija sa selektivnim, reverzibilnim MAO-A inhibitorima,
kao što je moklobemid, takođe je kontraindikovana.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Samoubistvo/suicidalne misli ili kliničko pogoršavanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i samoubistva (događaji vezani za samoubistvo). Ovaj
rizik je prisutan dok ne dođe do značajne remisije. Kako do poboljšanja
ne mora doći tokom prvih nekoliko nedjelja ili više nedjelja terapije,
pacijenta treba pažljivije pratiti dok ne dođe do poboljšanja. Opšte
kliničko iskustvo je da se rizik od samoubistva može povećati u ranom
stadijumu oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje Anafranil, takođe mogu
biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa
samoubistvom. Dodatno, ova stanja mogu biti komorbiditeti sa većinom
depresivnih poremećaja. Kod terapije pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima treba biti podjednako oprezan kao i kod
terapije pacijenata sa depresivnim poremećajem.
Pacijenti sa anamnestičkim podacima o događajima povezanim sa
samoubistvom, ili kod kojih se javlja značajan nivo suicidalnih ideja
prije početka terapije, imaju povećan rizik od suicidalnih misli ili
pokušaja samoubistva, i trebalo bi ih pažljivo pratiti tokom terapije.
Meta analizom placebo kontrolisanih kliničkih studija antidepresivnih
ljekova kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazan
je povećan rizik od suicidalnog ponašanja sa antidepresivima u poređenju
sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina starosti.
Treba pažljivo sprovesti nadzor pacijenata, a posebno onih sa povećanim
rizikom tokom terapije, naročito na početku terapije i pri promjeni
doze. Pacijente (i oni koji se brinu o pacijentima) treba upozoriti o
potrebi praćenja kliničkog pogoršavanja, suicidalnog ponašanja ili misli
i neobičnih promjena u ponašanju i da pri tom potraže savjet od ljekara
odmah nakon pojave tih simptoma.
Primjena kod djece i adolescenata (0-17 godina starosti)
Anafranil ne treba koristiti u terapiji depresivnih stanja, fobija i
katapleksije povezane sa narkolepsijom kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina (vidjeti odjeljak 4.1).
Antidepresivi povećavaju rizik od ponašanja povezanog sa samoubistvom
(pokušaj samoubistva ili suicidalne misli), i neprijateljsko
raspoloženje (predominantno agresija, protivničko ponašanje i ljutnja)
bili su češće zapaženi u kliničkim ispitivanjima kod djece i
adolescenata liječenih antidepresivima u poređenju sa placebom. Ako je
na osnovu kliničke potrebe odluka za sprovođenje terapije ipak doneta,
pacijenta treba pažljivo pratiti ako se jave suicidalni simptomi.
Dodatno, nema dugotrajnih bezbjednosnih podataka kod djece i
adolescenata koji se tiču rasta, sazrijevanja i razvoja kognitivnog
ponašanja.
Porodice i one koji se brinu o pacijentima, bilo da su to djeca ili
adolescenti koji su na terapiji antidepresivima zbog psihijatrijskih ili
nepsihijatrijskih indikacija, treba upozoriti na potrebu za praćenjem
pacijenata kada se radi o pojavi drugih psihijatrijskih simptoma
(vidjeti odjeljak 4.8), pojavi suicida, i da takve simptome odmah
prijave ljekaru.
Recepte za Anafranil treba propisati za najmanju količinu tableta u
skladu sa dobro vođenom terapijom, da bi se smanjio rizik od
predoziranja.
Kod ovih pacijenata treba razmotriti izmjenu terapijskog režima
uključujući mogućnost prekida terapije, posebno ako su promjene teške,
sa naglim početkom, ili nisu dio već utvrđenih simptoma pacijenta.
Druga psihijatrijska dejstva
Kod mnogih pacijenata sa paničnim poremećajem dolazi do pojačane
anksioznosti u početku terapije antidepresivima. Ovakvo paradoksalno
početno povećanje anksioznosti najizraženije je u toku prvih nekoliko
dana terapije i uglavnom se smiruje u periodu od 2 nedjelje.
Aktivacija psihoze uočena je u pojedinim slučajevima kod pacijenata sa
shizofrenijom koji dobijaju triciklične antidepresive.
Postoje izvještaji o pojavi hipomaničnih i maničnih epizoda tokom
depresivne faze kod pacijenata sa cikličnim afektivnim poremećajima, a
koji su na terapiji tricikličnim antidepresivima. U takvim slučajevima
možda će biti neophodno smanjivanje doze ili ukidanje lijeka Anafranil,
i ordiniranje odgovarajućeg antipsihotičkog lijeka. Poslije smirivanja
ovakvih epizoda, terapija niskom dozom lijeka Anafranil može biti
obnovljena ukoliko je indikovano.
Kod predisponiranih pacijenata triciklični antidepresivi mogu izazvati
farmakološke (delirantne) psihoze, naročito noću. Ovakve psihoze
prestaju nekoliko dana po ukidanju lijeka.
S obzirom na to da se poboljšanja u depresiji ne moraju javiti u toku
prve dvije do četiri nedjelje terapije, pacijente treba pažljivo pratiti
tokom ovog perioda.
Stariji pacijenti su posebno podložni razvoju neželjenih dejstava,
naročito agitacije, konfuzije i posturalne hipotenzije.
Srčani i vaskularni poremećaji
Anafranil treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa
kardiovaskularnim poremećajima, posebno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom insuficijencijom, poremećajima sprovođenja (npr.
atrioventrikularnim blokom I do III stepena), aritmijama. Praćenje
srčanih funkcija i EKG indikovani su kod ovih pacijenata.
Može postojati rizik od produženja QT segmenta i torsades de pointes,
naročito pri dozama koje su veće od terapijskih ili koncentracije
klomipramina u plazmi koja je veća od terapijskih, kao što je slučaj kod
istovremene primjene selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI). Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu
ljekova koji mogu prouzrokovati akumulaciju klomipramina. Isto tako
treba izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji mogu dovesti do
produženja QT intervala (vidjeti odjeljak 4.5). Utvrđeno je da je
hipokalijemija faktor rizika za produženje QT segmenta i torsades de
pointes. Stoga je potrebno dati terapiju za hipokalijemiju prije
započinjanja liječenja lijekom Anafranil (vidjeti odjeljak 4.5).
Prije započinjanja terapije savjetuje se provjera krvnog pritiska
pacijenta, jer pojedinci sa hipotenzijom ili labilnom cirkulacijom mogu
imati pad krvnog pritiska kao reakciju na lijek.
Serotoninski sindrom
Uzimajući u obzir rizik od serotonergičke toksičnosti preporučuje se
pridržavanje predloženog doziranja. Serotoninski sindrom sa simptomima
kao što su hiperpireksija, mioklonus, agitacija, epileptički napad,
delirijum i koma, može se javiti kada se klomipramin primjenjuje sa
serotonergičkim ljekovima iz grupe SSRI, SNaRI, tricikličnim
antidepresivima ili litijumom. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu
primjenu ljekova koji mogu prouzrokovati akumulaciju klomipramina
(vidjeti odjeljak 4.2 i 4.5). Prije i poslije liječenja fluoksetinom
savjetuje se period oslobađanja iz organizma (washout period) u trajanju
od 2-3 nedjelje.
Konvulzije
Triciklični antidepresivi poznati su po efektu smanjenja konvulzivnog
praga, te Anafranil treba primjenjivati sa naročitim oprezom kod
pacijenata sa epilepsijom i drugim predisponirajućim faktorima, kao što
su na primjer oštećenja mozga različite etiologije, istovremena primjena
neuroleptika, apstinencijalni sindrom kod alkoholizma ili ljekova sa
antikonvulzivnim svojstvima (na primjer benzodiazepini). Pokazalo se da
pojava grčeva zavisi od doze. Zbog toga preporučenu ukupnu dnevnu dozu
lijeka Anafranil ne bi trebalo prekoračiti.
Primjena lijeka Anafranil uz elektrokonvulzivnu terapiju sprovodi se
samo uz poseban nadzor.
Antiholinergička dejstva
Zbog toga što posjeduje antiholinergička svojstva, Anafranil treba
oprezno primjenjivati kod pacijenata kod kojih postoje podaci o
postojanju povećanog intraokularnog pritiska, glaukoma uskog ugla ili
urinarne retencije (na primjer kod bolesti prostate).
Zbog antiholinergičkih svojstava koja dovode do smanjenja lakrimacije i
akumulacije mukoidnog sekreta, triciklični antidepresivi mogu izazvati
oštećenje epitela rožnjače kod pacijenata koji nose kontaktna sočiva.
Posebne terapijske grupe pacijenata
Prilikom davanja tricikličnih antidepresiva potrebno je posebno obratiti
pažnju na pacijente sa teškim oboljenjima jetre i tumorima srži
nadbubrežne žlezde (na primjer feohromocitom, neuroblastom), s obzirom
na to da kod takvih pacijenata njihova primjena može dovesti do pojave
hipertenzivne krize.
Treba biti oprezan kod pacijenata sa hipertireozom ili pacijenata koji
uzimaju ljekove za liječenje tireoidne žlijezde, s obzirom na to da može
doći do pogoršanja neželjenih dejstava na srce.
Savjetuje se praćenje funkcije srca i jetre tokom dugotrajne terapije
lijekom Anafranil. Kod pacijenata sa oboljenjima jetre i bubrega
preporučuje se povremena kontrola vrijednosti enzima jetre i bubrežne
funkcije.
Prijavljeno je povećanje broja karijesa zuba tokom dugotrajne terapije
tricikličnim antidepresivima. Stoga se preporučuju redovne stomatološke
kontrole tokom dugotrajne terapije.
Treba biti oprezan kod pacijenata sa hroničnom konstipacijom.
Triciklični antidepresivi mogu izazvati paralitički ileus posebno kod
starijih i nepokretnih pacijenata.
Kod odraslih pacijenata, triciklični antidepresivi mogu izazvati psihoze
(delirijumske) usled farmakološkog dejstva lijeka, obično u toku noći.
One nestaju u prvih nekoliko dana po prekidu uzimanja lijeka.
Savjetuje se kontrola funkcije srca i EKG kod starijih pacijenata.
Broj bijelih krvnih ćelija
Iako samo u izolovanim slučajevima postoje izveštaji o promjeni broja
bijelih krvnih ćelija pri primjeni lijeka Anafranil, preporučuju se
povremene kontrole broja bijelih krvnih ćelija i praćenje simptoma kao
što su groznica i bol u grlu, naročito u periodu prvih nekoliko mjeseci
terapije. Isto se preporučuje tokom dužeg liječenja.
Anestezija
Pri primjeni opšte ili lokalne anestezije, anesteziolog treba da zna da
je pacijent primao Anafranil i da bude upoznat sa mogućim interakcijama
(vidjeti odjeljak 4.5).
Prekid terapije
Nagli prekid terapije treba izbjegavati zbog moguće pojave neželjenih
dejstava. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije, lijek bi trebalo
ukinuti brzo koliko je to moguće, međutim potrebno je biti svjestan da
nagli prekid može biti povezan sa pojavom određenih simptoma (vidjeti
odjeljak 4.8).
Anafranil, obložene tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti
ovaj lijek.
Anafranil, obložene tablete sadrže saharozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti
ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje dovode do kontraindikacije
MAO inhibitori
Ne smije se davati Anafranil najmanje 3 nedjelje po prekidanju terapije
sa MAO inhibitorima (postoji rizik od razvijanja teških simptoma koji su
dio serotoninskog sindroma, kao što su hipertenzivna kriza,
hiperpireksija, mioklonus, uznemirenost, epileptični napadi, delirijum i
koma). Isto važi i kod primjene MAO inhibitora nakon prethodne terapije
lijekom Anafranil. U oba slučaja ljekove na početku treba davati u malim
postepeno rastućim dozama uz praćenje efekata. Postoje dokazi koji
sugerišu da se Anafranil može davati već poslije 24 časa od primjene
reverzibilnih MAO-A inhibitora kao što je moklobemid, ali ukoliko se
MAO-A inhibitor daje nakon primjene lijeka Anafranil mora se sačekati da
prođe tronedjeljni period eliminacije lijeka iz organizma.
Interakcije ljekova uzrokovane istovremenom upotrebom koja nije
preporučljiva
Diuretici
Diuretici mogu dovesti do hipokalijemije, koja zatim povećava rizik od
produženja QT intervala i torsade de pointes. Stoga treba dati terapiju
za hipokalijemiju prije primjene lijeka Anafranil (vidjeti odjeljak 4.2
i 4.4).
Hinidin
Triciklični antidepresivi ne treba da se koriste u kombinaciji sa
antiaritmicima hinidinskog tipa.
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs)
SSRIs koji inhibiraju CYP2D6, kao što je fluoksetin, paroksetin,
sertralin; i CYP1A2 i CYP2C19 (npr. fluvoksamin), mogu takođe povećati
koncentraciju klomipramina u plazmi, što može dovesti do neželjenih
dejstava. Ravnotežne koncentracije klomipramina u krvi se povećavaju
približno 4 puta pri istovremenoj upotrebi sa fluvoksaminom
(N-desmetilklomipramin se smanji približno 2 puta). Dodatno, istovremena
upotreba SSRI može dovesti do aditivnih efekata na serotonergički sistem
(vidjeti dio serotoninski ljekovi) (vidjeti odjeljak 4.2.).
Serotoninski ljekovi
Moguća je pojava serotoninskog sindroma kada se Anafranil primjenjuje
istovremeno sa drugim serotonergičkim ljekovima, kao što su selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNaRI), triciklični
antidepresivi ili litijum (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). Kod fluoksetina
savjetuje se period eliminacije lijeka iz organizma od 2-3 nedjelje
prije i poslije terapije.
Interakcije koje treba uzeti u obzir
Interakcije koje dovode do povećanja dejstva lijeka Anafranil
Oralni fungicidi, terbinafin
Istovremeno davanje lijeka Anafranil sa terbinafinom, snažnim
inhibitorom CYP2D6, može da dovede do povećane izloženosti i akumulacije
klomipramina i njegovih N-demetilovanih metabolita. Zbog toga će možda
biti neophodno podešavanje doze lijeka Anafranil kada se daje
istovremeno sa terbinafinom.
Cimetidin
Istovremena upotreba sa antagonistom histamin₂ (H₂)-receptora,
cimetidinom (inhibitor pojedinih P450 enzima, uključujući CYP2D6 i
CYP3A4), može dovesti do povećanja koncentracije tricikličnih
antidepresiva u plazmi, zbog čega će biti neophodno smanjenje doze.
Oralni kontraceptivi
Nisu zabilježene interakcije prilikom hronične upotrebe oralnih
kontraceptiva (15 ili 30 mikrograma dnevno etinil estradiola) i lijeka
Anafranil (25 mg dnevno). Nije poznato da su estrogeni inhibitori
CYP2D6, glavnog enzima klirensa klomipramina, zbog čega se ne očekuje
njihova međusobna interakcija. Iako je u nekoliko slučajeva prilikom
primjene visoke doze estrogena (50 mikrograma dnevno) i tricikličnog
antidepresiva imipramina došlo do povećanja neželjenih dejstava i
terapijskog odgovora, nije jasan značaj ovih slučajeva za zahtjeve
primjene klomipramina i nižih doza estrogena. Savjetuje se praćenje
terapijskog odgovora tricikličnih antidepresiva prilikom istovremene
primjene visokih doza estrogena (50 mikrogama dnevno) i možda će biti
neophodno prilagođavanje doze.
Antipsihotici
Istovremeno davanje antipsihotika (npr. fenotiazina) može da dovede do
povišene koncentracije tricikličnih antidepresiva u plazmi, snižavanja
konvulzivnog praga i epileptičkih napada. Kombinacija sa tiorizadinom
može da dovede do ozbiljnih srčanih aritmija.
Metilfenidat
Ovaj lijek može povećati koncentraciju tricikličnih antidepresiva u
plazmi, zbog čega će biti neophodno smanjenje doze.
Valproat
Istovremena upotreba valproata i klomipramina može uzrokovati inhibiciju
CYP2C i/ili UGT enzima što dovodi do povećanih koncentracija
klomipramina i desmetilklomipramina u serumu.
Grejpfrut, sok od grejpfruta ili sok od brusnice
Istovremena upotreba lijeka Anafranil i grejpfruta, soka od grejpfruta
ili soka od brusnice može dovesti do povećanih koncentracija
klomipramina u plazmi.
Interakcije koje dovode do smanjenja dejstva lijeka Anafranil
Rifampicin
Rifampicin, (induktor CYP3A i CYP2C enzima), može dovesti do smanjenja
koncentracije klomipramina, budući da istovremena primjena ljekova koji
indukuju enzime citohroma P450, posebno CYP3A4 i CYP2C19, može ubrzati
metabolizam i smanjiti efikasnost lijeka Anafranil.
Antikonvulzivi
Antikonvulzivi (induktori CYP3A i CYP2C enzima) npr. barbiturati,
karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, mogu smanjiti koncentraciju
klomipramina, budući da istovremena primjena lijekova koji indukuju
enzime citohroma P450, posebno CYP3A4 i CYP2C19, mogu ubrzati
metabolizam i smanjiti efikasnost lijeka Anafranil.
Pušenje cigareta
Poznati induktori CYP1A2 (npr nikotin/komponente dima cigarete),
smanjuju koncentraciju tricikličnih lijekova u plazmi. Ravnotežne
koncentracije klomipramina u plazmi kod pušača su 2 puta manje u
poređenju sa nepušačima (nema promjena u koncentraciji
N-desmetilklomipramina).
Holestipol i holestiramin
Istovremena primjena jonoizmenjivačkih smola kao što su holestiramin ili
holestipol može smanjiti koncentraciju klomipramina u plazmi.
Preporučuje se podešavanje doze klomipramina i smola, tako što će se
lijek primijeniti 2 sata pre ili 4-6 sati nakon primjene smola.
Kantarion
Istovremena primjena lijeka Anafranil i kantariona tokom terapije, može
smanjiti koncentraciju klomipramina u plazmi.
Interakcije koje utiču na druge ljekove
Antiholinergici
Triciklični antidepresivi mogu da potenciraju dejstvo ovih ljekova (npr.
fenotiazina, antiparkinsonika, antihistaminika, atropina, biperidena) u
oku, centralnom nervnom sistemu, crevima i bešici.
Adrenergički blokatori
Anafranil može da umanji ili da poništi antihipertenzivne efekte
gvanetidina, betanidina, rezerpina, klonidina i alfa-metildope. Stoga
kod pacijenata koji zahtijevaju komedikaciju za terapiju hipertenzije
treba dati antihipertenzive iz drugih grupa (npr. vazodilatatore ili
beta blokatore).
Depresori CNS-a
Triciklični antidepresivi mogu potencirati efekte alkohola i ostalih
ljekova iz grupe centralnih depresora (npr. barbiturata, benzodiazepina
i opštih anestetika).
Simpatomimetici
Anafranil može da potencira kardiovaskularne efekte adrenalina,
efedrina, izoprenalina, noradrenalina, fenilefrina i fenilpropanolamina
(npr. oni koji se nalaze u lokalnim i opštim anesteticima i nazalnim
dekongestivima).
Antikoagulansi
Triciklični antidepresivi mogu da potenciraju antikoagulantni efekat
kumarinskih ljekova inhibicijom njihovog metabolizma preko jetre. Stoga
se savjetuje pažljivo praćenje protrombina u plazmi.
Ljekovi koji mogu dovesti do porasta koncentracije klomipramina u plazmi
ili koji produžavaju QT interval
Rizik od produžavanja QT intervala i torsade de pointes je verovatno
povećan ako se Anafranil daje zajedno sa drugim ljekovima koji mogu da
izazovu produžavanje QT intervala. Zbog toga se ne preporučuje
istovremena primjena tih ljekova sa lijekom Anafranil (vidjeti odjeljak
4.4). Primjeri obuhvataju određene antiaritmike, kao što su oni klase IA
(hinidin, disopiramid i prokainamid) i klase III (amjodaron i sotalol),
triciklične antidepresive (amitriptilin), određene tetraciklične
antidepresive (maprotilin), određene antipsihotične ljekove (fenotiazini
i pimozid), određene antihistaminike (terfenadin), litijum, hinin i
pentamidin. Ova lista nije potpuna. Rizik od produžavanja QT intervala i
torsade de pointes se verovatno povećava ako se Anafranil daje
istovremeno sa ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju
klomipramina u plazmi. Anafranil se metaboliše preko citohroma P450 2D6
i koncentracija lijeka Anafranil u plazmi se može povećati ljekovima
koji su ili supstrati i/ili inhibitori ovih izoformi P450. Zbog toga se
ne preporučuje istovremena primjena ovih ljekova sa lijekom Anafranil
(vidjeti odjeljak 4.4). Primjeri ljekova koji su supstrati ili
inhibitori citohroma P450 2D6 uključuju antiaritmike, određene
antidepresive uključujući SSRI, triciklične antidepresive i moklobemid,
određene antipsihotike, beta-blokatore, inhibitore proteza, opioide,
ekstazi (MDMA), cimetidin i terbinafin. Ova lista nije potpuna.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu
Ne postoje podaci koji bi podržali posebne preporuke za žene u
reproduktivnom periodu.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi lijeka Anafranil kod trudnica koji
upućuju da može da potencijalno šteti fetusu ili uzrokuje kongenitalne
maformacije.
Kod novorođenčadi čije su majke uzimale triciklične antidepresive do
porođaja zabilježena je pojava dispnee, letargije, kolike,
iritabilnosti, hipotenzije ili hipertenzije, tremora ili spazama, tokom
prvih nekoliko sati ili dana. Ispitivanja na životinjama su pokazala
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3.)
Anafranil se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje planiraju
trudnoću i ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Aktivna supstanca lijeka Anafranil se izlučuje majčino mlijeko u malim
količinama. Zbog toga se majkama koje doje savjetuje prekid terapije
lijekom Anafranil ili prekid dojenja.
Plodnost
Klomipramin hidrohlorid nije pokazao bilo kakav značajan uticaj na
plodnost i opšte reproduktivne sposobnosti.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pacijente koji dobijaju Anafranil treba upozoriti na moguću pojavu
zamagljenog vida, i drugih nervnih i psihijatrijskih sličnih poremećaja
kao što su pospanost, poremećaj pažnje, konfuzija, dezorijentacija,
pogoršanje depresije, delirijum itd. (vidjeti odjeljak 4.8). Kada se
pojave ovi simptomi, pacijenti ne smiju da voze, rukuju mašinama ili
rade bilo šta drugo što zahtijeva budnost i brzo reagovanje. Pacijente
takođe treba upozoriti da konzumiranje alkohola ili uzimanje drugih
ljekova mogu potencirati ove efekte (vidjeti odjeljak 4.5).
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su obično blaga i prolazna i nestaju tokom
kontinuirane terapije ili sa smanjenjem doze. Neželjena dejstva nijesu
uvijek u korelaciji sa koncentracijom lijeka u plazmi ili dozom. Često
je
teško razlikovati određena neželjena dejstva od simptoma depresije, kao
što su zamor, poremećaj spavanja, agitacija, anksioznost, konstipacija i
suvoća usta.
Ukoliko se jave teške neurološke i psihijatrijske komplikacije terapiju
lijekom Anafranil treba ukinuti.
Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, u skladu sa sledećom
konvencijom: veoma česta (≥ 1/10), česta ( ≥1/100,< 1/10), povremena ( ≥
1/1000, < 1/100), rijetka (≥ 1/10000, <1/1000), veoma rijetka ( <
1/10000), nepoznata (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela 1
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | leukopenija, agranulocitoza, |
| | trombocitopenija, eozinofilija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | sinusna tahikardija, palpitacije, |
| | ortostatska hipotenzija, klinički |
| | beznačajne izmjene u EKG-u kod |
| | pacijenata sa normalnim |
| | kardiološkim statusom (npr. |
| | promjene ST i T) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremena | aritmije, povećanje krvnog pritiska |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | poremećaji sprovođenja (na primer |
| | proširenje QRS kompleksa, produženi |
| | QT interval, PQ izmene, blok grane |
| | snopa, torsade de pointes, posebno |
| | kod pacijenata sa hipokalijemijom). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i labrinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | tinitus |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | SNSAH (sindrom neadekvatne |
| | sekrecije antidiuretskog hormona). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | poremećaj akomodacije, zamagljen |
| | vid |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | midrijaza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | glaukom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | mučnina, suva usta, konstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | povraćanje, abdominalni poremećaji, |
| | dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | edem (lokalni ili generalizovani), |
| | alopecija, hiperpireksija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | hepatitis sa žuticom ili bez žutice |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | anafilaktičke i anafilaktoidne |
| | reakcije uključujući hipoteziju |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | povećanje vrijednosti transaminaza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | abnormalni elektroencefalogram |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata | povećanje koncentracije prolaktina |
| | u krvi ³ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | pojačan apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | smanjen apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou mišćno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | mišićna slabost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata | rabdomioliza (kao komplikacija |
| | neuroleptičkog malignog sindroma)³ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | vrtoglavica, tremor, glavobolja, |
| | mioklonus, pospanost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | poremećaji govora, parestezije, |
| | mišićna hipertonija, disgeuzija, |
| | poremećaj pamćenja, poremećaj |
| | pažnje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremena | konvulzije, ataksija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | neuroleptički maligni sindrom¹ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | serotoninski sindrom, |
| | ekstrapiramidalni simptomi |
| | (uključujući akatiziju i tardivnu |
| | diskineziju)³ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | nemir |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | stanje konfuzije, |
| | dezorijentisanost, halucinacije |
| | (naročito kod starijih pacijenata i |
| | pacijenata sa Parkinsonovom |
| | bolešću), anksioznost, agitacija, |
| | poremećaj spavanja, manija, |
| | hipomanija, agresivnost, |
| | depersonalizacija, pogoršanje |
| | depresije, nesanica, košmari, |
| | delirijum |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremena | aktiviranje psihotičnih simptoma |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata | suicidalne ideje, suicidalno |
| | ponašanje¹ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bubrežni i urinarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | smetnje prilikom mokrenja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | retencija urina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | poremećaj libida, erektilna |
| | disfunkcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | galaktoreja, uvećanje dojki |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | nemogućnost ejakulacije, odložena |
| | ejakulacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | zijevanje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | alveolarna alergija (pneumonitis) |
| | sa eozinofilijom ili bez |
| | eozinofilije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i subkutanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | hiperhidroza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | alergijske reakcije kože (osip, |
| | urtikarija), fotosenzitivnost, |
| | svrab |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | purpura |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | naleti vrućine |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
¹ U postmarketinškom iskustvu veoma rijetko je prijavljen neuroleptički
maligni sindrom iako nije potvrđena uzročna povezanost.
² Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja su prijavljeni
tokom terapije lijekom Anafranil ili rano poslije prekida terapije
(vidjeti odjeljak 4.4).
³Ova neželjena dejstva su prijavljena u postmarketinškom iskustvu kod
pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Anafranil
Simptomi sindroma obustave
Sledeći simptomi obično se javljaju nakon naglog prekida ili smanjivanja
doze: mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, dijareja, nesanica, glavobolja,
nervoza i anksioznost (vidjeti odjeljak 4.4).
Klasni efekti
Epidemiološke studije, uglavnom sprovedene kod pacijenata starosti 50
godina i starijih, pokazale su povećan rizik od frakture kostiju kod
pacijenata koji su uzimali ljekove koji selektivno preuzimaju serotonin
i triciklične antidepresive. Mehanizam koji dovodi do ovog rizika je
nepoznat.
Starija populacija
Stariji pacijenti su posebno osjetljivi na antiholinergičke, neurološke,
psihijatrijske ili kardiovaskularne efekte. Njihova sposobnost
metabolizma i eliminacije ljekova može biti smanjenja, što dovodi do
rizika od povećane koncentracije lijeka u plazmi pri terapijskim dozama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Znaci i simptomi predoziranja lijekom Anafranil slični su onima uočenim
kod drugih tricikličnih antidepresiva. Kardiološki poremećaji i
neurološke smetnje glavne su komplikacije. Kod djece akcidentalnu
ingestiju bilo koje količine lijeka, treba smatrati ozbiljnom sa
potencijalnim smrtnim ishodom.
Znaci i simptomi
Simptomi se obično javljaju nakon 4 sata od ingestije i dostižu svoj
maksimum u težini nakon 24 sata. Usled odložene resorpcije
(antiholinergičko dejstvo), dugog poluvremena eliminacije i
enterohepatičkog kruženja lijeka pacijent može biti pod rizikom od 4 do
6 dana.
Sljedeći znaci i simptomi mogu se uočiti:
Centralni nervni sistem
Mogu se zabilježiti pospanost, stupor, koma, ataksija, nemir,
agitiranost, pojačani refleksi, rigidnost muskulature, horeoatetozni
pokreti, konvulzije, serotoninski sindrom (npr. hipertenzivna kriza,
hiperpireksija, mioklonus, delirijum i koma).
Kardiovaskularni sistem
Hipotenzija, tahikardija, produženje QT i aritmija uključujući torsade
de pointes, poremećaj sprovođenja, šok, slabost srca, a u veoma rijetkim
slučajevima i zastoj srca.
Respiratorna depresija, cijanoza, povraćanje, groznica, midrijaza, mogu
se javiti i znojenje i oligurija ili anurija.
Terapija
Ne postoji specifičan antidot, i terapija je suštinski simptomatska i
suportivna.
Osobe za koje se sumnja da su predozirane lijekom Anafranil, naročito
djeca, treba da budu hospitalizovane i zadržane na intenzivnom
posmatranju najmanje 72 sata.
Lavažu želuca ili indukciju povraćanja treba sprovesti što prije,
ukoliko je pacijent budan. Ako pacijent nije budan, treba obezbijediti
prohodnost vazdušnih puteva, preko endotrahealnog tubusa sa manžetnom
prije započinjanja lavaže, ali se povraćanje ne indukuje. Ovakve mjere
se preporučuju do 12 i više sati nakon predoziranja, s obzirom na to da
antiholinergička dejstva lijeka mogu usporiti pražnjenje želuca. Davanje
medicinskog uglja može pomoći da se smanji resorpcija lijeka.
Terapija torsade de pointes
Ako se torsade de pointes pojavi tokom terapije lijekom Anafranil, lijek
treba obustaviti i korigovati hipoksiju, elektrolitne abnormalnosti i
acido-bazni poremećaj. Perzistentne torsade de pointes se mogu liječiti
magnezijum-sulfatom 2 g (20 mL 10% rastvora) intravenski tokom 30-120
sekundi, ponovljeno dva puta u intervalu od 5-15 minuta ako je
neophodno. Alternativno, ako ove metode nisu uspešne, aritmija se može
poništiti povećanjem srčane frekvence. Ovo se može postići atrijalnim i
ventrikularnim pejsingom ili infuzijom isoprenalina (isproterenola) da
bi se postigla srčana frekvenca od 90-110 otkucaja/minuti. Torsade de
pointes se obično ne rešavaju antiaritmicima dok ljekovi koji
produžavaju QT interval (npr. amjodaron, hinidin) mogu da je pogoršaju.
Budući da postoje podaci da fizostigmin može izazvati tešku
bradikardiju, asistole i epileptične napade, njegova upotreba ne
preporučuje se u slučajevima predoziranja lijekom Anafranil.
Hemodijaliza ili peritonealna dijaliza nemaju efekta zbog niske
koncentracije klomipramina u plazmi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici. Neselektivni inhibitori
preuzimanja monoamina
ATC kod: N06AA04
Mehanizam dejstva
Vjeruje se da se terapijsko dejstvo lijeka Anafranil zasniva na njegovoj
sposobnosti da inhibira preuzimanje noradrenalina (NA) i serotonona
(5-HT) u neuronima, oslobođenim u sinaptičkoj pukotini, pri čemu je
inhibicija preuzimanja 5-HT važnija.
Anafranil takođe ima široki farmakološki spektar dejstva, što uključuje
alfa₁- adrenolitička, antiholinergička, antihistaminska i
antiserotonergička (blokiranjem 5-HT receptora) svojstva.
Farmakodinamski podaci
Anafranil djeluje na depresivni sindrom u cjelosti uključujući i
pojedine tipične karakteristike, kao što su psihomotorna retardacija,
depresivno raspoloženje i anksioznost. Klinički odgovor uspostavlja se
nakon 2-3 nedjelje tretmana.
Anafranil takođe ispoljava specifično dejstvo kod opsesivno-kompulzivnog
poremećaja, različito od njegovih antidepresivnih dejstava.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Klomipramin se u potpunosti resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
Sistemska bioraspoloživost nepromijenjenog klomipramina redukovana je na
oko 50% preko metabolizma prvog prolaza kroz jetru, do aktivnog
metabolita, N-demetilklomipramina. Bioraspoloživost klomipramina nije
značajno ometena unošenjem hrane. Moguće je jedino blago odlaganje
početka resorpcije, a shodno tome i prolongiranje uspostavljanja
maksimalnih koncentracija.
Tokom oralne primjene ustaljenih dnevnih doza lijeka Anafranil,
koncentracije klomipramina i demetilklomipramina (aktivnog metabolita) u
ravnotežnom stanju u plazmi pokazuju visoku varijabilnost između
pacijenata. Doza od 75 mg dnevno daje koncentracije u ravnotežnom stanju
u plazmi koje se kreću između 20 i 175 ng/mL.
Koncentracije u ravnotežnom stanju u plazmi aktivnog metabolita
N-demetilklomipramina prate sličan obrazac, ali su 40-85% više nego one
kod klomipramina.
Distribucija
Klomipramin je vezan za proteine plazme 97,6%. Volumen distribucije
iznosi oko 12-17 L/kg tjelesne mase. Koncentracija u cerebrospinalnoj
tečnosti iznosi oko 2% koncentracije u plazmi. Klomipramin prolazi u
majčino mlijeko i dostiže koncentracije slične onima u plazmi i prolazi
kroz placentu.
Metabolizam
Glavni put metabolizma klomipramina je demetilacija do aktivnog
metabolita N-demetilklomipramina.
N-Demetilklomipramin može nastati preko nekoliko P450 enzima pretežno
CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2. Klomipramin i N-demetilklomipramin podliježu
hidroksilaciji do oblika 8-hidroksiklomipramin ili 8-hidroksi-
N-demetilklomipramin, mada se malo zna o aktivnosti ovih 8-hidroksi
metabolita in vivo. Klomipramin se takođe hidroksiliše na poziciji 2-, a
N-demetilklomipramin može biti dalje demetilisan do oblika
didesmetilklomipramin. 2- i 8- hidroksimetaboliti izlučuju se pretežno
kao glukuronidi u mokraći. Eliminaciju aktivnih komponenti klomipramin i
N-demetilklomipramin, preko oblika 2- i 8- hidroksiklomipramina,
katalizuje CYP2D6.
Eliminacija
Nakon oralne upotrebe klomipramin se eliminiše iz krvi sa prosječnim
poluvremenom eliminacije od 21 sat (opseg: 12-36 sati ), a
demetilklomipramin sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 36 sati.
Oko dvije trećine pojedinačne doze lijeka Anafranil izlučuje se u obliku
konjugata rastvorljivih u vodi putem urina, a približno jedna trećina se
izlučuje putem stolice. Količine nepromijenjenog klomipramina i
N-demetilklomipramina izlučenih putem urina kreću se oko 2% i 0,5% od
date doze, tim redosledom.
Karakteristike kod pojedinih kategorija pacijenata
Kod starijih pacijenata, zbog usporene metaboličke razgradnje,
koncentracije klomipramina u plazmi, pri bilo kojoj datoj dozi, veće su
nego kod mlađih pacijenata.
Uticaji oštećenja funkcije jetre i bubrega na farmakokinetiku
klomipramina nisu određeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost ponovljene doze
Fosfolipidoza i promjene na testisima sekundarno uz fosfolipidozu, često
vezane za triciklična jedinjenja, su zabilježene pri dozama klomipramin
hidrohlorida većim 4 puta od maksimalne preporučene dnevne doze za
čoveka (MRHD). Klinički značaj ovih podataka je nepoznat.
Reproduktivna toksičnost
Za klomipramin hidrohlorid je dokazana embriotoksičnost npr. povećani
letalitet embriona i retardacija rasta, u studijama na pacovima i
miševima (pri dozama koje su 5 do 10 puta veće od procijenjene oralne
maksimalne dnevne doze za čoveka MRHD od 5 mg/kg izražene u mg/kg), ali
ne i u studijama na kunićima. Bezbjednosna granica za povećanje
letaliteta embriona je procijenjena na osnovu primijenjene doze koja je
2,5 puta veća od oralno primijenjene maksimalne dnevne doze za čoveka.
Nisu zabilježeni teratogeni efekti na miševe, pacove i kuniće pri dozama
do 100 mg/kg, 50 mg/kg i 60 mg/kg, tim redosledom.
Mutagenost
Izvedeni su različiti in vitro i in vivo testovi mutagenosti i nisu
otkriveni nikakvi mutageni efekti klomipramin hidrohlorida.
Karcinogenost
Primjena klomipramin hidrohlorida kod miševa i pacova tokom 104 nedjelje
nije pokazala dokaz o karcinogenosti pri dozama koje predstavljaju 16-20
puta oralne procijenjene MRHD doze od 5 mg/kg, izraženo u mg/kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Pomoćne supstance u jezgru:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
stearinska kiselina;
talk;
glicerol (85%);
magnezijum stearat.
Pomoćne supstance u omotaču:
Disperzna žuta 15093 Anstead, sastava: gvožđe(III) oksid, žuti (E172);
titan dioksid (E171);
saharoza;
talk;
hipromeloza;
vinil pirolidon (60%) - vinil acetat (40%) kopolimer;
polivinil pirolidon K 30;
titan dioksid (E171);
celuloza, mikrokristalna;
polietilenglikol 8000;
Boja mastila: Brown 9210.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznata.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek Anafranil van domašaja i vidokruga djece!
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 10 obloženih
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
△ Anafranil^(®), obložena tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) obloženih
tableta: 2030/17/119 – 5056
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
△ Anafranil^(®), obložena tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) obloženih
tableta: 16.01.2017.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| △ Anafranil^(®), obložena tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) obloženih tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | NOVARTIS FARMA S.P.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via Provinciale Schito 131, Torre Annunziata, |
| | Italija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
△ Anafranil, 25 mg, obložene tablete
INN: klomipramin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca lijeka Anafranil je klomipramin hidrohlorid.
Jedna obložena tableta sadrži 25 mg klomipramin hidrohlorida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat; saharoza
Za spisak svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Obložena tableta.
Okrugle bikonveksne obložene tablete svijetložute boje, praktično bez
mirisa, sa oznakama braon boje’’CG’’ na jednoj i ’’FH’’ na drugoj
strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
Terapija depresivnih stanja različite etiologije i simptomatologije.
Opsesivno-kompulzivni poremećaj.
Fobija i panični napadi.
Katapleksije pridružene narkolepsiji.
Djeca i adolescenti
Opsesivno-kompulzivni poremećaj kod djece i adolescenata uzrasta 10-17
godina samo kada prethodna kognitivna bihejvioralna terapija i terapija
SSRI (selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja sertonina), nije
pokazala odgovarajuće rezultate. Trajanje terapije je najduže 8
nedjelja.
Kod djece i adolescenata ne postoji dovoljno dokaza o bezbjednosti i
efikasnosti lijeka Anafranil za terapiju depresivnih stanja različite
etiologije i simptomatologije, fobija i paničnih poremećaja i
katapleksije koja prati narkolepsiju.
Zbog toga se kod ovih indikacija ne preporučuje upotreba lijeka
Anafranil kod djece i adolescenata (od 0 do 17 godina starosti).
4.2. Doziranje i način primjene
Prije započinjanja terapije lijekom Anafranil, mora se regulisati
hipokalijemija (vidjeti odjeljak 4.4).
Doziranje i način upotrebe treba da budu prilagođeni stanju svakoga
pacijenta ponaosob. Cilj je da se postigne optimalni efekat sa što je
moguće nižim dozama, uz oprezno povećavanje istih, naročito kod starijih
pacijenata i adolescenata koji generalno pokazuju jači odgovor na lijek
Anafranil od pacijenata srednje starosne dobi.
Kao posebna mjera opreza u odnosu na moguće produženje QT intervala i
serotonergičku toksičnost, savjetuje se istrajnost u primjeni
preporučenih doza, a bilo koje povećanje doze treba da bude praćeno
mjerama opreza u slučaju da se istovremeno primjenjuju ljekovi koji
produžavaju QT interval ili drugi serotonergički ljekovi (vidjeti
odjeljak 4.4 i 4.5).
Depresija, opsesivno – kompulzivni poremećaj i fobije
Započeti terapiju jednom obloženom tabletom od 25 mg 2-3 puta dnevno.
Dnevnu dozu povećavati postepeno, na primjer 25 mg svakih nekoliko dana
(zavisno od toga kako se lijek podnosi), do 4-6 tableta od 25 mg tokom
prve nedjelje lečenja. Kod teških slučajeva ovakvo doziranje može se
povećavati do maksimalnih 250 mg dnevno. Kada se uspostavi jasno
poboljšanje, prilagoditi dnevnu dozu dozi održavanja od oko 2-4 obložene
tablete od 25 mg.
Panični napadi, agorafobija
Početi sa 1 tabletom od 10 mg dnevno. Zavisno od toga kako se lijek
podnosi, povećavati dozu dok se ne dobije željeni odgovor. Potrebna
dnevna doza varira uglavnom od pacijenta do pacijenta, i kreće se između
25 i 100 mg.
Ukoliko je neophodno, može se povećati do 150 mg. Preporučljivo je da se
liječenje ne prekida najmanje 6 mjeseci, a kod doze održavanja da se
smanjuje lagano tokom ovog perioda.
Ukoliko Vam je potrebna manja doza od 25 mg, koristite dostupan lijek
manje jačine.
Katapleksija udružena sa narkolepsijom
Dnevna doza od 25 – 75 mg.
Stariji pacijenti
Početi terapiju sa 1 tabletom od 10 mg dnevno. Postepeno povećavati dozu
do optimalnog nivoa od 30 – 50 mg dnevno, što treba postići nakon 10
dana i potom održavati do kraja terapije.
Djeca i adolescenti starosti 10 do 17 godina
Opsesivno-kompulzivni sindromi
Početna doza je 25 mg dnevno, i treba je postepeno povećavati (takođe u
podijeljenim dozama) tokom prve dvije nedjelje, ukoliko se dobro podnosi
do dnevnog maksimuma od 3 mg/kg, ili 100 mg, uzima se manja doza.
Poslije toga, doza se može povećavati postupno tokom narednih nekoliko
nedjelja do dnevnog maksimuma od 3 mg/kg ili 200 mg, uzima se manja
doza. Maksimalno trajanje terapije je 8 nedjelja.
4.3. Kontraindikacije
- Poznata preosjetljivost na klomipramin ili bilo koju od pomoćnih
supstanci, ili ukrštena osjetljivost na triciklične antidepresive
dibenzazepinske grupe.
- Skorašnji infarkt miokarda.
- Bilo koji stepen srčanog bloka ili druge srčane aritmije.
- Manija.
- Teško oboljenje jetre.
- Glaukom uskog ugla.
- Retencija urina.
- Anafranil se ne smije davati u kombinaciji, ili 3 nedjelje prije ili
poslije terapije MAO inhibitorima (vidjeti odjeljak 4.5).
- Istovremena terapija sa selektivnim, reverzibilnim MAO-A inhibitorima,
kao što je moklobemid, takođe je kontraindikovana.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Samoubistvo/suicidalne misli ili kliničko pogoršavanje
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od suicidalnih misli,
samopovređivanja i samoubistva (događaji vezani za samoubistvo). Ovaj
rizik je prisutan dok ne dođe do značajne remisije. Kako do poboljšanja
ne mora doći tokom prvih nekoliko nedjelja ili više nedjelja terapije,
pacijenta treba pažljivije pratiti dok ne dođe do poboljšanja. Opšte
kliničko iskustvo je da se rizik od samoubistva može povećati u ranom
stadijumu oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje Anafranil, takođe mogu
biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa
samoubistvom. Dodatno, ova stanja mogu biti komorbiditeti sa većinom
depresivnih poremećaja. Kod terapije pacijenata sa drugim
psihijatrijskim poremećajima treba biti podjednako oprezan kao i kod
terapije pacijenata sa depresivnim poremećajem.
Pacijenti sa anamnestičkim podacima o događajima povezanim sa
samoubistvom, ili kod kojih se javlja značajan nivo suicidalnih ideja
prije početka terapije, imaju povećan rizik od suicidalnih misli ili
pokušaja samoubistva, i trebalo bi ih pažljivo pratiti tokom terapije.
Meta analizom placebo kontrolisanih kliničkih studija antidepresivnih
ljekova kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazan
je povećan rizik od suicidalnog ponašanja sa antidepresivima u poređenju
sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina starosti.
Treba pažljivo sprovesti nadzor pacijenata, a posebno onih sa povećanim
rizikom tokom terapije, naročito na početku terapije i pri promjeni
doze. Pacijente (i oni koji se brinu o pacijentima) treba upozoriti o
potrebi praćenja kliničkog pogoršavanja, suicidalnog ponašanja ili misli
i neobičnih promjena u ponašanju i da pri tom potraže savjet od ljekara
odmah nakon pojave tih simptoma.
Primjena kod djece i adolescenata (0-17 godina starosti)
Anafranil ne treba koristiti u terapiji depresivnih stanja, fobija i
katapleksije povezane sa narkolepsijom kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina (vidjeti odjeljak 4.1).
Antidepresivi povećavaju rizik od ponašanja povezanog sa samoubistvom
(pokušaj samoubistva ili suicidalne misli), i neprijateljsko
raspoloženje (predominantno agresija, protivničko ponašanje i ljutnja)
bili su češće zapaženi u kliničkim ispitivanjima kod djece i
adolescenata liječenih antidepresivima u poređenju sa placebom. Ako je
na osnovu kliničke potrebe odluka za sprovođenje terapije ipak doneta,
pacijenta treba pažljivo pratiti ako se jave suicidalni simptomi.
Dodatno, nema dugotrajnih bezbjednosnih podataka kod djece i
adolescenata koji se tiču rasta, sazrijevanja i razvoja kognitivnog
ponašanja.
Porodice i one koji se brinu o pacijentima, bilo da su to djeca ili
adolescenti koji su na terapiji antidepresivima zbog psihijatrijskih ili
nepsihijatrijskih indikacija, treba upozoriti na potrebu za praćenjem
pacijenata kada se radi o pojavi drugih psihijatrijskih simptoma
(vidjeti odjeljak 4.8), pojavi suicida, i da takve simptome odmah
prijave ljekaru.
Recepte za Anafranil treba propisati za najmanju količinu tableta u
skladu sa dobro vođenom terapijom, da bi se smanjio rizik od
predoziranja.
Kod ovih pacijenata treba razmotriti izmjenu terapijskog režima
uključujući mogućnost prekida terapije, posebno ako su promjene teške,
sa naglim početkom, ili nisu dio već utvrđenih simptoma pacijenta.
Druga psihijatrijska dejstva
Kod mnogih pacijenata sa paničnim poremećajem dolazi do pojačane
anksioznosti u početku terapije antidepresivima. Ovakvo paradoksalno
početno povećanje anksioznosti najizraženije je u toku prvih nekoliko
dana terapije i uglavnom se smiruje u periodu od 2 nedjelje.
Aktivacija psihoze uočena je u pojedinim slučajevima kod pacijenata sa
shizofrenijom koji dobijaju triciklične antidepresive.
Postoje izvještaji o pojavi hipomaničnih i maničnih epizoda tokom
depresivne faze kod pacijenata sa cikličnim afektivnim poremećajima, a
koji su na terapiji tricikličnim antidepresivima. U takvim slučajevima
možda će biti neophodno smanjivanje doze ili ukidanje lijeka Anafranil,
i ordiniranje odgovarajućeg antipsihotičkog lijeka. Poslije smirivanja
ovakvih epizoda, terapija niskom dozom lijeka Anafranil može biti
obnovljena ukoliko je indikovano.
Kod predisponiranih pacijenata triciklični antidepresivi mogu izazvati
farmakološke (delirantne) psihoze, naročito noću. Ovakve psihoze
prestaju nekoliko dana po ukidanju lijeka.
S obzirom na to da se poboljšanja u depresiji ne moraju javiti u toku
prve dvije do četiri nedjelje terapije, pacijente treba pažljivo pratiti
tokom ovog perioda.
Stariji pacijenti su posebno podložni razvoju neželjenih dejstava,
naročito agitacije, konfuzije i posturalne hipotenzije.
Srčani i vaskularni poremećaji
Anafranil treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa
kardiovaskularnim poremećajima, posebno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom insuficijencijom, poremećajima sprovođenja (npr.
atrioventrikularnim blokom I do III stepena), aritmijama. Praćenje
srčanih funkcija i EKG indikovani su kod ovih pacijenata.
Može postojati rizik od produženja QT segmenta i torsades de pointes,
naročito pri dozama koje su veće od terapijskih ili koncentracije
klomipramina u plazmi koja je veća od terapijskih, kao što je slučaj kod
istovremene primjene selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina (SSRI). Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu
ljekova koji mogu prouzrokovati akumulaciju klomipramina. Isto tako
treba izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji mogu dovesti do
produženja QT intervala (vidjeti odjeljak 4.5). Utvrđeno je da je
hipokalijemija faktor rizika za produženje QT segmenta i torsades de
pointes. Stoga je potrebno dati terapiju za hipokalijemiju prije
započinjanja liječenja lijekom Anafranil (vidjeti odjeljak 4.5).
Prije započinjanja terapije savjetuje se provjera krvnog pritiska
pacijenta, jer pojedinci sa hipotenzijom ili labilnom cirkulacijom mogu
imati pad krvnog pritiska kao reakciju na lijek.
Serotoninski sindrom
Uzimajući u obzir rizik od serotonergičke toksičnosti preporučuje se
pridržavanje predloženog doziranja. Serotoninski sindrom sa simptomima
kao što su hiperpireksija, mioklonus, agitacija, epileptički napad,
delirijum i koma, može se javiti kada se klomipramin primjenjuje sa
serotonergičkim ljekovima iz grupe SSRI, SNaRI, tricikličnim
antidepresivima ili litijumom. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu
primjenu ljekova koji mogu prouzrokovati akumulaciju klomipramina
(vidjeti odjeljak 4.2 i 4.5). Prije i poslije liječenja fluoksetinom
savjetuje se period oslobađanja iz organizma (washout period) u trajanju
od 2-3 nedjelje.
Konvulzije
Triciklični antidepresivi poznati su po efektu smanjenja konvulzivnog
praga, te Anafranil treba primjenjivati sa naročitim oprezom kod
pacijenata sa epilepsijom i drugim predisponirajućim faktorima, kao što
su na primjer oštećenja mozga različite etiologije, istovremena primjena
neuroleptika, apstinencijalni sindrom kod alkoholizma ili ljekova sa
antikonvulzivnim svojstvima (na primjer benzodiazepini). Pokazalo se da
pojava grčeva zavisi od doze. Zbog toga preporučenu ukupnu dnevnu dozu
lijeka Anafranil ne bi trebalo prekoračiti.
Primjena lijeka Anafranil uz elektrokonvulzivnu terapiju sprovodi se
samo uz poseban nadzor.
Antiholinergička dejstva
Zbog toga što posjeduje antiholinergička svojstva, Anafranil treba
oprezno primjenjivati kod pacijenata kod kojih postoje podaci o
postojanju povećanog intraokularnog pritiska, glaukoma uskog ugla ili
urinarne retencije (na primjer kod bolesti prostate).
Zbog antiholinergičkih svojstava koja dovode do smanjenja lakrimacije i
akumulacije mukoidnog sekreta, triciklični antidepresivi mogu izazvati
oštećenje epitela rožnjače kod pacijenata koji nose kontaktna sočiva.
Posebne terapijske grupe pacijenata
Prilikom davanja tricikličnih antidepresiva potrebno je posebno obratiti
pažnju na pacijente sa teškim oboljenjima jetre i tumorima srži
nadbubrežne žlezde (na primjer feohromocitom, neuroblastom), s obzirom
na to da kod takvih pacijenata njihova primjena može dovesti do pojave
hipertenzivne krize.
Treba biti oprezan kod pacijenata sa hipertireozom ili pacijenata koji
uzimaju ljekove za liječenje tireoidne žlijezde, s obzirom na to da može
doći do pogoršanja neželjenih dejstava na srce.
Savjetuje se praćenje funkcije srca i jetre tokom dugotrajne terapije
lijekom Anafranil. Kod pacijenata sa oboljenjima jetre i bubrega
preporučuje se povremena kontrola vrijednosti enzima jetre i bubrežne
funkcije.
Prijavljeno je povećanje broja karijesa zuba tokom dugotrajne terapije
tricikličnim antidepresivima. Stoga se preporučuju redovne stomatološke
kontrole tokom dugotrajne terapije.
Treba biti oprezan kod pacijenata sa hroničnom konstipacijom.
Triciklični antidepresivi mogu izazvati paralitički ileus posebno kod
starijih i nepokretnih pacijenata.
Kod odraslih pacijenata, triciklični antidepresivi mogu izazvati psihoze
(delirijumske) usled farmakološkog dejstva lijeka, obično u toku noći.
One nestaju u prvih nekoliko dana po prekidu uzimanja lijeka.
Savjetuje se kontrola funkcije srca i EKG kod starijih pacijenata.
Broj bijelih krvnih ćelija
Iako samo u izolovanim slučajevima postoje izveštaji o promjeni broja
bijelih krvnih ćelija pri primjeni lijeka Anafranil, preporučuju se
povremene kontrole broja bijelih krvnih ćelija i praćenje simptoma kao
što su groznica i bol u grlu, naročito u periodu prvih nekoliko mjeseci
terapije. Isto se preporučuje tokom dužeg liječenja.
Anestezija
Pri primjeni opšte ili lokalne anestezije, anesteziolog treba da zna da
je pacijent primao Anafranil i da bude upoznat sa mogućim interakcijama
(vidjeti odjeljak 4.5).
Prekid terapije
Nagli prekid terapije treba izbjegavati zbog moguće pojave neželjenih
dejstava. Ukoliko se donese odluka o prekidu terapije, lijek bi trebalo
ukinuti brzo koliko je to moguće, međutim potrebno je biti svjestan da
nagli prekid može biti povezan sa pojavom određenih simptoma (vidjeti
odjeljak 4.8).
Anafranil, obložene tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa
rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom
Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti
ovaj lijek.
Anafranil, obložene tablete sadrže saharozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti
ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje dovode do kontraindikacije
MAO inhibitori
Ne smije se davati Anafranil najmanje 3 nedjelje po prekidanju terapije
sa MAO inhibitorima (postoji rizik od razvijanja teških simptoma koji su
dio serotoninskog sindroma, kao što su hipertenzivna kriza,
hiperpireksija, mioklonus, uznemirenost, epileptični napadi, delirijum i
koma). Isto važi i kod primjene MAO inhibitora nakon prethodne terapije
lijekom Anafranil. U oba slučaja ljekove na početku treba davati u malim
postepeno rastućim dozama uz praćenje efekata. Postoje dokazi koji
sugerišu da se Anafranil može davati već poslije 24 časa od primjene
reverzibilnih MAO-A inhibitora kao što je moklobemid, ali ukoliko se
MAO-A inhibitor daje nakon primjene lijeka Anafranil mora se sačekati da
prođe tronedjeljni period eliminacije lijeka iz organizma.
Interakcije ljekova uzrokovane istovremenom upotrebom koja nije
preporučljiva
Diuretici
Diuretici mogu dovesti do hipokalijemije, koja zatim povećava rizik od
produženja QT intervala i torsade de pointes. Stoga treba dati terapiju
za hipokalijemiju prije primjene lijeka Anafranil (vidjeti odjeljak 4.2
i 4.4).
Hinidin
Triciklični antidepresivi ne treba da se koriste u kombinaciji sa
antiaritmicima hinidinskog tipa.
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRIs)
SSRIs koji inhibiraju CYP2D6, kao što je fluoksetin, paroksetin,
sertralin; i CYP1A2 i CYP2C19 (npr. fluvoksamin), mogu takođe povećati
koncentraciju klomipramina u plazmi, što može dovesti do neželjenih
dejstava. Ravnotežne koncentracije klomipramina u krvi se povećavaju
približno 4 puta pri istovremenoj upotrebi sa fluvoksaminom
(N-desmetilklomipramin se smanji približno 2 puta). Dodatno, istovremena
upotreba SSRI može dovesti do aditivnih efekata na serotonergički sistem
(vidjeti dio serotoninski ljekovi) (vidjeti odjeljak 4.2.).
Serotoninski ljekovi
Moguća je pojava serotoninskog sindroma kada se Anafranil primjenjuje
istovremeno sa drugim serotonergičkim ljekovima, kao što su selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNaRI), triciklični
antidepresivi ili litijum (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). Kod fluoksetina
savjetuje se period eliminacije lijeka iz organizma od 2-3 nedjelje
prije i poslije terapije.
Interakcije koje treba uzeti u obzir
Interakcije koje dovode do povećanja dejstva lijeka Anafranil
Oralni fungicidi, terbinafin
Istovremeno davanje lijeka Anafranil sa terbinafinom, snažnim
inhibitorom CYP2D6, može da dovede do povećane izloženosti i akumulacije
klomipramina i njegovih N-demetilovanih metabolita. Zbog toga će možda
biti neophodno podešavanje doze lijeka Anafranil kada se daje
istovremeno sa terbinafinom.
Cimetidin
Istovremena upotreba sa antagonistom histamin₂ (H₂)-receptora,
cimetidinom (inhibitor pojedinih P450 enzima, uključujući CYP2D6 i
CYP3A4), može dovesti do povećanja koncentracije tricikličnih
antidepresiva u plazmi, zbog čega će biti neophodno smanjenje doze.
Oralni kontraceptivi
Nisu zabilježene interakcije prilikom hronične upotrebe oralnih
kontraceptiva (15 ili 30 mikrograma dnevno etinil estradiola) i lijeka
Anafranil (25 mg dnevno). Nije poznato da su estrogeni inhibitori
CYP2D6, glavnog enzima klirensa klomipramina, zbog čega se ne očekuje
njihova međusobna interakcija. Iako je u nekoliko slučajeva prilikom
primjene visoke doze estrogena (50 mikrograma dnevno) i tricikličnog
antidepresiva imipramina došlo do povećanja neželjenih dejstava i
terapijskog odgovora, nije jasan značaj ovih slučajeva za zahtjeve
primjene klomipramina i nižih doza estrogena. Savjetuje se praćenje
terapijskog odgovora tricikličnih antidepresiva prilikom istovremene
primjene visokih doza estrogena (50 mikrogama dnevno) i možda će biti
neophodno prilagođavanje doze.
Antipsihotici
Istovremeno davanje antipsihotika (npr. fenotiazina) može da dovede do
povišene koncentracije tricikličnih antidepresiva u plazmi, snižavanja
konvulzivnog praga i epileptičkih napada. Kombinacija sa tiorizadinom
može da dovede do ozbiljnih srčanih aritmija.
Metilfenidat
Ovaj lijek može povećati koncentraciju tricikličnih antidepresiva u
plazmi, zbog čega će biti neophodno smanjenje doze.
Valproat
Istovremena upotreba valproata i klomipramina može uzrokovati inhibiciju
CYP2C i/ili UGT enzima što dovodi do povećanih koncentracija
klomipramina i desmetilklomipramina u serumu.
Grejpfrut, sok od grejpfruta ili sok od brusnice
Istovremena upotreba lijeka Anafranil i grejpfruta, soka od grejpfruta
ili soka od brusnice može dovesti do povećanih koncentracija
klomipramina u plazmi.
Interakcije koje dovode do smanjenja dejstva lijeka Anafranil
Rifampicin
Rifampicin, (induktor CYP3A i CYP2C enzima), može dovesti do smanjenja
koncentracije klomipramina, budući da istovremena primjena ljekova koji
indukuju enzime citohroma P450, posebno CYP3A4 i CYP2C19, može ubrzati
metabolizam i smanjiti efikasnost lijeka Anafranil.
Antikonvulzivi
Antikonvulzivi (induktori CYP3A i CYP2C enzima) npr. barbiturati,
karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, mogu smanjiti koncentraciju
klomipramina, budući da istovremena primjena lijekova koji indukuju
enzime citohroma P450, posebno CYP3A4 i CYP2C19, mogu ubrzati
metabolizam i smanjiti efikasnost lijeka Anafranil.
Pušenje cigareta
Poznati induktori CYP1A2 (npr nikotin/komponente dima cigarete),
smanjuju koncentraciju tricikličnih lijekova u plazmi. Ravnotežne
koncentracije klomipramina u plazmi kod pušača su 2 puta manje u
poređenju sa nepušačima (nema promjena u koncentraciji
N-desmetilklomipramina).
Holestipol i holestiramin
Istovremena primjena jonoizmenjivačkih smola kao što su holestiramin ili
holestipol može smanjiti koncentraciju klomipramina u plazmi.
Preporučuje se podešavanje doze klomipramina i smola, tako što će se
lijek primijeniti 2 sata pre ili 4-6 sati nakon primjene smola.
Kantarion
Istovremena primjena lijeka Anafranil i kantariona tokom terapije, može
smanjiti koncentraciju klomipramina u plazmi.
Interakcije koje utiču na druge ljekove
Antiholinergici
Triciklični antidepresivi mogu da potenciraju dejstvo ovih ljekova (npr.
fenotiazina, antiparkinsonika, antihistaminika, atropina, biperidena) u
oku, centralnom nervnom sistemu, crevima i bešici.
Adrenergički blokatori
Anafranil može da umanji ili da poništi antihipertenzivne efekte
gvanetidina, betanidina, rezerpina, klonidina i alfa-metildope. Stoga
kod pacijenata koji zahtijevaju komedikaciju za terapiju hipertenzije
treba dati antihipertenzive iz drugih grupa (npr. vazodilatatore ili
beta blokatore).
Depresori CNS-a
Triciklični antidepresivi mogu potencirati efekte alkohola i ostalih
ljekova iz grupe centralnih depresora (npr. barbiturata, benzodiazepina
i opštih anestetika).
Simpatomimetici
Anafranil može da potencira kardiovaskularne efekte adrenalina,
efedrina, izoprenalina, noradrenalina, fenilefrina i fenilpropanolamina
(npr. oni koji se nalaze u lokalnim i opštim anesteticima i nazalnim
dekongestivima).
Antikoagulansi
Triciklični antidepresivi mogu da potenciraju antikoagulantni efekat
kumarinskih ljekova inhibicijom njihovog metabolizma preko jetre. Stoga
se savjetuje pažljivo praćenje protrombina u plazmi.
Ljekovi koji mogu dovesti do porasta koncentracije klomipramina u plazmi
ili koji produžavaju QT interval
Rizik od produžavanja QT intervala i torsade de pointes je verovatno
povećan ako se Anafranil daje zajedno sa drugim ljekovima koji mogu da
izazovu produžavanje QT intervala. Zbog toga se ne preporučuje
istovremena primjena tih ljekova sa lijekom Anafranil (vidjeti odjeljak
4.4). Primjeri obuhvataju određene antiaritmike, kao što su oni klase IA
(hinidin, disopiramid i prokainamid) i klase III (amjodaron i sotalol),
triciklične antidepresive (amitriptilin), određene tetraciklične
antidepresive (maprotilin), određene antipsihotične ljekove (fenotiazini
i pimozid), određene antihistaminike (terfenadin), litijum, hinin i
pentamidin. Ova lista nije potpuna. Rizik od produžavanja QT intervala i
torsade de pointes se verovatno povećava ako se Anafranil daje
istovremeno sa ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju
klomipramina u plazmi. Anafranil se metaboliše preko citohroma P450 2D6
i koncentracija lijeka Anafranil u plazmi se može povećati ljekovima
koji su ili supstrati i/ili inhibitori ovih izoformi P450. Zbog toga se
ne preporučuje istovremena primjena ovih ljekova sa lijekom Anafranil
(vidjeti odjeljak 4.4). Primjeri ljekova koji su supstrati ili
inhibitori citohroma P450 2D6 uključuju antiaritmike, određene
antidepresive uključujući SSRI, triciklične antidepresive i moklobemid,
određene antipsihotike, beta-blokatore, inhibitore proteza, opioide,
ekstazi (MDMA), cimetidin i terbinafin. Ova lista nije potpuna.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu
Ne postoje podaci koji bi podržali posebne preporuke za žene u
reproduktivnom periodu.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi lijeka Anafranil kod trudnica koji
upućuju da može da potencijalno šteti fetusu ili uzrokuje kongenitalne
maformacije.
Kod novorođenčadi čije su majke uzimale triciklične antidepresive do
porođaja zabilježena je pojava dispnee, letargije, kolike,
iritabilnosti, hipotenzije ili hipertenzije, tremora ili spazama, tokom
prvih nekoliko sati ili dana. Ispitivanja na životinjama su pokazala
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3.)
Anafranil se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje planiraju
trudnoću i ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Aktivna supstanca lijeka Anafranil se izlučuje majčino mlijeko u malim
količinama. Zbog toga se majkama koje doje savjetuje prekid terapije
lijekom Anafranil ili prekid dojenja.
Plodnost
Klomipramin hidrohlorid nije pokazao bilo kakav značajan uticaj na
plodnost i opšte reproduktivne sposobnosti.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pacijente koji dobijaju Anafranil treba upozoriti na moguću pojavu
zamagljenog vida, i drugih nervnih i psihijatrijskih sličnih poremećaja
kao što su pospanost, poremećaj pažnje, konfuzija, dezorijentacija,
pogoršanje depresije, delirijum itd. (vidjeti odjeljak 4.8). Kada se
pojave ovi simptomi, pacijenti ne smiju da voze, rukuju mašinama ili
rade bilo šta drugo što zahtijeva budnost i brzo reagovanje. Pacijente
takođe treba upozoriti da konzumiranje alkohola ili uzimanje drugih
ljekova mogu potencirati ove efekte (vidjeti odjeljak 4.5).
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva su obično blaga i prolazna i nestaju tokom
kontinuirane terapije ili sa smanjenjem doze. Neželjena dejstva nijesu
uvijek u korelaciji sa koncentracijom lijeka u plazmi ili dozom. Često
je
teško razlikovati određena neželjena dejstva od simptoma depresije, kao
što su zamor, poremećaj spavanja, agitacija, anksioznost, konstipacija i
suvoća usta.
Ukoliko se jave teške neurološke i psihijatrijske komplikacije terapiju
lijekom Anafranil treba ukinuti.
Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, u skladu sa sledećom
konvencijom: veoma česta (≥ 1/10), česta ( ≥1/100,< 1/10), povremena ( ≥
1/1000, < 1/100), rijetka (≥ 1/10000, <1/1000), veoma rijetka ( <
1/10000), nepoznata (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela 1
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | leukopenija, agranulocitoza, |
| | trombocitopenija, eozinofilija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | sinusna tahikardija, palpitacije, |
| | ortostatska hipotenzija, klinički |
| | beznačajne izmjene u EKG-u kod |
| | pacijenata sa normalnim |
| | kardiološkim statusom (npr. |
| | promjene ST i T) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremena | aritmije, povećanje krvnog pritiska |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | poremećaji sprovođenja (na primer |
| | proširenje QRS kompleksa, produženi |
| | QT interval, PQ izmene, blok grane |
| | snopa, torsade de pointes, posebno |
| | kod pacijenata sa hipokalijemijom). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i labrinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | tinitus |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | SNSAH (sindrom neadekvatne |
| | sekrecije antidiuretskog hormona). |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | poremećaj akomodacije, zamagljen |
| | vid |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | midrijaza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | glaukom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | mučnina, suva usta, konstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | povraćanje, abdominalni poremećaji, |
| | dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i poremećaji na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | edem (lokalni ili generalizovani), |
| | alopecija, hiperpireksija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | hepatitis sa žuticom ili bez žutice |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | anafilaktičke i anafilaktoidne |
| | reakcije uključujući hipoteziju |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | povećanje vrijednosti transaminaza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | abnormalni elektroencefalogram |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata | povećanje koncentracije prolaktina |
| | u krvi ³ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | pojačan apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | smanjen apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou mišćno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | mišićna slabost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata | rabdomioliza (kao komplikacija |
| | neuroleptičkog malignog sindroma)³ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | vrtoglavica, tremor, glavobolja, |
| | mioklonus, pospanost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | poremećaji govora, parestezije, |
| | mišićna hipertonija, disgeuzija, |
| | poremećaj pamćenja, poremećaj |
| | pažnje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremena | konvulzije, ataksija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | neuroleptički maligni sindrom¹ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | serotoninski sindrom, |
| | ekstrapiramidalni simptomi |
| | (uključujući akatiziju i tardivnu |
| | diskineziju)³ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | nemir |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | stanje konfuzije, |
| | dezorijentisanost, halucinacije |
| | (naročito kod starijih pacijenata i |
| | pacijenata sa Parkinsonovom |
| | bolešću), anksioznost, agitacija, |
| | poremećaj spavanja, manija, |
| | hipomanija, agresivnost, |
| | depersonalizacija, pogoršanje |
| | depresije, nesanica, košmari, |
| | delirijum |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremena | aktiviranje psihotičnih simptoma |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata | suicidalne ideje, suicidalno |
| | ponašanje¹ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bubrežni i urinarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | smetnje prilikom mokrenja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | retencija urina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | poremećaj libida, erektilna |
| | disfunkcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | galaktoreja, uvećanje dojki |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznato | nemogućnost ejakulacije, odložena |
| | ejakulacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | zijevanje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | alveolarna alergija (pneumonitis) |
| | sa eozinofilijom ili bez |
| | eozinofilije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i subkutanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma česta | hiperhidroza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | alergijske reakcije kože (osip, |
| | urtikarija), fotosenzitivnost, |
| | svrab |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma rijetka | purpura |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Česta | naleti vrućine |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
¹ U postmarketinškom iskustvu veoma rijetko je prijavljen neuroleptički
maligni sindrom iako nije potvrđena uzročna povezanost.
² Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja su prijavljeni
tokom terapije lijekom Anafranil ili rano poslije prekida terapije
(vidjeti odjeljak 4.4).
³Ova neželjena dejstva su prijavljena u postmarketinškom iskustvu kod
pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Anafranil
Simptomi sindroma obustave
Sledeći simptomi obično se javljaju nakon naglog prekida ili smanjivanja
doze: mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, dijareja, nesanica, glavobolja,
nervoza i anksioznost (vidjeti odjeljak 4.4).
Klasni efekti
Epidemiološke studije, uglavnom sprovedene kod pacijenata starosti 50
godina i starijih, pokazale su povećan rizik od frakture kostiju kod
pacijenata koji su uzimali ljekove koji selektivno preuzimaju serotonin
i triciklične antidepresive. Mehanizam koji dovodi do ovog rizika je
nepoznat.
Starija populacija
Stariji pacijenti su posebno osjetljivi na antiholinergičke, neurološke,
psihijatrijske ili kardiovaskularne efekte. Njihova sposobnost
metabolizma i eliminacije ljekova može biti smanjenja, što dovodi do
rizika od povećane koncentracije lijeka u plazmi pri terapijskim dozama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Znaci i simptomi predoziranja lijekom Anafranil slični su onima uočenim
kod drugih tricikličnih antidepresiva. Kardiološki poremećaji i
neurološke smetnje glavne su komplikacije. Kod djece akcidentalnu
ingestiju bilo koje količine lijeka, treba smatrati ozbiljnom sa
potencijalnim smrtnim ishodom.
Znaci i simptomi
Simptomi se obično javljaju nakon 4 sata od ingestije i dostižu svoj
maksimum u težini nakon 24 sata. Usled odložene resorpcije
(antiholinergičko dejstvo), dugog poluvremena eliminacije i
enterohepatičkog kruženja lijeka pacijent može biti pod rizikom od 4 do
6 dana.
Sljedeći znaci i simptomi mogu se uočiti:
Centralni nervni sistem
Mogu se zabilježiti pospanost, stupor, koma, ataksija, nemir,
agitiranost, pojačani refleksi, rigidnost muskulature, horeoatetozni
pokreti, konvulzije, serotoninski sindrom (npr. hipertenzivna kriza,
hiperpireksija, mioklonus, delirijum i koma).
Kardiovaskularni sistem
Hipotenzija, tahikardija, produženje QT i aritmija uključujući torsade
de pointes, poremećaj sprovođenja, šok, slabost srca, a u veoma rijetkim
slučajevima i zastoj srca.
Respiratorna depresija, cijanoza, povraćanje, groznica, midrijaza, mogu
se javiti i znojenje i oligurija ili anurija.
Terapija
Ne postoji specifičan antidot, i terapija je suštinski simptomatska i
suportivna.
Osobe za koje se sumnja da su predozirane lijekom Anafranil, naročito
djeca, treba da budu hospitalizovane i zadržane na intenzivnom
posmatranju najmanje 72 sata.
Lavažu želuca ili indukciju povraćanja treba sprovesti što prije,
ukoliko je pacijent budan. Ako pacijent nije budan, treba obezbijediti
prohodnost vazdušnih puteva, preko endotrahealnog tubusa sa manžetnom
prije započinjanja lavaže, ali se povraćanje ne indukuje. Ovakve mjere
se preporučuju do 12 i više sati nakon predoziranja, s obzirom na to da
antiholinergička dejstva lijeka mogu usporiti pražnjenje želuca. Davanje
medicinskog uglja može pomoći da se smanji resorpcija lijeka.
Terapija torsade de pointes
Ako se torsade de pointes pojavi tokom terapije lijekom Anafranil, lijek
treba obustaviti i korigovati hipoksiju, elektrolitne abnormalnosti i
acido-bazni poremećaj. Perzistentne torsade de pointes se mogu liječiti
magnezijum-sulfatom 2 g (20 mL 10% rastvora) intravenski tokom 30-120
sekundi, ponovljeno dva puta u intervalu od 5-15 minuta ako je
neophodno. Alternativno, ako ove metode nisu uspešne, aritmija se može
poništiti povećanjem srčane frekvence. Ovo se može postići atrijalnim i
ventrikularnim pejsingom ili infuzijom isoprenalina (isproterenola) da
bi se postigla srčana frekvenca od 90-110 otkucaja/minuti. Torsade de
pointes se obično ne rešavaju antiaritmicima dok ljekovi koji
produžavaju QT interval (npr. amjodaron, hinidin) mogu da je pogoršaju.
Budući da postoje podaci da fizostigmin može izazvati tešku
bradikardiju, asistole i epileptične napade, njegova upotreba ne
preporučuje se u slučajevima predoziranja lijekom Anafranil.
Hemodijaliza ili peritonealna dijaliza nemaju efekta zbog niske
koncentracije klomipramina u plazmi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici. Neselektivni inhibitori
preuzimanja monoamina
ATC kod: N06AA04
Mehanizam dejstva
Vjeruje se da se terapijsko dejstvo lijeka Anafranil zasniva na njegovoj
sposobnosti da inhibira preuzimanje noradrenalina (NA) i serotonona
(5-HT) u neuronima, oslobođenim u sinaptičkoj pukotini, pri čemu je
inhibicija preuzimanja 5-HT važnija.
Anafranil takođe ima široki farmakološki spektar dejstva, što uključuje
alfa₁- adrenolitička, antiholinergička, antihistaminska i
antiserotonergička (blokiranjem 5-HT receptora) svojstva.
Farmakodinamski podaci
Anafranil djeluje na depresivni sindrom u cjelosti uključujući i
pojedine tipične karakteristike, kao što su psihomotorna retardacija,
depresivno raspoloženje i anksioznost. Klinički odgovor uspostavlja se
nakon 2-3 nedjelje tretmana.
Anafranil takođe ispoljava specifično dejstvo kod opsesivno-kompulzivnog
poremećaja, različito od njegovih antidepresivnih dejstava.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Klomipramin se u potpunosti resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.
Sistemska bioraspoloživost nepromijenjenog klomipramina redukovana je na
oko 50% preko metabolizma prvog prolaza kroz jetru, do aktivnog
metabolita, N-demetilklomipramina. Bioraspoloživost klomipramina nije
značajno ometena unošenjem hrane. Moguće je jedino blago odlaganje
početka resorpcije, a shodno tome i prolongiranje uspostavljanja
maksimalnih koncentracija.
Tokom oralne primjene ustaljenih dnevnih doza lijeka Anafranil,
koncentracije klomipramina i demetilklomipramina (aktivnog metabolita) u
ravnotežnom stanju u plazmi pokazuju visoku varijabilnost između
pacijenata. Doza od 75 mg dnevno daje koncentracije u ravnotežnom stanju
u plazmi koje se kreću između 20 i 175 ng/mL.
Koncentracije u ravnotežnom stanju u plazmi aktivnog metabolita
N-demetilklomipramina prate sličan obrazac, ali su 40-85% više nego one
kod klomipramina.
Distribucija
Klomipramin je vezan za proteine plazme 97,6%. Volumen distribucije
iznosi oko 12-17 L/kg tjelesne mase. Koncentracija u cerebrospinalnoj
tečnosti iznosi oko 2% koncentracije u plazmi. Klomipramin prolazi u
majčino mlijeko i dostiže koncentracije slične onima u plazmi i prolazi
kroz placentu.
Metabolizam
Glavni put metabolizma klomipramina je demetilacija do aktivnog
metabolita N-demetilklomipramina.
N-Demetilklomipramin može nastati preko nekoliko P450 enzima pretežno
CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2. Klomipramin i N-demetilklomipramin podliježu
hidroksilaciji do oblika 8-hidroksiklomipramin ili 8-hidroksi-
N-demetilklomipramin, mada se malo zna o aktivnosti ovih 8-hidroksi
metabolita in vivo. Klomipramin se takođe hidroksiliše na poziciji 2-, a
N-demetilklomipramin može biti dalje demetilisan do oblika
didesmetilklomipramin. 2- i 8- hidroksimetaboliti izlučuju se pretežno
kao glukuronidi u mokraći. Eliminaciju aktivnih komponenti klomipramin i
N-demetilklomipramin, preko oblika 2- i 8- hidroksiklomipramina,
katalizuje CYP2D6.
Eliminacija
Nakon oralne upotrebe klomipramin se eliminiše iz krvi sa prosječnim
poluvremenom eliminacije od 21 sat (opseg: 12-36 sati ), a
demetilklomipramin sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 36 sati.
Oko dvije trećine pojedinačne doze lijeka Anafranil izlučuje se u obliku
konjugata rastvorljivih u vodi putem urina, a približno jedna trećina se
izlučuje putem stolice. Količine nepromijenjenog klomipramina i
N-demetilklomipramina izlučenih putem urina kreću se oko 2% i 0,5% od
date doze, tim redosledom.
Karakteristike kod pojedinih kategorija pacijenata
Kod starijih pacijenata, zbog usporene metaboličke razgradnje,
koncentracije klomipramina u plazmi, pri bilo kojoj datoj dozi, veće su
nego kod mlađih pacijenata.
Uticaji oštećenja funkcije jetre i bubrega na farmakokinetiku
klomipramina nisu određeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost ponovljene doze
Fosfolipidoza i promjene na testisima sekundarno uz fosfolipidozu, često
vezane za triciklična jedinjenja, su zabilježene pri dozama klomipramin
hidrohlorida većim 4 puta od maksimalne preporučene dnevne doze za
čoveka (MRHD). Klinički značaj ovih podataka je nepoznat.
Reproduktivna toksičnost
Za klomipramin hidrohlorid je dokazana embriotoksičnost npr. povećani
letalitet embriona i retardacija rasta, u studijama na pacovima i
miševima (pri dozama koje su 5 do 10 puta veće od procijenjene oralne
maksimalne dnevne doze za čoveka MRHD od 5 mg/kg izražene u mg/kg), ali
ne i u studijama na kunićima. Bezbjednosna granica za povećanje
letaliteta embriona je procijenjena na osnovu primijenjene doze koja je
2,5 puta veća od oralno primijenjene maksimalne dnevne doze za čoveka.
Nisu zabilježeni teratogeni efekti na miševe, pacove i kuniće pri dozama
do 100 mg/kg, 50 mg/kg i 60 mg/kg, tim redosledom.
Mutagenost
Izvedeni su različiti in vitro i in vivo testovi mutagenosti i nisu
otkriveni nikakvi mutageni efekti klomipramin hidrohlorida.
Karcinogenost
Primjena klomipramin hidrohlorida kod miševa i pacova tokom 104 nedjelje
nije pokazala dokaz o karcinogenosti pri dozama koje predstavljaju 16-20
puta oralne procijenjene MRHD doze od 5 mg/kg, izraženo u mg/kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Pomoćne supstance u jezgru:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
stearinska kiselina;
talk;
glicerol (85%);
magnezijum stearat.
Pomoćne supstance u omotaču:
Disperzna žuta 15093 Anstead, sastava: gvožđe(III) oksid, žuti (E172);
titan dioksid (E171);
saharoza;
talk;
hipromeloza;
vinil pirolidon (60%) - vinil acetat (40%) kopolimer;
polivinil pirolidon K 30;
titan dioksid (E171);
celuloza, mikrokristalna;
polietilenglikol 8000;
Boja mastila: Brown 9210.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije poznata.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati lijek Anafranil van domašaja i vidokruga djece!
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 10 obloženih
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
△ Anafranil^(®), obložena tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) obloženih
tableta: 2030/17/119 – 5056
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
△ Anafranil^(®), obložena tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) obloženih
tableta: 16.01.2017.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017.