Amloram uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Amloram, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Amloram, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

Amloram, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda

Amloram, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda

INN: ramipril, amlodipin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Amloram, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 2,5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).

Amloram, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).

Amloram, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 5 mg ramiprila i 10 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).

Amloram, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg amlodipina (u obliku
amlodipin besilata).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Amloram, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde želatinske kapsule veličine 1, neprozirne kape blijedoružičaste
boje i neprozirnog tijela bijele boje. Sadržaj kapsule: bijeli do skoro
bijeli prašak.

Amloram, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde želatinske kapsule veličine 1, neprozirne kape ružičaste boje i
neprozirnog tijela bijele boje. Sadržaj kapsule: bijeli do skoro bijeli
prašak.

Amloram, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde želatinske kapsule veličine 1, neprozirne kape crveno-braon boje i
neprozirnog tijela bijele boje. Sadržaj kapsule: bijeli do skoro bijeli
prašak.

Amloram, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda:

Tvrde želatinske kapsule veličine 1, neprozirne kape tamnoružičaste boje
i neprozirnog tijela bijele boje. Sadržaj kapsule: bijeli do skoro
bijeli prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Liječenje hipertenzije kod odraslih osoba.

Lijek Amloram je indikovan kao supstituciona terapija kod pacijenata kod
kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska istovremenom
primjenom amlodipina i ramiprila, primijenjenim u istim dozama kao u
kombinaciji.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Lijek Amloram nije pogodan za početnu terapiju hipertenzije. Doze svake
komponente lijeka treba prilagoditi individualno, u skladu sa profilom
pacijenta i kontrolom krvnog pritiska. Ako je neophodna promjena doze,
režim doziranja treba pojedinačno određivati, koristeći prvo pojedinačne
komponente ramiprila i amlodipina, pa kada se one utvrde može se preći
na primjenu lijeka Amloram.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Maksimalna dnevna doza je 10
mg/10 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, pacijente treba individualno
titrirati koristeći pojedinačne komponente amlodipina i ramiprila.

Ramipril se slabo uklanja dijalizom. Dnevna doza kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega zasnovana je na vrijednostima klirensa
kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2):

- ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potrebno podešavati
početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 10 mg;

- ako je klirens kreatinina 30-60 ml/min, nije potrebno podešavati
početnu dozu (2,5 mg/dan); maksimalna dnevna doza je 5 mg;

- ako je klirens kreatinina 10-30 ml/min, početna doza je 1,25 mg/dan;
maksimalna dnevna doza je 5 mg;

- pacijenti sa hipertenzijom koji su na dijalizi; ramipril se slabo
uklanja dijalizom; početna doza je 1,25 mg/dan; maksimalna dnevna doza
je 5 mg; lijek treba primijeniti nekoliko sati nakon hemodijalize.

Amlodipin se ne uklanja dijalizom. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega nije potrebno prilagođavati doziranje. Amlodipin treba
primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata koji se podvrgavaju
dijalizi.

Tokom terapije lijekom Amloram, potrebno je pratiti funkciju bubrega i
vrijednosti kalijuma u serumu. U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije,
primjenu lijeka Amloram treba prekinuti i zamijeniti sa odgovarajuće
prilagođenim dozama pojedinačnih komponenti lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Da bi se ustanovila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pacijente treba individualno
titrirati koristeći pojedinačne komponente amlodipina i ramiprila.

Smjernice za doziranje nisu utvrđene kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre; stoga pri odabiru doze treba biti
oprezan i započeti sa nižom dozom (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.2).

Farmakokinetičke karakteristike amlodipina nisu ispitane kod teških
oštećenja funkcije jetre. Doziranje amlodipina kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre treba započeti sa najnižom dozom i polako
prilagođavati.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, liječenje ramiprilom treba
započeti samo pod pažljivim nadzorom ljekara, a maksimalna doza
ramiprila je 2,5 mg.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata se preporučuje niža početna doza, a povećanje
doze treba sprovoditi sa oprezom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Amloram još uvijek nije utvrđena kod
djece. Trenutno dostupni podaci su opisani u odjeljcima 4.8, 5.1, 5.2, i
5.3, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Za oralnu primjenu.

S obzirom na to da hrana ne utiče na resorpciju ramiprila i amlodipina,
lijek Amloram se može uzimati nezavisno od obroka. Preporučuje se da se
lijek Amloram uzima svakoga dana u isto vrijeme.

Kapsulu treba progutati sa tečnošću. Kapsula ne smije da se lomi ili
žvaće. Lijek ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na ramipril, amlodipin, ostale ACE inhibitore
(inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima), dihidropiridinske
derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u
odjeljku 6.1.

U vezi sa ramiprilom:

- lijek se ne smije primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem funkcije
bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR < 60 ml/min/1,73m²)
(vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1);

- anamnestički podaci o angioedemu (nasljedni, idiopatski ili usljed
prethodnog angioedema usljed primjene ACE inhibitora ili antagonista
receptora angiotenzina II);

- ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama (vidjeti odjeljak 4.5);

- značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza bubrežne
arterije jedinog funkcionalnog bubrega;

- drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6);

- hipotenzivna ili hemodinamski nestabilna stanja;

- istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom: primjena ramiprila
se ne smije započeti prije isteka 36 sati od primjene posljednje doze
sakubitril/valsartana (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

U vezi sa amlodipinom:

- teška hipotenzija;

- šok (uključujući kardiogeni šok);

- opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (npr. visok stepen aortne
stenoze);

- hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Neophodan je oprez pri započinjanju terapije ovim lijekom kod pacijenata
koji istovremeno primjenjuju diuretike, s obzirom na to da kod njih može
postojati smanjen volumen tečnosti i/ili soli. Potrebno je pratiti
funkciju bubrega i vrijednost kalijuma u serumu.

U vezi sa ramiprilom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada
RAAS putem kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora receptora
angiotenzina II ili aliskirena (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba
je sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Posebne populacije

Trudnoća

Primjenu ACE inhibitora, kao što je ramipril, ili blokatora receptora
angiotenzina II, ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne
smatra da je primjena ACE inhibitora/ blokatora receptora angiotenzina
II neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
drugu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđeni bezbjednosni profil
za primjenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE
inhibitorima/blokatorima receptora angiotenzina II treba odmah prekinuti
i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljke
4.3 i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

- Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS

Pacijenti sa snažnom aktivnošću RAAS su izloženi riziku od akutnog,
izraženog pada krvnog pritiska i pogoršanja funkcije bubrega usljed
djelovanja ACE inhibitora, posebno ako se neki ACE inhibitor ili
istovremeno primijenjeni diuretik primjenjuju po prvi put ili kada se
doza prvi put povećava.

Treba uzeti u obzir mogućnost značajne aktivacije sistema
renin-angiotenzin-aldosteron. Neophodan je

medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog pritiska, na primjer kod:

- pacijenata sa teškom hipertenzijom,

- pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,

- pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom ulaznog ili izlaznog
dijela lijeve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),

- pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije sa drugim
funkcionalnim bubregom,

- pacijenata sa postojećim nedostatkom ili mogućom pojavom nedostatka
tečnosti i soli (uključujući pacijente koji uzimaju diuretike),

- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,

- pacijenata koji treba da se podvrgnu većem hirurškom zahvatu ili tokom
anestezije ljekovima koji dovede do hipotenzije.

Generalno, preporučuje se da se koriguje dehidracija, hipovolemija ili
smanjena količina soli prije započinjanja terapije (međutim, kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom mora pažljivo da se procijeni
odnos koristi ovih korektivnih mjera u odnosu na rizik od preopterećenja
volumenom).

- Pacijenti sa prolaznom ili perzistentnom srčanom insuficijencijom
nakon infarkta miokarda

- Pacijenti izloženi riziku od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju
akutne hipotenzije.

Inicijalna faza terapije zahtijeva poseban medicinski nadzor.

Stariji pacijenti

Vidjeti odjeljak 4.2.

Hirurške intervencije

Preporučuje se da se terapija ACE inhibitorima kao što je ramipril
prekine kad god je to moguće jedan dan prije hirurške intervencije.

Praćenje bubrežne funkcije

Bubrežnu funkciju treba procijeniti prije i tokom terapije, a dozu treba
prilagoditi posebno tokom prvih nedjelja terapije. Posebno pažljivo
praćenje je neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti odjeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega,
posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili
nakon transplantacije bubrega.

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima,
uključujući ramipril (vidjeti odjeljak 4.8).

U slučaju pojave angioedema, ramipril treba obustaviti i odmah započeti
hitnu terapiju. Pacijenta treba pratiti tokom najmanje 12 do 24 sata i
otpustiti tek poslije potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih ACE
inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti odjeljak 4.8). Kod ovih
pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Primjena
sakubitrila/valsartana se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
primjene posljednje doze ramiprila. Primjena ramiprila se ne smije
započeti prije isteka 36 sati od primjene posljednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može
dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (koji se može
ispoljiti u vidu otoka disajnih puteva ili jezika, koji može i ne mora
biti praćen otežanim disanjem) (vidjeti odjeljak 4.5). Potreban je oprez
pri započinjanju primjene racekadotrila, mTOR inhibitora (npr.
sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) i vildagliptina kod pacijenta
koji već primjenjuje neki lijek iz grupe ACE inhibitora.

Anafilaktičke reakcije tokom desenzibilizacije

Vjerovatnoća i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov
insekata i drugih alergena je povećana zbog ACE inhibicije. Prije
desenzibilizacije treba razmotriti privremeni prekid primjene ramiprila.

Kalijum u serumu

Hiperkalijemija je uočena kod nekih pacijenata liječenih ACE
inhibitorima uključujući ramipril. Pacijenti pod povećanim rizikom od
razvoja hiperkalijemije su osobe sa renalnom insuficijencijom, starije
osobe (>70 godina), osobe sa nekontrolisanim dijabetes melitusom ili
osobe sa stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompenzacija,
metabolička acidoza. ACE inhibitori mogu dovesti do pojave
hiperkalijemije tako što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat
obično nije značajan kod pacijenata koji imaju normalnu bubrežnu
funkciju. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili
pacijenata koji koriste suplemente kalijuma (uključujući zamjene za so
koje sadrže kalijum), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili
kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i naročito
antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina II, može
doći do pojave hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore
receptora angiotenzina II potrebno je primjenjivati uz oprez kod
pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti
kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak 4.5).

Ako se smatra da je upotreba gore navedenih ljekova odgovarajuća,
preporučuje se redovno praćenje koncentracija kaljuma u serumu (vidjeti
odjeljak 4.5).

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i
kasnija hiponatrijemija uočeni su kod nekih pacijenata liječenih
ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje vrijednosti natrijuma u
serumu kod starijih osoba i drugih pacijenata sa rizikom od
hiponatrijemije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija, agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija, rijetko
su zabilježene, a takođe je prijavljena i depresija kostne srži.
Preporučuje se praćenje broja leukocita kako bi se omogućilo otkrivanje
moguće leukopenije. Češće praćenje savjetuje se u početnoj fazi
liječenja i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, sa
istovremeno prisutnom kolagenom bolešću (npr. eritemski lupus ili
skleroderma) i svih pacijenata liječenih drugim ljekovima koji mogu
prouzrokovati promjene krvne slike (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego
kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može
biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne
rase, nego kod pacijenata drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence
hipertenzije sa niskim nivoom renina kod hipertenzivnih pacijenata crne
rase.

Kašalj

Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je
suvi, neproduktivni, uporan kašalj koji nestaje tek sa prekidom
terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao dio
diferencijalne dijagnoze kašlja.

U vezi sa amlodipinom

Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina kod hipertenzivnih kriza
nisu ustanovljene.

Posebne populacije

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
jednoj dugoročnoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa
teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) prijavljena
incidenca plućnih edema je bila viša u grupi koja je dobijala amlodipin
u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (vidjeti odjeljak 5.1).
Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom, s obzirom na to da oni mogu povećati rizik od budućih
kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, a PIK vrijednosti su
više kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; preporuke koje se
odnose na doziranje nisu utvrđene. Zbog toga terapiju amlodipinom treba
započeti nižom dozom uz potreban oprez, kako na početku liječenja tako i
kada se povećava doza. Sporija titracija doze i pažljivo praćenje mogu
biti neophodni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata dozu treba povećavati oprezno (vidjeti odjeljke
4.2 i 5.2).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno
suštinski je “bez natrijuma”.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

U vezi sa ramiprilom

Podaci iz kliničkih studija ukazuju da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena,
povezana sa povećanom učestalošću neželjenih događaja, kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u odnosu na upotrebu pojedinačnih
ljekova koji djeluju na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Kombinacije koje su kontraindikovane

Ekstrakorporalno liječenje koje dovodi do kontakta krvi sa negativno
naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa
određenim „high-flux“ membranama (npr. poliakrilonitratne membrane) i
afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom, kontraindikovani
su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti
odjeljak 4.3). Ukoliko je ovakvo liječenje neophodno, potrebno je
razmotriti primjenu druge vrste dijalizne membrane ili primjenu druge
vrste antihipertenzivnog lijeka.

Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer dovodi do povećanog rizika od pojave angioedema
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može
dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (vidjeti odjeljak
4.4.).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri primjeni

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamjene za so koje
sadrže kalijum i druge supstance koje dovode do povećanja koncentracije
kalijuma u plazmi

Iako koncentracije kalijuma u serumu obično ostaju unutar granica
normale, kod nekih pacijenata liječenih ramiprilom može doći do pojave
hiperkalijemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton,
triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene za so koje
sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije
kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje
istovremeno sa drugim ljekovima koji dovode do povećanja koncentracije
kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
diuretici koji štede kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se
kombinacija ramiprila sa navedenim ljekovima ne preporučuje (vidjeti dio
4.4). Ukoliko je istovremena primjena indikovana, treba ih primjenjivati
uz oprez i učestalo praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Takrolimus

Može se javiti hiperkalijemija; zbog toga se preporučuje pažljivo
praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Tokom istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do
pojave hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u
serumu.

Heparin

Tokom istovremene ACE inhibitora i heparina može doći do pojave
hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u
serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje dovode do
smanjenja krvnog pritiska (npr. nitrati, triciklični antidepresivi,
anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin,
prazosin, tamsulosin, terazosin): potenciranje rizika od hipotenzije
treba predvidjeti (vidjeti odjeljak 4.2, za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (npr. izoproterenol,
dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da smanje antihipertenzivno
dejstvo ramiprila: preporučuje se praćenje krvnog pritiska.

Alopurinol, imunosupresori, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i
druge supstance koje mogu da dovedu do promjene broja ćelija krvi:
povećana mogućnost hematoloških reakcija (vidjeti odjeljak 4.4).

Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se
stoga može povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se
mora redovno pratiti.

Antidijabetici uključujući insulin: mogu se javiti hipoglikemijske
reakcije. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi i acetilsalicilna kiselina: treba
očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva ramiprila. Pored toga,
istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanog
rizika od pogoršanja bubrežne funkcije i povećanja vrijednosti kalijuma.

Racekadotril: potencijalno povećan rizik nastanak angioedema prijavljen
je kod istovremene primjene ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je
racekadotril (vidjeti odjeljak 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Uticaj drugih ljekova na amlodipin

CYP3A4 inhibitori: Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili
umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaza, azolni antimikotici,
makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili
diltiazem) može značajno povećati izloženost amlodipinu. Klinički značaj
ovih farmakokinetičkih razlika može biti izraženiji kod starijih
pacijenata. Zbog toga je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje
doze.

Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Kod pacijenata koji primjenjuju
klaritromicin sa amlodipinom postoji povećan rizik od hipotenzije.
Savjetuje sa pažljivo praćenje pacijenata koji primjenjuju amlodipin i
klaritromicin.

Induktori CYP3A4: Pri istovremenoj primjeni sa induktorima CYP3A4,
koncentracije amlodipina u plazmi mogu oscilirati. Stoga, treba pažljivo
pratiti krvni pritisak i prilagođavati dozu tokom i nakon istovremene
primjene tih ljekova, a naročito snažnih induktora CYP3A4 (npr.
rifampicina, kantariona (Hypericum perforatum)).

Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje, s obzirom na to da kod nekih pacijenata može postojati
povećana bioraspoloživost, što pojačava efekat lijeka na snižavanje
krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija): kod životinja je, nakon primjene verapamila i
intravenskog dantrolena, zabilježena fatalna ventrikularna fibrilacija i
kardiovaskularni kolaps udruženi sa hiperkalijemijom. Zbog rizika od
hiperkalijemije, preporučuje se da se istovremena primjena sa
blokatorima kalcijumskih kanala, kao što je amlodipin, izbjegava kod
pacijenata sa sumnjom na malignu hipertermiju, kao i u terapiji maligne
hipertermije.

Uticaj amlodipina na druge ljekove

Dejstvo amlodipina na snižavanje krvnog pritiska je aditivno ukoliko se
primjenjuje sa drugim antihipertenzivnim ljekovima tj. ostalim ljekovima
koji snižavaju krvni pritisak.

U kliničkim ispitivanjima interakcije, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Takrolimus: kada se takrolimus primjenjuje zajedno sa amlodipinom,
postoji rizik od povećanja nivoa takrolimusa u krvi. Da bi se izbjegla
toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenata koji
primjenjuju takrolimus zahtijeva pažljivo praćenje nivoa takrolimusa u
krvi i prilagođavanje doze takrolimusa po potrebi.

Ciklosporin: nisu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i
amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa, osim kod
pacijenata sa transplantacijom bubrega kod kojih je uočeno varijabilno
povećanje najniže koncentracije (prosječno 0%-40%) ciklosporina.
Potrebno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata sa
transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti
dozu ciklosporina.

Simvastatin: istovremena primjena višestrukih doza 10 mg amlodipina i 80
mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu za 77% u
poređenju sa primjenom monoterapije simvastatinom. Treba ograničiti dozu
simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji uzimaju amlodipin.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Uticaj pojedinačnih komponenti u ovoj kombinaciji na trudnoću i dojenje:

Lijek Amloram se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i
kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lijek Amloram se ne preporučuje tokom dojenja. Odluku o tome da li
nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju lijekom
Amloram treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i
koristi terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida.
Klinički podaci nijesu dovoljni u pogledu potencijalnih efekata
amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima, uočena su
neželjena dejstva na muški fertilitet (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

U vezi sa ramiprilom

Lijek Amloram se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti
odjeljak 4.4) i kontraindikovan je tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).

Epidemiološki podaci o riziku teratogenosti nakon izlaganja ACE
inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nijesu bili ubjedljivi;
međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko se
nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, terapiju ACE
inhibitorima kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zamijeniti
alternativnom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđeni
bezbjednosni profil za primjenu u toku trudnoće. Kada se trudnoća
potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je to
odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenje bubrežne funkcije,
oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost
(bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti
odjeljak 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitorima od drugog
trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni kontrolni pregled
bubrežne funkcije i lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE
inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije, oligurije i
hiperkalijemije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

U vezi sa amlodipinom

Bezbjednost primjene amlodipina kod trudnica još uvijek nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama, reproduktivna toksičnost je zabilježena
pri primjeni visokih doza (vidjeti odjeljak 5.3).

Primjena tokom trudnoće se preporučuje samo ukoliko nije dostupna
alternativna antihipertenzivna terapija koja ima utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu tokom trudnoće i kada bolest sama po sebi nosi veći
rizik za majku i fetus.

Dojenje

U vezi sa ramiprilom

Zbog nedostatka informacija u vezi primjene ramiprila tokom dojenja
(vidjeti odjeljak 5.2), njegova primjena se ne preporučuje i
alternativna terapija sa bolje ustanovljenim bezbjednosnim profilom
tokom dojenja je poželjna, posebno tokom dojenja novorođenčadi ili
prijevremeno rođene odojčadi.

U vezi sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeku. Procenat doze lijeka koji se iz
organizma majke prenosi na novorođenče/odojče procijenjen je na 3-7 %,
sa najvišom vrijednošću od 15 %. Nije poznat uticaj amlodipina na
novorođenče/odojče. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti sa
dojenjem ili nastaviti/prekinuti sa terapijom amlodipinom treba donijeti
uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije amlodipinom
za majku.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Neka neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska, kao što
su vrtoglavica, glavobolja, zamor) mogu smanjiti sposobnost pacijenta da
se koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju rizik u situacijama
kada su ove sposobnosti od naročitog značaja (npr. upravljanje vozilom
ili mašinama).

Ovo se može desiti naročito na početku terapije ili prilikom prelaska sa
druge terapije. Nakon primjene prve doze ili kod povećanja doze ne
savjetuje se upravljanje vozilima i rukovanje mašinama tokom nekoliko
sati.

4.8. Neželjena dejstva

Bezbjedonosni profil ramiprila uključuje perzistentni suvi kašalj i
reakcije koje su posljedica hipotenzije.

Ozbiljne neželjene reakcije uključuju moždani udar, infarkt miokarda,
angioedem, hiperkalemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre,
pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primjene amlodipina su
pospanost, ošamućenost, glavobolja, palpitacije, crvenilo uz osjećaj
vrućine, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edem i zamor.

Učestalost neželjenih reakcija je definisana prema sljedećoj konvenciji:

Veoma često (>1/10)

Često (>1/100 do <1/10)

Povremeno (>1/1000 do < 1/100)

Rijetko (>1/10000 do <1/1000)

Veoma rijetko (<1/10000),

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene prilikom primjene
pojedinačnih komponenti, ramiprila i amlodipina:

+:---------------------+:-------------+:---------------------+:---------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Ramipril | Amlodipin |
| organa | | | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | Povremeno | Eozinofilija | |
| limfnog sistema | | | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Smanjen broj | |
| | | leukocita | |
| | | (uključujući | |
| | | neutropeniju ili | |
| | | agranulocitozu), | |
| | | smanjen broj | |
| | | eritrocita, | |
| | | snižene | |
| | | vrijednosti | |
| | | hemoglobina, | |
| | | smanjen broj | |
| | | trombocita | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Veoma | | Leukopenija, |
| | rijetko | | trombocitopenija |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija | |
| | | koštane srži, | |
| | | pancitopenija, | |
| | | hemolitička | |
| | | anemija | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | Veoma | | Alergijske |
| sistema | rijetko | | reakcije |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Anafilaktičke ili | |
| | | anafilaktoidne | |
| | | reakcije, povećane | |
| | | vrijednosti | |
| | | antinuklearnih | |
| | | antitijela (ANA) | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Često | Povećanje | |
| metabolizma i | | koncentracije | |
| ishrane | | kalijuma u krvi | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Anoreksija, | |
| | | smanjenje apetita | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Veoma | | Hiperglikemija |
| | rijetko | | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Smanjenje | |
| | | koncentracije | |
| | | natrijuma u krvi | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Endokrini | Nepoznato | Sindrom | |
| poremećaji | | neodgovarajućeg | |
| | | izlučivanja | |
| | | antidiuretskog | |
| | | hormona (SIADH) | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Depresivno | Nesanica, |
| poremećaji | | raspoloženje, | poremećaj |
| | | anksioznost, | raspoloženja |
| | | nervoza, nemir, | (uključujući |
| | | poremećaji | anksioznost), |
| | | spavanja | depresija |
| | | uključujući | |
| | | somnolenciju | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Stanje konfuzije | Konfuzija |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Poremećaj pažnje | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja, | Somnolencija, |
| sistema | | vrtoglavica | vrtoglavica, |
| | | | glavobolja |
| | | | (naročito na |
| | | | početku terapije) |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Vertigo, | Tremor, |
| | | parestezija, | dizgeuzija, |
| | | ageuzija, | sinkopa, |
| | | dizgeuzija | hipoestezija, |
| | | | parestezija |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Tremor, poremećaj | |
| | | ravnoteže | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Veoma | | Hipertonija, |
| | rijetko | | periferna |
| | | | neuropatija |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Cerebralna | Ekstrapiramidalni |
| | | ishemija | poremećaj |
| | | uključujući | |
| | | ishemijski insult | |
| | | i tranzitorni | |
| | | ishemijski napad | |
| | | (TIA), oslabljene | |
| | | psihomotorne | |
| | | sposobnosti, | |
| | | | |
| | | osjećaj pečenja, | |
| | | parosmija | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | Često | | Poremećaj vida |
| | | | (uključujući |
| | | | diplopije) |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Poremećaji vida | |
| | | uključujući | |
| | | zamagljen vid | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Konjuktivitis | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | | Tinitus |
| labirinta | | | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Oštećenje sluha, | |
| | | tinitus | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Kardiološki | Često | | Palpitacije |
| poremećaji | | | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Ishemija miokarda | Aritmija |
| | | uključujući anginu | (uključujući |
| | | pektoris ili | bradikardiju, |
| | | infarkt miokarda, | ventrikularnu |
| | | tahikardija, | tahikardiju, |
| | | aritmije, | atrijalnu |
| | | palpitacije, | fibrilaciju) |
| | | perifeni edem | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Veoma | | Infarkt miokarda |
| | rijetko | | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Vaskularni | Često | Hipotenzija, | Crvenilo uz |
| poremećaji | | ortostatska | osjećaj vrućine |
| | | hipotenzija, | |
| | | sinkopa | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Crvenilo uz | Hipotezija |
| | | osjećaj vrućine | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Vaskularna | |
| | | stenoza, | |
| | | hipoperfuzija, | |
| | | vaskulitis | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Veoma | | Vaskulitis |
| | rijetko | | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Raynaud-ov fenomen | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | Često | Neproduktivni | Dispneja |
| torakalni i | | kašalj sa | |
| medijastinalni | | osjećajem | |
| poremećaji | | golicanja u grlu, | |
| | | bronhitis, | |
| | | sinuzitis, | |
| | | dispneja | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Bronhospazam | Kašalj, rinitis |
| | | uključujući | |
| | | pogoršanje astme, | |
| | | nazalna kongestija | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Gastrointestinalna | Abdominalni bol, |
| | | inflamacija, | mučnina, |
| poremećaji | | digestivni | dispepsija, |
| | | poremećaji, | poremećaj u radu |
| | | nelagodnost u | crijeva |
| | | stomaku, | (uključujući |
| | | dispepsija, | dijareju i |
| | | dijareja, mučnina, | konstipaciju) |
| | | povraćanje | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis | Povraćanje, suva |
| | | (izuzetno rijetko | usta |
| | | su zabilježeni | |
| | | slučajevi smrtnog | |
| | | ishoda pri | |
| | | primjeni ACE | |
| | | inhibitora), | |
| | | povećanje enzima | |
| | | pankreasa, | |
| | | angioedem tankog | |
| | | crijeva, bol | |
| | | gornjeg abdomena | |
| | | uključujući | |
| | | gastritis, | |
| | | konstipaciju i | |
| | | suva usta | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Glositis | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Veoma | | Pankreatitis, |
| | rijetko | | gastritis, |
| | | | hiperplazija |
| | | | gingiva |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Aftozni stomatitis | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Povećanje | |
| poremećaji | | vrijednosti enzima | |
| | | jetre i/ili | |
| | | konjugovanog | |
| | | bilirubina | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Holestatska | |
| | | žutica, | |
| | | hepatocelularna | |
| | | oštećenja | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Veoma | | Hepatitis, žutica, |
| | retko | | porast enzima |
| | | | jetre* |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Akutna | |
| | | insuficijencija | |
| | | jetre, holestazni | |
| | | ili citolitički | |
| | | hepatitis | |
| | | (izuzetno sa | |
| | | fatalnim ishodom) | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, naročito | |
| potkožnog tkiva | | makulo- papularni | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Angioedem; | Alopecija, |
| | | izuzetno rijetko | purpura, |
| | | opstrukcija | diskoloracija |
| | | disajnih puteva | kože, pojačano |
| | | usled angioedema | znojenje, |
| | | može da dovede do | pruritus, osip, |
| | | smrtnog ishoda; | egzantem, |
| | | pruritus, | urtikarija |
| | | hiperhidroza | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Eksfolijativni | |
| | | dermatitis, | |
| | | urtikarija, | |
| | | oniholiza | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Veoma | Fotosenzitivne | Angioedem, |
| | rijetko | reakcije | multiformni |
| | | | eritem, |
| | | | eksfolijativni |
| | | | dermatitis, |
| | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | sindrom, |
| | | | Quincke-ov edem, |
| | | | fotosenzitivnost |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Toksična | Toksična |
| | | epidermalna | epidermalna |
| | | nekroliza, | nekroliza |
| | | Stevens-Johnson-ov | |
| | | sindrom, | |
| | | multiformni | |
| | | eritema, pemfigus, | |
| | | pogoršanje | |
| | | psorijaze, | |
| | | psorijaziformni | |
| | | dermatitis, | |
| | | pemfigoidni ili | |
| | | lihenoidni | |
| | | egzantem ili | |
| | | enantem, alopecija | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Često | Mišićni spazmi, | Oticanje zgloba, |
| mišićno- skeletnog | | mijalgija | mišićni grčevi |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Artralgija | Artralgija, |
| | | | mijalgija, bol u |
| | | | leđima |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | Oštećenje funkcije | Poremećaj |
| i urinarnog | | bubrega | mokrenja, noćno |
| sistema | | uključujući akutnu | mokrenje, učestalo |
| | | bubrežnu | mokrenje |
| | | insuficijenciju, | |
| | | poliurija, | |
| | | pogoršanja | |
| | | postojeće | |
| | | proteinurije, | |
| | | povišena | |
| | | vrijednost uree i | |
| | | kreatinina u krvi | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Prolazna erektilna | Impotencija, |
| reproduktivnog | | disfunkcija, | ginekomastija |
| sistema i dojki | | smanjen libido | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Nepoznato | Ginekomastija | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | | Edem |
| reakcije na mjestu | često | | |
| primjene | | | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Često | Bol u grudima, | Umor, astenija |
| | | umor | |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Povremeno | Pireksija | Bol u grudima, |
| | | | bol, slabost |
| +--------------+----------------------+----------------------+
| | Rijetko | Astenija | |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+
| Ispitivanja | Povremeno | | Povećanje ili |
| | | | smanjenje tjelesne |
| | | | mase |
+----------------------+--------------+----------------------+----------------------+

*najčešće sa holestazom

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost primjene ramiprila praćena je kod 325 djece i adolescenata,
uzrasta od 2 do 16 godina tokom 2 klinička ispitivanja. Dok su priroda i
ozbiljnost neželjenih reakcija slične onima kod odraslih osoba,
učestalost sljedećih neželjenih reakcija je viša kod djece:

- tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, često (≥ 1/100 i < 1/10) u
pedijatrijskoj populaciji, i povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100) u odrasloj
populaciji.

- konjunktivitis je čest u pedijatrijskoj populaciji (≥ 1/100 i < 1/10),
dok se kod odraslih pojavljuje rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

- tremor i urtikarija su povremeni (≥ 1/1000 i < 1/100) u pedijatrijskoj
populaciji, dok su rijetki (≥ 1/10 000 i < 1/1000) kod odraslih.

Sveukupni bezbjednosni profil primjene ramiprila kod pedijatrijskih
pacijenata ne razlikuje se značajno od bezbjednosnog profila kod
odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

U vezi sa ramiprilom

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju prekomjernu perifernu
vazodilataciju (sa značajnom hipotenzijom, šokom), bradikardiju,
poremećaje elektrolita i bubrežnu insuficijenciju. Potreban je strogi
nadzor pacijenta, a terapija je simptomatska i suportivna. Savjetuju se
sljedeće mjere: primarna detoksikacija (ispiranje želuca, primjena
adsorbensa) i postupci za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti,
uključujući primjenu alfa-1 adrenergičkih agonista ili angiotenzina II
(angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se slabo
eliminiše iz opšte cirkulacije hemodijalizom.

U vezi sa amlodipinom

Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju na to da bi veće predoziranje moglo dovesti do
izražene periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikarije.
Prijavljeni su i slučajevi značajne i vjerovatno produžene sistemske
hipotenzije, uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Nekardiogeni plućni edem, koji se može manifestovati odloženim početkom
(24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu podršku, rijetko
je prijavljen kao posljedica predoziranja amlodipinom. Rano uvedene
mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) radi održavanja
perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom
zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje
srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta u viši položaj i
praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Primjena vazokonstriktora može biti korisna u uspostavljanju vaskularnog
tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za
njegovu primjenu. Primjena kalcijum glukonata intravenski može biti od
koristi u suzbijanju efekata blokatora kalcijumskih kanala.

U nekim slučajevima može biti efikasno i ispiranje želuca. Primjena
aktivnog medicinskog uglja kod zdravih dobrovoljaca odmah ili do dva
sata nakon primjene 10 mg amlodipina, pokazala je da dolazi do značajnog
smanjenja resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u
visokom procentu vezuje za proteine plazme, malo je vjerovatno da
dijaliza može biti od koristi.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala

ATC kod: C09BB07

Ramipril

Mehanizam dejstva

Ramiprilat je aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim
dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim;
kininaza II). U plazmi i tkivima ovaj enzim katalizuje konverziju
angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao
i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje
angiotenzina II i inhibicija razlaganja bradikinina vode do
vazodilatacije.

S obzirom na to da angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje
aldosterona, ramiprilat izaziva smanjenje sekrecije aldosterona.
Prosječan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je slabiji kod
hipertenzivnih pacijenata crne rase (obično je to hipertenzivna
populacija sa niskim sadržajem renina) u odnosu na ljude drugih rasa.

Farmakodinamski efekti

Antihipertenzivna svojstva

Primjena ramiprila izaziva značajno smanjenje perifernog arterijskog
otpora. Generalno, nema velikih promjena u renalnom protoku plazme i
brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila kod pacijenata sa
hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem
položaju bez kompenzatornog povećanja srčane frekvence. Kod većine
pacijenata, antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze nastaje za
približno 1 – 2 sata poslije oralno primijenjene doze. Maksimalno
dejstvo pojedinačne doze se obično postiže nakon 3 do 6 sati nakon
oralne primjene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze obično traje
24 sata. Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primjene
ramiprila se zapaža nakon 3 do 4 nedjelje od početka primjene. Pokazalo
se da se antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne
terapije od 2 godine. Nagli prekid terapije ramiprilom ne dovodi do
brzog i prekomjernog skoka krvnog pritiska.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Kardiovaskularna prevencija

U placebo kontrolisanoj studiji koja se bavila prevencijom (HOPE
studija), ramipril je dodavan standardnoj terapiji kod više od 9200
pacijenata. U ovu studiju su uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od
kardiovaskularnog oboljenja koji su imali ili neko aterotrombotsko
kardiovaskularno oboljenje (u anamnezi koronarna bolest srca, moždani
udar ili periferno vaskularno oboljenje) ili dijabetes melitus sa
najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentovana
mikroalbuminurija, hipertenzija, povišen ukupni holesterol, nizak nivo
HDL-holesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da je ramipril statistički značajno smanjio
incidencu infarkta miokarda, smrt usljed

kardiovaskularnog uzroka i moždani udar, pojedinačno i u kombinaciji
(primarni kombinovani događaji).

+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. HOPE Studija: Glavni rezultati |
+===================+==================+==================+==================+==================+
| | Ramipril | Placebo | Relativni rizik | p-vrijednost |
| | | | | |
| | % | % | (95% interval | |
| | | | pouzdanosti) | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Svi pacijenti | n=4645 | N=4652 | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Primarni | 14,0 | 17,8 | 0,78 (0,70-0,86) | <0,001 |
| kombinovani | | | | |
| događaji | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Infarkt miokarda | 9,9 | 12,3 | 0,80 (0,70-0,90) | <0,001 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Smrt usljed | 6,1 | 8,1 | 0,74 (0,64-0,87) | <0,001 |
| kardiovaskularnih | | | | |
| uzroka | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Moždani udar | 3,4 | 4,9 | 0,68 (0,56-0,84) | <0,001 |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Sekundarni ishodi | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Smrt od bilo kog | 10,4 | 12,2 | 0,84 (0,75-0,95) | 0,005 |
| uzroka | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Potreba za | 16,0 | 18,3 | 0,85 (0,77-0,94) | 0,002 |
| sprovođenjem | | | | |
| | | | | |
| revaskularizacije | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Hospitalizacija | 12,1 | 12,3 | 0,98 (0,87-1,10) | NS |
| zbog nestabilne | | | | |
| angine | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Hospitalizacija | 3,2 | 3,5 | 0,88 (0,70-1,10) | 0,25 |
| zbog srčane | | | | |
| insuficijencije | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Komplikacije u | 6,4 | 7,6 | 0,84 (0,72-0,98) | 0,03 |
| vezi dijabetesa | | | | |
+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+

U MICRO-HOPE studiji, prethodno definisanoj podstudiji glavne HOPE
studije, ispitivan je uticaj dodavanja 10 mg ramiprila postojećem
terapijskom režimu, u odnosu na placebo kod 3577 pacijenata koji su
imali ≥ 55 godina života (bez ograničenja gornje starosne granice), među
kojima je najviše bilo pacijenata sa dijabetesom tip 2 (i najmanje još
jednim kardiovaskularnim faktorom rizika), normotenzivnih ili
hipertenzivnih ispitanika.

Primarna analiza je pokazala da je 117 učesnika (6,5%) na terapiji
ramiprilom i 149 (8,4%) koji su primali placebo razvilo klinički jasnu
nefropatiju, što odgovara odnosu relativnog rizika (RRR) od 24%; 95% CI
[3-40], p=0,027.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa
blokatorom receptora angiotenzin II. ONTARGET je studija koja je
sprovedena kod pacijenata koji su imali kardiovaskularna ili
cerebrovaskularna oboljenja u anamnezi, ili dijabetes melitus tipa 2 uz
dokazano oštećenje ciljanih organa. VA NEPHRON-D je studija sprovedena
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom
nefropatijom.

Ove studije nijesu pokazale nikakav značajan povoljan uticaj na bubrežne
i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je uočen povećani rizik od
nastanka hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u
poređenju sa primjenom monoterapije. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore receptora angiotenzin II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzin II se zbog toga ne
smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je studija dizajnirana za procjenu koristi
od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom receptora angiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim
oboljenjem, ili oboje. Ispitivanje je prekinuto ranije nego što je
planirano zbog povećanog rizika od neželjenog ishoda. I kardiovaskularna
smrt i moždani udar su se numerički češće javljali u grupi koja je
primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo. Neželjena dejstva
kao i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalijemija,
hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u
grupi koja je dobijala aliskiren nego u onoj koja je dobijala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj
studiji je učestvovalo 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73%
sa primarnom hipertenzijom), uzrasta od 6 do 16 godina, koji su dobijali
male, srednje ili visoke doze ramiprila, kako bi se postigle
koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju dozama kod odraslih
od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, određenih na osnovu tjelesne mase. Na kraju 4.
nedjelje, ramipril nije bio efikasan u postizanju krajnjeg cilja
smanjenja sistolnog krvnog pritiska, ali je došlo do smanjivanja
dijastolnog pritiska pri primjeni najviših doza. I srednje i visoke doze
ramiprila dovele su do značajnog smanjenja sistolnog i dijastolnog
pritiska kod djece sa potvrđenom hipertenzijom.

Ovaj efekat nije zapažen u randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa
postupnim povećanjem doze i naknadnim randomizovanim ukidanjem liječenja
(engl. withdrawal study) u trajanju od 4 nedjelje, u kojoj je
učestvovalo 218 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina (75%
sa primarnom hipertenzijom), gdje su dijastolni i sistolni krvni
pritisak pokazali skroman povratak na osnovne vrijednosti (rebound), ali
ne i statistički značajan, u sve tri ispitivane doze, niskoj (0,625
mg-2,5 mg), srednjoj dozi (2,5 mg-10 mg) i visokoj dozi (5 mg-20 mg)
ramiprila, određenih na osnovu tjelesne mase. Ramipril u ispitivanoj
pedijatrijskoj populaciji nije imao linearan odnos doza-odgovor.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin je inhibitor influksa kalcijumovih jona iz dihidropiridinske
grupe (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumovih jona).
Amlodipin inhibira transmembranski influks kalcijumovih jona u srčane i
vaskularne glatke mišiće.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog
efekta opuštanja glatkih mišića krvnih sudova. Precizni mehanizam kojim
amlodipin ublažava anginu još uvijek nije utvrđen, međutim, amlodipin
smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva mehanizma:

1. Amlodipin dilatira periferne arteriole i time smanjuje ukupni
periferni otpor ("afterload") protiv kojeg radi srce. S obzirom na to da
srčana frekvenca ostaje stabilna, smanjenje opterećenja srca smanjuje
potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.

2. Mehanizam djelovanja amlodipina vjerovatno uključuje dilataciju
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravom tako
i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija
(Prinzmetalova angina).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno
obezbjeđuje klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u sjedećem i u
ležećem položaju, u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka djelovanja,
tokom terapije amlodipinom ne dolazi do akutne hipotenzije.

Amlodipin nije povezan ni sa kakvim neželjenim metaboličkim efektima ili
promjenama koncentracije lipida u plazmi, tako da je pogodan za primjenu
kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca

U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) amlodipina kod
pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV bez kliničkih
simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest srca
kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika,
amlodipin nije imao uticaja na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U
istoj populaciji, primjena amlodipina bila je povezana sa učestalijom
prijavom edema pluća.

Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
poznata kao ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment
to prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede
noviji ljekovi: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala)
ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao ljekovi prve linije
terapije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom 12,5-25 mg/dan kod blage
ili umjerene hipertenzije.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godina i starijih
je bilo randomizovano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su
imali bar još jedan faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući
infarkt miokarda ili moždani udar (više od 6 mjeseci prije uključivanja
u studiju) ili evidenciju o ostalim aterosklerotskim bolestima srca
(ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL
(11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu pomoću
elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni
pušači (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda je bila kombinacija fatalne koronarne
bolesti srca ili nefatalnih infarkta miokarda. Nije bilo značajne
razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije bazirane
na amlodipinu i na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI
[0,90-1,07]; p = 0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda
uočena je značajno veća incidenca srčane insuficijencije (komponenta
složenog kombinovanog kardiovaskularnog ishoda) u grupi koja je primala
amlodipin u odnosu na grupu koja je primala hlortalidon (10,2% u
poređenju sa 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Ipak, nije bilo
značajne razlike u mortalitetu usljed svih uzroka između terapije
zasnovane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02];
p = 0,20.

Pedijatrijska populacija (uzrasta 6 godina i stariji)

U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina
sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje
doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u
poređenju sa placebom.

Razlika između dvije primijenjene doze nije bila statistički značajna.

Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije
ispitivano. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u
djetinjstvu u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta u odraslom dobu.

5.2. Farmakokinetički podaci

Ramipril

Resorpcija

Poslije oralne primjene, ramipril se brzo resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta: maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi
se postiže u toku jednog sata od primjene. Na osnovu urinarne
ekskrecije, može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56 % i da
na nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.

Bioraspoloživost aktivnog metabolita, ramiprilata, poslije oralne
primjene doze od 2,5 mg i 5 mg je 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita
ramiprila, u plazmi se dostižu 2-4 sata poslije primjene ramiprila.
Koncentracije ramiprilata u stanju ravnoteže u plazmi poslije primjene
jednom dnevno uobičajenih doza, postižu se otprilike do četvrtog dana
liječenja.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine plazme je oko 73%, od čega je 56% u
obliku ramiprilata.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat, kao i u estar
diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i
ramiprilata.

Eliminacija

Ekskrecija metabolita se odvija primarno preko bubrega. Koncentracije
ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegovog snažnog
saturabilnog vezivanja za angiotenzin konvertujući enzim i njegove spore
disocijacije sa enzima, ramiprilat pokazuje produženo terminalno
poluvrijeme eliminacije i pri vrlo niskim koncentracijama u plazmi.
Nakon ponovljenih jednodnevnih doza ramiprila, efektivno poluvrijeme
eliminacije ramiprilata bilo je 13-17 sati za doze 5-10 mg, i značajno
duže pri primjeni nižih doza od 1,25-2,5 mg ramiprila. Ova razlika je
posljedica saturabilnog kapaciteta enzima za vezivanje ramiprilata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.2)

Bubrežna ekskrecija ramiprilata je smanjena kod pacijenata sa oštećenom
bubrežnom funkcijom, a bubrežni klirens ramiprilata je proporcionalan
klirensu kreatinina. Posljedica ovoga su povišene koncentracije
ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolička konverzija
ramiprila u ramiprilat je odložena zbog smanjene aktivnosti esteraza
jetre, i zbog toga su koncentracije ramiprila u plazmi kod ovih
pacijenata povišeni.

Maksimalne koncentracije ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se
međutim ne razlikuju od koncentracije kod osoba sa normalnom funkcijom
jetre.

Dojenje

Nakon primjene jednokratne oralne doze ramiprila, izlučivanje ramiprila
i njegovih metabolita u majčino mlijeko je neznatno. Međutim, nije
poznato dejstvo nakon primjene višestrukih doza.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 2 do 16 godina, tjelesne
mase >10 kg. Nakon primjene doza od 0,05-0,2 mg/kg tjelesne mase,
ramipril se brzo i u velikoj mjeri metaboliše u ramiprilat. Maksimalne
koncentracije ramiprilata u plazmi javljaju se u roku od 2-3 sata.

Klirens ramiprilata je u velikoj korelaciji sa tjelesnom masom (p<0,01),
kao i sa dozom (p<0,001). Klirens i volumen distribucije povećao se sa
porastom uzrasta djece u svakoj doznoj grupi. Doza od 0,05 mg/kg
tjelesne mase kod djece je postigla stepen izloženosti uporediv sa onom
kod odraslih liječenih sa 5 mg ramiprila.

Doza od 0,2 mg/kg tjelesne mase kod djece rezultirala je stepenom
izloženosti većim od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno kod
odraslih.

Amlodipin

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme

Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i
postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati poslije primjene.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je od 64-80%. Volumen
distribucije je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je oko
97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati, i održava
se pri doziranju jednom dnevno.

Amlodipin se obimno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, a 10%
nepromijenjenog lijeka i 60% metabolita se izlučuje mokraćom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre, što dovodi do produženog
poluvremena eliminacije i povišenih vrijednosti PIK od približno 40-60%.

Stariji pacijenti

Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi
je slično kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje
tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem PIK i produžavanjem
poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja PIK-a i
poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom
srca su bila prema očekivanjima za starosnu grupu ispitivanih
pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa
hipertenzijom, uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do
12 godina, i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina), koji su dobijali
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6 – 12 godina, uobičajena vrijednost oralnog klirensa
(CL/F) je iznosila 22,5 l/h kod dječaka i 27,4 l/h kod djevojčica, dok
su vrijednosti kod adolescenata uzrasta 13 – 17 godina bile 16,4 l/h kod
dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Uočena je velika
interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni
kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Ramipril

Oralna primjena ramiprila nije pokazala akutnu toksičnost kod glodara i
pasa. Studije u kojima je ispitivana hronična oralna primjena su
sprovedene na pacovima, psima i majmunima. Nađene su promjene u
vrijednostima elektrolita plazme i promjene krvne slike kod sve 3 vrste.
Kao odraz farmakodinamske aktivnosti ramiprila, zabilježeno je značajno
zadebljanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri dnevnim
dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni podnosili su dnevne doze
od 2, 2,5 i 8 mg/kg/dan, bez štetnih efekata.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nisu
pokazale teratogeni efekat.

Plodnost nije bila ugrožena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primjena ramiprila kod ženki pacova, tokom fetalnog perioda i laktacije,
izazvala je ireverzibilno oštećenje bubrega (dilatacija bubrežne
karlice) kod potomstva, pri primjeni dnevnih doza od 50 mg/kg tjelesne
mase ili većih.

Opsežni testovi mutagenosti u kojima je korišćeno više sistema
testiranja, nijesu pokazali da ramipril posjeduje mutagena ili
genotoksična svojstva.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen
porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca
pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih
preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta
veće* od maksimalne preporučene doze za čovjeka, koja iznosi 10 mg, a na
osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima
primjenjivan amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim
koje se primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene
vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao
i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i
Sertolijevih ćelija.

Karcinogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama predviđenim da obezbijede dnevne doze od 0,5;
1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza
(za miševe slična sa, a za pacove dva puta veća* od maksimalne
preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m²) bila je blizu
maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nijesu otkrile sa lijekom povezane efekte na nivou
gena ili hromozoma.

*U odnosu na pacijenta tjelesne mase od 50 kg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule:

Celuloza, mikrokristalna

Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni

Natrijum skrob glikolat (tip A)

Natrijum stearil fumarat

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan, niske vlažnosti

Kapa kapsule:

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Titan dioksid (E171)

Želatin

Tijelo kapsule:

Titan dioksid (E171)

Želatin

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

4 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 5 kapsula,
tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amloram, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/21/1468 - 236

Amloram, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/21/1469 - 237

Amloram, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda: 2030/21/1470 - 238

Amloram, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 2030/21/1471 - 239

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amloram, 2,5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 31.12.2021. godine

Amloram, 5 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 31.12.2021. godine

Amloram, 5 mg + 10 mg, kapsula, tvrda: 31.12.2021. godine

Amloram, 10 mg + 5 mg, kapsula, tvrda: 31.12.2021. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Avgust, 2023. godine