Amlodipin uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
AMLODIPIN ALKALOID 10 mg таблета
ИНН: Амлодипин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна таблета садржи 10 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата).
Помоћна супстанца: 90.00 mg лактоза, монохидрат.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблета
AMLODIPIN ALKALOID 10 mg таблете су бијеле, округле, биконвексне таблете
са подионом цртом са једне стране.
Подиона црта служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше прогутао,
а не за подјелу на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
- хипертензија;
- хронична стабилна ангина пекторис;
- вазоспастична (Принзметал-ова) ангина.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Употреба код одраслих:
У лијечењу хипертензије и ангине пекторис, уобичајена почетна доза је 5
mg амлодипина једном дневно која се може повећати максимално од 10 mg у
зависности од индивидуалног одговора пацијента.
Код пацијената који болују од хипертензије, амлодипин се може
примјењивати у комбинацији са тиазидним диуретицима, алфа-блокаторима,
бета-блокаторима или инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима
(ACE). Код пацијената који болују од ангине пекторис, амлодипин се може
примјењивати као монотерапија или у комбинацији са другим љековима за
лијечење ангине пекторис, код пацијената који не реагују на нитрите
и/или одговарајуће дозе бета-блокатора.
Није потребно прилагођавање дозе амлодипина када се истовремено
примјењује са тиазидним диуретицима, бета блокаторима, ACE инхибиторима.
Посебне популације
Употреба код старијих пацијената:
Амлодипин таблете које се користе у сличним дозама код старијих или
млађих пацијената, подједнако се добро подносе. Стога се препоручујe
уобичајени режим дозирања код старијих пацијената, међутим, потребан је
опрез при повећавању дозе (погледати дјелове 4.4. и 5.2).
Пацијенти са оштећењем функције јетре:
Нијесу утврђене препоруке за дозирањe код пацијената са благим до
умјереним оштећењем функције јетре; зато се код ових пацијената примјена
овог лијека мора пажљиво спроводити и дозирање почети нижим дозама
(погледати дјелове 4.4 и 5.2). Није проучавана фармакокинетика
амлодипина код пацијената са тешким оштећењем јетре. Код ових пацијената
амлодипин се уводи у терапију најнижим дозама и доза се постепено
титрира.
Пацијенти са оштећењем функције бубрега:
Промјене у концентрацији амлодипина у плазми нијесу у корелацији са
степеном оштећења функције бубрега, тако да се препоручује нормално
дозирање. Амлодипин не подлијеже дијализи.
Педијатријска популација:
Дјеца и адолесценти узрастa од 6 година до 17 година са хипертензијом
Препоручена антихипертензивна орална доза код педијатријских пацијената
узрастa од 6 до 17 година је 2.5 mg једном дневно као почетна доза, са
повећањем до 5 mg једном дневно уколико није постигнуто смањење крвног
притиска послије 4 недjељe. Дозе више од 5 mg дневно ниjeсу довољно
испитиване код педијатријских пацијената (погледати дјелове 5.1 и 5.2).
Дјеца млађа од 6 година
Нема расположивих података.
Дозе од 2.5 mg и 5 mg не могу се добити са AMLODIPIN ALKALOID таблетама
од 10 mg због тога што таблете ниjeсу дјељиве на два једнака дијела.
Начин примјене
Таблета за оралну примјену.
4.3. Контраиндикације
Амлодипин је контраиндикован код пацијената са:
- познатом преосјетљивошћу на дихидропиридине, амлодипин или неки други
састојак лијека наведених у дијелу 6.1,
- озбиљном хипотензијом,
- шоком (укључујући и кардиогени шок),
- опструкцијом протока крви из лијеве срчане коморе (нпр. аортна стеноза
високог степена),
- хемодинамски нестабилном срчаном инсуфицијенцијом након акутног
инфаркта миокарда.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Безбједност и ефикасност амлодипина у хипертензивној кризи није
доказана.
Употреба код пацијената са инсуфицијенцијом срца:
Пацијенте са срчаном инсуфицијенцијом треба лијечити са опрезом. У
дуготрајној, плацебом контролисаној студији код пацијената са тешком
срчаном инсуфицијенцијом (NYHA класа III и IV), забиљежена је већа
инциденца појаве плућног едема у групи која је примала амлодипин у
поређењу са групом која је примала плацебо (погледати дио 5.1).
Блокаторе калцијумских канала, укључујући амлодипин, треба примјењавати
са опрезом код пацијената са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, јер
могу повећати ризик од појаве будућих кардиоваскуларних догађаја и
смртности.
Употреба код пацијената са оштећеном функцијом јетре:
Полувријеме елиминације амлодипина се продужава, а ПИК (површина испод
криве) вриједности су веће код пацијената са оштећеном функцијом јетре и
препоруке зa дозирање нијесу одређене. Стога лијечење амлодипином треба
започети најнижом дозом и потребан је опрез како на почетку терапије,
тако и при повећавању дозе. Код пацијената са тешком инсуфицијенцијом
јетре треба примијенити спорију титрацију дозе и спровести пажљиво
праћење.
Употреба код старијих пацијената
Повећање дозе код старијих пацијената треба oпрезно спровoдити
(погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Употреба код пацијената са оштећеном реналном функцијом
Амлодипин се код ових пацијената може примјењивати у уобичајеним дозама.
Промјене концентрација амлодипина у плазми нијесу повезане са степеном
оштећења функције бубрега. Амлодипин се не може уклонити дијализом.
AMLODIPIN ALKALOID таблете садрже лактозу монохидрат.
Пацијенти са ријетким насљедним проблемом интолеранције галактозе,
укупним недостатком лактазе и глукоза-галактозном малапсорпцијом, не би
смјели да узимају овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Утицај других љекова на амлодипин
CYP3A4 инхибитори:
Истовремена употреба амлодипина са јаким до умјереним CYP3A4
инхибиторима (инхибитори протеазе, азолни антимикотици, макролиди као
што су еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могу
довести до значајног повећања изложености амлодипину, што резултује
повећањем ризика од хипотензије. Клинички значај ових промјена у
фармакокинетици амлодипина може бити израженији код старијих пацијената.
Може бити потребно клиничко праћење и прилагођавање дозе.
CYP3A4 индуктори:
При истовременој употреби љекова за које је познато да су CYP3A4
индуктори, концентрација амлодипина у плазми може варирати. Због тога је
потребно пратити крвни притисак и размотрити прилагођавање дозе током и
након истовремене примјене амлодипина, нарочито са јаким CYP3A4
индукторима (нпр. рифампицин, кантарион).
Грејпфрут/сок од грејпфрута треба избјегавати током узимања амлодипина.
Сок од грејпфрута може довести до повећане биорасположивости амлодипина
код неких пацијената и посљедично до појачаног утицаја на снижење крвног
притиска.
Дантролен (инфузија):
Код животиња су примијећене смртоносне вентрикуларне фибрилације и
кардиоваскуларни колапс усљед хиперкалијемије након примјене верапамила
и дантролена који је био примијењен интравенски. Због ризика од појаве
хиперкалијемије, треба избјегавати истовремену примјену блокатора
калцијумских канала, као што је амлодипин, код пацијената који су склони
развоју малигне хипертермије, као и током лијечења малигне хипертермије.
Утицај амлодипина на друге љекове
Истовремена примјена амлодипина са другим антихипертензивним љековима
резултује адитивним дејством на снижење крвног притиска.
Такролимус
Постоји ризик од повећане концентрације такролимуса у крви када се
примјењује заједно са амлодипином али фармакокинетички механизам ове
интеракције није у потпуности разјашњен. Како би се избјегла токсичност
такролимуса, примјена амлодипина код пацијената на терапији са
такролимусом захтијева праћење концентрације такролимуса у крви и
прилагођавање дозе такролимуса када је то потребно.
Инхибитори рапамицинског циљног молекула сисара (енгл. Mechanistic
Target of Rapamycin - mTOR)
mTOR инхибитори, као што су: сиролимус, темсиролимус и еверолимус,
супстрати су CYP3А. Амлодипин је слаб CYP3А инхибитор. Истовремена
примjена амлодипина са mTOR инхибиторима може повећати изложеност mTOR
инхибиторима.
Циклоспорин
Нијесу спроведене студије интеракција између циклоспорина и амлодипина
код здравих добровољаца или код других популација осим код пацијената
код којих је извршена трансплантација бубрега, гдје је забиљежено
варијабилно повећање најниже концентрације циклоспорина (просјечно 0% до
40%). Код пацијената на амлодипину код којих је извршена трансплантација
бубрега треба размотрити праћење концентрација циклоспорина, а дозу
циклоспорина треба смањити по потреби.
Симвастатин
Истовремена примјена поновљених доза амлодипина од 10 mg и симвастатина
од 80 mg доводи до повећања изложености симвастатину од 77%, у поређењу
са примјеном само симвастатина. Пацијентима који примају амлодипин треба
ограничити дозу симвастатина на 20 mg дневно.
У клиничким студијама које су испитивале интеракције љекова, амлодипин
није имао утицаја на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или
варфарина.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Плодност
Пријaвљене су реверзибилне биохемијске промјене главе сперматозоида код
неких пацијената који су примали блокаторе калцијумских канала. Клинички
подаци у вези са потенцијалним дејством амлодипина на плодност су
недовољни. У једној студији на пацовима, амлодипин је утицао на плодност
мужјака (погледати дио 5.3).
Трудноћа
Безбједност примјене амлодипина у трудноћи није утврђена.
У студијама на животињама је примијећена репродуктивна токсичност при
високим дозама (погледати дио 5.3).
Примјена у трудноћи се препоручује само уколико не постоји безбједнија
алтернативна терапија и уколико сама болест носи већи ризик по
безбједност мајке и фетуса.
Дојење
Амлодипин се излучује у мајчино млијеко. Проценат дозе лијека који се из
организма мајке преноси на одојче је процијењен интерквартилним опсегом
од 3 до 7%, са максималном вриједношћу од 15%. Утицај амлодипина на
одојче није познат. Одлуку о наставку/прекиду дојења или
наставку/прекиду терапије, треба донети узимајући у обзир корист дојења
за дијете и корист терапије амлодипином за мајку.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Амлодипин може имати мањи до умјерени утицај на способност управљања
моторним возилима и машинама. Уколико се код пацијента који је на
терапији амлодипином јаве: вртоглавица, главобоља, умор или мучнина,
способност обављања ових активности може бити смањена. Препоручује се
опрез, нарочито на почетку терапије.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Најчешће пријављивана нежељена дејства током терапије амлодипином су:
сомноленција, вртоглавица, главобоља, палпитације, црвенило, абдоминални
бол, мучнина, оток скочног зглоба, едем и малаксалост.
Нежељена дејства која су пријављена током примјене амлодипина су
категорисана испод, у складу са класама система органа и учесталошћу
испољавања.
Учесталост је дефинисана као: веома често (≥1/10); често (≥1/100 до
<1/10); повремено (≥1/1 000 до <1/100); ријетко (≥1/10 000 до <1/1 000)
и веома ријетко (<1/10 000), непознато (учесталост се не може
процијенити на основу доступних података).
У оквиру сваке групе учесталости, нежељена дејства су наведена према
опадајућој озбиљности.
Поремећаји крвног и лимфног система:
Веома ријетко: тромбоцитопенија, леукоцитопенија.
Поремећаји имуног система:
Веома ријетко: алергијске реакције.
Поремећаји метаболизма и исхране:
Веома ријетко: хипергликемија.
Психијатријски поремећаји:
Повремено: депресија, промјене расположења (укључујући анксиозност),
инсомнија.
Ријетко: конфузија.
Поремећаји нервног система:
Често: сомноленција (поспаност), вртоглавица, главобоља (нарочито на
почетку терапије).
Повремено: тремор, поремећај чула укуса, синкопа, хипоестезија,
парестезија.
Веома ријетко: хипертонија, периферна неуропатија..
Непознато: екстрапирамидални поремећаји.
Поремећаји ока:
Често: поремећаји вида (укључујући диплопију).
Поремећаји уха и лабиринта:
Повремено: тинитус.
Поремећаји срца:
Честа: палпитације.
Повремена: аритмија (укључујући: брадикардију, вентрикуларну тахикардију
и атријалну фибрилацију).
Веома ријетка: миокардијални инфаркт.
Васкуларни поремећаји:
Често: црвенило.
Повремено: хипотензија.
Веома ријетко: васкулитис.
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји:
Често: диспнеја.
Повремено: кашаљ, ринитис.
Гастроинтестинални поремећаји:
Често: абдоминални бол, мучнина, диспепсија, промјене ритма пражњења
цријева (укључујући дијареју и опстипацију).
Повремено: повраћање, сува уста.
Веома ријетко: панкреатитис, гастритис, хиперплазија десни.
Хепатобилијарни поремећаји:
Веома ријетко: хепатитис, жутица и пораст ензима јетре (углавном у
складу са холестазом).
Поремећаји коже и поткожног ткива:
Повремено: алопеција, пурпура, дисколорација коже, повећано знојење,
пруритус, осип, егзантем, уртикарија.
Веома ријетко: ангиоедем, erythema multiforme,, ексфолијативни
дерматитис, Stevens-Johnson синдром, Quincke-ов едем, фотосензитивност.
Непознатао токсична епидермална некролиза.
Поремећаји мишићно-скелетног и везивног ткива:
Често: оток скочног зглоба, грчеви у мишићима.
Повремено: артралгија, миалгија, бол у леђима.
Ренални и уринарни поремећаји:
Повремено: поремећаји мокрења, ноктурија, повећана учесталост мокрења.
Поремећаји репродуктивног система:
Повремено: импотенција, гинекомастија.
Општи поремећаји и поремећаји на мјесту примјене:
Веома често: едеми.
Често: умор, астенија.
Повремено: бол у грудима, бол, малаксалост.
Испитивања:
Повремено: повећање тјелесне масе, смањење тјелесне масе.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Искуство са намјерним предозирањем код људи је ограничено.
Симптоми
Доступни подаци показују да предозирање резултује израженом периферном
вазодилатацијом и могућом рефлексном тахикардијом. Забиљежена је пријава
изражене и вјероватно пролонгиране системске хипотензије, укључујући и
стање шока са смртним исходом.
Пријављени су ријетки случајеви некардиогеног плућног едема као
посљедица предозирања амлодипином, који се могу манифестовати са
одложеним почетком (24-48 сати након ингестије) и захтијевати
респираторну подршку. Рано уведене мјере оживљавања (укључујући
преоптерећење течношћу) ради одржавања перфузије и минутног волумена
срца могу бити преципитирајући фактори.
Лијечење
Појава клинички значајне хипотензије настале усљед предозирања
амлодипином захтијева примјену активне супортивне кардиоваскуларне
терапије, укључујући честе провјере срчане и респираторне функције.
Пацијента треба поставити у лежећи положај са уздигнутим ногама и
обратити пажњу на волумен циркулишуће течности и количину излученог
урина.
Може бити корисна примјена вазоконстриктора у сврху нормализације
васкуларног тонуса и крвног притиска, али под условом да не постоје
контраиндикације за њихову примјену. Интравенска примјена калцијум
глуконата може такође бити корисна у спречавању ефеката насталих усљед
блокаде калцијумских канала.
У неким случајевима може бити корисна гастрична лаважа. Показало се да
код здравих добровољаца, примјена активног угља одмах или до 2 сата
након уношења дозе од 10 mg амлодипина смањује степен ресорпције
амлодипина.
С обзиром на то да се амлодипин у високом проценту везује за протеине
плазме, дијализа не би била од користи.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: блокатори калцијумских канала; селективни
блокатори калцијумских канала са претежно васкуларним дјеловањем
АТЦ код: C08CA01
Амлодипин је инхибитор уласка калцијумових јона (блокатор спорих канала
или антагониста јона калцијума), типа дихидропиридина. Амлодипин
инхибира трансмембрански улазак калцијумских јона у срчане и васкуларне
глатке мишиће.
Механизам антихипертензивног дејства амлодипина произилази из директног
релаксантног ефекта на васкуларни глатки мишић. Прецизан механизам преко
којег амлодипин ублажава ангину није потпуно разјашњен, али амлодипин
редукује укупну исхемију миокарда на два начина:
1) Амлодипин дилатира периферне артериоле и на тај начин редукује
укупни периферни отпор (afterload) против којег срце ради. С обзиром
на то да фреквенца рада срца остаје стабилна, ово растерећење срца
смањује потрошњу енергије у миокарду и потребе за кисеоником.
2) Механизам дjеловања амлодипина вјероватно укључује и дилатацију
главних коронарних артерија и коронарних артериола, како у здравим
тако и у исхемичним регијама миокарда. Ова дилатација повећава
снабдијевање срца кисеоником код пацијената са коронарним
артеријским спазмом (Prinzmetal's или нестабилна ангина).
Код пацијената са хипертензијом, дозирање амлодипина једном дневно
обезбјеђује клинички значајну редукцију крвног притиска у интервалу од
24 сата и у лежећем и у стојећем положају. Усљед спорог почетка дејства,
акутна хипотензија се не јавља послије примјене амлодипина.
Код пацијената са ангином, примјена амлодипина једном дневно продужава
укупно вријеме на тесту оптерећења, вријеме до почетка ангинозног бола и
вријеме до депресије ST сегмента за 1 mm, и смањује како учесталост
ангинозног напада тако и потрошњу таблета нитроглицерина.
Амлодипин није повезан ни са једним нежељеним метаболичким ефектом или
промјенама у концентрације липида у плазми, и погодан је за употребу код
пацијената са астмом, дијабетесом и гихтом.
Примјена код пацијената са коронарном артеријском болешћу (CAD)
Ефикасност амлодипина у превенцији клиничких догађаја код пацијената са
коронарном артеријском болешћу (CAD) је процјењивана у независној,
мултицентричној рандомизираној, двоструко слијепој, плацебом
контролисаној студији на 1997 пацијената познатој по акрониму CAMELOT
(енгл. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of
Thrombosis). Од ових пацијената, 663 је третирано амлодипином 5-10 mg,
673 еналаприлом 10-20 mg и 665 је добијало плацебо, као додатак редовној
терапији која је укључивала статине, бета блокаторе, диуретике и
аспирин, током 2 године. Кључни резултати (показатељи ефикасности)
приказани су у Табели 1. Резултати показују да лијечење амлодипином
смањује број хоспитализација због ангине пекторис, и смањује број
процедура реваскуларизације код пацијената са CAD.
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Табела 1. Инциденца клинички значајних исхода за CAMELOT |
+--------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Стопа кардиоваскуларних догађаја | Амлодипин у односу на плацебо |
| | | |
| | Број (%) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Исходи | Амлодипин | Плацебо | Еналаприл | Однос ризика | P вриједност |
| | | | | (95% CI) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Примарни параметар | | | | | |
| праћења | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Нежељени | 110 (16.6) | 151 (23.1) | 136 (20.2) | 0.69 | .003 |
| кардиоваскуларни | | | | (0.54-0.88) | |
| догађаји | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Индивидуалне | | | | | |
| компоненте | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Коронарна | 78 (11.8) | 103 (15.7) | 95 (14.1) | 0.73 | .03 |
| реваскуларизација | | | | (0.54-0.98) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Хоспитализација | 51 (7.7) | 84 (12.8) | 86 (12.8) | 0.58 | .002 |
| због ангине | | | | (0.41-0.82) | |
| пекторис | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| МI који није | 14 (2.1) | 19 (2.9) | 11 (1.6) | 0.73 | .37 |
| фаталан | | | | (0.37-1.46) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Срчани удар или | 6 (0.9) | 12 (1.8) | 8 (1.2) | 0.50 | .15 |
| TIA | | | | (0.19-1.32) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Кардиоваскуларна | 5 (0.8) | 2 (0.3) | 5 (0.7) | 2.46 | .27 |
| смрт | | | | (0.48-12.7) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Хоспитализација | 3 (0.5) | 5 (0.8) | 4 (0.6) | 0.59 | .46 |
| због CHF | | | | (0.14-2.47) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Поновни срчани | 0 | 4 (0.6) | 1 (0.1) | NA | .04 |
| застој | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Нова појава | 5 (0.8) | 2 (0.3) | 8 (1.2) | 2.6 | .24 |
| периферне | | | | (0.50-13.4) | |
| васкуларне болести | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Скраћенице: CHF – конгестивна срчана инсуфицијенција; CI- интервал поузданости; MI-инфаркт миокарда; |
| TIA-пролазни исхемијски напад |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Употреба код пацијената са срчаном слабошћу
Хемодинамске студије и контролисана клиничка испитивања базирана на
праћењу физичког оптерећења код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом
NYHA класе II-IV, показале су да амлодипин не води до клиничког
погоршања мјерећи толеранцију физичког оптерећења, ејекциону фракцију
лијеве коморе и клиничку симптоматологију.
Плацебом контролисана студија (PRAISE) дизајнирана да процијени
пацијенте са инсуфицијенцијом срца NYHA класе III-IV на терапији
дигоксином, диуретицима и AСE инхибиторима, показала је да амлодипин не
доводи до повећања ризика за морталитет или комбиновани морталитет и
морбидитет са срчаном инсуфицијенцијом.
У наставку дуготрајне, плацебом контролисане студије (PRAISE-2) са
амлодипином код пацијената са инсуфицијенцијом срца NYHA класе III и IV
без клиничких симптома или објективног налаза који указује на постојање
исхемијске болести, на стабилним дозама АСЕ инхибитора, дигиталису и
диуретицима, амлодипин није утицао на укупни кардиоваскуларни
морталитет. Код ове исте популације амлодипин је био повезан са
учесталијом пријавом плућног едема.
Испитивања терапије за превенцију срчаног напада (ALLHAT)
Рандомизована, двоструко-слијепа студија морбитета и морталитета,
названа ALLHAT (енгл. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to
prevent Heart Attack Trial), спроведена је са циљем да се упореде нови
љекови: амлодипин 2.5-10 mg/дан (блокатор калцијумских канала) или
лизиноприл 10-40 mg/дан (АСЕ инхибитор) као љекови првог избора, у
односу на тиазидне диуретике, хлорталидон 12.5-25 mg/дан код благе до
умјерене хипертензије.
Укупно 33357 хипертензивних пацијента старости од 55 година и више је
било рандомизовано и праћено у просјеку 4.9 година. Пацијенти су имали
бар још један фактор ризика за коронарну болест срца, укључујући:
претходни инфаркт миокарда или мождани удар (> 6 мјесеци прије
укључивања) или документована друга атеросклерозна обољења срца (укупно
51.5%), дијабетес тип 2 (36.1%), HDL-холестерол < 35 mg/dl (11.6%),
хипертрофију лијеве коморе дијагностиковану електрокардиограмом или
ехокардиографијом (20.9%) или су били активни пушачи (21.9%).
Примарни композитни параметар праћења чинили су хронична срчана болест
са смртним исходом или инфаркт миокарда без смртног исхода. Није било
значајне разлике у примарним параметрима праћење између терапије
базиране на амлодипину и терапије базиране на хлорталидону: RR
(релативни ризик) 0.98; 95% CI (0.90-1.07); p=0.65. Међу секундарним
параметрима праћења, уочена је значајно већа инциденца срчане
инсуфицијенције (компонента сложеног комбинованог кардиоваскуларног
параметра праћења) у групи која је примала амлодипин у поређењу са
групом која је примала хлорталидон (10.2% vs 7.7%, RR 1.38, 95% CI
[1.25-1.52] p<0.001). Ипак, није било значајне разлике у морталитету
усљед свих узрока између терапије базиране на амлодипину и на
хлорталидону, RR 0.96; 95% CI [0.89-1.02]; p=0.20.
Употреба код дјеце (узраста 6 година и више)
У студији у коју је било укључено 268 дјеце узрастa 6-17 година са
предоминантно секундарном хипертензијом, која је упоређивала примјену
амлодипина у дози од 2.5 mg и 5 mg са плацебом, показано је да су обје
дозе довеле до значајног снижења систолног крвног притиска у поређењу са
плацебом. Разлика између двије доза није била статистички значајна.
Дуготрајни ефекти амлодипина на раст, пубертет или цјелокупни развој
нијесу проучавани. Није утврђена дуготрајна ефикасност терапије
амлодипином у дjетињству у циљу смањења кардиоваскуларног морбидитета и
морталитета у одраслом добу.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција, дистрибуција, везивање за протеине плазме:
Након оралне примјене терапијских доза, амлодипин се добро ресорбује и
максималне концентрације у крви се постижу између 6-12 часова послије
узимања дозе. Процијењена апсолутна биорасположивост износи између 64% и
80%. Волумен дистрибуције је приближно 21 l/kg. In vitro студије су
показале да је приближно 97.5% циркулишућег амлодипина везано за
протеине плазме.
Храна не утиче на биорасположивост амлодипина.
Биотрансформација/елиминација:
Терминално полувријеме елиминације је око 35-50 часова, и одржава се при
дозирању једном дневно. Амлодипин се интензивно метаболише у јетри до
инактивних метаболита, при чему се елиминише 10% као непромијењен лијек,
а 60% у форми метаболита путем урина.
Употреба код пацијената са оштећењем функције јетре
Доступни су веома ограничени клинички подаци везани за примјену
амлодипина код пацијената са оштећеном функцијом јетре. Пацијенти са
оштећеном функцијом јетре имају смањен клиренс амлодипина што резултује
дужим полувременом елиминације и повећањем вриједности ПИК од приближно
40-60 %.
Употреба код старијих пацијената:
Вријеме потребно да се постигне максимална концентрација амлодипина у
плазми код старијих је слично као код млађих пацијената. Клиренс
амлодипина показује тенденцију смањивања што резултира повећањем ПИК
(површина испод криве) и полувремена елиминације код старијих
пацијената. Повећање ПИК и полувремена елиминације код пацијената са
конгестивном срчаном инсуфицијенцијом је у складу са очекивањима за
испитивану старосну групу.
Педијатријска популација
Популациона PK студија је спроведена код 74-оро дјеце са хипертензијом,
узраста од 1 до 17 година (са 34 пацијената узраста од 6 до 12 година и
28 пацијената узраста од 13 до 17 година) који су примали амлодипин у
дозама између 1.25 mg и 20 mg, примијењених једном или два пута дневно.
Код дјеце узраста од 6 до 12 година и код адолесцената узраста од 13 до
17 година уобичајена вриједност оралног клиренса (CL/F) је износила 22.5
и 27.4 l/h за мушку дјецу, односно 16.4 и 21.3 l/h за женску дјецу.
Примијећена је велика варијабилност у индивидуалној изложености.
Пријављени подаци испитивања код дјеце млађе од 6 година су ограничени.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Репродуктивна токсичност
Студије репродуктивне токсичности код пацова и мишева су показале да се
при дозама амлодипина које су приближно 50 пута веће од максималних
препоручених доза за људе (дозирање базирано на mg/kg), јавља одложен
порођај, продужава се трајање порођаја и смањена је стопа преживљавања
новорођених младунаца.
Утицај на плодност
Није било утицаја на плодност пацова којима је примијењен амлодипин у
дози до 10 mg/kg/дневно (доза која је 8* пута већа од препоручене хумане
дозе од 10 mg на основу дозирања mg/m²) и то мужјацима током 64 дана и
женкама током 14 дана прије парења. У другој студији на пацовима гдје је
мужјацима даван амлодипин бесилат током 30 дана у дозама које се могу
поредити са хуманим дозама, базираним на дозирању mg/kg, забиљежено је
смањење концентрација FSH и тестостерона у плазми, као и смањење густине
сперме и броја зрелих сперматида и Сертолијевих ћелија.
Канцерогенеза, мутагенеза
Код пацова и мишева који су добијали амлодипин путем хране током двије
године у концентрацијама израчунатим тако да обезбиједе нивое дозирања
од 0.5, 1.25 и 2.5 mg/kg/дневно, ниjeсу уочени докази о канцерогености
амлодипина. Највећа доза (за мишеве слична, а за пацове два пута* већа
од препоручене клиничке дозе од 10 mg базиране на дозирању mg/m²) била
је близу максималне подношљиве дозе за мишеве, али не и за пацове.
Студије мутагености нијесу откриле ефекте повезане са лијеком на нивоу
гена или хромозома.
*Базирано на тјелесној маси пацијента од 50 kg.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Магнезијум стеарат
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
AMLODIPIN ALKALOID 10 mg таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и
сваки блистер садржи 15 таблета. Картонска кутија садржи 30 таблета (2
блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/23/3088 - 1911
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 16.01.2017. године
Датум последње обнове дозволе: 24.08.2023. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Август, 2023. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
AMLODIPIN ALKALOID 10 mg таблета
ИНН: Амлодипин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна таблета садржи 10 mg амлодипина (у облику амлодипин бесилата).
Помоћна супстанца: 90.00 mg лактоза, монохидрат.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Таблета
AMLODIPIN ALKALOID 10 mg таблете су бијеле, округле, биконвексне таблете
са подионом цртом са једне стране.
Подиона црта служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше прогутао,
а не за подјелу на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
- хипертензија;
- хронична стабилна ангина пекторис;
- вазоспастична (Принзметал-ова) ангина.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Употреба код одраслих:
У лијечењу хипертензије и ангине пекторис, уобичајена почетна доза је 5
mg амлодипина једном дневно која се може повећати максимално од 10 mg у
зависности од индивидуалног одговора пацијента.
Код пацијената који болују од хипертензије, амлодипин се може
примјењивати у комбинацији са тиазидним диуретицима, алфа-блокаторима,
бета-блокаторима или инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима
(ACE). Код пацијената који болују од ангине пекторис, амлодипин се може
примјењивати као монотерапија или у комбинацији са другим љековима за
лијечење ангине пекторис, код пацијената који не реагују на нитрите
и/или одговарајуће дозе бета-блокатора.
Није потребно прилагођавање дозе амлодипина када се истовремено
примјењује са тиазидним диуретицима, бета блокаторима, ACE инхибиторима.
Посебне популације
Употреба код старијих пацијената:
Амлодипин таблете које се користе у сличним дозама код старијих или
млађих пацијената, подједнако се добро подносе. Стога се препоручујe
уобичајени режим дозирања код старијих пацијената, међутим, потребан је
опрез при повећавању дозе (погледати дјелове 4.4. и 5.2).
Пацијенти са оштећењем функције јетре:
Нијесу утврђене препоруке за дозирањe код пацијената са благим до
умјереним оштећењем функције јетре; зато се код ових пацијената примјена
овог лијека мора пажљиво спроводити и дозирање почети нижим дозама
(погледати дјелове 4.4 и 5.2). Није проучавана фармакокинетика
амлодипина код пацијената са тешким оштећењем јетре. Код ових пацијената
амлодипин се уводи у терапију најнижим дозама и доза се постепено
титрира.
Пацијенти са оштећењем функције бубрега:
Промјене у концентрацији амлодипина у плазми нијесу у корелацији са
степеном оштећења функције бубрега, тако да се препоручује нормално
дозирање. Амлодипин не подлијеже дијализи.
Педијатријска популација:
Дјеца и адолесценти узрастa од 6 година до 17 година са хипертензијом
Препоручена антихипертензивна орална доза код педијатријских пацијената
узрастa од 6 до 17 година је 2.5 mg једном дневно као почетна доза, са
повећањем до 5 mg једном дневно уколико није постигнуто смањење крвног
притиска послије 4 недjељe. Дозе више од 5 mg дневно ниjeсу довољно
испитиване код педијатријских пацијената (погледати дјелове 5.1 и 5.2).
Дјеца млађа од 6 година
Нема расположивих података.
Дозе од 2.5 mg и 5 mg не могу се добити са AMLODIPIN ALKALOID таблетама
од 10 mg због тога што таблете ниjeсу дјељиве на два једнака дијела.
Начин примјене
Таблета за оралну примјену.
4.3. Контраиндикације
Амлодипин је контраиндикован код пацијената са:
- познатом преосјетљивошћу на дихидропиридине, амлодипин или неки други
састојак лијека наведених у дијелу 6.1,
- озбиљном хипотензијом,
- шоком (укључујући и кардиогени шок),
- опструкцијом протока крви из лијеве срчане коморе (нпр. аортна стеноза
високог степена),
- хемодинамски нестабилном срчаном инсуфицијенцијом након акутног
инфаркта миокарда.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Безбједност и ефикасност амлодипина у хипертензивној кризи није
доказана.
Употреба код пацијената са инсуфицијенцијом срца:
Пацијенте са срчаном инсуфицијенцијом треба лијечити са опрезом. У
дуготрајној, плацебом контролисаној студији код пацијената са тешком
срчаном инсуфицијенцијом (NYHA класа III и IV), забиљежена је већа
инциденца појаве плућног едема у групи која је примала амлодипин у
поређењу са групом која је примала плацебо (погледати дио 5.1).
Блокаторе калцијумских канала, укључујући амлодипин, треба примјењавати
са опрезом код пацијената са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, јер
могу повећати ризик од појаве будућих кардиоваскуларних догађаја и
смртности.
Употреба код пацијената са оштећеном функцијом јетре:
Полувријеме елиминације амлодипина се продужава, а ПИК (површина испод
криве) вриједности су веће код пацијената са оштећеном функцијом јетре и
препоруке зa дозирање нијесу одређене. Стога лијечење амлодипином треба
започети најнижом дозом и потребан је опрез како на почетку терапије,
тако и при повећавању дозе. Код пацијената са тешком инсуфицијенцијом
јетре треба примијенити спорију титрацију дозе и спровести пажљиво
праћење.
Употреба код старијих пацијената
Повећање дозе код старијих пацијената треба oпрезно спровoдити
(погледати дјелове 4.2 и 5.2).
Употреба код пацијената са оштећеном реналном функцијом
Амлодипин се код ових пацијената може примјењивати у уобичајеним дозама.
Промјене концентрација амлодипина у плазми нијесу повезане са степеном
оштећења функције бубрега. Амлодипин се не може уклонити дијализом.
AMLODIPIN ALKALOID таблете садрже лактозу монохидрат.
Пацијенти са ријетким насљедним проблемом интолеранције галактозе,
укупним недостатком лактазе и глукоза-галактозном малапсорпцијом, не би
смјели да узимају овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Утицај других љекова на амлодипин
CYP3A4 инхибитори:
Истовремена употреба амлодипина са јаким до умјереним CYP3A4
инхибиторима (инхибитори протеазе, азолни антимикотици, макролиди као
што су еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могу
довести до значајног повећања изложености амлодипину, што резултује
повећањем ризика од хипотензије. Клинички значај ових промјена у
фармакокинетици амлодипина може бити израженији код старијих пацијената.
Може бити потребно клиничко праћење и прилагођавање дозе.
CYP3A4 индуктори:
При истовременој употреби љекова за које је познато да су CYP3A4
индуктори, концентрација амлодипина у плазми може варирати. Због тога је
потребно пратити крвни притисак и размотрити прилагођавање дозе током и
након истовремене примјене амлодипина, нарочито са јаким CYP3A4
индукторима (нпр. рифампицин, кантарион).
Грејпфрут/сок од грејпфрута треба избјегавати током узимања амлодипина.
Сок од грејпфрута може довести до повећане биорасположивости амлодипина
код неких пацијената и посљедично до појачаног утицаја на снижење крвног
притиска.
Дантролен (инфузија):
Код животиња су примијећене смртоносне вентрикуларне фибрилације и
кардиоваскуларни колапс усљед хиперкалијемије након примјене верапамила
и дантролена који је био примијењен интравенски. Због ризика од појаве
хиперкалијемије, треба избјегавати истовремену примјену блокатора
калцијумских канала, као што је амлодипин, код пацијената који су склони
развоју малигне хипертермије, као и током лијечења малигне хипертермије.
Утицај амлодипина на друге љекове
Истовремена примјена амлодипина са другим антихипертензивним љековима
резултује адитивним дејством на снижење крвног притиска.
Такролимус
Постоји ризик од повећане концентрације такролимуса у крви када се
примјењује заједно са амлодипином али фармакокинетички механизам ове
интеракције није у потпуности разјашњен. Како би се избјегла токсичност
такролимуса, примјена амлодипина код пацијената на терапији са
такролимусом захтијева праћење концентрације такролимуса у крви и
прилагођавање дозе такролимуса када је то потребно.
Инхибитори рапамицинског циљног молекула сисара (енгл. Mechanistic
Target of Rapamycin - mTOR)
mTOR инхибитори, као што су: сиролимус, темсиролимус и еверолимус,
супстрати су CYP3А. Амлодипин је слаб CYP3А инхибитор. Истовремена
примjена амлодипина са mTOR инхибиторима може повећати изложеност mTOR
инхибиторима.
Циклоспорин
Нијесу спроведене студије интеракција између циклоспорина и амлодипина
код здравих добровољаца или код других популација осим код пацијената
код којих је извршена трансплантација бубрега, гдје је забиљежено
варијабилно повећање најниже концентрације циклоспорина (просјечно 0% до
40%). Код пацијената на амлодипину код којих је извршена трансплантација
бубрега треба размотрити праћење концентрација циклоспорина, а дозу
циклоспорина треба смањити по потреби.
Симвастатин
Истовремена примјена поновљених доза амлодипина од 10 mg и симвастатина
од 80 mg доводи до повећања изложености симвастатину од 77%, у поређењу
са примјеном само симвастатина. Пацијентима који примају амлодипин треба
ограничити дозу симвастатина на 20 mg дневно.
У клиничким студијама које су испитивале интеракције љекова, амлодипин
није имао утицаја на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или
варфарина.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Плодност
Пријaвљене су реверзибилне биохемијске промјене главе сперматозоида код
неких пацијената који су примали блокаторе калцијумских канала. Клинички
подаци у вези са потенцијалним дејством амлодипина на плодност су
недовољни. У једној студији на пацовима, амлодипин је утицао на плодност
мужјака (погледати дио 5.3).
Трудноћа
Безбједност примјене амлодипина у трудноћи није утврђена.
У студијама на животињама је примијећена репродуктивна токсичност при
високим дозама (погледати дио 5.3).
Примјена у трудноћи се препоручује само уколико не постоји безбједнија
алтернативна терапија и уколико сама болест носи већи ризик по
безбједност мајке и фетуса.
Дојење
Амлодипин се излучује у мајчино млијеко. Проценат дозе лијека који се из
организма мајке преноси на одојче је процијењен интерквартилним опсегом
од 3 до 7%, са максималном вриједношћу од 15%. Утицај амлодипина на
одојче није познат. Одлуку о наставку/прекиду дојења или
наставку/прекиду терапије, треба донети узимајући у обзир корист дојења
за дијете и корист терапије амлодипином за мајку.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Амлодипин може имати мањи до умјерени утицај на способност управљања
моторним возилима и машинама. Уколико се код пацијента који је на
терапији амлодипином јаве: вртоглавица, главобоља, умор или мучнина,
способност обављања ових активности може бити смањена. Препоручује се
опрез, нарочито на почетку терапије.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Најчешће пријављивана нежељена дејства током терапије амлодипином су:
сомноленција, вртоглавица, главобоља, палпитације, црвенило, абдоминални
бол, мучнина, оток скочног зглоба, едем и малаксалост.
Нежељена дејства која су пријављена током примјене амлодипина су
категорисана испод, у складу са класама система органа и учесталошћу
испољавања.
Учесталост је дефинисана као: веома често (≥1/10); често (≥1/100 до
<1/10); повремено (≥1/1 000 до <1/100); ријетко (≥1/10 000 до <1/1 000)
и веома ријетко (<1/10 000), непознато (учесталост се не може
процијенити на основу доступних података).
У оквиру сваке групе учесталости, нежељена дејства су наведена према
опадајућој озбиљности.
Поремећаји крвног и лимфног система:
Веома ријетко: тромбоцитопенија, леукоцитопенија.
Поремећаји имуног система:
Веома ријетко: алергијске реакције.
Поремећаји метаболизма и исхране:
Веома ријетко: хипергликемија.
Психијатријски поремећаји:
Повремено: депресија, промјене расположења (укључујући анксиозност),
инсомнија.
Ријетко: конфузија.
Поремећаји нервног система:
Често: сомноленција (поспаност), вртоглавица, главобоља (нарочито на
почетку терапије).
Повремено: тремор, поремећај чула укуса, синкопа, хипоестезија,
парестезија.
Веома ријетко: хипертонија, периферна неуропатија..
Непознато: екстрапирамидални поремећаји.
Поремећаји ока:
Често: поремећаји вида (укључујући диплопију).
Поремећаји уха и лабиринта:
Повремено: тинитус.
Поремећаји срца:
Честа: палпитације.
Повремена: аритмија (укључујући: брадикардију, вентрикуларну тахикардију
и атријалну фибрилацију).
Веома ријетка: миокардијални инфаркт.
Васкуларни поремећаји:
Често: црвенило.
Повремено: хипотензија.
Веома ријетко: васкулитис.
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји:
Често: диспнеја.
Повремено: кашаљ, ринитис.
Гастроинтестинални поремећаји:
Често: абдоминални бол, мучнина, диспепсија, промјене ритма пражњења
цријева (укључујући дијареју и опстипацију).
Повремено: повраћање, сува уста.
Веома ријетко: панкреатитис, гастритис, хиперплазија десни.
Хепатобилијарни поремећаји:
Веома ријетко: хепатитис, жутица и пораст ензима јетре (углавном у
складу са холестазом).
Поремећаји коже и поткожног ткива:
Повремено: алопеција, пурпура, дисколорација коже, повећано знојење,
пруритус, осип, егзантем, уртикарија.
Веома ријетко: ангиоедем, erythema multiforme,, ексфолијативни
дерматитис, Stevens-Johnson синдром, Quincke-ов едем, фотосензитивност.
Непознатао токсична епидермална некролиза.
Поремећаји мишићно-скелетног и везивног ткива:
Често: оток скочног зглоба, грчеви у мишићима.
Повремено: артралгија, миалгија, бол у леђима.
Ренални и уринарни поремећаји:
Повремено: поремећаји мокрења, ноктурија, повећана учесталост мокрења.
Поремећаји репродуктивног система:
Повремено: импотенција, гинекомастија.
Општи поремећаји и поремећаји на мјесту примјене:
Веома често: едеми.
Често: умор, астенија.
Повремено: бол у грудима, бол, малаксалост.
Испитивања:
Повремено: повећање тјелесне масе, смањење тјелесне масе.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
факс:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Искуство са намјерним предозирањем код људи је ограничено.
Симптоми
Доступни подаци показују да предозирање резултује израженом периферном
вазодилатацијом и могућом рефлексном тахикардијом. Забиљежена је пријава
изражене и вјероватно пролонгиране системске хипотензије, укључујући и
стање шока са смртним исходом.
Пријављени су ријетки случајеви некардиогеног плућног едема као
посљедица предозирања амлодипином, који се могу манифестовати са
одложеним почетком (24-48 сати након ингестије) и захтијевати
респираторну подршку. Рано уведене мјере оживљавања (укључујући
преоптерећење течношћу) ради одржавања перфузије и минутног волумена
срца могу бити преципитирајући фактори.
Лијечење
Појава клинички значајне хипотензије настале усљед предозирања
амлодипином захтијева примјену активне супортивне кардиоваскуларне
терапије, укључујући честе провјере срчане и респираторне функције.
Пацијента треба поставити у лежећи положај са уздигнутим ногама и
обратити пажњу на волумен циркулишуће течности и количину излученог
урина.
Може бити корисна примјена вазоконстриктора у сврху нормализације
васкуларног тонуса и крвног притиска, али под условом да не постоје
контраиндикације за њихову примјену. Интравенска примјена калцијум
глуконата може такође бити корисна у спречавању ефеката насталих усљед
блокаде калцијумских канала.
У неким случајевима може бити корисна гастрична лаважа. Показало се да
код здравих добровољаца, примјена активног угља одмах или до 2 сата
након уношења дозе од 10 mg амлодипина смањује степен ресорпције
амлодипина.
С обзиром на то да се амлодипин у високом проценту везује за протеине
плазме, дијализа не би била од користи.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: блокатори калцијумских канала; селективни
блокатори калцијумских канала са претежно васкуларним дјеловањем
АТЦ код: C08CA01
Амлодипин је инхибитор уласка калцијумових јона (блокатор спорих канала
или антагониста јона калцијума), типа дихидропиридина. Амлодипин
инхибира трансмембрански улазак калцијумских јона у срчане и васкуларне
глатке мишиће.
Механизам антихипертензивног дејства амлодипина произилази из директног
релаксантног ефекта на васкуларни глатки мишић. Прецизан механизам преко
којег амлодипин ублажава ангину није потпуно разјашњен, али амлодипин
редукује укупну исхемију миокарда на два начина:
1) Амлодипин дилатира периферне артериоле и на тај начин редукује
укупни периферни отпор (afterload) против којег срце ради. С обзиром
на то да фреквенца рада срца остаје стабилна, ово растерећење срца
смањује потрошњу енергије у миокарду и потребе за кисеоником.
2) Механизам дjеловања амлодипина вјероватно укључује и дилатацију
главних коронарних артерија и коронарних артериола, како у здравим
тако и у исхемичним регијама миокарда. Ова дилатација повећава
снабдијевање срца кисеоником код пацијената са коронарним
артеријским спазмом (Prinzmetal's или нестабилна ангина).
Код пацијената са хипертензијом, дозирање амлодипина једном дневно
обезбјеђује клинички значајну редукцију крвног притиска у интервалу од
24 сата и у лежећем и у стојећем положају. Усљед спорог почетка дејства,
акутна хипотензија се не јавља послије примјене амлодипина.
Код пацијената са ангином, примјена амлодипина једном дневно продужава
укупно вријеме на тесту оптерећења, вријеме до почетка ангинозног бола и
вријеме до депресије ST сегмента за 1 mm, и смањује како учесталост
ангинозног напада тако и потрошњу таблета нитроглицерина.
Амлодипин није повезан ни са једним нежељеним метаболичким ефектом или
промјенама у концентрације липида у плазми, и погодан је за употребу код
пацијената са астмом, дијабетесом и гихтом.
Примјена код пацијената са коронарном артеријском болешћу (CAD)
Ефикасност амлодипина у превенцији клиничких догађаја код пацијената са
коронарном артеријском болешћу (CAD) је процјењивана у независној,
мултицентричној рандомизираној, двоструко слијепој, плацебом
контролисаној студији на 1997 пацијената познатој по акрониму CAMELOT
(енгл. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of
Thrombosis). Од ових пацијената, 663 је третирано амлодипином 5-10 mg,
673 еналаприлом 10-20 mg и 665 је добијало плацебо, као додатак редовној
терапији која је укључивала статине, бета блокаторе, диуретике и
аспирин, током 2 године. Кључни резултати (показатељи ефикасности)
приказани су у Табели 1. Резултати показују да лијечење амлодипином
смањује број хоспитализација због ангине пекторис, и смањује број
процедура реваскуларизације код пацијената са CAD.
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Табела 1. Инциденца клинички значајних исхода за CAMELOT |
+--------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Стопа кардиоваскуларних догађаја | Амлодипин у односу на плацебо |
| | | |
| | Број (%) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Исходи | Амлодипин | Плацебо | Еналаприл | Однос ризика | P вриједност |
| | | | | (95% CI) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Примарни параметар | | | | | |
| праћења | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Нежељени | 110 (16.6) | 151 (23.1) | 136 (20.2) | 0.69 | .003 |
| кардиоваскуларни | | | | (0.54-0.88) | |
| догађаји | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Индивидуалне | | | | | |
| компоненте | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Коронарна | 78 (11.8) | 103 (15.7) | 95 (14.1) | 0.73 | .03 |
| реваскуларизација | | | | (0.54-0.98) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Хоспитализација | 51 (7.7) | 84 (12.8) | 86 (12.8) | 0.58 | .002 |
| због ангине | | | | (0.41-0.82) | |
| пекторис | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| МI који није | 14 (2.1) | 19 (2.9) | 11 (1.6) | 0.73 | .37 |
| фаталан | | | | (0.37-1.46) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Срчани удар или | 6 (0.9) | 12 (1.8) | 8 (1.2) | 0.50 | .15 |
| TIA | | | | (0.19-1.32) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Кардиоваскуларна | 5 (0.8) | 2 (0.3) | 5 (0.7) | 2.46 | .27 |
| смрт | | | | (0.48-12.7) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Хоспитализација | 3 (0.5) | 5 (0.8) | 4 (0.6) | 0.59 | .46 |
| због CHF | | | | (0.14-2.47) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Поновни срчани | 0 | 4 (0.6) | 1 (0.1) | NA | .04 |
| застој | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Нова појава | 5 (0.8) | 2 (0.3) | 8 (1.2) | 2.6 | .24 |
| периферне | | | | (0.50-13.4) | |
| васкуларне болести | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Скраћенице: CHF – конгестивна срчана инсуфицијенција; CI- интервал поузданости; MI-инфаркт миокарда; |
| TIA-пролазни исхемијски напад |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Употреба код пацијената са срчаном слабошћу
Хемодинамске студије и контролисана клиничка испитивања базирана на
праћењу физичког оптерећења код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом
NYHA класе II-IV, показале су да амлодипин не води до клиничког
погоршања мјерећи толеранцију физичког оптерећења, ејекциону фракцију
лијеве коморе и клиничку симптоматологију.
Плацебом контролисана студија (PRAISE) дизајнирана да процијени
пацијенте са инсуфицијенцијом срца NYHA класе III-IV на терапији
дигоксином, диуретицима и AСE инхибиторима, показала је да амлодипин не
доводи до повећања ризика за морталитет или комбиновани морталитет и
морбидитет са срчаном инсуфицијенцијом.
У наставку дуготрајне, плацебом контролисане студије (PRAISE-2) са
амлодипином код пацијената са инсуфицијенцијом срца NYHA класе III и IV
без клиничких симптома или објективног налаза који указује на постојање
исхемијске болести, на стабилним дозама АСЕ инхибитора, дигиталису и
диуретицима, амлодипин није утицао на укупни кардиоваскуларни
морталитет. Код ове исте популације амлодипин је био повезан са
учесталијом пријавом плућног едема.
Испитивања терапије за превенцију срчаног напада (ALLHAT)
Рандомизована, двоструко-слијепа студија морбитета и морталитета,
названа ALLHAT (енгл. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to
prevent Heart Attack Trial), спроведена је са циљем да се упореде нови
љекови: амлодипин 2.5-10 mg/дан (блокатор калцијумских канала) или
лизиноприл 10-40 mg/дан (АСЕ инхибитор) као љекови првог избора, у
односу на тиазидне диуретике, хлорталидон 12.5-25 mg/дан код благе до
умјерене хипертензије.
Укупно 33357 хипертензивних пацијента старости од 55 година и више је
било рандомизовано и праћено у просјеку 4.9 година. Пацијенти су имали
бар још један фактор ризика за коронарну болест срца, укључујући:
претходни инфаркт миокарда или мождани удар (> 6 мјесеци прије
укључивања) или документована друга атеросклерозна обољења срца (укупно
51.5%), дијабетес тип 2 (36.1%), HDL-холестерол < 35 mg/dl (11.6%),
хипертрофију лијеве коморе дијагностиковану електрокардиограмом или
ехокардиографијом (20.9%) или су били активни пушачи (21.9%).
Примарни композитни параметар праћења чинили су хронична срчана болест
са смртним исходом или инфаркт миокарда без смртног исхода. Није било
значајне разлике у примарним параметрима праћење између терапије
базиране на амлодипину и терапије базиране на хлорталидону: RR
(релативни ризик) 0.98; 95% CI (0.90-1.07); p=0.65. Међу секундарним
параметрима праћења, уочена је значајно већа инциденца срчане
инсуфицијенције (компонента сложеног комбинованог кардиоваскуларног
параметра праћења) у групи која је примала амлодипин у поређењу са
групом која је примала хлорталидон (10.2% vs 7.7%, RR 1.38, 95% CI
[1.25-1.52] p<0.001). Ипак, није било значајне разлике у морталитету
усљед свих узрока између терапије базиране на амлодипину и на
хлорталидону, RR 0.96; 95% CI [0.89-1.02]; p=0.20.
Употреба код дјеце (узраста 6 година и више)
У студији у коју је било укључено 268 дјеце узрастa 6-17 година са
предоминантно секундарном хипертензијом, која је упоређивала примјену
амлодипина у дози од 2.5 mg и 5 mg са плацебом, показано је да су обје
дозе довеле до значајног снижења систолног крвног притиска у поређењу са
плацебом. Разлика између двије доза није била статистички значајна.
Дуготрајни ефекти амлодипина на раст, пубертет или цјелокупни развој
нијесу проучавани. Није утврђена дуготрајна ефикасност терапије
амлодипином у дjетињству у циљу смањења кардиоваскуларног морбидитета и
морталитета у одраслом добу.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција, дистрибуција, везивање за протеине плазме:
Након оралне примјене терапијских доза, амлодипин се добро ресорбује и
максималне концентрације у крви се постижу између 6-12 часова послије
узимања дозе. Процијењена апсолутна биорасположивост износи између 64% и
80%. Волумен дистрибуције је приближно 21 l/kg. In vitro студије су
показале да је приближно 97.5% циркулишућег амлодипина везано за
протеине плазме.
Храна не утиче на биорасположивост амлодипина.
Биотрансформација/елиминација:
Терминално полувријеме елиминације је око 35-50 часова, и одржава се при
дозирању једном дневно. Амлодипин се интензивно метаболише у јетри до
инактивних метаболита, при чему се елиминише 10% као непромијењен лијек,
а 60% у форми метаболита путем урина.
Употреба код пацијената са оштећењем функције јетре
Доступни су веома ограничени клинички подаци везани за примјену
амлодипина код пацијената са оштећеном функцијом јетре. Пацијенти са
оштећеном функцијом јетре имају смањен клиренс амлодипина што резултује
дужим полувременом елиминације и повећањем вриједности ПИК од приближно
40-60 %.
Употреба код старијих пацијената:
Вријеме потребно да се постигне максимална концентрација амлодипина у
плазми код старијих је слично као код млађих пацијената. Клиренс
амлодипина показује тенденцију смањивања што резултира повећањем ПИК
(површина испод криве) и полувремена елиминације код старијих
пацијената. Повећање ПИК и полувремена елиминације код пацијената са
конгестивном срчаном инсуфицијенцијом је у складу са очекивањима за
испитивану старосну групу.
Педијатријска популација
Популациона PK студија је спроведена код 74-оро дјеце са хипертензијом,
узраста од 1 до 17 година (са 34 пацијената узраста од 6 до 12 година и
28 пацијената узраста од 13 до 17 година) који су примали амлодипин у
дозама између 1.25 mg и 20 mg, примијењених једном или два пута дневно.
Код дјеце узраста од 6 до 12 година и код адолесцената узраста од 13 до
17 година уобичајена вриједност оралног клиренса (CL/F) је износила 22.5
и 27.4 l/h за мушку дјецу, односно 16.4 и 21.3 l/h за женску дјецу.
Примијећена је велика варијабилност у индивидуалној изложености.
Пријављени подаци испитивања код дјеце млађе од 6 година су ограничени.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Репродуктивна токсичност
Студије репродуктивне токсичности код пацова и мишева су показале да се
при дозама амлодипина које су приближно 50 пута веће од максималних
препоручених доза за људе (дозирање базирано на mg/kg), јавља одложен
порођај, продужава се трајање порођаја и смањена је стопа преживљавања
новорођених младунаца.
Утицај на плодност
Није било утицаја на плодност пацова којима је примијењен амлодипин у
дози до 10 mg/kg/дневно (доза која је 8* пута већа од препоручене хумане
дозе од 10 mg на основу дозирања mg/m²) и то мужјацима током 64 дана и
женкама током 14 дана прије парења. У другој студији на пацовима гдје је
мужјацима даван амлодипин бесилат током 30 дана у дозама које се могу
поредити са хуманим дозама, базираним на дозирању mg/kg, забиљежено је
смањење концентрација FSH и тестостерона у плазми, као и смањење густине
сперме и броја зрелих сперматида и Сертолијевих ћелија.
Канцерогенеза, мутагенеза
Код пацова и мишева који су добијали амлодипин путем хране током двије
године у концентрацијама израчунатим тако да обезбиједе нивое дозирања
од 0.5, 1.25 и 2.5 mg/kg/дневно, ниjeсу уочени докази о канцерогености
амлодипина. Највећа доза (за мишеве слична, а за пацове два пута* већа
од препоручене клиничке дозе од 10 mg базиране на дозирању mg/m²) била
је близу максималне подношљиве дозе за мишеве, али не и за пацове.
Студије мутагености нијесу откриле ефекте повезане са лијеком на нивоу
гена или хромозома.
*Базирано на тјелесној маси пацијента од 50 kg.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Магнезијум стеарат
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
AMLODIPIN ALKALOID 10 mg таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и
сваки блистер садржи 15 таблета. Картонска кутија садржи 30 таблета (2
блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
2030/23/3088 - 1911
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 16.01.2017. године
Датум последње обнове дозволе: 24.08.2023. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Август, 2023. године