Ampril uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ampril, 1,25 mg, tableta
Ampril, 2,5 mg tableta
Ampril, 5 mg tableta
Ampril, 10 mg, tableta
INN: ramipril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ampril, 1,25 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 1,25 mg ramiprila.
Ampril, 2,5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži2,5 mg ramiprila.
Ampril, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 5 mg ramiprila.
Ampril, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 10 mg ramiprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Ampril, 1,25 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 75,53 mg laktoze.
Ampril, 2,5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 150,87 mg laktoze.
Ampril, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 91,65 mg laktoze.
Ampril, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 183,55 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Ampril, 1,25 mg, tablete: bijele do gotovo bijele, ravne, ovalne
neobložene tablete, dimenzija 8 x 4 mm.
Ampril, 2,5 mg, tablete: žute, ravne, ovalne, neobložene tablete,
dimenzija 10 x 5 mm.
Ampril, 5 mg, tablete: roze, ravne, ovalne, neobložene tablete,
dimenzija 8,8 x 4,4 mm.
Ampril, 10 mg, tablete: bijele do gotovo bijele, ravne, ovalne,
neobložene tablete, dimenzija 11,0 x 5,5 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
- Terapija hipertenzije.
- Kardiovaskularna prevencija: smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta kod pacijenata sa:
- manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolešću (koronarna
srčana bolest ili moždani udar ili periferna vaskularna bolest u
anamnezi), ili
- dijabetesom sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika
(vidjeti dio 5.1).
- Terapija renalne bolesti:
- početna dijabetička glomerularna nefropatija definisana pojavom
mikroalbuminurije,
- ispoljena dijabetička glomerularna nefropatija definisana pojavom
makroproteinurije kod pacijenata sa najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika (vidjeti dio 5.1),
- manifestna nedijabetička glomerularna nefropatija definisane pojavom
makroproteinurije ≥3g/dan (vidjeti dio 5.1).
- Terapija simptomatske srčane insuficijencije.
- Sekundarna prevencija poslije akutnog infarkta miokarda: smanjenje
mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda kod pacijenata sa
kliničkim znacima srčane insuficijencije, kada se primijeni u periodu
dužem od 48 sati nakon infarkta miokarda.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučuje se uzimanje lijeka svakodnevno, uvijek u isto vrijeme.
Ampril tablete se mogu uzimati prije, tokom ili poslije obroka, zbog
toga što prisustvo hrane nema uticaja na bioraspoloživost (vidjeti dio
5.2).
Tablete treba progutati sa malo tečnosti.
Tablete se ne smiju žvakati niti lomiti.
Odrasli
Pacijenti koji uzimaju diuretike
Na početku terapije lijekom Ampril može doći do pojave hipotenzije, što
se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju diuretike.
Zbog toga se preporučuje oprez, jer ovi pacijenti mogu imati gubitak
soli i/ili volumena.
Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2 do 3 dana
prije početka primjene lijeka Ampril (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih terapija diureticima nije
obustavljena, terapiju lijekom Ampril treba početi dozom od 1.25 mg.
Treba pratiti renalnu funkciju, kao i nivo kalijuma u serumu. Sljedeću
dozu treba prilagoditi prema visini željenog krvnog pritiska.
Hipertenzija
Dozu treba individualno odrediti u skladu sa profilom pacijenta (vidjeti
dio 4.4) i adekvatnom kontrolom krvnog pritiska.
Lijek Ampril se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa
drugim grupama antihipertenzivnih ljekova (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5
i 5.1).
Početna doza
Terapiju lijekom Ampril treba uvoditi postepeno, sa početnom
preporučenom dnevnom dozom od 2,5 mg.
Kod pacijenata kod kojih je sistem renin-angiotenzin-aldosteron snažno
aktiviran, može doći do prevelikog sniženja krvnog pritiska nakon
primjene početne doze. Kod ovih pacijenata, preporučuje se početna doza
od 1.25 mg, i terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom (vidjeti
dio 4.4).
Titracija doze i doza održavanja
Doza se može udvostručavati svake dvije do četiri nedjelje, dok se
postepeno ne dostigne željena vrijednost krvnog pritiska; maksimalna
dozvoljena doza lijeka Ampril je 10 mg dnevno. Obično se lijek
primjenjuje jednom dnevno.
Kardiovaskularna prevencija
Početna doza
Preporučena početna doza je 2,5 mg ramiprila, jednom dnevno.
Titracija doze i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze nakon prve ili
druge nedjelje terapije, zatim poslije dvije do tri nedjelje - povećanje
doze do ciljne doze održavanja od 10 mg lijeka Ampril jednom dnevno.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Terapija bubrežne bolesti
Pacijenti sa dijabetesom i mikroalbuminurijom
Početna doza
Preporučena početna doza je 1,25 mg ramiprila jednom dnevno.
Titracija doze i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze na 2.5 mg jednom
dnevno poslije prve dvije nedjelje, a zatim na 5 mg poslije sljedeće
dvije nedjelje.
Kod pacijenata sa dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Ampril je 2,5 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje dnevne doze na 5 mg
lijeka nakon prve ili druge nedjelje terapije, a onda, poslije još dvije
do tri nedjelje, povećanje doze na 10 mg lijeka. Ciljna dnevna doza je
10 mg dnevno.
Kod pacijenata sa nedijabetičkom nefropatijom definisanom pojavom
makroproteinurije ≥3g/dan
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka je 1,25 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Nakon dvije nedjelje, preporučuje se dupliranje
doze na 2.5 mg jednom dnevno, zatim na 5 mg poslije sljedeće dvije
nedjelje.
Simptomatska srčana insuficijencija
Početna doza
Kod pacijenata koji su stabilizovani pomoću terapije diureticima,
preporučuje se inicijalna doza od 1.25 mg dnevno.
Titracija i doza održavanja
Lijek Ampril treba titrirati dupliranjem doze na svakih nedjelju do
dvije dana, do dostizanja maksimalne dnevne doze od 10 mg. Preporučuje
se primjena lijeka dva puta dnevno.
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom
Početna doza
Poslije 48 sati od infarkta miokarda, kod klinički i hemodinamski
stabilnog pacijenta, početna doza je 2.5 mg dva puta dnevno, tokom tri
dana. Ukoliko se doza od 2.5 mg ne podnosi, treba uvesti dozu od 1.25 mg
dva puta dnevno, tokom dva dana, pa tek onda povećati dozu na 2.5 mg i 5
mg dva puta na dan. Ukoliko se doza ne može povećati na 2.5 mg dva puta
dnevno, terapiju treba prekinuti.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Titracija i doza održavanja
Dnevna doza se postepeno povećava dupliranjem doze u intervalu od jednog
do tri dana, dok se ne dostigne željena vrijednost doze održavanja od 5
mg, dva puta na dan.
Kada je to moguće, dozu održavanja treba podijeliti u dvije doze na dan.
Ukoliko se doza ne može povećati na 2,5 mg dva puta dnevno, terapiju
treba prekinuti.
Još uvijek nema dovoljno podataka o iskustvima kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda.
Ukoliko se donese odluka o uvođenju terapije kod ovih pacijenata,
preporuka je da se terapija započne dozom od 1.25 mg jednom dnevno, i da
se preduzmu posebne mjere opreza pri svakom povećanju doze.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa renalnim oštećenjem
Dnevna doza kod pacijenata sa renalnim oštećenjem treba da bude određena
prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2):
- ukoliko je klirens kreatinina ≥60 ml/min, nije neophodno prilagođavati
inicijalnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije neophodno
prilagođavati inicijalnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je
5 mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, inicijalna doza je
1,25 mg/dan i maksimalna dnevna doza je 5 mg;
- kod pacijenata sa hipertenzijom koji su na hemodijalizi: ramipril u
maloj mjeri podliježe dijalizi; inicijalna doza 1,25 mg/dan i
maksimalna dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati
nakon završetka dijalize.
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 5.2)
Kod pacijenata sa hepatičkim oštećenjem, terapija lijekom Ampril se mora
započeti pod strogim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza
ramiprila izosi 2,5 mg.
Stariji pacijenti
Početne doze treba da budu niže, i titracija doze koja slijedi treba da
bude postepenija, zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava,
posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata. Kod ovih pacijenata
treba razmotriti upotrebu niže inicijalne doze od 1.25 mg.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i efikasnost upotrebe ramiprila kod djece još uvijek nije
utvrđena. Trenutno dostupni podaci za Ampril su opisani u djelovima 4.8,
5.1, 5.2 i 5.3, ali se ne mogu dati specifične preporuke o doziranju.
Način primjene.
Lijek se primjenjuje oralno.
4.3 Kontraindikacije
- preosjetlijivost na aktivnu supstancu, na neki od sastojaka lijeka,
ili na neki drugi ACE (angotenzin konvertujući enzim) inhibitor
(vidjeti dio 6.1),
- kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili
kao posljedica prethodnog angioedema usljed terapije ACE inhibitorom
ili antagonistima receptora angiotenzina II -AIIRA),
- ekstrakorporalna terapija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5),
- značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu,
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6),
- ramipril ne smiju koristiti pacijenti koji su hipotenzivno ili
hemodinamski nestabilni,
- istovremena primjena lijeka Ampril sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kontraindikovana je kod pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem
bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m² ) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
- istovremena upotreba sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa upotrebom
lijeka Ampril se ne smije započeti prije isteka 36 sati od posljednje
doze sakubitril/valsatrana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebne populaciije
Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili
blokatorima angiotenzin II receptora, ne treba započinjati tokom
trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE
inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbjednosni profil za
primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE
inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti
i započeti alternativnu terapiju, ukoliko je to prihvatljivo (vidjeti
djelove 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
- Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom
Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik za pojavu akutnog, izrazitog pada krvnog
pritiska i pogoršanja funkcije bubrega kao posljedica ACE inhibicije,
posebno kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primijenjeni
prvi put ili pri prvom povećanju doze.
Značajna aktivacija sistema renin–angiotenzin-aldosteron se može
očekivati, i neophodan je medicinski nadzor koji uključuje i praćenje
vrijednosti krvnog pritiska kod, na primjer:
- pacijenata sa teškom hipertenzijom,
- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska),
- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan,
- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima),
- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,
- pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije izazvane agensima koji dovode do hipotenzije.
Uopšteno, preporučuje se korekcija dehidratacije, hipovolemije ili
gubitka soli prije početka terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom takve korektivne aktivnosti se moraju pažljivo
odmjeriti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).
- Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
- Prolazna ili trajna srčana insuficijencija poslije infarkta miokarda
- Pacijenti sa rizikom od pojave srčane ili cerebralne ishemije u
slučaju akutne hipotenzije
Inicijalna faza terapije zahtijeva specijalni medicinski nadzor.
Stariji pacijenti
Vidjeti dio 4.2
Hiruške intervencije
Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, kao što je ramipril, prekine gdje god je to moguće jedan dan
prije operacije.
Praćenje renalne funkcije
Renalnu funkciju treba procjenjivati prije i tokom terapije i dozu treba
prilagoditi, posebno u inicijalnoj nedjelji terapije. Posebno pažljivo
praćenje je potrebno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio
4.2). Postoji rizik od oštećenja renalne funkcije, posebno kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili poslije
transplantacije bubrega.
Hipersenzitivnost/Angioedem
Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril,
prijavljeni su slučajevi angioedema (vidjeti dio 4.8).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija
sakubitril/valsatranom ne smije se započinjati prije isteka 36 sati od
posljednje doze ramipril/hidrohlortiazida. Terapija
ramipril/hidrohlortiazidom ne smije se započinjati prije isteka 36 sati
od posljednje doze sakubitril/valsatrana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, inhibitorima
aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) (npr. temsirolimus,
everolimus, sirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika
od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja disajnih puteva) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kada se
započinje sa primjenom racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimusa,
everolimusa, temsirolimusa) i vildagliptina kod pacijenta koji već uzima
ACE inhibitor.
Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, upotreba lijeka Ampril se
mora odmah prekinuti.
Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod ljekarskim
nadzorom najmanje 12 do 24 sati, a otpušta se tek nakon povlačenja
simptoma.
Intestinalni angioedem je zabilježen kod pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima, uključujući i Ampril (vidjeti dio 4.8). Kod ovih
pacijenata, javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).
Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja
ACE inhibitora.
Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije
Vjerovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija
na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE
inhibitorima. Treba razmotriti privremen prekid terapije lijekom Ampril
prije desenzitizacije.
Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Pacijenti sa rizikom za razvoj
hiperkalijemije su pacijenti sa renalnom insuficijencijom, pacijenti
starije životne dobi (>70 godina), pacijenti sa nekontrolisanim
dijabetesom, ili pacijenti koji koriste soli kalijuma, diuretike koji
štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju nivo kalijuma
u plazmi (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili
blokatori receptora angiotezina), ili stanja kao što su dehidratacija,
akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza. Diuretici koji štede
kalijum i blokatori receptora angiotenzina se moraju koristiti sa
oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, pri čemu je potrebno
i redovno kontrolisati nivo kalijuma u krvi i funkciju bubrega (vidjeti
dio 4.5).
Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija
Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i
kasnija hiponatrijemija zapaženi su kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u
serumu kod starijih osoba i ostalih pacijenata sa rizikom od
hiponatrijemije.
Neutropenija / agranulocitoza
Neutropenija / agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija,
javljale su se u rijetkim slučajevima, depresija kostne srži je takođe
zabilježena. Preporučuje se praćenje broja leukocita, kako bi se
detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje se savjetuje u
inicijalnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom, sa istovremenom kolagenom bolešću (npr. lupus eritematodus
ili sklerodermija), i svih ostalih koji su na terapiji ljekovima koji
mogu da dovedu do promjene krvne slike (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
Etničke razlike
Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod
pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa.
Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u
snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika
drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim
nivoom renina u populaciji hipertoničara crne rase.
Kašalj
Kašalj je zabilježen kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično,
kašalj je neproduktivan, perzistentan i nestaje nakon prekida terapije.
Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba posmatrati kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa povećanom incidencom neželjenih događaja, kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Kontraindikovane kombinacije
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti djelove
4.3 i 4.4).
Ekstrakorporalni tretmani kod kojih dolazi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću
visokoprotočnih membrana (npr. poliakrilonitrilnih membrana) i afereze
lipoproteina male gustine pomoću dekstran sulfata zbog povećanog rizika
za pojavu teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je
takvo liječenje neophodno, treba razmotriti upotrebu drugih tipova
membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.
Mjere opreza pri upotrebi
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i ostale aktivne
supstance koje povećavaju nivo kalijuma u krvi (uključujući angiotenzin
II antagoniste, trimetoprim, takrolimus i ciklosporin): Iako kalijum u
serumu obično ostaje unutar normalnih granica, hiperkalemija se može
pojaviti kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom Diuretici koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi
kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog
povećanja kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril
istovremeno primjenjuje sa drugim supstancama koje povećavaju serumski
kalijum, poput trimetoprima i kotrimoksazola
(sulfametoksazol/trimetoprim), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Stoga se kombinacija
ramiprila sa gore pomenutim ljekovima ne preporučuje. Ukoliko je
indikovana istovremena upotreba, potrebno ih je koristiti sa oprezom i
uz česte provjere serumskog kalijuma.
Ciklosporin: Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primjene
ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje serumskog
kalijuma.
Heparin: Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti
krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici,
akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin): može se očekivati potenciranje rizika za pojavu
hipotenzije (vidjeti dio 4.2 o diureticima).
Vazopresorni simpatikomimetici i ostale supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivno
dejstvo lijeka Ampril: preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
ostale supstance koje mogu da dovedu do promjene broja krvnih ćelija:
Porast vjerovatnoće za pojavu hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).
Soli litijuma: Izlučivanje litijuma može biti smanjeno tokom primjene
ACE inhibitora, i toksičnost litijuma može biti povećana. Mora se
pratiti nivo litijuma u krvi.
Antidijabetici, uključujući insulin: mogu se javiti hipoglikemijske
reakcije. Preporučuje se monitoring nivoa glukoze u krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: može se
očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Ampril. Takođe,
istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog
rizika za pogoršanje renalne funkcije i povećanja kalijemije.
mTOR inhibitori ili vidagliptin: Povećan rizik od nastanka angioedema
moguć je kod pacijenata koji se istovremeno liječe mTOR inhibitorima
(npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptinom. Potreban
je oprez pri započinjanju terapije (vidjeti dio 4.4).
Neprilizin (NEP) inhibitori: Prijavljen je povećan rizik od pojave
angioedema kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora
poput racekadotrila (vidjeti dio 4.4).
Kotrimoksazol (sulfametoksazol/trimetoprim): Pacijenti koji istovremeno
uzimaju kotrimoksazol (sulfametoksazol/trimetoprim) mogu biti izloženi
povećanom riziku od hiperkalemije (vidjeti dio 4.4).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
-----------------------------------------------------------------------
Upotreba lijeka Ampril se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4) i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.3).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki dokazi u pogledu rizika od teratogenog dejstva usljed
izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili u
potpunosti ubjedljivi; međutim, mali porast rizika ipak ne može biti
isključen. Terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju
trudnoću treba zamijeniti alternativnom antihipertenzivnom terapijom
koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće, osim
ako se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim. Terapiju
ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon utvrđivanja trudnoće i, ako
je potrebno, započeti adekvatnu alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II
receptora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje
fetotoksičnost (smanjenje renalne funkcije, oligohidramnioza, usporeno
okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija,
hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko je izloženost
ACE inhibitorima nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće,
preporučuje se ultrazvučni pregled renalne funkcije i kostiju lobanje.
Novorođenčad, čije majke su uzimale ACE inhibitore, treba posebno
pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije
(vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Dojenje
Usljed nedostatka dostupnih informacija o upotrebi ramiprila tokom
dojenja (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Ampril se ne preporučuje, i
alternativna terapija sa bolje ustanovljenim profilom bezbjednosti
primjene tokom dojenja se preporučuje, posebno tokom dojenja
novorođenčadi ili prijevremeno rođene odojčadi.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska, kao što
je vrtoglavica) mogu smanjiti koncentraciju i sposobnost pacijenta da
reaguje, i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su
ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ili
mašinama).
To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri zamjeni
preparata. Poslije prve doze ili povećanja doze ne preporučuje se vožnja
ili upravljanje mašinama u roku od nekoliko sati.
8. Neželjena dejstva
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------+
| Sažetak bezbjednosnog profila | |
| | |
| Bezbjednosni profil ramiprila uključuje uporni suvi kašalj i reakcije vezane za pojavu hipotenzije. Ozbiljne | |
| neželjene reakcije uključuju angioedem, hiperkalemiju, insuficijenciju bubrega ili jetre, pankreatitis, | |
| ozbiljne reakcije na koži i neutropeniju/agranulocitozu. | |
| | |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija | |
| | |
| Učestalost neželjenih reakcija u tabeli definisana je sljedećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ | |
| 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) | |
| i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). | |
| | |
| U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. | |
+:===================+:===================+:=================+:=================+:===============+:============+:=========+
| | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | | Eozinofilija | Smanjenje broja | | Insuficijencija |
| limfnog sistema | | | leukocita | | koštane srži, |
| | | | (uključujući | | pancitopenija, |
| | | | neutropeniju ili | | hemolitička anemija |
| | | | agranulocitozu), | | |
| | | | smanjenje broja | | |
| | | | eritrocita, | | |
| | | | smanjenje nivoa | | |
| | | | hemoglobina, | | |
| | | | smanjenje broja | | |
| | | | trombocita | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Imunološki | | | | | Anafilaktičke ili |
| poremećaji | | | | | anafilaktoidne |
| | | | | | reakcije, povećanje |
| | | | | | antinuklearnih |
| | | | | | antitijela |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Endokrini | | | | | Sindrom |
| poremećaji | | | | | neodgovarajućeg |
| | | | | | izlučivanja |
| | | | | | antidiuretskog hormona |
| | | | | | (SIADH) |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji | Povećanje nivoa | Anoreksija, | | | Smanjenje nivoa |
| metabolizma i | kalijuma u krvi | smanjenje | | | natrijuma u krvi |
| ishrane | | apetita | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Psihijatrijski | | Depresivno | Stanje konfuzije | | Smanjenje pažnje |
| poremećaji | | raspoloženje, | | | |
| | | anksioznost, | | | |
| | | nervoza, | | | |
| | | uznemirenost, | | | |
| | | poremećaj | | | |
| | | spavanja | | | |
| | | uključujući | | | |
| | | somnolenciju | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Vrtoglavica, | Tremor, | | Cerebralna ishemija, |
| sistema | nesvjestica | parestezija, | poremećaj | | uključujući ishemijski |
| | | poremećaj ukusa | ravnoteže | | udar i prolazni |
| | | ili gubitak | | | ishemijski napad, |
| | | ukusa | | | oštećenje |
| | | | | | psihomotornih |
| | | | | | sposobnosti, osjećaj |
| | | | | | peckanja, parosmija |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaji vida | Konjunktivitis | | |
| | | uključujući | | | |
| | | zamućenje vida | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji uha i | | | Oštećenje sluha, | | |
| centra za | | | tinitus | | |
| ravnotežu | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Kardiološki | | Ishemija | | | |
| poremećaji | | miokarda | | | |
| | | uključujući | | | |
| | | anginu pektoris | | | |
| | | ili infarkt | | | |
| | | miokarda, | | | |
| | | tahikardija, | | | |
| | | aritmija, | | | |
| | | palpitacije, | | | |
| | | periferni edem | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Vaskularni | Hipotenzija, | Naleti vrućine | Vaskularna | | Raynaud-ov fenomen |
| poremećaji | ortostatska | | stenoza, | | |
| | hipotenzija, | | hipoperfuzija, | | |
| | sinkopa | | vaskulitis | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Respiratorni, | Neproduktivan | Bronhospazam | | | |
| torakalni i | kašalj sa | uključujući | | | |
| medijastinalni | osjećajem | pogoršanje | | | |
| poremećaji | golicanja u grlu, | astme, nazalna | | | |
| | bronhitis, | kongestija | | | |
| | sinuzitis, dispnea | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalna | Pankreatitis | Glositis | | Aftozni stomatitis |
| poremećaji | inflamacija, | (slučajevi sa | | | |
| | smetnje pri | fatalnim ishodom | | | |
| | varenju, | su izuzetno | | | |
| | abdominalna | rijetko | | | |
| | nelagodnost, | prijavljivani | | | |
| | dispepsija, | kod ACE | | | |
| | dijareja, nauzeja, | inhibitora), | | | |
| | povraćanje | povećan nivo | | | |
| | | enzima | | | |
| | | pankreasa, | | | |
| | | angioedem tankog | | | |
| | | crijeva, bol u | | | |
| | | gornjem abdomenu | | | |
| | | uključujući | | | |
| | | gastritis, | | | |
| | | konstipacija, | | | |
| | | suvoća usta | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | | Povećanje nivoa | Holestatska | | Akutna hepatička |
| poremećaji | | enzima jetre | žutica, | | insuficijencija, |
| | | i/ili | hepatocelularna | | holestatski ili |
| | | konjugovanog | oštećenja | | citolitički hepatitis |
| | | bilirubina | | | (izuzetno rijetko sa |
| | | | | | fatalnim ishodom) |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Osip, posebno | Angioedem, | Eksfolijativni | Fotosenzitivne | Toksična epidermalna |
| potkožnog tkiva | makulopapularni | izuzetno rijetko | dermatitis, | reakcije | nekroliza, Stevens |
| | | opstrukcija | urtikarija, | | Johnson-ov sindrom, |
| | | disajnih puteva | oniholiza | | erythema multiforme, |
| | | usljed | | | pemfigus, pogoršanje |
| | | angioedema može | | | psorijaze, |
| | | imati fatalan | | | psorijaziformni |
| | | ishod; pruritus, | | | dermatitis, |
| | | hiperhidroza | | | pemfigoidni ili |
| | | | | | lihenoidni egzantem |
| | | | | | ili enantem, alopecija |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji | Mišićni spazam, | Artralgija | | | |
| mišićno-skeletnog | mialgija | | | | |
| i vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega | | Oštećenje | | | |
| i urinarnog | | renalne funkcije | | | |
| sistema | | uključujući | | | |
| | | akutnu renalnu | | | |
| | | insuficijenciju, | | | |
| | | povećano | | | |
| | | izlučivanje | | | |
| | | mokraće, | | | |
| | | pogoršanje već | | | |
| | | postojeće | | | |
| | | proteinurije, | | | |
| | | povećanje nivoa | | | |
| | | ureje u krvi, | | | |
| | | povećanje nivoa | | | |
| | | kreatinina u | | | |
| | | krvi | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji | | Prolazna | | | Ginekomastija |
| reproduktivnog | | erektilna | | | |
| sistema i dojki | | impotencija, | | | |
| | | smanjenje libida | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Bol u grudima, | Pireksija | Astenija | | |
| reakcije na mjestu | zamor | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost ramiprila je praćena kod 325 djece i adolescenata uzrasta od
2-16 godina, tokom 2 kliničke studije. Dok je priroda i težina
neželjenih dejstava slična onima koja se javljaju kod odraslih,
učestalost sljedećih neželjenih dejstava je veća kod djece:
Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u
pedijatrijskoj, ”povremeno” (≥ 1/1 000 do < 1/100) u populaciji
odraslih.
Konjunktivitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u pedijatrijskoj u odnosu na
“rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) u populaciji odraslih.
Tremor i urtikarija, ”povremeno” (≥ 1/1 000 do < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji u odnosu na “rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) u populaciji
odraslih.
Cjelokupan bezbjednosni profil ramiprila u pedijatrijskoj populaciji ne
razlikuje se bitno od bezbjednosnog profila u populaciji odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu obuhvatati prejaku
perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom),
bradikardiju, poremećaj elektrolita i renalnu insuficijenciju.
Terapija
Pacijent treba da bude pod strogim nadzorom, a terapija treba da bude
simptomatska i suportivna. Predložene mjere uključuju primarnu
detoksikaciju (gastrična lavaža, primjena adsorbenasa) i mjere za
povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1
adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid).
Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, slabo se uklanja iz cirkulacije
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, monokomponentni
ATC kod: C09AA05
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim |
| dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza |
| II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu |
| vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog |
| vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija |
| razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije. |
| |
| Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva |
| redukciju sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima |
| je manji kod ljudi crne rase (afro-karipska grupa) sa hipertenzijom (uglavnom kod |
| pacijenata sa hipertenzijom koji imaju nizak nivo renina) nego kod ljudi drugih |
| rasa. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Antihipertenzivna svojstva |
| |
| Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske rezistencije. |
| Po pravilu, nema značajne promjene renalnog protoka plazme i brzine glomerularne |
| filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja |
| krvnog pritiska u ležećem i stojećem stavu, bez kompenzatornog ubrzavanja srčanog |
| ritma. |
| |
| Kod većine pacijenata, antihipertenzivno dejstvo nastaje za približno 1 do 2 sata |
| nakon pojedinačne oralno primijenjene doze. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze |
| obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivno dejstvo |
| pojedinačne doze traje 24 časa. |
| |
| Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila se zapaža |
| nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se antihipertenzivno |
| dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2 godine. |
| |
| Nagli prekid primjene ramiprila neće dovesti do brzog i pretjeranog skoka krvnog |
| pritiska („rebound“ efekat). |
| |
| Srčana insuficijencija: |
| |
| Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji |
| diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa funkcionalnim |
| klasama II-IV New York Heart Asocijacije (NYHA). Lijek ima korisno dejstvo na |
| hemodinamiku srca (smanjuje pritisak punjenja lijeve i desne srčane komore, |
| smanjuje ukupni periferni vaskularni otpor, povećava srčani rad i poboljšava srčani |
| indeks). Takođe, smanjuje neuroendokrinu aktivaciju. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost primjene |
| |
| Kardiovaskularna prevencija/ Nefroprotekcija |
| |
| Sprovedena je preventivna placebom kontrolisana studija (HOPE studija) u kojoj je |
| ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200 pacijenata. U studiju su bili |
| uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti usljed |
| aterotrombotičkih kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar |
| ili periferna arterijska bolest u anamnezi) ili zbog diabetes mellitusa-a sa |
| najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabilježenom mikroalbuminurijom, |
| hipertenzijom, povišenim nivoom ukupnog holesterola, smanjenim nivoom HDL |
| holesterola ili pušenjem). |
| |
| Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje incidencu |
| infarkta miokarda, smrti usljed kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, |
| primijenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani događaji). |
| |
| HOPE studija: glavni rezultati |
| |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | | Ramipril | Placebo | Relativni | p-vrijednost | |
| | | | | rizik (95% | | |
| | | | | interval | | |
| | | | | pouzdanosti) | | |
| | +----------+---------+ | | |
| | | % | % | | | |
| +:=============================+:=========+:========+:=============+:=============+ |
| | Svi pacijenti | n=4,645 | N=4,652 | | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Primarni kombinovani | 14,0 | 17,8 | 0,78 | <0,001 | |
| | događaji | | | (0,70-0,86) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Infarkt miokarda | 9,9 | 12,3 | 0,80 | <0,001 | |
| | | | | (0,70-0,90) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Smrt usljed | 6,1 | 8,1 | 0,74 | <0,001 | |
| | kardiovaskularnih uzroka | | | (0,64-0,87) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Moždani udar | 3,4 | 4,9 | 0,68 | <0,001 | |
| | | | | (0,56-0,84) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Sekundarni cilj | | | | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Smrt zbog bilo kog uzroka | 10,4 | 12,2 | 0,84 | 0,005 | |
| | | | | (0,75-0,95) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Potreba za | 16,0 | 18,3 | 0,85 | 0,002 | |
| | revaskularizacijom | | | (0,77-0,94) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Hospitalizacija zbog | 12,1 | 12,3 | 0,98 | NS | |
| | nestabilne angine | | | (0,87-1,10) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Hospitalizacija zbog srčane | 3,2 | 3,5 | 0,88 | 0,25 | |
| | insuficijencije | | | (0,70-1,10) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Komplikacije vezane za | 6,4 | 7,6 | 0,84 | 0,03 | |
| | dijabetes | | | (0,72-0,98) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| |
| U MICRO HOPE studiji, prethodno definisanoj podstudiji glavne HOPE studije, |
| ispitivan je efekat dodavanja ramiprila u dozi od 10 mg postojećem režimu liječenja |
| u odnosu na placebo kod 3577 pacijenata starosti ≥55 godina (bez gornje granice |
| starosti), od kojih je većina imala dijabetes tip 2 (i najmanje još jedan KV faktor |
| rizika), sa normalnim ili povišenim krvnim pritiskom. |
| |
| Primarna analiza je pokazala da se kod 117 (6,5%) pacijenata koji su primjenjivali |
| ramipril i 149 (8,4%) koji su bili na placebu razvila jasna nefropatija, što |
| odgovara RRR 24%; 95% CI [3-40], p=0.027. |
| |
| REIN studija, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom |
| kontrolisana studija na paralelnim grupama, imala je za cilj da procijeni dejstvo |
| ramiprila na stopu opadanja glomerularne funkcije (GF) kod 352 pacijenata sa |
| normalnim ili povišenim krvnim pritiskom (18-70 godina starosti) koji pate od blage |
| (tj. srednja urinarna ekskrecija proteina >1 i <3 g/24 h) ili teške proteinurije |
| (≥3 g/24 h) usljed hronične nedijabetičke nefropatije. Obje subpopulacije su |
| prospektivno stratifikovane. |
| |
| Glavna analiza pacijenata sa najtežom proteinurijom (dio pacijenata kod kojih je |
| prerano prekinuto ispitivanje zbog boljih rezultata ramipril grupe) pokazala je da |
| je prosječno smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR) po mjesecu bio manji |
| kod primjene ramiprila u odnosu na primjenu placeba; -0,54 (0,66) prema 0,88 (1,03) |
| ml/min/mjesec, p=0,038. |
| |
| Razlika između grupa je prema tome bila 0,34 (0,03-0,65) po mjesecu, i oko 4 ml/min |
| po godini; 23,1% pacijenata u ramipril grupi dostiglo je kombinovani sekundarni |
| cilj ispitivanja tj. dupliranje početnih vrijednosti koncentracije kreatinina i/ili |
| terminalni stadijum renalne bolesti (ESRD) (kada je potrebna dijaliza ili |
| transplatacija), u odnosu na 45,5% u placebo grupi (p=0.02). |
| |
| Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): |
| |
| Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing |
| Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA |
| NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su |
| primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora. |
| |
| ONTARGET je bilo ispitivanje vršeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili |
| cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2, uz dokaze |
| oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa |
| šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. |
| |
| Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili |
| kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od |
| hiperkalijemije, akutne povrede bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa |
| monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti rezultati |
| su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. |
| |
| ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istovremeno |
| primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom. |
| |
| ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal |
| Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja |
| aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II |
| receptora kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, |
| kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto |
| zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su |
| numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je |
| primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja |
| (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije |
| zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo. |
| |
| Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda |
| |
| Sprovedena je AIRE studija u kojoj je učestvovalo više od 2000 pacijenata sa |
| prolaznim/postojanim kliničkim znacima srčane insuficijencije nakon zabilježenog |
| infarkta miokarda. Liječenje ramiprilom je započeto 3 do 10 dana nakon akutnog |
| infarkta miokarda. Studija je pokazala da je nakon prosječnog vremena praćenja od |
| 15 mjeseci mortalitet kod pacijenata koji su primjenjivali ramipril bio 16.9%, a |
| kod pacijenata koji su primjenjivali placebo 22.6%. Ovo znači da je apsolutni |
| mortalitet smanjen za 5.7%, a relativni rizik za 27% (95% CI [11-40%]). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji koja |
| je uključila 244 pedijatrijska pacijenata sa hipertenzijom (73% primarna |
| hipertenzija), uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti su dobijali malu, srednju ili |
| visoku dozu ramiprila u cilju postizanja koncentracija ramiprilata u plazmi |
| |
| koje odgovaraju dozama kod odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, na osnovu tjelesne |
| mase. Nakon 4 nedjelje, ramipril se pokazao neefikasnim u ishodu sniženja sistolnog |
| krvnog pritiska, ali je doveo do sniženja dijastolnog krvnog pritiska pri primjeni |
| najviših doza. Kod primjene srednjih i visokih doza ramiprila, došlo je do |
| značajnog sniženja kako sistolnog tako i dijastolnog krvnog pritiska kod djece sa |
| potvrđenom hipertenzijom. |
| |
| Ovo dejstvo nije zabilježeno u četvoronedjeljnoj, dozno eskalacionoj, |
| randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji povlačenja sprovedenoj kod 218 |
| pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina (75% primarna hipertenzija), gdje |
| su sistolni i dijastolni pritisak pokazali umjeren, ali ne i statistički značajan |
| povratak na osnovne vrijednosti u sva tri testirana dozna nivoa [niska doza (0.625 |
| mg – 2.5 mg), srednja doza (2.5 mg – 10 mg) ili visoka doza (5 mg – 20 mg)] na |
| osnovu tjelesne mase. Ramipril nije imao linearan dozni odgovor u ispitivanoj |
| pedijatrijskoj populaciji. |
+=====================================================================================+
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika i metabolizam
Resorpcija
Poslije oralne primjene, ramipril se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi
se postižu u okviru jednog časa od primjene. Na osnovu urinarne
ekskrecije može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na
nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.
Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene
2.5 mg i 5 mg je 45%.
Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila, u plazmi se postiže za 2-4 časa nakon primjene ramiprila.
Ravnotežno stanje koncentracije lijeka u plazmi nakon primjene jednom
dnevno, u dozama uobičajenim za ramipril, postiže se otprilike četvrtog
dana liječenja.
Distribucija
73% ramiprila se vezuje za proteine plazme, od čega je 56% u obliku
ramiprilata.
Metabolizam
Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i
ramiprilata.
Eliminacija
Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega.
Koncentracija ramiprilata u plazmi opada na polifazni način. Zbog svog
snažnog saturacionog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim (ACE) i
zbog spore disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženu fazu
terminalne eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljenih jednodnevnih doza ramiprila, efektivne vrijednosti
poluvremena eliminacije za ramiprilat su bile 13 - 17 časova za doze 5 -
10 mg, a za niže doze od 1.25 - 2.5 mg i duži. Ova razlika je povezana
sa saturacionim kapacitetom enzima za vezivanje ramiprilata.
Poslije primjene pojedinačne oralne doze, koncentracija ramiprila i
njegovih metabolita u mlijeku je ispod nivoa detekcije. Međutim, dejstvo
ponovljenih doza nije poznato.
Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2)
Izlučivanje ramiprilata putem bubrega je smanjeno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je
proporcionalan klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene
koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod
pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila do
ramiprilata je odložen usljed smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza,
pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana.
Maksimalna koncentracija ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se,
međutim, ne razlikuje od koncentracije kod pacijenata sa normalnom
hepatičnom funkcijom.
Dojenje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 10 mg ramiprila, nivoi u
humanom mlijeku se nijesu mogli detektovati. Međutim, dejstvo
ponovljenih doza nije poznato.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 2 do 16 godina, tjelesne mase > 10
kg. Nakon primjene doza od 0.05 do 0.2 mg/kg, ramipril se brzo i
intenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalna koncentracija u plazmi
postizala se u okviru 2 – 3 sata.
Klirens ramiprila bio je u visokoj korelaciji sa tjelesnom masom
(p<0.01), kao i sa dozom (p<0.001). Klirens i volumen distribucije su se
uvećavali sa povećavanjem godina starosti u svakoj doznoj grupi. Doza od
0.05 mg/kg dostigla je nivoe izloženosti uporedive sa onima kod odraslih
liječenih dozom od 5 mg. Primjena doze od 0.2 mg/kg kod djece imala je
za posljedicu nivoe izloženosti veće od maksimalne preporučene doze od
10 mg dnevno kod odraslih.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Utvrđeno je da pri oralnoj primjeni ramipril ne izaziva akutnu
toksičnost kod glodara i pasa.
Sprovedene su studije hronične oralne primjene lijeka na pacovima, psima
i majmunima. Promjene nivoa elektrolita u plazmi i promjena krvne slike
zabilježene su kod sve 3 životinjske vrste.
Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila, zabilježeno je
izrazito uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri
dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan.
Pacovi, psi i majmuni tolerisali su dnevne doze od 2, 2.5 odnosno 8
mg/kg/dan, bez štetnih dejstava.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i
majmuna nijesu utvrdila postojanje teratogenog dejstva lijeka.
Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Primjena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom
laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne mase ili višim, dovodi
do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod
potomstva.
Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabilježeno kod veoma mladih pacova
kojima je primijenjena pojedinačna doza ramiprila.
Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije
pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum hidrogenkarbonat
laktoza monohidrat
kroskarmeloza natrijum
skrob, preželatinizovan
natrijum stearil fumarat
gvožđe oksid, žuti (E172) – samo u tabletama od 2,5 mg i od 5 mg
gvožđe oksid, crveni (E172) – samo u tabletama od 5 mg
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC/AL) sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno
30 tableta) i Uputstvom za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ampril, tableta, 1,25 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/24/6581 –
3965
Ampril, tableta, 2,5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/24/6582 – 3966
Ampril, tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/24/6583 – 3967
Ampril, tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/24/6584 – 3968
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 03.12.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ampril, 1,25 mg, tableta
Ampril, 2,5 mg tableta
Ampril, 5 mg tableta
Ampril, 10 mg, tableta
INN: ramipril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ampril, 1,25 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 1,25 mg ramiprila.
Ampril, 2,5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži2,5 mg ramiprila.
Ampril, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 5 mg ramiprila.
Ampril, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 10 mg ramiprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Ampril, 1,25 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 75,53 mg laktoze.
Ampril, 2,5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 150,87 mg laktoze.
Ampril, 5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 91,65 mg laktoze.
Ampril, 10 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 183,55 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Ampril, 1,25 mg, tablete: bijele do gotovo bijele, ravne, ovalne
neobložene tablete, dimenzija 8 x 4 mm.
Ampril, 2,5 mg, tablete: žute, ravne, ovalne, neobložene tablete,
dimenzija 10 x 5 mm.
Ampril, 5 mg, tablete: roze, ravne, ovalne, neobložene tablete,
dimenzija 8,8 x 4,4 mm.
Ampril, 10 mg, tablete: bijele do gotovo bijele, ravne, ovalne,
neobložene tablete, dimenzija 11,0 x 5,5 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
- Terapija hipertenzije.
- Kardiovaskularna prevencija: smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta kod pacijenata sa:
- manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolešću (koronarna
srčana bolest ili moždani udar ili periferna vaskularna bolest u
anamnezi), ili
- dijabetesom sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika
(vidjeti dio 5.1).
- Terapija renalne bolesti:
- početna dijabetička glomerularna nefropatija definisana pojavom
mikroalbuminurije,
- ispoljena dijabetička glomerularna nefropatija definisana pojavom
makroproteinurije kod pacijenata sa najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika (vidjeti dio 5.1),
- manifestna nedijabetička glomerularna nefropatija definisane pojavom
makroproteinurije ≥3g/dan (vidjeti dio 5.1).
- Terapija simptomatske srčane insuficijencije.
- Sekundarna prevencija poslije akutnog infarkta miokarda: smanjenje
mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda kod pacijenata sa
kliničkim znacima srčane insuficijencije, kada se primijeni u periodu
dužem od 48 sati nakon infarkta miokarda.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučuje se uzimanje lijeka svakodnevno, uvijek u isto vrijeme.
Ampril tablete se mogu uzimati prije, tokom ili poslije obroka, zbog
toga što prisustvo hrane nema uticaja na bioraspoloživost (vidjeti dio
5.2).
Tablete treba progutati sa malo tečnosti.
Tablete se ne smiju žvakati niti lomiti.
Odrasli
Pacijenti koji uzimaju diuretike
Na početku terapije lijekom Ampril može doći do pojave hipotenzije, što
se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju diuretike.
Zbog toga se preporučuje oprez, jer ovi pacijenti mogu imati gubitak
soli i/ili volumena.
Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba prekinuti 2 do 3 dana
prije početka primjene lijeka Ampril (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih terapija diureticima nije
obustavljena, terapiju lijekom Ampril treba početi dozom od 1.25 mg.
Treba pratiti renalnu funkciju, kao i nivo kalijuma u serumu. Sljedeću
dozu treba prilagoditi prema visini željenog krvnog pritiska.
Hipertenzija
Dozu treba individualno odrediti u skladu sa profilom pacijenta (vidjeti
dio 4.4) i adekvatnom kontrolom krvnog pritiska.
Lijek Ampril se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa
drugim grupama antihipertenzivnih ljekova (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5
i 5.1).
Početna doza
Terapiju lijekom Ampril treba uvoditi postepeno, sa početnom
preporučenom dnevnom dozom od 2,5 mg.
Kod pacijenata kod kojih je sistem renin-angiotenzin-aldosteron snažno
aktiviran, može doći do prevelikog sniženja krvnog pritiska nakon
primjene početne doze. Kod ovih pacijenata, preporučuje se početna doza
od 1.25 mg, i terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom (vidjeti
dio 4.4).
Titracija doze i doza održavanja
Doza se može udvostručavati svake dvije do četiri nedjelje, dok se
postepeno ne dostigne željena vrijednost krvnog pritiska; maksimalna
dozvoljena doza lijeka Ampril je 10 mg dnevno. Obično se lijek
primjenjuje jednom dnevno.
Kardiovaskularna prevencija
Početna doza
Preporučena početna doza je 2,5 mg ramiprila, jednom dnevno.
Titracija doze i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze nakon prve ili
druge nedjelje terapije, zatim poslije dvije do tri nedjelje - povećanje
doze do ciljne doze održavanja od 10 mg lijeka Ampril jednom dnevno.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Terapija bubrežne bolesti
Pacijenti sa dijabetesom i mikroalbuminurijom
Početna doza
Preporučena početna doza je 1,25 mg ramiprila jednom dnevno.
Titracija doze i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje doze na 2.5 mg jednom
dnevno poslije prve dvije nedjelje, a zatim na 5 mg poslije sljedeće
dvije nedjelje.
Kod pacijenata sa dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim
faktorom rizika
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka Ampril je 2,5 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Preporučuje se dupliranje dnevne doze na 5 mg
lijeka nakon prve ili druge nedjelje terapije, a onda, poslije još dvije
do tri nedjelje, povećanje doze na 10 mg lijeka. Ciljna dnevna doza je
10 mg dnevno.
Kod pacijenata sa nedijabetičkom nefropatijom definisanom pojavom
makroproteinurije ≥3g/dan
Početna doza
Preporučena početna doza lijeka je 1,25 mg jednom dnevno.
Titracija i doza održavanja
U zavisnosti od tolerancije pacijenta na aktivnu supstancu, dozu treba
postepeno povećavati. Nakon dvije nedjelje, preporučuje se dupliranje
doze na 2.5 mg jednom dnevno, zatim na 5 mg poslije sljedeće dvije
nedjelje.
Simptomatska srčana insuficijencija
Početna doza
Kod pacijenata koji su stabilizovani pomoću terapije diureticima,
preporučuje se inicijalna doza od 1.25 mg dnevno.
Titracija i doza održavanja
Lijek Ampril treba titrirati dupliranjem doze na svakih nedjelju do
dvije dana, do dostizanja maksimalne dnevne doze od 10 mg. Preporučuje
se primjena lijeka dva puta dnevno.
Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom
Početna doza
Poslije 48 sati od infarkta miokarda, kod klinički i hemodinamski
stabilnog pacijenta, početna doza je 2.5 mg dva puta dnevno, tokom tri
dana. Ukoliko se doza od 2.5 mg ne podnosi, treba uvesti dozu od 1.25 mg
dva puta dnevno, tokom dva dana, pa tek onda povećati dozu na 2.5 mg i 5
mg dva puta na dan. Ukoliko se doza ne može povećati na 2.5 mg dva puta
dnevno, terapiju treba prekinuti.
Pogledati gore navedeno doziranje i način upotrebe kod pacijenata koji
su na terapiji diureticima.
Titracija i doza održavanja
Dnevna doza se postepeno povećava dupliranjem doze u intervalu od jednog
do tri dana, dok se ne dostigne željena vrijednost doze održavanja od 5
mg, dva puta na dan.
Kada je to moguće, dozu održavanja treba podijeliti u dvije doze na dan.
Ukoliko se doza ne može povećati na 2,5 mg dva puta dnevno, terapiju
treba prekinuti.
Još uvijek nema dovoljno podataka o iskustvima kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda.
Ukoliko se donese odluka o uvođenju terapije kod ovih pacijenata,
preporuka je da se terapija započne dozom od 1.25 mg jednom dnevno, i da
se preduzmu posebne mjere opreza pri svakom povećanju doze.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa renalnim oštećenjem
Dnevna doza kod pacijenata sa renalnim oštećenjem treba da bude određena
prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2):
- ukoliko je klirens kreatinina ≥60 ml/min, nije neophodno prilagođavati
inicijalnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije neophodno
prilagođavati inicijalnu dozu (2.5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je
5 mg;
- ukoliko je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, inicijalna doza je
1,25 mg/dan i maksimalna dnevna doza je 5 mg;
- kod pacijenata sa hipertenzijom koji su na hemodijalizi: ramipril u
maloj mjeri podliježe dijalizi; inicijalna doza 1,25 mg/dan i
maksimalna dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati
nakon završetka dijalize.
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 5.2)
Kod pacijenata sa hepatičkim oštećenjem, terapija lijekom Ampril se mora
započeti pod strogim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza
ramiprila izosi 2,5 mg.
Stariji pacijenti
Početne doze treba da budu niže, i titracija doze koja slijedi treba da
bude postepenija, zbog veće vjerovatnoće za pojavu neželjenih dejstava,
posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata. Kod ovih pacijenata
treba razmotriti upotrebu niže inicijalne doze od 1.25 mg.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i efikasnost upotrebe ramiprila kod djece još uvijek nije
utvrđena. Trenutno dostupni podaci za Ampril su opisani u djelovima 4.8,
5.1, 5.2 i 5.3, ali se ne mogu dati specifične preporuke o doziranju.
Način primjene.
Lijek se primjenjuje oralno.
4.3 Kontraindikacije
- preosjetlijivost na aktivnu supstancu, na neki od sastojaka lijeka,
ili na neki drugi ACE (angotenzin konvertujući enzim) inhibitor
(vidjeti dio 6.1),
- kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili
kao posljedica prethodnog angioedema usljed terapije ACE inhibitorom
ili antagonistima receptora angiotenzina II -AIIRA),
- ekstrakorporalna terapija pri kojoj dolazi do kontakta krvi sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5),
- značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza renalne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu,
- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6),
- ramipril ne smiju koristiti pacijenti koji su hipotenzivno ili
hemodinamski nestabilni,
- istovremena primjena lijeka Ampril sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kontraindikovana je kod pacijenata sa šećernom bolešću ili oštećenjem
bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m² ) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
- istovremena upotreba sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa upotrebom
lijeka Ampril se ne smije započeti prije isteka 36 sati od posljednje
doze sakubitril/valsatrana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebne populaciije
Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili
blokatorima angiotenzin II receptora, ne treba započinjati tokom
trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE
inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbjednosni profil za
primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE
inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti
i započeti alternativnu terapiju, ukoliko je to prihvatljivo (vidjeti
djelove 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
- Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom
Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom, postoji rizik za pojavu akutnog, izrazitog pada krvnog
pritiska i pogoršanja funkcije bubrega kao posljedica ACE inhibicije,
posebno kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primijenjeni
prvi put ili pri prvom povećanju doze.
Značajna aktivacija sistema renin–angiotenzin-aldosteron se može
očekivati, i neophodan je medicinski nadzor koji uključuje i praćenje
vrijednosti krvnog pritiska kod, na primjer:
- pacijenata sa teškom hipertenzijom,
- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz lijevu
komoru (npr. stenoza aortnog ili mitralnog zaliska),
- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je
drugi bubreg funkcionalan,
- pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili
tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima),
- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,
- pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom
anestezije izazvane agensima koji dovode do hipotenzije.
Uopšteno, preporučuje se korekcija dehidratacije, hipovolemije ili
gubitka soli prije početka terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom takve korektivne aktivnosti se moraju pažljivo
odmjeriti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom).
- Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se sprovoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
- Prolazna ili trajna srčana insuficijencija poslije infarkta miokarda
- Pacijenti sa rizikom od pojave srčane ili cerebralne ishemije u
slučaju akutne hipotenzije
Inicijalna faza terapije zahtijeva specijalni medicinski nadzor.
Stariji pacijenti
Vidjeti dio 4.2
Hiruške intervencije
Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg
enzima, kao što je ramipril, prekine gdje god je to moguće jedan dan
prije operacije.
Praćenje renalne funkcije
Renalnu funkciju treba procjenjivati prije i tokom terapije i dozu treba
prilagoditi, posebno u inicijalnoj nedjelji terapije. Posebno pažljivo
praćenje je potrebno kod pacijenata sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio
4.2). Postoji rizik od oštećenja renalne funkcije, posebno kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili poslije
transplantacije bubrega.
Hipersenzitivnost/Angioedem
Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril,
prijavljeni su slučajevi angioedema (vidjeti dio 4.8).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija
sakubitril/valsatranom ne smije se započinjati prije isteka 36 sati od
posljednje doze ramipril/hidrohlortiazida. Terapija
ramipril/hidrohlortiazidom ne smije se započinjati prije isteka 36 sati
od posljednje doze sakubitril/valsatrana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, inhibitorima
aktivacije mTOR (rapamicinske mete sisara) (npr. temsirolimus,
everolimus, sirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika
od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja disajnih puteva) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kada se
započinje sa primjenom racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimusa,
everolimusa, temsirolimusa) i vildagliptina kod pacijenta koji već uzima
ACE inhibitor.
Ukoliko se u toku terapije pojavi angioedem, upotreba lijeka Ampril se
mora odmah prekinuti.
Hitna terapija se mora brzo sprovesti. Pacijent mora biti pod ljekarskim
nadzorom najmanje 12 do 24 sati, a otpušta se tek nakon povlačenja
simptoma.
Intestinalni angioedem je zabilježen kod pacijenata na terapiji ACE
inhibitorima, uključujući i Ampril (vidjeti dio 4.8). Kod ovih
pacijenata, javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).
Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja
ACE inhibitora.
Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije
Vjerovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija
na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE
inhibitorima. Treba razmotriti privremen prekid terapije lijekom Ampril
prije desenzitizacije.
Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Pacijenti sa rizikom za razvoj
hiperkalijemije su pacijenti sa renalnom insuficijencijom, pacijenti
starije životne dobi (>70 godina), pacijenti sa nekontrolisanim
dijabetesom, ili pacijenti koji koriste soli kalijuma, diuretike koji
štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju nivo kalijuma
u plazmi (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili
blokatori receptora angiotezina), ili stanja kao što su dehidratacija,
akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza. Diuretici koji štede
kalijum i blokatori receptora angiotenzina se moraju koristiti sa
oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, pri čemu je potrebno
i redovno kontrolisati nivo kalijuma u krvi i funkciju bubrega (vidjeti
dio 4.5).
Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija
Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i
kasnija hiponatrijemija zapaženi su kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u
serumu kod starijih osoba i ostalih pacijenata sa rizikom od
hiponatrijemije.
Neutropenija / agranulocitoza
Neutropenija / agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija,
javljale su se u rijetkim slučajevima, depresija kostne srži je takođe
zabilježena. Preporučuje se praćenje broja leukocita, kako bi se
detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje se savjetuje u
inicijalnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom, sa istovremenom kolagenom bolešću (npr. lupus eritematodus
ili sklerodermija), i svih ostalih koji su na terapiji ljekovima koji
mogu da dovedu do promjene krvne slike (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
Etničke razlike
Angioedem izazvan primjenom ACE inhibitora češće se javlja kod
pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa.
Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u
snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika
drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim
nivoom renina u populaciji hipertoničara crne rase.
Kašalj
Kašalj je zabilježen kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično,
kašalj je neproduktivan, perzistentan i nestaje nakon prekida terapije.
Kašalj nastao usljed primjene ACE inhibitora treba posmatrati kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa povećanom incidencom neželjenih događaja, kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Kontraindikovane kombinacije
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti djelove
4.3 i 4.4).
Ekstrakorporalni tretmani kod kojih dolazi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću
visokoprotočnih membrana (npr. poliakrilonitrilnih membrana) i afereze
lipoproteina male gustine pomoću dekstran sulfata zbog povećanog rizika
za pojavu teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je
takvo liječenje neophodno, treba razmotriti upotrebu drugih tipova
membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih ljekova.
Mjere opreza pri upotrebi
Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i ostale aktivne
supstance koje povećavaju nivo kalijuma u krvi (uključujući angiotenzin
II antagoniste, trimetoprim, takrolimus i ciklosporin): Iako kalijum u
serumu obično ostaje unutar normalnih granica, hiperkalemija se može
pojaviti kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom Diuretici koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi
kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog
povećanja kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril
istovremeno primjenjuje sa drugim supstancama koje povećavaju serumski
kalijum, poput trimetoprima i kotrimoksazola
(sulfametoksazol/trimetoprim), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Stoga se kombinacija
ramiprila sa gore pomenutim ljekovima ne preporučuje. Ukoliko je
indikovana istovremena upotreba, potrebno ih je koristiti sa oprezom i
uz česte provjere serumskog kalijuma.
Ciklosporin: Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primjene
ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje serumskog
kalijuma.
Heparin: Hiperkalemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti
krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici,
akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin): može se očekivati potenciranje rizika za pojavu
hipotenzije (vidjeti dio 4.2 o diureticima).
Vazopresorni simpatikomimetici i ostale supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivno
dejstvo lijeka Ampril: preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
ostale supstance koje mogu da dovedu do promjene broja krvnih ćelija:
Porast vjerovatnoće za pojavu hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4).
Soli litijuma: Izlučivanje litijuma može biti smanjeno tokom primjene
ACE inhibitora, i toksičnost litijuma može biti povećana. Mora se
pratiti nivo litijuma u krvi.
Antidijabetici, uključujući insulin: mogu se javiti hipoglikemijske
reakcije. Preporučuje se monitoring nivoa glukoze u krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: može se
očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva lijeka Ampril. Takođe,
istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog
rizika za pogoršanje renalne funkcije i povećanja kalijemije.
mTOR inhibitori ili vidagliptin: Povećan rizik od nastanka angioedema
moguć je kod pacijenata koji se istovremeno liječe mTOR inhibitorima
(npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptinom. Potreban
je oprez pri započinjanju terapije (vidjeti dio 4.4).
Neprilizin (NEP) inhibitori: Prijavljen je povećan rizik od pojave
angioedema kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora
poput racekadotrila (vidjeti dio 4.4).
Kotrimoksazol (sulfametoksazol/trimetoprim): Pacijenti koji istovremeno
uzimaju kotrimoksazol (sulfametoksazol/trimetoprim) mogu biti izloženi
povećanom riziku od hiperkalemije (vidjeti dio 4.4).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
-----------------------------------------------------------------------
Upotreba lijeka Ampril se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4) i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.3).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki dokazi u pogledu rizika od teratogenog dejstva usljed
izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili u
potpunosti ubjedljivi; međutim, mali porast rizika ipak ne može biti
isključen. Terapiju ACE inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju
trudnoću treba zamijeniti alternativnom antihipertenzivnom terapijom
koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće, osim
ako se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim. Terapiju
ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon utvrđivanja trudnoće i, ako
je potrebno, započeti adekvatnu alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II
receptora tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće indukuje
fetotoksičnost (smanjenje renalne funkcije, oligohidramnioza, usporeno
okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija,
hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko je izloženost
ACE inhibitorima nastupila u drugom ili trećem trimestru trudnoće,
preporučuje se ultrazvučni pregled renalne funkcije i kostiju lobanje.
Novorođenčad, čije majke su uzimale ACE inhibitore, treba posebno
pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije
(vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Dojenje
Usljed nedostatka dostupnih informacija o upotrebi ramiprila tokom
dojenja (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Ampril se ne preporučuje, i
alternativna terapija sa bolje ustanovljenim profilom bezbjednosti
primjene tokom dojenja se preporučuje, posebno tokom dojenja
novorođenčadi ili prijevremeno rođene odojčadi.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska, kao što
je vrtoglavica) mogu smanjiti koncentraciju i sposobnost pacijenta da
reaguje, i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su
ove sposobnosti od posebnog značaja (npr. upravljanje vozilom ili
mašinama).
To se može dogoditi posebno na početku terapije, ili pri zamjeni
preparata. Poslije prve doze ili povećanja doze ne preporučuje se vožnja
ili upravljanje mašinama u roku od nekoliko sati.
8. Neželjena dejstva
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------+
| Sažetak bezbjednosnog profila | |
| | |
| Bezbjednosni profil ramiprila uključuje uporni suvi kašalj i reakcije vezane za pojavu hipotenzije. Ozbiljne | |
| neželjene reakcije uključuju angioedem, hiperkalemiju, insuficijenciju bubrega ili jetre, pankreatitis, | |
| ozbiljne reakcije na koži i neutropeniju/agranulocitozu. | |
| | |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija | |
| | |
| Učestalost neželjenih reakcija u tabeli definisana je sljedećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10), često (≥ | |
| 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) | |
| i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). | |
| | |
| U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. | |
+:===================+:===================+:=================+:=================+:===============+:============+:=========+
| | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji krvi i | | Eozinofilija | Smanjenje broja | | Insuficijencija |
| limfnog sistema | | | leukocita | | koštane srži, |
| | | | (uključujući | | pancitopenija, |
| | | | neutropeniju ili | | hemolitička anemija |
| | | | agranulocitozu), | | |
| | | | smanjenje broja | | |
| | | | eritrocita, | | |
| | | | smanjenje nivoa | | |
| | | | hemoglobina, | | |
| | | | smanjenje broja | | |
| | | | trombocita | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Imunološki | | | | | Anafilaktičke ili |
| poremećaji | | | | | anafilaktoidne |
| | | | | | reakcije, povećanje |
| | | | | | antinuklearnih |
| | | | | | antitijela |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Endokrini | | | | | Sindrom |
| poremećaji | | | | | neodgovarajućeg |
| | | | | | izlučivanja |
| | | | | | antidiuretskog hormona |
| | | | | | (SIADH) |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji | Povećanje nivoa | Anoreksija, | | | Smanjenje nivoa |
| metabolizma i | kalijuma u krvi | smanjenje | | | natrijuma u krvi |
| ishrane | | apetita | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Psihijatrijski | | Depresivno | Stanje konfuzije | | Smanjenje pažnje |
| poremećaji | | raspoloženje, | | | |
| | | anksioznost, | | | |
| | | nervoza, | | | |
| | | uznemirenost, | | | |
| | | poremećaj | | | |
| | | spavanja | | | |
| | | uključujući | | | |
| | | somnolenciju | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | Vrtoglavica, | Tremor, | | Cerebralna ishemija, |
| sistema | nesvjestica | parestezija, | poremećaj | | uključujući ishemijski |
| | | poremećaj ukusa | ravnoteže | | udar i prolazni |
| | | ili gubitak | | | ishemijski napad, |
| | | ukusa | | | oštećenje |
| | | | | | psihomotornih |
| | | | | | sposobnosti, osjećaj |
| | | | | | peckanja, parosmija |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaji vida | Konjunktivitis | | |
| | | uključujući | | | |
| | | zamućenje vida | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji uha i | | | Oštećenje sluha, | | |
| centra za | | | tinitus | | |
| ravnotežu | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Kardiološki | | Ishemija | | | |
| poremećaji | | miokarda | | | |
| | | uključujući | | | |
| | | anginu pektoris | | | |
| | | ili infarkt | | | |
| | | miokarda, | | | |
| | | tahikardija, | | | |
| | | aritmija, | | | |
| | | palpitacije, | | | |
| | | periferni edem | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Vaskularni | Hipotenzija, | Naleti vrućine | Vaskularna | | Raynaud-ov fenomen |
| poremećaji | ortostatska | | stenoza, | | |
| | hipotenzija, | | hipoperfuzija, | | |
| | sinkopa | | vaskulitis | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Respiratorni, | Neproduktivan | Bronhospazam | | | |
| torakalni i | kašalj sa | uključujući | | | |
| medijastinalni | osjećajem | pogoršanje | | | |
| poremećaji | golicanja u grlu, | astme, nazalna | | | |
| | bronhitis, | kongestija | | | |
| | sinuzitis, dispnea | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalna | Pankreatitis | Glositis | | Aftozni stomatitis |
| poremećaji | inflamacija, | (slučajevi sa | | | |
| | smetnje pri | fatalnim ishodom | | | |
| | varenju, | su izuzetno | | | |
| | abdominalna | rijetko | | | |
| | nelagodnost, | prijavljivani | | | |
| | dispepsija, | kod ACE | | | |
| | dijareja, nauzeja, | inhibitora), | | | |
| | povraćanje | povećan nivo | | | |
| | | enzima | | | |
| | | pankreasa, | | | |
| | | angioedem tankog | | | |
| | | crijeva, bol u | | | |
| | | gornjem abdomenu | | | |
| | | uključujući | | | |
| | | gastritis, | | | |
| | | konstipacija, | | | |
| | | suvoća usta | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Hepatobilijarni | | Povećanje nivoa | Holestatska | | Akutna hepatička |
| poremećaji | | enzima jetre | žutica, | | insuficijencija, |
| | | i/ili | hepatocelularna | | holestatski ili |
| | | konjugovanog | oštećenja | | citolitički hepatitis |
| | | bilirubina | | | (izuzetno rijetko sa |
| | | | | | fatalnim ishodom) |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji kože i | Osip, posebno | Angioedem, | Eksfolijativni | Fotosenzitivne | Toksična epidermalna |
| potkožnog tkiva | makulopapularni | izuzetno rijetko | dermatitis, | reakcije | nekroliza, Stevens |
| | | opstrukcija | urtikarija, | | Johnson-ov sindrom, |
| | | disajnih puteva | oniholiza | | erythema multiforme, |
| | | usljed | | | pemfigus, pogoršanje |
| | | angioedema može | | | psorijaze, |
| | | imati fatalan | | | psorijaziformni |
| | | ishod; pruritus, | | | dermatitis, |
| | | hiperhidroza | | | pemfigoidni ili |
| | | | | | lihenoidni egzantem |
| | | | | | ili enantem, alopecija |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji | Mišićni spazam, | Artralgija | | | |
| mišićno-skeletnog | mialgija | | | | |
| i vezivnog tkiva | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji bubrega | | Oštećenje | | | |
| i urinarnog | | renalne funkcije | | | |
| sistema | | uključujući | | | |
| | | akutnu renalnu | | | |
| | | insuficijenciju, | | | |
| | | povećano | | | |
| | | izlučivanje | | | |
| | | mokraće, | | | |
| | | pogoršanje već | | | |
| | | postojeće | | | |
| | | proteinurije, | | | |
| | | povećanje nivoa | | | |
| | | ureje u krvi, | | | |
| | | povećanje nivoa | | | |
| | | kreatinina u | | | |
| | | krvi | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Poremećaji | | Prolazna | | | Ginekomastija |
| reproduktivnog | | erektilna | | | |
| sistema i dojki | | impotencija, | | | |
| | | smanjenje libida | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
| Opšti poremećaji i | Bol u grudima, | Pireksija | Astenija | | |
| reakcije na mjestu | zamor | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+--------------------+------------------+------------------+----------------+------------------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost ramiprila je praćena kod 325 djece i adolescenata uzrasta od
2-16 godina, tokom 2 kliničke studije. Dok je priroda i težina
neželjenih dejstava slična onima koja se javljaju kod odraslih,
učestalost sljedećih neželjenih dejstava je veća kod djece:
Tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u
pedijatrijskoj, ”povremeno” (≥ 1/1 000 do < 1/100) u populaciji
odraslih.
Konjunktivitis, „često” (≥ 1/100 do < 1/10) u pedijatrijskoj u odnosu na
“rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) u populaciji odraslih.
Tremor i urtikarija, ”povremeno” (≥ 1/1 000 do < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji u odnosu na “rijetko” (≥1/10000 do <1/1000) u populaciji
odraslih.
Cjelokupan bezbjednosni profil ramiprila u pedijatrijskoj populaciji ne
razlikuje se bitno od bezbjednosnog profila u populaciji odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi
Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu obuhvatati prejaku
perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom),
bradikardiju, poremećaj elektrolita i renalnu insuficijenciju.
Terapija
Pacijent treba da bude pod strogim nadzorom, a terapija treba da bude
simptomatska i suportivna. Predložene mjere uključuju primarnu
detoksikaciju (gastrična lavaža, primjena adsorbenasa) i mjere za
povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući primjenu alfa 1
adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid).
Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, slabo se uklanja iz cirkulacije
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, monokomponentni
ATC kod: C09AA05
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim |
| dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza |
| II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu |
| vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog |
| vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija |
| razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije. |
| |
| Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva |
| redukciju sekrecije aldosterona. Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima |
| je manji kod ljudi crne rase (afro-karipska grupa) sa hipertenzijom (uglavnom kod |
| pacijenata sa hipertenzijom koji imaju nizak nivo renina) nego kod ljudi drugih |
| rasa. |
| |
| Farmakodinamski efekti |
| |
| Antihipertenzivna svojstva |
| |
| Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske rezistencije. |
| Po pravilu, nema značajne promjene renalnog protoka plazme i brzine glomerularne |
| filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja |
| krvnog pritiska u ležećem i stojećem stavu, bez kompenzatornog ubrzavanja srčanog |
| ritma. |
| |
| Kod većine pacijenata, antihipertenzivno dejstvo nastaje za približno 1 do 2 sata |
| nakon pojedinačne oralno primijenjene doze. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze |
| obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivno dejstvo |
| pojedinačne doze traje 24 časa. |
| |
| Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene ramiprila se zapaža |
| nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo se da se antihipertenzivno |
| dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2 godine. |
| |
| Nagli prekid primjene ramiprila neće dovesti do brzog i pretjeranog skoka krvnog |
| pritiska („rebound“ efekat). |
| |
| Srčana insuficijencija: |
| |
| Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji |
| diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa funkcionalnim |
| klasama II-IV New York Heart Asocijacije (NYHA). Lijek ima korisno dejstvo na |
| hemodinamiku srca (smanjuje pritisak punjenja lijeve i desne srčane komore, |
| smanjuje ukupni periferni vaskularni otpor, povećava srčani rad i poboljšava srčani |
| indeks). Takođe, smanjuje neuroendokrinu aktivaciju. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost primjene |
| |
| Kardiovaskularna prevencija/ Nefroprotekcija |
| |
| Sprovedena je preventivna placebom kontrolisana studija (HOPE studija) u kojoj je |
| ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200 pacijenata. U studiju su bili |
| uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti usljed |
| aterotrombotičkih kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar |
| ili periferna arterijska bolest u anamnezi) ili zbog diabetes mellitusa-a sa |
| najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabilježenom mikroalbuminurijom, |
| hipertenzijom, povišenim nivoom ukupnog holesterola, smanjenim nivoom HDL |
| holesterola ili pušenjem). |
| |
| Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje incidencu |
| infarkta miokarda, smrti usljed kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, |
| primijenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani događaji). |
| |
| HOPE studija: glavni rezultati |
| |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | | Ramipril | Placebo | Relativni | p-vrijednost | |
| | | | | rizik (95% | | |
| | | | | interval | | |
| | | | | pouzdanosti) | | |
| | +----------+---------+ | | |
| | | % | % | | | |
| +:=============================+:=========+:========+:=============+:=============+ |
| | Svi pacijenti | n=4,645 | N=4,652 | | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Primarni kombinovani | 14,0 | 17,8 | 0,78 | <0,001 | |
| | događaji | | | (0,70-0,86) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Infarkt miokarda | 9,9 | 12,3 | 0,80 | <0,001 | |
| | | | | (0,70-0,90) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Smrt usljed | 6,1 | 8,1 | 0,74 | <0,001 | |
| | kardiovaskularnih uzroka | | | (0,64-0,87) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Moždani udar | 3,4 | 4,9 | 0,68 | <0,001 | |
| | | | | (0,56-0,84) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Sekundarni cilj | | | | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Smrt zbog bilo kog uzroka | 10,4 | 12,2 | 0,84 | 0,005 | |
| | | | | (0,75-0,95) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Potreba za | 16,0 | 18,3 | 0,85 | 0,002 | |
| | revaskularizacijom | | | (0,77-0,94) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Hospitalizacija zbog | 12,1 | 12,3 | 0,98 | NS | |
| | nestabilne angine | | | (0,87-1,10) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Hospitalizacija zbog srčane | 3,2 | 3,5 | 0,88 | 0,25 | |
| | insuficijencije | | | (0,70-1,10) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| | Komplikacije vezane za | 6,4 | 7,6 | 0,84 | 0,03 | |
| | dijabetes | | | (0,72-0,98) | | |
| +------------------------------+----------+---------+--------------+--------------+ |
| |
| U MICRO HOPE studiji, prethodno definisanoj podstudiji glavne HOPE studije, |
| ispitivan je efekat dodavanja ramiprila u dozi od 10 mg postojećem režimu liječenja |
| u odnosu na placebo kod 3577 pacijenata starosti ≥55 godina (bez gornje granice |
| starosti), od kojih je većina imala dijabetes tip 2 (i najmanje još jedan KV faktor |
| rizika), sa normalnim ili povišenim krvnim pritiskom. |
| |
| Primarna analiza je pokazala da se kod 117 (6,5%) pacijenata koji su primjenjivali |
| ramipril i 149 (8,4%) koji su bili na placebu razvila jasna nefropatija, što |
| odgovara RRR 24%; 95% CI [3-40], p=0.027. |
| |
| REIN studija, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom |
| kontrolisana studija na paralelnim grupama, imala je za cilj da procijeni dejstvo |
| ramiprila na stopu opadanja glomerularne funkcije (GF) kod 352 pacijenata sa |
| normalnim ili povišenim krvnim pritiskom (18-70 godina starosti) koji pate od blage |
| (tj. srednja urinarna ekskrecija proteina >1 i <3 g/24 h) ili teške proteinurije |
| (≥3 g/24 h) usljed hronične nedijabetičke nefropatije. Obje subpopulacije su |
| prospektivno stratifikovane. |
| |
| Glavna analiza pacijenata sa najtežom proteinurijom (dio pacijenata kod kojih je |
| prerano prekinuto ispitivanje zbog boljih rezultata ramipril grupe) pokazala je da |
| je prosječno smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR) po mjesecu bio manji |
| kod primjene ramiprila u odnosu na primjenu placeba; -0,54 (0,66) prema 0,88 (1,03) |
| ml/min/mjesec, p=0,038. |
| |
| Razlika između grupa je prema tome bila 0,34 (0,03-0,65) po mjesecu, i oko 4 ml/min |
| po godini; 23,1% pacijenata u ramipril grupi dostiglo je kombinovani sekundarni |
| cilj ispitivanja tj. dupliranje početnih vrijednosti koncentracije kreatinina i/ili |
| terminalni stadijum renalne bolesti (ESRD) (kada je potrebna dijaliza ili |
| transplatacija), u odnosu na 45,5% u placebo grupi (p=0.02). |
| |
| Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): |
| |
| Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing |
| Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA |
| NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su |
| primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora. |
| |
| ONTARGET je bilo ispitivanje vršeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili |
| cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2, uz dokaze |
| oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa |
| šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. |
| |
| Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili |
| kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od |
| hiperkalijemije, akutne povrede bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa |
| monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti rezultati |
| su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. |
| |
| ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istovremeno |
| primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom. |
| |
| ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal |
| Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja |
| aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II |
| receptora kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, |
| kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto |
| zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su |
| numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je |
| primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja |
| (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije |
| zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo. |
| |
| Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda |
| |
| Sprovedena je AIRE studija u kojoj je učestvovalo više od 2000 pacijenata sa |
| prolaznim/postojanim kliničkim znacima srčane insuficijencije nakon zabilježenog |
| infarkta miokarda. Liječenje ramiprilom je započeto 3 do 10 dana nakon akutnog |
| infarkta miokarda. Studija je pokazala da je nakon prosječnog vremena praćenja od |
| 15 mjeseci mortalitet kod pacijenata koji su primjenjivali ramipril bio 16.9%, a |
| kod pacijenata koji su primjenjivali placebo 22.6%. Ovo znači da je apsolutni |
| mortalitet smanjen za 5.7%, a relativni rizik za 27% (95% CI [11-40%]). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji koja |
| je uključila 244 pedijatrijska pacijenata sa hipertenzijom (73% primarna |
| hipertenzija), uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti su dobijali malu, srednju ili |
| visoku dozu ramiprila u cilju postizanja koncentracija ramiprilata u plazmi |
| |
| koje odgovaraju dozama kod odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, na osnovu tjelesne |
| mase. Nakon 4 nedjelje, ramipril se pokazao neefikasnim u ishodu sniženja sistolnog |
| krvnog pritiska, ali je doveo do sniženja dijastolnog krvnog pritiska pri primjeni |
| najviših doza. Kod primjene srednjih i visokih doza ramiprila, došlo je do |
| značajnog sniženja kako sistolnog tako i dijastolnog krvnog pritiska kod djece sa |
| potvrđenom hipertenzijom. |
| |
| Ovo dejstvo nije zabilježeno u četvoronedjeljnoj, dozno eskalacionoj, |
| randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji povlačenja sprovedenoj kod 218 |
| pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina (75% primarna hipertenzija), gdje |
| su sistolni i dijastolni pritisak pokazali umjeren, ali ne i statistički značajan |
| povratak na osnovne vrijednosti u sva tri testirana dozna nivoa [niska doza (0.625 |
| mg – 2.5 mg), srednja doza (2.5 mg – 10 mg) ili visoka doza (5 mg – 20 mg)] na |
| osnovu tjelesne mase. Ramipril nije imao linearan dozni odgovor u ispitivanoj |
| pedijatrijskoj populaciji. |
+=====================================================================================+
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika i metabolizam
Resorpcija
Poslije oralne primjene, ramipril se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi
se postižu u okviru jednog časa od primjene. Na osnovu urinarne
ekskrecije može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na
nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.
Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata poslije oralne primjene
2.5 mg i 5 mg je 45%.
Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila, u plazmi se postiže za 2-4 časa nakon primjene ramiprila.
Ravnotežno stanje koncentracije lijeka u plazmi nakon primjene jednom
dnevno, u dozama uobičajenim za ramipril, postiže se otprilike četvrtog
dana liječenja.
Distribucija
73% ramiprila se vezuje za proteine plazme, od čega je 56% u obliku
ramiprilata.
Metabolizam
Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i
ramiprilata.
Eliminacija
Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega.
Koncentracija ramiprilata u plazmi opada na polifazni način. Zbog svog
snažnog saturacionog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim (ACE) i
zbog spore disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženu fazu
terminalne eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljenih jednodnevnih doza ramiprila, efektivne vrijednosti
poluvremena eliminacije za ramiprilat su bile 13 - 17 časova za doze 5 -
10 mg, a za niže doze od 1.25 - 2.5 mg i duži. Ova razlika je povezana
sa saturacionim kapacitetom enzima za vezivanje ramiprilata.
Poslije primjene pojedinačne oralne doze, koncentracija ramiprila i
njegovih metabolita u mlijeku je ispod nivoa detekcije. Međutim, dejstvo
ponovljenih doza nije poznato.
Pacijenti sa renalnim oštećenjem (vidjeti dio 4.2)
Izlučivanje ramiprilata putem bubrega je smanjeno kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je
proporcionalan klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene
koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod
pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.
Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem (vidjeti dio 4.2)
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila do
ramiprilata je odložen usljed smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza,
pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana.
Maksimalna koncentracija ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se,
međutim, ne razlikuje od koncentracije kod pacijenata sa normalnom
hepatičnom funkcijom.
Dojenje
Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 10 mg ramiprila, nivoi u
humanom mlijeku se nijesu mogli detektovati. Međutim, dejstvo
ponovljenih doza nije poznato.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 2 do 16 godina, tjelesne mase > 10
kg. Nakon primjene doza od 0.05 do 0.2 mg/kg, ramipril se brzo i
intenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalna koncentracija u plazmi
postizala se u okviru 2 – 3 sata.
Klirens ramiprila bio je u visokoj korelaciji sa tjelesnom masom
(p<0.01), kao i sa dozom (p<0.001). Klirens i volumen distribucije su se
uvećavali sa povećavanjem godina starosti u svakoj doznoj grupi. Doza od
0.05 mg/kg dostigla je nivoe izloženosti uporedive sa onima kod odraslih
liječenih dozom od 5 mg. Primjena doze od 0.2 mg/kg kod djece imala je
za posljedicu nivoe izloženosti veće od maksimalne preporučene doze od
10 mg dnevno kod odraslih.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Utvrđeno je da pri oralnoj primjeni ramipril ne izaziva akutnu
toksičnost kod glodara i pasa.
Sprovedene su studije hronične oralne primjene lijeka na pacovima, psima
i majmunima. Promjene nivoa elektrolita u plazmi i promjena krvne slike
zabilježene su kod sve 3 životinjske vrste.
Kao posljedica farmakodinamske aktivnosti ramiprila, zabilježeno je
izrazito uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri
dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan.
Pacovi, psi i majmuni tolerisali su dnevne doze od 2, 2.5 odnosno 8
mg/kg/dan, bez štetnih dejstava.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i
majmuna nijesu utvrdila postojanje teratogenog dejstva lijeka.
Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.
Primjena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom
laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg tjelesne mase ili višim, dovodi
do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod
potomstva.
Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabilježeno kod veoma mladih pacova
kojima je primijenjena pojedinačna doza ramiprila.
Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije
pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
natrijum hidrogenkarbonat
laktoza monohidrat
kroskarmeloza natrijum
skrob, preželatinizovan
natrijum stearil fumarat
gvožđe oksid, žuti (E172) – samo u tabletama od 2,5 mg i od 5 mg
gvožđe oksid, crveni (E172) – samo u tabletama od 5 mg
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC/AL) sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno
30 tableta) i Uputstvom za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ampril, tableta, 1,25 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/24/6581 –
3965
Ampril, tableta, 2,5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/24/6582 – 3966
Ampril, tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/24/6583 – 3967
Ampril, tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/24/6584 – 3968
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 03.12.2015. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine