Amiodaron uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Amiodaron Actavis, 200 mg, tableta
INN: amjodaron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 200 mg amjodaron hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete, bijele boje sa utisnutom podionom linjom
na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija ponovnog javljanja:
- ventrikularne tahikardije koja ugrožava život: terapija se mora
započeti u bolničkim uslovima i pod
nadzorom;
- dokumentovana simptomatska i onesposobljavajuća ventrikularna
tahikardija;
- dokumentovana supraventrikularna tahikardija kad se, kod pacijenata sa
rezistentnim oblikom bolesti, utvrdi potreba za primjenom terapije ili
kod pacijenata kod kojih je primjena drugih ljekova kontraindikovana;
- ventrikularna fibrilacija.
Terapija supraventrikularne tahikardije: usporavanje ili redukovanje
atrijalne fibrilacije ili atrijalnog flatera. Amjodaron se može
primjenjivati kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću i/ili
disfunkcijom lijeve
komore (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene amjodarona kod djece nije
ustanovljena.
Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljcima 5.1 i 5.2, međutim ne
može se dati preporuka o doziranju.
4.2. Doziranje i način primjene
Inicijalna terapija
Uobičajeni režim doziranja je 3 tablete dnevno u periodu od 8 do 10
dana.
U nekim slučajevima, za inicijalnu terapiju primjenjivane su veće doze
(4 do 5 tableta dnevno), uvijek
kratkotrajno i pod elektrokardiografskim nadzorom.
Terapija održavanja
Potrebno je odrediti minimalnu djelotvornu dozu, koja se razlikuje od
pacijenta do pacijenta, a u rasponu je
od polovine tablete dnevno (1 tableta na svaka 2 dana) do 2 tablete
dnevno.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na jod ili amjodaron ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Sinusna bradikardija i sinoatrijalni blok. Kod pacijenata sa teškim
poremećajima sprovodljivostisrca (atrioventrikularni blok visokog
stepena, bifascikularni ili trifascikularni blok) ili bolešću sinusnog
čvora, amjodaron se jedino smije primijeniti kod onih pacijenata
kojima je ugrađen pejsmejker;
- Utvrđeni poremećaji štitaste žlijezde ili postojanje poremećaja
štitaste žlijezde u istoriji bolesti.
Testovi funkcije štitaste žlijezde se moraju sprovesti kod svih
pacijenata prije početka terapije;
- Primjena amjodarona u kombinaciji sa ljekovima koji mogu da izazovu
torsades de pointes je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.5);
- Trudnoća – osim u izuzetnim okolnostima (vidjeti dio 4.6);
- Dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Amjodaron može da izazove ozbiljne neželjene reakcije na nivou oka,
srca, pluća, jetre, štitaste žlijezde, kože i perifernog nervnog sistema
(vidjeti dio 4.8). Kako ove reakcije mogu da budu odložene, pacijenti na
dugotrajnoj terapiji se moraju pažljivo nadzirati. Kako su neželjena
dejstva obično dozno-zavisna, treba davati najmanju efektivnu dozu
održavanja.
Anestezija (vidjeti djelove4.5 i 4.8): prije operacije, anesteziologa je
potrebno obavijestiti da je pacijent na terapiji amjodaronom.
Kardiološki poremećaji (vidjeti dio 4.8)
Suviše visoka doza može da dovede do teške bradikardije i poremećaja
sprovodljivosti sa pojavom idioventrikularnog ritma, naročito kod
starijih pacijenata ili tokom terapije digitalisom. U ovim okolnostima,
terapija amjodaronom se mora obustaviti. Ukoliko je potrebno, mogu se
dati beta-adrenergički stimulatori ili glukagon. Zbog dugog poluvremena
eliminacije amjodarona, ukoliko je bradikardija teška i simptomatska,
potrebno je razmotriti ugradnju pejsmejkera.
Oralna primjena amjodarona nije kontraindikovana kod pacijenata sa
latentnom ili manifestnom srčanom insuficijencijom, ali je potreban
oprez, jer se ponekad postojeća srčana insuficijencija može pogoršati. U
takvim slučajevima, amjodaron se može primijeniti sa drugom
odgovarajućom terapijom.
Farmakološko dejstvo amjodarona dovodi do promjena u EKG-u: produženje
QT intervala (povezano sa produženom repolarizacijom), sa mogućim
javljanjem U-talasa i deformisanih T-talasa; ove promjene nijesu odraz
toksičnosti.
Srčana frekvencija može da se značajno uspori kod starijih osoba.
Liječenje se mora prekinuti u slučaju pojave AV bloka drugog ili trećeg
stepena, sinoatrijalnog bloka ili bifascikularnog bloka.
Amjodaron ima slabo proaritmogeno dejstvo. Zabilježen je nastanak novih
aritmija ili pogoršanje aritmija koje se liječe, ponekad sa smrtnim
ishodom. Važno je, ali je teško da se razlikuje izostanak efikasnosti
lijeka od proaritmogenog dejstva i da li je ili nije ovo povezano sa
pogoršanjem stanja srčanog poremećaja. Proaritmogeni efekat se generalno
javlja u kontekstu faktora koji produžavaju QT interval, kao što su
interakcije ljekova i/ili elektrolitni disbalans (vidjeti djelove 4.5 i
4.8). Uprkos produženju QT intervala, amjodaron pokazuje nisku aktivnost
za izazivanje torsades de pointes.
Prije početka liječenja, preporučuje se da se uradi EKG pregled i
određivanje koncentracije kalijuma u serumu. Preporučuje se redovno
kontrolisanje EKG-a tokom liječenja.
Amjodaron može da poveća prag defibrilacije i/ili prag pejsinga kod
pacijenata sa ugrađenim defibrilatorom za kardioverziju ili
pejsmejkerom, što može negativno da utiče na efikasnost uređaja.
Preporučuje se redovno testiranje kako bi se utvrdilo pravilno
funkcionisanje uređaja nakon početka liječenja ili promjena u doziranju.
Teška bradikardija i srčani blok (vidjeti dio 4.5)
Uočeni su po život opasni slučajevi bradikardije i srčanog bloka kada se
režimi koji sadrže sofosbuvir koriste u kombinaciji sa amjodaronom.
Bradikardija se generalno javlja u roku od nekoliko sati do dana, ali su
kasniji slučajevi uglavnom primijećeni do 2 nedjelje nakon početka
liječenja HCV. Amjodaron se smije koristiti samo kod pacijenata koji
primaju sofosbuvir u slučajevima kada se drugi alternativni antiaritmici
ne tolerišu ili su kontraindikovani.
Ukoliko se istovremena primjena amjodarona smatra neophodnom,
preporučuje se kardiološko praćenje i hospitalizacija tokom prvih 48
sati istovremene primjene, nakon čega je potrebno ambulantno pračenje
ili samokontrola srčane frekvencije svakodnevno najmanje prve 2 nedjelje
liječenja.
Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, praćenje rada srca, kao
što je gore navedeno, takođe treba da se sprovede kod pacijenata koji su
prekinuli terapiju amjodaronom u posljednjih nekoliko mjeseci i koji
treba da započnu sa režimom koji sadrži sofosbuvir.
Svi pacijenti koji primaju amjodaron u kombinaciji sa režimom koji
sadrži sofosbuvir treba da budu upozoreni na simptome bradikardije i
srčanog bloka pa ih treba savjetovati da hitno potraže ljekarsku pomoć
ako osjete iste.
Endokrini poremećaji (vidjeti dio 4.8)
Amjodaron može da prouzrokuje hipotireozu ili hipertireozu, posebno kod
pacijenata koji u istoriji bolesti imaju poremećaje funkcije štitaste
žlijezde. Stoga se prije liječenja kod svih pacijenata preporučuje
klinički pregled i provjera biohemijskih parametara, uključujući
ultrasenzitivni TSH (TSH_(US)), zatim redovno tokom liječenja u 6-
mjesečnim intervalima i nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Ovo
je posebno važno kod starijih pacijenata. Kod pacijenata čija istorija
bolesti ukazuje na povećan rizik od poremećaja funkcije štitaste
žlijezde, preporučuje se redovna procjena. Potrebno je mjeriti
vrijednost TSH_(US) u serumu kada se sumnja na poremećaj štitaste
žlijezde.
Amjodaron sadrži jod pa stoga može da utiče na rezultate određenih
ispitivanja štitaste žlijezde (vezivanje radioaktivnog joda). Uprkos
tome, ispitivanja funkcije štitaste žlijezde se mogu sprovesti neometano
(slobodan-T₃, slobodan-T₄, TSH_(US)). Amjodaron inhibira perifernu
konverziju levotiroksina (T₄) u trijodotironin (T₃) i može da
prouzrokuje izolovane biohemijske promjene (povećanje slobodnog-T₄ u
serumu, uz blago smanjenje ili normalne vrijednosti slobodnog-T₃ u
serumu) kod klinički eutiroidnih pacijenata. Ukoliko nema kliničkih ili
daljih biohemijskih dokaza (TSH_(US)) bolesti štitaste žlijezde, nema
potrebe za prekidanjem liječenja.
Hipotireoidizam
Na hipotireoidizam je potrebno posumnjati ukoliko se jave sljedeći
klinički znaci: povećanje tjelesne mase, nepodnošenje hladnoće, smanjena
aktivnost, pojačana bradikardija. Dijagnoza je podržana povećanjem
serumskog USTSH i prenaglašenim TSH odgovorom na TRH. Vrijednosti T₃ i
T₄ mogu da budu niske. Eutireoza se obično postiže u roku od 3 mjeseca
nakon prestanka liječenja amjodaronom. U po život opasnim situacijama,
liječenje amjodaronom se može nastaviti u kombinaciji sa levotiroksinom.
Doza levotiroksina prilagođava se prema vrijednosti TSH.
Hipertireoidizam
Tokom liječenja ili do nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja
amjodaronom može doći do nastanka hipertireoidizma. Klinički pokazatelji
kao što su gubitak tjelesne mase, astenija, nemir, povećanje srčane
frekvencije, pojava aritmije, angine i kongestivne srčane
insuficijencije, treba da budu upozorenje za ljekara. Dijagnozu podržava
smanjenje vrijednosti serumskog TSH_(US), povećanje vrijednosti T₃ i
smanjen TSH odgovor na TRH. Takođe može da se javi povećanje reverznog
T₃ (rT₃).
U slučaju hipertireoidizma, liječenje amjodaronom se mora prekinuti.
Klinički oporavak se obično javlja u roku od nekoliko mjeseci, mada su
bili prijavljeni teški slučajevi, ponekad sa smrtnim ishodom. Klinički
oporavak prethodi normalizaciji testova funkcije štitaste žlijezde.
Antitireoidni ljekovi primjenjivani su za liječenje teške
hiperaktivnosti štitaste žlijezde; inicijalno mogu biti neophodne velike
doze. Ovo ne mora uvijek da bude efikasno, pa može da bude potrebna
istovremena primjena visokih doza kortikosteroida (npr. 1 mg/kg
prednizolona) tokom nekoliko nedjelja.
Poremećaji oka (vidjeti dio 4.8)
Ukoliko se jave zamućenje ili slabljenje vida, neophodno je odmah
izvršiti kompletan oftalmološki pregled, uključujući i pregled očnog
dna. Pojava optičke neuropatije i/ili optičkog neuritisa zahtijeva
prekid terapije amjodaronom, zbog mogućnosti progresije do sljepila.
Oftalmološki pregled se preporučuje jednom godišnje, ukoliko se ne jave
zamućenje ili slabljenje vida.
Hepatobilijarni poremećaji (vidjeti dio 4.8)
Primjena amjodarona može da bude povezana sa različitim hepatičkim
poremećajima, uključujući cirozu, hepatitis, žuticu i hepatičku
insuficijenciju. Prijavljeni su neki slučajevi sa smrtnim ishodom,
uglavnom pri dugotrajnoj primjeni lijeka, mada rijetko su se javili
ubrzo nakon započinjanja terapije, naročito nakon intravenske primjene.
Preporučuje se redovno praćenje funkcije jetre, naročito transaminaza,
prije početka liječenja amjodaronom, a zatim redovno tokom liječenja u
6-mjesečnim intervalima.
Na početku liječenja se može javiti povećanje vrijednosti serumskih
transaminaza (1,5-3 puta), što može da bude izolovan nalaz. Vrijednosti
se mogu normalizovati redukcijom doze ili ponekad spontano.
Mogu da se jave izolovani slučajevi akutnog poremećaja jetre sa
povećanim vrijednostima serumskih transaminaza i/ili žuticom; tada se
terapija mora prekinuti.
Zabilježeni su slučajevi hronične bolesti jetre. Na ovu dijagnozu
ukazuju promjene u vrijednostima laboratorijskih testova koje mogu biti
minimalne (povećanje transaminaza 1,5-5 puta) ili klinički znaci (moguća
hepatomegalija) tokom terapije duže od 6 mjeseci. Zbog toga se
preporučuje rutinsko praćenje testova funkcije jetre. Abnormalni
rezultati kliničkih i laboratorijskih testova obično se vraćaju nakon
prestanka liječenja, ali su bili prijavljeni i slučajevi sa smrtnim
ishodom. Histološki nalazi mogu da liče na pseudo- hepatitis uzrokovan
alkoholom, ali mogu da budu različiti i da uključuju cirozu.
Iako u literaturi nema zabilježenih slučajeva o potenciranju hepatičkih
neželjenih reakcija povezanih sa alkoholom, pacijente treba savjetovati
da ograniče uzimanje alkohola tokom terapije amjodaronom.
Poremećaji nervnog sistema (vidjeti dio 4.8)
Amjodaron može da izazove perifernu senzomotornu neuropatiju i/ili
miopatiju. Oba ova stanja mogu da budu teška, premda oporavak obično
nastaje nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja amjodaronom, ali
ponekad može da bude nepotpun.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (vidjeti dio 4.8)
Pojava dispneje ili neproduktivnog kašlja može da bude u vezi sa
pulmonalnom toksičnošću (pneumonitis usljed preosjetljivosti,
alveolarni/intersticijalni pneumonitis ili fibroza, pleuritis,
pneumonitis u organizaciji s obliterišućim bronhiolitisom (engl.
bronchiolitis obliterans organising pneumonitis)). Ispoljeni simptomi
mogu da uključe dispneju (koja može da bude teška i neobjašnjena
trenutnim kardiološkim statusom), neproduktivni kašalj i pogoršanje
opšteg stanja (zamor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna
temperatura). Početak je obično spor, ali može da bude brzo progresivan.
Iako je većina slučajeva prijavljena vezano za dugotrajnu primjenu
lijeka, nekoliko se javilo ubrzo nakon započinjanja terapije.
Potrebna je pažljiva klinička procjena pacijenta, uzimajući u
razmatranje da se uradi rentgen grudnog koša, prije početka liječenja.
Ovo treba ponoviti ukoliko se tokom liječenja sumnja na pulmonalnu
toksičnost, uz testove plućne funkcije, uključujući, gdje je moguće,
određivanje transfer-faktora. Inicijalne radiološke promjene mogu da
budu teške za razlikovanje od kongestije plućne vene. Pulmonalna
toksičnost je obično bila reverzibilna nakon rane obustave terapije
amjodaronom, sa ili bez terapije kortikosteroidima. Klinički simptomi se
često povlače u roku od nekoliko nedjelja, što prati sporije poboljšanje
radiološkog nalaza i plućne funkcije. Kod nekih pacijenata se stanje
može pogoršati uprkos prekidu liječenja amjodaronom.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva (vidjeti dio 4.8)
Pacijente je potrebno savjetovati da izbjegavaju izlaganje suncu i da
preduzimaju mjere zaštite od sunca tokom liječenja, jer pacijenti na
terapiji amjodaronom mogu da postanu prekomjerno osjetljivi na sunčevu
svjetlost, što može da perzistira nekoliko mjeseci nakon prekida
terapije amjodaronom. U većini slučajeva simptomi su ograničeni na
peckanje, žarenje i crvenilo kože izložene suncu, ali se mogu vidjeti i
teške fototoksične reakcije sa plikovima.
Teške bulozne reakcije
Zabilježene su po život opasne ili čak smrtonosne kožne reakcije
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN)
(vidjeti dio 4.8). Ako se pojave simptomi ili znaci SJS i TEN (npr.
progresivni kožni osip često sa plikovima ili lezijama sluznice),
liječenje amjodaronom se mora odmah prekinuti.
Primarna disfunkcija grafta nakon transplantacije srca
U retrospektivnim studijama, upotreba amjodarona kod primaoca
transplantata prije transplantacije srca povezana je sa povećanim
rizikom od primarne disfunkcije grafta (engl. Primary graft disfunction
(PGD)). PGD je životno ugrožavajuća komplikacija transplantacije srca
koja se manifestuje kao lijeva, desna ili biventrikularna disfunckija
koja se javlja tokom prvih 24 sata nakon transplantacije za koju ne može
identifikovati sekundarni uzrok (vidjeti dio 4.8). Težak PGD može biti
ireverzibilan.
Za pacijente koji su na listi čekanja za transplantaciju srca, treba
razmotriti upotrebu alternativnog antiaritmika što je ranije moguće
prije transplantacije.
Interakcije lijeka (vidjeti dio 4.5)
Ne preporučuje se istovremena primjena amjodarona sa sljedećim
ljekovima: beta-blokatori, inhibitori kalcijumskih kanala koji smanjuju
srčanu frekvencu (verapamil, diltiazem), stimulativni laksativi koji
mogu da izazovu hipokalijemiju.
Zabilježeno je povećanje koncentracije flekainida u plazmi tokom
istovremene primjene sa amjodaronom. Neophodno je shodno tome smanjiti
dozu flekainida i pacijenta pažljivo pratiti.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost amjodarona kod djece nije ustanovljena.
Stoga se primjena kod djece ne preporučuje.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Druge interakcije ljekova sa amjodaronom (vidjeti dio „Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“)
Istovremena primjena amjodarona sa režimom koji sadrži sofosbuvir može
dovesti do ozbiljne simptomatske bradikardije. Ako se istovremena
primjena ne može izbjeći, preporučuje se praćenje rada srca (vidjeti dio
„Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).
Farmakodinamske interakcije
- Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes ili produženje QT intervala
Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes
Kombinovana terapija sa sljedećim ljekovima koji produžuju QT interval
je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) zbog povećanog rizika od torsades
de pointes, na primjer:
- antiaritmici grupe Ia, npr. hinidin, prokainamid, dizopiramid;
- antiaritmici grupe III, npr. sotalol, bretilijum;
- intravenski eritromicin, injekcije kotrimoksazola ili pentamidina;
- neki antipsihotici, npr. hlorpromazin, tioridazin, flufenazin,
pimozid, haloperidol, amisulpirid i sertindol;
- litijum i triciklični antidepresivi, npr. doksepin, maprotilin,
amitriptilin;
- određeni antihistaminici, npr. terfenadin, astemizol, mizolastin;
- antimalarici, npr. hinin, meflokvin, hlorokvin, halofantrin;
- moksifloksacin.
Ljekovi koji izazivaju produženje QT intervala
Istovremena primjena amjodarona sa ljekovima za koje je poznato da
produžuju QT interval (kao što je klaritromicin), mora da bude zasnovana
na pažljivoj procjeni potencijalnih rizika i koristi za svakog pacijenta
posebno, jer rizik od nastanka torsades de pointes može biti povećan i
pacijenti se moraju pratiti zbog produženja QT intervala.
Fluorohinoloni
Istovremenu primjenu amjodarona sa fluorohinolonima treba izbjegavati
(istovremena primjena sa moksifloksacinom je kontraindikovana).
Zabilježeni su rijetki slučajevi produženja QTc intervala, sa ili bez
torsades de pointes, kod pacijenata koji su uzimali amjodaron sa
fluorohinolonima (vidjeti dio 4.3).
- Ljekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili izazivaju poremećaje
automatizma ili sprovodljivosti srca
Kombinovana terapija sa sljedećim ljekovima se ne preporučuje:
- Beta-blokatori ili inhibitori kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu
frekvenciju (verapamil, diltiazem); može da se ispolji potenciranje
negativnih hronotropnih osobina i efekat usporavanja sprovodljivosti.
- Ljekovi koji mogu da izazovu hipokalijemiju
Kombinovana terapija sa sljedećim ljekovima se ne preporučuje:
- Stimulativni laksativi koji mogu da izazovu hipokalijemiju, što
povećava rizik od torsades de pointes; treba koristiti druge vrste
laksativa.
Neophodan je oprez pri kombinovanoj terapiji sa sljedećim ljekovima koji
takođe mogu da izazovu hipokalijemiju i/ili hipomagnezijemiju, npr.
diuretici, sistemski kortikosteroidi, tetrakosaktid, intravenski
amfotericin.
U slučaju hipokalijemije, moraju se preduzeti korektivne mjere i
praćenje QT intervala. U slučaju torsades de pointes ne smiju se davati
antiaritmici; može se pokrenuti pejsing i može se primjeniti intravenski
magnezijum.
- Opšta anestezija
Savjetuje se oprez kod pacijenata koji se podvrgavaju opštoj anesteziji
ili dobijaju visoke doze kiseonika u terapiji kiseonikom.
Potencijalno teške komplikacije bile su prijavljene kod pacijenata koji
su uzimali amjodaron i bili u opštoj anesteziji: bradikardija koja ne
daje odgovor na atropin, hipotenzija, poremećaji sprovodljivosti,
smanjen minutni volumen srca.
Zabilježeno je nekoliko slučajeva respiratornog distres sindroma kod
odraslih pacijenata, ponekad sa smrtnim ishodom, najčešće u periodu
odmah nakon operacije, što može da upućuje na moguću interakciju sa
visokim dozama kiseonika.
Uticaj amjodarona na druge ljekove
Amjodaron i/ili njegov metabolit, desetilamjodaron, inhibiraju CYP 1A1,
CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 i P-glikoprotein (P-gp) i mogu da
povećaju izloženost njihovim supstratima. Usljed dugog poluvremena
eliminacije amjodarona, interakcije se mogu zapaziti i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije amjodaronom.
- Supstrati P-glikoproteina (P-gp)
Amjodaron je inhibitor P-gp. Pri istovremenoj primjeni sa P-gp
supstratima očekuje se povećanje izloženosti ovim supstratima.
- Digoksin
Primjena amjodarona kod pacijenta koji je već na terapiji digoksinom,
dovešće do povećanja koncentracije digoksina u plazmi i tako
precipitirati simptome i znake povezane sa visokim koncentracijama
digoksina u krvi. Preporučuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a i
biohemijskih parametara, a dozu digoksina treba prepoloviti. Takođe je
moguće sinergističko dejstvo na srčanu frekvenciju i atrioventrikularno
sprovođenje.
- Dabigatran
Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni amjodarona i dabigatrana
zbog rizika od krvarenja. Može da bude potrebno prilagođavanje doze
dabigatrana, prema njegovom sažetku karakteristika lijeka.
- Supstrati CYP 2C9
Amjodaron inhibicijom CYP 2C9 uzrokuje povećanje koncentracije oralnih
antikoagulanasa (varfarin) i fenitoina u plazmi.
- Varfarin
Doza varfarina se mora shodno smanjiti. Preporučuje se češća kontrola
protrombinskog vremena, tokom i nakon terapije amjodaronom.
- Fenitoin
Doza fenitoina se mora smanjiti ukoliko se jave znaci predoziranja
(neurološki znaci) i može se mjeriti koncentracija fenitoina u plazmi.
Supstrati CYP P450 3A4
Kada se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa amjodaronom, inhibitorom
CYP 3A4, to može da rezultira većim koncentracijama ovih ljekova u
plazmi, što može da dovede do mogućeg povećanja njihove toksičnosti:
- Ciklosporin
Pri kombinovanoj primjeni, koncentracija ciklosporina u plazmi se može
povećati dvostruko. Može biti neophodno smanjenje doze ciklosporina da
bi se koncentracija u plazmi održala u okviru terapijskog raspona.
- Statini
Rizik od mišićne toksičnosti (npr. rabdomioliza) je povećan kod
istovremene primjene amjodarona i statina koji se metabolišu pomoću CYP
3A4, kao što su simvastatin, atorvastatin i lovastatin. Preporučuje se
upotreba statina koji se ne metabolišu putem CYP 3A4 kada se primjenjuju
u kombinaciji sa amjodaronom.
- Drugi ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450 3A4
Primjeri takvih ljekova su lidokain, takrolimus, sildenafil, fentanil,
midazolam, triazolam, dihidroergotamin, ergotamin i kolhicin.
Supstrati CYP 2D6
- Flekainid
S obzirom na to da se flekainid uglavnom metaboliše putem CYP 2D6,
inhibicijom tog izoenzima amjodaron može da poveća koncentraciju
flekainida u plazmi. Savjetuje se smanjivanje doze flekainida za 50% i
pažljivo praćenje pacijenta na ispoljavanje neželjenih dejstava. U
ovakvim slučajevima, izrazito je preporučljivo praćenje koncentracije
flekainda u plazmi.
Uticaj drugih ljekova na amjodaron
CYP3A4 ihibitori: lidokain, sirolimus, takrolimus, sildenafil,
midazolam, triazolam, dihirdroergotamin i ergotamin,
CYP 3A4 inhibitori i CYP 2C8 inhibitori mogu da imaju potencijal
inhibicije metabolizma amjodarona i da povećaju izloženost amjodaronu.
Preporučuje se izbjegavanje primjene inhibitora CYP 3A4 tokom terapije
amjodaronom.
Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4 i može da poveća
koncentraciju amjodarona u plazmi. Sok od grejpfruta se mora izbjegavati
tokom oralne terapije amjodaronom.
Druge interakcije ljekova sa amjodaronom
Ne preporučuje se istovremena primjena amjodarona sa sofosbuvirom u
kombinaciji sa drugim HCV antivirusnim lijekom sa direktnim dejstvom
(kao što su daklatasvir, simeprevir ili ledipasvir), jer može da dovede
do ozbiljne simptomatske bradikardije. Mehanizam nastanka ove
bradikardije je nepoznat.
Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se
kardiološki nadzor (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni amjodarona kod trudnica da bi se donio
zaključak o mogućoj toksičnosti. Međutim, imajući u vidu njegovo dejstvo
na štitastu žlijezdu fetusa, amjodaron je kontraindikovan tokom
trudnoće, osim u izuzetnim okolnostima.
Ukoliko se, zbog dugog poluvremena eliminacije, obustavljanje primjene
lijeka razmatra prije planiranog začeća, potrebno je procijeniti rizik
od pojave životno-ugrožavajućih aritmija u odnosu na potencijalnu
štetnost po fetus.
Dojenje
Amjodaron se izlučuje u majčino mlijeko u značajnoj količini, pa je
dojenje kontraindikovano tokom terapije amjodaronom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može da bude
smanjena kod pacijenata sa kliničkim simptomima poremećaja oka izazvanih
amjodaronom.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeće neželjene reakcije klasifikovane su prema klasama sistema
organa i rangirane prema učestalosti, koristeći sljedeću konvenciju:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do <1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma rijetko:
- hemolitička anemija;
- aplastična anemija;
- trombocitopenija.
Bilo je slučajnih nalaza granuloma koštane srži kod pacijenata koji
uzimaju amjodaron. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Nepoznato:
- Granulom koštane srži
- Neutropenija
- Agranulocitoza
Kardiološki poremećaji
Često:
- bradikardija, generalno umjerena i dozno-zavisna.
Povremeno:
- nastanak ili pogoršanje aritmija, ponekad praćeno srčanim zastojem
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5.);
- poremećaji sprovođenja (sinoatrijalni blok, AV blok različitog
stepena) (vidjeti djelove 4.4).
Veoma rijetko:
- izrazita bradikardija ili sinusni zastoj kod pacijenata sa poremećajem
funkcije sinusnog čvora i/ili kod starijih pacijenata.
Nepoznata učestalost:
- torsade de pointes (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Endokrini poremećaji (vidjeti dio 4.4)
Često:
- hipotireoidizam;
- hipertireoidizam, ponekad sa smrtnim ishodom.
Veoma rijetko:
- sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH).
Poremećaji oka
Veoma često:
- kornealni mikrodepoziti koji su uobičajeno ograničeni na područje
ispod zenice, a obično su primjetni samo pri pregledu biomikroskopom
(slit-lampom). Oni mogu da budu udruženi sa vizuelnom percepcijom
obojenih krugova u blještavom svijetlu ili zamagljenim vidom.
Kornealni mikrodepoziti se sastoje od naslaga složenih lipida i
odlikuje ih reverzibilnost nakon prestanka terapije. Smatra se da su
ovi depoziti u suštini benigni i ne zahtijevaju prekid terapije
amjodaronom.
Veoma rijetko:
- optička neuropatija/neuritis, koji mogu da progrediraju do sljepila
(vidjeti dio 4.4).
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:
- benigni gastrointestinalni poremećaji (mučnina, povraćanje,
disgeuzija) koji se obično pojavljuju poslije udarne doze i povlače se
poslije smanjenja doze.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Nepoznato:
- granulom, uključujući granulom koštane srži.
Hepatobilijarni poremećaji (vidjeti dio 4.4)
Veoma često:
- izolovani porast vrijednosti transaminaza u serumu, koji je obično
umjeren (1,5 do 3 puta veći od normalnih vrijednosti) i koji se javlja
na početku terapije. One se mogu vratiti na normalne vrijednosti nakon
smanjenja doze ili čak i spontano.
Često:
- akutni poremećaji funkcije jetre sa visokim vrijednostima serumskih
transaminaza i/ili žuticom, uključujući insuficijenciju jetre, ponekad
sa smrtnim ishodom.
Veoma rijetko:
- hronično oboljenje jetre (pseudoalkoholni hepatitis, ciroza), ponekad
sa smrtnim ishodom.
Poremećaji imunskog sistema
Nepoznato:
- angioedem (bilo je nekih prijavljenih slučajeva angioedema, iako tačna
učestalost nije poznata).
Ispitivanja
Veoma rijetko:
- porast vrijednosti kreatinina u krvi.
Poremećaji nervnog sistema
Često:
- ekstrapiramidalni tremor, kod koga regresija obično nastupa poslije
smanjenja doze ili obustave terapije;
- noćne more;
- poremećaji spavanja.
Povremeno:
- periferna senzomotorna neuropatija i/ili miopatija, koja je obično
reverzibilna nakon prekida liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Veoma rijetko:
- cerebelarna ataksija, kod koje regresija obično nastupa poslije
smanjenja doze ili obustave terapije;
- benigna intrakranijalna hipertenzija (cerebralni pseudotumor);
- glavobolja;
- vertigo.
Psihijatrijski poremećaji:
Često: smanjen libido
Nepoznato: delirijum (uključujući konfuziju), halucinacije
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma rijetko:
- epididimoorhitis;
- impotencija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često:
- pulmonalna toksičnost [pneumonitis usljed preosjetljivosti,
alveolarni/intersticijalni pneumonitis ili fibroza, pleuritis,
pneumonia u organizaciji s obliterišućim bronhiolitisom (engl.
bronchiolitis obliterans organising pneumonitis, BOOP)], ponekad sa
smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Veoma rijetko:
- bronhospazam kod pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom,
a naročito kod pacijenata sa astmom;
- kod operativnog zahvata (moguća interakcija sa visokim koncentracijama
kiseonika) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Nepoznato:
- plućna hemoragija (bilo je nekih prijavljenih slučajeva plućne
hemoragije, iako tačna učestalost nije poznata).
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma često:
- fotosenzitivnost (vidjeti dio 4.4).
Često:
- sivo-plava ili plavičasta pigmentacija kože koja je izložena
svjetlosti, naročito na licu, u slučaju dugotrajne primjene sa visokim
dnevnim dozama; ovakve pigmentacije lagano nestaju nakon prekida
liječenja.
Veoma rijetko:
- eritem u toku ciklusa radioterapije;
- osipi po koži, obično nespecifični;
- eksfolijativni dermatitis;
- alopecija.
Nepoznato:
- urtikarija;
- teške bulozne reakcije na koži koje mogu ugroziti život pacijenta
(Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza
(TEN). Ako se pojave simptomi ili znaci SJS i TEN (npr. progresivni
kožni osip često sa plihovima ili lezijama sluznice) liječenje
amjodaronom se mora odmah prekinuti).
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetko:
- vaskulitis.
Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije
Nepoznato:
- Disfunckija primarnog grafta nakon tranplantacije srca
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Malo informacija je dostupno o akutnom predoziranju amjodaronom za
oralnu primjenu. Prijavljeno je nekoliko slučajeva sinusne bradikardije,
srčanog bloka, ventrikularne tahikardije, torsades de pointes,
cirkulatornog kolapsa i oštećenja jetre.
U slučaju predoziranja liječenje treba da bude simptomatsko, može da
bude primjenjena gastrična lavaža kako bi se redukovala resorpcija,
pored primjene opštih suportivnih mjera. Pacijent se mora nadzirati i
ukoliko se pojavi bradikardija mogu se dati beta-adrenergički
stimulatori ili glukagon.
Takođe mogu da se jave napadi ventrikularnih tahikardija koji spontano
prolaze. Usljed farmakokinetike amjodarona, preporučuje se odgovarajuće
i produženo praćenje pacijenta, naročito kardiološkog stanja.
Amjodaron i njegovi metaboliti ne mogu se odstraniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiaritmici, grupa III
ATC kod: C01BD01
Antiaritmička svojstva:
- Produženje 3. faze akcionog potencijala srčanih vlakana, u osnovi
izazvano redukcijom kalijumske struje (Vaughan Williams klasa III);
- Bradikardijsko dejstvo koje se postiže redukovanjem sinusnog
automatizma. Ovo dejstvo se ne poništava atropinom;
- Nekompetitivno alfa- i beta-adrenergičko dejstvo;
- Usporavanje sinoatrijalnog, atrijalnog i nodalnog sprovođenja,
izrazitije što je ritam brži;
- Ne izaziva promjene intraventrikularnog sprovođenja;
- Produženje refraktornih perioda i smanjenje ekscitabilnosti miokarda
na atrijalnom, nodalnom i ventrikularnom nivou;
- Usporavanje sprovođenja i produžavanje refraktornih perioda
atrioventrikularnih akcesornih puteva.
Ostale karakteristike:
- Smanjenje potrošnje kiseonika zahvaljujući umjerenom smanjenju
perifernog otpora i smanjenoj srčanoj frekvenciji;
- Pojačana koronarna cirkulacija zbog direktnog dejstva na glatku
muskulaturu krvnih sudova miokarda i održavanje minutnog volumena
smanjivanjem pritiska i perifernog otpora, uz odsustvo negativnih
inotropnih efekata.
Izvršena je meta-analiza 13 prospektivnih, randomizovanih, kontrolisanih
studija, u kojima su učestvovala 6553 pacijenta sa nedavnim infarktom
miokarda (78%) ili hroničnom srčanom insuficijencijom (22%).
Srednje vrijeme praćenja pacijenata bilo je u rasponu od 0,4 do 2,5
godine. Srednja dnevna doza održavanja
bila je 200 do 400 mg.
Ova meta-analiza pokazala je da amjodaron značajno smanjuje ukupnu
smrtnost, za 13% (95% CI: 0,78- 0,99; p=0,030) a za 29% smrtnost vezanu
za poremećaje srčanog ritma (95% CI: 0,59-0,85; p=0,0003).
Ovi rezultati se, ipak, moraju oprezno tumačiti zbog heterogenosti
različitih studija (razlike su se uglavnom odnosile na uključenu
populaciju, vrijeme praćenja, primijenjenu metodologiju i rezultate
studija).
Procenat pacijenata koji su prekinuli terapiju bio je veći u grupi na
amjodaronu (41%) nego u grupi na placebu (27%).
Kod 7% pacijenata koji su uzimali amjodaron razvio se hipotireoidizam, u
odnosu na 1% u grupi na placebu. Dijagnoza hipertireoidizma postavljena
je kod 1,4% pacijenata na amjodaronu, u odnosu na 0,5% među pacijentima
koji su uzimali placebo.
Intersticijalna pneumopatija se javila kod 1,6% pacijenata koji su
uzimali amjodaron, a kod 0,5% pacijenata iz grupe na placebu.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane kliničke studije nisu sprovođene kod djece. U objavljenoj
literaturi, bezbjednost primjene amjodarona je procijenjena kod 1118
djece sa različitim tipovima aritmija.
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima korišćene su sljedeće doze:
- inicijalna doza: 10-20 mg/kg/dan tokom 7 do 10 dana (tj. 500 mg/m²/dan
izraženo na tjelesnu površinu);
- doza održavanja: trebalo bi koristiti minimalnu efektivnu dozu; s
obzirom na individualne odgovore ona se kreće u rasponu od 5-10
mg/kg/dan (tj. 250 mg/m²/dan izraženo na tjelesnu površinu).
5.2. Farmakokinetički podaci
Amjodaron je jedinjenje koje se sporo transportuje i posjeduje visok
afinitet prema tkivima.
Bioraspoloživost oralno primijenjenog amjodarona razlikuje se od
pacijenta do pacijenta i u opsegu je od 30%
do 80% (srednja vrijednost 50%). Maksimalne koncentracije lijeka u
plazmi se, poslije jednokratne doze, dostižu u periodu od 3 do 7 sati.
Terapijsko dejstvo se, u prosjeku, postiže u periodu od nedjelju dana
(od nekoliko dana do dvije nedjelje).
Poluvrijeme eliminacije amjodarona je dugo, sa upadljivim individualnim
varijacijama (20 do 100 dana). Tokom prvih dana terapije, lijek se
kumulira u većini tkiva, posebno u masnom tkivu. Eliminacija počinje
poslije nekoliko dana, a odnos unosa/eliminacije dostiže ravnotežu
poslije 1 do nekoliko mjeseci, zavisno od
pacijenta.
Takve karakteristike opravdavaju primjenu udarnih doza u cilju brzog
postizanja nivoa tkivnog preuzimanja
neophodnog za terapijsko dejstvo.
Izvjesna količina joda se izlučuje u urinu u obliku jodida, tj. 6 mg/24
sata pri primjeni dnevne doze od 200 mg. Ostatak jedinjenja, a shodno
tome i najveći dio joda, izlučuje se stolicom poslije transporta kroz
jetru.
S obzirom na to da se urinom eliminišu zanemarljive količine lijeka,
pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu se liječiti uobičajenim
dozama lijeka.
Eliminacija se, po prekidu terapije, nastavlja tokom nekoliko mjeseci.
Treba imati na umu da rezidualno dejstvo može da traje od 10 dana do 1
mjesec.
Amjodaron se metaboliše uglavnom pomoću CYP3A4 i CYP2C8. Amjodaron i
njegov metabolit desetilamjodaron pokazuju potencijal in vitro
inhibicije CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6,
CYP2B6 i CYP2C8. Amjodaron i desetilamjodaron imaju takođe potencijal za
inhibiciju nekih transportera, kao što su P-gp i transportera organskih
katjona (OCT2) (jedna studija pokazuje 1,1% povećanje koncentracije
kreatinina (supstrata OCT2).
Podaci iz in vivo ispitivanja opisuju interakcije amjodarona sa
supstratima CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 i P-gp.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane kliničke studije nijesu sprovođene kod djece.
Dostupni podaci iz literature, koji su ograničeni, ne pokazuju razliku u
farmakokinetičkim parametrima između odraslih i djece.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod pacova, amjodaron je doveo do
povećanja incidence tireoidnih folikularnih tumora (adenoma i/ili
karcinoma) kod oba pola pri klinički značajnoj izloženosti. Kako su
nalazi mutagenosti bili negativni, indukcija ovog tipa tumora objašnjava
se epigenetskim prije nego genotoksičnim metabolizmom.
U studijama kod miševa nije uočena pojava karcinoma, ali je zabilježena
dozno zavisna tireoidna folikularna hiperplazija. Ova dejstva na
tireoidne žlijezde kod pacova i miševa javila su se vjerovatno zbog
dejstva amjodarona na sintezu i/ili oslobađanje tireoidnih hormona. Ovi
nalazi imaju mali značaj za humanu populaciju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Skrob, kukuruzni;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Povidon K 30;
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 (tri) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Alu/PVC blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/381 - 5781
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
20.12.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Amiodaron Actavis, 200 mg, tableta
INN: amjodaron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 200 mg amjodaron hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete, bijele boje sa utisnutom podionom linjom
na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija ponovnog javljanja:
- ventrikularne tahikardije koja ugrožava život: terapija se mora
započeti u bolničkim uslovima i pod
nadzorom;
- dokumentovana simptomatska i onesposobljavajuća ventrikularna
tahikardija;
- dokumentovana supraventrikularna tahikardija kad se, kod pacijenata sa
rezistentnim oblikom bolesti, utvrdi potreba za primjenom terapije ili
kod pacijenata kod kojih je primjena drugih ljekova kontraindikovana;
- ventrikularna fibrilacija.
Terapija supraventrikularne tahikardije: usporavanje ili redukovanje
atrijalne fibrilacije ili atrijalnog flatera. Amjodaron se može
primjenjivati kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću i/ili
disfunkcijom lijeve
komore (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene amjodarona kod djece nije
ustanovljena.
Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljcima 5.1 i 5.2, međutim ne
može se dati preporuka o doziranju.
4.2. Doziranje i način primjene
Inicijalna terapija
Uobičajeni režim doziranja je 3 tablete dnevno u periodu od 8 do 10
dana.
U nekim slučajevima, za inicijalnu terapiju primjenjivane su veće doze
(4 do 5 tableta dnevno), uvijek
kratkotrajno i pod elektrokardiografskim nadzorom.
Terapija održavanja
Potrebno je odrediti minimalnu djelotvornu dozu, koja se razlikuje od
pacijenta do pacijenta, a u rasponu je
od polovine tablete dnevno (1 tableta na svaka 2 dana) do 2 tablete
dnevno.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na jod ili amjodaron ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Sinusna bradikardija i sinoatrijalni blok. Kod pacijenata sa teškim
poremećajima sprovodljivostisrca (atrioventrikularni blok visokog
stepena, bifascikularni ili trifascikularni blok) ili bolešću sinusnog
čvora, amjodaron se jedino smije primijeniti kod onih pacijenata
kojima je ugrađen pejsmejker;
- Utvrđeni poremećaji štitaste žlijezde ili postojanje poremećaja
štitaste žlijezde u istoriji bolesti.
Testovi funkcije štitaste žlijezde se moraju sprovesti kod svih
pacijenata prije početka terapije;
- Primjena amjodarona u kombinaciji sa ljekovima koji mogu da izazovu
torsades de pointes je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.5);
- Trudnoća – osim u izuzetnim okolnostima (vidjeti dio 4.6);
- Dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Amjodaron može da izazove ozbiljne neželjene reakcije na nivou oka,
srca, pluća, jetre, štitaste žlijezde, kože i perifernog nervnog sistema
(vidjeti dio 4.8). Kako ove reakcije mogu da budu odložene, pacijenti na
dugotrajnoj terapiji se moraju pažljivo nadzirati. Kako su neželjena
dejstva obično dozno-zavisna, treba davati najmanju efektivnu dozu
održavanja.
Anestezija (vidjeti djelove4.5 i 4.8): prije operacije, anesteziologa je
potrebno obavijestiti da je pacijent na terapiji amjodaronom.
Kardiološki poremećaji (vidjeti dio 4.8)
Suviše visoka doza može da dovede do teške bradikardije i poremećaja
sprovodljivosti sa pojavom idioventrikularnog ritma, naročito kod
starijih pacijenata ili tokom terapije digitalisom. U ovim okolnostima,
terapija amjodaronom se mora obustaviti. Ukoliko je potrebno, mogu se
dati beta-adrenergički stimulatori ili glukagon. Zbog dugog poluvremena
eliminacije amjodarona, ukoliko je bradikardija teška i simptomatska,
potrebno je razmotriti ugradnju pejsmejkera.
Oralna primjena amjodarona nije kontraindikovana kod pacijenata sa
latentnom ili manifestnom srčanom insuficijencijom, ali je potreban
oprez, jer se ponekad postojeća srčana insuficijencija može pogoršati. U
takvim slučajevima, amjodaron se može primijeniti sa drugom
odgovarajućom terapijom.
Farmakološko dejstvo amjodarona dovodi do promjena u EKG-u: produženje
QT intervala (povezano sa produženom repolarizacijom), sa mogućim
javljanjem U-talasa i deformisanih T-talasa; ove promjene nijesu odraz
toksičnosti.
Srčana frekvencija može da se značajno uspori kod starijih osoba.
Liječenje se mora prekinuti u slučaju pojave AV bloka drugog ili trećeg
stepena, sinoatrijalnog bloka ili bifascikularnog bloka.
Amjodaron ima slabo proaritmogeno dejstvo. Zabilježen je nastanak novih
aritmija ili pogoršanje aritmija koje se liječe, ponekad sa smrtnim
ishodom. Važno je, ali je teško da se razlikuje izostanak efikasnosti
lijeka od proaritmogenog dejstva i da li je ili nije ovo povezano sa
pogoršanjem stanja srčanog poremećaja. Proaritmogeni efekat se generalno
javlja u kontekstu faktora koji produžavaju QT interval, kao što su
interakcije ljekova i/ili elektrolitni disbalans (vidjeti djelove 4.5 i
4.8). Uprkos produženju QT intervala, amjodaron pokazuje nisku aktivnost
za izazivanje torsades de pointes.
Prije početka liječenja, preporučuje se da se uradi EKG pregled i
određivanje koncentracije kalijuma u serumu. Preporučuje se redovno
kontrolisanje EKG-a tokom liječenja.
Amjodaron može da poveća prag defibrilacije i/ili prag pejsinga kod
pacijenata sa ugrađenim defibrilatorom za kardioverziju ili
pejsmejkerom, što može negativno da utiče na efikasnost uređaja.
Preporučuje se redovno testiranje kako bi se utvrdilo pravilno
funkcionisanje uređaja nakon početka liječenja ili promjena u doziranju.
Teška bradikardija i srčani blok (vidjeti dio 4.5)
Uočeni su po život opasni slučajevi bradikardije i srčanog bloka kada se
režimi koji sadrže sofosbuvir koriste u kombinaciji sa amjodaronom.
Bradikardija se generalno javlja u roku od nekoliko sati do dana, ali su
kasniji slučajevi uglavnom primijećeni do 2 nedjelje nakon početka
liječenja HCV. Amjodaron se smije koristiti samo kod pacijenata koji
primaju sofosbuvir u slučajevima kada se drugi alternativni antiaritmici
ne tolerišu ili su kontraindikovani.
Ukoliko se istovremena primjena amjodarona smatra neophodnom,
preporučuje se kardiološko praćenje i hospitalizacija tokom prvih 48
sati istovremene primjene, nakon čega je potrebno ambulantno pračenje
ili samokontrola srčane frekvencije svakodnevno najmanje prve 2 nedjelje
liječenja.
Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, praćenje rada srca, kao
što je gore navedeno, takođe treba da se sprovede kod pacijenata koji su
prekinuli terapiju amjodaronom u posljednjih nekoliko mjeseci i koji
treba da započnu sa režimom koji sadrži sofosbuvir.
Svi pacijenti koji primaju amjodaron u kombinaciji sa režimom koji
sadrži sofosbuvir treba da budu upozoreni na simptome bradikardije i
srčanog bloka pa ih treba savjetovati da hitno potraže ljekarsku pomoć
ako osjete iste.
Endokrini poremećaji (vidjeti dio 4.8)
Amjodaron može da prouzrokuje hipotireozu ili hipertireozu, posebno kod
pacijenata koji u istoriji bolesti imaju poremećaje funkcije štitaste
žlijezde. Stoga se prije liječenja kod svih pacijenata preporučuje
klinički pregled i provjera biohemijskih parametara, uključujući
ultrasenzitivni TSH (TSH_(US)), zatim redovno tokom liječenja u 6-
mjesečnim intervalima i nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Ovo
je posebno važno kod starijih pacijenata. Kod pacijenata čija istorija
bolesti ukazuje na povećan rizik od poremećaja funkcije štitaste
žlijezde, preporučuje se redovna procjena. Potrebno je mjeriti
vrijednost TSH_(US) u serumu kada se sumnja na poremećaj štitaste
žlijezde.
Amjodaron sadrži jod pa stoga može da utiče na rezultate određenih
ispitivanja štitaste žlijezde (vezivanje radioaktivnog joda). Uprkos
tome, ispitivanja funkcije štitaste žlijezde se mogu sprovesti neometano
(slobodan-T₃, slobodan-T₄, TSH_(US)). Amjodaron inhibira perifernu
konverziju levotiroksina (T₄) u trijodotironin (T₃) i može da
prouzrokuje izolovane biohemijske promjene (povećanje slobodnog-T₄ u
serumu, uz blago smanjenje ili normalne vrijednosti slobodnog-T₃ u
serumu) kod klinički eutiroidnih pacijenata. Ukoliko nema kliničkih ili
daljih biohemijskih dokaza (TSH_(US)) bolesti štitaste žlijezde, nema
potrebe za prekidanjem liječenja.
Hipotireoidizam
Na hipotireoidizam je potrebno posumnjati ukoliko se jave sljedeći
klinički znaci: povećanje tjelesne mase, nepodnošenje hladnoće, smanjena
aktivnost, pojačana bradikardija. Dijagnoza je podržana povećanjem
serumskog USTSH i prenaglašenim TSH odgovorom na TRH. Vrijednosti T₃ i
T₄ mogu da budu niske. Eutireoza se obično postiže u roku od 3 mjeseca
nakon prestanka liječenja amjodaronom. U po život opasnim situacijama,
liječenje amjodaronom se može nastaviti u kombinaciji sa levotiroksinom.
Doza levotiroksina prilagođava se prema vrijednosti TSH.
Hipertireoidizam
Tokom liječenja ili do nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja
amjodaronom može doći do nastanka hipertireoidizma. Klinički pokazatelji
kao što su gubitak tjelesne mase, astenija, nemir, povećanje srčane
frekvencije, pojava aritmije, angine i kongestivne srčane
insuficijencije, treba da budu upozorenje za ljekara. Dijagnozu podržava
smanjenje vrijednosti serumskog TSH_(US), povećanje vrijednosti T₃ i
smanjen TSH odgovor na TRH. Takođe može da se javi povećanje reverznog
T₃ (rT₃).
U slučaju hipertireoidizma, liječenje amjodaronom se mora prekinuti.
Klinički oporavak se obično javlja u roku od nekoliko mjeseci, mada su
bili prijavljeni teški slučajevi, ponekad sa smrtnim ishodom. Klinički
oporavak prethodi normalizaciji testova funkcije štitaste žlijezde.
Antitireoidni ljekovi primjenjivani su za liječenje teške
hiperaktivnosti štitaste žlijezde; inicijalno mogu biti neophodne velike
doze. Ovo ne mora uvijek da bude efikasno, pa može da bude potrebna
istovremena primjena visokih doza kortikosteroida (npr. 1 mg/kg
prednizolona) tokom nekoliko nedjelja.
Poremećaji oka (vidjeti dio 4.8)
Ukoliko se jave zamućenje ili slabljenje vida, neophodno je odmah
izvršiti kompletan oftalmološki pregled, uključujući i pregled očnog
dna. Pojava optičke neuropatije i/ili optičkog neuritisa zahtijeva
prekid terapije amjodaronom, zbog mogućnosti progresije do sljepila.
Oftalmološki pregled se preporučuje jednom godišnje, ukoliko se ne jave
zamućenje ili slabljenje vida.
Hepatobilijarni poremećaji (vidjeti dio 4.8)
Primjena amjodarona može da bude povezana sa različitim hepatičkim
poremećajima, uključujući cirozu, hepatitis, žuticu i hepatičku
insuficijenciju. Prijavljeni su neki slučajevi sa smrtnim ishodom,
uglavnom pri dugotrajnoj primjeni lijeka, mada rijetko su se javili
ubrzo nakon započinjanja terapije, naročito nakon intravenske primjene.
Preporučuje se redovno praćenje funkcije jetre, naročito transaminaza,
prije početka liječenja amjodaronom, a zatim redovno tokom liječenja u
6-mjesečnim intervalima.
Na početku liječenja se može javiti povećanje vrijednosti serumskih
transaminaza (1,5-3 puta), što može da bude izolovan nalaz. Vrijednosti
se mogu normalizovati redukcijom doze ili ponekad spontano.
Mogu da se jave izolovani slučajevi akutnog poremećaja jetre sa
povećanim vrijednostima serumskih transaminaza i/ili žuticom; tada se
terapija mora prekinuti.
Zabilježeni su slučajevi hronične bolesti jetre. Na ovu dijagnozu
ukazuju promjene u vrijednostima laboratorijskih testova koje mogu biti
minimalne (povećanje transaminaza 1,5-5 puta) ili klinički znaci (moguća
hepatomegalija) tokom terapije duže od 6 mjeseci. Zbog toga se
preporučuje rutinsko praćenje testova funkcije jetre. Abnormalni
rezultati kliničkih i laboratorijskih testova obično se vraćaju nakon
prestanka liječenja, ali su bili prijavljeni i slučajevi sa smrtnim
ishodom. Histološki nalazi mogu da liče na pseudo- hepatitis uzrokovan
alkoholom, ali mogu da budu različiti i da uključuju cirozu.
Iako u literaturi nema zabilježenih slučajeva o potenciranju hepatičkih
neželjenih reakcija povezanih sa alkoholom, pacijente treba savjetovati
da ograniče uzimanje alkohola tokom terapije amjodaronom.
Poremećaji nervnog sistema (vidjeti dio 4.8)
Amjodaron može da izazove perifernu senzomotornu neuropatiju i/ili
miopatiju. Oba ova stanja mogu da budu teška, premda oporavak obično
nastaje nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja amjodaronom, ali
ponekad može da bude nepotpun.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (vidjeti dio 4.8)
Pojava dispneje ili neproduktivnog kašlja može da bude u vezi sa
pulmonalnom toksičnošću (pneumonitis usljed preosjetljivosti,
alveolarni/intersticijalni pneumonitis ili fibroza, pleuritis,
pneumonitis u organizaciji s obliterišućim bronhiolitisom (engl.
bronchiolitis obliterans organising pneumonitis)). Ispoljeni simptomi
mogu da uključe dispneju (koja može da bude teška i neobjašnjena
trenutnim kardiološkim statusom), neproduktivni kašalj i pogoršanje
opšteg stanja (zamor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna
temperatura). Početak je obično spor, ali može da bude brzo progresivan.
Iako je većina slučajeva prijavljena vezano za dugotrajnu primjenu
lijeka, nekoliko se javilo ubrzo nakon započinjanja terapije.
Potrebna je pažljiva klinička procjena pacijenta, uzimajući u
razmatranje da se uradi rentgen grudnog koša, prije početka liječenja.
Ovo treba ponoviti ukoliko se tokom liječenja sumnja na pulmonalnu
toksičnost, uz testove plućne funkcije, uključujući, gdje je moguće,
određivanje transfer-faktora. Inicijalne radiološke promjene mogu da
budu teške za razlikovanje od kongestije plućne vene. Pulmonalna
toksičnost je obično bila reverzibilna nakon rane obustave terapije
amjodaronom, sa ili bez terapije kortikosteroidima. Klinički simptomi se
često povlače u roku od nekoliko nedjelja, što prati sporije poboljšanje
radiološkog nalaza i plućne funkcije. Kod nekih pacijenata se stanje
može pogoršati uprkos prekidu liječenja amjodaronom.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva (vidjeti dio 4.8)
Pacijente je potrebno savjetovati da izbjegavaju izlaganje suncu i da
preduzimaju mjere zaštite od sunca tokom liječenja, jer pacijenti na
terapiji amjodaronom mogu da postanu prekomjerno osjetljivi na sunčevu
svjetlost, što može da perzistira nekoliko mjeseci nakon prekida
terapije amjodaronom. U većini slučajeva simptomi su ograničeni na
peckanje, žarenje i crvenilo kože izložene suncu, ali se mogu vidjeti i
teške fototoksične reakcije sa plikovima.
Teške bulozne reakcije
Zabilježene su po život opasne ili čak smrtonosne kožne reakcije
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN)
(vidjeti dio 4.8). Ako se pojave simptomi ili znaci SJS i TEN (npr.
progresivni kožni osip često sa plikovima ili lezijama sluznice),
liječenje amjodaronom se mora odmah prekinuti.
Primarna disfunkcija grafta nakon transplantacije srca
U retrospektivnim studijama, upotreba amjodarona kod primaoca
transplantata prije transplantacije srca povezana je sa povećanim
rizikom od primarne disfunkcije grafta (engl. Primary graft disfunction
(PGD)). PGD je životno ugrožavajuća komplikacija transplantacije srca
koja se manifestuje kao lijeva, desna ili biventrikularna disfunckija
koja se javlja tokom prvih 24 sata nakon transplantacije za koju ne može
identifikovati sekundarni uzrok (vidjeti dio 4.8). Težak PGD može biti
ireverzibilan.
Za pacijente koji su na listi čekanja za transplantaciju srca, treba
razmotriti upotrebu alternativnog antiaritmika što je ranije moguće
prije transplantacije.
Interakcije lijeka (vidjeti dio 4.5)
Ne preporučuje se istovremena primjena amjodarona sa sljedećim
ljekovima: beta-blokatori, inhibitori kalcijumskih kanala koji smanjuju
srčanu frekvencu (verapamil, diltiazem), stimulativni laksativi koji
mogu da izazovu hipokalijemiju.
Zabilježeno je povećanje koncentracije flekainida u plazmi tokom
istovremene primjene sa amjodaronom. Neophodno je shodno tome smanjiti
dozu flekainida i pacijenta pažljivo pratiti.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost amjodarona kod djece nije ustanovljena.
Stoga se primjena kod djece ne preporučuje.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Druge interakcije ljekova sa amjodaronom (vidjeti dio „Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“)
Istovremena primjena amjodarona sa režimom koji sadrži sofosbuvir može
dovesti do ozbiljne simptomatske bradikardije. Ako se istovremena
primjena ne može izbjeći, preporučuje se praćenje rada srca (vidjeti dio
„Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“).
Farmakodinamske interakcije
- Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes ili produženje QT intervala
Ljekovi koji izazivaju torsades de pointes
Kombinovana terapija sa sljedećim ljekovima koji produžuju QT interval
je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) zbog povećanog rizika od torsades
de pointes, na primjer:
- antiaritmici grupe Ia, npr. hinidin, prokainamid, dizopiramid;
- antiaritmici grupe III, npr. sotalol, bretilijum;
- intravenski eritromicin, injekcije kotrimoksazola ili pentamidina;
- neki antipsihotici, npr. hlorpromazin, tioridazin, flufenazin,
pimozid, haloperidol, amisulpirid i sertindol;
- litijum i triciklični antidepresivi, npr. doksepin, maprotilin,
amitriptilin;
- određeni antihistaminici, npr. terfenadin, astemizol, mizolastin;
- antimalarici, npr. hinin, meflokvin, hlorokvin, halofantrin;
- moksifloksacin.
Ljekovi koji izazivaju produženje QT intervala
Istovremena primjena amjodarona sa ljekovima za koje je poznato da
produžuju QT interval (kao što je klaritromicin), mora da bude zasnovana
na pažljivoj procjeni potencijalnih rizika i koristi za svakog pacijenta
posebno, jer rizik od nastanka torsades de pointes može biti povećan i
pacijenti se moraju pratiti zbog produženja QT intervala.
Fluorohinoloni
Istovremenu primjenu amjodarona sa fluorohinolonima treba izbjegavati
(istovremena primjena sa moksifloksacinom je kontraindikovana).
Zabilježeni su rijetki slučajevi produženja QTc intervala, sa ili bez
torsades de pointes, kod pacijenata koji su uzimali amjodaron sa
fluorohinolonima (vidjeti dio 4.3).
- Ljekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili izazivaju poremećaje
automatizma ili sprovodljivosti srca
Kombinovana terapija sa sljedećim ljekovima se ne preporučuje:
- Beta-blokatori ili inhibitori kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu
frekvenciju (verapamil, diltiazem); može da se ispolji potenciranje
negativnih hronotropnih osobina i efekat usporavanja sprovodljivosti.
- Ljekovi koji mogu da izazovu hipokalijemiju
Kombinovana terapija sa sljedećim ljekovima se ne preporučuje:
- Stimulativni laksativi koji mogu da izazovu hipokalijemiju, što
povećava rizik od torsades de pointes; treba koristiti druge vrste
laksativa.
Neophodan je oprez pri kombinovanoj terapiji sa sljedećim ljekovima koji
takođe mogu da izazovu hipokalijemiju i/ili hipomagnezijemiju, npr.
diuretici, sistemski kortikosteroidi, tetrakosaktid, intravenski
amfotericin.
U slučaju hipokalijemije, moraju se preduzeti korektivne mjere i
praćenje QT intervala. U slučaju torsades de pointes ne smiju se davati
antiaritmici; može se pokrenuti pejsing i može se primjeniti intravenski
magnezijum.
- Opšta anestezija
Savjetuje se oprez kod pacijenata koji se podvrgavaju opštoj anesteziji
ili dobijaju visoke doze kiseonika u terapiji kiseonikom.
Potencijalno teške komplikacije bile su prijavljene kod pacijenata koji
su uzimali amjodaron i bili u opštoj anesteziji: bradikardija koja ne
daje odgovor na atropin, hipotenzija, poremećaji sprovodljivosti,
smanjen minutni volumen srca.
Zabilježeno je nekoliko slučajeva respiratornog distres sindroma kod
odraslih pacijenata, ponekad sa smrtnim ishodom, najčešće u periodu
odmah nakon operacije, što može da upućuje na moguću interakciju sa
visokim dozama kiseonika.
Uticaj amjodarona na druge ljekove
Amjodaron i/ili njegov metabolit, desetilamjodaron, inhibiraju CYP 1A1,
CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 i P-glikoprotein (P-gp) i mogu da
povećaju izloženost njihovim supstratima. Usljed dugog poluvremena
eliminacije amjodarona, interakcije se mogu zapaziti i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije amjodaronom.
- Supstrati P-glikoproteina (P-gp)
Amjodaron je inhibitor P-gp. Pri istovremenoj primjeni sa P-gp
supstratima očekuje se povećanje izloženosti ovim supstratima.
- Digoksin
Primjena amjodarona kod pacijenta koji je već na terapiji digoksinom,
dovešće do povećanja koncentracije digoksina u plazmi i tako
precipitirati simptome i znake povezane sa visokim koncentracijama
digoksina u krvi. Preporučuje se klinički nadzor i praćenje EKG-a i
biohemijskih parametara, a dozu digoksina treba prepoloviti. Takođe je
moguće sinergističko dejstvo na srčanu frekvenciju i atrioventrikularno
sprovođenje.
- Dabigatran
Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni amjodarona i dabigatrana
zbog rizika od krvarenja. Može da bude potrebno prilagođavanje doze
dabigatrana, prema njegovom sažetku karakteristika lijeka.
- Supstrati CYP 2C9
Amjodaron inhibicijom CYP 2C9 uzrokuje povećanje koncentracije oralnih
antikoagulanasa (varfarin) i fenitoina u plazmi.
- Varfarin
Doza varfarina se mora shodno smanjiti. Preporučuje se češća kontrola
protrombinskog vremena, tokom i nakon terapije amjodaronom.
- Fenitoin
Doza fenitoina se mora smanjiti ukoliko se jave znaci predoziranja
(neurološki znaci) i može se mjeriti koncentracija fenitoina u plazmi.
Supstrati CYP P450 3A4
Kada se ovi ljekovi primjenjuju istovremeno sa amjodaronom, inhibitorom
CYP 3A4, to može da rezultira većim koncentracijama ovih ljekova u
plazmi, što može da dovede do mogućeg povećanja njihove toksičnosti:
- Ciklosporin
Pri kombinovanoj primjeni, koncentracija ciklosporina u plazmi se može
povećati dvostruko. Može biti neophodno smanjenje doze ciklosporina da
bi se koncentracija u plazmi održala u okviru terapijskog raspona.
- Statini
Rizik od mišićne toksičnosti (npr. rabdomioliza) je povećan kod
istovremene primjene amjodarona i statina koji se metabolišu pomoću CYP
3A4, kao što su simvastatin, atorvastatin i lovastatin. Preporučuje se
upotreba statina koji se ne metabolišu putem CYP 3A4 kada se primjenjuju
u kombinaciji sa amjodaronom.
- Drugi ljekovi koji se metabolišu putem citohroma P450 3A4
Primjeri takvih ljekova su lidokain, takrolimus, sildenafil, fentanil,
midazolam, triazolam, dihidroergotamin, ergotamin i kolhicin.
Supstrati CYP 2D6
- Flekainid
S obzirom na to da se flekainid uglavnom metaboliše putem CYP 2D6,
inhibicijom tog izoenzima amjodaron može da poveća koncentraciju
flekainida u plazmi. Savjetuje se smanjivanje doze flekainida za 50% i
pažljivo praćenje pacijenta na ispoljavanje neželjenih dejstava. U
ovakvim slučajevima, izrazito je preporučljivo praćenje koncentracije
flekainda u plazmi.
Uticaj drugih ljekova na amjodaron
CYP3A4 ihibitori: lidokain, sirolimus, takrolimus, sildenafil,
midazolam, triazolam, dihirdroergotamin i ergotamin,
CYP 3A4 inhibitori i CYP 2C8 inhibitori mogu da imaju potencijal
inhibicije metabolizma amjodarona i da povećaju izloženost amjodaronu.
Preporučuje se izbjegavanje primjene inhibitora CYP 3A4 tokom terapije
amjodaronom.
Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4 i može da poveća
koncentraciju amjodarona u plazmi. Sok od grejpfruta se mora izbjegavati
tokom oralne terapije amjodaronom.
Druge interakcije ljekova sa amjodaronom
Ne preporučuje se istovremena primjena amjodarona sa sofosbuvirom u
kombinaciji sa drugim HCV antivirusnim lijekom sa direktnim dejstvom
(kao što su daklatasvir, simeprevir ili ledipasvir), jer može da dovede
do ozbiljne simptomatske bradikardije. Mehanizam nastanka ove
bradikardije je nepoznat.
Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se
kardiološki nadzor (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni amjodarona kod trudnica da bi se donio
zaključak o mogućoj toksičnosti. Međutim, imajući u vidu njegovo dejstvo
na štitastu žlijezdu fetusa, amjodaron je kontraindikovan tokom
trudnoće, osim u izuzetnim okolnostima.
Ukoliko se, zbog dugog poluvremena eliminacije, obustavljanje primjene
lijeka razmatra prije planiranog začeća, potrebno je procijeniti rizik
od pojave životno-ugrožavajućih aritmija u odnosu na potencijalnu
štetnost po fetus.
Dojenje
Amjodaron se izlučuje u majčino mlijeko u značajnoj količini, pa je
dojenje kontraindikovano tokom terapije amjodaronom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može da bude
smanjena kod pacijenata sa kliničkim simptomima poremećaja oka izazvanih
amjodaronom.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeće neželjene reakcije klasifikovane su prema klasama sistema
organa i rangirane prema učestalosti, koristeći sljedeću konvenciju:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do <1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma rijetko:
- hemolitička anemija;
- aplastična anemija;
- trombocitopenija.
Bilo je slučajnih nalaza granuloma koštane srži kod pacijenata koji
uzimaju amjodaron. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Nepoznato:
- Granulom koštane srži
- Neutropenija
- Agranulocitoza
Kardiološki poremećaji
Često:
- bradikardija, generalno umjerena i dozno-zavisna.
Povremeno:
- nastanak ili pogoršanje aritmija, ponekad praćeno srčanim zastojem
(vidjeti djelove 4.4 i 4.5.);
- poremećaji sprovođenja (sinoatrijalni blok, AV blok različitog
stepena) (vidjeti djelove 4.4).
Veoma rijetko:
- izrazita bradikardija ili sinusni zastoj kod pacijenata sa poremećajem
funkcije sinusnog čvora i/ili kod starijih pacijenata.
Nepoznata učestalost:
- torsade de pointes (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Endokrini poremećaji (vidjeti dio 4.4)
Često:
- hipotireoidizam;
- hipertireoidizam, ponekad sa smrtnim ishodom.
Veoma rijetko:
- sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH).
Poremećaji oka
Veoma često:
- kornealni mikrodepoziti koji su uobičajeno ograničeni na područje
ispod zenice, a obično su primjetni samo pri pregledu biomikroskopom
(slit-lampom). Oni mogu da budu udruženi sa vizuelnom percepcijom
obojenih krugova u blještavom svijetlu ili zamagljenim vidom.
Kornealni mikrodepoziti se sastoje od naslaga složenih lipida i
odlikuje ih reverzibilnost nakon prestanka terapije. Smatra se da su
ovi depoziti u suštini benigni i ne zahtijevaju prekid terapije
amjodaronom.
Veoma rijetko:
- optička neuropatija/neuritis, koji mogu da progrediraju do sljepila
(vidjeti dio 4.4).
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često:
- benigni gastrointestinalni poremećaji (mučnina, povraćanje,
disgeuzija) koji se obično pojavljuju poslije udarne doze i povlače se
poslije smanjenja doze.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Nepoznato:
- granulom, uključujući granulom koštane srži.
Hepatobilijarni poremećaji (vidjeti dio 4.4)
Veoma često:
- izolovani porast vrijednosti transaminaza u serumu, koji je obično
umjeren (1,5 do 3 puta veći od normalnih vrijednosti) i koji se javlja
na početku terapije. One se mogu vratiti na normalne vrijednosti nakon
smanjenja doze ili čak i spontano.
Često:
- akutni poremećaji funkcije jetre sa visokim vrijednostima serumskih
transaminaza i/ili žuticom, uključujući insuficijenciju jetre, ponekad
sa smrtnim ishodom.
Veoma rijetko:
- hronično oboljenje jetre (pseudoalkoholni hepatitis, ciroza), ponekad
sa smrtnim ishodom.
Poremećaji imunskog sistema
Nepoznato:
- angioedem (bilo je nekih prijavljenih slučajeva angioedema, iako tačna
učestalost nije poznata).
Ispitivanja
Veoma rijetko:
- porast vrijednosti kreatinina u krvi.
Poremećaji nervnog sistema
Često:
- ekstrapiramidalni tremor, kod koga regresija obično nastupa poslije
smanjenja doze ili obustave terapije;
- noćne more;
- poremećaji spavanja.
Povremeno:
- periferna senzomotorna neuropatija i/ili miopatija, koja je obično
reverzibilna nakon prekida liječenja (vidjeti odjeljak 4.4).
Veoma rijetko:
- cerebelarna ataksija, kod koje regresija obično nastupa poslije
smanjenja doze ili obustave terapije;
- benigna intrakranijalna hipertenzija (cerebralni pseudotumor);
- glavobolja;
- vertigo.
Psihijatrijski poremećaji:
Često: smanjen libido
Nepoznato: delirijum (uključujući konfuziju), halucinacije
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma rijetko:
- epididimoorhitis;
- impotencija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često:
- pulmonalna toksičnost [pneumonitis usljed preosjetljivosti,
alveolarni/intersticijalni pneumonitis ili fibroza, pleuritis,
pneumonia u organizaciji s obliterišućim bronhiolitisom (engl.
bronchiolitis obliterans organising pneumonitis, BOOP)], ponekad sa
smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Veoma rijetko:
- bronhospazam kod pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom,
a naročito kod pacijenata sa astmom;
- kod operativnog zahvata (moguća interakcija sa visokim koncentracijama
kiseonika) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Nepoznato:
- plućna hemoragija (bilo je nekih prijavljenih slučajeva plućne
hemoragije, iako tačna učestalost nije poznata).
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma često:
- fotosenzitivnost (vidjeti dio 4.4).
Često:
- sivo-plava ili plavičasta pigmentacija kože koja je izložena
svjetlosti, naročito na licu, u slučaju dugotrajne primjene sa visokim
dnevnim dozama; ovakve pigmentacije lagano nestaju nakon prekida
liječenja.
Veoma rijetko:
- eritem u toku ciklusa radioterapije;
- osipi po koži, obično nespecifični;
- eksfolijativni dermatitis;
- alopecija.
Nepoznato:
- urtikarija;
- teške bulozne reakcije na koži koje mogu ugroziti život pacijenta
(Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza
(TEN). Ako se pojave simptomi ili znaci SJS i TEN (npr. progresivni
kožni osip često sa plihovima ili lezijama sluznice) liječenje
amjodaronom se mora odmah prekinuti).
Vaskularni poremećaji
Veoma rijetko:
- vaskulitis.
Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije
Nepoznato:
- Disfunckija primarnog grafta nakon tranplantacije srca
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Malo informacija je dostupno o akutnom predoziranju amjodaronom za
oralnu primjenu. Prijavljeno je nekoliko slučajeva sinusne bradikardije,
srčanog bloka, ventrikularne tahikardije, torsades de pointes,
cirkulatornog kolapsa i oštećenja jetre.
U slučaju predoziranja liječenje treba da bude simptomatsko, može da
bude primjenjena gastrična lavaža kako bi se redukovala resorpcija,
pored primjene opštih suportivnih mjera. Pacijent se mora nadzirati i
ukoliko se pojavi bradikardija mogu se dati beta-adrenergički
stimulatori ili glukagon.
Takođe mogu da se jave napadi ventrikularnih tahikardija koji spontano
prolaze. Usljed farmakokinetike amjodarona, preporučuje se odgovarajuće
i produženo praćenje pacijenta, naročito kardiološkog stanja.
Amjodaron i njegovi metaboliti ne mogu se odstraniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiaritmici, grupa III
ATC kod: C01BD01
Antiaritmička svojstva:
- Produženje 3. faze akcionog potencijala srčanih vlakana, u osnovi
izazvano redukcijom kalijumske struje (Vaughan Williams klasa III);
- Bradikardijsko dejstvo koje se postiže redukovanjem sinusnog
automatizma. Ovo dejstvo se ne poništava atropinom;
- Nekompetitivno alfa- i beta-adrenergičko dejstvo;
- Usporavanje sinoatrijalnog, atrijalnog i nodalnog sprovođenja,
izrazitije što je ritam brži;
- Ne izaziva promjene intraventrikularnog sprovođenja;
- Produženje refraktornih perioda i smanjenje ekscitabilnosti miokarda
na atrijalnom, nodalnom i ventrikularnom nivou;
- Usporavanje sprovođenja i produžavanje refraktornih perioda
atrioventrikularnih akcesornih puteva.
Ostale karakteristike:
- Smanjenje potrošnje kiseonika zahvaljujući umjerenom smanjenju
perifernog otpora i smanjenoj srčanoj frekvenciji;
- Pojačana koronarna cirkulacija zbog direktnog dejstva na glatku
muskulaturu krvnih sudova miokarda i održavanje minutnog volumena
smanjivanjem pritiska i perifernog otpora, uz odsustvo negativnih
inotropnih efekata.
Izvršena je meta-analiza 13 prospektivnih, randomizovanih, kontrolisanih
studija, u kojima su učestvovala 6553 pacijenta sa nedavnim infarktom
miokarda (78%) ili hroničnom srčanom insuficijencijom (22%).
Srednje vrijeme praćenja pacijenata bilo je u rasponu od 0,4 do 2,5
godine. Srednja dnevna doza održavanja
bila je 200 do 400 mg.
Ova meta-analiza pokazala je da amjodaron značajno smanjuje ukupnu
smrtnost, za 13% (95% CI: 0,78- 0,99; p=0,030) a za 29% smrtnost vezanu
za poremećaje srčanog ritma (95% CI: 0,59-0,85; p=0,0003).
Ovi rezultati se, ipak, moraju oprezno tumačiti zbog heterogenosti
različitih studija (razlike su se uglavnom odnosile na uključenu
populaciju, vrijeme praćenja, primijenjenu metodologiju i rezultate
studija).
Procenat pacijenata koji su prekinuli terapiju bio je veći u grupi na
amjodaronu (41%) nego u grupi na placebu (27%).
Kod 7% pacijenata koji su uzimali amjodaron razvio se hipotireoidizam, u
odnosu na 1% u grupi na placebu. Dijagnoza hipertireoidizma postavljena
je kod 1,4% pacijenata na amjodaronu, u odnosu na 0,5% među pacijentima
koji su uzimali placebo.
Intersticijalna pneumopatija se javila kod 1,6% pacijenata koji su
uzimali amjodaron, a kod 0,5% pacijenata iz grupe na placebu.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane kliničke studije nisu sprovođene kod djece. U objavljenoj
literaturi, bezbjednost primjene amjodarona je procijenjena kod 1118
djece sa različitim tipovima aritmija.
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima korišćene su sljedeće doze:
- inicijalna doza: 10-20 mg/kg/dan tokom 7 do 10 dana (tj. 500 mg/m²/dan
izraženo na tjelesnu površinu);
- doza održavanja: trebalo bi koristiti minimalnu efektivnu dozu; s
obzirom na individualne odgovore ona se kreće u rasponu od 5-10
mg/kg/dan (tj. 250 mg/m²/dan izraženo na tjelesnu površinu).
5.2. Farmakokinetički podaci
Amjodaron je jedinjenje koje se sporo transportuje i posjeduje visok
afinitet prema tkivima.
Bioraspoloživost oralno primijenjenog amjodarona razlikuje se od
pacijenta do pacijenta i u opsegu je od 30%
do 80% (srednja vrijednost 50%). Maksimalne koncentracije lijeka u
plazmi se, poslije jednokratne doze, dostižu u periodu od 3 do 7 sati.
Terapijsko dejstvo se, u prosjeku, postiže u periodu od nedjelju dana
(od nekoliko dana do dvije nedjelje).
Poluvrijeme eliminacije amjodarona je dugo, sa upadljivim individualnim
varijacijama (20 do 100 dana). Tokom prvih dana terapije, lijek se
kumulira u većini tkiva, posebno u masnom tkivu. Eliminacija počinje
poslije nekoliko dana, a odnos unosa/eliminacije dostiže ravnotežu
poslije 1 do nekoliko mjeseci, zavisno od
pacijenta.
Takve karakteristike opravdavaju primjenu udarnih doza u cilju brzog
postizanja nivoa tkivnog preuzimanja
neophodnog za terapijsko dejstvo.
Izvjesna količina joda se izlučuje u urinu u obliku jodida, tj. 6 mg/24
sata pri primjeni dnevne doze od 200 mg. Ostatak jedinjenja, a shodno
tome i najveći dio joda, izlučuje se stolicom poslije transporta kroz
jetru.
S obzirom na to da se urinom eliminišu zanemarljive količine lijeka,
pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu se liječiti uobičajenim
dozama lijeka.
Eliminacija se, po prekidu terapije, nastavlja tokom nekoliko mjeseci.
Treba imati na umu da rezidualno dejstvo može da traje od 10 dana do 1
mjesec.
Amjodaron se metaboliše uglavnom pomoću CYP3A4 i CYP2C8. Amjodaron i
njegov metabolit desetilamjodaron pokazuju potencijal in vitro
inhibicije CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6,
CYP2B6 i CYP2C8. Amjodaron i desetilamjodaron imaju takođe potencijal za
inhibiciju nekih transportera, kao što su P-gp i transportera organskih
katjona (OCT2) (jedna studija pokazuje 1,1% povećanje koncentracije
kreatinina (supstrata OCT2).
Podaci iz in vivo ispitivanja opisuju interakcije amjodarona sa
supstratima CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 i P-gp.
Pedijatrijska populacija
Kontrolisane kliničke studije nijesu sprovođene kod djece.
Dostupni podaci iz literature, koji su ograničeni, ne pokazuju razliku u
farmakokinetičkim parametrima između odraslih i djece.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod pacova, amjodaron je doveo do
povećanja incidence tireoidnih folikularnih tumora (adenoma i/ili
karcinoma) kod oba pola pri klinički značajnoj izloženosti. Kako su
nalazi mutagenosti bili negativni, indukcija ovog tipa tumora objašnjava
se epigenetskim prije nego genotoksičnim metabolizmom.
U studijama kod miševa nije uočena pojava karcinoma, ali je zabilježena
dozno zavisna tireoidna folikularna hiperplazija. Ova dejstva na
tireoidne žlijezde kod pacova i miševa javila su se vjerovatno zbog
dejstva amjodarona na sintezu i/ili oslobađanje tireoidnih hormona. Ovi
nalazi imaju mali značaj za humanu populaciju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Skrob, kukuruzni;
Celuloza, mikrokristalna;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Povidon K 30;
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 (tri) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Alu/PVC blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 tableta (ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/381 - 5781
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U
PROMET
20.12.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE
Decembar, 2024. godine