Amlessa uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Amlessa, 4 mg + 5 mg, tableta

Amlessa, 4 mg + 10 mg, tableta

Amlessa, 8 mg + 5 mg, tableta

Amlessa, 8 mg + 10 mg, tableta

INN: perindopril, amlodipin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina i 5 mg amlodipina
u obliku amlodipin besilata.

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina i 10 mg amlodipina
u obliku amlodipin besilata.

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina i 5 mg amlodipina
u obliku amlodipin besilata.

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina i 10 mg amlodipina
u obliku amlodipin besilata.

Za spisak svih escipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Amlessa 4 mg + 5 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, blago bikonveksne tablete sa ukošenim
ivicama.

Amlessa 4 mg + 10 mg

Bijele do gotovo bijele, oblika kapsule, bikonveksne tablete sa podionom
crtom sa jedne strane. Podiona crta nije namijenjena za dijeljenje
tablete na jednake doze.

Amlessa 8 mg + 5 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa ukošenim
ivicama.

Amlessa 8 mg + 10 mg

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne tablete sa ukošenim
ivicama i podionom crtom sa jedne strane. Tableta se može podijeliti na
jednake doze.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Amlessa je indikovan kao supstituciona terapija za liječenje
esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti kod
pacijenata koji su prethodno kontrolisani pojedinačnom primjenom
perindoprila i amlodipina koji se daju istovremeno i u istim dozama kao
u kombinaciji.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Jedna tableta dnevno kao jedna doza, najbolje je da se uzima ujutru i
prije jela.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.

Ukoliko je potrebno izmijeniti doziranje, može se promijeniti doza
lijeka Amlessa ili se može razmotriti individualna titracija
pojedinačnih ljekova iz kombinacije.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i stariji pacijenti (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i
pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Dakle, uobičajena kontrola treba
da obuhvati često praćenje kreatinina i kalijuma.

Primjena lijeka Amlessa nije pogodna za pacijente sa klirensom
kreatinina < 60 ml/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna
titracija doze pojedinačnih komponenti.

Amlodipin koji se koristi u sličnim dozama kod starijih i mlađih
pacijenata podjednako se dobro toleriše. Standardni režimi doziranja se
preporučuju za starije osobe, ali povećanje doze treba da se odvija
pažljivo.

Promjene koncentracija amlodipina u plazmi nijesu u korelaciji sa
stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne dijalizuje.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)

Nije utvrđen dozni režim za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre.
Dakle, lijek Amlessa treba davati uz oprez.

Djeca i adolescenti

Lijek Amlessa ne smije se koristiti kod djece i adolescenata, jer u ovoj
populaciji nije utvrđena efikasnost i bezbjednost perindoprila i
amlodipina, pojedinačno ili u kombinaciji.

Način primjene

Lijek se uzima oralno.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.

Vezano za perindopril:

- Preosjetljivost na perindopril ili na bilo koji ACE inhibitor,

- Angioedem u anamnezi koji se dovodi u vezu sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorima,

- Nasljedni ili idiopatski angioedem,

- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6),

- Istovremena upotreba lijeka Amlessa sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnim oštećenjem (GFR <
60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1),

- Istovremena upotreba sa sakubitril/valsartanom. Primjena Amlesse se
smije započeti tek nakon 36 sati od posljednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5),

- Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa
negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5),

- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije u
jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Vezano za amlodipin:

- Teška hipotenzija,

- Preosjetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi dihidropiridin,

- Šok, uključujući i kardiogeni šok,

- Opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte
visokog stepena),

- Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.

Vezano za lijek Amlessa:

Sve kontraindikacije koje se odnose na gore pomenute pojedinačne
komponente važe i za fiksnu kombinaciju lijeka Amlessa:

- Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Sva upozorenja koja se odnose na dolje pomenute pojedinačne komponente
važe i za fiksnu kombinaciju lijeka Amlessa.

Vezano za perindopril

Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem:

Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril,
rijetko je prijavljivan angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukozne
membrane, jezika, glotisa i/ili larinksa (vidjeti dio 4.8). On se može
javiti u svako doba u toku terapije. U takvim slučajevima treba hitno
prekinuti terapiju lijekom Amlessa^(®) i sprovesti odgovarajuće
praćenje, koje traje sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. U
slučajevima u kojima je otok ograničen na lice i usne, ovo stanje se
uglavnom povlači bez terapije, iako antihistaminici mogu biti veoma
korisni za ublažavanje simptoma.

Angioedem larinksa može biti smrtonosan. Kada edem zahvati jezik, glotis
ili larinks, što će vjerovatno izazvati opstrukciju disajnog puta, treba
odmah primijeniti hitnu terapiju, koja može uključiti primjenu
adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva pacijenta.
Pacijent treba da bude pod pažljivim ljekarskim nadzorom sve dok ne dođe
do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi koji nije povezan sa terapijom ACE
inhibitorima mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema kada
dobijaju ACE inhibitor (vidjeti dio 4.3).

Kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima rijetko je prijavljivan
intestinalni angioedem. Ovi pacijenti su imali bol u abdomenu (sa
mučninom ili povraćanjem ili bez njih); u nekim slučajevima nije bilo
prethodnog facijalnog angioedema, a nivoi C-1 esteraze su bili normalni.
Angioedem je otkriven postupcima koji su obuhvatali CT skener abdomena,
ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi bi se povlačili nakon
ukidanja ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u
diferencijalnu dijagnozu pacijenata na ACE inhibitorima koji imaju bol u
abdomenu (vidjeti dio 4.8).

Istovremena primjena perindoprila sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (vidjeti
dio 4.3). Sa primjenom sakubitril/valsartana se smije započeti tek 36
sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje
sakubitril/valsartanom prekida, sa liječenjem perindoprilom može se
započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitril/valsartana
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP
inhibitorima (npr. racekadotrila) i gliptinima (npr. linagliptin,
saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) mogu dovesti do povećanog
rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili
bez respiratornog oštećenja) (videti dio 4.5). Treba biti oprezan pri
uvođenju racekadotrila i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin,
sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već uzimaju ACE
inhibitor.

Istovremena primjena mTOR inhibitora (sirolimus, everolimus,
temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju inhibitore mTOR imaju povećan rizik
od pojave angioedema (oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez
oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan
pri uvođenju mTOR inhibitora kod pacijenata koji već uzimaju ACE
inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore u toku afereze lipoproteina
male gustine (LDL) dekstranom rijetko su imali anafilaktoidne reakcije
opasne po život. Ove reakcije su izbjegnute privremenim ukidanjem
terapije ACE inhibitorom prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije u toku desenzitizacije:

Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore u toku terapije
desenzitizacije (npr. otrov opnokrilaca – osa, pčela) imali su
anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su izbjegnute kod istih pacijenata
kada bi se privremeno ukidali ACE inhibitori, ali bi se ponovo javljale
prilikom njihovog slučajnog ponovnog uvođenja.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore prijavljene su
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Neutropenija se
rijetko javlja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez
drugih komplikujućih činilaca. Perindopril treba izuzetno oprezno
koristiti kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, na terapiji
imunosupresivima, koji se liječe alopurinolom ili prokainamidom, ili
kombinacijom ovih faktora, posebno kod već postojećeg oštećenja bubrežne
funkcije. Kod nekih pacijenata došlo je do ozbiljnih infekcija, koje u
nekoliko slučajeva nijesu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju.
Ukoliko se kod ovakvih pacijenata koristi perindopril, savjetuje se
periodično praćenje broja leukocita, a pacijentima treba reći da prijave
svaki znak infekcije.

Renovaskularna hipertenzija

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili
stenozom arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE
inhibitorima uočen je povećan rizik od nastanka hipotenzije i
insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti
dodatni faktor rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz samo
male promjene kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa jednostranom
stenozom bubrežne arterije.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće reagovati na
antihipertenzivne ljekove koji djeluju putem inhibicije
renin-angiotenzin sistema. Stoga, primjena ovog lijeka se kod njih ne
preporučuje.

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba koristiti tokom trudnoće.
Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativne
antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za
primjenu tokom trudnoće, osim ukoliko se ne smatra da je neophodno
neprekidno koristiti ACE inhibitore. Kada se dijagnostikuje trudnoća,
treba odmah prekinuti terapiju ACE inhibitorima i započeti sa
alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se zato ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se
sprovoditi samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Mjere opreza

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska
hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom
hipertenzijom i veća je vjerovatnoća da će se javiti kod dehidriranih
pacijenata, npr. sa diuretskom terapijom, ograničenim unosom soli,
dijalizom, prolivom ili povraćanjem, ili koji imaju tešku hipotenziju
zavisnu od renina (vidjeti djelove 4.5 i 4.8). U toku terapije lijekom
Amlessa kod pacijenata koji su izloženi velikom riziku od simptomatske
hipotenzije treba pažljivo kontrolisati krvni pritisak, funkciju bubrega
i kalijum u serumu.

Slično važi i za pacijente sa ishemijskim oboljenjem srca ili
cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih bi značajniji pad krvnog
pritiska mogao da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog
ishemijskog događaja.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i
ako je potrebno dati intravensku infuziju rastvora natrijum hlorida 9
mg/ml (0,9%). Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja
kontraindikaciju za dalje doze koje se obično mogu davati bez problema
čim krvni pritisak poraste nakon povećanja intravaskularnog volumena.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Perindopril, kao i druge ACE inhibitore, treba davati uz oprez
pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza lijevog
ventrikula, kao što je stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega:

U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min)
preporučuje se individualna titracija doze sa pojedinačnim komponentama
(vidjeti dio 4.2).

Rutinsko praćenje kalijuma i kreatinina predstavlja dio uobičajene
ljekarske prakse kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili
stenoze arterije jednog bubrega koji su liječeni ACE inhibitorima uočeno
je povećanje uree i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno po
prekidu terapije. Veća je vjerovatnoća da se to desi pacijentima sa
insuficijencijom bubrega. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija,
postoji povećan rizik od ozbiljne hipotenzije i insuficijencije bubrega.
Neki pacijenti sa hipertenzijom bez vidljivog postojećeg vaskularnog
oboljenja bubrega imali su obično manja i prolazna povećanja uree u krvi
i kreatinina u serumu, naročito kada se perindopril davao istovremeno sa
diuretikom. Veća je vjerovatnoća da će do toga doći kod pacijenata sa
već postojećim oštećenjem bubrega.

Oštećenje funkcije jetre:

ACE inhibitori su rijetko bili udruženi sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom i napreduje do galopirajuće nekroze jetre i
(ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije poznat. Pacijenti koji
dobijaju ACE inhibitore koji dobiju žuticu ili znatna povećanja enzima
jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i treba ih podvrgnuti
odgovarajućoj kontroli (vidjeti dio 4.8).

Rasa:

ACE inhibitori uzrokuju veću stopu angioedema kod pacijenata crne rase
nego kod pacijenata pripadnika drugih rasa.

Perindopril, kao i drugi ACE inhibitori, može biti manje efikasan u
snižavanju krvnog pritiska kod ljudi crne rase nego kod drugih rasa,
vjerovatno zbog veće prevalence stanja niskog renina kod crne populacije
koja ima hipertenziju.

Kašalj:

Prilikom upotrebe ACE inhibitora prijavljivan je kašalj. Karakteristično
je da je taj kašalj neproduktivan, uporan i da se povlači po ukidanju
terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba smatrati dijelom
diferencijalne dijagnoze kašlja.

Operacija/Anestezija:

Lijek Amlessa može da blokira formiranje angiotenzina II zbog
kompenzatornog oslobađanja renina kod pacijenata koji se podvrgavaju
većem hirurškom zahvatu ili u toku anestezije agensima koji izazivaju
hipotenziju. Terapiju treba prekinuti jedan dan prije operacije. Ukoliko
se javi hipotenzija i smatra se da je posljedica ovog mehanizma, može se
regulisati povećanjem volumena.

Hiperkalijemija:

Porast serumske koncentracije kalijuma zabilježen je kod nekih
pacijenata koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril.
Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju: renalnu
insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, starosnu dob (> 70
godina), diabetes mellitus, interkurentne događaje, posebno
dehidrataciju, akutnu srčanu insuficijenciju, metaboličku acidozu,
istovremeno uzimanje diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton,
eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje suplemenata kalijuma ili
zamjena za so koje sadrže kalijum; rizik postoji i kod pacijenata koji
uzimaju druge ljekove povezane sa porastom nivoa serumskog kalijuma
(npr. heparin, kotrimoksazol, takođe poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol). Primjena suplemenata kalijuma, diuretika
koji štede kalijum ili zamjena za so koji sadrže kalijum može uzrokovati
značajan porast serumske koncentracije kalijuma, naročito kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom bubrega. Hiperkalijemija može uzrokovati
ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. U slučaju da se istovremena
primjena perindoprila sa gore navedenim agensima smatra prikladnom,
preporučuje se oprez, kao i redovno praćenje nivoa serumskog kalijuma
(vidjeti dio 4.5).

Dijabetičari:

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorom kod dijabetičara koji se
liječe oralnim antidijabeticima ili insulinom treba pažljivo
kontrolisati glikemiju (vidjeti dio 4.5).

Vezano za amlodipin:

Mjere opreza

Bezbjednost i efikasnost amlodipina kod hipertenzivne krize nije
utvrđena.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti uz oprez.

U dugotrajnim, placebo kontrolisanim studijama kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća
incidencija pulmonarnog edema kod pacijenata koji su primali amlodipin
nego kod onih koji su primali placebo, iako nije bilo značajne razlike u
incidenciji pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom
(vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući i
amlodipin, treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa kongestivnom
srčanom insuficijencijom, s obzirom na to da mogu povećati rizik od
budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, poluvrijeme eliminacije
amlodipina je produženo, kao što je slučaj kod svih blokatora
kalcijumovih kanala. Stoga, kod ovih pacijenata lijek treba primijeniti
uz oprez i pažljivo praćenje enzima jetre. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre može biti potrebna spora titracija doze i
pažljivo praćenje.

Primjena kod starijih osoba:

Prilikom povećanja doze kod starijih pacijenata neophodan je oprez
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Primjena kod oštećenja funkcije bubrega:

Amlodipin se kod ovih pacijenata može primijeniti u normalnim dozama.
Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stepenom
oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Vezano za lijek Amlessa

Mjere opreza

Interakcije

Ne preporučuje se konkomitantna primjena lijeka Amlessa sa litijumom,
diureticima koji štede kalijum ili suplementima kalijuma, ili
dantrolenom (vidjeti dio 4.5).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest
suštinski je "bez natrijuma".

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Vezano za perindopril

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s
većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema

Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer to povećava rizik od angioedema (videti djelove 4.3
i 4.4). Sa liječenjem sakubitril/valsartanom se ne smije započeti tek 36
sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Sa primjenom
perindoprila smije se započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje
doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Istovremena
primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin,
saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog
rizika od angioedema (videti dio 4.4).

Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju:

Neki ljekovi ili terapijske klase mogu povećati pojavu hiperkalijemije:
aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti
angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivi poput
ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i fiksne dozne kombinacije sa
sulfametoksazolom (kotrimoksazol). Kombinovanje ovih ljekova povećava
rizik od nastanka hiperkalijemije. Zbog toga kombinovanje navedenih
ljekova sa Amlessom nije preporučljivo. Ako je indikovana istovremena
primjena, neophodno ih je koristi sa oprezom i uz često praćenje
kalijuma u serumu.

Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili sa oštećenjem bubrega povećan je rizik
od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i
kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti.

Ekstrakorporealno liječenje:

Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa negativno
naelektrisanim površinama, kao kod dijalize ili hemofiltracije sa
određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne
membrane) i afereze lipoproteina niske gustine sa dekstran sulfatom,
kontraindikovano je zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih
reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, treba
uzeti u obzir mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu
ili neke druge klase antihipertenziva.

Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4):

Aliskiren:

Kod pacijenata, izuzev kod onih sa dijabetesom ili sa oštećenjem
funkcije bubrega, se povećava rizik od nastanka hiperkalijemije,
pogoršanja funkcije bubrega, kao i kardiovaskularnog morbiditeta i
smrtnosti.

Istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih
receptora:

U literaturi je prijavljeno da je istovremena primjena ACE inhibitora i
blokatora angiotenzinskih receptora kod pacijenata sa aterosklerotskom
bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa oštećenjem krajnjih
organa povezana sa učestalijom pojavom hipotenzije, sinkope,
hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutnu
insuficijenciju bubrega) u poređenju sa pojedinačnom primjenom lijeka
koji utiče na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruku blokadu
(npr. istovremenu primjenu ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II
receptora) treba ograničiti na pojedinačne slučajeve sa pomnim praćenjem
bubrežne funkcije, nivoa kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin:

Povećan je rizik od nastanka neželjenih dejstava kao što je
angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od nastanka
hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), soli kalijuma:

Hiperkalijemija (moguće životno ugrožavajuća), naročito povezana sa
oštećenjem funkcije bubrega (aditivni hiperkalijemijski efekat). Ne
preporučuje se istovremena primjena perindoprila sa gore navedenim
ljekovima (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je istovremena primjena ipak
neophodna, moraju se primijeniti uz oprez i sa čestim kontrolisanjem
vrijednosti serumskog kalijuma. Za primjenu spironolaktona kod
insuficijencije srca vidjeti ispod.

Litijum:

Prijavljeni su reverzibilni porast koncentracije serumskog litijuma i
pojava toksičnosti (ozbiljne neurotoksičnosti) pri istovremenoj primjeni
litijuma i ACE inhibitora. Kombinovanje perindoprila sa litijumom se ne
preporučuje. Ukoliko se pokaže da je ta kombinacija neophodna, potrebno
je pomno pratiti nivo serumskog litijuma (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemijski ljekovi):

Epidemiološka ispitivanja ukazuju na to da se pri istovremenoj primjeni
ACE inhibitora sa antidijabeticima (insulini, oralni hipoglikemijski
ljekovi) može pojačati efekat sniženja nivoa glukoze u krvi uz povećanje
rizika od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerovatnija u prvim
nedjeljama uzimanja kombinacije tih lijekova i kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata koji uzimaju diuretike, naročito kod onih sa nedovoljnim
volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni pritisak se na početku liječenja
ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućnost

hipotenzivnog efekta može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem
volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza
perindoprila koje se potom povećavaju.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodno
liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak
soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja
liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti
diuretik koji ne štedi kalijum ili se liječenje ACE inhibitorom mora
započeti nižom dozom lijeka koju treba postupno povećavati.

Kod liječenja kongestivne srčane insuficijencije pomoću diuretika,
liječenje ACE inhibitorom treba započeti sa veoma niskom dozom, po
mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

Kod svih pacijenata, tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja ACE
inhibitorom mora da se prati funkcija bubrega (nivo kreatinina).

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg
dnevno i sa niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčane insuficijencije II-IV klase (NYHA) sa ejekcionom
frakcijom <40% kod pacijenata prehodno liječenih ACE inhibitorima i
diureticima Henleove petlje povećan je rizik od nastanka
hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito u slučaju
nepridržavanja preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije
ljekova.

Prije početka liječenja ovom kombinacijom treba provjeriti da li postoje
hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije u prvom
mjesecu liječenja jednom nedjeljno, a nakon toga jednom mjesečno.

Racekadotril:

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem.
Ovaj rizik se može povećati uz istovremenu primjenu sa racekadotrilom
(lijek za liječenje akutne dijareje).

mTOR inhibitori (e.g. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno primaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati
povećan rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući
acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan:

Istovremena primjena ACE inhibitora sa nesteroidnim antiinflamatornim
ljekovima (npr. acetilsalicilna kiselina pri antiinflamatornim dozama,
COX-2 inhibitori, kao i neselektivni NSAIL) može dovesti do slabljenja
antihipertenzivnog dejstva. Konkomitantna primjena ACE inhibitora i
NSAIL dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije,
uključujući i mogući nastanak akutne bubrežne insuficijencije i porasta
nivoa kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa postojećom slabom
funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom,
naročito kod starijih osoba. Pacijente treba adekvatno hidrirati i
potrebno je da se razmotri mogućnost praćenja bubrežne funkcije nakon
početka konkomitantne terapije i periodično tokom liječenja.

Istovremena primjena koja zahtijeva određeni oprez:

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povećan rizik od nastanka angioedema, zbog smanjene aktivnosti
dipeptidil peptidaze (DPP-IV), kod pacijenata koji istovremeno primaju
ACE inhibitore.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Soli zlata:

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine,
mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri
istovremenoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrijum aurotiomalat) i
ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Povezano sa amlodipinom

Istovremena primjena koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabilježena fatalna ventrikularna
fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon
primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka
hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene
blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata
podložnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Ljekovi koji indukuju CYP3A4: Pri istovremenoj primjeni poznatih
induktora CYP3A4 koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati.
Stoga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje
doze tokom i nakon istovremenog liječenja, naročito sa jakim induktorima
CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4: Istovremena primjena amlodipina sa jakim
ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni
antimikotici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin,
verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do povećane izloženosti
amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti
više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga može biti neophodno
kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Povećan je rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje
pacijenata kod istovremene primjene amlodipina sa klaritromicinom.

Istovremena primjena koju treba uzeti u obzir:

Efekat amlodipina na sniženje krvnog pritiska je aditivan efektu drugih
ljekova sa antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus:Postoji rizik od povišenog nivoa takrolimusa u krvi kada se
primjenjuje zajedno sa amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost
takrolimusa kod istovremene primjene sa amlodipinom potrebno je pratiti
nivo takrolimusa u krvi i ako je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina kod sisara (mTOR): mTOR
inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati
su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Pri istovremenoj primjeni
mTOR inhibitora amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin: Nisu sprovedena ispitivanja interakcija ciklosporina i
amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili na drugim populacijama osim kod
pacijenata sa transplantacijom bubrega, kod kojih je zapaženo
varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%)
ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod
pacijenata sa transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i smanjiti
dozu ciklosporina ukoliko je potrebno.

Simvastatin: Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina
sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti
simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju.

Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin dozu simvastatina treba ograničiti
na 20 mg dnevno.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje jer bioraspoloživost može biti povećana kod nekih
pacijenata, što ima za posljedicu pojačani antihipertenzivni efekat.

Povezano sa lijekom Amlessa:

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Baklofen: Pojačan antihipertenzivni efekat. Pratiti vrijednost krvnog
pritiska i prilagoditi dozu antihipertenziva ukoliko je potrebno.

Istovremena primjena koju treba uzeti u obzir:

- Antihipertenzivni ljekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori:

istovremena primjena ovih ljekova može pojačati antihipertenzivne efekte
perindoprila i amlodipina. Istovremena primjena sa nitroglicerinom i
drugim nitratima ili vazodilatatorima može još jače sniziti vrijednosti
krvnog pritiska, pa shodno tome ovu kombinaciju treba primjenjivati sa
oprezom.

- Kortikosteroidi, tetrakozaktid:

smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje vode i soli zbog
primjene korikosteroida).

- Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin,
terazosin):

pojačan antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske
hipotenzije.

- Amifostin:

može pojačati antihipertenzivni efekat amlodipina.

- Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici:

pojačan antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske
hipotenzije.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinačnih komponenti ove kombinacije na
trudnoću i dojenje:

Lijek Amlessa se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Primjena
lijeka Amlessa je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće.

Lijek Amlessa se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je stoga
donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Amlessa
uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća:

Vezano za perindopril

-----------------------------------------------------------------------
Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba lijeka Amlessa je kontraindikovana
u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
-----------------------------------------------------------------------

-----------------------------------------------------------------------

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti po izlaganju ACE
inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili ubjedljivi;
međutim, ne može se isključiti blago uvećanje rizika. Pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju za koju je potvrđena bezbjednost primjene u trudnoći, osim
ukoliko se ne smatra da je neophodno neprekidno koristiti ACE
inhibitore. Kada se dijagnostikuje trudnoća, odmah treba prekinuti
terapiju ACE inhibitorima i, ako je potrebno, započeti alternativnu
terapiju.

Zna se da izloženost terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg
trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija
bubrega, oligohidramnios, poremećaj osifikacije lobanje) i neonatalnu
toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti dio 5.3).

Ukoliko je do izlaganja ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra
trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije bubrega i
lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog
hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Vezano za amlodipin

Bezbjednost amlodipina u trudnoći nije utvrđena kod ljudi.

Studije reproduktivnosti na pacovima nisu pokazale vidljiva toksična
dejstva osim odložen i produžen porođaj pri dozama približno 50 puta
većim od maksimalnih preporučenih doza za ljude. Upotreba u trudnoći se
preporučuje samo ako ne postoji bezbjednija alternativa i ako sama
bolest predstavlja veću opasnost za majku i fetus.

Dojenje:

Vezano za perindopril

S obzirom da informacije u vezi bezbjedne upotrebe perindoprila tokom
dojenja nijesu dostupne, perindopril se ne preporučuje tokom dojenja,
već se preporučuje alternativna terapija ljekovima sa bolje utvrđenim
bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili
prijevremeno rođenih beba.

Vezano za amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko. Procenat majčine doze koju primi odojče
procijenjeno je u interkvartilnom rasponu od 3% do 7%, uz maksimum od
15%. Efekat amlodipina na dojenčad nije poznat. Prilikom donošenja
odluke o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku liječenja
amlodipinom treba uzeti u obzir dobrobit dojenja po dijete i dobrobit
liječenja amlodipinom po majku.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom

Nema efekata na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom

Kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala
zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida.
Nema dovoljno kliničkih podataka vezano za potencijalni efekat
amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima zabilježeni su
neželjeni efekti na plodnost kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu sprovođene studije o uticaju lijeka Amlessa na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja
motornim vozilima ili rukovanjem mašinama potrebno je uzeti u obzir
mogućnost povremene pojave vrtoglavice ili umora.

4.8. Neželjena dejstva

a. Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije prijavljene za pojedinačno primijenjen
perindopril i amlodipin su: edem, somnolencija, vrtoglavica, glavobolja
(naročito na početku liječenja), disgeuzija, parestezija, poremećaji
vida (uključujući diplopiju), tinitus, vrtoglavica, palpitacije,
crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija (i efekti koji su posljedica
hipotenzije), dispneja, kašalj, bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje,
dispepsija, promjene u motilitetu crijeva, dijareja, konstipacija,
pruritus, osip, egzantema, oticanje zglobova (oticanje članaka), spazam
mišića, umor, astenija.

b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:

Navedena neželjena dejstva uočena su tokom liječenja pojedinačno
perindoprilom ili amlodipinom i klasifikovane su u skladu sa MedDRA
sistemom prema sistemima organa ili učestalosti na:

- Veoma česta (≥1/10)

- Česta (≥1/100 to <1/10)

- Povremena (≥1/1,000 to <1/100)

- Rijetka (≥1/10,000 to <1/1,000)

- Veoma rijetka (<1/10,000)

- Nepoznata (učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih
podataka)

+--------------------+--------------------------+-----------------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva | Učestalost |
| | | |
| sistem organa | | |
| | +-----------------+-----------------+
| | | Amlodipin | Perindopril |
+====================+==========================+:===============:+:===============:+
| Infekcije i | Rinitis | Povremena | Veoma rijetka |
| infestacije | | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | Eozinofilija | - | Povremena* |
| limfnog sistema | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Leukopenija/neutropenija | Veoma rijetka | Veoma rijetka |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Agranulocitoza ili | - | Veoma rijetka |
| | pancitopenija (vidjeti | | |
| | dio 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Trombocitopenija | Veoma rijetka | Veoma rijetka |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hemolitička anemija kod | - | Veoma rijetka |
| | pacijenata sa | | |
| | kongenitalnim deficitom | | |
| | G‑6PDH (vidjeti dio 4.4) | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | Hipersenzitivnost | Veoma rijetka | Povremena |
| sistema | | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Sindrom neodgovarajućeg | - | Rijetka |
| endokrinog sistema | izlučivanja | | |
| | | | |
| | antidiuretskog hormona | | |
| | (SIADH) | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija (vidjeti | - | Povremena* |
| metabolizma i | djelove 4.4 i 4.5) | | |
| ishrane | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hiperkalijemija, | - | Povremena* |
| | reverzibilna po obustavi | | |
| | liječenja (vidjeti dio | | |
| | 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hiponatrijemija | - | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hiperglikemija | Veoma rijetka | - |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Psihijatrijski | Insomnija | Povremena | - |
| poremećaji | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Promjene raspoloženja | Povremena | Povremena |
| | (uključujući | | |
| | anksioznost) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Depresija | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Poremećaji sna | - | Povremena |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija (naročito | Česta | - |
| sistema | na početku terapije) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Vrtoglavica (naročito na | Česta | Česta |
| | početku terapije) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Glavobolja (naročito na | Česta | Česta |
| | početku terapije) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Disgeuzija | Povremena | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Tremor | Povremena | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hipoestezija | Povremena | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Parestezija | Povremena | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Sinkopa | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Stanje konfuzije | Rijetka | Veoma rijetka |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hipertonija | Veoma rijetka | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Periferna neuropatija | Veoma rijetka | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Moždani udar, | - | Veoma rijetka |
| | potencijalno kao | | |
| | posljedica pretjerane | | |
| | hipotenzije kod | | |
| | visokorizičnih | | |
| | pacijenata (vidjeti dio | | |
| | 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Ekstrapiramidalni | Nepoznata | - |
| | poremećaji | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji oka | Poremećaji vida | Česta | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Diplopija | Česta | - |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | Tinitus | Povremena | Česta |
| labirinta | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Vrtoglavica | - | Česta |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Srčani poremećaji | Palpitacije | Česta | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Tahikardija | - | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Angina pektoris (vidjeti | - | Veoma rijetka |
| | dio 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Infarkt miokarda, | Veoma rijetka | Veoma rijetka |
| | potencijalno kao | | |
| | posljedica pretjerane | | |
| | hipotenzije kod | | |
| | visokorizičnih | | |
| | pacijenata (vidjeti dio | | |
| | 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Aritmija (uključujući | Povremena | Veoma rijetka |
| | bradikardiju, | | |
| | ventrikularnu | | |
| | tahikardiju i atrijalnu | | |
| | fibrilaciju) | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni | Crvenilo uz osjećaj | Česta | Rijetka |
| poremećaji | vrućine | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hipotenzija (i efekti | Povremena | Česta |
| | povezani sa | | |
| | hipotenzijom) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Vaskulitis | Veoma rijetka | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Raynaud-ov fenomen | - | Nepoznata |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Česta | Česta |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Kašalj | Povremena | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Bronhospazam | - | Povremena |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Eozinofilna pneumonija | - | Veoma rijetka |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Hiperplazija gingive | Veoma rijetka | - |
| poremećaji | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Abdominalni bolovi | Česta | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Mučnina | Česta | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Povraćanje | Povremena | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Dispepsija | Česta | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Promjene u motilitetu | Česta | - |
| | crijeva | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Suva usta | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Dijareja | Česta | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Konstipacija | Česta | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Pankreatitis | Veoma rijetka | Veoma rijetka |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Gastritis | Veoma rijetka | - |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | Hepatitis, žutica | Veoma rijetka | - |
| poremećaji | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hepatitis, citolitički | - | Veoma rijetka |
| | ili holestatički | | |
| | (vidjeti dio 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Povećanje nivoa | Veoma rijetka | - |
| | hepatičkih enzima | | |
| | (uglavnom povezano sa | | |
| | holestazom) | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | Quincke-ov edem | Veoma rijetka | - |
| potkožnog tkiva | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Angioedem lica, | Veoma rijetka | Povremena |
| | ekstremiteta, usana, | | |
| | mukoznih membrana, | | |
| | jezika, glotisa i/ili | | |
| | larinksa (vidjeti dio | | |
| | 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Multiformni eritem | Veoma rijetka | Veoma rijetka |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Alopecija | Povremena | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Purpura | Povremena | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Promjena boje kože | Povremena | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Hiperhidroza | Povremena | Povremena |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Svrab | Povremena | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Osip, egzantema | Povremena | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Urtikarija (vidjeti dio | Povremena | Povremena |
| | 4.4) | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Reakcije | Veoma rijetka | Povremena* |
| | fotosenzitivnosti | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Pemfigoid | - | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Pogoršanje psorijaze | - | Rijetka |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Stevens-Johnson-ov | Veoma rijetka | - |
| | sindrom | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Eksfolijativni | Veoma rijetka | - |
| | dermatitis | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Toksična epidermalna | Nepoznata | - |
| | nekroliza | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Oticanje zglobova | Česta | - |
| mišićno-skeletnog | (oticanje članaka) | | |
| i vezivnog tkiva | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Artralgija | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Mialgija | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Grčevi mišića | Česta | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Bol u leđima | Povremena | - |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Pormećaji bubrega | Poremećaji mokrenja, | Povremena | - |
| i urinarnog trakta | noćno mokrenje, učestalo | | |
| | mokrenje | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Insuficijencija bubrega | - | Povremena |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Akutno zatajenje bubrega | - | Rijetka |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Anurija/Oligurija | | Rijetka |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremena | Povremena |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Ginekomastija | Povremena | - |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Edem | Veoma česta | - |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Periferni edem | - | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Umor | Česta | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Bol u grudima | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Astenija | Česta | Česta |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Bol | Povremena | - |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Opšta slabost | Povremena | Povremena* |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Pireksija | - | Povremena* |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Nalazi | Povećanje tjelesne mase, | Povremena | - |
| | smanjenje tjelesne mase | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Povećanje nivoa uree u | - | Povremena* |
| | krvi | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Povećanje nivoa | - | Povremena* |
| | kreatinina u krvi | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Povećanje nivoa | - | Rijetka |
| | bilirubina u krvi | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Povećanje nivoa | - | Rijetka |
| | hepatičkih enzima | | |
| +--------------------------+-----------------+-----------------+
| | Smanjenje vrijednosti | - | Veoma rijetka |
| | hemoglobina i | | |
| | hematokrita | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+
| Povrede, trovanja | Padovi | - | Povremena* |
| i proceduralne | | | |
| komplikacije | | | |
+--------------------+--------------------------+-----------------+-----------------+

* Učestalost izračunata na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja za
neželjene događaje zabilježene spontanim prijavljivanjem.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Ne postoje informacije o predoziranju lijekom Amlessa kod ljudi.

Informacije koje se odnose na amlodipin

Iskustva sa namjernim predoziranjem amlodpinom kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Raspoloživi podaci pokazuju da predoziranje može dovesti do pretjerane
periferne vazodilatacije i moguće do refleksne tahikardije. Značajna i
vjerovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok
sa fatalnim ishodom je prijavljena.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao
posljedice predoziranja lijekom amlodipin, koji se može ispoljiti sa
odgođenim početkom (24-48 sati nakon uzimanja lijeka) i zahtijevati
respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući
preopterećenje tečnošću) u cilju održavanja perfuzije i minutnog
volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva
aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i
respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i pažljivo praćenje i
procjenu volumena cirkulišuće tečnosti i volumena urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska od
koristi može biti vazokonstriktor, pod uslovom da nema kontraindikacija
za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može biti
od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih
dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon
uzimanja amlodipina od 10 mg smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom da se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme,
nije vjerovatno da bi dijaliza bila od pomoći.

Informacije koje se odnose na perindopril

Postoje ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi.
Simptomi koji se dovode u vezu sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu
obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita,
insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije,
bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja sastoji se od intravenske infuzije
normalnog fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta
traba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom
angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna.
Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (vidjeti
dio 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije otporne
na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, elektrolite u
serumu i koncentracije kreatinina.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumovih kanala

ATC kod: C09BB04

Perindopril

Mehanizam djelovanja

Perindopril je inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin I u
angiotenzin II (angiotenzin konvertujući enzim – ACE). Ovaj konvertujući
enzim, ili kinaza, predstavlja egzopeptidazu koja omogućava pretvaranje
angiotenzina II u vazokonstriktor angiotenzin II, a takođe uzrokuje
degradaciju vazodilatatora bradikinina u neaktivni heptapeptid.
Inhibicija ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što dovodi
do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne
sprege oslobađanja renina) i redukcije sekrecije aldosterona. Pošto ACE
inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do povećane aktivnosti
cirkulišućih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema (a time i do
aktiviranja prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam
doprinosi dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog pritiska i dijelom
je odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata.
Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti in vitro.

Klinička bezbjednost i efikasnost

Hipertenzija:

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene,
teške; uočava se snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u
ležećem i u stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do
snižavanja krvnog pritiska. Posljedica toga je povećanje protoka
periferne krvi, bez uticaja na srčanu frekvencu.

Po pravilu se povećava protok krvi u bubrezima, a stepen glomerularne
filtracije (GFR- glomerular filtration rate) je obično nepromijenjen.

Antihipertenzivno djelovanje je maksimalno između 4 i 6 sati nakon
pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata: minimalni efekti iznose
oko 87-100% maksimalnih efekata.

Do snižavanja krvnog pritiska dolazi brzo. Normalizacija pritiska, kod
pacijenata koji reaguju na terapiju, postiže se u roku od mjesec dana i
traje bez pojave tahifilakse.

Prekid terapije ne dovodi do povratnog (rebound) efekta.

Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve komore.

Potvrđeno je da perindopril kod ljudi pokazuje vazodilatatorne osobine.
Pospješuje elastičnost velikih krvnih sudova i smanjuje odnos
medija/lumena malih arterija.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom bolešću:

Studija EUROPA bila je multicentrično, međunarodno, randomizovano,
dvostruko slijepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje u trajanju
od 4 godine.

Dvanaest hiljada dvije stotine osamnaest (12218) pacijenata starijih od
18 godina je randomizovano na način da dobija 8 mg perindopril tert
butilamina (ekvivalent 10 mg perindopril arginina) (n=6110) ili placebo
(n=6108).

Studijska populacija je imala potvrđeno oboljenje koronarnih arterija
bez dokaza o kliničkim znacima srčane insuficijencije. Ukupno 90%
pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili koronarnu
revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala studijski lijek pored
konvencionalne terapije koja je obuhvatala inhibitore agregacije
trombocita, ljekove za snižavanje masnoća i beta-blokatore.

Primarni parametar efikasnosti bio je kombinacija kardiovaskularne
smrtnosti, nefatalnog infarkta miokarda i/ili srčanog zastoja sa
uspješnim oživljavanjem. Terapija sa 8 mg perindopril tert butilamina
(ekvivalent 10 mg perindopril arginina) rezultirala je značajnim
smanjenjem primarnog ishoda od 1,9% (relativno smanjenje rizika od 20%,
95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U odnosu na placebo, uočeno je apsolutno smanjenje primarnog ishoda od
2,2% kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom, koje
odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] –
p<0,001).

Podaci kliničkih studija o dvostrukoj blokadi sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s
blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom
ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom
tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bila studija
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom
nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje
koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili
blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću
ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog
rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su
oboje brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u
onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su
učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj
koja je primala placebo.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipin je blokator kalcijumovih kanala i inhibira influks jona
kalcijuma u srčani mišić i vaskularni glatki mišić. Mehanizam
antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica direktnog
opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim utvrđen
precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali
amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva
mehanizma:

- Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni
periferni otpor (naknadno opterećenje) nasuprot koga srce radi. Pošto
srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se
potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.

- Mehanizam dejstva amlodipina obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih
arterija i koronarnih arteriola. Ovom dilatacijom se povećava
miokardijalna isporuka kiseonika kod pacijenata sa spazmom koronarne
arterije (Princmetalova angina).

Klinička bezbjednost i efikasnost

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuju se
klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem
položaju u periodu od 24 sata.

Primjenom amlodipina jednom dnevno kod pacijenata sa anginom povećava se
ukupno vrijeme fizičke aktivnosti, vrijeme do pojave angine i vrijeme do
depresije ST segmenta od 1mm, i smanjuje učestalost napada angine i
uzimanje tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan sa bilo kakvim neželjenim metaboličkim dejstvima
ili promjenama vrijednosti lipida u plazmi i pogodan je za upotrebu kod
pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću (KAB):

Efikasnost amlodipina u sprečavanju kliničkih događaja kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću (KAB) ispitivana je u nezavisnoj,
multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata; Poređenje amlodipina i
enalaprila u smanjenju pojave tromboze (CAMELOT: Comparison of
Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis). Od
navedenog broja pacijenata 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg, 673
pacijenata je liječeno enalaprilom 10-20 mg, a 655 pacijenata je primalo
placebo, pored standardne terapije statinima, beta-blokatorima,
diureticima i aspirinom, tokom 2 godine. Ključni rezultati efikasnosti
su prikazani u Tabeli 1. Rezultati ukazuju na to da je liječenje
amlodipinom povezano sa manjim brojem hospitalizacija zbog angine i
procedura revaskularizacije kod pacijenata sa KAB.

+:--------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Tabela 1. Incidenca značajnih kliničkih ishoda u studiji CAMELOT |
+---------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| | Stopa kardiovaskularnih događaja, | Amlopidin spram. placeba |
| | | |
| | br. (%) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ishodi | Amlopidin | Placebo | Enalapril | Odnos rizika | P vrijednost |
| | | | | (95% CI) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni ishod |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Neželjeni | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 | 0,003 |
| kardiovaskularni | | | | (0,54-0,88) | |
| događaji | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Pojedinačne komponente |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Koronarna | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 | 0,03 |
| revaskularizacija | | | | (0,54-0,98) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 | 0,002 |
| zbog angine | | | | (0,41-0,82) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni MI | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 | 0,37 |
| | | | | (0,37-1,46) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Moždani udar ili | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 | 0,15 |
| TIA | | | | (0,19-1,32) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiovaskularna | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 | 0,27 |
| smrt | | | | (0,48-12,7) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 | 0,46 |
| zbog CHF | | | | (0,14-2,47) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Reanimacija zbog | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | NA | 0,04 |
| srčanog zastoja | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Novonastala | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 | 0,24 |
| periferna | | | | (0,50-13,4) | |
| vaskularna bolest | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

Skraćenice: CHF – kongestivna insuficijencija srca (eng. congestive
heart failure); CI – Interval pouzdanosti (eng. confidence interval); MI
– infarkt miokarda (eng. miocardial infarction); TIA – prolazni
ishemijski atak (eng. transient ischemic attack);

Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Hemodinamska ispitivanja i kontrolisana klinička ispitivanja zasnovana
na tjelesnoj aktivnosti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA
klase II-IV, pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na
osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, ejakcione frakcije
lijeve komore i kliničke simptomatologije.

U placebo kontrolisanom ispitivanju (PRAISE) u kojem su procjenjivani
pacijenti sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su primali
digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazano je da amlodipin ne dovodi
do porasta rizika od smrtnosti, odnosno kombinovane smrtnosti i
morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U nastavku tog ispitivanja (PRAISE-2), dugotrajnoj, placebo
kontrolisanoj studiji na pacijentima sa srčanom insuficijencijom NYHA
klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji
ukazuje na postojeću ishemijsku bolest, a koji su uzimali stabilne doze
ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen uticaj
amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. Kod tih pacijenata
zapažena je veća učestalost edema pluća.

Ispitivanje liječenja za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT):

Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod
nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) sprovedena je sa ciljem poređenja novijih ljekova:
amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril
10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapija prve linije sa tiazidnim
diuretikom, hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do
umjerene hipertenzije.

Ukupno je randomizovano 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starijih od
55 godina koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Pacijenti su imali
najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca
uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar > 6 mjeseci
prije uključivanja u studiju ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku
kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), diabetes mellitus tipa II
(36,1%), HDL holesterol < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili
ehokardiogramom dijagnostikovanu hipertrofiju lijeve komore (20,9%),
aktivno pušenje (21,9%).

Primarna mjera ishoda bila je sastavljena od fatalne koronarne bolesti
srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u
primarnom ishodu između terapije koja se temeljila na amlodipinu i
terapije koja se temeljila na hlortalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07)
p=0,65). Među sekundarnim ishodima incidencija insuficijencije srca
(komponenta udruženog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je
značajno viša u grupi liječenoj amlodipinom u poređenju sa
hlortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7 %, RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52)
p<0.001)). Ipak, nije bilo značajne razlike u smrtnosti zbog svih uzroka
između amlodipinske i hlortalidonske grupe, RR 0.96 (95% CI [0.89-1.02]
p=0.20).

5.2. Farmakokinetički podaci

Studija bioekvivalencije na 39 zdravih dobrovoljaca je pokazala da se
brzina i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz tablete koja
sadrži njihovu kombinaciju ne razlikuju znatno od brzine i stepena
resorpcije perindoprila i amlodipina iz tableta sa individualnim
formulacijama.

Perindopril:

Resorpcija

Resorpcija perindoprila nakon oralne primjene je brza, a maksimalna
koncentracija se postiže u roku od 1 sata.

Pošto se konverzija u perindoprilat smanjuje uzimanjem hrane zbog
bioraspoloživosti, perindopril treba primjenjivati oralno u vidu jedne
dnevne doze ujutru prije jela.

Dokazano je da postoji linearni odnos između doze perindoprila i njegove
koncentracije u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi oko 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat.
Vezivanje perindoprilata za proteine plazme iznosi 20%, prvenstveno za
angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisi od koncentracije.

Metabolizam

Perindopril je prolijek. Dvadeset sedam procenata (27%) primijenjene
doze perindoprila ulazi u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat.
Perindopril, pored aktivnog perindoprilata, stvara pet metabolita i svi
su neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprila u plazmi dostiže se
u roku od 3 do 4 sata.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije perindoprila je 1 sat.

Perindoprilat se eliminiše urinom, a terminalno poluvrijeme eliminacije
nevezane frakcije iznosi oko 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u
roku od 4 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod
pacijenata sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2).
Dakle, uobičajena kontrola će obuhvatati često praćenje kreatinina i
kalijuma.

Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Klirens perindoprilata putem dijalize iznosi 70 ml/min.

Kinetika perindoprila je izmijenjena kod pacijenata sa cirozom: klirens
matičnog molekula preko jetre smanjen je za pola. Međutim, nije smanjena
količina perindoprilata koja se stvara, pa zato nije potrebna korekcija
doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Linearnost/nelinearnost

Ustanovljeno je da postoji linearan odnos između doze perindoprila i
količine perindoprila u plazmi.

Amlodipin:

Resorpcija

Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, sa
maksimalnom koncentracijom u krvi nakon 6-12 sati od uzimanja doze.

Procijenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.

Hrana ne utiče na njegovu bioraspoloživost.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi oko 21 l/kg. Studije in vitro su pokazale da
se oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezuje za proteine plazme.

Metabolizam

Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije u plazmi iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa
doziranjem jednom dnevno. Oko 60% metabolita se izlučuje urinom, a 10%
kao nepromijenjen amlodipin.

Posebne populacije

Primjena kod starijih pacijenata: vrijeme do pojave maksimalnih
koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih
ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi do
povećanja AUC i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.
Preporučena šema doziranja kod starijih je ista, ali je potreban oprez
prilikom povećanja doze.

Starije osobe

Vrijeme potrebno da se postignu maksimalne koncentracije amlodipina u
plazmi slično je kod starijih i mlađih osoba. Kod starijih pacijenata
klirens amlodipina je obično smanjen, što uzrokuje povećanje PIK i
poluvremena eliminacije. Povećanje PIK i poluvremena eliminacije kod
pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom bilo je očekivano za
ispitivanu starosnu grupu pacijenata.

Primjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega

Vidjeti dio 4.2.

Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu
amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa
insuficijencijom jetre imaju snižen klirens amlodipina, što dovodi do
produženja poluvremena eliminacije i porasta PIK od približno 40-60%.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Perindopril

Ciljni organ toksičnosti u studijama hronične toksičnosti oralno
primijenjenog perindoprila (na pacovima i majmunima) jeste bubreg, sa
reverzibilnim oštećenjem.

U studijama in vitro ili in vivo nije primijećena mutagenost.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni)
nijesu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim,
pokazalo se da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa
ljekova, indukuju neželjena dejstva koja utiču na kasniji razvoj fetusa,
do fetalne smrti i urođenih mana kod glodara i kunića: uočene su renalne
lezije i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost.

U dugotrajnim studijama na pacovima i miševima nije uočena
karcinogenost.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja na pacovima i miševima pokazala su produženo
trajanje trudnoće, produženo trajanje porođaja, kao i smanjenje broja
preživjelih plodova pri dozama otprilike 50 puta većim od maksimalne
preporučene doze za čovjeka izraženih u mg/kg.

Efekat na plodnost

Nije bilo efekta na plodnost pacova koji su primili amlodipin (mužjaci
tokom 64 dana i ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do 10
mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za čovjeka od 10
mg izračunate na osnovu mg/m²). U drugom ispitivanju na pacovima u kojem
su mužjaci primili amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi koja je
uporediva sa ljudskom dozom, izračunate na bazi mg/kg, rezultati su
pokazali smanjenje koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona
i testosterona, smanjenje gustine sperme, kao i smanjenje broja zrelih
spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogeneza i mutageneza

Ispitivanje na pacovima i miševima koji su dobijali amlodipin putem
hrane tokom 2 godine, čije koncentracije su izračunate tako da osiguraju
dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije pokazalo kancerogenost.
Najviša doza (za miševe slična a za pacove 2 puta veća* od maksimalne
preporučene kliničke doze od 10 mg, izračunate na bazi mg/m²) je bila
blizu maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i za pacove.

Ispitivanja mutageneze nisu pokazala efekte lijeka ni na gene ni na
hromozome.

* Bazirano na težini pacijenta od 50 kg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum hidrogen karbonat

Celuloza, mikrokristalna (E460)

Skrob, preželatinizirani

Natrijum skrob glikolat, tip A

Kalcijum hlorid

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat (E572)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, zaštićeno
od vlage i svjetlosti.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Nema posebnih zahtjeva.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Amlessa, tableta, 4 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/25/955 -
4989

Amlessa, tableta, 4 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta:
2030/25/956 - 4991

Amlessa, tableta, 8 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/25/957 -
4990

Amlessa, tableta, 8 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) tableta:
2030/25/958 - 4992

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 26.04.2018. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 20.02.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine