Amoksiklav uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Amoksiklav, 500 mg + 125 mg, film tableta
INN: amoksicilin, klavulanska kisjelina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivne supstance: amoksicilin, trihidrat i kalijum klavulanat.
Jedna film tableta sadrži 500 mg amoksicilina u obliku amoksicilin
trihidrata i 125 mg klavulanske kisjeline u obliku kalijum klavulanata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka Amoksiklav je indikovana u terapiji sljedećih infekcija
kod odraslih osoba i djece (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1):
• akutnog bakterijskog sinuzitisa (adekvatno dijagnostikovanog)
• akutnog otitis media
• akutnih egzacerbacija hroničnog bronhitisa (adekvatno
dijagnostikovanih)
• vanbolničkih pneumonija
• cistitisa
• pijelonefritisa
• infekcija kože i mekih tkiva, posebno celulitisa, ujeda životinjskog
porijekla, teških dentogenih apscesa sa celulitisom koji se širi
• infekcija kostiju i zglobova, posebno osteomijelitisa.
Potrebno je uzeti u obzir zvanične vodiče o adekvatnoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doze su izražene kao sadržaj amoksicilina/klavulanske kisjeline, izuzev
u slučaju kada se doze izražavaju u odnosu na pojedinačnu komponentu.
Prilikom izbora doze lijeka Amoksiklav u terapiji infekcije potrebno je
uzeti u obzir sljedeće:
• očekivane patogene i njihovu osjetljivost na antibakterijske ljekove
(vidjeti odjeljak 4.4)
• težinu i mjesto infekcije
• uzrast, tjelesnu masu i bubrežnu funkciju pacijenta, u skladu sa niže
navedenim podacima.
Potrebno je uzeti u obzir primjenu drugih oblika i jačina kombinacije
amoksicilin/klavulanska kisjelina (npr. koji obezbjeđuju više doze
amoksicilina i/ili različite odnose koncentracija amoksicilina i
klavulanske kisjeline) onda kada je to neophodno (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.1).
Kod odraslih osoba i djece tjelesne mase ≥ 40 kg ova formulacija lijeka
Amoksiklav primjenjena prema niže navedenim preporukama obezbjeđuje
ukupnu dnevnu dozu od 1500 mg amoksicilina/375 mg klavulanske kisjeline.
Kod djece tjelesne mase < 40 kg, navedena formulacija lijeka primjenjena
prema niže navedenim preporukama, obezbjeđuje maksimalnu dnevnu dozu od
2400 mg amoksicilina/600 mg klavulanske kisjeline. U slučaju da je
potrebna veća dnevna doza amoksicilina, razmotriti primjenu alternativne
formulacije sa amoksicilinom, kako bi se izbjegla nepotrebna primjena
visokih dnevnih doza klavulanske kisjeline (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Trajanje terapije odrediti u zavisnosti od odgovora pacijenta na
terapiju. Pojedine infekcije (npr. osteomijelitis) zahtjevaju primjenu
terapije tokom dužeg vremenskog perioda. Liječenje ne bi trebalo da
traje duže od 14 dana bez ponovnog pregleda pacijenta (vidjeti odjeljak
4.4 za informacije u vezi sa produženom terapijom).
Odrasle osobe i djeca tjelesne mase ≥ 40 kg
Preporučene doze:
- jedna tableta lijeka Amoksiklav, 500 mg/125 mg, tri puta dnevno.
Djeca tjelesne mase < 40 kg
Djeca mogu biti liječena lijekom Amoksiklav u obliku film tablete ili
praška za oralnu suspenziju.
Preporučene doze:
- 20 mg/5 mg/kg/dan do 60 mg/15 mg/kg/dan, primjenjeno u tri podjeljene
doze;
S obzirom da tablete nijesu predviđene za dijeljenje na pola, odnosno,
na dvije jednake doze, kod djece tjelesne mase manje od 25 kg ne smije
se primjenjivati lijek Amoksiklav, film tablete.
U dolje navedenoj tabeli prikazane su ostvarene doze (izražene u mg/kg
tjelesne mase) kod djece tjelesne mase od 25 do 40 kg nakon primjene
jedne film tablete od 500mg/125mg.
+-----------------------+-------+------+------+------+---------------+
| Tjelesna masa [kg] | 40 | 35 | 30 | 25 | Preporučena |
| | | | | | pojedinačna |
| | | | | | doza [mg/kg |
| | | | | | tjelesne |
| | | | | | mase] |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | iznad) |
+:======================+:======+:=====+:=====+:=====+:==============+
| Amoksicilin [mg/kg | 12,5 | 14,3 | 16,7 | 20,0 | 6,67 – 20 |
| tjelesne mase] po | | | | | |
| jednoj dozi | | | | | |
| | | | | | |
| (1 film tableta) | | | | | |
+-----------------------+-------+------+------+------+---------------+
| Klavulanska | 3,1 | 3,6 | 4,2 | 5,0 | 1,67 - 5 |
| kisjelina [mg/kg | | | | | |
| tjelesne mase] po | | | | | |
| jednoj dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+-----------------------+-------+------+------+------+---------------+
Kod djece mlađe od 6 godina ili tjelesne mase manje od 25 kg bi trebalo
dati prednost primjeni oralne suspenzije.
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni lijeka Amoksiklav u
formulacijama 4:1, u dozama višim od 40 mg/10 mg po kg tjelesne mase,
dnevno, kod djece mlađe od 2 godine života.
Starije osobe
Nije neophodno podešavanje doze lijeka.
Oštećenje funkcije bubrega
Podešavanje doze se zasniva na maksimalno preporučenoj dozi
amoksicilina.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) višim od 30 mL/min nije
potrebno podešavanje doze.
Odrasli i djeca ≥ 40 kg
-----------------------------------------------------------------------
CrCl: 10-30 mL/ 500 mg/125 mg dva puta/dan
min
--------------- -------------------------------------------------------
CrCl < 10 mL/ 500 mg/125 mg jednom dnevno
min
Hemodijaliza Jedna doza od 500 mg/125 mg svakih 24 sata, i dodatna
doza od 500mg/125 mg na kraju dijalize (jer serumske
koncentracije i amoksicilina i klavulanske kisjeline
opadaju)
-----------------------------------------------------------------------
Djeca < 40 kg
+--------------+-------------------------------------------------------+
| CrCl: 10-30 | (15 mg/3,75 mg)/kg dva puta dnevno (maksimalno 500 |
| mL/ min | mg/125 mg dva puta dnevno) |
+:=============+:======================================================+
| CrCl < 10 | (15 mg/3,75 mg)/kg u jednoj dnevnoj dozi (maksimalno |
| mL/ min | 500 mg/125 mg) |
+--------------+-------------------------------------------------------+
| Hemodijaliza | (15 mg/3,75 mg)/kg na dan jednom dnevno |
| | |
| | Prije hemodijalize dati (15 mg/3,75 mg)/kg. U cilju |
| | održavanja nivoa lijeka u cirkulaciji, nakon |
| | hemodijalize treba ponovo dati (15 mg/3,75 mg)/kg. |
+--------------+-------------------------------------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Dozirati uz oprez i pratiti funkciju jetre u pravilnim vremenskim
razmacima (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Način primjene
Lijek Amoksiklav, film tableta je namijenjen za oralnu primjenu.
Lijek Amoksiklav uzimati na početku obroka, kako bi se moguća
gastrointestinalna intolerancija svela na najmanju moguću mjeru, i
poboljšala resorpcija amoksicilina/klavulanske kisjeline.
Liječenje je moguće započeti parenteralno primjenom lijeka odgovarajućeg
farmaceutskog oblika dostupnog na tržištu Republike Srbije, a u skladu
sa preporukama navedenim u Sažetku karakteristika lijeka za intravensku
primjenu, a potom nastaviti oblikom za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance lijeka, na peniciline ili bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Teška reakcija rane preosjetljivosti (npr. anafilaksa) na drugi
beta-laktamski lijek (npr. cefalosporin, karbapenem ili monobaktam) u
anamnezi.
Žutica/hepatička insuficijencija usljed primjene
amoksicilina/klavulanske kisjeline u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije započinjanja terapije amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom,
potrebno je pažljivo ispitati postojanje prethodnih reakcija
preosjetljivosti na peniciline, cefalosporine ili druge beta-laktamske
antibiotike (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8).
Kod pacijenata liječenih penicilinom prijavljene su pojave teških i
povremeno životno ugrožavajućih (anafilaktoidnih i ozbiljnih kožnih)
reakcija prosjetljivosti. Navedene reakcije će se sa većom vjerovatnoćom
javiti kod osoba sa anamnezom preosjetljivosti na penicilin i kod osoba
sa atopijskom konstitucijom. U slučaju pojave alergijske reakcije, mora
se prekinuti primjena terapije amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom i
uvesti odgovarajuću alternativnu terapiju.
U slučaju da je dokazano da je infekcija izazvana mikroorganizmima
osjetljivim na amoksicilin, potrebno je razmotriti mogućnost prelaska sa
terapije amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom na terapiju amoksicilinom
u skladu sa zvaničnim vodičima.
Primjena navedene formulacije lijeka Amoksiklav nije odgovarajuća u
slučaju kada postoji visoki rizik da su pretpostavljeni patogeni
rezistentni na beta-laktamske antibiotike, mehanizmom koji nije
posredovan beta-laktamazama osjetljivim na inhibiciju klavulanskom
kisjelinom. Navedenu formulaciju ne bi trebalo primjenjivati u terapiji
penicillin rezistentne S. pneumioniae.
Moguća je pojava konvulzija kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ili kod pacijenata kod kojih se primjenjuju velike doze lijeka
(vidjeti odjeljak 4.8).
U slučaju sumnje na infektivnu mononukleozu, trebalo bi izbjegavati
primjenu amoksicilina/klavulanske kisjeline, s obzirom da je pojava
morbiliformnog osipa bila udružena sa navedenim stanjem nakon primjene
amoksicilina.
Istovremena primjena alopurinola prilikom primjene terapije
amoksicilinom može povećati vjerovatnoću pojave alergijskih kožnih
reakcija.
Produžena primjena lijeka može povremeno dovesti do dominantnog rasta
neosjetljivih mikroorganizama.
Pojava generalizovanog eritema praćenog povišenom tjelesnom
temperaturom, udruženog sa pustulama, na početku primjene terapije, može
predstavljati simptom akutne generalizovane egzantemozne pustuloze
(AGEP) (vidjeti odjeljak 4.8). Pojava navedene reakcije zahtjeva prekid
primjene lijeka Amoksiklav i u tom slučaju je kontraindikovana svaka
kasnija primjena amoksicilina.
Savjetuje se oprez prilikom primjene amoksicilina/klavulanske kisjeline
kod pacijenata sa znacima oštećenja funkcije jetre (vidjeti odjeljke
4.2, 4.3 i 4.8).
Pojava hepatičkih događaja prijavljivana je uglavnom kod osoba muškog
pola i starijih pacijenata i može se povezati sa produženom primjenom
terapije. Pojava navedenih događaja veoma rijetko je prijavljena kod
djece. U svim populacionim grupama, znaci i simptomi se obično jave
tokom ili neposredno nakon primjene terapije, ali u pojedinim
slučajevima mogu postati očigledni tek nekoliko nedelja po prekidu
primjene terapije. Navedeni događaji su uglavnom reverzibilne prirode.
Događaji hepatičkog porijekla mogu biti teški, i u izuzetno rijetkim
slučajevima prijavljeni su smrtni ishodi. Takvi događaji su se gotovo
uvijek javljali kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjem ili kod
pacijenata koji istovremeno primjenjuju terapiju za koju je poznato da
može imati hepatička dejstva (vidjeti odjeljak 4.8).
Pojava kolitisa udruženog sa primjenom antibiotika prijavljena je kod
primjene gotovo svih antibakterijskih ljekova uključujući amoksicilin, i
njegova težina može varirati od blagog oblika do kolitisa koji ugrožava
život pacijenta (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga je važno uzeti u obzir
navedenu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili
nakon primjene bilo kojih antibiotika. U slučaju pojave kolitisa
povezanog sa primjenom antibiotika potrebno je odmah prekinuti sa
primjenom lijeka Amoksiklav, posavjetovati se sa ljekarom i započeti sa
primjenom odgovarajuće terapije. U navedenim okolnostima je
kontraindikovana primjena antiperistaltičke terapije.
Prilikom produžene primjene terapije savjetuje se periodično ispitivanje
funkcija sistema organa, uključujući funkciju bubrega, jetre i
hematopoeze.
Produženje protrombinskog vremena je rijetko prijavljivano kod
pacijenata kod kojih je primjenjen amoksicilin/klavulanska kisjelina. U
slučaju da je propisana istovremena primjena antikoagulantne terapije
potrebno je odgovarajuće praćenje stanja pacijenta. Može biti neophodno
podešavanje doze oralnih antikoagulantnih ljekova u cilju održanja nivoa
koagulacije na željenom nivou (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potrebno je podešavanje
doze lijeka u skladu sa stepenom oštećenja (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata sa smanjenom produkcijom urina, veoma rijetko je uočena
pojava kristalurije, uglavnom prilikom parenteralne primjene terapije.
Tokom primjene visokih doza amoksicilina savjetuje se održavanje
odgovarajućeg unosa tečnosti i produkcije urina kako bi se smanjila
mogućnost nastanka amoksicilinske kristalurije. Kod pacijenata sa
urinarnim kateterom potrebna je redovna provjera prohodnosti katetera
(vidjeti odjeljak 4.9).
Tokom terapije amoksicilinom, uvijek je potrebno primjeniti enzimske
metode glukoza-oksidaze u cilju ispitivanja prisustva glukoze u urinu
zbog moguće pojave lažno pozitivnih rezultata prilikom primjene
neenzimskih metoda.
Prisustvo klavulanske kisjeline u sastavu lijeka Amoksiklav može
uzrokovati nespecifično vezivanje IgG i albumina za membrane eritrocita,
dovodeći do lažno pozitivnog Coombs-ovog testa.
Bilo je izvještaja o dobijanju pozitivnih rezultata primjenom Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa kod pacijenata na terapiji
amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom, za koje je naknadno utvrđeno da
nijesu imali Aspergillus infekciju. Prijavljene su ukrštene reakcije
između polisaharida neaspergilnog porijekla i polifuranoza u Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA testu. Stoga je potrebno da se
pozitivni rezultati testa kod pacijenata kojima se primjenjuje
amoksicilin/klavulanska kisjelina pažljivo tumače i budu potvrđeni
drugim dijagnostičkim metodama.
Ovaj lijek sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralna antikoagulantna terapija
Oralni antikoagulansi i penicilinski antibiotici imaju široku primjenu u
praksi bez postojanja izvještaja o interakcijama. Međutim, u literaturi
postoje slučajevi povećanog internacionalnog normalizovanog odnosa (INR)
kod pacijenata na terapiji održavanja acenokumarolom ili varfarinom i
propisanom terapijom amoksicilinom. Ukoliko je istovremena primjena ovih
ljekova neophodna, potrebno je pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme
ili INR, uz dodavanje ili povlačenje amoksicilina iz terapije. Dodatno,
može biti neophodno podešavanje doza oralne antikoagulantne terapije
(vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Metotreksat
Penicilini mogu smanjiti ekskreciju metotreksata, što može dovesti do
povećanja toksičnosti.
Probenecid
Ne preporučuje se istovremena primjena sa probenecidom. Probenecid
smanjuje renalnu tubularnu sekreciju amoksicilina. Istovremena primjena
sa probenecidom može dovesti do povećanja i produženog održavanja
koncentracije amoksicilina u krvi, ali ne i klavulanske kisjeline.
Mikofenolat-mofetil
Nakon početka oralne primjene amoksicilina i klavulanske kisjeline kod
pacijenata koji primaju mikofenolat mofetil, zabilježeno je smanjenje
koncentracije aktivnog metabolita mikofenolne kisjeline približno 50%,
mjereno neposredno prije primjene sljedeće doze lijeka. Ovo smanjenje
koncentracije, aktivnog metabolita mikofenolne kisjeline, neposredno
prije primjene sljedeće doze mikofenolat mofetila, ne mora biti tačan
pokazatelj promjene u ukupnoj izloženosti mikofenolnoj kisjelini. Kada
ne postoje dokazi o disfunkciji grafta, promjena doze mikofenolat
mofetila obično nije potrebna. Međutim, tokom istovremene primjene ovih
ljekova i kratko nakon liječenja antibiotikom, pacijent mora biti pod
nadzorom ljekara.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih dejstava na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3). Ograničeni podaci
o primjeni amoksicilina/klavulanske kisjeline tokom trudnoće kod ljudi
ne ukazuju na postojanje povišenog rizika za nastanak kongenitalnih
malformacija. U jednom kliničkom ispitivanju žena sa preterminskom,
prijevremenom rupturom fetalne membrane, zabilježeno je da profilaktička
terapija amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom može biti udružena sa
povišenim rizikom za nastanak nekrotizirajućeg enterokolitisa kod
novorođenčadi. Primjenu lijeka treba izbjegavati tokom trudnoće, osim
ukoliko ljekar smatra da je primjena neophodna.
Dojenje
Obije aktivne supstance lijeka se izlučuju u majčino mlijeko (nijesu
poznata dejstva klavulanske kisjeline na djecu koja su dojena).
Posljedično, moguća je pojava dijareje i gljivične infekcije sluzokože
kod odojčeta, tako da je moguće da će biti potreban prestanak dojenja.
Treba uzeti u obzir mogućnost senzibilizacije.
Amoksicilin/klavulansku kisjelinu treba primjeniti tokom dojenja
isključivo nakon procjene koristi/rizika od primjene terapije od strane
odgovornog ljekara.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dejstava na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, moguća je pojava
neželjenih dejstava (npr. alergijskih reakcija, vrtoglavice,
konvulzija), koje mogu imati uticaja na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek su dijareja, mučnina i
povraćanje.
U daljem tekstu su navedene neželjena dejstva lijeka Amoksiklav dobijena
na osnovu kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja,
klasifikovana prema MedDRA Klasifikaciji sistema organa.
U cilju klasifikovanja učestalosti pojave neželjenih dejstava korišćena
je dalje navedena terminologija.
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10 000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10 000)
Nepoznato (nije moguće procjeniti učestalost na osnovu dostupnih
podataka)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+=====================================+
| Mukokutana kandidijaza | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dominantan rast neosjetljivih | Nepoznato |
| mikroorganizama | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reverzibilna leukopenija | Rijetko |
| (uključujući neutropeniju) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | Rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reverzibilna agranulocitoza | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemolitička anemija | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produženje vremena krvarenja i | Nepoznato |
| protrombinskog vremena¹ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji¹⁰ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioneurotski edem | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anafilaksa | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sindrom sličan serumskoj bolesti | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipersenzitivni vaskulitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrtoglavica | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reverzibilna hiperaktivnost | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Konvulzije² | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Aseptični meningitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | Veoma česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina³ | Česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | Česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Indigestija | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kolitis udružen sa primjenom | Nepoznata |
| antibiotika⁴ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Crn dlakav jezik | Nepoznata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Porast nivoa AST i/ili ALT⁵ | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatitis⁶ | Nepoznata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Holestatska žutica⁶ | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva⁷ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip po koži | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Erythema multiforme | Retko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Stevens-Johnson-ov sindrom | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Toksična epidermalna nekroliza | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bulozni eksfolijativni dermatitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutna generalizovana egzantemozna | Nepoznato |
| pustuloza (AGEP)⁹ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reakcija lijeka sa eozinofilijom i | Nepoznato |
| sistematskim simptomima (DRESS) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalni nefritis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kristalurija⁸ | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 1. Vidjeti odjeljak 4.4 |
| |
| 2. Vidjeti odjeljak 4.4 |
| |
| 3. Pojava mučnine je češće udružena sa primjenom većih oralnih doza. |
| Ukoliko se gastrointestinalne reakcije ispolje, njihov intenzitet se |
| može smanjiti primjenom lijeka Amoksiklav na početku obroka. |
| |
| 4. Uključujući pseudomembranozni kolitis i hemoragijski kolitis (vidjeti |
| odjeljak 4.4) |
| |
| 5. Zabilježeno je blago povećanje nivoa AST i/ili ALT kod pacijenata na |
| terapiji beta-laktamskim antibioticima, ali nije poznat značaj |
| navedenih podataka |
| |
| 6. Pojava navedenih događaja zabilježena je prilikom primjene drugih |
| penicilina i cefalosporina (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| 7. Ukoliko dođe do pojave bilo koje reakcije hipersenzitivnog |
| dermatitisa, neophodno je prekinuti primjenu terapije (vidjeti |
| odjeljak 4.4) |
| |
| 8. Vidjeti odjeljak 4.9 |
| |
| 9. Vidjeti odjeljak 4.3 |
| |
| 10. Vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4 |
+---------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci predoziranja
Moguće je ispoljavanje gastrointestinalnih simptoma i poremećaja
ravnoteže tečnosti i elektrolita.
Uočena je pojava amoksicilinske kristalurije, koja je u pojedinim
slučajevima dovodila do insuficijencije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenata koji
dobijaju visoke doze lijeka moguća je pojava konvulzija.
Postoje prijavljeni slučajevi taloženja amoksicilina u urinarnim
kateterima, uglavnom nakon intravenske primjene visokih doza lijeka.
Potrebna je redovna provjera prohodnosti katetera (vidjeti odjeljak
4.4).
Terapija intoksikacije
Gastrointestinalni simptomi se mogu liječiti simptomatski, uz oprez u
pogledu održavanja ravnoteže tečnosti i elektrolita.
Amoksicilin/klavulanska kisjelina se iz cirkulacije mogu ukloniti
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kombinacije penicilina, uključujući i
kombinacije sa inhibitorima beta-laktamaze
ATC šifra: J01CR02
Mehanizam dejstva
Amoksicilin je polusintetski penicillin (beta laktamski antibiotik) koji
inhibira jedan ili više enzima (koji se nazivaju penicillin-vezujući
proteini, PBP) u biosintetskom putu bakterijskog peptidoglikana, koji je
integralna strukturna komponenta bakterijskog ćelijskog zida. Inhibicija
sinteze peptidoglikana dovodi do slabljenja ćelijskog zida, što je
obično praćeno lizom ćelije i ćelijskom smrću.
Amoksicilin je podložan degradaciji beta laktamazama, koje stvaraju
rezistentne bakterije i stoga spektar aktivnosti amoksicilina kao
monoterapije ne uključuje mikroorganizme koji stvaraju navedene enzime.
Klavulanska kisjelina je beta laktam strukturno srodan penicilinima. Ona
inaktivira pojedine beta-laktamaze, na taj način sprječavajući
inaktivaciju amoksicilina. Klavulanska kisjelina u monoterapiji ne
pokazuje antibakterijsko dejstvo od kliničkog značaja.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Smatra se da je vrijeme izloženosti koncentracijama većim od minimalne
inhibitorne koncentracije (T>MIK) odlučujući činilac efikasnosti
amoksicilina.
Mehanizam nastanka rezistencije
Dva osnovna mehanizma za nastanak rezistencije na
amoksicilin/klavulansku kisjelinu su:
- Inaktivacija onim bakterijskim beta laktamazama koje nijesu inhibirane
klavulanskom kisjelinom, uključujući klasu B, C i D.
- Oštećenje PBP, koje smanjuje afinitet antibakterijskog lijeka prema
ciljnoj stukturi.
Nepropustljivost bakterija ili mehanizama efluks pumpe može
prouzrokovati ili doprineti nastanku bakterijske rezistencije, posebno
kod Gram negativnih bakterija.
Granice osjetljivosti
MIK granice osjetljivosti za amoksicilin/klavulansku kisjelinu su
vrijednosti određene od strane Evropske komisije za ispitivanje
antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST)
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Mikroorganizam | Granice osjetljivosti (mikrogram/mL) |
+==========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Osjetljiv | Intermedijeran | Rezistentan |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Haemophilus influenzae¹ | ≤ 1 | - | > 1 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Moraxella catarrhalis¹ | ≤ 1 | - | > 1 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Staphylococcus aureus² | ≤ 2 | - | > 2 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Koagulaza negativne | ≤ 0,25 | | > 0,25 |
| stafilokoke² | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Enterococcus¹ | ≤ 4 | 8 | > 8 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Streptococcus A, B, C, | ≤ 0,25 | - | > 0,25 |
| G⁵ | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Streptococcus | ≤ 0,5 | 1-2 | > 2 |
| pneumoniae³ | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Enterobacteriaceae^(1,4) | - | - | > 8 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gram negativni anaerobi¹ | ≤ 4 | 8 | > 8 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gram pozitivni anaerobi¹ | ≤ 4 | 8 | > 8 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Granice osjetljivosti | ≤ 2 | 4-8 | > 8 |
| nezavisne od vrste¹ | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ Prijavljene vrijednosti odnose se na koncentracije amoksicilina. U cilju ispitivanja |
| osjetljivosti, koncentracija klavulanske kisjeline je fiksna i iznosi 2 mg/L. |
| |
| ² Prijavljene vrijednosti odnose se na koncentracije oksacilina. |
| |
| ³ Granične vrednosti osjetljivosti navedene u tabeli zasnovane su na granicama |
| osjetljivosti na ampicilin. |
| |
| ⁴ Granica rezistentnosti R>8 mg/L obezbjeđuje da su svi izolati sa postojećim |
| mehanizmima rezistencije prijavljeni kao rezistentni. |
| |
| ⁵ Granične vrijednosti osjetljivosti navedene u tabeli zasnovane su na granicama |
| osjetljivosti na benzilpenicilin. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Prevalenca rezistentnosti može varirati u zavisnosti od geografskog
podneblja i vremenskog razdoblja za navedene vrste mikroorganizama, pa
je poželjno postojanje lokalnih informacija o rezistentnosti, posebno
prilikom primjene lijeka u terapiji teških infekcija. Ukoliko je
neophodno, kada je prevalenca rezistencije na lokalnom nivou takva da se
dovodi u pitanje korist primjene lijeka u terapiji pojedinih tipova
infekcija, trebalo bi potražiti savjet eksperta.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Često osjetljive vrste |
+=======================================================================+
| Aerobni Gram pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Gardnerella vaginalis |
| |
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin) ^(£) |
| |
| Koagulaza negativne stafilokoke (osjetljive na meticilin) |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae¹ |
| |
| Streptococcus pyogenes i ostale beta-hemolitičke streptokoke |
| |
| Streptococcus viridans grupa |
| |
| Aerobni Gram negativni mikroorganizmi |
| |
| Capnocytophaga spp. |
| |
| Eikenella corrodens |
| |
| Haemophilus influenzae² |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Pasteurella multocida |
| |
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Fusobacterium nucleatum |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecium ^($) |
| |
| Aerobni Gram negativni mikroorganizmi |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Proteus vulgaris |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram negativni mikroorganizmi |
| |
| Acinetobacter sp. |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter sp. |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Pseudomonas sp. |
| |
| Serratia sp. |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Ostali mikroorganizmi |
| |
| Chlamydophila pneumoniae |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Coxiella burnetti |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
+-----------------------------------------------------------------------+
| ^($) Prirodno intermedijerno osjetljivi u odsustvu stečenog mehanizma |
| rezistencije. |
| |
| ^(£) Sve meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne na |
| amoksicilin/klavulansku kisjelinu. |
| |
| ¹ Infekciju bakterijom Streptococcus pneumoniae koja je rezistentna |
| na penicillin ne bi trebalo liječiti navedenom formulacijom |
| amoksicilina/klavulanske kisjeline (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| ² U pojedinim zemljama EU prijavljena je pojava sojeva sa sniženom |
| osjetljivošću, sa učestalošću višom od 10%. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Amoksicilin i klavulanska kisjelina su u potpunosti disocirani u vodenom
rastvoru pri fiziološkoj vrijednosti pH. Prilikom oralne primjene obije
komponente se brzo i dobro resorbuju. Nakon oralne primjene lijeka,
bioraspoloživost amoksicilina i klavulanske kisjeline iznosi približno
70%. Farmakokinetičke karakteristike obije komponente u plazmi su slične
i vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max)) za
svaku pojedinačnu komponentu iznosi približno 1 čas.
Farmakokinetički rezultati ispitivanja u kojem je
amoksicilin/klavulanska kisjelina (tablete jačine 500mg/125mg,
primjenjene dva puta dnevno), našte, u grupama zdravih ispitanika,
navedeni su u sljedećoj tabeli.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Srednje vrijednosti (±SD) faramakokinetičkih parametara |
+===============+===============+=================+===============+================+===============+
| Primjenjene | Doza | Cmax | Tmax* | PIK_((0-24h)) | T_(1/2) |
| aktivne | | | | | |
| supstance | | | | | |
| +---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| | (mg) | (mikrograma/mL) | (h) | ((mikrograma * | (h) |
| | | | | h/mL) | |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| Amoksicilin |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| AMX/CA | 500 | 7,19 | 1,5 | 53,5 | 1,15 |
| | | | | | |
| 500 mg/125 mg | | ± 2,26 | (1,0-2,5) | ±8,87 | ±0,20 |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| Klavulinska kisjelina |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| AMX/CA | 125 | 2,40 | 1,5 | 15,72 | 0,98 |
| | | | | | |
| 500 mg/125 mg | | ±0,83 | (1,0-2,0) | ±3,86 | ±0,12 |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| AMX-amoksicilin |
| |
| CA-klavulanska kisjelina |
| |
| *Medijana (raspon) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
Koncentracije amoksicilina i klavulanske kisjeline u serumu dobijene
nakon primjene amoksicilina/klavulanske kisjeline su slične
koncentracijama dobijenim nakon oralne primjene pojedinačnih
ekvivalentnih doza amoksicilina ili klavulanske kisjeline.
Distribucija
Od ukupne količine prisutne u plazmi, za proteine plazme je vezano
približno 25% klavulanske kisjeline i 18% amoksicilina. Prividni volumen
distribucije iznosi oko 0,3-0,4 L/kg za amoksicilin i oko 0,2 L/kg za
klavulansku kisjelinu.
Nakon intravenske primjene i amoksicilin i klavulanska kisjelina nađeni
su u žučnoj kesi, abdominalnom tkivu, koži, masnom i mišićnom tkivu,
sinovijanim i peritonealnim tečnostima, žuči i gnoju.
Amoksicilin se ne distribuira u dovoljnoj mjeri u cerebrospinalnu
tečnost.
Na osnovu studija na životinjama, nema dokaza o značajnom zadržavanju u
tkivima materija porijeklom od neke od aktivnih supstanci lijeka.
Amoksicilin se, kao i većina penicilinskih ljekova, može naći u majčinom
mlijeku. Klavulanska kisjelina se takođe može naći u majčinom mlijeku u
tragovima (vidjeti odjeljak 4.6).
Pokazano je da i amoksicilin i klavulanska kisjelina prolaze placentnu
barijeru (vidjeti odjeljak 4.6).
Biotransformacija
Amoksicilin se dijelom ekskretuje u urin u vidu neaktivne penicilinske
kisjeline u količinama koje su ekvivalentne 10 do 25% inicijalne doze.
Klavulanska kisjelina podleže intenzivnom metabolizmu u ljudskom
organizmu i eliminiše se putem urina i fecesa, i u vidu ugljen-dioksida
u izdahnutom vazduhu.
Eliminacija
Glavni put eliminacije amoksicilina je putem bubrega, dok se eliminacija
klavulanske kisjeline odvija i renalnim i nerenalnim mehanizmima.
Srednje poluvrijeme eliminacije amoksicilina/klavulanske kisjeline
iznosi približno jedan čas a srednji ukupni klirens iznosi približno 25
L/h kod zdravih ispitanika. Približno 60 do 70% amoksicilina i približno
40 do 65% klavulanske kisjeline se u nepromjenjenom obliku izluči urinom
tokom prvih 6 h od primjene jedne tablete fiksne kombinacije
amoksicilin/klavulanska kisjelina, jačine 250 mg/125 mg ili
500 mg/125 mg. Različitim ispitivanjima je pokazana vrijednost urinarne
ekskrecije od 50-85% za amoksicilin i 27-60% za klavulansku kisjelinu
tokom perioda od 24 časa. Najveća količina klavulanske kisjeline se
izluči tokom prva 2 časa nakon primjene lijeka.
Istovremena primjena probenecida odlaže izlučivanje amoksicilina, ali ne
odlaže izlučivanje klavulanske kisjeline putem bubrega (vidjeti odjeljak
4.5).
Starost
Poluvrijeme eliminacije amoksicilina je slično kod djece uzrasta
približno 3 mjeseca do 2 godine života, kod starije djece i kod odraslih
osoba. Kod veoma mlade djece (uključujući prijeveremeno rođenu djecu )
tokom prve nedelje života, učestalost primjene lijeka ne bi trebalo
davati više od dva puta dnevno, zbog nerazvijenosti renalnih puteva
eliminacije. Kod starijih pacijenata se, s obzirom na veću vjerovatnoću
smanjene funkcije bubrega, savjetuje se oprez prilikom odabira doze
lijeka, a može biti korisno praćenje funkcije bubrega.
Pol
Nakon oralne primjene kombinacije amoksicilina/klavulanske kisjeline kod
zdravim ispitanicima muškog i ženskog pola, utvrđeno je da pol nema
značajan uticaj na farmakokinetiku amoksicilina ili klavulanske
kisjeline.
Oštećenje funkcije bubrega
Ukupni klirens amoksicilina/klavulanske kisjeline iz seruma se smanjuje
proporcionalno sa smanjenjem bubrežne funkcije. Smanjenje klirensa
lijeka je izrazitije kod amoksicilina nego kod klavulanske kisjeline,
obzirom da se veći procenat amoksicilina izlučuje putem bubrega. Zbog
toga se u slučaju oštećene funkcije bubrega, moraju primjeniti doze koje
će sprečiti neželjenu akumulaciju amoksicilina uz održavanje adekvatne
količine klavulanske kisjeline (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Savjetuje se oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre uz redovno praćenje funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Predklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja farmakološke bezbjednosti, genotoksičnosti i reproduktivne
toksičnosti.
Ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim primjenom
amoksicilina/klavulanske kisjeline na psima ukazale su na nadražaj
želuca, povraćanje i prebojenost jezika.
Ispitivanja karcinogenosti nijesu sprovođena sa kombinacijom
amoksicilin/klavulanska kisjelina, kao ni sa njenim pojedinačnim
komponentama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Krospovidon;
Kroskarmeloza natrijum;
Magnezijum stearat;
Celuloza, mikrokristalna.
Film (omotač) tablete:
Hidroksipropilceluloza;
Etilceluloza;
Polisorbat 80;
Trietilcitrat;
Titan dioksid (E171);
Talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je (Alu/Alu) blister djeljiv na pojedinačne doze,
koji sadrži 5 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera djeljiva na pojedinačne doze sa po 5 film tableta (ukupno 15
film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o, Vojislavljevića 76., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/360 – 3958
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.10.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Amoksiklav, 500 mg + 125 mg, film tableta
INN: amoksicilin, klavulanska kisjelina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivne supstance: amoksicilin, trihidrat i kalijum klavulanat.
Jedna film tableta sadrži 500 mg amoksicilina u obliku amoksicilin
trihidrata i 125 mg klavulanske kisjeline u obliku kalijum klavulanata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ovalne, bikonveksne film tablete, bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena lijeka Amoksiklav je indikovana u terapiji sljedećih infekcija
kod odraslih osoba i djece (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1):
• akutnog bakterijskog sinuzitisa (adekvatno dijagnostikovanog)
• akutnog otitis media
• akutnih egzacerbacija hroničnog bronhitisa (adekvatno
dijagnostikovanih)
• vanbolničkih pneumonija
• cistitisa
• pijelonefritisa
• infekcija kože i mekih tkiva, posebno celulitisa, ujeda životinjskog
porijekla, teških dentogenih apscesa sa celulitisom koji se širi
• infekcija kostiju i zglobova, posebno osteomijelitisa.
Potrebno je uzeti u obzir zvanične vodiče o adekvatnoj primjeni
antibakterijskih ljekova.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doze su izražene kao sadržaj amoksicilina/klavulanske kisjeline, izuzev
u slučaju kada se doze izražavaju u odnosu na pojedinačnu komponentu.
Prilikom izbora doze lijeka Amoksiklav u terapiji infekcije potrebno je
uzeti u obzir sljedeće:
• očekivane patogene i njihovu osjetljivost na antibakterijske ljekove
(vidjeti odjeljak 4.4)
• težinu i mjesto infekcije
• uzrast, tjelesnu masu i bubrežnu funkciju pacijenta, u skladu sa niže
navedenim podacima.
Potrebno je uzeti u obzir primjenu drugih oblika i jačina kombinacije
amoksicilin/klavulanska kisjelina (npr. koji obezbjeđuju više doze
amoksicilina i/ili različite odnose koncentracija amoksicilina i
klavulanske kisjeline) onda kada je to neophodno (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.1).
Kod odraslih osoba i djece tjelesne mase ≥ 40 kg ova formulacija lijeka
Amoksiklav primjenjena prema niže navedenim preporukama obezbjeđuje
ukupnu dnevnu dozu od 1500 mg amoksicilina/375 mg klavulanske kisjeline.
Kod djece tjelesne mase < 40 kg, navedena formulacija lijeka primjenjena
prema niže navedenim preporukama, obezbjeđuje maksimalnu dnevnu dozu od
2400 mg amoksicilina/600 mg klavulanske kisjeline. U slučaju da je
potrebna veća dnevna doza amoksicilina, razmotriti primjenu alternativne
formulacije sa amoksicilinom, kako bi se izbjegla nepotrebna primjena
visokih dnevnih doza klavulanske kisjeline (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Trajanje terapije odrediti u zavisnosti od odgovora pacijenta na
terapiju. Pojedine infekcije (npr. osteomijelitis) zahtjevaju primjenu
terapije tokom dužeg vremenskog perioda. Liječenje ne bi trebalo da
traje duže od 14 dana bez ponovnog pregleda pacijenta (vidjeti odjeljak
4.4 za informacije u vezi sa produženom terapijom).
Odrasle osobe i djeca tjelesne mase ≥ 40 kg
Preporučene doze:
- jedna tableta lijeka Amoksiklav, 500 mg/125 mg, tri puta dnevno.
Djeca tjelesne mase < 40 kg
Djeca mogu biti liječena lijekom Amoksiklav u obliku film tablete ili
praška za oralnu suspenziju.
Preporučene doze:
- 20 mg/5 mg/kg/dan do 60 mg/15 mg/kg/dan, primjenjeno u tri podjeljene
doze;
S obzirom da tablete nijesu predviđene za dijeljenje na pola, odnosno,
na dvije jednake doze, kod djece tjelesne mase manje od 25 kg ne smije
se primjenjivati lijek Amoksiklav, film tablete.
U dolje navedenoj tabeli prikazane su ostvarene doze (izražene u mg/kg
tjelesne mase) kod djece tjelesne mase od 25 do 40 kg nakon primjene
jedne film tablete od 500mg/125mg.
+-----------------------+-------+------+------+------+---------------+
| Tjelesna masa [kg] | 40 | 35 | 30 | 25 | Preporučena |
| | | | | | pojedinačna |
| | | | | | doza [mg/kg |
| | | | | | tjelesne |
| | | | | | mase] |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | iznad) |
+:======================+:======+:=====+:=====+:=====+:==============+
| Amoksicilin [mg/kg | 12,5 | 14,3 | 16,7 | 20,0 | 6,67 – 20 |
| tjelesne mase] po | | | | | |
| jednoj dozi | | | | | |
| | | | | | |
| (1 film tableta) | | | | | |
+-----------------------+-------+------+------+------+---------------+
| Klavulanska | 3,1 | 3,6 | 4,2 | 5,0 | 1,67 - 5 |
| kisjelina [mg/kg | | | | | |
| tjelesne mase] po | | | | | |
| jednoj dozi (1 film | | | | | |
| tableta) | | | | | |
+-----------------------+-------+------+------+------+---------------+
Kod djece mlađe od 6 godina ili tjelesne mase manje od 25 kg bi trebalo
dati prednost primjeni oralne suspenzije.
Nijesu dostupni klinički podaci o primjeni lijeka Amoksiklav u
formulacijama 4:1, u dozama višim od 40 mg/10 mg po kg tjelesne mase,
dnevno, kod djece mlađe od 2 godine života.
Starije osobe
Nije neophodno podešavanje doze lijeka.
Oštećenje funkcije bubrega
Podešavanje doze se zasniva na maksimalno preporučenoj dozi
amoksicilina.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) višim od 30 mL/min nije
potrebno podešavanje doze.
Odrasli i djeca ≥ 40 kg
-----------------------------------------------------------------------
CrCl: 10-30 mL/ 500 mg/125 mg dva puta/dan
min
--------------- -------------------------------------------------------
CrCl < 10 mL/ 500 mg/125 mg jednom dnevno
min
Hemodijaliza Jedna doza od 500 mg/125 mg svakih 24 sata, i dodatna
doza od 500mg/125 mg na kraju dijalize (jer serumske
koncentracije i amoksicilina i klavulanske kisjeline
opadaju)
-----------------------------------------------------------------------
Djeca < 40 kg
+--------------+-------------------------------------------------------+
| CrCl: 10-30 | (15 mg/3,75 mg)/kg dva puta dnevno (maksimalno 500 |
| mL/ min | mg/125 mg dva puta dnevno) |
+:=============+:======================================================+
| CrCl < 10 | (15 mg/3,75 mg)/kg u jednoj dnevnoj dozi (maksimalno |
| mL/ min | 500 mg/125 mg) |
+--------------+-------------------------------------------------------+
| Hemodijaliza | (15 mg/3,75 mg)/kg na dan jednom dnevno |
| | |
| | Prije hemodijalize dati (15 mg/3,75 mg)/kg. U cilju |
| | održavanja nivoa lijeka u cirkulaciji, nakon |
| | hemodijalize treba ponovo dati (15 mg/3,75 mg)/kg. |
+--------------+-------------------------------------------------------+
Oštećenje funkcije jetre
Dozirati uz oprez i pratiti funkciju jetre u pravilnim vremenskim
razmacima (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Način primjene
Lijek Amoksiklav, film tableta je namijenjen za oralnu primjenu.
Lijek Amoksiklav uzimati na početku obroka, kako bi se moguća
gastrointestinalna intolerancija svela na najmanju moguću mjeru, i
poboljšala resorpcija amoksicilina/klavulanske kisjeline.
Liječenje je moguće započeti parenteralno primjenom lijeka odgovarajućeg
farmaceutskog oblika dostupnog na tržištu Republike Srbije, a u skladu
sa preporukama navedenim u Sažetku karakteristika lijeka za intravensku
primjenu, a potom nastaviti oblikom za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance lijeka, na peniciline ili bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Teška reakcija rane preosjetljivosti (npr. anafilaksa) na drugi
beta-laktamski lijek (npr. cefalosporin, karbapenem ili monobaktam) u
anamnezi.
Žutica/hepatička insuficijencija usljed primjene
amoksicilina/klavulanske kisjeline u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije započinjanja terapije amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom,
potrebno je pažljivo ispitati postojanje prethodnih reakcija
preosjetljivosti na peniciline, cefalosporine ili druge beta-laktamske
antibiotike (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8).
Kod pacijenata liječenih penicilinom prijavljene su pojave teških i
povremeno životno ugrožavajućih (anafilaktoidnih i ozbiljnih kožnih)
reakcija prosjetljivosti. Navedene reakcije će se sa većom vjerovatnoćom
javiti kod osoba sa anamnezom preosjetljivosti na penicilin i kod osoba
sa atopijskom konstitucijom. U slučaju pojave alergijske reakcije, mora
se prekinuti primjena terapije amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom i
uvesti odgovarajuću alternativnu terapiju.
U slučaju da je dokazano da je infekcija izazvana mikroorganizmima
osjetljivim na amoksicilin, potrebno je razmotriti mogućnost prelaska sa
terapije amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom na terapiju amoksicilinom
u skladu sa zvaničnim vodičima.
Primjena navedene formulacije lijeka Amoksiklav nije odgovarajuća u
slučaju kada postoji visoki rizik da su pretpostavljeni patogeni
rezistentni na beta-laktamske antibiotike, mehanizmom koji nije
posredovan beta-laktamazama osjetljivim na inhibiciju klavulanskom
kisjelinom. Navedenu formulaciju ne bi trebalo primjenjivati u terapiji
penicillin rezistentne S. pneumioniae.
Moguća je pojava konvulzija kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ili kod pacijenata kod kojih se primjenjuju velike doze lijeka
(vidjeti odjeljak 4.8).
U slučaju sumnje na infektivnu mononukleozu, trebalo bi izbjegavati
primjenu amoksicilina/klavulanske kisjeline, s obzirom da je pojava
morbiliformnog osipa bila udružena sa navedenim stanjem nakon primjene
amoksicilina.
Istovremena primjena alopurinola prilikom primjene terapije
amoksicilinom može povećati vjerovatnoću pojave alergijskih kožnih
reakcija.
Produžena primjena lijeka može povremeno dovesti do dominantnog rasta
neosjetljivih mikroorganizama.
Pojava generalizovanog eritema praćenog povišenom tjelesnom
temperaturom, udruženog sa pustulama, na početku primjene terapije, može
predstavljati simptom akutne generalizovane egzantemozne pustuloze
(AGEP) (vidjeti odjeljak 4.8). Pojava navedene reakcije zahtjeva prekid
primjene lijeka Amoksiklav i u tom slučaju je kontraindikovana svaka
kasnija primjena amoksicilina.
Savjetuje se oprez prilikom primjene amoksicilina/klavulanske kisjeline
kod pacijenata sa znacima oštećenja funkcije jetre (vidjeti odjeljke
4.2, 4.3 i 4.8).
Pojava hepatičkih događaja prijavljivana je uglavnom kod osoba muškog
pola i starijih pacijenata i može se povezati sa produženom primjenom
terapije. Pojava navedenih događaja veoma rijetko je prijavljena kod
djece. U svim populacionim grupama, znaci i simptomi se obično jave
tokom ili neposredno nakon primjene terapije, ali u pojedinim
slučajevima mogu postati očigledni tek nekoliko nedelja po prekidu
primjene terapije. Navedeni događaji su uglavnom reverzibilne prirode.
Događaji hepatičkog porijekla mogu biti teški, i u izuzetno rijetkim
slučajevima prijavljeni su smrtni ishodi. Takvi događaji su se gotovo
uvijek javljali kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjem ili kod
pacijenata koji istovremeno primjenjuju terapiju za koju je poznato da
može imati hepatička dejstva (vidjeti odjeljak 4.8).
Pojava kolitisa udruženog sa primjenom antibiotika prijavljena je kod
primjene gotovo svih antibakterijskih ljekova uključujući amoksicilin, i
njegova težina može varirati od blagog oblika do kolitisa koji ugrožava
život pacijenta (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga je važno uzeti u obzir
navedenu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se javi dijareja tokom ili
nakon primjene bilo kojih antibiotika. U slučaju pojave kolitisa
povezanog sa primjenom antibiotika potrebno je odmah prekinuti sa
primjenom lijeka Amoksiklav, posavjetovati se sa ljekarom i započeti sa
primjenom odgovarajuće terapije. U navedenim okolnostima je
kontraindikovana primjena antiperistaltičke terapije.
Prilikom produžene primjene terapije savjetuje se periodično ispitivanje
funkcija sistema organa, uključujući funkciju bubrega, jetre i
hematopoeze.
Produženje protrombinskog vremena je rijetko prijavljivano kod
pacijenata kod kojih je primjenjen amoksicilin/klavulanska kisjelina. U
slučaju da je propisana istovremena primjena antikoagulantne terapije
potrebno je odgovarajuće praćenje stanja pacijenta. Može biti neophodno
podešavanje doze oralnih antikoagulantnih ljekova u cilju održanja nivoa
koagulacije na željenom nivou (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega potrebno je podešavanje
doze lijeka u skladu sa stepenom oštećenja (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata sa smanjenom produkcijom urina, veoma rijetko je uočena
pojava kristalurije, uglavnom prilikom parenteralne primjene terapije.
Tokom primjene visokih doza amoksicilina savjetuje se održavanje
odgovarajućeg unosa tečnosti i produkcije urina kako bi se smanjila
mogućnost nastanka amoksicilinske kristalurije. Kod pacijenata sa
urinarnim kateterom potrebna je redovna provjera prohodnosti katetera
(vidjeti odjeljak 4.9).
Tokom terapije amoksicilinom, uvijek je potrebno primjeniti enzimske
metode glukoza-oksidaze u cilju ispitivanja prisustva glukoze u urinu
zbog moguće pojave lažno pozitivnih rezultata prilikom primjene
neenzimskih metoda.
Prisustvo klavulanske kisjeline u sastavu lijeka Amoksiklav može
uzrokovati nespecifično vezivanje IgG i albumina za membrane eritrocita,
dovodeći do lažno pozitivnog Coombs-ovog testa.
Bilo je izvještaja o dobijanju pozitivnih rezultata primjenom Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa kod pacijenata na terapiji
amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom, za koje je naknadno utvrđeno da
nijesu imali Aspergillus infekciju. Prijavljene su ukrštene reakcije
između polisaharida neaspergilnog porijekla i polifuranoza u Bio-Rad
Laboratories Platelia Aspergillus EIA testu. Stoga je potrebno da se
pozitivni rezultati testa kod pacijenata kojima se primjenjuje
amoksicilin/klavulanska kisjelina pažljivo tumače i budu potvrđeni
drugim dijagnostičkim metodama.
Ovaj lijek sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralna antikoagulantna terapija
Oralni antikoagulansi i penicilinski antibiotici imaju široku primjenu u
praksi bez postojanja izvještaja o interakcijama. Međutim, u literaturi
postoje slučajevi povećanog internacionalnog normalizovanog odnosa (INR)
kod pacijenata na terapiji održavanja acenokumarolom ili varfarinom i
propisanom terapijom amoksicilinom. Ukoliko je istovremena primjena ovih
ljekova neophodna, potrebno je pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme
ili INR, uz dodavanje ili povlačenje amoksicilina iz terapije. Dodatno,
može biti neophodno podešavanje doza oralne antikoagulantne terapije
(vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Metotreksat
Penicilini mogu smanjiti ekskreciju metotreksata, što može dovesti do
povećanja toksičnosti.
Probenecid
Ne preporučuje se istovremena primjena sa probenecidom. Probenecid
smanjuje renalnu tubularnu sekreciju amoksicilina. Istovremena primjena
sa probenecidom može dovesti do povećanja i produženog održavanja
koncentracije amoksicilina u krvi, ali ne i klavulanske kisjeline.
Mikofenolat-mofetil
Nakon početka oralne primjene amoksicilina i klavulanske kisjeline kod
pacijenata koji primaju mikofenolat mofetil, zabilježeno je smanjenje
koncentracije aktivnog metabolita mikofenolne kisjeline približno 50%,
mjereno neposredno prije primjene sljedeće doze lijeka. Ovo smanjenje
koncentracije, aktivnog metabolita mikofenolne kisjeline, neposredno
prije primjene sljedeće doze mikofenolat mofetila, ne mora biti tačan
pokazatelj promjene u ukupnoj izloženosti mikofenolnoj kisjelini. Kada
ne postoje dokazi o disfunkciji grafta, promjena doze mikofenolat
mofetila obično nije potrebna. Međutim, tokom istovremene primjene ovih
ljekova i kratko nakon liječenja antibiotikom, pacijent mora biti pod
nadzorom ljekara.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih dejstava na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj,
porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3). Ograničeni podaci
o primjeni amoksicilina/klavulanske kisjeline tokom trudnoće kod ljudi
ne ukazuju na postojanje povišenog rizika za nastanak kongenitalnih
malformacija. U jednom kliničkom ispitivanju žena sa preterminskom,
prijevremenom rupturom fetalne membrane, zabilježeno je da profilaktička
terapija amoksicilinom/klavulanskom kisjelinom može biti udružena sa
povišenim rizikom za nastanak nekrotizirajućeg enterokolitisa kod
novorođenčadi. Primjenu lijeka treba izbjegavati tokom trudnoće, osim
ukoliko ljekar smatra da je primjena neophodna.
Dojenje
Obije aktivne supstance lijeka se izlučuju u majčino mlijeko (nijesu
poznata dejstva klavulanske kisjeline na djecu koja su dojena).
Posljedično, moguća je pojava dijareje i gljivične infekcije sluzokože
kod odojčeta, tako da je moguće da će biti potreban prestanak dojenja.
Treba uzeti u obzir mogućnost senzibilizacije.
Amoksicilin/klavulansku kisjelinu treba primjeniti tokom dojenja
isključivo nakon procjene koristi/rizika od primjene terapije od strane
odgovornog ljekara.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja dejstava na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, moguća je pojava
neželjenih dejstava (npr. alergijskih reakcija, vrtoglavice,
konvulzija), koje mogu imati uticaja na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek su dijareja, mučnina i
povraćanje.
U daljem tekstu su navedene neželjena dejstva lijeka Amoksiklav dobijena
na osnovu kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja,
klasifikovana prema MedDRA Klasifikaciji sistema organa.
U cilju klasifikovanja učestalosti pojave neželjenih dejstava korišćena
je dalje navedena terminologija.
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10 000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10 000)
Nepoznato (nije moguće procjeniti učestalost na osnovu dostupnih
podataka)
+---------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+=====================================+=====================================+
| Mukokutana kandidijaza | Često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dominantan rast neosjetljivih | Nepoznato |
| mikroorganizama | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reverzibilna leukopenija | Rijetko |
| (uključujući neutropeniju) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | Rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reverzibilna agranulocitoza | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hemolitička anemija | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produženje vremena krvarenja i | Nepoznato |
| protrombinskog vremena¹ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji¹⁰ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioneurotski edem | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Anafilaksa | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Sindrom sličan serumskoj bolesti | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipersenzitivni vaskulitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrtoglavica | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reverzibilna hiperaktivnost | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Konvulzije² | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Aseptični meningitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dijareja | Veoma česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina³ | Česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje | Česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Indigestija | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kolitis udružen sa primjenom | Nepoznata |
| antibiotika⁴ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Crn dlakav jezik | Nepoznata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Porast nivoa AST i/ili ALT⁵ | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatitis⁶ | Nepoznata |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Holestatska žutica⁶ | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva⁷ |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip po koži | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija | Povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Erythema multiforme | Retko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Stevens-Johnson-ov sindrom | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Toksična epidermalna nekroliza | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bulozni eksfolijativni dermatitis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutna generalizovana egzantemozna | Nepoznato |
| pustuloza (AGEP)⁹ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reakcija lijeka sa eozinofilijom i | Nepoznato |
| sistematskim simptomima (DRESS) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalni nefritis | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kristalurija⁸ | Nepoznato |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 1. Vidjeti odjeljak 4.4 |
| |
| 2. Vidjeti odjeljak 4.4 |
| |
| 3. Pojava mučnine je češće udružena sa primjenom većih oralnih doza. |
| Ukoliko se gastrointestinalne reakcije ispolje, njihov intenzitet se |
| može smanjiti primjenom lijeka Amoksiklav na početku obroka. |
| |
| 4. Uključujući pseudomembranozni kolitis i hemoragijski kolitis (vidjeti |
| odjeljak 4.4) |
| |
| 5. Zabilježeno je blago povećanje nivoa AST i/ili ALT kod pacijenata na |
| terapiji beta-laktamskim antibioticima, ali nije poznat značaj |
| navedenih podataka |
| |
| 6. Pojava navedenih događaja zabilježena je prilikom primjene drugih |
| penicilina i cefalosporina (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| 7. Ukoliko dođe do pojave bilo koje reakcije hipersenzitivnog |
| dermatitisa, neophodno je prekinuti primjenu terapije (vidjeti |
| odjeljak 4.4) |
| |
| 8. Vidjeti odjeljak 4.9 |
| |
| 9. Vidjeti odjeljak 4.3 |
| |
| 10. Vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4 |
+---------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci predoziranja
Moguće je ispoljavanje gastrointestinalnih simptoma i poremećaja
ravnoteže tečnosti i elektrolita.
Uočena je pojava amoksicilinske kristalurije, koja je u pojedinim
slučajevima dovodila do insuficijencije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenata koji
dobijaju visoke doze lijeka moguća je pojava konvulzija.
Postoje prijavljeni slučajevi taloženja amoksicilina u urinarnim
kateterima, uglavnom nakon intravenske primjene visokih doza lijeka.
Potrebna je redovna provjera prohodnosti katetera (vidjeti odjeljak
4.4).
Terapija intoksikacije
Gastrointestinalni simptomi se mogu liječiti simptomatski, uz oprez u
pogledu održavanja ravnoteže tečnosti i elektrolita.
Amoksicilin/klavulanska kisjelina se iz cirkulacije mogu ukloniti
hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kombinacije penicilina, uključujući i
kombinacije sa inhibitorima beta-laktamaze
ATC šifra: J01CR02
Mehanizam dejstva
Amoksicilin je polusintetski penicillin (beta laktamski antibiotik) koji
inhibira jedan ili više enzima (koji se nazivaju penicillin-vezujući
proteini, PBP) u biosintetskom putu bakterijskog peptidoglikana, koji je
integralna strukturna komponenta bakterijskog ćelijskog zida. Inhibicija
sinteze peptidoglikana dovodi do slabljenja ćelijskog zida, što je
obično praćeno lizom ćelije i ćelijskom smrću.
Amoksicilin je podložan degradaciji beta laktamazama, koje stvaraju
rezistentne bakterije i stoga spektar aktivnosti amoksicilina kao
monoterapije ne uključuje mikroorganizme koji stvaraju navedene enzime.
Klavulanska kisjelina je beta laktam strukturno srodan penicilinima. Ona
inaktivira pojedine beta-laktamaze, na taj način sprječavajući
inaktivaciju amoksicilina. Klavulanska kisjelina u monoterapiji ne
pokazuje antibakterijsko dejstvo od kliničkog značaja.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Smatra se da je vrijeme izloženosti koncentracijama većim od minimalne
inhibitorne koncentracije (T>MIK) odlučujući činilac efikasnosti
amoksicilina.
Mehanizam nastanka rezistencije
Dva osnovna mehanizma za nastanak rezistencije na
amoksicilin/klavulansku kisjelinu su:
- Inaktivacija onim bakterijskim beta laktamazama koje nijesu inhibirane
klavulanskom kisjelinom, uključujući klasu B, C i D.
- Oštećenje PBP, koje smanjuje afinitet antibakterijskog lijeka prema
ciljnoj stukturi.
Nepropustljivost bakterija ili mehanizama efluks pumpe može
prouzrokovati ili doprineti nastanku bakterijske rezistencije, posebno
kod Gram negativnih bakterija.
Granice osjetljivosti
MIK granice osjetljivosti za amoksicilin/klavulansku kisjelinu su
vrijednosti određene od strane Evropske komisije za ispitivanje
antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing, EUCAST)
+--------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Mikroorganizam | Granice osjetljivosti (mikrogram/mL) |
+==========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Osjetljiv | Intermedijeran | Rezistentan |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Haemophilus influenzae¹ | ≤ 1 | - | > 1 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Moraxella catarrhalis¹ | ≤ 1 | - | > 1 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Staphylococcus aureus² | ≤ 2 | - | > 2 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Koagulaza negativne | ≤ 0,25 | | > 0,25 |
| stafilokoke² | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Enterococcus¹ | ≤ 4 | 8 | > 8 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Streptococcus A, B, C, | ≤ 0,25 | - | > 0,25 |
| G⁵ | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Streptococcus | ≤ 0,5 | 1-2 | > 2 |
| pneumoniae³ | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Enterobacteriaceae^(1,4) | - | - | > 8 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gram negativni anaerobi¹ | ≤ 4 | 8 | > 8 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gram pozitivni anaerobi¹ | ≤ 4 | 8 | > 8 |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Granice osjetljivosti | ≤ 2 | 4-8 | > 8 |
| nezavisne od vrste¹ | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ Prijavljene vrijednosti odnose se na koncentracije amoksicilina. U cilju ispitivanja |
| osjetljivosti, koncentracija klavulanske kisjeline je fiksna i iznosi 2 mg/L. |
| |
| ² Prijavljene vrijednosti odnose se na koncentracije oksacilina. |
| |
| ³ Granične vrednosti osjetljivosti navedene u tabeli zasnovane su na granicama |
| osjetljivosti na ampicilin. |
| |
| ⁴ Granica rezistentnosti R>8 mg/L obezbjeđuje da su svi izolati sa postojećim |
| mehanizmima rezistencije prijavljeni kao rezistentni. |
| |
| ⁵ Granične vrijednosti osjetljivosti navedene u tabeli zasnovane su na granicama |
| osjetljivosti na benzilpenicilin. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Prevalenca rezistentnosti može varirati u zavisnosti od geografskog
podneblja i vremenskog razdoblja za navedene vrste mikroorganizama, pa
je poželjno postojanje lokalnih informacija o rezistentnosti, posebno
prilikom primjene lijeka u terapiji teških infekcija. Ukoliko je
neophodno, kada je prevalenca rezistencije na lokalnom nivou takva da se
dovodi u pitanje korist primjene lijeka u terapiji pojedinih tipova
infekcija, trebalo bi potražiti savjet eksperta.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Često osjetljive vrste |
+=======================================================================+
| Aerobni Gram pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Gardnerella vaginalis |
| |
| Staphylococcus aureus (osjetljiv na meticilin) ^(£) |
| |
| Koagulaza negativne stafilokoke (osjetljive na meticilin) |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae¹ |
| |
| Streptococcus pyogenes i ostale beta-hemolitičke streptokoke |
| |
| Streptococcus viridans grupa |
| |
| Aerobni Gram negativni mikroorganizmi |
| |
| Capnocytophaga spp. |
| |
| Eikenella corrodens |
| |
| Haemophilus influenzae² |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Pasteurella multocida |
| |
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Fusobacterium nucleatum |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram pozitivni mikroorganizmi |
| |
| Enterococcus faecium ^($) |
| |
| Aerobni Gram negativni mikroorganizmi |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Proteus vulgaris |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Prirodno rezistentni mikroorganizmi |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobni Gram negativni mikroorganizmi |
| |
| Acinetobacter sp. |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter sp. |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Providencia spp. |
| |
| Pseudomonas sp. |
| |
| Serratia sp. |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Ostali mikroorganizmi |
| |
| Chlamydophila pneumoniae |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Coxiella burnetti |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
+-----------------------------------------------------------------------+
| ^($) Prirodno intermedijerno osjetljivi u odsustvu stečenog mehanizma |
| rezistencije. |
| |
| ^(£) Sve meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne na |
| amoksicilin/klavulansku kisjelinu. |
| |
| ¹ Infekciju bakterijom Streptococcus pneumoniae koja je rezistentna |
| na penicillin ne bi trebalo liječiti navedenom formulacijom |
| amoksicilina/klavulanske kisjeline (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| ² U pojedinim zemljama EU prijavljena je pojava sojeva sa sniženom |
| osjetljivošću, sa učestalošću višom od 10%. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Amoksicilin i klavulanska kisjelina su u potpunosti disocirani u vodenom
rastvoru pri fiziološkoj vrijednosti pH. Prilikom oralne primjene obije
komponente se brzo i dobro resorbuju. Nakon oralne primjene lijeka,
bioraspoloživost amoksicilina i klavulanske kisjeline iznosi približno
70%. Farmakokinetičke karakteristike obije komponente u plazmi su slične
i vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max)) za
svaku pojedinačnu komponentu iznosi približno 1 čas.
Farmakokinetički rezultati ispitivanja u kojem je
amoksicilin/klavulanska kisjelina (tablete jačine 500mg/125mg,
primjenjene dva puta dnevno), našte, u grupama zdravih ispitanika,
navedeni su u sljedećoj tabeli.
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Srednje vrijednosti (±SD) faramakokinetičkih parametara |
+===============+===============+=================+===============+================+===============+
| Primjenjene | Doza | Cmax | Tmax* | PIK_((0-24h)) | T_(1/2) |
| aktivne | | | | | |
| supstance | | | | | |
| +---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| | (mg) | (mikrograma/mL) | (h) | ((mikrograma * | (h) |
| | | | | h/mL) | |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| Amoksicilin |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| AMX/CA | 500 | 7,19 | 1,5 | 53,5 | 1,15 |
| | | | | | |
| 500 mg/125 mg | | ± 2,26 | (1,0-2,5) | ±8,87 | ±0,20 |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| Klavulinska kisjelina |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| AMX/CA | 125 | 2,40 | 1,5 | 15,72 | 0,98 |
| | | | | | |
| 500 mg/125 mg | | ±0,83 | (1,0-2,0) | ±3,86 | ±0,12 |
+---------------+---------------+-----------------+---------------+----------------+---------------+
| AMX-amoksicilin |
| |
| CA-klavulanska kisjelina |
| |
| *Medijana (raspon) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------+
Koncentracije amoksicilina i klavulanske kisjeline u serumu dobijene
nakon primjene amoksicilina/klavulanske kisjeline su slične
koncentracijama dobijenim nakon oralne primjene pojedinačnih
ekvivalentnih doza amoksicilina ili klavulanske kisjeline.
Distribucija
Od ukupne količine prisutne u plazmi, za proteine plazme je vezano
približno 25% klavulanske kisjeline i 18% amoksicilina. Prividni volumen
distribucije iznosi oko 0,3-0,4 L/kg za amoksicilin i oko 0,2 L/kg za
klavulansku kisjelinu.
Nakon intravenske primjene i amoksicilin i klavulanska kisjelina nađeni
su u žučnoj kesi, abdominalnom tkivu, koži, masnom i mišićnom tkivu,
sinovijanim i peritonealnim tečnostima, žuči i gnoju.
Amoksicilin se ne distribuira u dovoljnoj mjeri u cerebrospinalnu
tečnost.
Na osnovu studija na životinjama, nema dokaza o značajnom zadržavanju u
tkivima materija porijeklom od neke od aktivnih supstanci lijeka.
Amoksicilin se, kao i većina penicilinskih ljekova, može naći u majčinom
mlijeku. Klavulanska kisjelina se takođe može naći u majčinom mlijeku u
tragovima (vidjeti odjeljak 4.6).
Pokazano je da i amoksicilin i klavulanska kisjelina prolaze placentnu
barijeru (vidjeti odjeljak 4.6).
Biotransformacija
Amoksicilin se dijelom ekskretuje u urin u vidu neaktivne penicilinske
kisjeline u količinama koje su ekvivalentne 10 do 25% inicijalne doze.
Klavulanska kisjelina podleže intenzivnom metabolizmu u ljudskom
organizmu i eliminiše se putem urina i fecesa, i u vidu ugljen-dioksida
u izdahnutom vazduhu.
Eliminacija
Glavni put eliminacije amoksicilina je putem bubrega, dok se eliminacija
klavulanske kisjeline odvija i renalnim i nerenalnim mehanizmima.
Srednje poluvrijeme eliminacije amoksicilina/klavulanske kisjeline
iznosi približno jedan čas a srednji ukupni klirens iznosi približno 25
L/h kod zdravih ispitanika. Približno 60 do 70% amoksicilina i približno
40 do 65% klavulanske kisjeline se u nepromjenjenom obliku izluči urinom
tokom prvih 6 h od primjene jedne tablete fiksne kombinacije
amoksicilin/klavulanska kisjelina, jačine 250 mg/125 mg ili
500 mg/125 mg. Različitim ispitivanjima je pokazana vrijednost urinarne
ekskrecije od 50-85% za amoksicilin i 27-60% za klavulansku kisjelinu
tokom perioda od 24 časa. Najveća količina klavulanske kisjeline se
izluči tokom prva 2 časa nakon primjene lijeka.
Istovremena primjena probenecida odlaže izlučivanje amoksicilina, ali ne
odlaže izlučivanje klavulanske kisjeline putem bubrega (vidjeti odjeljak
4.5).
Starost
Poluvrijeme eliminacije amoksicilina je slično kod djece uzrasta
približno 3 mjeseca do 2 godine života, kod starije djece i kod odraslih
osoba. Kod veoma mlade djece (uključujući prijeveremeno rođenu djecu )
tokom prve nedelje života, učestalost primjene lijeka ne bi trebalo
davati više od dva puta dnevno, zbog nerazvijenosti renalnih puteva
eliminacije. Kod starijih pacijenata se, s obzirom na veću vjerovatnoću
smanjene funkcije bubrega, savjetuje se oprez prilikom odabira doze
lijeka, a može biti korisno praćenje funkcije bubrega.
Pol
Nakon oralne primjene kombinacije amoksicilina/klavulanske kisjeline kod
zdravim ispitanicima muškog i ženskog pola, utvrđeno je da pol nema
značajan uticaj na farmakokinetiku amoksicilina ili klavulanske
kisjeline.
Oštećenje funkcije bubrega
Ukupni klirens amoksicilina/klavulanske kisjeline iz seruma se smanjuje
proporcionalno sa smanjenjem bubrežne funkcije. Smanjenje klirensa
lijeka je izrazitije kod amoksicilina nego kod klavulanske kisjeline,
obzirom da se veći procenat amoksicilina izlučuje putem bubrega. Zbog
toga se u slučaju oštećene funkcije bubrega, moraju primjeniti doze koje
će sprečiti neželjenu akumulaciju amoksicilina uz održavanje adekvatne
količine klavulanske kisjeline (vidjeti odjeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Savjetuje se oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre uz redovno praćenje funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Predklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu
ispitivanja farmakološke bezbjednosti, genotoksičnosti i reproduktivne
toksičnosti.
Ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim primjenom
amoksicilina/klavulanske kisjeline na psima ukazale su na nadražaj
želuca, povraćanje i prebojenost jezika.
Ispitivanja karcinogenosti nijesu sprovođena sa kombinacijom
amoksicilin/klavulanska kisjelina, kao ni sa njenim pojedinačnim
komponentama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Krospovidon;
Kroskarmeloza natrijum;
Magnezijum stearat;
Celuloza, mikrokristalna.
Film (omotač) tablete:
Hidroksipropilceluloza;
Etilceluloza;
Polisorbat 80;
Trietilcitrat;
Titan dioksid (E171);
Talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je (Alu/Alu) blister djeljiv na pojedinačne doze,
koji sadrži 5 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera djeljiva na pojedinačne doze sa po 5 film tableta (ukupno 15
film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o, Vojislavljevića 76., Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/360 – 3958
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.10.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2024. godine