Amora uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
AMORA, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda
AMORA, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda
AMORA, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda
INN: ramipril, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
AMORA 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Jedna kapsula tvrda sadrži 2,5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).
AMORA 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Jedna kapsula tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).
AMORA 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Jedna kapsula tvrda sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
AMORA 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Tvrda želatinska kapsula veličine 1, neprozirnog tijela bijele boje i
neprozirne kapice blijedoružičaste boje. Sadržaj kapsule: bijeli ili
skoro bijeli prašak.
AMORA 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Tvrda želatinska kapsula veličine 1, neprozirnog tijela bijele boje i
neprozirne kapice ružičaste boje. Sadržaj kapsule: bijeli ili skoro
bijeli prašak.
AMORA 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Tvrda želatinska kapsula veličine 1, neprozirnog tijela bijele boje i
neprozirne kapice tamnoružičaste boje. Sadržaj kapsule: bijeli ili skoro
bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek AMORA je indikovan za liječenje hipertenzije kao supstituciona
terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća
kontrola bolesti istovremenom primjenom amlodipina i ramiprila,
primijenjenim u istim dozama u kombinaciji, ali u posebnim tabletama.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena dnevna doza je 1 kapsula propisane jačine.
Fiksna kombinacija ljekova nije pogodna za inicijalnu terapiju.
Ako je neophodna promjena doze, promjenu treba vršiti individualnom
titracijom samo sa monokomponentnim ljekovima, do odgovarajuće doze
svake komponente, nakon čega se može preći na fiksnu kombinaciju u
odgovarajućoj dozi.
Pacijenti na terapiji diureticima
Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se liječe diureticima, jer kod
ovih pacijenata može doći do smanjenja količine tjelesnih tečnosti ili
smanjenja količine soli. Potrebno je pratiti renalnu funkciju i nivo
kalijuma u serumu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu
utvrđene tačne preporuke za doziranje, zbog toga je dozu potrebno
odabrati oprezno i početi sa nižim dozama (vidjeti djelove 4.4. i 5.2.).
Farmakokinetička svojstva amlodipina nijesu ispitana u slučajevima
teškog oštećenja jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
doziranje amlodipina treba započeti sa najnižom dozom i postepeno je
titrirati.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre terapija ramiprilom se može
započeti samo pod strogim ljekarskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza
je 2,5 mg ramiprila.
Fiksnu kombinaciju ramiprila i amlodipina je preporučeno davati samo
onim pacijentima kojima je nakon titracije određena doza od 2,5 mg
ramiprila, kao optimalna doza održavanja.
Oštećenje funkcije bubrega
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, doze se moraju individualno
prilagoditi pojedinačnom titracijom doza ramiprila i amlodipina (za
detaljnije informacije vidjeti Sažetke karakteristika lijeka ramiprila i
amlodipina).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavati doziranje amlodipina.
Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin treba primjenjivati sa
posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi (vidjeti
dio 4.4.).
Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
treba da bude zasnovana na vrijednostima klirensa kreatinina:
- ako je klirens kreatinina ≥60 ml/min, nije neophodno prilagođavati
početnu dozu ramiprila (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza ramiprila je
10 mg;
- ako je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije neophodno
prilagođavati početnu dozu ramiprila (2,5 mg dnevno); maksimalna dnevna
doza ramiprila je 5 mg ;
- ako je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, početna doza ramiprila
je 1,25 mg dnevno, a maksimalna dozvoljena dnevna doza ramiprila je 5
mg.
- kod hipertenzivnih pacijenata na hemodijalizi: ramipril se slabo
uklanja dijalizom; početna doza iznosi 1,25 mg dnevno, a maksimalna
dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon
hemodijalize.
Tokom liječenja fiksnom kombinacijom ramiprila i amlodipina potrebno je
pažljivo pratiti funkciju bubrega i vrijednosti kalijuma u serumu. U
slučaju pogoršanja funkcije bubrega treba prekinuti primjenu lijeka
AMORA i umjesto fiksne kombinacije treba dati pojedinačne komponente u
odgovarajućim, prilagođenim dozama.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata amlodipin se može primjenjivati u uobičajenim
dozama, ali se ipak preporučuje oprez kod povećanja doze (vidjeti
djelove 4.4. i 5.2.).
Početna doza ramiprila mora biti niža, a naknadna titracija mora biti
postupnija zbog veće vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava.
Ne preporučuje se primjena fiksne kombinacije ramiprila i amlodipina kod
vrlo starih i slabih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka AMORA kod djece. Trenutno
dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ali se ne
mogu dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Preporučuje se da se lijek uzima jednom dnevno, u isto vrijeme dana,
nezavisno od obroka. Kapsula se ne smije žvakati ili lomiti. Kapsulu
treba progutati sa dovoljnom količinom tečnosti. Ne smije se uzimati sa
sokom od grejpfruta.
4.3. Kontraindikacije
Vezano za ramipril
- angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem uzrokovan
prethodnom primjenom ACE inhibitora ili antagonista receptora
angiotenzina II);
- ekstrakorporalna liječenja kod kojih krv dolazi u kontakt sa
površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5.);
- značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza bubrežne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu;
- drugi i treći trimester trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6.);
- ramipril se ne smije primjenjivati kod hipotenzivnih ili hemodinamski
nestabilnih pacijenata;
- istovremena primjena lijeka AMORA sa ljekovima koji sadrže aliskiren
je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem
funkcije bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.);
- istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom
ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Vezano za amlodipin
- teška hipotenzija;
- šok (uključujući i kardiogeni);
- opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (npr. stenoza aorte visokog
stepena);
- hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.
Vezano za kombinaciju ramipril/amlodipin
- preosjetljivost na amlodipin, derivate dihidropiridina, ramipril ili
na bilo koji drugi ACE inhibitor ili neku od pomoćnih supstanci lijeka
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vezano za ramipril
Posebne populacije
Trudnoća
Tokom trudnoće se ne smije započeti liječenje ACE inhibitorima, na
primjer ramiprilom ili antagonistima angiotenzina II. Ukoliko se
nastavak liječenja ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II ne
smatra neophodnim, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću mora se
uvesti alternativno antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana
bezbjedna primjena u trudnoći. Ukoliko je potvrđena trudnoća, liječenje
ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II mora se odmah prekinuti i
ako je potrebno, započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove
4.3. i 4.6.).
Pacijenti sa posebnim rizikom od razvoja hipotenzije
• Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron
Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron
izloženi su riziku od akutnog izraženog pada krvnog pritiska i
pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, naročito
prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istovremene primjene
diuretika ili kod prvog povećanja doze.
Zbog moguće snažne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron
potreban je medicinski nadzor, uključujući i kontrolu krvnog pritiska,
kod sljedećih pacijenata:
- sa teškom hipertenzijom;
- sa dekompenzovanom kongestivnom insuficijencijom srca;
- sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dijela
lijeve komore (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska);
- sa unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog
bubrega;
- kod kojih postoji ili se može pojaviti manjak tečnosti i soli
(uključujući pacijente prethodno liječene diureticima);
- sa cirozom jetre i/ili ascitom;
- koji su podvrgnuti većim hiruškim zahvatima ili koji su tokom
anestezije izloženi ljekovima koji uzrokuju hipotenziju.
Uopšteno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili
manjak soli (kod pacijenata sa insuficijencijom srca, takva korekcija se
mora pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja) prije
početka liječenja.
• Pacijenti sa prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom nakon
infarkta miokarda.
• Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju
akutne hipotenzije.
Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.
Stariji pacijenti
Vidjeti dio 4.2.
Hirurške intervencije
Preporučuje se prekid terapije ACE inhibitorima/antagonistima
angiotenzina ako je moguće jedan dan prije hirurškog zahvata.
Praćenje funkcije bubrega
Funkciju bubrega treba procijeniti prije i tokom liječenja i prilagoditi
dozu, posebno u prvim nedjeljama liječenja. Posebno pažljivo praćenje
neophodno je kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 4.2.). Postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, posebno kod
pacijenata sa insuficijencijom srca ili nakon transplantacije bubrega.
Angioedem
Angioedem je zabilježen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima,
uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8.). Istovremena primjena ACE
inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog
povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom se ne
smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze
ramiprila. Liječenje ramiprilom se ne smije započeti prije nego što je
prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti
djelove 4.3 i 4.5)
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može
povećati rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika,
koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5).
Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR
inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i
vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.
U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena lijeka. Hitno
liječenje potrebno je započeti odmah. Pacijenta treba nadzirati barem 12
do 24 sata i tek nakon potpunog povlačenja svih simptoma pacijent se
može pustiti na kućnu njegu.
Intestinalni angioedem zabilježen je kod pacijenata liječenih ACE
inhibitorima, uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8.). Ovi su
pacijenti imali bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).
Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije
Vjerovatnoća i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na
otrov insekata i druge alergene su povećani prilikom uzimanja ACE
inhibitora i desenzibilizacije protiv drugih alergena. Potrebno je
razmotriti privremeni prekid terapije ramiprilom prije
desenzibilizacije.
Kalijum u serumu
ACE inhibitori, uključujući i ramipril, mogu uzrokovati hiperkalemiju
jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan
kod pacijenata koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, kod
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih pacijenata (≥ 70
godina), pacijenata sa nekontrolisanim dijabetesom i/ili pacijenata koji
uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamjene za so koje sadrže
kalijum), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol
(poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), zatim naročito antagoniste
aldosterona ili blokatore angitenzinskih receptora i druge ljekove koji
povećavaju nivo kalijuma u serumu ili kod pacijenata koji se nalaze u
stanjima kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i
metabolička acidoza, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede
kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati
uz oprez kod pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje
vrijednosti kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.)
Hiponatrijemija
Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i
kasnija hiponatrijemija primijećeni su kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u
serumu kod starijih osoba i ostalih pacijenata sa rizikom od
hiponatrijemije.
Neutropenija/agranulocitoza
Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a takođe su
zabilježene i trombocitopenija i anemija, kao i depresija kostne srži.
Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih ćelija kako bi se na
vrijeme otkrila moguća leukopenija. Češća kontrola se preporučuje na
početku liječenja kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega,
kod pacijenata sa kolagenom bolešću (npr. eritemski lupus ili
skleroderma) i kod svih pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji mogu
da prouzrokuju promjene u krvnoj slici (vidjeti dio 4.5. i 4.8.).
Etničke razlike
ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego
kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može
biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne
rase nego kod pacijenata drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalence
hipertenzije sa niskim nivom renina u populaciji crne rase sa
hipertenzijom.
Kašalj
Tokom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja.
Karakteristično, kašalj je neproduktivan, trajan i nestaje nakon prekida
liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti u
diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se samo sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Vezano za amlodipin
Nisu potvrđeni bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj
krizi.
Pacijenti sa insuficijencijom srca
Pacijente sa insuficijencijom srca treba liječiti sa povećanim oprezom.
U dugotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom srca (NYHA stadijum III i IV), zabilježena je
veća incidenca edema pluća u grupi pacijenata liječenih amlodipinom u
odnosu na onu koja je dobijala placebo (vidjeti dio 5.1.). Sve blokatore
kalcijumskih kanala, uključujući i amlodipin, treba koristiti sa oprezom
kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, jer njihova
primjena može povećati rizik od potencijalnih kardiovaskularnih događaja
i smrtnosti.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, poluvrijeme eliminacije
amlodipina je produženo, a vrijednosti AUC su povišene; preporučene doze
nisu utvrđene. Zbog toga doziranje amlodipina kod ovih pacijenata treba
započeti sa najnižom dozom uz potreban oprez kako na početku liječenja
tako i pri povećanju doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre potrebno je sporo titriranje doze i pažljivo praćenje pacijenta.
Stariji pacijenti
U starijoj populaciji svako povećanje doze amlodipina treba pažljivo
pratiti (vidjeti djelove 4.2. i 5.2.).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Amlodipin se kod ovih pacijenata može primjenjivati u uobičajenim
dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi nijesu u
korelaciji sa stepenom poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne
uklanja dijalizom.
Lijek AMORA sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vezano za ramipril
Kombinacije koje su kontraindikovane
Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu sa površinama
negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim
membranama sa visokim protokom („high-flux“) (npr. poliakrilonitrilne
membrane) i afereza lipoproteinom male gustine sa dekstran sulfatom,
kontraindikovani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje neophodno, treba
razmotriti primjenu drugog tipa membrane za dijalizu ili primjenu druge
vrste antihipertenzivnog lijeka.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3.
i 4.4.).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez prilikom primjene
Suplementi soli kalijuma, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge
aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi
(uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, takrolimus,
ciklosporin) mogu izazvati hiperkalemiju, zbog toga je neophodno
pažljivo praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Trimetoprim i fiksna kombinacija doze sa sulfametoksazolom
(kotrimoksazol): Povećana incidenca hiperkalemije primjećena je kod
pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim i u fiksnoj
kombinaciji doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazolom).
Antihipertenzivni ljekovi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu
sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi,
anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin,
prazosin, tamsulosin, terazosin): potrebno je paziti na rizik od pojave
hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).
Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, adrenalin) mogu smanjiti antihipertenzivni efekat
ramiprila. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
druge supstance koje mogu promijeniti krvnu sliku: povećana vjerovatnoća
hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).
Soli litijuma: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litijuma zbog
čega može doći do pojačanog toksičnog efekta litijuma. Koncentracije
litijuma se moraju pratiti.
Antidijabetici, uključujući insulin: može se javiti hipoglikemija, pa se
preporučuje praćenje nivoa glukoze u krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina:
potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila.
Osim toga, istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova može povećati rizik pogoršanja funkcije
bubrega i povećati nivo kalijuma.
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimusom,. everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može
povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili soli kalijuma
Iako vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar granica normale,
kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom, može se javiti
hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton,
triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili soli kalijuma mogu
značajno povećati vrijednost kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kad
se ramipril primijenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju
vrijednost kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim, djeluje
poput diuretika koji štede kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se
kombinacija ramiprila, sa navedenim ljekovima ne preporučuje. Ako je
istovremena primjena indikovana, treba ih primjenjivati sa oprezom i
učestalo pratiti vrijednosti kalijuma u serumu.
Ciklosporin
Tokom istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se
pojaviti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma
u serumu.
Heparin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u
serumu.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3., 4.4. i 5.1.).
Vezano za amlodipin
Dejstva drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori:
Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao
što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da
dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj
ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji kod starijih
pacijenata. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje
doze.
Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije
kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primjenjuje istovremeno
sa klaritromicinom.
CYP3A4 induktori:
Pri istovremenoj primjeni poznatih CYP3A4 induktora, koncentracija
amlodipina u plazmi može se razlikovati. Zbog toga je potrebno pratiti
krvni pritisak i razmotriti regulisanje doze tokom i nakon istovremenog
liječenja, naročito sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin,
Hypericum perforatum).
Dantrolen (infuzija): kod životinja su nakon primjene verapamila i
intravenskog dantrolena zabilježeni ventrikularna fibrilacija sa smrtnim
ishodom, i kardiovaskularni kolaps, oboje povezani sa hiperkalemijom.
Zbog rizika od hiperkalemije preporučuje se izbjegavanje istovremene
primjene blokatora kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, kod
pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji kao i u liječenju
maligne hipertermije.
Primjena amlopidina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje s obzirom na to da može povećati bioraspoloživost amlodipina
i na taj način izazvati jači antihipertenzivni efekat kod pojedinih
pacijenata.
Dejstva amlodipina na druge ljekove
Dejstvo amlodipina na sniženje krvnog pritiska doprinosi efektu
smanjenja krvnog pritiska drugih antihipertenzivnih ljekova.
Takrolimus: Postoji rizik od povišene koncentracije takrolimusa u krvi
kada se primjenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički
mehanizam ove interakcije nije u potpunost razjašnjen. Kako bi se
izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenata
liječenih takrolimusom zahtjeva praćenje koncentracije takrolimusa u
krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.
Inhibitori ciljnog molekula rapamicina kod sisara (engl.
mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR): Inhibitori mTOR-a, kao
što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A.
Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu primjenu inhibitora
mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.
Ciklosporin: Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i
amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili drugim grupama osim kod
pacijenata sa transplantacijom bubrega kod kojih je primijećeno
varijabilno povećanje minimalne koncentracije (prosječno 0%-40%)
ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina
kod pacijenata sa transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i po
potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.
Simvastatin: Istovremenom primjenom 10 mg amlodipina i 80 mg
simvastatina povećana je bioraspoloživost simvastatina za 77% u odnosu
na monoterapiju simvastatinom. Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin,
dozu simvastatina potrebno je ograničiti na 20 mg dnevno.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije značajno uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Vezano za amlodipin
Kod nekih pacijenata koji su uzimali blokatore kalcijumskih kanala
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida.
Nedostaju klinički podaci u pogledu potencijalnog dejstva amlodipina na
plodnost. U jednom ispitivanju na pacovima zabilježena su neželjena
dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3.).
Trudnoća
Vezano za ramipril
Primjena ramiprila se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4.), a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3.).
Epidemiološki podaci vezani za rizik od teratogenog efekta nakon
izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu
dovoljni za donošenje zaključaka; međutim, mali rizik se ne može
isključiti. Ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra
neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću moraju početi uzimati
drugu antihipertenzivnu terapiju čija se bezbjednost primjene u trudnoći
pokazala sigurnom. Ako se potvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti
liječenje ACE inhibitorima i treba, ako je neophodno, započeti sa
alternativnom antihipertenzivnom terapijom.
Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
trimestra uzrokuje fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega,
oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost
(renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio
5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima nakon drugog
trimestra, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i
lobanje.
Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo
pratiti zbog mogućeg nastanka hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije
(vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Vezano za amlodipin
Bezbjednost primjene amlodipina u trudnoći nije utvrđena. U
ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri
primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3.).
Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako nema bezbjednijeg
alternativnog lijeka i kada bolest nosi veći rizik za majku i fetus.
Dojenje
Vezano za ramipril
S obzirom da su dostupni podaci o primjeni ramiprila tokom dojenja
nedovoljni (vidjeti dio 5.2.), ne preporučuje se njegova primjena za
vrijeme dojenja i poželjno je koristiti alternativnu terapiju sa
utvrđenim bezbjednosnim profilom primjene tokom dojenja, posebno tokom
dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Vezano za amlodipin
Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio
majčine doze koji primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio
je od 3-7% uz maksimum od 15%. Efekat amlodipina na dojenčad nije
poznat. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu liječenja
amlodipinom potrebno je donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za
dojenče i korist terapije amlodipinom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uzimanje ovog lijeka može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Ako pacijent koji uzima amlodipin osjeća
vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu to može umanjiti njegovu
sposobnost reagovanja. Ovo se može dogoditi naročito na početku
liječenja ili prilikom prelaska sa druge terapije.
Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se
upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama tokom nekoliko sati.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ramipril
Bezbjednosni profil ramiprila uključuje trajni suvi kašalj i reakcije
uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljna neželjena dejstva obuhvataju
angioedem, hiperkalijemiju, narušenu funkciju bubrega ili jetre,
pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu.
Amlodipin
Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom liječenja bila su
pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila,
abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i umor.
Tabelarni prikaz neželjenih rekacija
U Tabeli 1. navedene su neželjene reakcije zabilježene tokom liječenja
ramiprilom i amlodipinom pojedinačno. Neželjene reakcije su razvrstane
prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja:
Veoma često (≥1/10);
Često (≥1/100 i <1/10);
Povremeno (≥1/1000 i <1/100);
Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000);
Veoma rijetko (<1/10 000);
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Prikaz neželjenih reakcija
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Klasifikacija po | Učestalost | Ramipril | Amlodipin |
| sistemima organa | | | |
+====================+============+========================+===================+
| Poremećaji krvi i | Povremeno | eozinofilija | - |
| limfnog sustava | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | smanjenje broja | - |
| | | bijelih krvnih ćelija | |
| | | (uključujući | |
| | | neutropeniju ili | |
| | | agranulocitozu), | |
| | | smanjenje broja | |
| | | crvenih krvnih ćelija, | |
| | | smanjenje vrijednosti | |
| | | hemoglobina, smanjenje | |
| | | broja trombocita | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | leukopenija, |
| | rijetko | | trombocitopenija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | insuficijencija kostne | - |
| | | srži, pancitopenija, | |
| | | hemolitička anemija | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Veoma | - | alergijske |
| imunskog sistema | rijetko | | reakcije |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | anafilaktičke ili | - |
| | | anafilaktoidne | |
| | | reakcije, porast | |
| | | antinuklearnih | |
| | | antitijela | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Endokrinološki | Nepoznato | sindrom neodgovarajuće | - |
| poremećaji | | sekrecije | |
| | | antidiuretskog hormona | |
| | | (SIADH) | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | povećana koncentracija | - |
| metabolizma i | | kalijuma u krvi | |
| ishrane | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | anoreksija, smanjen | - |
| | | apetit | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | hiperglikemija |
| | rijetko | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | Smanjena koncentracija | - |
| | | natrijuma u krvi | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | depresija, | promjene |
| poremećaji | | anksioznost, nervoza, | raspoloženja |
| | | nemir, poremećaji sna | (uključujući |
| | | uključujući | anksioznost), |
| | | somnolenciju | nesanica, |
| | | | depresija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | konfuzno stanje | konfuzija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | poremećaj pažnje | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | glavobolja, | glavobolja |
| sistema | | vrtoglavica | (naročito na |
| | | | početku |
| | | | liječenja), |
| | | | vrtoglavica |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | vertigo, parestezije, | tremor, |
| | | ageuzija, disgeuzija | disgeuzija, |
| | | | sinkopa, |
| | | | hipoestezija, |
| | | | parestezije |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | tremor, poremećaj | - |
| | | ravnoteže | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | hipertonija, |
| | rijetko | | periferna |
| | | | neuropatija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | cerebralna ishemija | ekstrapiramidalni |
| | | uključujući ishemijski | poremećaj |
| | | insult i tranzitorni | |
| | | ishemijski atak (TIA), | |
| | | poremećaj psihomotorne | |
| | | sposobnosti, osjećaj | |
| | | vreline, parosmija | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | Često | | smetnje vida |
| | | | (uključujući |
| | | | diplopiju) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | smetnje vida | smetnje vida |
| | | uključujući zamagljen | (uključujući |
| | | vid | diplopiju) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | konjunktivitis | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | - | tinitus |
| labirinta | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | poremećaj sluha, | - |
| | | tinitus | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Kardiološki | Često | - | palpitacije |
| poremećaji | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | ishemija miokarda | aritmija |
| | | uključujući anginu | (uključujući |
| | | pektoris ili infarkt | bradikardiju, |
| | | miokarda, tahikardija, | ventrikularnu |
| | | aritmija, palpitacije, | tahikardiju, |
| | | periferni edem | atrijalnu |
| | | | fibrilaciju) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | infarkt miokarda |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Vaskularni | Često | hipotenzija, | naleti crvenila |
| poremećaji | | ortostatska | |
| | | hipotenzija, sinkopa | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | naleti crvenila | hipotenzija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | vaskularna stenoza, | - |
| | | hipoperfuzija, | |
| | | vaskulitis | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | vaskulitis |
| | rijetko | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | Raynaud fenomen | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Respiratorni, | Često | neproduktivni | dispneja |
| | | nadražujući kašalj, | |
| torakalni i | | bronhitis, sinuitis, | |
| | | dispneja | |
| medijastinalni | | | |
| | | | |
| poremećaji | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | bronhospazam | kašalj, rinitis |
| | | uključujući pogoršanje | |
| | | astme, nazalna | |
| | | kongestija | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Često | zapaljenje | mučnina, bol u |
| poremećaji | | gastrointestinalnog | abdomenu, |
| | | trakta, poremećaji | dispepsija, |
| | | probave, nelagodnost u | poremećaj u radu |
| | | abdomenu, dispepsija, | crijeva |
| | | proliv, mučnina, | (uključujući |
| | | povraćanje | dijareju i |
| | | | konstipaciju) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | pankreatitis (kod | povraćanje, |
| | | primjene ACE | dispepsija, |
| | | inhibitora izrazito | poremećaj u radu |
| | | rijetko su prijavljeni | crijeva |
| | | slučajevi sa smrtnim | (uključujući |
| | | ishodom), porast | dijareju i |
| | | enzima pankreasa, | konstipaciju), |
| | | angioedem tankog | suva usta |
| | | crijeva, bol u gornjem | |
| | | abdomenu uključujući | |
| | | gastritis, | |
| | | konstipacija, suva | |
| | | usta | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | glositis | - |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | pankreatitis, |
| | rijetko | | gastritis, |
| | | | hiperplazija |
| | | | gingive |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | aftozni stomatitis | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | porast vrijednosti | - |
| | | enzima jetre i/ili | |
| poremećaji | | konjugovanog | |
| | | bilirubina | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | holestatska žutica, | - |
| | | hepatocelularno | |
| | | oštećenje | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | žutica, |
| | rijetko | | hepatitis, |
| | | | povećani enzimi |
| | | | jetre (uglavnom |
| | | | uz holestazu) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | akutna insuficijencija | - |
| | | jetre, holestatski ili | |
| | | citolitički hepatitis | |
| | | (smrtni ishod je | |
| | | izuzetno rijedak) | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip, naročito | - |
| potkožnog tkiva | | makulopapularni | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | angioedem; izuzetno | alopecija, |
| | | rijetko opstrukcija | purpura, promjena |
| | | disajnih puteva zbog | boje kože, |
| | | angioedema može imati | pojačano |
| | | smrtni ishod; | znojenje, |
| | | pruritus, hiperhidroza | pruritus, osip, |
| | | | egzantem, |
| | | | urtikarija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | eksfolijativni | - |
| | | dermatitis, | |
| | | urtikarija, oniholiza | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | reakcija | angioedem, |
| | rijetko | fotoosjetljivosti | erythema |
| | | | multiforme, |
| | | | eksfolijativni |
| | | | dermatitis, |
| | | | Stevens-Johnsonov |
| | | | sindrom, Kvinkeov |
| | | | edem, |
| | | | fotoosjetljivost |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | toksična epidermalna | toksična |
| | | nekroliza, | epidermalna |
| | | Stevens-Johnsonov | nekroliza |
| | | sindrom, erythema | |
| | | multiforme, pemfigus, | |
| | | pogoršanje psorijaze, | |
| | | psorijaziformni | |
| | | dermatitis, | |
| | | pemfigoidni ili | |
| | | lihenoidni egzantem | |
| | | ili enantem, alopecija | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | mišićni spazam, | oticanje |
| mišićno-koštanog | | mijalgija | zglobova, mišićni |
| sistema i vezivnog | | | spazmi |
| tkiva | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | artralgija | artralgija, |
| | | | mijalgija, bol u |
| | | | leđima |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | poremećaj funkcije | poremećaji |
| i urinarnog | | bubrega uključujući | mokrenja, |
| sistema | | akutnu insuficijenciju | nikturija, često |
| | | bubrega, pojačano | mokrenje |
| | | mokrenje, pogoršanje | |
| | | već postojeće | |
| | | proteinurije, | |
| | | povećanje nivoa ureje | |
| | | u krvi, povećanje | |
| | | nivoa kreatinina u | |
| | | krvi | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Povremeno | prolazna erektilna | impotencija, |
| reproduktivnog | | impotencija, smanjenje | ginekomastija |
| sistema i dojki | | libida | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | ginekomastija | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | - | edem |
| reakcije na mjestu | često | | |
| primjene | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Često | bol u grudima, umor | umor, astenija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | pireksija | bolovi u grudima, |
| | | | bol, malaksalost |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | astenija | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Ispitivanja | Povremeno | - | povećanje ili |
| | | | smanjenje |
| | | | tjelesne mase |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene ramiprila pratila se kod 325 djece i adolescenata,
uzrasta 2-16 godina u dva klinička ispitivanja. Dok su priroda i
ozbiljnost neželjenih dejstava slični onima kod odraslih, učestalost
sljedećih neželjenih dejstava a je veća kod djece:
- tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često“ (≥ 1/100 i < 1/10)
u pedijatrijskoj populaciji, „povremeno“ (≥ 1/1000 i < 1/100) kod
odraslih.
- konjunktivitis „često“ (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji,
„rijetko“ (≥ 1/10 000 i < 1/1 000) kod odraslih
- tremor i urtikarija „povremeno“ (≥ 1/1000 i < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji, a „rijetko“ kod odraslih (≥1/10 000 i < 1/1000).
Sveukupni bezbjednosni profil ramiprila kod pedijatrijskih pacijenata ne
razlikuje se značajno od bezbjednosnog profila kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Vezano za ramipril
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati
izrazitu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom i šokom),
bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega.
Pacijente treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska
i suportivna. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno
detoksikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za
uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući i primjenu alfa-l
adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida).
Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se iz sistemske cirkulacije
slabo uklanja hemodijalizom.
Vezano za amlodipin
Ograničeno je iskustvo sa namjernim predoziranjem kod ljudi.
- Simptomi
Dostupni podaci ukazuju na to da bi značajno predoziranje moglo izazvati
prekomjernu perifernu vazodilataciju i moguću refleksnu tahikardiju.
Zabilježeni su i slučajevi značajne i vjerovatno produžene sistemske
hipotenzije sve do šoka sa smrtnim ishodom.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati s
odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući
preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena
srca mogu biti precipitirajući faktori.
- Liječenje
Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom
potrebno je preduzeti aktivnu kardiovaskluarnu podršku, uključujući i
učestalo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta
i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i diureze.
Vazokonstriktor može biti koristan u uspostavljanju vaskularnoga tonusa
i krvnoga pritiska ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može biti koristan u
sprječavanju efekta blokade kalcijumovih kanala.
U nekim bi slučajevima ispiranje želuca moglo biti korisno. Primjena
aktivnog uglja unutar dva sata nakon primjene 10 mg amlodipina značajno
je smanjila resorpciju amlodipina kod zdravih dobrovoljaca. Budući da se
amlodipin u velikoj mjeri veže za proteine plazme, nije vjerovatno da bi
dijaliza bila od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; ACE-inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala.
ATC kod: C09BB07
Mehanizam djelovanja ramiprila
Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivni vazokonstriktor angiotenzin II, kao i
razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do
vazodilatacije.
Budući da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat dovodi do smanjenog lučenja aldosterona. Prosječni odgovor na
monoterapiju ACE inhibitorom bio je slabiji kod hipertenzivnih
pacijenata crne rase (afro-karipskih) (hipertenzivna populacija sa
uobičajeno niskim nivoima renina) nego kod pacijenata drugih rasa.
Farmakodinamska dejstva
Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja rezistencije perifernih
arterija. Uopšteno, nema većih promjena u renalnom protoku plazme i
brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa
hipertenzijom dovodi do pada krvnog pritiska u ležećem i uspravnom
položaju, bez kompenzacionog rasta pulsa.
Kod većine pacijenata do početka antihipertenzivnog djelovanja
jednostruke doze dolazi 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Maksimalno
dejstvo jednostruke doze obično se postiže 3 do 6 sati nakon oralne
primjene. Antihipertenzivno dejstvo jednostruke doze obično traje 24
sata.
Maksimalno antihipertenzivno dejstvo u nastavku liječenja ramiprilom
obično se javlja nakon 3 do 4 nedjelje. Pokazalo se da antihipertenzivni
efekat tokom dugotrajne terapije traje 2 godine. Nagli prekid primjene
ramiprila ne uzrokuje brzi i pretjerani ponovni porast krvnog pritiska.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa
dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ova ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
renalne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamska svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje dizajnirano tako da za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega,
kardiovaskularnim oboljenjem ili oboje. Ispitivanje je bilo prevremeno
prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna
smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u grupi koja je
primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni
događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija,
hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod 244 hipertenzivne (73% primarno hipertenzivne) djece i
adolescenata uzrasta od 6 do 16 godina, pacijenti su primali niske,
srednje ili visoke doze ramiprila kako bi se postigle koncentracije
ramiprilata u plazmi koje odgovaraju rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20
mg kod odraslih. Nakon 4 nedjelje ramipril je bio neefikasan u ishodu
snižavanja sistolnog krvnog pritiska, ali je pri najvišoj dozi snizio
dijastolni krvni pritisak. Kod djece s potvrđenom hipertenzijom ramipril
je značajno snizio sistolni i dijastolni krvni pritisak pri srednjim i
visokim dozama.
Taj efekat nije primijećen u 4-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko
slijepom ispitivanju s postupnim povećanjem doze i naknadnim ukidanjem
terapije (engl. withdrawal study) kod 218 djece i adolescenata uzrasta
od 6 do 16 godina (75% s primarnom hipertenzijom). Na sve tri ispitivane
doze ramiprila bazirane na tjelesnoj težini (niska doza: 0,625 mg do 2,5
mg, srednja doza: 2,5 mg do 10 mg; visoka doza: 5 mg do 20 mg), i
dijastolni i sistolni krvni pritisak pokazali su umjereni, ali ne i
statistički značajan povratak na početno stanje. Ramipril nije pokazao
linearni odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.
Mehanizam djelovanja amlodipina
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina
(spori blokator kanala ili antagonist kalcijumovih jona), koji inhibira
transmembranski ulazak kalcijumovih jona u srčane i vaskularne glatke
mišiće.
Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina uzrokovan je
direktnim djelovanjem na opuštanje vaskularne glatke muskulature.
Precizan mehanizam putem kojeg amlodipin ublažava anginu pektoris nije u
potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje
na sljedeća dva načina:
1) Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni
otpor (engl. afterload). Budući da puls ostaje stabilan, to rasterećenje
srca smanjuje potrošnju energije miokarda i potrebu za kiseonikom.
2) Mehanizam djelovanja amlodipina takođe vjerojatno uključuje
dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola i u
normalnim i u ishemijskim regijama. Ova dilatacija povećava isporuku
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije
(Prinzmetalova ili varijantna angina).
Farmakodinamsko djelovanje
Kod pacijenata sa hipertenzijom, primjena lijeka jednom na dan
obezbjeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u
uspravnom položaju u razdoblju od 24 sata. Zbog sporog otpočinjanja
dejstva, amlodipin ne uzrokuje akutnu hipotenziju.
Kod pacijenata sa anginom pektoris primjena amlodipina jednom na dan
povećava ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine
pektoris i vrijeme do depresije ST segmenta do 1 mm, a smanjuje i
učestalost napada angine pektoris i potrošnju tableta gliceril
trinitrata.
Amlodipin nije povezan sa poremećajima metabolizma ili promjenama nivoa
lipida u plazmi i prikladan je za primjenu kod pacijenata sa astmom,
dijabetesom i gihtom.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Primjena kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija
Efikasnost amlodipina u sprječavanju kliničkih događaja kod pacijenata
sa bolešću koronarnih arterija procijenjena je u nezavisnom,
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom placebo
kontrolisanom ispitivanju, kod 1997 pacijenata: Poređenje amlodipina i
enalaprila u ograničavanju pojave tromboze (engl. Comparison of
Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT).
Od ukupnog broja pacijenata 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg, 673 je
liječeno enalaprilom 10-20 mg, a 655 je primalo placebo, uz standardnu
terapiju statinima, beta-blokatorima, diureticima i aspirinom, a sve u
trajanju od 2 godine. Ključni rezultati dobijeni za efikasnost prikazani
su u Tabeli 2. Rezultati upućuju na povezanost liječenja amlodipinom sa
manjim brojem hospitalizacija zbog angine pektoris i postupaka
revaskularizacije kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Incidenca značajnih kliničkih ishoda u ispitivanju CAMELOT |
+:=================:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Stope kardiovaskularnih događaja, br. (%) | Amlodipin naspram placebo |
| | |
| | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | odnos hazarda | P-vrijednost |
| | | | | (95% CI) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni ishod ispitivanja |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularnog | | | | (0,54-0,88) | |
| sistema | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne komponente |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54-0,98) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| zbog angine | | | | (0,41-0,82) | |
| pektoris | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Infarkt miokarda | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| bez smrtnog | | | | (0,37-1,46) | |
| ishoda | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| tranzitorni | | | | (0,19-1,32) | |
| ishemijski napad | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48-12,7) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| zbog kongestivne | | | | (0,14-2,47) | |
| srčane | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimirani | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | Nije | 0,04 |
| pacijenti nakon | | | | primjenjivo | |
| srčanog zastoja | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novi nastup | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferne | | | | (0,50-13,4) | |
| vaskularne | | | | | |
| bolesti | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CI, interval pouzdanosti. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:
Hemodinamska ispitivanja i klinička ispitivanja na osnovu tjelesne
aktivnosti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom klase II-IV prema
NYHA klasifikaciji, pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog
pogoršanja mjerenog podnošenjem tjelesne aktivnosti, ejekcionom
frakcijom lijevog ventrikula i kliničkim simptomima.
Placebo kontrolisano ispitivanje (PRAISE), čiji je cilj bio analizirati
pacijente sa srčanom insuficijencijom klase III-IV prema NYHA
klasifikaciji koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore,
pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta
ili kombinovanog mortaliteta i morbiditeta sa insuficijencijom srca.
U dugoročnom, placebom kontrolisanom ispitivanju (PRAISE-2) primjene
amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom klase III i IV
prema NYHA klasifikaciji, bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza
koji bi upućivali na primarnu ishemijsku bolest, a koji su dobijali
stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije
uticao na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U toj istoj populaciji
amlodipin je bio povezan sa većim brojem slučajeva edema pluća.
Ispitivanje terapije za sprječavanje srčanog udara (ALLHAT)
Sprovedeno je randomizovano, dvostruko-slijepo ispitivanje
morbiditeta-mortaliteta pod nazivom „Ispitivanje terapije za snižavanje
krvnog pritiska i nivoa lipida u sprječavanju srčanog udara“ (engl.
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial, ALLHAT), kako bi se uporedile novije terapije ljekovima, odnosno
amlodipina 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinoprila
10-40 mg/dan (ACE inhibitor), kao terapija prve linije, sa tiazidnim
diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, kod pacijenata sa blagom do
umjerenom hipertenzijom.
Ukupno je randomizovano 33.357 pacijenata sa hipertenzijom starosti od
55 godina i više. Pacijenti su praćeni u prosječnom vremenu od 4,9
godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za
razvoj koronarne bolesti srca, uključujući anamnezu infarkta miokarda
ili moždanog udara (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili
druge dokumentovane aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ukupno
51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju
lijeve komore dijagnostifikovanu elektrokardiogramom ili
elektrokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).
Primarni ishod ispitivanja činili su smrtni slučajevi usljed koronarne
bolesti srca ili slučajevi infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije
bilo značajne razlike u primarnom ishodu ispitivanja između terapije
zasnovane na amlodipinu i one na hlortalidonu: relativni rizik 0,98 95%
CI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundarni ishodi ispitivanja uključivali su,
između ostalog, incidencu insuficijencije srca (element kombinovanih
kardiovaskularnih ishoda) koja je bila značajno viša u grupi koja je
primala amlodipin nego u onoj koja je primala hlortalidon (10,2% naspram
7,7%, relativni rizik 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nije, međutim,
bilo značajnih razlika u mortalitetu kao posljedici svih uzroka između
terapije koja se zasnivala na amlodipinu i one koja se zasnivala na
hlortalidonu: relativni rizik 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Primjena kod djece (uzrasta od 6 godina i više)
U ispitivanju u koje je uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina,
sa dominantno sekundarnom hipertenzijom, poređenje doza amlodipina od
2,5 mg i 5,0 mg sa placebom pokazalo je da su obje doze značajno više
snizile sistolni krvni pritisak nego placebo. Razlika između dvije doze
nije bila statistički značajna. Dugoročni efekti amlodipina na rast,
pubertet i opšti razvoj nijesu ispitivani. Nije utvrđena ni dugoročna
efikasnost primjene amlodipina u dječjem dobu na smanjenje
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ramipril
Resorpcija
Nakon peroralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta; maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi
dostiže se unutar jednog sata. Na osnovu prisustva u urinu, stepen
resorpcije iznosi najmanje 56% i na njega značajno ne utiče prisustvo
hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita
ramiprilata nakon peroralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%.
Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi, jedinog aktivnog
metabolita ramiprila, postižu se 2 – 4 sata nakon primjene ramiprila.
Koncentracija ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod
doziranja jedanput na dan sa uobičajenim dozama ramiprila postižu se
otprilike četvrtog dana terapije.
Distribucija
Za proteine u serumu veže se oko 73% ramiprila i otprilike 56%
ramiprilata.
Biotransformacija
Ramipril se gotovo u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u
diketopiperazin ester, diketopiperazinsku kiselinu i u glukuronide
ramiprila i ramiprilata.
Eliminacija
Metaboliti se uglavnom izlučuju putem bubrega.
Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegovog
snažnog saturabilnog vezanja za ACE i spore disocijacije od enzima,
ramiprilat ima produženu terminalnu fazu eliminacije pri vrlo niskim
koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljenih doza ramiprila od 5 do 10 mg jedanput na dan,
poluvrijeme koncentracija ramiprilata iznosilo je 13 – 17 sati pri čemu
je kod primjene nižih doza (1,25 – 2,5 mg) bilo duže. Ova je razlika
povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za vezanje ramiprilata.
Primjena jednokratne doze ramiprila nije dovela do prisustva ramiprila i
njegovih metabolita, u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti, u
majčinom mlijeku. Efekat višekratnih doza, međutim, nije poznat.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega izlučivanje ramiprilata
je smanjeno, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan sa
klirensom kreatinina. To rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata
u plazmi koje se sporije smanjuju nego kod osoba sa normalnom funkcijom
bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre metabolizam ramiprila do
ramiprilata bio je produžen zbog smanjene aktivnosti hepatičkih esteraza
pri čemu su koncentzracije ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata bile
povećane. Ipak, maksimalne koncentracije ramiprilata kod ovih
pacijenata, nisu se razlikovale od onih sa normalnom funkcijom jetre
(vidjeti dio 4.2.).
Dojenje
Primjena jednokratne oralne doze ramiprila nije pokazala mjerljivo
prisustvo ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Efekat
višekratnih doza, međutim, nije poznat.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitan je kod 30 djece i adolescenata
uzrasta od 2 do 16 godina s tjelesnom masom od ≥ 10 kg s hipertenzijom.
Ramipril se brzo i ekstenzivno metabolisao u ramiprilat nakon primjene
doza od 0,05-0,2 mg/kg. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi
dosegnute su unutar 2-3 sata. Klirens ramiprilata u velikoj je mjeri
korelira s logaritmom tjelesne težine (p < 0,01) i dozom (p <0,001).
Klirens i volumen distribucije povećavali su se sa uzrastom djece za
svaku doznu grupu. Kod djece je doza od 0,05 mg/kg dosegla nivo
izloženosti koja odgovara odraslima liječenim ramiprilom od 5 mg. Doza
od 0,2 mg/kg postigla je viši nivo izloženosti kod djece od preporučene
maksimalne dnevne doze od 10 mg za odrasle.
Amlodipin
Resorpcija, distribucija, vezanje za proteine plazme
Nakon peroralne primjene amlodipin se dobro resorbuje i postiže
maksimalne koncentracije u krvi za 6 – 12 sati nakon primijenjene doze.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je između 64 i 80%% a volumen
distribucije otprilike 21 l/kg tjelesne mase. In vitro ispitivanja
pokazala su da je oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine
plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost.
Metabolizam i eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko 35 – 50 sati i
konzistentno je pri doziranju jedanput na dan. Amlodipin se u velikoj
mjeri metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, dok se 10%
nepromijenjene aktivne supstance i 60% metabolita izlučuje putem
mokraće.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Vrlo je ograničen broj kliničkih podataka o primjeni amlodipina kod
pacijenata sa poremećajem jetre. Pacijenti sa hepatičkom
insuficijencijom imaju snižen klirens amlodipina što rezultuje dužim
poluvremenom eliminacije i povećanjem AUC za otprilike 40-60%.
Primjena kod starijih osoba
Vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi kod
starijih i mlađih osoba je slično. Klirens amlodipina kod starijih
pacijenata pokazuje trend smanjenja što rezultira povećanjem površine
ispod krive (AUC) i produženjem poluvremena eliminacije. Povećanje AUC i
produženje poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca bilo je očekivano i za tu ispitivanu starosnu
grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 74 djece sa hipertenzijom
starosti od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 i 28
pacijenta starosti od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi
između 1,25 i 20 mg, jedanput ili dvaput na dan. Kod djece uzrasta od 6
do 12 godina i kod adolescenata uzrasta od 13 do 17 godina tipičan
oralni klirens (CL/F) iznosio je 22,5, odnosno 27,4 l/h kod muških
pacijenata i 16,4, odnosno 21,3 l/h kod ženskih pacijenata. Zabilježena
je velika varijabilnost izloženosti između pojedinačnih pacijenata. Za
djecu uzrasta ispod 6 godina dostupni su tek ograničeni podaci.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Vezano za ramipril
Akutna toksičnost nije utvrđena kod oralne primjene ramiprila kod
glodara i pasa.
Ispitivanja hronične oralne primjene su sprovedena kod pacova, pasa i
majmuna. Znaci promjena elektrolita u plazmi i promjene krvne slike
nađeni su kod 3 vrste. Kao ekspresija farmakodinamičke aktivnosti
ramiprila, izrazito povećanje jukstaglomerularnog aparata primijećeno je
kod pasa i majmuna u dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Dnevne doze od 2,
2,5 i 8 mg/kg tjelesne mase na dan pacovi, psi i majmuni podnosili su
bez štetnih dejstava. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova,
kunića i majmuna nisu pokazala teratogena svojstva. Fertilnost nije bila
poremećena kod mužjaka i ženki pacova.
Primjena ramiprila kod ženki pacova u fetalnom periodu i laktaciji
uzrokovala je ireverzibilna oštećenja bubrega (dilatacija renalnog
pelvisa) kod mladunčadi pri dnevnoj dozi od 50 mg/kg ili više.
Sveobuhvatno testiranje mutagenosti sa nekoliko sistema testiranja nije
dalo dokaze mutagenih ili genotoksičnih svojstava ramiprila.
Prilikom primjene jednokratne doze ramiprila primijećeno je
ireverzibilno oštećenje bubrega kod vrlo mladih pacova.
Vezano za amlodipin
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivna ispitivanja kod pacova miševa pokazala su odlaganje
termina porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje
mladunaca, pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih
preporučenih doza kod ljudi na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na fertilnost pacova koji su dobijali amlodipin
(mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan
(8 puta* veće od maksimalne preporučene humane doze od 10 mg na osnovu
mg/m²). U drugoj studiji u kojoj je mužjacima pacova davan amlodipin
besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi na osnovu
mg/kg, zabilježena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg
hormona i testosterona u plazmi kao i smanjenje gustine sperme, broja
zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.
* Na osnovu tjelesne mase pacijenata od 50 kg.
Kancerogenost, mutagenost
Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom 2
godine, u izračunatim koncentracijama koje su osiguravale nivoe dnevnih
doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije evidentirana kancerogenost.
Najveća doza (za miševe, slično i za pacove dva puta* veće od maksimalne
preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m²) bila je blizu
maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove. U
ispitivanjima mutagenog efekta amlodipina nije utvrđen uticaj na nivou
gena ili hromozoma.
* Na osnovu tjelesne mase pacijenata od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna tip 200 (LM);
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
skrob, preželatizovan;
natrijum skrob glikolat (Tip A);
natrijum stearil fumarat.
Tijelo želatinske kapsule sadrži:
− titan dioksid (E171);
− želatin.
Kapica želatinske kapsule sadrži:
− titan dioksid (E171);
− želatin;
− gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Za jačinu 2,5 mg + 5 mg:
Čuvati na temperaturi ispod 30˚C, u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.
Za jačine 5 mg + 5 mg i 10 mg + 5 mg:
Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
30 (5x6) kapsula u OPA/Al/PVC//Al blisteru, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
AMORA, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/73 - 2511
AMORA, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/74 - 2512
AMORA, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/75 - 2513
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.01.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
AMORA, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda
AMORA, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda
AMORA, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda
INN: ramipril, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
AMORA 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Jedna kapsula tvrda sadrži 2,5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).
AMORA 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Jedna kapsula tvrda sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).
AMORA 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Jedna kapsula tvrda sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
AMORA 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Tvrda želatinska kapsula veličine 1, neprozirnog tijela bijele boje i
neprozirne kapice blijedoružičaste boje. Sadržaj kapsule: bijeli ili
skoro bijeli prašak.
AMORA 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Tvrda želatinska kapsula veličine 1, neprozirnog tijela bijele boje i
neprozirne kapice ružičaste boje. Sadržaj kapsule: bijeli ili skoro
bijeli prašak.
AMORA 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:
Tvrda želatinska kapsula veličine 1, neprozirnog tijela bijele boje i
neprozirne kapice tamnoružičaste boje. Sadržaj kapsule: bijeli ili skoro
bijeli prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek AMORA je indikovan za liječenje hipertenzije kao supstituciona
terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća
kontrola bolesti istovremenom primjenom amlodipina i ramiprila,
primijenjenim u istim dozama u kombinaciji, ali u posebnim tabletama.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena dnevna doza je 1 kapsula propisane jačine.
Fiksna kombinacija ljekova nije pogodna za inicijalnu terapiju.
Ako je neophodna promjena doze, promjenu treba vršiti individualnom
titracijom samo sa monokomponentnim ljekovima, do odgovarajuće doze
svake komponente, nakon čega se može preći na fiksnu kombinaciju u
odgovarajućoj dozi.
Pacijenti na terapiji diureticima
Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se liječe diureticima, jer kod
ovih pacijenata može doći do smanjenja količine tjelesnih tečnosti ili
smanjenja količine soli. Potrebno je pratiti renalnu funkciju i nivo
kalijuma u serumu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu
utvrđene tačne preporuke za doziranje, zbog toga je dozu potrebno
odabrati oprezno i početi sa nižim dozama (vidjeti djelove 4.4. i 5.2.).
Farmakokinetička svojstva amlodipina nijesu ispitana u slučajevima
teškog oštećenja jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre
doziranje amlodipina treba započeti sa najnižom dozom i postepeno je
titrirati.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre terapija ramiprilom se može
započeti samo pod strogim ljekarskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza
je 2,5 mg ramiprila.
Fiksnu kombinaciju ramiprila i amlodipina je preporučeno davati samo
onim pacijentima kojima je nakon titracije određena doza od 2,5 mg
ramiprila, kao optimalna doza održavanja.
Oštećenje funkcije bubrega
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, doze se moraju individualno
prilagoditi pojedinačnom titracijom doza ramiprila i amlodipina (za
detaljnije informacije vidjeti Sažetke karakteristika lijeka ramiprila i
amlodipina).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno
prilagođavati doziranje amlodipina.
Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom. Amlodipin treba primjenjivati sa
posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju dijalizi (vidjeti
dio 4.4.).
Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
treba da bude zasnovana na vrijednostima klirensa kreatinina:
- ako je klirens kreatinina ≥60 ml/min, nije neophodno prilagođavati
početnu dozu ramiprila (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza ramiprila je
10 mg;
- ako je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije neophodno
prilagođavati početnu dozu ramiprila (2,5 mg dnevno); maksimalna dnevna
doza ramiprila je 5 mg ;
- ako je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, početna doza ramiprila
je 1,25 mg dnevno, a maksimalna dozvoljena dnevna doza ramiprila je 5
mg.
- kod hipertenzivnih pacijenata na hemodijalizi: ramipril se slabo
uklanja dijalizom; početna doza iznosi 1,25 mg dnevno, a maksimalna
dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon
hemodijalize.
Tokom liječenja fiksnom kombinacijom ramiprila i amlodipina potrebno je
pažljivo pratiti funkciju bubrega i vrijednosti kalijuma u serumu. U
slučaju pogoršanja funkcije bubrega treba prekinuti primjenu lijeka
AMORA i umjesto fiksne kombinacije treba dati pojedinačne komponente u
odgovarajućim, prilagođenim dozama.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata amlodipin se može primjenjivati u uobičajenim
dozama, ali se ipak preporučuje oprez kod povećanja doze (vidjeti
djelove 4.4. i 5.2.).
Početna doza ramiprila mora biti niža, a naknadna titracija mora biti
postupnija zbog veće vjerovatnoće pojave neželjenih dejstava.
Ne preporučuje se primjena fiksne kombinacije ramiprila i amlodipina kod
vrlo starih i slabih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka AMORA kod djece. Trenutno
dostupni podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ali se ne
mogu dati preporuke o doziranju.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Preporučuje se da se lijek uzima jednom dnevno, u isto vrijeme dana,
nezavisno od obroka. Kapsula se ne smije žvakati ili lomiti. Kapsulu
treba progutati sa dovoljnom količinom tečnosti. Ne smije se uzimati sa
sokom od grejpfruta.
4.3. Kontraindikacije
Vezano za ramipril
- angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem uzrokovan
prethodnom primjenom ACE inhibitora ili antagonista receptora
angiotenzina II);
- ekstrakorporalna liječenja kod kojih krv dolazi u kontakt sa
površinama negativnog naboja (vidjeti dio 4.5.);
- značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza bubrežne
arterije u jednom funkcionalnom bubregu;
- drugi i treći trimester trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6.);
- ramipril se ne smije primjenjivati kod hipotenzivnih ili hemodinamski
nestabilnih pacijenata;
- istovremena primjena lijeka AMORA sa ljekovima koji sadrže aliskiren
je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem
funkcije bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.);
- istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom
ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od poslednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Vezano za amlodipin
- teška hipotenzija;
- šok (uključujući i kardiogeni);
- opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (npr. stenoza aorte visokog
stepena);
- hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.
Vezano za kombinaciju ramipril/amlodipin
- preosjetljivost na amlodipin, derivate dihidropiridina, ramipril ili
na bilo koji drugi ACE inhibitor ili neku od pomoćnih supstanci lijeka
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vezano za ramipril
Posebne populacije
Trudnoća
Tokom trudnoće se ne smije započeti liječenje ACE inhibitorima, na
primjer ramiprilom ili antagonistima angiotenzina II. Ukoliko se
nastavak liječenja ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II ne
smatra neophodnim, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću mora se
uvesti alternativno antihipertenzivno liječenje za koje je dokazana
bezbjedna primjena u trudnoći. Ukoliko je potvrđena trudnoća, liječenje
ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzina II mora se odmah prekinuti i
ako je potrebno, započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove
4.3. i 4.6.).
Pacijenti sa posebnim rizikom od razvoja hipotenzije
• Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron
Pacijenti sa snažno aktiviranim sistemom renin-angiotenzin-aldosteron
izloženi su riziku od akutnog izraženog pada krvnog pritiska i
pogoršanja funkcije bubrega zbog djelovanja ACE inhibitora, naročito
prilikom prve primjene ACE inhibitora ili prve istovremene primjene
diuretika ili kod prvog povećanja doze.
Zbog moguće snažne aktivacije sistema renin-angiotenzin-aldosteron
potreban je medicinski nadzor, uključujući i kontrolu krvnog pritiska,
kod sljedećih pacijenata:
- sa teškom hipertenzijom;
- sa dekompenzovanom kongestivnom insuficijencijom srca;
- sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog dijela
lijeve komore (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zaliska);
- sa unilateralnom stenozom renalne arterije i urednom funkcijom drugog
bubrega;
- kod kojih postoji ili se može pojaviti manjak tečnosti i soli
(uključujući pacijente prethodno liječene diureticima);
- sa cirozom jetre i/ili ascitom;
- koji su podvrgnuti većim hiruškim zahvatima ili koji su tokom
anestezije izloženi ljekovima koji uzrokuju hipotenziju.
Uopšteno, preporučuje se da se koriguje dehidratacija, hipovolemija ili
manjak soli (kod pacijenata sa insuficijencijom srca, takva korekcija se
mora pažljivo procijeniti prema riziku volumnog preopterećenja) prije
početka liječenja.
• Pacijenti sa prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom nakon
infarkta miokarda.
• Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju
akutne hipotenzije.
Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.
Stariji pacijenti
Vidjeti dio 4.2.
Hirurške intervencije
Preporučuje se prekid terapije ACE inhibitorima/antagonistima
angiotenzina ako je moguće jedan dan prije hirurškog zahvata.
Praćenje funkcije bubrega
Funkciju bubrega treba procijeniti prije i tokom liječenja i prilagoditi
dozu, posebno u prvim nedjeljama liječenja. Posebno pažljivo praćenje
neophodno je kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 4.2.). Postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, posebno kod
pacijenata sa insuficijencijom srca ili nakon transplantacije bubrega.
Angioedem
Angioedem je zabilježen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima,
uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8.). Istovremena primjena ACE
inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog
povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom se ne
smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze
ramiprila. Liječenje ramiprilom se ne smije započeti prije nego što je
prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti
djelove 4.3 i 4.5)
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može
povećati rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika,
koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5).
Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR
inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i
vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.
U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena lijeka. Hitno
liječenje potrebno je započeti odmah. Pacijenta treba nadzirati barem 12
do 24 sata i tek nakon potpunog povlačenja svih simptoma pacijent se
može pustiti na kućnu njegu.
Intestinalni angioedem zabilježen je kod pacijenata liječenih ACE
inhibitorima, uključujući i ramipril (vidjeti dio 4.8.). Ovi su
pacijenti imali bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).
Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije
Vjerovatnoća i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na
otrov insekata i druge alergene su povećani prilikom uzimanja ACE
inhibitora i desenzibilizacije protiv drugih alergena. Potrebno je
razmotriti privremeni prekid terapije ramiprilom prije
desenzibilizacije.
Kalijum u serumu
ACE inhibitori, uključujući i ramipril, mogu uzrokovati hiperkalemiju
jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan
kod pacijenata koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, kod
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, starijih pacijenata (≥ 70
godina), pacijenata sa nekontrolisanim dijabetesom i/ili pacijenata koji
uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamjene za so koje sadrže
kalijum), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol
(poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), zatim naročito antagoniste
aldosterona ili blokatore angitenzinskih receptora i druge ljekove koji
povećavaju nivo kalijuma u serumu ili kod pacijenata koji se nalaze u
stanjima kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i
metabolička acidoza, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede
kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati
uz oprez kod pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje
vrijednosti kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.)
Hiponatrijemija
Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i
kasnija hiponatrijemija primijećeni su kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u
serumu kod starijih osoba i ostalih pacijenata sa rizikom od
hiponatrijemije.
Neutropenija/agranulocitoza
Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a takođe su
zabilježene i trombocitopenija i anemija, kao i depresija kostne srži.
Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih ćelija kako bi se na
vrijeme otkrila moguća leukopenija. Češća kontrola se preporučuje na
početku liječenja kao i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega,
kod pacijenata sa kolagenom bolešću (npr. eritemski lupus ili
skleroderma) i kod svih pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji mogu
da prouzrokuju promjene u krvnoj slici (vidjeti dio 4.5. i 4.8.).
Etničke razlike
ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego
kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može
biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne
rase nego kod pacijenata drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalence
hipertenzije sa niskim nivom renina u populaciji crne rase sa
hipertenzijom.
Kašalj
Tokom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja.
Karakteristično, kašalj je neproduktivan, trajan i nestaje nakon prekida
liječenja. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti u
diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se samo sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje
funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Vezano za amlodipin
Nisu potvrđeni bezbjednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj
krizi.
Pacijenti sa insuficijencijom srca
Pacijente sa insuficijencijom srca treba liječiti sa povećanim oprezom.
U dugotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa
teškom insuficijencijom srca (NYHA stadijum III i IV), zabilježena je
veća incidenca edema pluća u grupi pacijenata liječenih amlodipinom u
odnosu na onu koja je dobijala placebo (vidjeti dio 5.1.). Sve blokatore
kalcijumskih kanala, uključujući i amlodipin, treba koristiti sa oprezom
kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, jer njihova
primjena može povećati rizik od potencijalnih kardiovaskularnih događaja
i smrtnosti.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, poluvrijeme eliminacije
amlodipina je produženo, a vrijednosti AUC su povišene; preporučene doze
nisu utvrđene. Zbog toga doziranje amlodipina kod ovih pacijenata treba
započeti sa najnižom dozom uz potreban oprez kako na početku liječenja
tako i pri povećanju doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre potrebno je sporo titriranje doze i pažljivo praćenje pacijenta.
Stariji pacijenti
U starijoj populaciji svako povećanje doze amlodipina treba pažljivo
pratiti (vidjeti djelove 4.2. i 5.2.).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Amlodipin se kod ovih pacijenata može primjenjivati u uobičajenim
dozama. Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi nijesu u
korelaciji sa stepenom poremećaja funkcije bubrega. Amlodipin se ne
uklanja dijalizom.
Lijek AMORA sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vezano za ramipril
Kombinacije koje su kontraindikovane
Ekstrakorporalno liječenje gdje je krv u kontaktu sa površinama
negativnog naboja, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim
membranama sa visokim protokom („high-flux“) (npr. poliakrilonitrilne
membrane) i afereza lipoproteinom male gustine sa dekstran sulfatom,
kontraindikovani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje neophodno, treba
razmotriti primjenu drugog tipa membrane za dijalizu ili primjenu druge
vrste antihipertenzivnog lijeka.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3.
i 4.4.).
Kombinacije koje zahtijevaju oprez prilikom primjene
Suplementi soli kalijuma, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge
aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi
(uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetoprim, takrolimus,
ciklosporin) mogu izazvati hiperkalemiju, zbog toga je neophodno
pažljivo praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Trimetoprim i fiksna kombinacija doze sa sulfametoksazolom
(kotrimoksazol): Povećana incidenca hiperkalemije primjećena je kod
pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore i trimetoprim i u fiksnoj
kombinaciji doze sa sulfametoksazolom (kotrimoksazolom).
Antihipertenzivni ljekovi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu
sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi,
anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin,
prazosin, tamsulosin, terazosin): potrebno je paziti na rizik od pojave
hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).
Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, adrenalin) mogu smanjiti antihipertenzivni efekat
ramiprila. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
druge supstance koje mogu promijeniti krvnu sliku: povećana vjerovatnoća
hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).
Soli litijuma: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litijuma zbog
čega može doći do pojačanog toksičnog efekta litijuma. Koncentracije
litijuma se moraju pratiti.
Antidijabetici, uključujući insulin: može se javiti hipoglikemija, pa se
preporučuje praćenje nivoa glukoze u krvi.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina:
potrebno je paziti na smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila.
Osim toga, istovremena primjena ACE inhibitora i nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova može povećati rizik pogoršanja funkcije
bubrega i povećati nivo kalijuma.
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimusom,. everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može
povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili soli kalijuma
Iako vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar granica normale,
kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom, može se javiti
hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton,
triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili soli kalijuma mogu
značajno povećati vrijednost kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kad
se ramipril primijenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju
vrijednost kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim, djeluje
poput diuretika koji štede kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se
kombinacija ramiprila, sa navedenim ljekovima ne preporučuje. Ako je
istovremena primjena indikovana, treba ih primjenjivati sa oprezom i
učestalo pratiti vrijednosti kalijuma u serumu.
Ciklosporin
Tokom istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se
pojaviti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma
u serumu.
Heparin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u
serumu.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana
sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3., 4.4. i 5.1.).
Vezano za amlodipin
Dejstva drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori:
Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao
što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da
dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj
ovih farmakokinetičkih promjena može biti izraženiji kod starijih
pacijenata. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje
doze.
Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije
kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primjenjuje istovremeno
sa klaritromicinom.
CYP3A4 induktori:
Pri istovremenoj primjeni poznatih CYP3A4 induktora, koncentracija
amlodipina u plazmi može se razlikovati. Zbog toga je potrebno pratiti
krvni pritisak i razmotriti regulisanje doze tokom i nakon istovremenog
liječenja, naročito sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin,
Hypericum perforatum).
Dantrolen (infuzija): kod životinja su nakon primjene verapamila i
intravenskog dantrolena zabilježeni ventrikularna fibrilacija sa smrtnim
ishodom, i kardiovaskularni kolaps, oboje povezani sa hiperkalemijom.
Zbog rizika od hiperkalemije preporučuje se izbjegavanje istovremene
primjene blokatora kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, kod
pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji kao i u liječenju
maligne hipertermije.
Primjena amlopidina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje s obzirom na to da može povećati bioraspoloživost amlodipina
i na taj način izazvati jači antihipertenzivni efekat kod pojedinih
pacijenata.
Dejstva amlodipina na druge ljekove
Dejstvo amlodipina na sniženje krvnog pritiska doprinosi efektu
smanjenja krvnog pritiska drugih antihipertenzivnih ljekova.
Takrolimus: Postoji rizik od povišene koncentracije takrolimusa u krvi
kada se primjenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički
mehanizam ove interakcije nije u potpunost razjašnjen. Kako bi se
izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenata
liječenih takrolimusom zahtjeva praćenje koncentracije takrolimusa u
krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.
Inhibitori ciljnog molekula rapamicina kod sisara (engl.
mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR): Inhibitori mTOR-a, kao
što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A.
Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu primjenu inhibitora
mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.
Ciklosporin: Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i
amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili drugim grupama osim kod
pacijenata sa transplantacijom bubrega kod kojih je primijećeno
varijabilno povećanje minimalne koncentracije (prosječno 0%-40%)
ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje koncentracije ciklosporina
kod pacijenata sa transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i po
potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.
Simvastatin: Istovremenom primjenom 10 mg amlodipina i 80 mg
simvastatina povećana je bioraspoloživost simvastatina za 77% u odnosu
na monoterapiju simvastatinom. Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin,
dozu simvastatina potrebno je ograničiti na 20 mg dnevno.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije značajno uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Vezano za amlodipin
Kod nekih pacijenata koji su uzimali blokatore kalcijumskih kanala
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida.
Nedostaju klinički podaci u pogledu potencijalnog dejstva amlodipina na
plodnost. U jednom ispitivanju na pacovima zabilježena su neželjena
dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3.).
Trudnoća
Vezano za ramipril
Primjena ramiprila se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4.), a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3.).
Epidemiološki podaci vezani za rizik od teratogenog efekta nakon
izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu
dovoljni za donošenje zaključaka; međutim, mali rizik se ne može
isključiti. Ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra
neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću moraju početi uzimati
drugu antihipertenzivnu terapiju čija se bezbjednost primjene u trudnoći
pokazala sigurnom. Ako se potvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti
liječenje ACE inhibitorima i treba, ako je neophodno, započeti sa
alternativnom antihipertenzivnom terapijom.
Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
trimestra uzrokuje fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega,
oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost
(renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio
5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima nakon drugog
trimestra, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i
lobanje.
Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo
pratiti zbog mogućeg nastanka hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije
(vidjeti djelove 4.3. i 4.4.).
Vezano za amlodipin
Bezbjednost primjene amlodipina u trudnoći nije utvrđena. U
ispitivanjima na životinjama zabilježena je reproduktivna toksičnost pri
primjeni visokih doza (vidjeti dio 5.3.).
Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako nema bezbjednijeg
alternativnog lijeka i kada bolest nosi veći rizik za majku i fetus.
Dojenje
Vezano za ramipril
S obzirom da su dostupni podaci o primjeni ramiprila tokom dojenja
nedovoljni (vidjeti dio 5.2.), ne preporučuje se njegova primjena za
vrijeme dojenja i poželjno je koristiti alternativnu terapiju sa
utvrđenim bezbjednosnim profilom primjene tokom dojenja, posebno tokom
dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Vezano za amlodipin
Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio
majčine doze koji primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio
je od 3-7% uz maksimum od 15%. Efekat amlodipina na dojenčad nije
poznat. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu liječenja
amlodipinom potrebno je donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za
dojenče i korist terapije amlodipinom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uzimanje ovog lijeka može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Ako pacijent koji uzima amlodipin osjeća
vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu to može umanjiti njegovu
sposobnost reagovanja. Ovo se može dogoditi naročito na početku
liječenja ili prilikom prelaska sa druge terapije.
Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne savjetuje se
upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama tokom nekoliko sati.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ramipril
Bezbjednosni profil ramiprila uključuje trajni suvi kašalj i reakcije
uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljna neželjena dejstva obuhvataju
angioedem, hiperkalijemiju, narušenu funkciju bubrega ili jetre,
pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu.
Amlodipin
Najčešće prijavljena neželjena dejstva tokom liječenja bila su
pospanost, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila,
abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i umor.
Tabelarni prikaz neželjenih rekacija
U Tabeli 1. navedene su neželjene reakcije zabilježene tokom liječenja
ramiprilom i amlodipinom pojedinačno. Neželjene reakcije su razvrstane
prema sljedećoj učestalosti pojavljivanja:
Veoma često (≥1/10);
Često (≥1/100 i <1/10);
Povremeno (≥1/1000 i <1/100);
Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000);
Veoma rijetko (<1/10 000);
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Prikaz neželjenih reakcija
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Klasifikacija po | Učestalost | Ramipril | Amlodipin |
| sistemima organa | | | |
+====================+============+========================+===================+
| Poremećaji krvi i | Povremeno | eozinofilija | - |
| limfnog sustava | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | smanjenje broja | - |
| | | bijelih krvnih ćelija | |
| | | (uključujući | |
| | | neutropeniju ili | |
| | | agranulocitozu), | |
| | | smanjenje broja | |
| | | crvenih krvnih ćelija, | |
| | | smanjenje vrijednosti | |
| | | hemoglobina, smanjenje | |
| | | broja trombocita | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | leukopenija, |
| | rijetko | | trombocitopenija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | insuficijencija kostne | - |
| | | srži, pancitopenija, | |
| | | hemolitička anemija | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Veoma | - | alergijske |
| imunskog sistema | rijetko | | reakcije |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | anafilaktičke ili | - |
| | | anafilaktoidne | |
| | | reakcije, porast | |
| | | antinuklearnih | |
| | | antitijela | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Endokrinološki | Nepoznato | sindrom neodgovarajuće | - |
| poremećaji | | sekrecije | |
| | | antidiuretskog hormona | |
| | | (SIADH) | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | povećana koncentracija | - |
| metabolizma i | | kalijuma u krvi | |
| ishrane | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | anoreksija, smanjen | - |
| | | apetit | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | hiperglikemija |
| | rijetko | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | Smanjena koncentracija | - |
| | | natrijuma u krvi | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | depresija, | promjene |
| poremećaji | | anksioznost, nervoza, | raspoloženja |
| | | nemir, poremećaji sna | (uključujući |
| | | uključujući | anksioznost), |
| | | somnolenciju | nesanica, |
| | | | depresija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | konfuzno stanje | konfuzija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | poremećaj pažnje | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | glavobolja, | glavobolja |
| sistema | | vrtoglavica | (naročito na |
| | | | početku |
| | | | liječenja), |
| | | | vrtoglavica |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | vertigo, parestezije, | tremor, |
| | | ageuzija, disgeuzija | disgeuzija, |
| | | | sinkopa, |
| | | | hipoestezija, |
| | | | parestezije |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | tremor, poremećaj | - |
| | | ravnoteže | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | hipertonija, |
| | rijetko | | periferna |
| | | | neuropatija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | cerebralna ishemija | ekstrapiramidalni |
| | | uključujući ishemijski | poremećaj |
| | | insult i tranzitorni | |
| | | ishemijski atak (TIA), | |
| | | poremećaj psihomotorne | |
| | | sposobnosti, osjećaj | |
| | | vreline, parosmija | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | Često | | smetnje vida |
| | | | (uključujući |
| | | | diplopiju) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | smetnje vida | smetnje vida |
| | | uključujući zamagljen | (uključujući |
| | | vid | diplopiju) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | konjunktivitis | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | - | tinitus |
| labirinta | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | poremećaj sluha, | - |
| | | tinitus | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| | | | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Kardiološki | Često | - | palpitacije |
| poremećaji | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | ishemija miokarda | aritmija |
| | | uključujući anginu | (uključujući |
| | | pektoris ili infarkt | bradikardiju, |
| | | miokarda, tahikardija, | ventrikularnu |
| | | aritmija, palpitacije, | tahikardiju, |
| | | periferni edem | atrijalnu |
| | | | fibrilaciju) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | infarkt miokarda |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Vaskularni | Često | hipotenzija, | naleti crvenila |
| poremećaji | | ortostatska | |
| | | hipotenzija, sinkopa | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | naleti crvenila | hipotenzija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | vaskularna stenoza, | - |
| | | hipoperfuzija, | |
| | | vaskulitis | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | vaskulitis |
| | rijetko | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | Raynaud fenomen | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Respiratorni, | Često | neproduktivni | dispneja |
| | | nadražujući kašalj, | |
| torakalni i | | bronhitis, sinuitis, | |
| | | dispneja | |
| medijastinalni | | | |
| | | | |
| poremećaji | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | bronhospazam | kašalj, rinitis |
| | | uključujući pogoršanje | |
| | | astme, nazalna | |
| | | kongestija | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Često | zapaljenje | mučnina, bol u |
| poremećaji | | gastrointestinalnog | abdomenu, |
| | | trakta, poremećaji | dispepsija, |
| | | probave, nelagodnost u | poremećaj u radu |
| | | abdomenu, dispepsija, | crijeva |
| | | proliv, mučnina, | (uključujući |
| | | povraćanje | dijareju i |
| | | | konstipaciju) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | pankreatitis (kod | povraćanje, |
| | | primjene ACE | dispepsija, |
| | | inhibitora izrazito | poremećaj u radu |
| | | rijetko su prijavljeni | crijeva |
| | | slučajevi sa smrtnim | (uključujući |
| | | ishodom), porast | dijareju i |
| | | enzima pankreasa, | konstipaciju), |
| | | angioedem tankog | suva usta |
| | | crijeva, bol u gornjem | |
| | | abdomenu uključujući | |
| | | gastritis, | |
| | | konstipacija, suva | |
| | | usta | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | glositis | - |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | pankreatitis, |
| | rijetko | | gastritis, |
| | | | hiperplazija |
| | | | gingive |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | aftozni stomatitis | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | porast vrijednosti | - |
| | | enzima jetre i/ili | |
| poremećaji | | konjugovanog | |
| | | bilirubina | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | holestatska žutica, | - |
| | | hepatocelularno | |
| | | oštećenje | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | - | žutica, |
| | rijetko | | hepatitis, |
| | | | povećani enzimi |
| | | | jetre (uglavnom |
| | | | uz holestazu) |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | akutna insuficijencija | - |
| | | jetre, holestatski ili | |
| | | citolitički hepatitis | |
| | | (smrtni ishod je | |
| | | izuzetno rijedak) | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip, naročito | - |
| potkožnog tkiva | | makulopapularni | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | angioedem; izuzetno | alopecija, |
| | | rijetko opstrukcija | purpura, promjena |
| | | disajnih puteva zbog | boje kože, |
| | | angioedema može imati | pojačano |
| | | smrtni ishod; | znojenje, |
| | | pruritus, hiperhidroza | pruritus, osip, |
| | | | egzantem, |
| | | | urtikarija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | eksfolijativni | - |
| | | dermatitis, | |
| | | urtikarija, oniholiza | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Veoma | reakcija | angioedem, |
| | rijetko | fotoosjetljivosti | erythema |
| | | | multiforme, |
| | | | eksfolijativni |
| | | | dermatitis, |
| | | | Stevens-Johnsonov |
| | | | sindrom, Kvinkeov |
| | | | edem, |
| | | | fotoosjetljivost |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | toksična epidermalna | toksična |
| | | nekroliza, | epidermalna |
| | | Stevens-Johnsonov | nekroliza |
| | | sindrom, erythema | |
| | | multiforme, pemfigus, | |
| | | pogoršanje psorijaze, | |
| | | psorijaziformni | |
| | | dermatitis, | |
| | | pemfigoidni ili | |
| | | lihenoidni egzantem | |
| | | ili enantem, alopecija | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Često | mišićni spazam, | oticanje |
| mišićno-koštanog | | mijalgija | zglobova, mišićni |
| sistema i vezivnog | | | spazmi |
| tkiva | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | artralgija | artralgija, |
| | | | mijalgija, bol u |
| | | | leđima |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | poremećaj funkcije | poremećaji |
| i urinarnog | | bubrega uključujući | mokrenja, |
| sistema | | akutnu insuficijenciju | nikturija, često |
| | | bubrega, pojačano | mokrenje |
| | | mokrenje, pogoršanje | |
| | | već postojeće | |
| | | proteinurije, | |
| | | povećanje nivoa ureje | |
| | | u krvi, povećanje | |
| | | nivoa kreatinina u | |
| | | krvi | |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Povremeno | prolazna erektilna | impotencija, |
| reproduktivnog | | impotencija, smanjenje | ginekomastija |
| sistema i dojki | | libida | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Nepoznato | ginekomastija | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | - | edem |
| reakcije na mjestu | često | | |
| primjene | | | |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Često | bol u grudima, umor | umor, astenija |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Povremeno | pireksija | bolovi u grudima, |
| | | | bol, malaksalost |
| +------------+------------------------+-------------------+
| | Rijetko | astenija | - |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
| Ispitivanja | Povremeno | - | povećanje ili |
| | | | smanjenje |
| | | | tjelesne mase |
+--------------------+------------+------------------------+-------------------+
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene ramiprila pratila se kod 325 djece i adolescenata,
uzrasta 2-16 godina u dva klinička ispitivanja. Dok su priroda i
ozbiljnost neželjenih dejstava slični onima kod odraslih, učestalost
sljedećih neželjenih dejstava a je veća kod djece:
- tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, „često“ (≥ 1/100 i < 1/10)
u pedijatrijskoj populaciji, „povremeno“ (≥ 1/1000 i < 1/100) kod
odraslih.
- konjunktivitis „često“ (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji,
„rijetko“ (≥ 1/10 000 i < 1/1 000) kod odraslih
- tremor i urtikarija „povremeno“ (≥ 1/1000 i < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji, a „rijetko“ kod odraslih (≥1/10 000 i < 1/1000).
Sveukupni bezbjednosni profil ramiprila kod pedijatrijskih pacijenata ne
razlikuje se značajno od bezbjednosnog profila kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Vezano za ramipril
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati
izrazitu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom i šokom),
bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega.
Pacijente treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska
i suportivna. Preporučene mjere liječenja uključuju primarno
detoksikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za
uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući i primjenu alfa-l
adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida).
Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se iz sistemske cirkulacije
slabo uklanja hemodijalizom.
Vezano za amlodipin
Ograničeno je iskustvo sa namjernim predoziranjem kod ljudi.
- Simptomi
Dostupni podaci ukazuju na to da bi značajno predoziranje moglo izazvati
prekomjernu perifernu vazodilataciju i moguću refleksnu tahikardiju.
Zabilježeni su i slučajevi značajne i vjerovatno produžene sistemske
hipotenzije sve do šoka sa smrtnim ishodom.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati s
odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati
respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući
preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena
srca mogu biti precipitirajući faktori.
- Liječenje
Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom
potrebno je preduzeti aktivnu kardiovaskluarnu podršku, uključujući i
učestalo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta
i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i diureze.
Vazokonstriktor može biti koristan u uspostavljanju vaskularnoga tonusa
i krvnoga pritiska ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može biti koristan u
sprječavanju efekta blokade kalcijumovih kanala.
U nekim bi slučajevima ispiranje želuca moglo biti korisno. Primjena
aktivnog uglja unutar dva sata nakon primjene 10 mg amlodipina značajno
je smanjila resorpciju amlodipina kod zdravih dobrovoljaca. Budući da se
amlodipin u velikoj mjeri veže za proteine plazme, nije vjerovatno da bi
dijaliza bila od koristi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; ACE-inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala.
ATC kod: C09BB07
Mehanizam djelovanja ramiprila
Ramiprilat, aktivni metabolit prolijeka ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivni vazokonstriktor angiotenzin II, kao i
razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje
angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do
vazodilatacije.
Budući da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona,
ramiprilat dovodi do smanjenog lučenja aldosterona. Prosječni odgovor na
monoterapiju ACE inhibitorom bio je slabiji kod hipertenzivnih
pacijenata crne rase (afro-karipskih) (hipertenzivna populacija sa
uobičajeno niskim nivoima renina) nego kod pacijenata drugih rasa.
Farmakodinamska dejstva
Primjena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja rezistencije perifernih
arterija. Uopšteno, nema većih promjena u renalnom protoku plazme i
brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa
hipertenzijom dovodi do pada krvnog pritiska u ležećem i uspravnom
položaju, bez kompenzacionog rasta pulsa.
Kod većine pacijenata do početka antihipertenzivnog djelovanja
jednostruke doze dolazi 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Maksimalno
dejstvo jednostruke doze obično se postiže 3 do 6 sati nakon oralne
primjene. Antihipertenzivno dejstvo jednostruke doze obično traje 24
sata.
Maksimalno antihipertenzivno dejstvo u nastavku liječenja ramiprilom
obično se javlja nakon 3 do 4 nedjelje. Pokazalo se da antihipertenzivni
efekat tokom dugotrajne terapije traje 2 godine. Nagli prekid primjene
ramiprila ne uzrokuje brzi i pretjerani ponovni porast krvnog pritiska.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa
dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ova ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
renalne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamska svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje dizajnirano tako da za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE
inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega,
kardiovaskularnim oboljenjem ili oboje. Ispitivanje je bilo prevremeno
prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna
smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u grupi koja je
primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni
događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija,
hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod 244 hipertenzivne (73% primarno hipertenzivne) djece i
adolescenata uzrasta od 6 do 16 godina, pacijenti su primali niske,
srednje ili visoke doze ramiprila kako bi se postigle koncentracije
ramiprilata u plazmi koje odgovaraju rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20
mg kod odraslih. Nakon 4 nedjelje ramipril je bio neefikasan u ishodu
snižavanja sistolnog krvnog pritiska, ali je pri najvišoj dozi snizio
dijastolni krvni pritisak. Kod djece s potvrđenom hipertenzijom ramipril
je značajno snizio sistolni i dijastolni krvni pritisak pri srednjim i
visokim dozama.
Taj efekat nije primijećen u 4-nedjeljnom, randomizovanom, dvostruko
slijepom ispitivanju s postupnim povećanjem doze i naknadnim ukidanjem
terapije (engl. withdrawal study) kod 218 djece i adolescenata uzrasta
od 6 do 16 godina (75% s primarnom hipertenzijom). Na sve tri ispitivane
doze ramiprila bazirane na tjelesnoj težini (niska doza: 0,625 mg do 2,5
mg, srednja doza: 2,5 mg do 10 mg; visoka doza: 5 mg do 20 mg), i
dijastolni i sistolni krvni pritisak pokazali su umjereni, ali ne i
statistički značajan povratak na početno stanje. Ramipril nije pokazao
linearni odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.
Mehanizam djelovanja amlodipina
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina
(spori blokator kanala ili antagonist kalcijumovih jona), koji inhibira
transmembranski ulazak kalcijumovih jona u srčane i vaskularne glatke
mišiće.
Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina uzrokovan je
direktnim djelovanjem na opuštanje vaskularne glatke muskulature.
Precizan mehanizam putem kojeg amlodipin ublažava anginu pektoris nije u
potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje
na sljedeća dva načina:
1) Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupni periferni
otpor (engl. afterload). Budući da puls ostaje stabilan, to rasterećenje
srca smanjuje potrošnju energije miokarda i potrebu za kiseonikom.
2) Mehanizam djelovanja amlodipina takođe vjerojatno uključuje
dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola i u
normalnim i u ishemijskim regijama. Ova dilatacija povećava isporuku
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije
(Prinzmetalova ili varijantna angina).
Farmakodinamsko djelovanje
Kod pacijenata sa hipertenzijom, primjena lijeka jednom na dan
obezbjeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u
uspravnom položaju u razdoblju od 24 sata. Zbog sporog otpočinjanja
dejstva, amlodipin ne uzrokuje akutnu hipotenziju.
Kod pacijenata sa anginom pektoris primjena amlodipina jednom na dan
povećava ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine
pektoris i vrijeme do depresije ST segmenta do 1 mm, a smanjuje i
učestalost napada angine pektoris i potrošnju tableta gliceril
trinitrata.
Amlodipin nije povezan sa poremećajima metabolizma ili promjenama nivoa
lipida u plazmi i prikladan je za primjenu kod pacijenata sa astmom,
dijabetesom i gihtom.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Primjena kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija
Efikasnost amlodipina u sprječavanju kliničkih događaja kod pacijenata
sa bolešću koronarnih arterija procijenjena je u nezavisnom,
multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom placebo
kontrolisanom ispitivanju, kod 1997 pacijenata: Poređenje amlodipina i
enalaprila u ograničavanju pojave tromboze (engl. Comparison of
Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT).
Od ukupnog broja pacijenata 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg, 673 je
liječeno enalaprilom 10-20 mg, a 655 je primalo placebo, uz standardnu
terapiju statinima, beta-blokatorima, diureticima i aspirinom, a sve u
trajanju od 2 godine. Ključni rezultati dobijeni za efikasnost prikazani
su u Tabeli 2. Rezultati upućuju na povezanost liječenja amlodipinom sa
manjim brojem hospitalizacija zbog angine pektoris i postupaka
revaskularizacije kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Incidenca značajnih kliničkih ishoda u ispitivanju CAMELOT |
+:=================:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| Stope kardiovaskularnih događaja, br. (%) | Amlodipin naspram placebo |
| | |
| | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | odnos hazarda | P-vrijednost |
| | | | | (95% CI) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni ishod ispitivanja |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularnog | | | | (0,54-0,88) | |
| sistema | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne komponente |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54-0,98) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| zbog angine | | | | (0,41-0,82) | |
| pektoris | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Infarkt miokarda | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| bez smrtnog | | | | (0,37-1,46) | |
| ishoda | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| tranzitorni | | | | (0,19-1,32) | |
| ishemijski napad | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48-12,7) | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| zbog kongestivne | | | | (0,14-2,47) | |
| srčane | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimirani | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | Nije | 0,04 |
| pacijenti nakon | | | | primjenjivo | |
| srčanog zastoja | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novi nastup | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferne | | | | (0,50-13,4) | |
| vaskularne | | | | | |
| bolesti | | | | | |
+-------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Skraćenice: CI, interval pouzdanosti. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:
Hemodinamska ispitivanja i klinička ispitivanja na osnovu tjelesne
aktivnosti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom klase II-IV prema
NYHA klasifikaciji, pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog
pogoršanja mjerenog podnošenjem tjelesne aktivnosti, ejekcionom
frakcijom lijevog ventrikula i kliničkim simptomima.
Placebo kontrolisano ispitivanje (PRAISE), čiji je cilj bio analizirati
pacijente sa srčanom insuficijencijom klase III-IV prema NYHA
klasifikaciji koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore,
pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta
ili kombinovanog mortaliteta i morbiditeta sa insuficijencijom srca.
U dugoročnom, placebom kontrolisanom ispitivanju (PRAISE-2) primjene
amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom klase III i IV
prema NYHA klasifikaciji, bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza
koji bi upućivali na primarnu ishemijsku bolest, a koji su dobijali
stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije
uticao na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U toj istoj populaciji
amlodipin je bio povezan sa većim brojem slučajeva edema pluća.
Ispitivanje terapije za sprječavanje srčanog udara (ALLHAT)
Sprovedeno je randomizovano, dvostruko-slijepo ispitivanje
morbiditeta-mortaliteta pod nazivom „Ispitivanje terapije za snižavanje
krvnog pritiska i nivoa lipida u sprječavanju srčanog udara“ (engl.
Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial, ALLHAT), kako bi se uporedile novije terapije ljekovima, odnosno
amlodipina 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinoprila
10-40 mg/dan (ACE inhibitor), kao terapija prve linije, sa tiazidnim
diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, kod pacijenata sa blagom do
umjerenom hipertenzijom.
Ukupno je randomizovano 33.357 pacijenata sa hipertenzijom starosti od
55 godina i više. Pacijenti su praćeni u prosječnom vremenu od 4,9
godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za
razvoj koronarne bolesti srca, uključujući anamnezu infarkta miokarda
ili moždanog udara (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili
druge dokumentovane aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ukupno
51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-C <35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju
lijeve komore dijagnostifikovanu elektrokardiogramom ili
elektrokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).
Primarni ishod ispitivanja činili su smrtni slučajevi usljed koronarne
bolesti srca ili slučajevi infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije
bilo značajne razlike u primarnom ishodu ispitivanja između terapije
zasnovane na amlodipinu i one na hlortalidonu: relativni rizik 0,98 95%
CI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundarni ishodi ispitivanja uključivali su,
između ostalog, incidencu insuficijencije srca (element kombinovanih
kardiovaskularnih ishoda) koja je bila značajno viša u grupi koja je
primala amlodipin nego u onoj koja je primala hlortalidon (10,2% naspram
7,7%, relativni rizik 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nije, međutim,
bilo značajnih razlika u mortalitetu kao posljedici svih uzroka između
terapije koja se zasnivala na amlodipinu i one koja se zasnivala na
hlortalidonu: relativni rizik 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Primjena kod djece (uzrasta od 6 godina i više)
U ispitivanju u koje je uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina,
sa dominantno sekundarnom hipertenzijom, poređenje doza amlodipina od
2,5 mg i 5,0 mg sa placebom pokazalo je da su obje doze značajno više
snizile sistolni krvni pritisak nego placebo. Razlika između dvije doze
nije bila statistički značajna. Dugoročni efekti amlodipina na rast,
pubertet i opšti razvoj nijesu ispitivani. Nije utvrđena ni dugoročna
efikasnost primjene amlodipina u dječjem dobu na smanjenje
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Ramipril
Resorpcija
Nakon peroralne primjene ramipril se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta; maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi
dostiže se unutar jednog sata. Na osnovu prisustva u urinu, stepen
resorpcije iznosi najmanje 56% i na njega značajno ne utiče prisustvo
hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita
ramiprilata nakon peroralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%.
Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi, jedinog aktivnog
metabolita ramiprila, postižu se 2 – 4 sata nakon primjene ramiprila.
Koncentracija ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod
doziranja jedanput na dan sa uobičajenim dozama ramiprila postižu se
otprilike četvrtog dana terapije.
Distribucija
Za proteine u serumu veže se oko 73% ramiprila i otprilike 56%
ramiprilata.
Biotransformacija
Ramipril se gotovo u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u
diketopiperazin ester, diketopiperazinsku kiselinu i u glukuronide
ramiprila i ramiprilata.
Eliminacija
Metaboliti se uglavnom izlučuju putem bubrega.
Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegovog
snažnog saturabilnog vezanja za ACE i spore disocijacije od enzima,
ramiprilat ima produženu terminalnu fazu eliminacije pri vrlo niskim
koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljenih doza ramiprila od 5 do 10 mg jedanput na dan,
poluvrijeme koncentracija ramiprilata iznosilo je 13 – 17 sati pri čemu
je kod primjene nižih doza (1,25 – 2,5 mg) bilo duže. Ova je razlika
povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima za vezanje ramiprilata.
Primjena jednokratne doze ramiprila nije dovela do prisustva ramiprila i
njegovih metabolita, u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti, u
majčinom mlijeku. Efekat višekratnih doza, međutim, nije poznat.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega izlučivanje ramiprilata
je smanjeno, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan sa
klirensom kreatinina. To rezultira povećanim koncentracijama ramiprilata
u plazmi koje se sporije smanjuju nego kod osoba sa normalnom funkcijom
bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre metabolizam ramiprila do
ramiprilata bio je produžen zbog smanjene aktivnosti hepatičkih esteraza
pri čemu su koncentzracije ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata bile
povećane. Ipak, maksimalne koncentracije ramiprilata kod ovih
pacijenata, nisu se razlikovale od onih sa normalnom funkcijom jetre
(vidjeti dio 4.2.).
Dojenje
Primjena jednokratne oralne doze ramiprila nije pokazala mjerljivo
prisustvo ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mlijeku. Efekat
višekratnih doza, međutim, nije poznat.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil ramiprila ispitan je kod 30 djece i adolescenata
uzrasta od 2 do 16 godina s tjelesnom masom od ≥ 10 kg s hipertenzijom.
Ramipril se brzo i ekstenzivno metabolisao u ramiprilat nakon primjene
doza od 0,05-0,2 mg/kg. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi
dosegnute su unutar 2-3 sata. Klirens ramiprilata u velikoj je mjeri
korelira s logaritmom tjelesne težine (p < 0,01) i dozom (p <0,001).
Klirens i volumen distribucije povećavali su se sa uzrastom djece za
svaku doznu grupu. Kod djece je doza od 0,05 mg/kg dosegla nivo
izloženosti koja odgovara odraslima liječenim ramiprilom od 5 mg. Doza
od 0,2 mg/kg postigla je viši nivo izloženosti kod djece od preporučene
maksimalne dnevne doze od 10 mg za odrasle.
Amlodipin
Resorpcija, distribucija, vezanje za proteine plazme
Nakon peroralne primjene amlodipin se dobro resorbuje i postiže
maksimalne koncentracije u krvi za 6 – 12 sati nakon primijenjene doze.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je između 64 i 80%% a volumen
distribucije otprilike 21 l/kg tjelesne mase. In vitro ispitivanja
pokazala su da je oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine
plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost.
Metabolizam i eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko 35 – 50 sati i
konzistentno je pri doziranju jedanput na dan. Amlodipin se u velikoj
mjeri metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, dok se 10%
nepromijenjene aktivne supstance i 60% metabolita izlučuje putem
mokraće.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Vrlo je ograničen broj kliničkih podataka o primjeni amlodipina kod
pacijenata sa poremećajem jetre. Pacijenti sa hepatičkom
insuficijencijom imaju snižen klirens amlodipina što rezultuje dužim
poluvremenom eliminacije i povećanjem AUC za otprilike 40-60%.
Primjena kod starijih osoba
Vrijeme za postizanje maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi kod
starijih i mlađih osoba je slično. Klirens amlodipina kod starijih
pacijenata pokazuje trend smanjenja što rezultira povećanjem površine
ispod krive (AUC) i produženjem poluvremena eliminacije. Povećanje AUC i
produženje poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca bilo je očekivano i za tu ispitivanu starosnu
grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 74 djece sa hipertenzijom
starosti od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 i 28
pacijenta starosti od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi
između 1,25 i 20 mg, jedanput ili dvaput na dan. Kod djece uzrasta od 6
do 12 godina i kod adolescenata uzrasta od 13 do 17 godina tipičan
oralni klirens (CL/F) iznosio je 22,5, odnosno 27,4 l/h kod muških
pacijenata i 16,4, odnosno 21,3 l/h kod ženskih pacijenata. Zabilježena
je velika varijabilnost izloženosti između pojedinačnih pacijenata. Za
djecu uzrasta ispod 6 godina dostupni su tek ograničeni podaci.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Vezano za ramipril
Akutna toksičnost nije utvrđena kod oralne primjene ramiprila kod
glodara i pasa.
Ispitivanja hronične oralne primjene su sprovedena kod pacova, pasa i
majmuna. Znaci promjena elektrolita u plazmi i promjene krvne slike
nađeni su kod 3 vrste. Kao ekspresija farmakodinamičke aktivnosti
ramiprila, izrazito povećanje jukstaglomerularnog aparata primijećeno je
kod pasa i majmuna u dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Dnevne doze od 2,
2,5 i 8 mg/kg tjelesne mase na dan pacovi, psi i majmuni podnosili su
bez štetnih dejstava. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova,
kunića i majmuna nisu pokazala teratogena svojstva. Fertilnost nije bila
poremećena kod mužjaka i ženki pacova.
Primjena ramiprila kod ženki pacova u fetalnom periodu i laktaciji
uzrokovala je ireverzibilna oštećenja bubrega (dilatacija renalnog
pelvisa) kod mladunčadi pri dnevnoj dozi od 50 mg/kg ili više.
Sveobuhvatno testiranje mutagenosti sa nekoliko sistema testiranja nije
dalo dokaze mutagenih ili genotoksičnih svojstava ramiprila.
Prilikom primjene jednokratne doze ramiprila primijećeno je
ireverzibilno oštećenje bubrega kod vrlo mladih pacova.
Vezano za amlodipin
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivna ispitivanja kod pacova miševa pokazala su odlaganje
termina porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje
mladunaca, pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih
preporučenih doza kod ljudi na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na fertilnost pacova koji su dobijali amlodipin
(mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan
(8 puta* veće od maksimalne preporučene humane doze od 10 mg na osnovu
mg/m²). U drugoj studiji u kojoj je mužjacima pacova davan amlodipin
besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi na osnovu
mg/kg, zabilježena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg
hormona i testosterona u plazmi kao i smanjenje gustine sperme, broja
zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.
* Na osnovu tjelesne mase pacijenata od 50 kg.
Kancerogenost, mutagenost
Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom 2
godine, u izračunatim koncentracijama koje su osiguravale nivoe dnevnih
doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije evidentirana kancerogenost.
Najveća doza (za miševe, slično i za pacove dva puta* veće od maksimalne
preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m²) bila je blizu
maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove. U
ispitivanjima mutagenog efekta amlodipina nije utvrđen uticaj na nivou
gena ili hromozoma.
* Na osnovu tjelesne mase pacijenata od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
celuloza, mikrokristalna tip 200 (LM);
kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni;
skrob, preželatizovan;
natrijum skrob glikolat (Tip A);
natrijum stearil fumarat.
Tijelo želatinske kapsule sadrži:
− titan dioksid (E171);
− želatin.
Kapica želatinske kapsule sadrži:
− titan dioksid (E171);
− želatin;
− gvožđe (III) oksid, crveni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Za jačinu 2,5 mg + 5 mg:
Čuvati na temperaturi ispod 30˚C, u originalnom pakovanju radi zaštite
od svjetlosti.
Za jačine 5 mg + 5 mg i 10 mg + 5 mg:
Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u
originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
30 (5x6) kapsula u OPA/Al/PVC//Al blisteru, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
AMORA, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/73 - 2511
AMORA, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/74 - 2512
AMORA, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/23/75 - 2513
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.01.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine