Amlewel uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Amlewel, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
INN: perindopril, indapamid, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Amlewel, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 2 mg perindopril terc-butilamina, 0,625 mg
indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina, 1,25 mg
indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina, 1,25 mg
indapamida i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina, 2,5 mg indapamida
i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina, 2,5 mg indapamida
i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Amlewel 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, ovalne, bikonveksne tablete sa podionom crtom sa
jedne strane, dužine 9 mm. Podiona crta služi samo da olakša lomljenje
tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na jednake doze.
Amlewel 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, okrugle, blago bikonveksne tablete sa zakošenim
ivicama, prečnika 7 mm.
Amlewel 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, ovalne, bikonveksne tablete sa podionom crtom sa
jedne strane, dužine 12 mm. Podiona crta služi samo da olakša lomljenja
tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na jednake doze.
Amlewel 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa zakošenim
ivicama, prečnika 9 mm.
Amlewel 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne tablete, sa podionom crtom
sa jedne strane i zakošenim ivicama, prečnika 9 mm. Podiona crta služi
samo da olakša lomljenje tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na
jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Amlewel je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije kao
supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak već
kontrolisan kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim
istovremeno i u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jedna tableta dnevno u obliku pojedinačne doze.
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija. Ukoliko
je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti
individualnim komponentama.
Maksimalna preporučena doza lijeka Amlewel je 8 mg + 2,5 mg + 10 mg
dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i stariji pacijenti (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2)
Eliminacija perindoprilata je usporena kod starijih pacijenata i
pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Dakle, uobičajena kontrola treba
da obuhvati često praćenje kreatinina i kalijuma.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
(Cl_(cr)) ispod 30 ml/min), liječenje lijekom Amlewel je
kontraindikovano.
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Jačine 8 mg + 2.5 mg + 5 mg i 8 mg + 2.5 mg + 10 mg su kontraindikovane
kod teške i umjerene insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ispod
60 ml/min).
Lijek Amlewel se može primijeniti kod pacijenata sa Cl_(cr) ≥ 60 ml/min.
Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa
monokomponentama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega.
Amlodipin se ne može dijalizirati.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)
Kod teškog oštećenja jetre, lijek Amlewel je kontraindikovan.
Režim doziranja kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre još uvijek nije utvrđen. Zbog toga se liječenje započinje
nižim dozama amlodipina i prema potrebi oprezno povisuje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Amlewel kod djece i adolescenata nije
utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.
Način primjene
Lijek se uzima oralno.
Jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza, lijek je najbolje uzimati
ujutru, prije obroka (vidjeti dio 5.2.).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate
dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
- Anamnestički podaci o angioedemu povezanim sa prethodnom primjenom ACE
inhibitora (vidjeti dio 4.4);
- Hereditarni / idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
- Teška insuficijencija jetre;
- Hepatička encefalopatija (vidjeti dio 4.4);
- Šok, uključujući i kardiogeni šok;
- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog
akutnog infarkta miokarda;
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte
visokog stepena);
- Teška hipotenzija;
- Hipokalijemija;
- Istovremena upotreba lijeka Amlewel sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnim oštećenjem (GFR <
60 ml/min) (vidjeti dio 4.5);
- Istovremena upotreba sa sakubitril/valsartanom. Sa primjenom lijeka
Amlewel se smije početi tek 36 sati nakon posljednje doze
sakubitril/valsartana (vidjeti i djelove 4.4 i 4.5);
- Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije u
jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
- Jačine 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg su
kontraindikovane kod teške i umjerene renalne insuficijencije (klirens
kreatinina ispod 60 ml/min).
Zbog nedostatka dovoljnog terapijskog iskustva, lijek Amlewel se ne
smije koristiti kod:
- Pacijenata na dijalizi,
- Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane
kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do
komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba davati sa
velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na
terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili
kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno
ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih pacijenata
su razvili ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu
odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril
koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja
leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak
infekcije (npr. upalu grla, groznicu) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Hipersenzitivnost/Angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore
angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio
4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim
slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent
mora biti praćen sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem
zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada
se antihistaminici mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada
su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije
disajnih puteva, pa brzo treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja
može uključivati subkutano primijenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3
ml - 0,5 ml) i/ili mjere za oslobađanje disajnih puteva.
Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod populacije crne
rase češća u odnosu na populaciju drugih rasa.
Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa
uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema
ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).
Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na
terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku
sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticanja lica i
sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem se utvrđuje CT-om ili
ultrazvukom abdomena ili u toku operacije, a simptomi se povlače po
ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba
razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji
prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Sa
primjenom sakubitril/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon
uzimanja posljednje doze perindoprila. Sa primjenom perindoprila se
smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Pacijenti koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore sa NEP inhibitorima
(npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,
vildagliptin) mogu imati povećan rizik od pojave angioedema (oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez pojave opstrukcije disajnih
puteva) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kada pacijent koji već
prima ACE inhibitor počinje terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptinom).
Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije
Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno
ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to
tokom tretmana desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE
inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzibilizovanih
pacijenata, kao i kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim,
ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE-inhibitora
najmanje 24 h prije tretmana desenzibilizacije kod pacijenata kojima se
ordiniraju ACE inhibitori.
Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze
U rijetkim slučajevima je bilo izvještaja o pacijentima koji su imali
životno-ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali
ACE-inhibitore za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL
afereze) sa dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbjegavaju privremenim
isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi
visoko-protočnim membranama (npr. AN69^()) uz konkomitantnu upotrebu
ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje
drugog tipa dijaliznih membrana ili drugu klasu antihipertenziva.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće reagovati na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Stoga, primjena ovog lijeka se kod njih ne
preporučuje.
Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili kalijumove soli
Istovremena upotreba perindoprila sa ljekovima koji štede kalijum,
suplementima kalijuma i kalijumovim solima se ne preporučuje (vidjeti
dio 4.5).
Hepatička encefalopatija
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični
diuretici mogu izazvati, pogotovo u slučaju disbalansa elektrolita,
hepatičku encefalopatiju koja može dovesti do hepatičke kome. Ako se
pojavi, primjena diuretika se mora momentalno prekinuti.
Fotosenzitivnost
Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su
uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko
se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba
prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu diuretika,
potrebno je zaštititi djelove izložene sunčevoj svjetlosti i vještačkom
UVA zračenju.
Trudnoća i dojenje
Upotreba ACE inhibitora se ne smije započeti u toku trudnoće. Ukoliko se
terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću bi trebalo da pređu na alternativnu terapiju antihipertenzivima
koji se mogu koristiti u trudnoći. Terapija se ukida odmah po otkrivanju
trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa alternativnom terapijom
(vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Oštećenje bubrega
U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina ispod 30
ml/min), terapija je kontraindikovana.
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Kod pacijenata sa teškom i umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens
kreatinina ispod 60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka Amlewel
u jačinama 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih
lezija i za koje renalni testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu
insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće je obnoviti u manjoj
dozi ili samo jednim konstituentom.
Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da
uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina poslije 2 nedjelje
terapije, i zatim na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog
perioda.
Renalno oštećenje je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom
srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne
arterije.
Upotreba lijeka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne
arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog
funkcionalnog bubrega.
Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su potpuno efikasni
jedino kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo
kreatinina niži od približno 25 mg/l, odnosno 220 mikromol/l za
odrasle). Kod starijih osoba, vrijednost kreatinina u plazmi treba da
bude usklađena tako da se uzima u obzir životna dob, tjelesna masa i pol
pacijenta, prema Cockroft formuli:
+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cl_(cr) = (140 - dob) x tjelesna masa / 0,814 x nivo kreatinina u plazmi |
+:====================================+====================================================+
| pri čemu je: | dob izražena u godinama |
| | tjelesna masa u kg |
| | nivo kreatinina u plazmi u micromol/l |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je prilagoditi za
žene množenjem rezultata sa 0,85.
Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanih
diureticima, na početku tretmana izaziva redukciju glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa uree i kreatinina u krvi.
Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja
neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali
može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.
Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje će uključivati često
praćenje kalijuma i kreatinina, nakon dvije sedmice liječenja, a zatim
svaka dva mjeseca tokom perioda terapijske stabilnosti.
Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita
Postoji rizik od iznenadne hipotenzije kada je od ranije prisutan
gubitak natrijuma (posebno kod osoba čiji je krvni pritisak u početku
bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane
insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom). Blokiranje sistema
renin-angiotenzin-aldosteron stoga može uzrokovati, posebno u vrijeme
prve primjene i tokom prve dvije nedjelje liječenja, nagli pad krvnog
pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, što ukazuje na
funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju. Ovo stanje povremeno može biti
akutno u početku, iako rijetko, i sa promenljivim vremenskim periodom do
njegovog početka.
Stoga je potrebno sprovesti sistematsko testiranje u potrazi za
kliničkim znacima gubitka vode i elektrolita, koji se mogu javiti sa
povremenim napadima dijareje i povraćanja. Kod pacijenata kod kojih
postoji ovaj problem treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u
plazmi.
Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog
rastvora.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak
liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i
krvnog pritiska, tretman se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom
ili samo sa jednim od konstituenata.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se zato ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i
blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istovremeno
kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Renovaskularna hipertenzija
Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE
inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu
operaciju ili se ne mogu podvrgnuti operaciji.
Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom
arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE inhibitorima
uočen je povećan rizik od nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega
(vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni faktor rizika.
Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz samo male promjene
kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom
bubrežne arterije.
Ako je lijek Amlewel propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom
stenozom renalne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim
uslovima niskom dozom, dok bi renalnu funkciju i nivo kalijuma trebalo
pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna renalna
insuficijencija koja je zaustavljena nakon prekida terapije.
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Liječenje sa jačinama od 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg
nije prikladno kod pacijenata sa poznatom ili sumnjom na stenozu
bubrežne arterije, jer liječenje treba započeti u bolničkom okruženju sa
nižom dozom od 8 mg + 2,5 mg + 5 mg ili 8 mg + 2,5 mg + 10 mg.
Pacijenti sa poznatom aterosklerozom
Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenta, ali bi posebno
trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili
insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim
dozama.
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo
obustavljati terapiju beta blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor
terapiji beta blokatorom.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa III i IV), učestalost pojave plućnog edema
je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je
primala placebo (vidjeti dio 5.1). Kalcijumske blokatore, uključujući
amlodipin, treba davati sa oprezom pacijentima sa hroničnom srčanom
insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih
događaja i mortaliteta.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka krvi u lijevoj komori.
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana
tendencija za povećanjem kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u
manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.
U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa
dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi
redovno pratiti nivoe glukoze u krvi (vidjeti dio 4.5).
Kašalj
Suvi kašalj je zabilježen kod primjene inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija
prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog
simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora
angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.
Hirurgija/anestezija
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju
pri primjeni anestezije, posebno kada primijenjeni anestetik ima
hipotenzivni potencijal.
Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril, prekine,
ukoliko je moguće jedan dan prije hirurške intervencije.
Oštećenje jetre
Upotreba ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji
počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku
nekrozu, a ponekad i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat.
Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povišenja
hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti
primjenu ACE inhibitora, i obezbijediti medicinsko praćenje ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i diuretici srodni
tiazidima mogu da uzrokuju hepatičnu encefalopatiju. Davanje diuretika
treba odmah prekinuti ako se to dogodi.
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti AUC
više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Zato amlodipin kod
ovih pacijenata treba primjenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri
njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre može biti potrebna spora titracija
doze i pažljivo praćenje.
Ravnoteža vode i elektrolita
Nivoi natrijuma
Treba ih testirati prije početka liječenja, a zatim u redovnim
intervalima. Upotreba bilo kojeg diuretika može izazvati
hiponatrijemiju, u nekim slučajevima sa veoma ozbiljnim posledicama.
Sniženje nivoa natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato
neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod
starijih i cirotičnih pacijenata (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i
ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti
do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen
ovog efekta su mali.
Hiperkalijemija
Kod nekih pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući
perindopril, primijećeno je povišenje kalijuma u serumu. ACE inhibitori
mogu da uzrokuju hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona.
Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega. Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući
i perindopril, je uočen povišen nivo kalijuma u serumu. Faktori rizika
koji dovode do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega,
pogoršanje bubrežne funkcije, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes
melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu
dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika
koji štede kalijum (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid),
suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je
povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove koji podižu nivo
kalijuma u serumu (heparin, trimetoprim ili ko-trimoksazol poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili
blokatori angiotenzinskih receptora, acetilsalicilna kiselina 3 ≥ g/dan,
COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivi kao što su
ciklosporin ili takrolimus). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti do značajnog povećanja
kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad
fatalne aritmije. Ukoliko je istovremena upotreba gore navedenih
proizvoda neophodna i ne može se izbjeći, treba je sprovoditi uz veliki
oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu. Diuretike koji štede
kalijum i blokatore angiotenzin-receptora treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata koji primaju ACE inhibitore, a potrebno je pratiti kalijum u
serumu i funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).
Hipokalijemija
Smanjenje kalijuma sa hipokalijemijom je veliki rizik kod upotrebe
tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalijemija može
izazvati poremećaje mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize,
uglavnom kao posledica ozbiljne hipokalijemije. Rizik smanjenja nivoa
kalijuma (< 3,4 mmol/l ) mora se spriječiti u nekim visoko rizičnim
populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bilo
da one uzimaju ili ne više ljekova u isto vrijeme, cirotični pacijenti
sa edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa
insuficijencijom srca. U ovim slučajevima, hipokalijemija povećava
kardijalnu toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja
srčanog ritma.
Osobe sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je
produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla.
Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje
početak teških poremećaja srčanog ritma, posebno Torsade de pointes,
koji mogu biti fatalani.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo
mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od
početka terapije.
Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, neophodna je korekcija.
Hipokalijemija zajedno sa niskom koncentracijom magnezijuma u serumu
može biti otporna na terapiju, ukoliko se ne koriguje nivo magnezijuma u
serumu.
Magnezijum u plazmi
Pokazalo se da tiazidi i srodni diuretici uključujući indapamid
povećavaju izlučivanje magnezijuma putem urina, što može dovesti do
hipomagnezijemije (videti djelove 4.5 i 4.8).
Koncentracija kalcijuma
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa
kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti
povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim
slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije.
Mokraćna kiselina
Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom.
Litijum
Upotreba litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se
ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Sportisti
Sportisti bi trebalo da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu
(indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.
Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku
reakciju koja dovodi do horiodalnog izliva sa defektom vidnog polja,
prolazne kratkovidnosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi
uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bola u oku i obično
se javljaju unutar nekoliko sati do nekoliko nedjelja od početka
primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumijeva što brži prekid
uzimanja lijeka. Možda će biti potrebno da se razmotre brze medicinske
ili hirurške mjere ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan.
Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati istoriju alergije na sulfonamid ili penicilin.
Etničke razlike
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju
krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije, vjerovatno zbog
učestalije pojave niskog nivoa renina kod pacijenata crne populacije sa
povišenim krvnim pritiskom.
Starije osobe
Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i nivo kalijuma u
krvi.
Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom sniženju krvnog
pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se
izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.
Kod starijih pacijenata dozu treba oprezno povećavati (vidjeti djelove
4.2 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost lijeka Amlewel i tolerancija kod djece i adolescenata još
uvijek nijesu utvrđene.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s
većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od pojave angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Sa primjenom sakubitril/valsartana se smije započeti
tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze terapije perindoprila. Sa
terapijom perindoprilom se smije započeti tek 36 sati nakon posljednje
doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptini (npr. linagliptin,
saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog
rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju
Iako serumski kalijum obično ostaje u granicama normale, kod nekih
pacijenata koji se liječe lijekom Amlewel može doći do hiperkalijemije.
Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu da povećaju pojavu
hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori,
antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL, heparini, imunosupresivi
kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih ljekova
povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga se ne preporučuje kombinacija
lijeka Amlewel sa gore navedenim ljekovima. Ako je indikovana
istovremena primjena, treba ih koristiti sa oprezom i uz čestu kontrolu
kalijuma u serumu.
Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)
Aliskiren
Kod istovremene primjene perindoprila sa aliskirenom povećava se rizik
od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja renalne funkcije i
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Ekstrakorporealno liječenje
Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa negativno
naelektrisanim površinama, kao kod dijalize ili hemofiltracije sa
određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne
membrane) i afereze lipoproteina niske gustine sa dekstran sulfatom,
kontraindikovano je zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, treba
uzeti u obzir mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu
ili neke druge klase antihipertenziva.
Istovremena primjena se ne preporučuje
Aliskiren
Kod pacijenata, izuzev kod onih sa dijabetesom ili sa oštećenjem
funkcije bubrega, se povećava rizik od nastanka hiperkalijemije,
pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih
receptora
U literaturi je prijavljeno da je istovremena primjena ACE inhibitora i
blokatora angiotenzinskih receptora kod pacijenata sa aterosklerotskom
bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa oštećenjem krajnjih
organa povezana sa učestalijom pojavom hipotenzije, sinkope,
hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa pojedinačnom primjenom lijeka
koji utiče na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruku blokadu
(npr. istovremenu primjenu ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II
receptora) treba ograničiti na pojedinačne slučajeve sa pomnim praćenjem
bubrežne funkcije, nivoa kalijuma u krvi i krvnog pritiska (vidjeti dio
4.4).
Estramustin
Postoji rizik od povećanja neželjenih dejstava, kao što je
angioneurotski edem (angioedem).
Litijum
Reverzibilno povećanje nivoa litijuma u serumu i toksičnosti je
prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima.
Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne
preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna,
trebalo bi pažljivo pratititi nivo litijuma (vidjeti dio 4.4).
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid…), soli kalijuma
Hiperkalijemija (sa mogućim smrtnim ishodom), pogotovo ukoliko je
prisutno i oštećenje bubrega (aditivni hiperkalijemijski efekat).
Kombinovanje perindoprila sa navedenim ljekovima se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4). Ako je zbog dokazane hipokalijemije indikovana
istovremena upotreba, ove ljekove treba koristiti s oprezom i uz često
praćenje kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod srčane
insuficijencije, vidjeti dio “Istovremene primjene koje zahtijevaju
poseban oprez”.
Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez
Baklofen
Potenciranje antihipertenzivnog efekta. Kontrolisati krvni pritisak i
prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL - uključujući
acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g/dan)
Istovremenom upotrebom ACE inhibitora sa NSAIL (npr. acetilsalicilna
kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i
neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva.
Upotrebljavani zajedno, ACE inhibitori i NSAIL mogu dovesti do
pogoršanja renalne funkcije, uključujući i akutno otkazivanje rada
bubrega, kao i do povećanja serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata
sa prethodnom lošom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju bi trebalo
primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente
treba adekvatno hidrirati i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja
istovremene terapije, a zatim u redovnim vremenskim intervalima.
Antidijabetički ljekovi (insulin, oralni hipoglikemici)
Epidemiološka ispitivanja ukazuju na to da se pri istovremenoj primjeni
ACE inhibitora sa antidijabeticima (insulini, oralni hipoglikemijski
ljekovi) može pojačati efekat sniženja nivoa glukoze u krvi uz povećanje
rizika od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerovatnija u prvim
nedjeljama uzimanja kombinacije tih lijekova i kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.
Diuretici koji ne štede kalijum
Pacijenti koji primaju diuretike, naročito oni kod kojih je zapremina
tjelesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživjeti izrazito smanjenje
krvnog pritiska nakon početka liječenja ACE inhibitorom. Mogućnost
hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidom davanja diuretika,
povećanjem unosa tečnosti ili soli prije uzimanja lijeka, ili smanjenjem
početne doze perindoprila, koja se zatim može povećavati.
Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati
smanjenje koncentracije soli i volumena, mora se isključiti diuretik
prije uvođenja ACE inhibitora, u kom slučaju se diuretik koji ne štedi
kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora uvesti u
maloj dozi koja se može postepeno povećavati.
Kod srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE inhibitor bi
trebalo uvoditi u veoma niskoj dozi i po mogućnosti nakon smanjenja doze
diuretika koji ne štedi kalijum.
U svim slučajevima, bubrežna funkcija (klirens kreatinina) se mora
pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)
Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg
dnevno i sa niskim dozama ACE inhibitora:
U liječenju srčane insuficijencije II-IV klase (NYHA) sa ejekcionom
frakcijom <40% kod pacijenata prehodno liječenih ACE inhibitorima i
diureticima Henleove petlje povećan je rizik od nastanka
hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito u slučaju
nepridržavanja preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije
ljekova.
Prije početka liječenja ovom kombinacijom treba provjeriti da li postoje
hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.
Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije u prvom
mjesecu liječenja jednom nedjeljno, a nakon toga jednom mjesečno.
Ljekovi koji izazivaju Torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba primjenjivati sa oprezom
sa ljekovima koji izazivaju Torsades de pointes, kao što su:
antiaritmički agensi klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);
antiaritmici klase III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum,
sotalol); neki neuroleptici (hlorpromazin, cijamemazin, levomepromazin,
tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid,
tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici
(pimozid); druge supstance kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, IV
eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin,
sparfloksacin, amfotercin B (i.v. put primjene), sistemski
glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put primjene),
tetrakosaktidi, stimulativni laksativi povećavaju rizik od niskog nivoa
kalijuma (aditivni efekat). Neophodno je praćenje nivoa kalijuma i
njegova korekcija ako je neophodno. Moraju se koristiti nestimulirajući
laksativi.
Preparati digitalisa
Nizak nivo kalijuma i/ili hipomagnezijemija potencira toksične efekte of
digitalisa. Treba pratiti nivo kalijuma, magnezijuma i EKG, i ako je
neophodno, ponovo razmotriti terapiju.
Alopurinol
Istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija
preosjetljivosti na alopurinol.
Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren)
Ove kombinacije su kod nekih pacijenata korisne, ali mogu se ipak
pojaviti hipokalijemija ili hiperkalijemija (pogotovo kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti nivo
kalijuma u plazmi i EKG, i ako je potrebno, revidirati liječenje.
Metformin
Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom renalnom
insuficijencijom povezanom sa primjenom diuretika, a posebno diuretika
Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je nivo kreatinina u plazmi
iznad 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l)
kod žena.
Kontrastna sredstva na bazi joda
U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik
od akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze
jodiranih kontrastnih sredstava. Mora se sprovoditi rehidrataciju prije
primjene jodiranih jedinjenja.
Kalcijum (soli)
Rizik od povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane eliminacije kalcijuma
urinom.
Ciklosporin
Rizik povećanja nivoa kreatinina zbog indapamida bez promjena
cirkulišućeg nivoa ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina kod
zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa osim kod pacijenata kod kojih je
transplatiran bubreg i kod kojih je zapaženo varijabilno povećanje
najniže koncentracije ciklosporina (prosječno od 0 do 40%). Potrebno je
praćenje koncetracije ciklosporina kod pacijenata sa transplatiranim
bubregom koji primaju amlodipin i po potrebi smanjiti dozu ciklosporina.
CYP3A4 inhibitori
Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umjerenim inhibitorima
CYP3A4 (inhibitori proteaze, azoli, makrolidi kao što je eritromicin ili
klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja
izloženosti amlodipinu, što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije.
Kliničke manifestacije ovih razlika u farmakokinetici su izraženije kod
starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti
neophodni.
Klaritromicin
Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije
kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primjenjuje istovremeno
sa klaritromicinom.
Mechanistički Target Rapamicina (mTOR) inhibitori (sirolimus,
everolimus, temsirolimus)
Istovremena primjena mTOR i ACE inhibitora može dovesti do povećanog
rizika od pojave angioedema (vidjeti dio 4.4).
mTOR inhibitori su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor.
Pri istovremenoj primjeni sa mTOR inhibitorima amlodipin može povećati
izloženost mTOR inhibitorima.
CYP3A4 induktori
Pri istovremenoj primjeni poznatih induktora CYP3A4 koncentracija
amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni
pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon istovremenog
liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin,
Hypericum perforatum).
Sok od grejpfruta
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer se bioraspoloživost može povećati kod nekih pacijenata,
što za ishod ima pojačan efekat snižavanja krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i
kardiovaskularni kolaps nakon primjene verapamila i i.v. dantrolena.
Usljed rizika od pojave hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje
uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod
pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i u liječenju maligne
hipertermije.
Takrolimus
Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se
primjenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam
ove interakcije nije potpuno razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost
takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenata liječenih takrolimusom
zahtijeva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje
doze takrolimusa kada je potrebno.
Simvastatin
Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg
simvastatina je rezultirala povećanjem bioraspoloživosti simvastatina od
77%, u poređenju sa simvastatinom datim bez amlodipina. Dozu
simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju amlodipin trebalo ograničiti
na 20 mg na dan.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina i varfarina.
Antihipertenzivi i vazodilatatori
Istovremena primjena ovih ljekova može povećati hipotenzivni efekat
perindoprila. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima
ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni pritisak.
Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici
Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske
hipotenzije (aditivni efekt).
Kortikosteroidi, tetrakosaktidi (sistemska primjena)
Redukcija antihipertenzivnog dejstva (retencija soli i vode izazvana
kortikosteroidima).
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Upotreba drugih antihipertenzivnih ljekova može dovesti do dodatnog
sniženja krvnog pritiska.
Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi
ili prokainamid
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može dovesti do povećanog
rizika od leukopenije (vidjeti dio 4.4).
Anestetici
ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivne efekte određenih anestetika
(vidjeti dio 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu,
povraćanje i hipotenziju) su u rjeđim slučajevima prijavljivane kod
pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u obliku injekcija (natrijum
aurotiomalat) i ACE inhibitorima uključujući perindopril.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na osnovu podataka o pojedinačnim komponentama vezano za trudnoću i
dojenje, lijek Amlewel se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće.
Lijek Amlewel je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće.
U vezi sa perindoprilom
-----------------------------------------------------------------------
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana
u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE
inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili značajni, ali
se mali rizik ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE
inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba
da pređu na alternativnu terapiju, čiji bezbjednosni profil omogućava
upotrebu u trudnoći.
Kada je trudnoća potrvđena, terapija ACE inhibitorima mora se odmah
obustaviti, i preći na alternativnu terapiju.
Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do
fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion,
smanjeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (prestanak rada
bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra,
preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.
Novorođenčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog
moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
U vezi sa indapamidom
Nema ili je ograničena količina podataka (manje od 300 ishoda trudnoće)
o upotrebi indapamida kod trudnica. Produženo izlaganje tiazidima u toku
trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i
uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu
ishemiju i usporavanje rasta.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Osim toga, prijavljeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i
trombocitopenije kod novorođenčadi nakon izlaganja lijeku blizu termina
porođaja.
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati upotrebu indapamida tokom
trudnoće.
U vezi sa amlodipinom
Bezbjednost amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.
U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost pri
visokim dozama (vidjeti dio 5.3).
Laktacija
Lijek Amlewel se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je donijeti
odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Amlewel, uzimajući
pritom u obzir važnost terapije za majku.
U vezi sa perindoprilom
Budući da nema dostupnih informacija o upotrebi perindoprila tokom
dojenja, perindopril se ne preporučuje, a poželjni su alternativni
tretmani sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilima tokom dojenja,
posebno tokom dojenja novorođenčeta ili nedonoščadi.
U vezi sa indapamidom
Nema dovoljno informacija o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino
mlijeko. Mogu se javiti preosjetljivost na sulfonamidske ljekove i
hipokalijemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani,
tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom lučenja mlijeka.
Upotreba lijeka indapamid se ne preporučuje tokom dojenja.
U vezi sa amlodipinom
Amlodipin se izlučuje u mlijeko. Procenat između majčine doze koju primi
odojče procijenjeno je u interkvartilnom rasponu od 3% do 7%, uz
maksimum od 15%. Efekat amlodipina na odojčad nije poznat. Prilikom
donošenja odluke o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku
liječenja amlodipinom treba uzeti u obzir dobrobit dojenja po dijete i
dobrobit liječenja amlodipinom po majku.
Fertilitet
U vezi sa perindoprilom i indapamidom
Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale nikakve efekte na
plodnost kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se
nikakvi efekti na plodnost kod ljudi.
U vezi sa amlodipinom
Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala,
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene na nivou glave
spermatozoida. Klinički podaci o potencijalnom dejstvu amlodipina na
fertilitet su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su uočena
neželjena dejstva na fertilitet mužjaka (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Amlewel na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti
vrtoglavica ili umor.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Primjena perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osu i dovodi
do smanjivanja gubitka kalijuma uzrokovanog indapamidom.
Pri uzimanju 2 mg perindoprila / 0,625 mg indapamida 2% pacijenata imalo
je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Pri uzimanju 4 mg perindoprila / 1,25 mg indapamida 4% pacijenata imalo
je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Pri uzimanju 8 mg perindoprila / 2,5 mg indapamida 6% pacijenata imalo
je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Najčešće prijavljena primijećena neželjena dejstva su:
- sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija,
oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u
stomaku, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje,
pruritus, osip, mišićni spazam i astenija.
- sa indapamidom: reakcije hipokalijemija, preosjetljivosti, uglavnom
dermatološke, kod osoba sa predispozicijom na alergijske i astmatične
reakcije i makulopapularni osip.
- sa amlodipinom: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije,
crvenilo, bol u stomaku, mučnina, oticanje članaka, edem i umor.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije su razvrstana
prema učestalosti ispoljavanja u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10)
- često (≥ 1/100 do < 1/10)
- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100)
- rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)
- veoma rijetko (< 1/10.000)
- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+--------------------+--------------------+--------------------------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | +--------------+--------------+--------------+
| | | Perindopril | Indapamid | Amlodipin |
+====================+:===================+:=============+:=============+:=============+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma | - | Povremeno |
| infestacije | | rijetko | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremeno* | - | - |
| limfnog sistema | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Leukopenija | Veoma | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti dio 4.4.) | rijetko | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Neutropenija | Veoma | - | Veoma |
| | (vidjeti dio 4.4.) | rijetko | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Agranulocitoza | Veoma | Veoma | - |
| | (vidjeti dio 4.4.) | rijetko | rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Trombocitopenija | Veoma | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti dio 4.4.) | rijetko | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma | - |
| | | | rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pancitopenija | Veoma | - | - |
| | | rijetko | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hemolitička | Veoma | Veoma | - |
| | anemija | rijetko | rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Anemija (vidjeti | Veoma | Veoma | - |
| | dio 4.4) je | rijetko | rijteko | |
| | prijavljena sa | | | |
| | inhibitorima | | | |
| | angiotenzin | | | |
| | konvertujućeg | | | |
| | enzima u | | | |
| | specifičnim | | | |
| | okolnostima | | | |
| | (pacijenti koji su | | | |
| | imali | | | |
| | transplantaciju | | | |
| | bubrega, pacijenti | | | |
| | na hemodijalizi) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | - | Često | Veoma |
| poremećaji | (reakcije, | | | rijetko |
| | uglavnom | | | |
| | dermatološke, kod | | | |
| | osoba sa | | | |
| | predispozicijom za | | | |
| | alergijske i | | | |
| | astmatične | | | |
| | reakcije) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Endokrini | Sindrom | Rijetko | - | - |
| poremećaji | neadekvatnog | | | |
| | lučenja | | | |
| | antidiuretskog | | | |
| | hormona (eng. | | | |
| | SIADH) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | Povremeno* | - | - |
| metabolizma i | (vidjeti djelove | | | |
| ishrane | 4.4. i 4.5.) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperkalijemija, | Povremeno* | - | - |
| | reverzibilna po | | | |
| | obustavi lijeka | | | |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno* | Povremeno | - |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperglikemija | - | Nepoznato | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperkalcijemija | Rijetko | Rijetko | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipokalijemija | Nepoznato | Često | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipohloremija | | Rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipomagnezijemija | | Rijetko | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | - | - | Povremeno |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Promjene | Povremeno | - | Povremeno |
| | raspoloženja | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Depresija | Povremeno | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Poremećaji sna | Povremeno | - | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Konfuzija | Veoma | - | Rijetko |
| | | rijetko | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija | Povremeno* | - | Često |
| sistema | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Omaglica | Često | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Glavobolja | Često | Rijetko | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tremor | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Disguezija | Često | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Sinkopa | Povremeno* | Nepoznato | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipoestezija | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Parestezija | Često | Rijetko | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipertonija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Periferna | - | - | Veoma |
| | neuropatija | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ekstrapiramidalni | - | - | Nepoznato |
| | poremećaj | | | |
| | (ekstrapiramidalni | | | |
| | sindrom) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Moždani udar | Veoma | - | - |
| | posljedično zbog | rijetko | | |
| | izrazite | | | |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa | | | |
| | visokim rizikom | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mogućnost pojave | - | Nepoznato | - |
| | hepatičke | | | |
| | encefalopatije u | | | |
| | slučajevima | | | |
| | hepatičke | | | |
| | insuficijencije | | | |
| | (vidjeti djelove | | | |
| | 4.3 i 4.4) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji oka | Poremećaji vida | Često | Nepoznato | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Diplopija | - | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Miopija (vidjeti | - | Nepoznato | - |
| | dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznato | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznato | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Akutni glaukom | - | Nepoznato | - |
| | zatvorenog ugla | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Često | Rijetko | - |
| centra za | | | | |
| ravnotežu | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tinitus | Često | - | Povremeno |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremeno* | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Angina pektoris | Veoma | - | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | rijetko | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tahikardija | Povremeno* | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Aritmija | Veoma | Veoma | Povremeno |
| | (uključujući | rijetko | rijetko | |
| | bradikardiju, | | | |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju i | | | |
| | fibrilaciju | | | |
| | atrija) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznato | - |
| | (potencijalno sa | | | |
| | fatalnim ishodom) | | | |
| | (vidjeti djelove | | | |
| | 4.4 i 4.5) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Infarkt miokarda | Veoma | - | Veoma |
| | moguće posljedično | rijetko | | rijetko |
| | zbog izrazite | | | |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa | | | |
| | visokim rizikom | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Vaskularni | Crvenilo | Rijetko | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipotenzija (i | Često | Veoma | Povremeno |
| | efekti povezani sa | | rijetko | |
| | hipotenzijom) | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Vaskulitis | Povremeno* | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Raynaud-ov fenomen | Nepoznato | - | - |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Često | - | Često |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Kašalj (vidjeti | Često | - | Povremeno |
| | dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bronhospazam | Povremeno | - | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Eozinofilna | Veoma | - | - |
| | pneumonija | rijetko | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Bolovi u abdomenu | Često | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Konstipacija | Često | Rijetko | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mučnina | Često | Rijetko | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dispepsija | Često | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Poremećaji | - | - | Često |
| | pražnjenja crijeva | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Suva usta | Često | Često | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Proliv | Često | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Promjene u ritmu | - | - | Često |
| | pražnjena crijeva | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma | Veoma |
| | | rijetko | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Gastritis | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Anoreksija | Često | Često | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperplazija desni | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Hepatobilijarni | Žutica | - | - | Veoma |
| poremećaji | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hepatitis (vidjeti | Veoma | Nepoznato | Veoma |
| | dio 4.4) | rijetko | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Abnormalna | - | Veoma | - |
| | funkcija jetre | | rijetko | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Kvinkeov edem | - | - | Veoma |
| potkožnog tkiva | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Angioedem (vidjeti | Povremeno | Veoma | Veoma |
| | dio 4.4) | | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Multiformni eritem | Veoma | - | Veoma |
| | | rijetko | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Urtikarija | Povremeno | Veoma | Povremeno |
| | (vidjeti dio 4.4) | | rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Egzantem | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Alopecija | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Purpura | - | Povremeno | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Promjena boje kože | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pruritus | Često | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Osip | Često | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Eksfolijativni | - | - | Veoma |
| | dermatitis | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Stevens-Johnsonov | - | Veoma | Veoma |
| | sindrom | | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Reakcije | Povremeno* | Nepoznato | Veoma |
| | fotosenzitivnosti | | (vidjeti dio | rijetko |
| | | | 4.4) | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pogoršanje | Rijetko* | - | - |
| | psorijaze | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pemfigus | Povremeno* | - | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Osip, | - | Često | - |
| | makulopapulozni | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Toksična | - | Veoma | Nepoznato |
| | epidermalna | | rijetko | |
| | nekroliza | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Oticanje zglobova | - | - | Često |
| mišićno-skeletnog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Artralgija | Povremeno* | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mijalgija | Povremeno* | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mišićni spazam | Često | Nepoznato | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bol u leđima | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pogoršanje | Nepoznato | Nepoznato | - |
| | postojećeg | | | |
| | sistemskog | | | |
| | eritematoznog | | | |
| | lupusa | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznato | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznato | - |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | Anurija/Oligurija | Rijetko | - | - |
| i urinarnog | | | | |
| sistema | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Poremećaj | - | - | Povremeno |
| | mokrenja, | | | |
| | nokturija, | | | |
| | povećana | | | |
| | učestalost | | | |
| | mokrenja | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Renalna | Povremeno | - | - |
| | insuficijencija | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Akutna renalna | Rijetko | Veoma | - |
| | insuficijencija | | rijetko | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Impotencija | Povremeno | Povremeno | - |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i na nivou | | | | |
| dojki | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ginekomastija | - | - | Povremeno |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Edem | - | - | Veoma često |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Periferni edemi | Povremeno* | - | Veoma često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Umor | - | Rijetko | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bolovi u prsima | Povremeno* | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Astenija | Često | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bol | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Opšta slabost | Povremeno | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pireksija | Povremeno* | - | - |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ispitivanja | Povećanje nivoa | Rijetko | Nepoznato | Veoma |
| | enzima jetre | | | rijetko** |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Rijetko | - | - |
| | bilirubina | | | |
| | | | | |
| | u krvi | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Povremeno* | - | - |
| | uree u krvi | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Povremeno* | - | - |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje, | - | - | Povremeno |
| | smanjenje tjelesne | | | |
| | težine | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Smanjeni nivoi | Nepoznato | Nepoznato | - |
| | natrijuma sa | | | |
| | hipovolemijom koji | | | |
| | dovode do | | | |
| | dehidratacije i | | | |
| | ortostatske | | | |
| | hipotenzije. | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Smanjenje | Veoma | - | - |
| | vrijednosti | rijetko | | |
| | hemoglobina i | | | |
| | hematokrita | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Produžen QT | - | Nepoznato | - |
| | interval u | | | |
| | elektrokardiogramu | | | |
| | (vidjeti djelove | | | |
| | 4.4 i 4.5) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | - | Nepoznato | - |
| | mokraćne kiseline | | | |
| | u krvi | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Povrede, trovanja | Pad | Povremeno* | - | - |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija za spontano
prijavljena neželjena dejstva.
** Uglavnom u skladu sa holestazom.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Tokom faze II i III studija u kojima su upoređivani indapamid u dozi od
1.5mg i 2.5mg, analiza nivoa kalijuma u plazmi pokazala je dozno
zavistan efekat indapamida:
- Indapamid 1.5mg: Kalijum u plazmi < 3.2 mmol/l kod 4 % pacijenata
nakon 4 - 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije, srednja
vrijednost pada nivoa kalijuma u plazmi je bila 0.23 mmol/l.
- Indapamid 2.5 mg: Kalijum u plazmi < 3.2 mmol/l kod 10 % pacijenata
nakon 4 - 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije, srednja
vrijednost pada nivoa kalijuma u plazmi je bila 0.41 mmol/l.
Amlodipin: prijavljeni su izuzetni slučajevi ekstrapiramidalnog
sindroma.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Perindopril/indapamid kombinacija
Simptomi
Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija i
moguća refleskna tahikardija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem,
grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom
koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Može doći do
poremećaja vode i elektrolita (nizak nivo natrijuma, nizak nivo
kalijuma).
Terapija
Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim
uspostaviti balans vode i elektrolita dok se ne vrate na normalne
vrijednosti.
Ako se javi izražena hipotenzija, treba je tretirati stavljanjem
pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se
i.v. dati izotonični fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od
drugih metoda za povećanje volemije.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može biti dijaliziran. Pošto
se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine, malo je vjerovatno da
će dijaliza biti od koristi.
Amlodipin
Iskustva sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju da kod velikog predoziranja može nastati
izražena periferna vazodilatacija i da je moguća refeleksna tahikardija.
Bilo je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije
uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom.
Nekardiogeni plućni edem rijetko je prijavljivan kao posledica
predoziranja amlodipinom koja se može manifestovati odloženim početkom
(24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu podršku. Rane
mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje
perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje
srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje
volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.
Primjena vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog
tonusa i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu
upotrebu. Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može povoljno
djelovati kao antagonista blokade kalcijumskih kanala.
U nekim slučajevima je u terapiji predoziranja korisno ispiranje želuca.
Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2
sata nakon primjene lijeka amlodipin u dozi od 10 mg smanjuje stepen
resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin vezuje za
proteine plazme u visokom procentu, ne može se očekivati korist od
dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski
sistem; ACE inhibitori, ostale kombinacije.
ATC kod: C09BX01
Lijek Amlewel predstavlja kombinaciju soli perindopril terc butilamina,
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamida,
hlorosulfamoilnog diuretika i amlodipina, antagoniste kalcijuma.
Farmakološka svojstva proističu od onih koja su vezana za pojedinačne
sastojke kada se uzimaju odvojeno, a osim toga i od aditivnog
sinergističkog djelovanja ove tri supstance kada se koriste u
kombinaciji.
Mehanizam dejstva i farmakodinamički efekti
Perindopril
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril je inhibitor angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u
angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše
sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju
bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivne heptapeptide.
Ovo rezultira:
- redukcijom sekrecije aldosterona,
- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne aktivira
negativnu povratnu spregu,
- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne
sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i
vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.
Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata
sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.
Perindopril ispoljava svoje dejstvo kao aktivni metabolit,
perindoprilat. Drugi metaboliti su inaktivni.
Perindopril redukuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama
u metabolizmu prostaglandina: redukcija venskog pritoka
krvi(pre-load),
- preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija
naknadnog opterećenja (after-load).
Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:
- redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
- redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
- povećanje regionalnog protoka krvi u mišićima.
Rezultati testa opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.
Indapamid
Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj
strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid
inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu.
Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu
izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno
izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.
Amlodipin
Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala i inhibira influks jona
kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić. Mehanizam
antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica direktnog
opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim razjašnjen
precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali
amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva
mehanizma:
- Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni
periferni otpor (naknadno opterećenje) nasuprot koga srce radi. Pošto
srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se
potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.
- Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih
koronarnih arterija i koronarnih arteriola. Ovom dilatacijom se
povećava miokardijalna isporuka kiseonika kod pacijenata sa spazmom
koronarne arterije (Prinzmetalova angina).
Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuju se
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem
položaju u periodu od 24 sata.
Primjenom amlodipina jednom dnevno kod pacijenata sa anginom povećava se
ukupno vrijeme fizičke aktivnosti, vrijeme do pojave angine i vrijeme do
depresije ST segmenta od 1mm, i smanjuje učestalost napada angine i
uzimanje tableta gliceril trinitrata.
Primjena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih
dejstava ili promjenama nivoa lipida u plazmi i pogodan je za primjenu
kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Perindopril
Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene,
teške; uočava se snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u
ležećem i stojećem položaju.
Antihipertenzivno djelovanje je maksimalno između 4 i 6 sati nakon
pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata. Postoji visok stepen
rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 h,
približno 80%. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek,
normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se
bez tahifilakse. Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorna svojstva i vraća elastičnost glavnih
arterijskih stabala, koriguje histomorfometrijske promjene u
rezistentnim arterijama i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve
komore.
Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog
sinergizma. Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa
tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod
primjene samog diuretika.
Informacije iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa.
VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav
značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i
smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog
oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S
obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su
relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II
receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se
ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom
nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću
ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog
rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su
oboje brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u
onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su
učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj
koja je primala placebo.
Indapamid
Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo
koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke
osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne
vaskularne rezistencije.
Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada se doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekorači, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se neželjenih
dejstava i dalje povećavaju. Ako je terapija neefektivna, doza se ne
smije povećavati.
Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog
i dugog trajanja, indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL-holesterola,
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.
Amlodipin
Ispitivanje antihipertenzivne i terapije za snižavanje lipida u
prevenciji srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) sprovedeno je da bi se
uporedile terapije novijim ljekovima (amlodipin ili ACE inhibitor kao
osnovni lijek) sa tiazidnim diureticima, kod blage do umjerene
hipertenzije.
Nije bilo značajne razlike u kardiovaskularnim ishodima između terapije
zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na tiazidnim diureticima.
Perindopril/indapamid
Kod hipertenzivnih pacijenata, bez obzira na dob, perindopril/indapamid
ispoljava antihipertenzivno djelovanje u zavisnosti od doze na
dijastolni i sistolni arterijski pritisak dok leže ili stoje. Ovaj
antihipertenzivni efekat traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska
postiže se za manje od mjesec dana bez tahifilaksije; prekid terapije
nema povratni efekat. U kliničkim studijama je konkomitantna upotreba
perindoprila i indapamida dala sinergistički efekat u odnosu na svaki
lijek dat pojedinačno i smanjila rizik od hipokalijemije povezan sa
primjenom diuretika u monoterapiji.
PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, aktivno
kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije
perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na
monotrapiju enalaprilom.
U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks
mase lijeve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena)
su raspodijeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je
ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / indapamidom 0,625 mg ili
enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je
prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril
terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril arginina) i 2,5
mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je
ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg
perindopril arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od
10 mg enalaprila).
Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj
kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi liječenoj
enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međugrupna
razlika u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).
Bolji efekat na LVMI je postignut većim dozama perindoprila/indapamida
od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i
perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.
Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između
grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI ( -7,9;
-3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6;
-0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na
terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.
Pedijatrijska populacija
Perindopril/indapamid
Nijesu dostupni podaci za primjenu perindopril/indapamida kod djece.
Amlodipin
U studiji koja je uključivala 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina sa
pretežno sekundarnom hipertenzijom, poređenje doze amlodipina od 2,5 mg
i 5,0 mg sa placebom, pokazalo je da obje doze snižavaju sistolni krvni
pritisak značajno više od placeba. Razlika između dvije doze nije bila
statistički značajna.
Dugoročni efekti amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nijesu
proučavani. Dugoročna efikasnost amlodipina u terapiji u djetinjstvu za
smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi
takođe nije utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Perindopril
Resorpcija
Nakon oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje, i maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme
eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.
Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i
bioraspoloživost, stoga perindopril treba uzimati oralno u pojedinačnoj
dnevnoj dozi ujutru prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije je prosječno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek, perindoprilat je aktivni metabolit (27%
unijetog perindoprila u cirkulaciju dolazi kao aktivni metabolit
perindoprilat). Pored perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih
metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže
poslije 3-4 h.
Izlučivanje
Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u
roku od 4 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u krvi.
Posebne populacije
Starije osobe
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije populacije, kao i kod
pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
Oštećenje bubrega
Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je zavisno od stepena
oštećenja (klirensa kreatinina).
U slučaju dijalize
Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Ciroza
Kinetika perindoprila promijenjena je u pacijenata s cirozom: hepatički
klirens izvornog molekula smanjen je na polovinu. Međutim, količina
stvorenog perindoprilata nije smanjena i stoga nije potrebna prilagodba
doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4.).
Indapamid
Resorpcija
Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.
Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 h poslije
oralne primjene lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Biotransformacija / izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati).
Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom
odvija putem urina (70% unijete doze) i fecesom (22%) u obliku
inaktivnih metabolita.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika indapamida
je nepromijenjena.
Amlodipin
Resorpcija, distribucija
Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz
postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon
uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između
64% i 80%. Volumen distribucije je oko 21 l/kg. Hrana ne utiče na
bioraspoloživost lijeka. In vitro studije su pokazale da je otprilike
97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.
Biotransformacija / izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa
doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do
neaktivnih metabolita. 60% primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku
metabolita, a 10% kao neizmijenjeni lijek.
Starije osobe
Vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično
je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju
smanjivanja, što dovodi do povećanja AUC i poluvremena eliminacije kod
starijih pacijenata. Preporučeni režim doziranja kod starijih osoba je
isti, mada povećavanje doze treba oprezno sprovoditi.
Oštećenje funkcije bubrega
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje
dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Kao i kod svih antagonista kalcijuma, poluvrijeme eliminacije amlodipina
je produženo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Pedijatrijska populacija
Populaciona PK studija provedena je na 74 djece sa hipertenzijom uzrasta
od 12 mjeseci do 17 godina (sa 34 pacijenta u dobi od 6 do 12 godina i
28 pacijenata u dobi od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u
dozi od 1,25 do 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod djece od 6 do 12
godina i adolescenata od 13 do 17 godina tipični oralni klirens (CL/F)
bio je 22,5 i 27,4 L/h kod djece muškog pola i 16,4 i 21,3 L/h kod djece
ženskog pola. Uočena je velika varijabilnost u izloženosti između
pojedinaca. Podaci prijavljeni kod djece mlađe od 6 godina su
ograničeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Perindopril
U studijama hronične oralne toksičnosti (pacovi i majmuni), ciljni organ
je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.
U in vitro ili in vivo studijama nije uočena mutagenost.
Toksikološke studije reprodukcije (pacovi, miševi, zečevi i majmuni)
nijesu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim,
pokazalo se da inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin, kao klasa,
izazivaju neželjene efekte na kasni razvoj fetusa, što dovodi do smrti
fetusa i kongenitalnih efekata kod glodara i zečeva: uočene su bubrežne
lezije i povećanje perinatalnog i postnatalnog mortaliteta.
U dugoročnim studijama na pacovima i miševima nije uočena kancerogenost.
Indapamid
Najveće doze oralno davane različitim životinjskim vrstama (40 do 8000
puta veće od terapijske doze) pokazale su pogoršanje diuretičkih
svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom studija akutne
toksičnosti indapamidom primijenjenim intravenski ili intraperitonealno
bili su povezani sa farmakološkim djelovanjem indapamida, tj.
bradipnejom i perifernom vazodilatacijom.
Testovi su pokazali da indapamid nema mutagenih i kancerogenih
svojstava.
Perindopril/indapamid
Kombinacija perindopril/indapamid ima neznatno povećanu toksičnost u
odnosu na njegove komponente. Čini se da bubrežne manifestacije nijesu
pojačane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastro-intestinalnu
toksičnost kod pasa i toksičnost za majku, kod pacova (u poređenju sa
perindoprilom).
Bez obzira na to, ovi neželjeni efekti su prikazani na nivoima doze koji
odgovaraju vrlo značajnoj bezbjednosnoj granici u poređenju sa
korišćenim terapijskim dozama. Reproduktivne toksikološke studije nijesu
pokazale embriotoksičnost ili teratogenost, a plodnost nije bila
narušena.
Amlodipin
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odlaganje
porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje štenaca
pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za
ljude na osnovu mg/kg.
Nije bilo efekta na plodnost pacova liječenih amlodipinom (mužjaci 64
dana i ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* od
maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg na mg/m² osnovi). U drugoj
studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova liječeni amlodipin
besilatom 30 dana u dozi uporedivoj sa ljudskom dozom na bazi mg/kg,
utvrđeno je smanjenje folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u
plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broj zrelih spermatida i
Sertolijevih ćelija.
Pacovi i miševi liječeni amlodipinom u ishrani dvije godine, u
koncentracijama izračunatim da obezbijede nivoe dnevne doze od 0,5, 1,25
i 2,5 mg/kg/dan, nijesu pokazali dokaze kancerogenosti. Najviša doza (za
miševe, slična i za pacove dvostruko* maksimalna preporučena klinička
doza od 10 mg na bazi mg/m²) bila je blizu maksimalnoj podnošljivoj dozi
za miševe, ali ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile nikakve efekte povezane sa ljekovima
ni na nivou gena ni na hromozomima.
*Zasnovano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Skrob, preželatinizovani
Natrijum skrob glikolat
Kalcijum hlorid heksahidrat
Natrijum hidrogenkarbonat
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Magnezijum stearat (E572)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
3 godine
Amlewel, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage i svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Amlewel, tableta, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1640 - 5054
Amlewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1641 - 5055
Amlewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1642 - 5056
Amlewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1643 - 5057
Amlewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1644 - 5058
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.04.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 04.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Amlewel, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
INN: perindopril, indapamid, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Amlewel, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 2 mg perindopril terc-butilamina, 0,625 mg
indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina, 1,25 mg
indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina, 1,25 mg
indapamida i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina, 2,5 mg indapamida
i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina, 2,5 mg indapamida
i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Amlewel 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, ovalne, bikonveksne tablete sa podionom crtom sa
jedne strane, dužine 9 mm. Podiona crta služi samo da olakša lomljenje
tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na jednake doze.
Amlewel 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, okrugle, blago bikonveksne tablete sa zakošenim
ivicama, prečnika 7 mm.
Amlewel 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, ovalne, bikonveksne tablete sa podionom crtom sa
jedne strane, dužine 12 mm. Podiona crta služi samo da olakša lomljenja
tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na jednake doze.
Amlewel 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa zakošenim
ivicama, prečnika 9 mm.
Amlewel 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne tablete, sa podionom crtom
sa jedne strane i zakošenim ivicama, prečnika 9 mm. Podiona crta služi
samo da olakša lomljenje tablete zbog lakšeg gutanja, a ne za podjelu na
jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Amlewel je indikovan za liječenje esencijalne hipertenzije kao
supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak već
kontrolisan kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim
istovremeno i u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jedna tableta dnevno u obliku pojedinačne doze.
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija. Ukoliko
je potrebno izmijeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti
individualnim komponentama.
Maksimalna preporučena doza lijeka Amlewel je 8 mg + 2,5 mg + 10 mg
dnevno.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i stariji pacijenti (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2)
Eliminacija perindoprilata je usporena kod starijih pacijenata i
pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Dakle, uobičajena kontrola treba
da obuhvati često praćenje kreatinina i kalijuma.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
(Cl_(cr)) ispod 30 ml/min), liječenje lijekom Amlewel je
kontraindikovano.
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Jačine 8 mg + 2.5 mg + 5 mg i 8 mg + 2.5 mg + 10 mg su kontraindikovane
kod teške i umjerene insuficijencije bubrega (klirens kreatinina ispod
60 ml/min).
Lijek Amlewel se može primijeniti kod pacijenata sa Cl_(cr) ≥ 60 ml/min.
Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa
monokomponentama.
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega.
Amlodipin se ne može dijalizirati.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)
Kod teškog oštećenja jetre, lijek Amlewel je kontraindikovan.
Režim doziranja kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije jetre još uvijek nije utvrđen. Zbog toga se liječenje započinje
nižim dozama amlodipina i prema potrebi oprezno povisuje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lijeka Amlewel kod djece i adolescenata nije
utvrđena. Podaci nijesu raspoloživi.
Način primjene
Lijek se uzima oralno.
Jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza, lijek je najbolje uzimati
ujutru, prije obroka (vidjeti dio 5.2.).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate
dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
- Anamnestički podaci o angioedemu povezanim sa prethodnom primjenom ACE
inhibitora (vidjeti dio 4.4);
- Hereditarni / idiopatski angioedem;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4. i 4.6);
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 ml/min);
- Teška insuficijencija jetre;
- Hepatička encefalopatija (vidjeti dio 4.4);
- Šok, uključujući i kardiogeni šok;
- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog
akutnog infarkta miokarda;
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve ventrikule (npr. stenoza aorte
visokog stepena);
- Teška hipotenzija;
- Hipokalijemija;
- Istovremena upotreba lijeka Amlewel sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnim oštećenjem (GFR <
60 ml/min) (vidjeti dio 4.5);
- Istovremena upotreba sa sakubitril/valsartanom. Sa primjenom lijeka
Amlewel se smije početi tek 36 sati nakon posljednje doze
sakubitril/valsartana (vidjeti i djelove 4.4 i 4.5);
- Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije u
jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
- Jačine 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg su
kontraindikovane kod teške i umjerene renalne insuficijencije (klirens
kreatinina ispod 60 ml/min).
Zbog nedostatka dovoljnog terapijskog iskustva, lijek Amlewel se ne
smije koristiti kod:
- Pacijenata na dijalizi,
- Pacijenata sa neliječenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane
kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore. Kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do
komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba davati sa
velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim bolestima, na
terapiji imunosupresivima, terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili
kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno
ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih pacijenata
su razvili ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu
odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril
koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja
leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak
infekcije (npr. upalu grla, groznicu) (vidjeti djelove 4.5 i 4.8).
Hipersenzitivnost/Angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je
rijetko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore
angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio
4.8). Ovo se može dogoditi u bilo koje vrijeme u toku liječenja. U ovim
slučajevima, terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent
mora biti praćen sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem
zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada
se antihistaminici mogu primijeniti za ublažavanje simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada
su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije
disajnih puteva, pa brzo treba primijeniti odgovarajuću terapiju koja
može uključivati subkutano primijenjeni rastvor adrenalina 1:1000 (0,3
ml - 0,5 ml) i/ili mjere za oslobađanje disajnih puteva.
Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod populacije crne
rase češća u odnosu na populaciju drugih rasa.
Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa
uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema
ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3).
Rijetko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na
terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku
sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticanja lica i
sa normalnim nivoima C-1 esteraze. Angioedem se utvrđuje CT-om ili
ultrazvukom abdomena ili u toku operacije, a simptomi se povlače po
ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba
razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji
prijavljuju bol u stomaku, a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Sa
primjenom sakubitril/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon
uzimanja posljednje doze perindoprila. Sa primjenom perindoprila se
smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
Pacijenti koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore sa NEP inhibitorima
(npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin,
vildagliptin) mogu imati povećan rizik od pojave angioedema (oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez pojave opstrukcije disajnih
puteva) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kada pacijent koji već
prima ACE inhibitor počinje terapiju racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr.
linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptinom).
Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije
Bilo je izolovanih izvještaja o pacijentima koji su imali životno
ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to
tokom tretmana desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE
inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod desenzibilizovanih
pacijenata, kao i kod onih koji su na imunoterapiji otrovima. Međutim,
ove reakcije se mogu spriječiti privremenim ukidanjem ACE-inhibitora
najmanje 24 h prije tretmana desenzibilizacije kod pacijenata kojima se
ordiniraju ACE inhibitori.
Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze
U rijetkim slučajevima je bilo izvještaja o pacijentima koji su imali
životno-ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali
ACE-inhibitore za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL
afereze) sa dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbjegavaju privremenim
isključenjem ACE inhibitora prije svake afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi
visoko-protočnim membranama (npr. AN69^()) uz konkomitantnu upotrebu
ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje
drugog tipa dijaliznih membrana ili drugu klasu antihipertenziva.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće reagovati na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Stoga, primjena ovog lijeka se kod njih ne
preporučuje.
Ljekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili kalijumove soli
Istovremena upotreba perindoprila sa ljekovima koji štede kalijum,
suplementima kalijuma i kalijumovim solima se ne preporučuje (vidjeti
dio 4.5).
Hepatička encefalopatija
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični
diuretici mogu izazvati, pogotovo u slučaju disbalansa elektrolita,
hepatičku encefalopatiju koja može dovesti do hepatičke kome. Ako se
pojavi, primjena diuretika se mora momentalno prekinuti.
Fotosenzitivnost
Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su
uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (vidjeti dio 4.8). Ukoliko
se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba
prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primjenu diuretika,
potrebno je zaštititi djelove izložene sunčevoj svjetlosti i vještačkom
UVA zračenju.
Trudnoća i dojenje
Upotreba ACE inhibitora se ne smije započeti u toku trudnoće. Ukoliko se
terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju
trudnoću bi trebalo da pređu na alternativnu terapiju antihipertenzivima
koji se mogu koristiti u trudnoći. Terapija se ukida odmah po otkrivanju
trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa alternativnom terapijom
(vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Oštećenje bubrega
U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina ispod 30
ml/min), terapija je kontraindikovana.
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Kod pacijenata sa teškom i umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens
kreatinina ispod 60 ml/min) kontraindikovana je primjena lijeka Amlewel
u jačinama 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodnih jasnih renalnih
lezija i za koje renalni testovi krvi pokažu funkcionalnu renalnu
insuficijenciju, terapiju treba prekinuti i moguće je obnoviti u manjoj
dozi ili samo jednim konstituentom.
Kod ovih pacijenata, uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da
uključi čestu kontrolu kalijuma i kreatinina poslije 2 nedjelje
terapije, i zatim na svaka 2 mjeseca tokom stabilnog terapijskog
perioda.
Renalno oštećenje je uglavnom zabilježeno kod pacijenata sa teškom
srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne
arterije.
Upotreba lijeka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne
arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog
funkcionalnog bubrega.
Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima su potpuno efikasni
jedino kada je renalna funkcija normalna ili blago oštećena (nivo
kreatinina niži od približno 25 mg/l, odnosno 220 mikromol/l za
odrasle). Kod starijih osoba, vrijednost kreatinina u plazmi treba da
bude usklađena tako da se uzima u obzir životna dob, tjelesna masa i pol
pacijenta, prema Cockroft formuli:
+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Cl_(cr) = (140 - dob) x tjelesna masa / 0,814 x nivo kreatinina u plazmi |
+:====================================+====================================================+
| pri čemu je: | dob izražena u godinama |
| | tjelesna masa u kg |
| | nivo kreatinina u plazmi u micromol/l |
+-------------------------------------+----------------------------------------------------+
Ova formula je pogodna za starije muškarce i treba je prilagoditi za
žene množenjem rezultata sa 0,85.
Hipovolemija koja je posljedica gubitka vode i natrijuma izazvanih
diureticima, na početku tretmana izaziva redukciju glomerularne
filtracije. Rezultat može biti povećanje nivoa uree i kreatinina u krvi.
Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne predstavlja
neželjenu posljedicu kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ali
može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.
Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje će uključivati često
praćenje kalijuma i kreatinina, nakon dvije sedmice liječenja, a zatim
svaka dva mjeseca tokom perioda terapijske stabilnosti.
Hipotenzija i gubitak vode i elektrolita
Postoji rizik od iznenadne hipotenzije kada je od ranije prisutan
gubitak natrijuma (posebno kod osoba čiji je krvni pritisak u početku
bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivne srčane
insuficijencije ili ciroze sa edemom i ascitesom). Blokiranje sistema
renin-angiotenzin-aldosteron stoga može uzrokovati, posebno u vrijeme
prve primjene i tokom prve dvije nedjelje liječenja, nagli pad krvnog
pritiska i/ili povećanje nivoa kreatinina u plazmi, što ukazuje na
funkcionalnu bubrežnu insuficijenciju. Ovo stanje povremeno može biti
akutno u početku, iako rijetko, i sa promenljivim vremenskim periodom do
njegovog početka.
Stoga je potrebno sprovesti sistematsko testiranje u potrazi za
kliničkim znacima gubitka vode i elektrolita, koji se mogu javiti sa
povremenim napadima dijareje i povraćanja. Kod pacijenata kod kojih
postoji ovaj problem treba redovno pratiti koncentracije elektrolita u
plazmi.
Značajna hipotenzija može zahtijevati intravensku infuziju fiziološkog
rastvora.
Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak
liječenja. Poslije uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i
krvnog pritiska, tretman se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom
ili samo sa jednim od konstituenata.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se zato ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i
blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istovremeno
kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Renovaskularna hipertenzija
Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE
inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu
operaciju ili se ne mogu podvrgnuti operaciji.
Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom
arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE inhibitorima
uočen je povećan rizik od nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega
(vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni faktor rizika.
Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz samo male promjene
kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom
bubrežne arterije.
Ako je lijek Amlewel propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom
stenozom renalne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim
uslovima niskom dozom, dok bi renalnu funkciju i nivo kalijuma trebalo
pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna renalna
insuficijencija koja je zaustavljena nakon prekida terapije.
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
Liječenje sa jačinama od 8 mg + 2,5 mg + 5 mg i 8 mg + 2,5 mg + 10 mg
nije prikladno kod pacijenata sa poznatom ili sumnjom na stenozu
bubrežne arterije, jer liječenje treba započeti u bolničkom okruženju sa
nižom dozom od 8 mg + 2,5 mg + 5 mg ili 8 mg + 2,5 mg + 10 mg.
Pacijenti sa poznatom aterosklerozom
Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenta, ali bi posebno
trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili
insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim
dozama.
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo
obustavljati terapiju beta blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor
terapiji beta blokatorom.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa III i IV), učestalost pojave plućnog edema
je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je
primala placebo (vidjeti dio 5.1). Kalcijumske blokatore, uključujući
amlodipin, treba davati sa oprezom pacijentima sa hroničnom srčanom
insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih
događaja i mortaliteta.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija
ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom
protoka krvi u lijevoj komori.
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana
tendencija za povećanjem kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u
manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.
U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa
dijabetesom liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi
redovno pratiti nivoe glukoze u krvi (vidjeti dio 4.5).
Kašalj
Suvi kašalj je zabilježen kod primjene inhibitora angiotenzin
konvertujućeg enzima. Kašalj je uporan i prestaje kada se terapija
prekine. Treba razmotriti jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog
simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora
angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.
Hirurgija/anestezija
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu izazvati hipotenziju
pri primjeni anestezije, posebno kada primijenjeni anestetik ima
hipotenzivni potencijal.
Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin
konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril, prekine,
ukoliko je moguće jedan dan prije hirurške intervencije.
Oštećenje jetre
Upotreba ACE inhibitora je rijetko bila povezana sa sindromom koji
počinje holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku
nekrozu, a ponekad i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat.
Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povišenja
hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti
primjenu ACE inhibitora, i obezbijediti medicinsko praćenje ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.8).
Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i diuretici srodni
tiazidima mogu da uzrokuju hepatičnu encefalopatiju. Davanje diuretika
treba odmah prekinuti ako se to dogodi.
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrijednosti AUC
više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Zato amlodipin kod
ovih pacijenata treba primjenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri
njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre može biti potrebna spora titracija
doze i pažljivo praćenje.
Ravnoteža vode i elektrolita
Nivoi natrijuma
Treba ih testirati prije početka liječenja, a zatim u redovnim
intervalima. Upotreba bilo kojeg diuretika može izazvati
hiponatrijemiju, u nekim slučajevima sa veoma ozbiljnim posledicama.
Sniženje nivoa natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato
neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod
starijih i cirotičnih pacijenata (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
Hiponatrijemija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i
ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti
do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen
ovog efekta su mali.
Hiperkalijemija
Kod nekih pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući
perindopril, primijećeno je povišenje kalijuma u serumu. ACE inhibitori
mogu da uzrokuju hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona.
Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega. Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući
i perindopril, je uočen povišen nivo kalijuma u serumu. Faktori rizika
koji dovode do hiperkalijemije uključuju insuficijenciju bubrega,
pogoršanje bubrežne funkcije, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes
melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu
dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primjenu diuretika
koji štede kalijum (spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid),
suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je
povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju ljekove koji podižu nivo
kalijuma u serumu (heparin, trimetoprim ili ko-trimoksazol poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili
blokatori angiotenzinskih receptora, acetilsalicilna kiselina 3 ≥ g/dan,
COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL, imunosupresivi kao što su
ciklosporin ili takrolimus). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata
sa oštećenom bubrežnom funkcijom, može dovesti do značajnog povećanja
kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad
fatalne aritmije. Ukoliko je istovremena upotreba gore navedenih
proizvoda neophodna i ne može se izbjeći, treba je sprovoditi uz veliki
oprez i često praćenje nivoa kalijuma u serumu. Diuretike koji štede
kalijum i blokatore angiotenzin-receptora treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata koji primaju ACE inhibitore, a potrebno je pratiti kalijum u
serumu i funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).
Hipokalijemija
Smanjenje kalijuma sa hipokalijemijom je veliki rizik kod upotrebe
tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Hipokalijemija može
izazvati poremećaje mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize,
uglavnom kao posledica ozbiljne hipokalijemije. Rizik smanjenja nivoa
kalijuma (< 3,4 mmol/l ) mora se spriječiti u nekim visoko rizičnim
populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bilo
da one uzimaju ili ne više ljekova u isto vrijeme, cirotični pacijenti
sa edemom i ascitesom, pacijenti sa koronarnom bolešću i pacijenti sa
insuficijencijom srca. U ovim slučajevima, hipokalijemija povećava
kardijalnu toksičnost kardiotoničnih glikozida i rizik od poremećaja
srčanog ritma.
Osobe sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bilo da je
produžen QT interval kongenitalnog ili jatrogenog porijekla.
Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao faktor koji favorizuje
početak teških poremećaja srčanog ritma, posebno Torsade de pointes,
koji mogu biti fatalani.
U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje nivoa kalijuma. Prvo
mjerenje nivoa kalijuma u plazmi treba uraditi tokom prve nedjelje od
početka terapije.
Ako je utvrđen nizak nivo kalijuma, neophodna je korekcija.
Hipokalijemija zajedno sa niskom koncentracijom magnezijuma u serumu
može biti otporna na terapiju, ukoliko se ne koriguje nivo magnezijuma u
serumu.
Magnezijum u plazmi
Pokazalo se da tiazidi i srodni diuretici uključujući indapamid
povećavaju izlučivanje magnezijuma putem urina, što može dovesti do
hipomagnezijemije (videti djelove 4.5 i 4.8).
Koncentracija kalcijuma
Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti
izlučivanje kalcijuma urinom i izazvati blago i prolazno povećanje nivoa
kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje nivoa kalcijuma može biti
povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim
slučajevima, terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije.
Mokraćna kiselina
Vjerovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa
hiperurikemijom.
Litijum
Upotreba litiijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se
ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Sportisti
Sportisti bi trebalo da znaju da ovaj lijek sadrži aktivnu supstancu
(indapamid) koja može da uzrokuje pozitivnu reakciju na doping testu.
Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi ili derivati sulfonamida mogu uzrokovati idiosinkratsku
reakciju koja dovodi do horiodalnog izliva sa defektom vidnog polja,
prolazne kratkovidnosti i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi
uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bola u oku i obično
se javljaju unutar nekoliko sati do nekoliko nedjelja od početka
primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarna terapija podrazumijeva što brži prekid
uzimanja lijeka. Možda će biti potrebno da se razmotre brze medicinske
ili hirurške mjere ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan.
Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati istoriju alergije na sulfonamid ili penicilin.
Etničke razlike
Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju
krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije, vjerovatno zbog
učestalije pojave niskog nivoa renina kod pacijenata crne populacije sa
povišenim krvnim pritiskom.
Starije osobe
Prije početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i nivo kalijuma u
krvi.
Inicijalna doza se postepeno podešava prema postignutom sniženju krvnog
pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se
izbjegao iznenadni nastanak hipotenzije.
Kod starijih pacijenata dozu treba oprezno povećavati (vidjeti djelove
4.2 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost lijeka Amlewel i tolerancija kod djece i adolescenata još
uvijek nijesu utvrđene.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s
većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od pojave angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4). Sa primjenom sakubitril/valsartana se smije započeti
tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze terapije perindoprila. Sa
terapijom perindoprilom se smije započeti tek 36 sati nakon posljednje
doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptini (npr. linagliptin,
saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog
rizika od angioedema (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju
Iako serumski kalijum obično ostaje u granicama normale, kod nekih
pacijenata koji se liječe lijekom Amlewel može doći do hiperkalijemije.
Neki ljekovi ili terapijske grupe mogu da povećaju pojavu
hiperkalijemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori,
antagonisti receptora angiotenzina II, NSAIL, heparini, imunosupresivi
kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih ljekova
povećava rizik od hiperkalijemije. Stoga se ne preporučuje kombinacija
lijeka Amlewel sa gore navedenim ljekovima. Ako je indikovana
istovremena primjena, treba ih koristiti sa oprezom i uz čestu kontrolu
kalijuma u serumu.
Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)
Aliskiren
Kod istovremene primjene perindoprila sa aliskirenom povećava se rizik
od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja renalne funkcije i
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
Ekstrakorporealno liječenje
Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa negativno
naelektrisanim površinama, kao kod dijalize ili hemofiltracije sa
određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne
membrane) i afereze lipoproteina niske gustine sa dekstran sulfatom,
kontraindikovano je zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, treba
uzeti u obzir mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu
ili neke druge klase antihipertenziva.
Istovremena primjena se ne preporučuje
Aliskiren
Kod pacijenata, izuzev kod onih sa dijabetesom ili sa oštećenjem
funkcije bubrega, se povećava rizik od nastanka hiperkalijemije,
pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih
receptora
U literaturi je prijavljeno da je istovremena primjena ACE inhibitora i
blokatora angiotenzinskih receptora kod pacijenata sa aterosklerotskom
bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa oštećenjem krajnjih
organa povezana sa učestalijom pojavom hipotenzije, sinkope,
hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa pojedinačnom primjenom lijeka
koji utiče na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruku blokadu
(npr. istovremenu primjenu ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II
receptora) treba ograničiti na pojedinačne slučajeve sa pomnim praćenjem
bubrežne funkcije, nivoa kalijuma u krvi i krvnog pritiska (vidjeti dio
4.4).
Estramustin
Postoji rizik od povećanja neželjenih dejstava, kao što je
angioneurotski edem (angioedem).
Litijum
Reverzibilno povećanje nivoa litijuma u serumu i toksičnosti je
prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima.
Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne
preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna,
trebalo bi pažljivo pratititi nivo litijuma (vidjeti dio 4.4).
Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid…), soli kalijuma
Hiperkalijemija (sa mogućim smrtnim ishodom), pogotovo ukoliko je
prisutno i oštećenje bubrega (aditivni hiperkalijemijski efekat).
Kombinovanje perindoprila sa navedenim ljekovima se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4). Ako je zbog dokazane hipokalijemije indikovana
istovremena upotreba, ove ljekove treba koristiti s oprezom i uz često
praćenje kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod srčane
insuficijencije, vidjeti dio “Istovremene primjene koje zahtijevaju
poseban oprez”.
Istovremene primjene koje zahtijevaju poseban oprez
Baklofen
Potenciranje antihipertenzivnog efekta. Kontrolisati krvni pritisak i
prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL - uključujući
acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g/dan)
Istovremenom upotrebom ACE inhibitora sa NSAIL (npr. acetilsalicilna
kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorni efekat, COX-2 inhibitori i
neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva.
Upotrebljavani zajedno, ACE inhibitori i NSAIL mogu dovesti do
pogoršanja renalne funkcije, uključujući i akutno otkazivanje rada
bubrega, kao i do povećanja serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata
sa prethodnom lošom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju bi trebalo
primjenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente
treba adekvatno hidrirati i pratiti bubrežnu funkciju nakon započinjanja
istovremene terapije, a zatim u redovnim vremenskim intervalima.
Antidijabetički ljekovi (insulin, oralni hipoglikemici)
Epidemiološka ispitivanja ukazuju na to da se pri istovremenoj primjeni
ACE inhibitora sa antidijabeticima (insulini, oralni hipoglikemijski
ljekovi) može pojačati efekat sniženja nivoa glukoze u krvi uz povećanje
rizika od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerovatnija u prvim
nedjeljama uzimanja kombinacije tih lijekova i kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.
Diuretici koji ne štede kalijum
Pacijenti koji primaju diuretike, naročito oni kod kojih je zapremina
tjelesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživjeti izrazito smanjenje
krvnog pritiska nakon početka liječenja ACE inhibitorom. Mogućnost
hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidom davanja diuretika,
povećanjem unosa tečnosti ili soli prije uzimanja lijeka, ili smanjenjem
početne doze perindoprila, koja se zatim može povećavati.
Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati
smanjenje koncentracije soli i volumena, mora se isključiti diuretik
prije uvođenja ACE inhibitora, u kom slučaju se diuretik koji ne štedi
kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili se ACE inhibitor mora uvesti u
maloj dozi koja se može postepeno povećavati.
Kod srčane insuficijencije liječene diureticima, ACE inhibitor bi
trebalo uvoditi u veoma niskoj dozi i po mogućnosti nakon smanjenja doze
diuretika koji ne štedi kalijum.
U svim slučajevima, bubrežna funkcija (klirens kreatinina) se mora
pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja terapije ACE inhibitorom.
Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)
Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg
dnevno i sa niskim dozama ACE inhibitora:
U liječenju srčane insuficijencije II-IV klase (NYHA) sa ejekcionom
frakcijom <40% kod pacijenata prehodno liječenih ACE inhibitorima i
diureticima Henleove petlje povećan je rizik od nastanka
hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito u slučaju
nepridržavanja preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije
ljekova.
Prije početka liječenja ovom kombinacijom treba provjeriti da li postoje
hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.
Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije u prvom
mjesecu liječenja jednom nedjeljno, a nakon toga jednom mjesečno.
Ljekovi koji izazivaju Torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, indapamid treba primjenjivati sa oprezom
sa ljekovima koji izazivaju Torsades de pointes, kao što su:
antiaritmički agensi klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);
antiaritmici klase III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum,
sotalol); neki neuroleptici (hlorpromazin, cijamemazin, levomepromazin,
tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid,
tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici
(pimozid); druge supstance kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, IV
eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin,
sparfloksacin, amfotercin B (i.v. put primjene), sistemski
glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski put primjene),
tetrakosaktidi, stimulativni laksativi povećavaju rizik od niskog nivoa
kalijuma (aditivni efekat). Neophodno je praćenje nivoa kalijuma i
njegova korekcija ako je neophodno. Moraju se koristiti nestimulirajući
laksativi.
Preparati digitalisa
Nizak nivo kalijuma i/ili hipomagnezijemija potencira toksične efekte of
digitalisa. Treba pratiti nivo kalijuma, magnezijuma i EKG, i ako je
neophodno, ponovo razmotriti terapiju.
Alopurinol
Istovremena terapija sa indapamidom može povećati učestalost reakcija
preosjetljivosti na alopurinol.
Istovremene primjene koje zahtijevaju manji oprez
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren)
Ove kombinacije su kod nekih pacijenata korisne, ali mogu se ipak
pojaviti hipokalijemija ili hiperkalijemija (pogotovo kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti nivo
kalijuma u plazmi i EKG, i ako je potrebno, revidirati liječenje.
Metformin
Laktatna acidoza usljed primjene metformina izazvana mogućom renalnom
insuficijencijom povezanom sa primjenom diuretika, a posebno diuretika
Henleove petlje. Ne koristiti metformin kada je nivo kreatinina u plazmi
iznad 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12 mg/l (110 mikromol/l)
kod žena.
Kontrastna sredstva na bazi joda
U slučajevima dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik
od akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze
jodiranih kontrastnih sredstava. Mora se sprovoditi rehidrataciju prije
primjene jodiranih jedinjenja.
Kalcijum (soli)
Rizik od povećanja nivoa kalcijuma zbog redukovane eliminacije kalcijuma
urinom.
Ciklosporin
Rizik povećanja nivoa kreatinina zbog indapamida bez promjena
cirkulišućeg nivoa ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina kod
zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa osim kod pacijenata kod kojih je
transplatiran bubreg i kod kojih je zapaženo varijabilno povećanje
najniže koncentracije ciklosporina (prosječno od 0 do 40%). Potrebno je
praćenje koncetracije ciklosporina kod pacijenata sa transplatiranim
bubregom koji primaju amlodipin i po potrebi smanjiti dozu ciklosporina.
CYP3A4 inhibitori
Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umjerenim inhibitorima
CYP3A4 (inhibitori proteaze, azoli, makrolidi kao što je eritromicin ili
klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećanja
izloženosti amlodipinu, što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije.
Kliničke manifestacije ovih razlika u farmakokinetici su izraženije kod
starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti
neophodni.
Klaritromicin
Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije
kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se
pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primjenjuje istovremeno
sa klaritromicinom.
Mechanistički Target Rapamicina (mTOR) inhibitori (sirolimus,
everolimus, temsirolimus)
Istovremena primjena mTOR i ACE inhibitora može dovesti do povećanog
rizika od pojave angioedema (vidjeti dio 4.4).
mTOR inhibitori su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor.
Pri istovremenoj primjeni sa mTOR inhibitorima amlodipin može povećati
izloženost mTOR inhibitorima.
CYP3A4 induktori
Pri istovremenoj primjeni poznatih induktora CYP3A4 koncentracija
amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni
pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon istovremenog
liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin,
Hypericum perforatum).
Sok od grejpfruta
Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta jer se bioraspoloživost može povećati kod nekih pacijenata,
što za ishod ima pojačan efekat snižavanja krvnog pritiska.
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i
kardiovaskularni kolaps nakon primjene verapamila i i.v. dantrolena.
Usljed rizika od pojave hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje
uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod
pacijenata podložnih malignoj hipertermiji, kao i u liječenju maligne
hipertermije.
Takrolimus
Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se
primjenjuje istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam
ove interakcije nije potpuno razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost
takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenata liječenih takrolimusom
zahtijeva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje
doze takrolimusa kada je potrebno.
Simvastatin
Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg
simvastatina je rezultirala povećanjem bioraspoloživosti simvastatina od
77%, u poređenju sa simvastatinom datim bez amlodipina. Dozu
simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju amlodipin trebalo ograničiti
na 20 mg na dan.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina i varfarina.
Antihipertenzivi i vazodilatatori
Istovremena primjena ovih ljekova može povećati hipotenzivni efekat
perindoprila. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima
ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni pritisak.
Antidepresivi slični imipraminu (triciklični), neuroleptici
Povećanje antihipertenzivnog dejstva i povećanje rizika od ortostatske
hipotenzije (aditivni efekt).
Kortikosteroidi, tetrakosaktidi (sistemska primjena)
Redukcija antihipertenzivnog dejstva (retencija soli i vode izazvana
kortikosteroidima).
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Upotreba drugih antihipertenzivnih ljekova može dovesti do dodatnog
sniženja krvnog pritiska.
Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi
ili prokainamid
Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može dovesti do povećanog
rizika od leukopenije (vidjeti dio 4.4).
Anestetici
ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivne efekte određenih anestetika
(vidjeti dio 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi koji uključuju crvenilo lica, mučninu,
povraćanje i hipotenziju) su u rjeđim slučajevima prijavljivane kod
pacijenata na istovremenoj terapiji zlatom u obliku injekcija (natrijum
aurotiomalat) i ACE inhibitorima uključujući perindopril.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na osnovu podataka o pojedinačnim komponentama vezano za trudnoću i
dojenje, lijek Amlewel se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće.
Lijek Amlewel je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće.
U vezi sa perindoprilom
-----------------------------------------------------------------------
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana
u drugom i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Epidemiološki pokazatelji teratogenog rizika zbog izlaganja ACE
inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili značajni, ali
se mali rizik ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE
inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba
da pređu na alternativnu terapiju, čiji bezbjednosni profil omogućava
upotrebu u trudnoći.
Kada je trudnoća potrvđena, terapija ACE inhibitorima mora se odmah
obustaviti, i preći na alternativnu terapiju.
Upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra dovodi do
fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion,
smanjeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (prestanak rada
bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra,
preporučuje se ultrazvučno praćenje bubrežne funkcije i lobanje.
Novorođenčad čije su majke koristile ACE inhibitore, treba pratiti zbog
moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
U vezi sa indapamidom
Nema ili je ograničena količina podataka (manje od 300 ishoda trudnoće)
o upotrebi indapamida kod trudnica. Produženo izlaganje tiazidima u toku
trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i
uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu
ishemiju i usporavanje rasta.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Osim toga, prijavljeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i
trombocitopenije kod novorođenčadi nakon izlaganja lijeku blizu termina
porođaja.
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati upotrebu indapamida tokom
trudnoće.
U vezi sa amlodipinom
Bezbjednost amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.
U studijama na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost pri
visokim dozama (vidjeti dio 5.3).
Laktacija
Lijek Amlewel se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je donijeti
odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lijekom Amlewel, uzimajući
pritom u obzir važnost terapije za majku.
U vezi sa perindoprilom
Budući da nema dostupnih informacija o upotrebi perindoprila tokom
dojenja, perindopril se ne preporučuje, a poželjni su alternativni
tretmani sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilima tokom dojenja,
posebno tokom dojenja novorođenčeta ili nedonoščadi.
U vezi sa indapamidom
Nema dovoljno informacija o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino
mlijeko. Mogu se javiti preosjetljivost na sulfonamidske ljekove i
hipokalijemija. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.
Indapamid je veoma sličan tiazidnim diureticima koji su bili povezani,
tokom dojenja, sa smanjenjem ili čak supresijom lučenja mlijeka.
Upotreba lijeka indapamid se ne preporučuje tokom dojenja.
U vezi sa amlodipinom
Amlodipin se izlučuje u mlijeko. Procenat između majčine doze koju primi
odojče procijenjeno je u interkvartilnom rasponu od 3% do 7%, uz
maksimum od 15%. Efekat amlodipina na odojčad nije poznat. Prilikom
donošenja odluke o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku
liječenja amlodipinom treba uzeti u obzir dobrobit dojenja po dijete i
dobrobit liječenja amlodipinom po majku.
Fertilitet
U vezi sa perindoprilom i indapamidom
Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale nikakve efekte na
plodnost kod ženki i mužjaka pacova (vidjeti dio 5.3). Ne očekuju se
nikakvi efekti na plodnost kod ljudi.
U vezi sa amlodipinom
Kod nekih pacijenata koji su koristili blokatore kalcijumskih kanala,
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene na nivou glave
spermatozoida. Klinički podaci o potencijalnom dejstvu amlodipina na
fertilitet su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su uočena
neželjena dejstva na fertilitet mužjaka (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Amlewel na sposobnost
upravljanja vozilima i mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti
vrtoglavica ili umor.
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila
Primjena perindoprila inhibira renin-angiotenzin-aldosteron osu i dovodi
do smanjivanja gubitka kalijuma uzrokovanog indapamidom.
Pri uzimanju 2 mg perindoprila / 0,625 mg indapamida 2% pacijenata imalo
je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Pri uzimanju 4 mg perindoprila / 1,25 mg indapamida 4% pacijenata imalo
je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Pri uzimanju 8 mg perindoprila / 2,5 mg indapamida 6% pacijenata imalo
je hipokalijemiju (nivo kalijuma < 3.4 mmol/l).
Najčešće prijavljena primijećena neželjena dejstva su:
- sa perindoprilom: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija,
oštećenje vida, vertigo, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u
stomaku, konstipacija, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje,
pruritus, osip, mišićni spazam i astenija.
- sa indapamidom: reakcije hipokalijemija, preosjetljivosti, uglavnom
dermatološke, kod osoba sa predispozicijom na alergijske i astmatične
reakcije i makulopapularni osip.
- sa amlodipinom: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije,
crvenilo, bol u stomaku, mučnina, oticanje članaka, edem i umor.
b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije su razvrstana
prema učestalosti ispoljavanja u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10)
- često (≥ 1/100 do < 1/10)
- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100)
- rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)
- veoma rijetko (< 1/10.000)
- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
+--------------------+--------------------+--------------------------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
| | +--------------+--------------+--------------+
| | | Perindopril | Indapamid | Amlodipin |
+====================+:===================+:=============+:=============+:=============+
| Infekcije i | Rinitis | Veoma | - | Povremeno |
| infestacije | | rijetko | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | Povremeno* | - | - |
| limfnog sistema | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Leukopenija | Veoma | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti dio 4.4.) | rijetko | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Neutropenija | Veoma | - | Veoma |
| | (vidjeti dio 4.4.) | rijetko | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Agranulocitoza | Veoma | Veoma | - |
| | (vidjeti dio 4.4.) | rijetko | rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Trombocitopenija | Veoma | Veoma | Veoma |
| | (vidjeti dio 4.4.) | rijetko | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Aplastična anemija | - | Veoma | - |
| | | | rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pancitopenija | Veoma | - | - |
| | | rijetko | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hemolitička | Veoma | Veoma | - |
| | anemija | rijetko | rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Anemija (vidjeti | Veoma | Veoma | - |
| | dio 4.4) je | rijetko | rijteko | |
| | prijavljena sa | | | |
| | inhibitorima | | | |
| | angiotenzin | | | |
| | konvertujućeg | | | |
| | enzima u | | | |
| | specifičnim | | | |
| | okolnostima | | | |
| | (pacijenti koji su | | | |
| | imali | | | |
| | transplantaciju | | | |
| | bubrega, pacijenti | | | |
| | na hemodijalizi) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | - | Često | Veoma |
| poremećaji | (reakcije, | | | rijetko |
| | uglavnom | | | |
| | dermatološke, kod | | | |
| | osoba sa | | | |
| | predispozicijom za | | | |
| | alergijske i | | | |
| | astmatične | | | |
| | reakcije) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Endokrini | Sindrom | Rijetko | - | - |
| poremećaji | neadekvatnog | | | |
| | lučenja | | | |
| | antidiuretskog | | | |
| | hormona (eng. | | | |
| | SIADH) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | Povremeno* | - | - |
| metabolizma i | (vidjeti djelove | | | |
| ishrane | 4.4. i 4.5.) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperkalijemija, | Povremeno* | - | - |
| | reverzibilna po | | | |
| | obustavi lijeka | | | |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno* | Povremeno | - |
| | (vidjeti dio 4.4.) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperglikemija | - | Nepoznato | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperkalcijemija | Rijetko | Rijetko | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipokalijemija | Nepoznato | Često | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipohloremija | | Rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipomagnezijemija | | Rijetko | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Psihijatrijski | Nesanica | - | - | Povremeno |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Promjene | Povremeno | - | Povremeno |
| | raspoloženja | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Depresija | Povremeno | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Poremećaji sna | Povremeno | - | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Konfuzija | Veoma | - | Rijetko |
| | | rijetko | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija | Povremeno* | - | Često |
| sistema | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Omaglica | Često | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Glavobolja | Često | Rijetko | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tremor | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Disguezija | Često | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Sinkopa | Povremeno* | Nepoznato | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipoestezija | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Parestezija | Često | Rijetko | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipertonija | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Periferna | - | - | Veoma |
| | neuropatija | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ekstrapiramidalni | - | - | Nepoznato |
| | poremećaj | | | |
| | (ekstrapiramidalni | | | |
| | sindrom) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Moždani udar | Veoma | - | - |
| | posljedično zbog | rijetko | | |
| | izrazite | | | |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa | | | |
| | visokim rizikom | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mogućnost pojave | - | Nepoznato | - |
| | hepatičke | | | |
| | encefalopatije u | | | |
| | slučajevima | | | |
| | hepatičke | | | |
| | insuficijencije | | | |
| | (vidjeti djelove | | | |
| | 4.3 i 4.4) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji oka | Poremećaji vida | Često | Nepoznato | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Diplopija | - | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Miopija (vidjeti | - | Nepoznato | - |
| | dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Zamućen vid | - | Nepoznato | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Horoidalna efuzija | - | Nepoznato | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Akutni glaukom | - | Nepoznato | - |
| | zatvorenog ugla | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Često | Rijetko | - |
| centra za | | | | |
| ravnotežu | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tinitus | Često | - | Povremeno |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Povremeno* | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Angina pektoris | Veoma | - | - |
| | (vidjeti dio 4.4) | rijetko | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Tahikardija | Povremeno* | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Aritmija | Veoma | Veoma | Povremeno |
| | (uključujući | rijetko | rijetko | |
| | bradikardiju, | | | |
| | ventrikularnu | | | |
| | tahikardiju i | | | |
| | fibrilaciju | | | |
| | atrija) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Torsade de pointes | - | Nepoznato | - |
| | (potencijalno sa | | | |
| | fatalnim ishodom) | | | |
| | (vidjeti djelove | | | |
| | 4.4 i 4.5) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Infarkt miokarda | Veoma | - | Veoma |
| | moguće posljedično | rijetko | | rijetko |
| | zbog izrazite | | | |
| | hipotenzije kod | | | |
| | pacijenata sa | | | |
| | visokim rizikom | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Vaskularni | Crvenilo | Rijetko | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hipotenzija (i | Često | Veoma | Povremeno |
| | efekti povezani sa | | rijetko | |
| | hipotenzijom) | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Vaskulitis | Povremeno* | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Raynaud-ov fenomen | Nepoznato | - | - |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Često | - | Često |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Kašalj (vidjeti | Često | - | Povremeno |
| | dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bronhospazam | Povremeno | - | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Eozinofilna | Veoma | - | - |
| | pneumonija | rijetko | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Gastrointestinalni | Bolovi u abdomenu | Često | - | Često |
| poremećaji | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Konstipacija | Često | Rijetko | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mučnina | Često | Rijetko | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povraćanje | Često | Povremeno | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Dispepsija | Često | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Poremećaji | - | - | Često |
| | pražnjenja crijeva | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Suva usta | Često | Često | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Proliv | Često | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Promjene u ritmu | - | - | Često |
| | pražnjena crijeva | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pankreatitis | Veoma | Veoma | Veoma |
| | | rijetko | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Gastritis | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Anoreksija | Često | Često | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperplazija desni | - | - | Veoma |
| | | | | rijetko |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Hepatobilijarni | Žutica | - | - | Veoma |
| poremećaji | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hepatitis (vidjeti | Veoma | Nepoznato | Veoma |
| | dio 4.4) | rijetko | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Abnormalna | - | Veoma | - |
| | funkcija jetre | | rijetko | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji kože i | Kvinkeov edem | - | - | Veoma |
| potkožnog tkiva | | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Angioedem (vidjeti | Povremeno | Veoma | Veoma |
| | dio 4.4) | | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Multiformni eritem | Veoma | - | Veoma |
| | | rijetko | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Urtikarija | Povremeno | Veoma | Povremeno |
| | (vidjeti dio 4.4) | | rijetko | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Egzantem | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Alopecija | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Purpura | - | Povremeno | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Promjena boje kože | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pruritus | Često | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Osip | Često | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Eksfolijativni | - | - | Veoma |
| | dermatitis | | | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Stevens-Johnsonov | - | Veoma | Veoma |
| | sindrom | | rijetko | rijetko |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Reakcije | Povremeno* | Nepoznato | Veoma |
| | fotosenzitivnosti | | (vidjeti dio | rijetko |
| | | | 4.4) | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pogoršanje | Rijetko* | - | - |
| | psorijaze | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pemfigus | Povremeno* | - | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Osip, | - | Često | - |
| | makulopapulozni | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Toksična | - | Veoma | Nepoznato |
| | epidermalna | | rijetko | |
| | nekroliza | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Oticanje zglobova | - | - | Često |
| mišićno-skeletnog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Artralgija | Povremeno* | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mijalgija | Povremeno* | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mišićni spazam | Često | Nepoznato | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bol u leđima | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pogoršanje | Nepoznato | Nepoznato | - |
| | postojećeg | | | |
| | sistemskog | | | |
| | eritematoznog | | | |
| | lupusa | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Mišićna slabost | - | Nepoznato | - |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Rabdomioliza | - | Nepoznato | - |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji bubrega | Anurija/Oligurija | Rijetko | - | - |
| i urinarnog | | | | |
| sistema | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Poremećaj | - | - | Povremeno |
| | mokrenja, | | | |
| | nokturija, | | | |
| | povećana | | | |
| | učestalost | | | |
| | mokrenja | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Renalna | Povremeno | - | - |
| | insuficijencija | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Akutna renalna | Rijetko | Veoma | - |
| | insuficijencija | | rijetko | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Poremećaji | Impotencija | Povremeno | Povremeno | - |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i na nivou | | | | |
| dojki | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ginekomastija | - | - | Povremeno |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Opšti poremećaji i | Edem | - | - | Veoma često |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Periferni edemi | Povremeno* | - | Veoma često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Umor | - | Rijetko | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bolovi u prsima | Povremeno* | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Astenija | Često | - | Često |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Bol | - | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Opšta slabost | Povremeno | - | Povremeno |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Pireksija | Povremeno* | - | - |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ispitivanja | Povećanje nivoa | Rijetko | Nepoznato | Veoma |
| | enzima jetre | | | rijetko** |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Rijetko | - | - |
| | bilirubina | | | |
| | | | | |
| | u krvi | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Povremeno* | - | - |
| | uree u krvi | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | Povremeno* | - | - |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje, | - | - | Povremeno |
| | smanjenje tjelesne | | | |
| | težine | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Smanjeni nivoi | Nepoznato | Nepoznato | - |
| | natrijuma sa | | | |
| | hipovolemijom koji | | | |
| | dovode do | | | |
| | dehidratacije i | | | |
| | ortostatske | | | |
| | hipotenzije. | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Smanjenje | Veoma | - | - |
| | vrijednosti | rijetko | | |
| | hemoglobina i | | | |
| | hematokrita | | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Produžen QT | - | Nepoznato | - |
| | interval u | | | |
| | elektrokardiogramu | | | |
| | (vidjeti djelove | | | |
| | 4.4 i 4.5) | | | |
| +--------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Povećanje nivoa | - | Nepoznato | - |
| | mokraćne kiseline | | | |
| | u krvi | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
| Povrede, trovanja | Pad | Povremeno* | - | - |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------+--------------+--------------+
* Učestalost je izračunata na osnovu kliničkih studija za spontano
prijavljena neželjena dejstva.
** Uglavnom u skladu sa holestazom.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Tokom faze II i III studija u kojima su upoređivani indapamid u dozi od
1.5mg i 2.5mg, analiza nivoa kalijuma u plazmi pokazala je dozno
zavistan efekat indapamida:
- Indapamid 1.5mg: Kalijum u plazmi < 3.2 mmol/l kod 4 % pacijenata
nakon 4 - 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije, srednja
vrijednost pada nivoa kalijuma u plazmi je bila 0.23 mmol/l.
- Indapamid 2.5 mg: Kalijum u plazmi < 3.2 mmol/l kod 10 % pacijenata
nakon 4 - 6 nedelja terapije. Nakon 12 nedelja terapije, srednja
vrijednost pada nivoa kalijuma u plazmi je bila 0.41 mmol/l.
Amlodipin: prijavljeni su izuzetni slučajevi ekstrapiramidalnog
sindroma.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Perindopril/indapamid kombinacija
Simptomi
Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja je hipotenzija i
moguća refleskna tahikardija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem,
grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom
koja može progredirati do anurije (izazvana hipovolemijom). Može doći do
poremećaja vode i elektrolita (nizak nivo natrijuma, nizak nivo
kalijuma).
Terapija
Prva mjera koju treba preduzeti je brza eliminacija unijetog lijeka
(ljekova) gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog uglja, zatim
uspostaviti balans vode i elektrolita dok se ne vrate na normalne
vrijednosti.
Ako se javi izražena hipotenzija, treba je tretirati stavljanjem
pacijenta u ležeći položaj sa glavom naniže. Ako je neophodno, može se
i.v. dati izotonični fiziološki rastvor, ili se može primijeniti neka od
drugih metoda za povećanje volemije.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može biti dijaliziran. Pošto
se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine, malo je vjerovatno da
će dijaliza biti od koristi.
Amlodipin
Iskustva sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju da kod velikog predoziranja može nastati
izražena periferna vazodilatacija i da je moguća refeleksna tahikardija.
Bilo je prijava izražene i vjerovatno dugotrajne sistemske hipotenzije
uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom.
Nekardiogeni plućni edem rijetko je prijavljivan kao posledica
predoziranja amlodipinom koja se može manifestovati odloženim početkom
(24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu podršku. Rane
mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje
perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje
srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje
volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.
Primjena vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog
tonusa i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu
upotrebu. Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može povoljno
djelovati kao antagonista blokade kalcijumskih kanala.
U nekim slučajevima je u terapiji predoziranja korisno ispiranje želuca.
Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2
sata nakon primjene lijeka amlodipin u dozi od 10 mg smanjuje stepen
resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin vezuje za
proteine plazme u visokom procentu, ne može se očekivati korist od
dijalize.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski
sistem; ACE inhibitori, ostale kombinacije.
ATC kod: C09BX01
Lijek Amlewel predstavlja kombinaciju soli perindopril terc butilamina,
inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, indapamida,
hlorosulfamoilnog diuretika i amlodipina, antagoniste kalcijuma.
Farmakološka svojstva proističu od onih koja su vezana za pojedinačne
sastojke kada se uzimaju odvojeno, a osim toga i od aditivnog
sinergističkog djelovanja ove tri supstance kada se koriste u
kombinaciji.
Mehanizam dejstva i farmakodinamički efekti
Perindopril
Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata.
Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril je inhibitor angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u
angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše
sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju
bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivne heptapeptide.
Ovo rezultira:
- redukcijom sekrecije aldosterona,
- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne aktivira
negativnu povratnu spregu,
- smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne
sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i
vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.
Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata
sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.
Perindopril ispoljava svoje dejstvo kao aktivni metabolit,
perindoprilat. Drugi metaboliti su inaktivni.
Perindopril redukuje srčani rad:
- preko vazodilatatornog efekta na vene, vjerovatno izazvanog promjenama
u metabolizmu prostaglandina: redukcija venskog pritoka
krvi(pre-load),
- preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija
naknadnog opterećenja (after-load).
Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:
- redukciju pritiska punjenja u lijevoj i desnoj komori,
- redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
- povećanje regionalnog protoka krvi u mišićima.
Rezultati testa opterećenja takođe pokazuju poboljšanje.
Indapamid
Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj
strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid
inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu.
Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu
izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno
izlučivanje urina, što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.
Amlodipin
Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala i inhibira influks jona
kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić. Mehanizam
antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica direktnog
opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim razjašnjen
precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali
amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva
mehanizma:
- Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni
periferni otpor (naknadno opterećenje) nasuprot koga srce radi. Pošto
srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se
potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.
- Mehanizam dejstva amlodipina vjerovatno obuhvata i dilataciju glavnih
koronarnih arterija i koronarnih arteriola. Ovom dilatacijom se
povećava miokardijalna isporuka kiseonika kod pacijenata sa spazmom
koronarne arterije (Prinzmetalova angina).
Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuju se
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem
položaju u periodu od 24 sata.
Primjenom amlodipina jednom dnevno kod pacijenata sa anginom povećava se
ukupno vrijeme fizičke aktivnosti, vrijeme do pojave angine i vrijeme do
depresije ST segmenta od 1mm, i smanjuje učestalost napada angine i
uzimanje tableta gliceril trinitrata.
Primjena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih
dejstava ili promjenama nivoa lipida u plazmi i pogodan je za primjenu
kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Perindopril
Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene,
teške; uočava se snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u
ležećem i stojećem položaju.
Antihipertenzivno djelovanje je maksimalno između 4 i 6 sati nakon
pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata. Postoji visok stepen
rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima poslije 24 h,
približno 80%. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lijek,
normalizacija krvnog pritiska se postiže poslije 1 mjeseca i održava se
bez tahifilakse. Prekid terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorna svojstva i vraća elastičnost glavnih
arterijskih stabala, koriguje histomorfometrijske promjene u
rezistentnim arterijama i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve
komore.
Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog
sinergizma. Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa
tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije koja nastaje kod
primjene samog diuretika.
Informacije iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa.
VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav
značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i
smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog
oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S
obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su
relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II
receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se
ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom
nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću
ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog
rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su
oboje brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u
onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su
učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj
koja je primala placebo.
Indapamid
Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo
koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke
osobine minimalne.
Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju
arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne
vaskularne rezistencije.
Indapamid redukuje hipertrofiju lijeve komore.
Kada se doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika
prekorači, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se neželjenih
dejstava i dalje povećavaju. Ako je terapija neefektivna, doza se ne
smije povećavati.
Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umjerenog
i dugog trajanja, indapamid:
- nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i
HDL-holesterola,
- nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.
Amlodipin
Ispitivanje antihipertenzivne i terapije za snižavanje lipida u
prevenciji srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) sprovedeno je da bi se
uporedile terapije novijim ljekovima (amlodipin ili ACE inhibitor kao
osnovni lijek) sa tiazidnim diureticima, kod blage do umjerene
hipertenzije.
Nije bilo značajne razlike u kardiovaskularnim ishodima između terapije
zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na tiazidnim diureticima.
Perindopril/indapamid
Kod hipertenzivnih pacijenata, bez obzira na dob, perindopril/indapamid
ispoljava antihipertenzivno djelovanje u zavisnosti od doze na
dijastolni i sistolni arterijski pritisak dok leže ili stoje. Ovaj
antihipertenzivni efekat traje 24 sata. Smanjenje krvnog pritiska
postiže se za manje od mjesec dana bez tahifilaksije; prekid terapije
nema povratni efekat. U kliničkim studijama je konkomitantna upotreba
perindoprila i indapamida dala sinergistički efekat u odnosu na svaki
lijek dat pojedinačno i smanjila rizik od hipokalijemije povezan sa
primjenom diuretika u monoterapiji.
PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, aktivno
kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije
perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju lijeve komore) u odnosu na
monotrapiju enalaprilom.
U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks
mase lijeve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100g/m² kod žena)
su raspodijeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je
ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina) / indapamidom 0,625 mg ili
enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je
prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril
terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril arginina) i 2,5
mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je
ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg
perindopril arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od
10 mg enalaprila).
Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi liječenoj
kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi liječenoj
enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međugrupna
razlika u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).
Bolji efekat na LVMI je postignut većim dozama perindoprila/indapamida
od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i
perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.
Kada je u pitanju krvni pritisak, procijenjena srednja razlika između
grupa u randomizovanoj populaciji je bila -5,8 mmHg (95% CI ( -7,9;
-3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95%CI (-3,6;
-0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na
terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.
Pedijatrijska populacija
Perindopril/indapamid
Nijesu dostupni podaci za primjenu perindopril/indapamida kod djece.
Amlodipin
U studiji koja je uključivala 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina sa
pretežno sekundarnom hipertenzijom, poređenje doze amlodipina od 2,5 mg
i 5,0 mg sa placebom, pokazalo je da obje doze snižavaju sistolni krvni
pritisak značajno više od placeba. Razlika između dvije doze nije bila
statistički značajna.
Dugoročni efekti amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nijesu
proučavani. Dugoročna efikasnost amlodipina u terapiji u djetinjstvu za
smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi
takođe nije utvrđena.
5.2. Farmakokinetički podaci
Perindopril
Resorpcija
Nakon oralne primjene, perindopril se brzo resorbuje, i maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvrijeme
eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.
Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i
bioraspoloživost, stoga perindopril treba uzimati oralno u pojedinačnoj
dnevnoj dozi ujutru prije obroka.
Distribucija
Volumen distribucije je prosječno 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.
Biotransformacija
Perindopril je prolijek, perindoprilat je aktivni metabolit (27%
unijetog perindoprila u cirkulaciju dolazi kao aktivni metabolit
perindoprilat). Pored perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih
metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže
poslije 3-4 h.
Izlučivanje
Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u
roku od 4 dana.
Linearnost/nelinearnost
Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u krvi.
Posebne populacije
Starije osobe
Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije populacije, kao i kod
pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
Oštećenje bubrega
Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je zavisno od stepena
oštećenja (klirensa kreatinina).
U slučaju dijalize
Dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Ciroza
Kinetika perindoprila promijenjena je u pacijenata s cirozom: hepatički
klirens izvornog molekula smanjen je na polovinu. Međutim, količina
stvorenog perindoprilata nije smanjena i stoga nije potrebna prilagodba
doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4.).
Indapamid
Resorpcija
Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.
Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 h poslije
oralne primjene lijeka.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je 79%.
Biotransformacija / izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosječno 18 sati).
Ponovljena primjena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom
odvija putem urina (70% unijete doze) i fecesom (22%) u obliku
inaktivnih metabolita.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika indapamida
je nepromijenjena.
Amlodipin
Resorpcija, distribucija
Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primjene terapijskih doza uz
postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon
uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između
64% i 80%. Volumen distribucije je oko 21 l/kg. Hrana ne utiče na
bioraspoloživost lijeka. In vitro studije su pokazale da je otprilike
97,5 % cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.
Biotransformacija / izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa
doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do
neaktivnih metabolita. 60% primijenjene doze se izlučuje urinom u obliku
metabolita, a 10% kao neizmijenjeni lijek.
Starije osobe
Vrijeme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično
je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju
smanjivanja, što dovodi do povećanja AUC i poluvremena eliminacije kod
starijih pacijenata. Preporučeni režim doziranja kod starijih osoba je
isti, mada povećavanje doze treba oprezno sprovoditi.
Oštećenje funkcije bubrega
Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje
dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Kao i kod svih antagonista kalcijuma, poluvrijeme eliminacije amlodipina
je produženo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Pedijatrijska populacija
Populaciona PK studija provedena je na 74 djece sa hipertenzijom uzrasta
od 12 mjeseci do 17 godina (sa 34 pacijenta u dobi od 6 do 12 godina i
28 pacijenata u dobi od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u
dozi od 1,25 do 20 mg jednom ili dva puta dnevno. Kod djece od 6 do 12
godina i adolescenata od 13 do 17 godina tipični oralni klirens (CL/F)
bio je 22,5 i 27,4 L/h kod djece muškog pola i 16,4 i 21,3 L/h kod djece
ženskog pola. Uočena je velika varijabilnost u izloženosti između
pojedinaca. Podaci prijavljeni kod djece mlađe od 6 godina su
ograničeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Perindopril
U studijama hronične oralne toksičnosti (pacovi i majmuni), ciljni organ
je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.
U in vitro ili in vivo studijama nije uočena mutagenost.
Toksikološke studije reprodukcije (pacovi, miševi, zečevi i majmuni)
nijesu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim,
pokazalo se da inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin, kao klasa,
izazivaju neželjene efekte na kasni razvoj fetusa, što dovodi do smrti
fetusa i kongenitalnih efekata kod glodara i zečeva: uočene su bubrežne
lezije i povećanje perinatalnog i postnatalnog mortaliteta.
U dugoročnim studijama na pacovima i miševima nije uočena kancerogenost.
Indapamid
Najveće doze oralno davane različitim životinjskim vrstama (40 do 8000
puta veće od terapijske doze) pokazale su pogoršanje diuretičkih
svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom studija akutne
toksičnosti indapamidom primijenjenim intravenski ili intraperitonealno
bili su povezani sa farmakološkim djelovanjem indapamida, tj.
bradipnejom i perifernom vazodilatacijom.
Testovi su pokazali da indapamid nema mutagenih i kancerogenih
svojstava.
Perindopril/indapamid
Kombinacija perindopril/indapamid ima neznatno povećanu toksičnost u
odnosu na njegove komponente. Čini se da bubrežne manifestacije nijesu
pojačane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastro-intestinalnu
toksičnost kod pasa i toksičnost za majku, kod pacova (u poređenju sa
perindoprilom).
Bez obzira na to, ovi neželjeni efekti su prikazani na nivoima doze koji
odgovaraju vrlo značajnoj bezbjednosnoj granici u poređenju sa
korišćenim terapijskim dozama. Reproduktivne toksikološke studije nijesu
pokazale embriotoksičnost ili teratogenost, a plodnost nije bila
narušena.
Amlodipin
Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odlaganje
porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje štenaca
pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za
ljude na osnovu mg/kg.
Nije bilo efekta na plodnost pacova liječenih amlodipinom (mužjaci 64
dana i ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* od
maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg na mg/m² osnovi). U drugoj
studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova liječeni amlodipin
besilatom 30 dana u dozi uporedivoj sa ljudskom dozom na bazi mg/kg,
utvrđeno je smanjenje folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u
plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broj zrelih spermatida i
Sertolijevih ćelija.
Pacovi i miševi liječeni amlodipinom u ishrani dvije godine, u
koncentracijama izračunatim da obezbijede nivoe dnevne doze od 0,5, 1,25
i 2,5 mg/kg/dan, nijesu pokazali dokaze kancerogenosti. Najviša doza (za
miševe, slična i za pacove dvostruko* maksimalna preporučena klinička
doza od 10 mg na bazi mg/m²) bila je blizu maksimalnoj podnošljivoj dozi
za miševe, ali ne i za pacove.
Studije mutagenosti nijesu otkrile nikakve efekte povezane sa ljekovima
ni na nivou gena ni na hromozomima.
*Zasnovano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Skrob, preželatinizovani
Natrijum skrob glikolat
Kalcijum hlorid heksahidrat
Natrijum hidrogenkarbonat
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Magnezijum stearat (E572)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, tableta
Amlewel, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, tableta
3 godine
Amlewel, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, tableta
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage i svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Amlewel, tableta, 2 mg + 0,625 mg + 5 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1640 - 5054
Amlewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg + 5 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1641 - 5055
Amlewel, tableta, 4 mg + 1,25 mg + 10 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1642 - 5056
Amlewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg + 5 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1643 - 5057
Amlewel, tableta, 8 mg + 2,5 mg + 10 mg, blister, 30 tableta:
2030/25/1644 - 5058
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.04.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 04.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine