Amlogal uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Amlogal^(®), 5 mg, tableta
Amlogal^(®), 10 mg, tableta
INN: amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Amlogal, 5 mg, tableta: jedna tableta sadrži 5 mg amlodipina, u obliku
amlodipin besilata.
Amlogal, 10 mg, tableta: jedna tableta sadrži 10 mg amlodipina u obliku
amlodipin besilata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Amlogal, 5 mg, tableta: Okrugle tablete, bijele boje.
Amlogal, 10 mg, tableta: Okrugle tablete, bijele boje, sa podionom crtom
na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Hipertenzija
- Hronična stabilna angina pektoris
- Vazospastična (Prinzmetalova) angina
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli
Za hipertenziju kao i za anginu pektoris uobičajena početna doza
amlodipina je 5 mg jednom dnevno, koja se može povećati do maksimalne
doze od 10 mg u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Kod hipertenzivnih pacijenata, amlodipin je korišćen u kombinaciji sa
tiazidnim diureticima, alfa-blokatorima, blokatorima beta-adrenergičkih
receptora ili inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitori). U terapiji angine pektoris, amlodipin se može koristiti kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antianginoznim ljekovima kod
pacijenata sa anginom koja ne reaguje na nitrate i/ili odgovarajuće doze
beta-blokatora.
Nije potrebno prilagođavati dozu amlodipina ako se istovremeno daju
tiazidni diuretici, beta blokatori i ACE inhibitori.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Primjena amlodipina u sličnim dozama kod starijih i mlađih pacijenata
jednako se dobro podnosi. Preporučuje se uobičajeni režim doziranja kod
starijih pacijenata, ali povećanje doze treba sa oprezom sprovoditi
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu
ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora
sprovesti sa oprezom počevši od donje granice doznog opsega (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2). Nije ispitivana farmakokinetika amlodipina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata
amlodipin treba uvesti u najnižoj dozi uz dalju postepenu titraciju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega, tako da se preporučuje primjena uobičajenih
doza. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena oralna doza za hipertenziju kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina iznosi 2,5 mg jednom dnevno kao početna doza,
koja se može titrirati do 5 mg jednom dnevno ukoliko se ciljne
vrijednosti krvnog pritiska ne postignu nakon 4 nedjelje terapije.
Primjena doza koje premašuju 5 mg nije ispitivana kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
Djeca mlađa od 6 godina
Nijesu dostupni odgovarajući podaci.
Primjena amlodipina u dozi od 2,5 mg namijenjena pedijatrijskoj
populaciji nije moguća sa tabletama lijeka Amlogal jačine 5 i 10 mg, jer
ne postoji mogućnost dijeljenja tablete na dva dijela (tableta 5 mg),
odnosno četiri dijela (tableta 10 mg). Za postizanje ove doze koristiti
lijek odgovarajuće jačine dostupan na tržištu.
Način primjene
Oralna primjena.
4.3. Kontraindikacije
Amlodipin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- poznatom preosjetljivošću na dihidropiridine, amlodipin ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1
- teškom hipotenzijom
- šokom (uključujući i kardiogeni šok)
- opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza
visokog stepena)
- hemodinamski nestabilnom srčanom insuficijencijom nakon akutnog
infarkta miokarda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbijednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi
nije utvrđena.
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća
incidencija pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u
odnosu na placebo (vidjeti odjeljak 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala,
uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od
budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
povišene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa za ove
pacijente nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Prema tome, kod
ovih pacijenata lijek treba uvesti u terapiju u dozi koja odgovara
donjoj granici doznog opsega i oprezno ga primjenjivati kako na početku
terapije tako i prilikom povećanja doze. Kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre potrebna je postepena titracija doze i pažljivo
praćenje stanja pacijenta.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom
(vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u uobičajenim dozama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi,
makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil
ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu
što rezultuje povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke posljedice ovih
farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što
može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze lijeka.
CYP3A4 induktori
Nijesu dostupni podaci o uticaju CYP3A4 induktora na amlodipin.
Istovremena primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, kantarion) može
dovesti do sniženih vrijednosti koncentracije amlodipina u plazmi.
Potreban je oprez prilikom istovremene primjene amlodipina sa CYP3A4
induktorima.
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina
kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na sniženje
krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene
su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani
sa hiperkalijemijom. Usljed rizika od hiperkalijemije, preporučuje se da
se primjena blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbjegava
kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u
terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije.
Efekti amlodipina na druge ljekove
Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se
primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Takrolimus
Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od
povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički
mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se
spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina kod
pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije
takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.
Inhibitori ciljnog molekula rapamicina kod sisara (engl.
mammalian/mechanistic target of rapamycin – mTOR)
Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus,
supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu
primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost
inhibitorima mTOR-a.
Ciklosporin
Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nijesu sprovedene
kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod
pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gdje je
primijećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina
(u prosjeku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je
izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija
ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primjena ponovljenih doza amlodipina od 10 mg i simvastatina
u dozi od 80 mg dovodi do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u
poređenju sa primjenom samo simvastatina. Kod pacijenata koji primaju
amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.
U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije ljekova, amlodipin
nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili
varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost primjene amlodipina kod žena u periodu trudnoće nije
utvrđena.
U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost pri
visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3).
Amlodipin se u trudnoći može primijeniti isključivo u slučajevima kada
ne postoji bezbjednija alternativna terapija i kada je rizik za majku i
dijete koji se odnosi na bolest veći od rizika terapije.
Dojenje
Amlodipin je identifikovan kod odojčadi žena koje doje. Procijenjen je
udeo majčine doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon
iznosio je od 3 do 7%, uz maksimum od 15%. Uticaj amlodipina na odojče
nije poznat. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu
terapije amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije amlodipinom za majku.
Plodnost
Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod
nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala. Klinički
podaci su nedovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočeni su neželjeni efekti na
plodnost mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Amlodipin ima neznatan do umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenta koji
je na terapiji amlodipinom jave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili
mučnina, sposobnost obavljanja ovih aktivnosti može biti smanjena.
Potreban je oprez, posebno na početku terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije amlodipinom su
somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol
u abdomenu, mučnina, oticanje skočnih zglobova, otoci i zamor.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Dolje navedene neželjene reakcije su zabilježene tokom terapije
amlodipinom, pri čemu je učestalost definisana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po
opadajućoj ozbiljnosti:
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije |
+:=========================+:===========+:============================+
| Poremećaji krvi i | veoma | leukopenija, |
| limfnog sistema | rijetko | trombocitopenija |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunog | veoma | alergijske reakcije |
| sistema | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | veoma | hiperglikemija |
| ishrane | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Psihijatrijski | povremeno | depresija, promjene |
| poremećaji | | raspoloženja (uključujući |
| | | anksioznost), nesanica |
| +------------+-----------------------------+
| | rijetko | zbunjenost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | vrtoglavica, glavobolja |
| sistema | | (posebno na početku |
| | | terapije) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | tremor, disgeuzija, |
| | | sinkopa, hipoestezije, |
| | | parestezije |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | hipertonija, periferna |
| | rijetko | neuropatija |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji oka | često | vizuelni poremećaji |
| | | (uključujući diplopiju) |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji uha i | povremeno | tinitus |
| labirinta | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često | palpitacije |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | aritmija (uključujući |
| | | bradikardiju, ventrikularnu |
| | | tahikardiju i atrijalnu |
| | | fibrilaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | infarkt miokarda |
| | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | često | napadi crvenila i vrućine |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | hipotenzija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | vaskulitis |
| | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Respiratorni, torakalni | često | dispneja |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | kašalj, rinitis |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Gastrointestinalni | često | abdominalni bol, mučnina, |
| poremećaji | | dispepsija, promjena |
| | | učestalosti stolice |
| | | (uključujući dijareju i |
| | | konstipaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | povraćanje, suvoća usta |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | pankreatitis, gastritis, |
| | rijetko | hiperplazija gingive |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | hepatitis, žutica, |
| poremećaji | rijetko | povećanje vrijednosti |
| | | enzima jetre* |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | povremeno | alopecija, purpura, |
| potkožnog tkiva | | promjene u boji kože, |
| | | pojačano znojenje, svrab, |
| | | osip, egzantem, urtikarija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | angioedem, multiformni |
| | rijetko | eritem, eksfolijativni |
| | | dermatitis, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | fotosenzitivnost |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznato | toksična epidermalna |
| | | nekroliza |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | često | oticanje zglobova, grčevi u |
| mišićno-koštanog sistema | | mišićima |
| i vezivnog tkiva | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | artralgija, mialgija, |
| | | bolovi u leđima |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | povremeno | poremećaji mokrenja, noćno |
| urinarnog sistema | | mokrenje, učestalo mokrenje |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | povremeno | impotencija, ginekomastija |
| reproduktivnog sistema i | | |
| dojki | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | edem |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
| +------------+-----------------------------+
| | često | umor, astenija |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | bol u grudima, bol, |
| | | malaksalost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Ispitivanja | povremeno | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje tjelesne mase |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
^(*) najčešće povezan sa holestazom
Zabilježeni su izolovani slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.
Simptomi
Raspoloživi podaci ukazuju da kod masivnog predoziranja može nastati
izražena periferna vazodilatacija i da je moguća refleksna tahikardija.
Bilo je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije
uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući česte kontrole funkcije
srca i disanja, podizanje ekstremiteta i kontrolu volumena cirkulišuće
tečnosti i izlučivanja mokraće.
Davanje vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa
i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Intravenski kalcijum glukonat može povoljno djelovati kao antagonist
blokade kalcijumskih kanala.
Ispiranje želuca može biti korisno u nekim slučajevima. Pokazano je da
primjena aktivnog medicinskog uglja zdravim dobrovoljcima u periodu do
dva sata poslije unošenja doze od 10 mg amlodipina smanjuje stepen
resorpcije amlodipina.
S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom
procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem; Derivati dihidropiridina
ATC kod: C08CA01
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili
antagonista kalcijuma), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani mišić i vaskularne
glatke mišiće.
Mehanizam dejstva
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog
relaksantnog efekta na vaskularne glatke mišiće. Precizni mehanizam
preko kojeg amlodipin ublažava anginu nije sasvim ustanovljen, ali
amlodipin smanjuje ukupnu ishemiju miokarda na sljedeća dva načina:
1) amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni
periferni otpor (eng. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S obzirom
na to da frekvenca rada srca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca
smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.
2) mehanizam dejstva amlodipina takođe vjerovatno uključuje dilataciju
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim tako
i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije
(Prinzmetal-ova ili varijantna angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno
obezbjeđuje klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u
stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usljed sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produžava
ukupno vrijeme na testu opterećenja, vrijeme do početka anginoznog bola
i vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako frekvencu
napada angine tako i potrošnju tableta nitroglicerina.
Amlodipin ne prouzrokuje metabolička neželjena dejstva niti promjene
nivoa lipida u plazmi te je pogodan za upotrebu kod pacijenata sa
astmom, dijabetesom i gihtom.
Upotreba kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija
Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa
oboljenjem koronarnih arterija je ispitivana u jednoj nezavisnoj,
multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata: upoređivanje
amlodipina u odnosu na enalapril obzirom na sprečavanje pojave tromboze,
poznatoj po akronimu CAMELOT (engl. Comparison of Amlodipine vs
Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis). Od ovih pacijenata, 663 je
liječeno amlodipinom 5-10 mg, 673 enalaprilom 10-20 mg, a 655 je
dobijalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje
statine, beta blokatore, diuretike i acetilsalicilnu kiselinu (aspirin)
– tokom 2 godine. Ključni rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 1.
Rezultati ukazuju da kod pacijenata sa koronarnom bolešću liječenje
amlodipinom smanjuje broj hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj
procedura revaskularizacije.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Incidencija klinički značajnih ishoda u CAMELOT studiji |
+---------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | Stopa kardiovaskularnih događaja | Amlopidin vs. Placebo |
| | | |
| | No. (%) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P -vrijednost |
| | | | | (Hazard | |
| | | | | Ratio) (95% | |
| | | | | CI) | |
+:====================+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Primarni cilj | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Neželjeni | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularni | | | | (0,54‑0,88) | |
| događaji | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pojedinačne | | | | | |
| komponente | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54‑0,98) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| usljed angine | | | | (0,41‑0,82) | |
| pektoris | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nefatalni infarkt | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| miokarda | | | | (0,37‑1,46) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| TIA | | | | (0,19‑1,32) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48‑12,7) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| usljed CHF | | | | (0,14‑2,47) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Reanimirani | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | nije | 0,04 |
| zastoj srca | | | | primjenljivo | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Novootkrivena | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferna | | | | (0,50‑13,4) | |
| vaskularna bolest | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Skraćenice: CHF - kongestivna srčana insuficijencija (congestive heart failure); CI - interval |
| pouzdanosti (confidence interval); TIA - prolazni ishemijski napad (transient ischemic attack). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu
opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase II-IV su
pokazale da amlodipin ne prouzrokuje pogoršanje mjereno podnošenjem
opterećenja, ejekcionom frakcijom lijeve komore i kliničkom
simptomatologijom.
Placebo-kontrolisana studija (PRAISE) u kojoj su evaluirani pacijenti sa
insuficijencijom srca iz NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin,
diuretike i inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE), pokazala
je da amlodipin ne dovodi do povećanja rizika od mortaliteta ili
kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
insuficijencijom srca.
U dugotrajnom, placebo-kontrolisanom follow-up ispitivanju (PRAISE-2)
amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV
bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku
bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i
diuretika, nije zabilježen uticaj amlodipina na ukupan kardiovaskularni
mortalitet. U istoj populaciji, primjena amlodipina bila je povezana sa
učestalijom prijavom edema pluća.
Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)
Randomizirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
poznata kao ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to
prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede novi
ljekovi: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih
kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao
ljekovi iz prve linije terapije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom u
dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starih 55 godina ili više, je
bilo randomizirano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su
imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca,
uključujući infarkt miokarda ili moždani udar bar 6 mjeseci prije
uključenja u studiju ili potvrdu o ostalim ateroskleroznim bolestima
srca (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl
(11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu pomoću
elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni
pušači (21,9%).
Primarni cilj ispitivanja je bila kombinacija fatalne koronarne bolesti
srca i nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u
primarnom cilju između terapije bazirane na amlodipinu i na
hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65.
Među sekundarnim ciljevima uočena je značajno veća incidencija srčane
insuficijencije (komponenta zbirnog kombinovanog kardiovaskularnog cilja
ispitivanja) u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na grupu koja je
primala hlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25‑1,52]
p<0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usljed svih
uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR
0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.
Upotreba kod djece (uzrasta 6 godina i starijih)
U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina
sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje
doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u
poređenju sa placebom. Razlika između dvije primijenjene doze nije bila
statistiški značajna.
Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije
ispitivano. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije
amlodipinom u djetinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta u odrasloj dobi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme
Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i
postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati nakon unošenja.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je od 64-80%. Volumen
distribucije je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je oko
97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija/eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati i održava se
pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u
jetri do neaktivnih metabolita, dok se 10% nepromijenjenog lijeka i 60%
metabolita izlučuje mokraćom.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre što rezultuje produženim
poluvremenom eliminacije i povišenim vrijednostima PIK od približno
40‑60%.
Starija populacija
Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi
je jednako kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje
tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem vrijednosti PIK i
produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja
vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca bila su u skladu sa očekivanjima s obzirom na
starosnu dob ispitivanih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa
hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijanata uzrasta 13 do 17 godina), koji su dobijali
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6 – 12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa
(CL/F) je iznosila 22,5 l/h kod dječaka i 16,4 l/h kod djevojčica, dok
su vrijednosti kod adolescenata starosti 13 – 17 godina bile 27,4 l/h
kod dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Uočena je velika
interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni
kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivna ispitivanja na pacovima i miševima su pokazala odložen
porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje
mladunčadi pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od
maksimalnih preporučenih humanih doza na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta
veće* od maksimalne preporučene humane doze, koja iznosi 10 mg, a na
osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan
amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onima koje se
primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrijednosti
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena
gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih
ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu uočeni
dokazi o kancerogenosti. Najveća doza (za miševe, slično kao i za pacove
dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na
osnovu mg/m²) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali
ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane sa lijekom na nivou
gena ili hromozoma.
* računato na tjelesnu masu pacijenta od 50 kg
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Amlogal, 5 mg, tableta i Amlogal, 10 mg, tableta:
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Amlogal, 5 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji od Alu/PVC folije i
PVC/PE/PVdC folije i sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 20 tableta) ili 3 blistera (ukupno 30 tableta) i
Uputstvo za lijek.
Amlogal, 10 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji od Alu/PVC folije i
PVC/PE/PVdC folije i sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 20 tableta) ili 3 blistera (ukupno 30 tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma
Slobode b.b., Budva, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Amlogal^(®), tableta, 5 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 2020/10/145 -
02-874
Amlogal^(®), tableta, 10 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 2020/10/146 -
02-875
Amlogal^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/19/21 -
1559
Amlogal^(®), tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/19/22 -
1558
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Amlogal^(®), tableta, 5 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 28.05.2010.
godine
Amlogal^(®), tableta, 10 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 28.05.2010.
godine
Amlogal^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 21.02.2019.
godine
Amlogal^(®), tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 21.02.2019.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Amlogal^(®), 5 mg, tableta
Amlogal^(®), 10 mg, tableta
INN: amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Amlogal, 5 mg, tableta: jedna tableta sadrži 5 mg amlodipina, u obliku
amlodipin besilata.
Amlogal, 10 mg, tableta: jedna tableta sadrži 10 mg amlodipina u obliku
amlodipin besilata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Amlogal, 5 mg, tableta: Okrugle tablete, bijele boje.
Amlogal, 10 mg, tableta: Okrugle tablete, bijele boje, sa podionom crtom
na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Hipertenzija
- Hronična stabilna angina pektoris
- Vazospastična (Prinzmetalova) angina
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli
Za hipertenziju kao i za anginu pektoris uobičajena početna doza
amlodipina je 5 mg jednom dnevno, koja se može povećati do maksimalne
doze od 10 mg u zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta.
Kod hipertenzivnih pacijenata, amlodipin je korišćen u kombinaciji sa
tiazidnim diureticima, alfa-blokatorima, blokatorima beta-adrenergičkih
receptora ili inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE
inhibitori). U terapiji angine pektoris, amlodipin se može koristiti kao
monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antianginoznim ljekovima kod
pacijenata sa anginom koja ne reaguje na nitrate i/ili odgovarajuće doze
beta-blokatora.
Nije potrebno prilagođavati dozu amlodipina ako se istovremeno daju
tiazidni diuretici, beta blokatori i ACE inhibitori.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Primjena amlodipina u sličnim dozama kod starijih i mlađih pacijenata
jednako se dobro podnosi. Preporučuje se uobičajeni režim doziranja kod
starijih pacijenata, ali povećanje doze treba sa oprezom sprovoditi
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu
ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora
sprovesti sa oprezom počevši od donje granice doznog opsega (vidjeti
odjeljke 4.4 i 5.2). Nije ispitivana farmakokinetika amlodipina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih pacijenata
amlodipin treba uvesti u najnižoj dozi uz dalju postepenu titraciju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega, tako da se preporučuje primjena uobičajenih
doza. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti sa hipertenzijom uzrasta od 6 do 17 godina
Preporučena oralna doza za hipertenziju kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina iznosi 2,5 mg jednom dnevno kao početna doza,
koja se može titrirati do 5 mg jednom dnevno ukoliko se ciljne
vrijednosti krvnog pritiska ne postignu nakon 4 nedjelje terapije.
Primjena doza koje premašuju 5 mg nije ispitivana kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
Djeca mlađa od 6 godina
Nijesu dostupni odgovarajući podaci.
Primjena amlodipina u dozi od 2,5 mg namijenjena pedijatrijskoj
populaciji nije moguća sa tabletama lijeka Amlogal jačine 5 i 10 mg, jer
ne postoji mogućnost dijeljenja tablete na dva dijela (tableta 5 mg),
odnosno četiri dijela (tableta 10 mg). Za postizanje ove doze koristiti
lijek odgovarajuće jačine dostupan na tržištu.
Način primjene
Oralna primjena.
4.3. Kontraindikacije
Amlodipin je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- poznatom preosjetljivošću na dihidropiridine, amlodipin ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1
- teškom hipotenzijom
- šokom (uključujući i kardiogeni šok)
- opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza
visokog stepena)
- hemodinamski nestabilnom srčanom insuficijencijom nakon akutnog
infarkta miokarda.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bezbijednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi
nije utvrđena.
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća
incidencija pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u
odnosu na placebo (vidjeti odjeljak 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala,
uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od
budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
povišene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa za ove
pacijente nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Prema tome, kod
ovih pacijenata lijek treba uvesti u terapiju u dozi koja odgovara
donjoj granici doznog opsega i oprezno ga primjenjivati kako na početku
terapije tako i prilikom povećanja doze. Kod pacijenata sa teškom
insuficijencijom jetre potrebna je postepena titracija doze i pažljivo
praćenje stanja pacijenta.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba sprovoditi sa oprezom
(vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Amlodipin kod ovih pacijenata treba primjenjivati u uobičajenim dozama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na amlodipin
CYP3A4 inhibitori
Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi,
makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil
ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu
što rezultuje povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke posljedice ovih
farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što
može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze lijeka.
CYP3A4 induktori
Nijesu dostupni podaci o uticaju CYP3A4 induktora na amlodipin.
Istovremena primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, kantarion) može
dovesti do sniženih vrijednosti koncentracije amlodipina u plazmi.
Potreban je oprez prilikom istovremene primjene amlodipina sa CYP3A4
induktorima.
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina
kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na sniženje
krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene
su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani
sa hiperkalijemijom. Usljed rizika od hiperkalijemije, preporučuje se da
se primjena blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbjegava
kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u
terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije.
Efekti amlodipina na druge ljekove
Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se
primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.
Takrolimus
Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od
povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički
mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se
spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina kod
pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije
takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.
Inhibitori ciljnog molekula rapamicina kod sisara (engl.
mammalian/mechanistic target of rapamycin – mTOR)
Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus,
supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu
primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost
inhibitorima mTOR-a.
Ciklosporin
Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nijesu sprovedene
kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod
pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gdje je
primijećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina
(u prosjeku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je
izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija
ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primjena ponovljenih doza amlodipina od 10 mg i simvastatina
u dozi od 80 mg dovodi do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u
poređenju sa primjenom samo simvastatina. Kod pacijenata koji primaju
amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.
U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije ljekova, amlodipin
nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili
varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bezbjednost primjene amlodipina kod žena u periodu trudnoće nije
utvrđena.
U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost pri
visokim dozama (vidjeti odjeljak 5.3).
Amlodipin se u trudnoći može primijeniti isključivo u slučajevima kada
ne postoji bezbjednija alternativna terapija i kada je rizik za majku i
dijete koji se odnosi na bolest veći od rizika terapije.
Dojenje
Amlodipin je identifikovan kod odojčadi žena koje doje. Procijenjen je
udeo majčine doze koju primi odojče, i njegov interkvartilni raspon
iznosio je od 3 do 7%, uz maksimum od 15%. Uticaj amlodipina na odojče
nije poznat. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu
terapije amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist terapije amlodipinom za majku.
Plodnost
Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod
nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala. Klinički
podaci su nedovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na
plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočeni su neželjeni efekti na
plodnost mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Amlodipin ima neznatan do umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenta koji
je na terapiji amlodipinom jave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili
mučnina, sposobnost obavljanja ovih aktivnosti može biti smanjena.
Potreban je oprez, posebno na početku terapije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije amlodipinom su
somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, naleti crvenila, bol
u abdomenu, mučnina, oticanje skočnih zglobova, otoci i zamor.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Dolje navedene neželjene reakcije su zabilježene tokom terapije
amlodipinom, pri čemu je učestalost definisana na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po
opadajućoj ozbiljnosti:
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije |
+:=========================+:===========+:============================+
| Poremećaji krvi i | veoma | leukopenija, |
| limfnog sistema | rijetko | trombocitopenija |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji imunog | veoma | alergijske reakcije |
| sistema | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | veoma | hiperglikemija |
| ishrane | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Psihijatrijski | povremeno | depresija, promjene |
| poremećaji | | raspoloženja (uključujući |
| | | anksioznost), nesanica |
| +------------+-----------------------------+
| | rijetko | zbunjenost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | vrtoglavica, glavobolja |
| sistema | | (posebno na početku |
| | | terapije) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | tremor, disgeuzija, |
| | | sinkopa, hipoestezije, |
| | | parestezije |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | hipertonija, periferna |
| | rijetko | neuropatija |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji oka | često | vizuelni poremećaji |
| | | (uključujući diplopiju) |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji uha i | povremeno | tinitus |
| labirinta | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često | palpitacije |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | aritmija (uključujući |
| | | bradikardiju, ventrikularnu |
| | | tahikardiju i atrijalnu |
| | | fibrilaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | infarkt miokarda |
| | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | često | napadi crvenila i vrućine |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | hipotenzija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | vaskulitis |
| | rijetko | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Respiratorni, torakalni | često | dispneja |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | kašalj, rinitis |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Gastrointestinalni | često | abdominalni bol, mučnina, |
| poremećaji | | dispepsija, promjena |
| | | učestalosti stolice |
| | | (uključujući dijareju i |
| | | konstipaciju) |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | povraćanje, suvoća usta |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | pankreatitis, gastritis, |
| | rijetko | hiperplazija gingive |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | hepatitis, žutica, |
| poremećaji | rijetko | povećanje vrijednosti |
| | | enzima jetre* |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji kože i | povremeno | alopecija, purpura, |
| potkožnog tkiva | | promjene u boji kože, |
| | | pojačano znojenje, svrab, |
| | | osip, egzantem, urtikarija |
| +------------+-----------------------------+
| | veoma | angioedem, multiformni |
| | rijetko | eritem, eksfolijativni |
| | | dermatitis, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, |
| | | fotosenzitivnost |
| +------------+-----------------------------+
| | nepoznato | toksična epidermalna |
| | | nekroliza |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | često | oticanje zglobova, grčevi u |
| mišićno-koštanog sistema | | mišićima |
| i vezivnog tkiva | | |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | artralgija, mialgija, |
| | | bolovi u leđima |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji bubrega i | povremeno | poremećaji mokrenja, noćno |
| urinarnog sistema | | mokrenje, učestalo mokrenje |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Poremećaji | povremeno | impotencija, ginekomastija |
| reproduktivnog sistema i | | |
| dojki | | |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | edem |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
| +------------+-----------------------------+
| | često | umor, astenija |
| +------------+-----------------------------+
| | povremeno | bol u grudima, bol, |
| | | malaksalost |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
| Ispitivanja | povremeno | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje tjelesne mase |
+--------------------------+------------+-----------------------------+
^(*) najčešće povezan sa holestazom
Zabilježeni su izolovani slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Podaci o namjernom predoziranju kod ljudi su ograničeni.
Simptomi
Raspoloživi podaci ukazuju da kod masivnog predoziranja može nastati
izražena periferna vazodilatacija i da je moguća refleksna tahikardija.
Bilo je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije
uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući česte kontrole funkcije
srca i disanja, podizanje ekstremiteta i kontrolu volumena cirkulišuće
tečnosti i izlučivanja mokraće.
Davanje vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa
i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primjenu.
Intravenski kalcijum glukonat može povoljno djelovati kao antagonist
blokade kalcijumskih kanala.
Ispiranje želuca može biti korisno u nekim slučajevima. Pokazano je da
primjena aktivnog medicinskog uglja zdravim dobrovoljcima u periodu do
dva sata poslije unošenja doze od 10 mg amlodipina smanjuje stepen
resorpcije amlodipina.
S obzirom na to da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom
procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem; Derivati dihidropiridina
ATC kod: C08CA01
Amlodipin je inhibitor ulaska jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili
antagonista kalcijuma), tipa dihidropiridina. Amlodipin inhibira
transmembranski influks jona kalcijuma u srčani mišić i vaskularne
glatke mišiće.
Mehanizam dejstva
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog
relaksantnog efekta na vaskularne glatke mišiće. Precizni mehanizam
preko kojeg amlodipin ublažava anginu nije sasvim ustanovljen, ali
amlodipin smanjuje ukupnu ishemiju miokarda na sljedeća dva načina:
1) amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni
periferni otpor (eng. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S obzirom
na to da frekvenca rada srca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca
smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kiseonikom.
2) mehanizam dejstva amlodipina takođe vjerovatno uključuje dilataciju
glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim tako
i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava dopremanje
kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije
(Prinzmetal-ova ili varijantna angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno
obezbjeđuje klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u
stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usljed sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produžava
ukupno vrijeme na testu opterećenja, vrijeme do početka anginoznog bola
i vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako frekvencu
napada angine tako i potrošnju tableta nitroglicerina.
Amlodipin ne prouzrokuje metabolička neželjena dejstva niti promjene
nivoa lipida u plazmi te je pogodan za upotrebu kod pacijenata sa
astmom, dijabetesom i gihtom.
Upotreba kod pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija
Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa
oboljenjem koronarnih arterija je ispitivana u jednoj nezavisnoj,
multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata: upoređivanje
amlodipina u odnosu na enalapril obzirom na sprečavanje pojave tromboze,
poznatoj po akronimu CAMELOT (engl. Comparison of Amlodipine vs
Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis). Od ovih pacijenata, 663 je
liječeno amlodipinom 5-10 mg, 673 enalaprilom 10-20 mg, a 655 je
dobijalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje
statine, beta blokatore, diuretike i acetilsalicilnu kiselinu (aspirin)
– tokom 2 godine. Ključni rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 1.
Rezultati ukazuju da kod pacijenata sa koronarnom bolešću liječenje
amlodipinom smanjuje broj hospitalizacija zbog angine i smanjuje broj
procedura revaskularizacije.
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Incidencija klinički značajnih ishoda u CAMELOT studiji |
+---------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | Stopa kardiovaskularnih događaja | Amlopidin vs. Placebo |
| | | |
| | No. (%) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P -vrijednost |
| | | | | (Hazard | |
| | | | | Ratio) (95% | |
| | | | | CI) | |
+:====================+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| Primarni cilj | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Neželjeni | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularni | | | | (0,54‑0,88) | |
| događaji | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pojedinačne | | | | | |
| komponente | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54‑0,98) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| usljed angine | | | | (0,41‑0,82) | |
| pektoris | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nefatalni infarkt | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| miokarda | | | | (0,37‑1,46) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| TIA | | | | (0,19‑1,32) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48‑12,7) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| usljed CHF | | | | (0,14‑2,47) | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Reanimirani | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | nije | 0,04 |
| zastoj srca | | | | primjenljivo | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Novootkrivena | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferna | | | | (0,50‑13,4) | |
| vaskularna bolest | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | | | | | |
+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Skraćenice: CHF - kongestivna srčana insuficijencija (congestive heart failure); CI - interval |
| pouzdanosti (confidence interval); TIA - prolazni ishemijski napad (transient ischemic attack). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Upotreba kod pacijenata sa insuficijencijom srca
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu
opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase II-IV su
pokazale da amlodipin ne prouzrokuje pogoršanje mjereno podnošenjem
opterećenja, ejekcionom frakcijom lijeve komore i kliničkom
simptomatologijom.
Placebo-kontrolisana studija (PRAISE) u kojoj su evaluirani pacijenti sa
insuficijencijom srca iz NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin,
diuretike i inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE), pokazala
je da amlodipin ne dovodi do povećanja rizika od mortaliteta ili
kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa
insuficijencijom srca.
U dugotrajnom, placebo-kontrolisanom follow-up ispitivanju (PRAISE-2)
amlodipina kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III i IV
bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku
bolest srca kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i
diuretika, nije zabilježen uticaj amlodipina na ukupan kardiovaskularni
mortalitet. U istoj populaciji, primjena amlodipina bila je povezana sa
učestalijom prijavom edema pluća.
Terapija za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT)
Randomizirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta i mortaliteta
poznata kao ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to
prevent Heart Attack Trial) sprovedena je sa ciljem da se uporede novi
ljekovi: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih
kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao
ljekovi iz prve linije terapije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom u
dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starih 55 godina ili više, je
bilo randomizirano i praćeno tokom prosječno 4,9 godina. Pacijenti su
imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca,
uključujući infarkt miokarda ili moždani udar bar 6 mjeseci prije
uključenja u studiju ili potvrdu o ostalim ateroskleroznim bolestima
srca (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl
(11,6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu pomoću
elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%) ili su bili aktivni
pušači (21,9%).
Primarni cilj ispitivanja je bila kombinacija fatalne koronarne bolesti
srca i nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u
primarnom cilju između terapije bazirane na amlodipinu i na
hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p = 0,65.
Među sekundarnim ciljevima uočena je značajno veća incidencija srčane
insuficijencije (komponenta zbirnog kombinovanog kardiovaskularnog cilja
ispitivanja) u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na grupu koja je
primala hlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25‑1,52]
p<0,001). Ipak, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usljed svih
uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i na hlortalidonu: RR
0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p = 0,20.
Upotreba kod djece (uzrasta 6 godina i starijih)
U studiji u koju je bilo uključeno 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina
sa prevashodno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi 2,5 mg i 5 mg u odnosu na placebo, pokazano je da obje
doze amlodipina dovode do značajnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u
poređenju sa placebom. Razlika između dvije primijenjene doze nije bila
statistiški značajna.
Dugotrajno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije
ispitivano. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije
amlodipinom u djetinjstvu na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta u odrasloj dobi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija/distribucija/vezivanje za proteine plazme
Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i
postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati nakon unošenja.
Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je od 64-80%. Volumen
distribucije je oko 21 l/kg. In vitro studije su pokazale da je oko
97,5% amlodipina u cirkulaciji vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija/eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije amlodipina je 35-50 sati i održava se
pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se u velikoj mjeri metaboliše u
jetri do neaktivnih metabolita, dok se 10% nepromijenjenog lijeka i 60%
metabolita izlučuje mokraćom.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni amlodipina kod pacijenata
sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens amlodipina je smanjen kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre što rezultuje produženim
poluvremenom eliminacije i povišenim vrijednostima PIK od približno
40‑60%.
Starija populacija
Vrijeme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi
je jednako kod starijih i mlađih osoba. Klirens amlodipina pokazuje
tendenciju smanjivanja sa posljedičnim povećanjem vrijednosti PIK i
produžavanjem poluvremena eliminacije kod starijih osoba. Povećanja
vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca bila su u skladu sa očekivanjima s obzirom na
starosnu dob ispitivanih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 djece sa
hipertenzijom uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijanata uzrasta 13 do 17 godina), koji su dobijali
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6 – 12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa
(CL/F) je iznosila 22,5 l/h kod dječaka i 16,4 l/h kod djevojčica, dok
su vrijednosti kod adolescenata starosti 13 – 17 godina bile 27,4 l/h
kod dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Uočena je velika
interindividualna varijabilnost u izloženosti lijeku. Podaci zabilježeni
kod djece mlađe od 6 godina su ograničeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Reproduktivna toksičnost
Reproduktivna ispitivanja na pacovima i miševima su pokazala odložen
porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje
mladunčadi pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od
maksimalnih preporučenih humanih doza na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta
veće* od maksimalne preporučene humane doze, koja iznosi 10 mg, a na
osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan
amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onima koje se
primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrijednosti
folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena
gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih
ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine u koncentracijama od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu uočeni
dokazi o kancerogenosti. Najveća doza (za miševe, slično kao i za pacove
dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na
osnovu mg/m²) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali
ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile efekte povezane sa lijekom na nivou
gena ili hromozoma.
* računato na tjelesnu masu pacijenta od 50 kg
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Amlogal, 5 mg, tableta i Amlogal, 10 mg, tableta:
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Amlogal, 5 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji od Alu/PVC folije i
PVC/PE/PVdC folije i sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 20 tableta) ili 3 blistera (ukupno 30 tableta) i
Uputstvo za lijek.
Amlogal, 10 mg, tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji od Alu/PVC folije i
PVC/PE/PVdC folije i sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera (ukupno 20 tableta) ili 3 blistera (ukupno 30 tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma
Slobode b.b., Budva, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Amlogal^(®), tableta, 5 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 2020/10/145 -
02-874
Amlogal^(®), tableta, 10 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 2020/10/146 -
02-875
Amlogal^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/19/21 -
1559
Amlogal^(®), tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/19/22 -
1558
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Amlogal^(®), tableta, 5 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 28.05.2010.
godine
Amlogal^(®), tableta, 10 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 28.05.2010.
godine
Amlogal^(®), tableta, 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 21.02.2019.
godine
Amlogal^(®), tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 21.02.2019.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2019. godine