Alvodronic uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Alvodronic^(®)2mg/2ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom, ampula, 1x2ml |
| |
| Alvodronic^(®)6mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom, bočica, 1x6ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pharmathen S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Dervenakion 6, Pallini 15351, Attiki, Grčka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Alvogen d.o.o. Barice, dsd - Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Republika |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju
Koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ibandronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna ampula sa 2 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2 mg
ibandronske kiseline (što odgovara 2.25 mg natrijum ibandronat
monohidrata).
Pomoćne supstance: Jedna ampula sadrži 0.30019 mmol natrijuma (u obliku
natrijumhlorida i natrijum acetat, trihidrata).
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sa 6 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg
ibandronske kiseline (što odgovara 6.75 mg natrijum ibandronat
monohidrata).
Pomoćne supstance: Jedna bočica sadrži 0.90054 mmol natrijuma (u obliku
natrijum hlorida i natrijum acetat, trihidrata).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Koncentrat za rastvor za infuziju je bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za
infuziju indikovan je kod odraslih za:
- Prevenciju oštećenja skeleta (patološke frakture, koštane komplikacije
koje zahtijevaju radioterapiju ili hirurško liječenje) kod pacijenata
sa karcinomom dojke ili metastazama u kostima.
- Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom sa ili bez metastaza
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za
rastvor za infuziju može započeti samo ljekar sa iskustvom u liječenju
malignih bolesti.
Za intravensku primjenu.
Samo za jednokratnu primjenu. Koristiti samo bistar rastvor bez
vidljivog onečišćenja.
Prevencija oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke ili
metastazama u kostima
Preporučena doza za prevenciju oštećanja skeleta kod pacijenata sa
karcinomom dojke i metastazama u kostima je intravenska injekcija 6 mg
primijenjena svake 3 do 4 nedjelje. Doza se primjenjuje sistemom za
infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta. Za pripremu infuzije, sadržaj
ampule, odnosno bočice treba dodati u 100 ml izotoničnog rastvora
natrijum hlorida ili u 100 ml 5% rastvora glukoze.
Kraće vrijeme trajanja infuzije (npr.15 minuta) može se koristiti samo
kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagim bubrežnim
oštećenjem. Nema dostupnih podataka koji opisuju korišćenje kraćeg
vremena davanja infuzije pacijentima sa klirensom kreatinina ispod 50
ml/min. Ljekari koji propisuju ovaj lijek treba da konsultuju odjeljak
Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem (videjti odjeljak 4.2) za preporuke u
vezi doziranja i primjene u ovoj grupi pacijenata.
Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom
Prije početka liječenja lijekom Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml
koncentrat za rastvor za infuziju bolesnika bi trebalo dovoljno
rehidrirati sa 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida. U obzir treba
uzeti težinu hiperkalcijemije kao i vrstu tumora. Kod većine pacijenata
sa osteolitičkim koštanim metastazama potrebne su manje doze nego kod
pacijenata sa humoralnim tipom hiperkalcijemije. Za većinu pacijenata sa
teškom hiperkalcijemijom (albumin-korigovani serumski kalcijum* ≥ 3
mmol/l ili ≥ 12 mg/dl) 4 mg je dovoljna pojedinačna doza. Za većinu
pacijenata sa umjerenom hiperkalcijemijom (albumin-korigovani serumski
kalcijum < 3 mmol/l ili < 12 mg/dl) 2 mg je efikasna doza. Najveća doza
korišćena u kliničkim ispitivanjima bila je 6 mg, ali ova doza nije
imala bilo kakav dodatni benefit u pogledu efikasnosti.
* Napomena albumin-korigovane koncentracije serumskog kalcijuma
izračunate su kako slijedi:
+-------------------------+:------------------------+----------------------------------------+
| Albumin-korigovani | = | serumski kalcijum (mmol/l) - [0,02 x |
| | | albumin (g/l)] + 0,8 |
| serumski kalcijum | | |
| (mmol/l) | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| ili |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Albumin-korigovani | = | serumski kalcijum (mg/dl) + 0,8 x [4 |
| | | |
| serumski kalcijum | | - albumin (g/dl)] |
| (mg/dl) | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Za pretvaranje vrijednosti albumin-korigovanog serumskog kalcijuma izražene u mmol/l u |
| mg/dl, pomnoži se sa 4. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
U većini slučajeva povećan nivo serumskog kalcijuma može se smanjiti do
referentne vrijednosti za 7 dana. Prosječno vrijeme vraćanja (vraćanje
albumin-korigovanog serumskog kalcijuma na vrijednosti iznad 3 mmol/l)
bilo je 18 – 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Prosječno vrijeme vraćanja
bilo je 26 dana sa dozom od 6 mg.
Ograničen broj pacijenata (50 pacijenata) primili su drugu dozu infuzije
za liječenje hiperkalcijemije. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u
slučaju rekurentne hiperkalcijemije ili kod nedovoljno efikasne
terapije.
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju
primjenjuje se kao intravenskainfuzija. Za ovu namjenu, sadržaj ampule,
odnosno bočice se doda u 500 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida
(ili 500 ml 5% rastvora dekstroze) i primjenjuje se preko sistema za
infuziju u trajanju od 2 sata.
Nenamjerna intraarterijska kao i paravenska primjena lijeka izričito se
ne preporučuje kod ovakvog načina primjene, jer može uzrokovati
oštećenje tkiva, te je potreban oprez kako bi se obezbijedilo da se
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju
primijeni intravenski.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem
Za pacijente sa blagim bubrežnim oštećenjem (Clcr ≥ 50 i < 80 ml/min)
prilagođavanje doze nije potrebno.
Za pacijente sa umjerenim (Clcr ≥ 30 i < 50 ml/min) ili teškim bubrežnim
oštećenjem (Clcr < 30 ml/min) postojeće liječenje za prevenciju
oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u
kostima treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti
odjeljak 5.2):
------------------ -------------------------- -------------------------
Klirens kreatinina Doza/Vrijeme trajanja Volumen infuzije ²
(ml/min) infuzije ¹
[]50 CLcr <80 6 mg / 15 minuta 100 ml
[]30 CLcr <50 4 mg / 1 sat 500 ml
<30 2 mg / 1 sat 500 ml
------------------ -------------------------- -------------------------
¹ Primjena svake 3 do 4 nedjelje
² 0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze
Petnaestominutno trajanje infuzije nije ispitivano kod pacijenata sa
karcinomom kod kojih je CLcr <50 ml/min.
Starije osobe(>65 godina)
Prilagođavanje doze nije potrebno.(vidjeti odjeljak 5.2)
Djeca i adolescenti
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju se
ne preporučuje pacijentima mlađim od 18 godina usljed nedostatka
podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene (vidjeti odjeljak 5.1 i
odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Hipokalcijemija
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
susptanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa poremećajem metabolizma kostiju i minerala
Hipokalcijemiju i druge poremećaje metabolizma kostiju i minerala treba
djelotvorno liječiti prije započinjanja
terapije lijekom Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml zbog metastatske
bolesti kostiju. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D važan je za
sve bolesnike. Ukoliko unos hranom nije dovoljan, pacijentima treba
davati suplemente kalcijuma i/ili vitamina D.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući fatalne događaje,
prijavljeni su kod pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom
intravenski.
Neophodne su odgovarajuće mjere medicinske podrške i medicinski nadzor
prilikom davanja intravenske injekcije. Ukoliko se javi anafilatička ili
neka druga teška alergijska reakcija/hipersenzitivnost, odmah prekinite
injekciju i primijenite odgovarajući tretman.
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice, koja se obično povezuje sa ekstrakcijom zuba i/ili
lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis) zabilježena je kod
pacijenata sa karcinomima koji su na terapiji prvenstveno intravenskim
bisfosfonatima. Mnogi od ovih bolesnika primali su i hemioterapiju i
kortikosteroide. Osteonekroza vilice zabilježena je i kod pacijenata sa
osteoporozom koji su primali bisfosfonate.
Pregled stomatologa uz odgovarajuću preventivu treba uzeti u obzir prije
uvođenja terapije bisfosfonatima kod pacijenata kod kojih su prisutni i
faktori rizika (npr. rak, hemioterapija, radioterapija, kortikosteroidi,
loša oralna higijena).
Za vrijeme trajanja terapije, ovi pacijenti treba da izbjegavaju
invazivne stomatološke intervencije, ako je to moguće. Kod pacijenata
koji razviju osteonekrozu vilice dok primaju terapiju bisfosfonatima,
stomatološke operacije mogu da pogoršaju stanje. Kod pacijenata kojima
su potrebne stomatološke intervencije nema podataka koji bi ukazali na
to da li eventualna obustava terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od
osteonekroze vilice. Ordinirajući ljekar treba da se osloni na svoj
klinički sud kada razvija terapijski plan za svakog pacijenta
pojedinačno na osnovu procjene koristi i rizika.
Atipični prelomi butne kosti
Atipična subtrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je
kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno kod bolesnika koji su
dugotrajno primali ljekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi
lomovi mogući su bilo gdje na butnoj kosti, odmah ispod maloga
trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prelomi
nastaju usljed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici
osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa
snimkama stres-fraktura, nedjeljama, pa čak i mjesecima prije kliničke
slike potpunoga preloma butne kosti. Prelomi su često bilateralni; stoga
kod bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prelom trupa
butne kosti treba pregledati i butnu kost na suprotnoj nozi. Takođe je
zabilježeno slabo zarastanje ovih preloma.
Kod bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prelom butne kosti treba
razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja
bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga
pojedinog bolesnika. Tokom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba
uputiti da prijave bilo kakav bol u butinama, kukovima ili preponama i
svakog bolesnika s ovim simptomima treba pregledati na nepotpuni prelom
butne kosti.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kliničke studije nisu pokazale nikakve znakove pogoršanja bubrežne
funkcije pri dugoročnoj terapiji lijekom Alvodronic^(®). Ipak, po
kliničkoj procjeni svakog pojedinog pacijenta preporučuje se da se kod
pacijenata liječenih lijekom Alvodronic^(®) redovno prate bubrežna
funkcija, kalcijum, fosfati i magnezijum u serumu.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Budući da nema kliničkih podataka, ne mogu se dati nikakve preporuke za
doziranje kod pacijenata sa težom hepatičkom insuficijencijom (vidjeti
odjeljak 4.2).
Pacijenti sa oštećenom srčanom funkcijom
Kod pacijenata sa rizikom od srčane insuficijencije treba izbjegavati
prekomjernu hidrataciju.
Pacijenti sa poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate
Oprez je potreban kod bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge
bisfosfonate.
Lijek Alvodronic^(®) praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metaboličke interakcije se ne smatraju vjerovatnim, imajući u vidu da
ibandronska kiselina ne inhibira glavni humani hepatički P450 izoenzim i
ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova (vidjeti odjeljak
5.2). Ibandronska kiselina se eliminiše samo bubrežnom sekrecijom i ne
podliježe nikakvoj biotransformaciji.
Savjetuje se oprez kod istovremene primjene bisfosfonata sa
aminoglikozidima, jer obje ove grupe ljekova mogu sniziti nivo serumskog
kalcijuma na duži period. Oprez je takođe potreban kod eventualnog
postojanja istovremene hipomagnezemije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema dovoljno odgovarajućih podataka o upotrebi ibandronske kiseline kod
trudnica. Ispitivanja na
pacovima su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Nije poznato koliki je potencijalni rizik kod ljudi. Prema tome
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju ne
treba koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčinom mlijeku.
Ispitivanja kod ženki pacova koje luče mlijeko su pokazala prisustvo
niskih nivoa ibandronske kiseline po intravenskom davanju ove supstance.
Zbog toga žene koje doje ne treba da koriste Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6
mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju.
Plodnost
Ne postoje podaci o efektima ibandronske kiseline kod ljudi. U
reproduktivnim studijama na pacovima kod oralne primjene ibandronska
kiselina smanjuje plodnost. U studijama na pacovima kod intravenske
primjene ibandronska kiselina smanjuje plodnost samo kada se primjenjuje
u visokim dnevnim dozama (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Na osnovu farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila kao i
prijavljenih neželjenih reakcija, očekuje se da lijek Alvodronic^(®) 2
mg/2ml i 6 mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju nema ili ima
zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
upravljanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil ibandronske kiseline je izveden iz kontrolisanih
kliničkih ispitivanja u odgovarajućim indikacijama nakon intravenskog
davanja lijeka u preporučenim dozama i na osnovu post-marketinškog
iskustva.
U liječenju hiperkalcijemije izazvane tumorima, liječenje je najčešće
bilo povezano sa porastom tjelesne temperature. Rjeđe je prijavljeno
smanjenje serumskog kalcijuma ispod normalnog nivoa (hipokalcijemija). U
većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje i simptomi se smiruju
nakon nekoliko sati/dana.
U prevenciji oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i
metastazama na kostima, liječenje je najčešće bilo povezano sa astenijom
praćenom povišenom tjelesnom temperaturom i glavoboljom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 navedene su neželjene reakcije zabilježene u fazi III
pivotalne studije (liječenja hiperkalcijemije izazve tumorima: 311
pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom u dozama 2mg ili 4mg;
prevencija oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i
metastazama na kostima: 152 pacijenta liječenih ibandronskom kiselinom u
dozi od 6 mg) i nakon post-marketinških iskustava.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kod intravenske primjene
ibandronske kiseline
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Neželjene reakcije su predstavljene prema MedDRA klasama sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti |
| su definisane na osnovu sljedeće konvencije: |
| |
| vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do |
| |
| <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U |
| svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti. |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Klasa sistema | Vrlo često | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko |
| | | | | | |
| organa | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Infekcije i | | Infekcije | Cistitis, | | |
| | | | vaginitis, oralna | | |
| infestacije | | | kandidijaza | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Benigne, | | | Benigne | | |
| | | | | | |
| maligne i | | | neoplazme kože | | |
| | | | | | |
| neodređene | | | | | |
| | | | | | |
| neoplazme | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Anemija, krvna | | |
| | | | | | |
| nivou krvi i | | | diskrazija | | |
| | | | | | |
| limfnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | | Preosjetljivost†, |
| | | | | | |
| imunog | | | | | bronhospazam†, |
| | | | | | |
| sistema | | | | | angioedem†, |
| | | | | | anafilaktička |
| | | | | | reakcija/šok†** |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Endokrini | | Poremećaji | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | paratiroidee | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | Hipokalcijemija** | Hipofosfatemija | | |
| | | | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | | Poremećaji | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | spavanja, | | |
| | | | | | |
| | | | anksioznost, | | |
| | | | | | |
| | | | poremećaji | | |
| | | | | | |
| | | | afekta | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | Glavobolja, | Cerebrovaskularni | | |
| | | | poremećaji, | | |
| nervnog | | vrtoglavica, | | | |
| | | | lezije korijena | | |
| sistema | | disgeuzija | | | |
| | | | nerva, amnezija, | | |
| | | (poremećaj čula | | | |
| | | | migrena, | | |
| | | ukusa) | neuralgija, | | |
| | | | | | |
| | | | hipertonija, | | |
| | | | | | |
| | | | hiperestezija, | | |
| | | | | | |
| | | | cirkumoralna | | |
| | | | | | |
| | | | parestezija, | | |
| | | | | | |
| | | | parosmija | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Katarakta | | Zapaljenje oka | |
| nivou oka | | | | | |
| | | | | †** | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Gluvoća | | |
| nivou uha i | | | | | |
| centra za | | | | | |
| | | | | | |
| ravnotežu | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Kardiološki | | Blok srčane | Ishemija | | |
| | | | miokarda, | | |
| poremećaji | | grane | | | |
| | | | kardiovaskularni | | |
| | | | poremećaji, | | |
| | | | | | |
| | | | palpitacije | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Faringitis | Edem pluća, | | |
| | | | stridor | | |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Gastro | | Dijareja, | Gastroenteritis, | | |
| | | dispepsija, | | | |
| intestinalni | | povraćanje, | gastritis, | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | gastrointestinalni | ulceracije u | | |
| | | bol, poremećaji | | | |
| | | | ustima, | | |
| | | zuba | | | |
| | | | disfagija, | | |
| | | | | | |
| | | | heilitis | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | | Holelitijaza | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | Poremećaji | Raš, alopecija | | |
| | | | | | |
| kože i | | kože, ekhimoze | | | |
| | | | | | |
| potkožnog | | | | | |
| | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | Osteoartritis, | | Atipična | Osteonekroza |
| | | | | subtrohanterna | |
| koštanomišićnog | | mialgija, | | i dijafizna | vilice†** |
| i vezivnog | | | | fraktura | |
| tkiva | | artralgija, | | femura † | |
| | | | | | |
| | | poremećaji | | | |
| | | | | | |
| | | zglobova, bol u | | | |
| | | kostima | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Retencija urina, | | |
| | | | | | |
| bubrega i | | | bubrežna cista | | |
| | | | | | |
| urinarnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Bol u karlici | | |
| nivou | | | | | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i | | | | | |
| | | | | | |
| dojke | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Opšti | | Pireksija, bolest | Hipotermija | | |
| | | slična gripu**, | | | |
| poremećaji i | | periferni edem, | | | |
| | | astenija, žeđ | | | |
| reakcije na | | | | | |
| | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Ispitivanja | | Povećanje gama GT, | Povećanje | | |
| | | povećanje | | | |
| | | | alkalne | | |
| | | kreatinina | | | |
| | | | fosfataze u krvi, | | |
| | | | | | |
| | | | smanjenje | | |
| | | | | | |
| | | | težine | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Povrede, | | | Povrede, bol na | | |
| | | | mjestu | | |
| trovanja i | | | | | |
| | | | ubrizgavanja | | |
| proceduralne | | | | | |
| | | | | | |
| komplikacije | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
** Pogledati informacije ispod
† Identifikovano u postmarketinškim iskustvima
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipokalcijemija
Smanjeno izlučivanje kalcijuma putem bubrega može biti praćeno
smanjenjem nivoa fosfata u serumu koji ne zahtijeva terapijske mjere.
Nivo kalcijuma u serumu može da opadne do hipokalcijemijske vrijednosti.
Bolest slična gripu
Bilo je pojava sindroma sličnog gripu koji podrazumijeva groznicu, jezu,
bol u kostima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno
posebno liječenje, i simptomi su se povlačili nakon nekoliko sati/dana.
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice je zabilježena kod pacijenata koji su liječeni
bisfosfonatima. Većina ovih bolesnika imala je i karcinom, ali je ova
pojava zabilježena i kod nekih pacijenata liječenih od osteoporoze.
Osteonekroza vilice se obično povezuje sa ekstrakcijom zuba i/ili
lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Faktorima rizika
smatraju se karcinom, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i
loša oralna higijena (vidjeti i odjeljak 4.4).
Zapaljenje oka
Pri primjeni ibandronske kiseline prijavljene su zapaljenske reakcije na
oku kao što su uveitis, episkleritis i skelritis. U nekim slučajevima
ovi neželjeni događaji se nijesu povlačili dok primjena ibandronske
kiseline nije prekinuta.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući slučajeve sa fatalnim
ishodom, prijavljeni su kod pacijenta liječenih intravenski ibandronskom
kiselinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Do sada nema iskustava o akutnom trovanju lijekom Alvodronic^(®) 2
mg/2ml i 6 mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju. Budući da je u
pretkliničkim studijama primjene visokih doza utvrđeno da su i bubrezi i
jetra ciljni organi toksičnosti, treba pratiti funkciju bubrega i jetre.
Klinički relevantnu hipokalcijemiju treba korigovati intravenskom
primjenom kalcijum glukonata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
+:-----------------------------+:-------------------------------+:------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Ljekovi za liječenje bolesti kostiju, |
| | bisfosfonati |
+------------------------------+--------------------------------+-------------------------------------------------+
| ATC kod: | M05BA06 |
+------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Ibandronska kiselina pripada grupi bisfosfonata koji djeluju specifično na koštano tkivo. Njihovo selektivno |
| djelovanje na koštano tkivo zasniva se na velikom afinitetu bisfosfonata prema mineralima kosti. Bisfosfonati |
| djeluju tako što inhibiraju osteoklastnu aktivnost, mada precizan mehanizam još nije razjašnjen. |
| |
| In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno indukovanu destrukciju kosti uzrokovanu prekidom |
| funkcije gonada, retinoidima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Inhibicija endogene koštane resorpcije takođe |
| je bila potvrđena u ⁴⁵Ca kintetičkim studijama, kao i oslobađanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno |
| inkorporiranog u skelet. |
| |
| Ibandronska kiselina nije imala nikakvog efekta na koštanu mineralizaciju, pri dozama za koje se smatra da su |
| veće od farmakološki efektivnih doza. |
| |
| Resorpcija kosti usljed maligniteta karakteriše se prekomjernom koštanom resorpcijom koja nije u ravnoteži sa |
| odgovarajućom izgradnjom kosti. Ibandronska kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući |
| koštanu resorpciju i na taj način umanjuje skeletalne malformacije nastale usljed maligniteta. |
| |
| Kliničke studije u liječenju hiperkalcijemije izazvane tumorima |
| |
| Kliničke studije o liječenju hiperkalcijemije usljed maligniteta pokazuju da se inhibitorni efekat ibandronske |
| kiseline na razgradnju kosti usljed maligniteta, a posebno na hiperkalcijemiju usljed maligniteta, karakteriše |
| smanjenjem serumskog kalcijuma i urinarnom ekskrecijom kalcijuma. |
| |
| Pri preporučenom rasponu doze za liječenje, sljedeće stope odgovora sa odgovarajućim intervalima pouzdanosti |
| utvrđeni su u kliničkim istraživanjima kod pacijenata sa vrijednošću albumin-korigovanog serumskog kalcijuma ≥ |
| 3,0 mmol/l nakon zadovoljavajuće rehidratacije. |
| |
| ------------------ --------------------------- ------------------------ |
| Doza ibandronske % Pacijenata sa odgovorom 90% Interval pouzdanosti |
| kiseline |
| |
| 2mg 54 44-63 |
| |
| 4mg 76 62-86 |
| |
| 6mg 78 64-88 |
| ------------------ --------------------------- ------------------------ |
| |
| Za ove pacijente i doziranje, prosječno vrijeme za postizanje normokalcijemije bilo je 4 do 7 dana. Prosječno |
| vrijeme za vraćanje (povratak na vrijednost albumin-korigovanog serumskog kalcijuma iznad 3,0 mmol/l) bilo je |
| od 18 do 26 dana. |
| |
| Kliničke studije o sprečavanju nastanka oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u |
| kostima |
| |
| Kliničke studije kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima pokazale su da postoji |
| dozno-zavisni inhibitorni efekat na razgradnju kosti, izražen markerima koštane resorpcije, kao i dozno-zavisni |
| efekat na oštećenje skeleta. |
| |
| Sprečavanje nastanka oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima sa 6 mg |
| ibandronske kiseline primijenjene intravenski bilo je ispitivano u fazi III jedne randomizovane placebom |
| kontrolisane studije u trajanju od 96 nedjelja. Pacijentkinje sa karcinomom dojke i radiološki potvrđenim |
| metastazama u kostima bile su nasumično podijeljene u grupu koja je primala placebo (158 pacijentkinja) ili u |
| grupu koja je primala 6 mg ibandronske kiseline (154 pacijentkinje). Rezultati ovog istraživanja prikazani su |
| ispod. |
| |
| Primarni parametri efikasnosti |
| |
| Primarni parametar istraživanja bila je stopa perioda skeletalnog morbiditeta (skeletal morbidity period rate - |
| SMPR). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani za kosti (skeletal |
| related events - SREs): |
| |
| - radioterapijsko liječenje koštanih fraktura/prijetećih fraktura |
| |
| - hirurško liječenje koštanih fraktura |
| |
| - vertebralne frakture |
| |
| - nevertebralne frakture. |
| |
| Analiza SMPR bila je vremenski usklađena i smatra se da su jedan ili više događaja koji su se odvijali u jednom |
| periodu od 12 nedjelja mogli biti potencijalno povezani. Zbog toga su brojni događaji bili računati samo |
| jedanput za potrebe analize. Podaci dobijeni iz ove studije pokazali su značajnu prednost intravenske primjene |
| 6 mg ibandronske kiseline u odnosu na placebo u smanjenju oštećenja skeleta (SREs) mjerenih vremenski |
| usklađenom stopom perioda skeletalnog morbiditeta SMPR (p=0,004). Broj SREs je takođe bio značajno smanjen |
| primjenom 6 mg ibandronske kiseline, kao i rizik od SRE u odnosu na placebo, za 40% (relativni rizik 0,6, |
| p=0,003). Rezultati efikasnosti sažeti su u Tabeli 2. |
| |
| Tabela 2: Rezultati efikasnosti (Pacijenti sa karcinomom dojke i metastazama u kostima) |
| |
| +:-------------------:+:----------------:+:----------------:+:----------------:+ |
| | | Svi događaji u vezi sa oštećenjem skeleta (SREs) | |
| | +------------------+------------------+------------------+ |
| | | Placebo | 6 mg ibandronske | p-vrijednost | |
| | | | kiseline | | |
| | | n=158 | | | |
| | | | n=154 | | |
| +---------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | SMPR (po pacijentu | 1,48 | 1,19 | p=0,004 | |
| | godišnje) | | | | |
| +---------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | Broj događaja (po | 3,64 | 2,65 | p=0,025 | |
| | pacijentu godišnje) | | | | |
| +---------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | SRE relativni rizik | - | 0,60 | p=0,003 | |
| +---------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| |
| Sekundarni parametri efikasnosti |
| |
| Statistički značajno poboljšanje u jačini bola u kostima pokazano je za intravenski primijenjeno 6 mg |
| ibandronske kiseline u poređenju sa placebom. Smanjenje bola bilo je stalno ispod bazalne linije kroz sve |
| vrijeme trajanja studije i uz značajno smanjenje upotrebe analgetika. Pogoršanje kvaliteta života bilo je |
| značajno manje kod grupe pacijenata koji su liječeni ibandronskom kiselinom (6 mg) u odnosu na grupu koja je |
| primala placebo. Tabelarni prikaz ovih sekundarnih rezultata efikasnosti prikazan je u Tabeli 3. |
| |
| Tabela 3: Rezultati sekundarne efikasnosti (Pacijenti sa karcinomom dojke sa metastazama u kostima) |
| |
| +:-------------------:+:--------:+:---------------:+:---------------:+ |
| | | Placebo | 6 mg | p-vrijednost | |
| | | | ibandronske | | |
| | | n=158 | kiseline | | |
| | | | | | |
| | | | n=154 | | |
| +---------------------+----------+-----------------+-----------------+ |
| | Bol u kostima * | 0,21 | -0,28 | p<0,001 | |
| +---------------------+----------+-----------------+-----------------+ |
| | Primjena analgetika | 0,90 | 0,51 | p=0,083 | |
| | * | | | | |
| +---------------------+----------+-----------------+-----------------+ |
| | Kvalitet života * | -45,4 | -10,3 | p=0,004 | |
| +---------------------+----------+-----------------+-----------------+ |
| |
| * Označava promjenu u odnosu na bazalnu vrijednost do posljednje procjene. |
| |
| Postojala je značajna depresija urinarnih markera koštane resorpcije (piridinolin i deoksipiridinolin) kod |
| pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom, koja je bila statistički značajna u poređenju sa placebom. |
| |
| U studiji na 130 pacijenata sa metastazama karcinoma dojke upoređivana je bezbjednost ibandronske kiseline |
| primijenjene putem infuzije u trajanju od 1 sat ili 15 minuta. Nije bila primijećena razlika u indikatorima |
| bubrežne funkcije. Ukupan bezbjednosni profil ibandronske kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je dosljedan |
| poznatom bezbjednosnom profilu infuzije primijenjene kroz duži vremenski interval i nisu identifikovani novi |
| bezbjednosni problemi u vezi sa primjenom 15 minutne infuzije. |
| |
| Primjena infuzije u intervalu od 15 minuta nije bila ispitivana kod pacijenata sa karcinomom kod kojih klirens |
| kreatinina iznosi <50 ml/min. |
| |
| Pedijatriska populacija (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Bezbjednost i efikasnost ibandronske kiseline nije ustanovljena kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije dvočasovne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronske kiseline
farmakokinetički parametri ostaju proporcionalni dozi.
Distribucija
Po inicijalnom sistemskom izlaganju ibandronska kiselina se brzo vezuje
za kosti ili se izlučuje urinom. Kod ljudi, terminalni volumen
distribucije je najmanje 90 l, a količina doze koja dospijeva do kostiju
se procjenjuje na 40-50% doze iz cirkulacije. Vezivanje za proteine u
plazmi ljudi iznosi približno 87% pri terapijskim koncentracijama, a
interakcije sa drugim ljekovima za ova mjesta vezivanja nisu vjerovatne.
Biotransformacija
Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod životinja ili kod
ljudi.
Eliminacija
Raspon zabilježenih poluvremena eliminacije je širok i zavisi od doze i
osjetljivosti metode određivanja, ali izgleda da je poluvrijeme
eliminacije najčešće u rasponu od 10 do 60 časova. Međutim, rani nivoi u
plazmi opadaju brzo i dostižu 10% vršne vrijednosti u roku od 3 i 8 sati
po intravenskom odnosno oralnom davanju. Nije zabilježena sistemska
akumulacija kada je ibandronska kiselina davana intravenski jednom u 4
nedjelje tokom 48 nedjelja kod pacijenata sa metastatskim oboljenjem
kostiju.
Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, sa prosječnim
vrijednostima u rasponu od 84-160 ml/min. Na bubrežni klirens (oko 60
ml/min kod zdravih postmenopauzalnih žena) otpada 50-60% ukupnog kliensa
i vezan je za klirens kreatinina. Smatra se da razlika između
procijenjenog ukupnog i bubrežnog klirensa oslikava preuzimanje od
strane kostiju.
Izgleda da u eliminaciji nisu uključeni poznati transportni sistemi za
kisjeline ili baze koji učestvuju u ekskreciji drugih aktivnih
supstanci. Osim toga, ibandronska kiselina ne inhibira glavni humani
hepatički izoenzim P450 i ne indukuje hepatički citohrom P450 kod
pacova.
Farmakokinetika u posebnim grupama bolesnika
Pol
Biološka raspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slični
kod žena i muškaraca.
Rasa
Nema dokaza o klinički relevantnim međuetničkim razlikama između ljudi
azijske i bijele rase kada se radi o raspoloživosti ibandronske
kiseline. Podaci o upotrebi kod pacijenata afričkog porijekla su sasvim
oskudni.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Izlaganje ibandronskoj kiselini kod pacijenata sa različitim stepenom
bubrežne insuficijencije povezano je sa klirensom kreatinina (CLcr). Kod
ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom (srednja procijenjena
vrijednost CLcr = 21.2 mL/min), dozno-zavisna srednja AUC0-24h se
povećala za 110% u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. U jednoj studiji
kliničke farmakologije, WP18551, po intravenskom davanju pojedinačne
doze od 6 mg (15 minuta infuzije), srednja AUC0-24 povećala se za 14%,
odnosno 86%, kod ispitanika sa blagom (srednja procijenjena vrijednost
CLcr=68.1 mL/min) i umjerenom (srednja procijenjena vrijednost CLcr=41.2
mL/min) bubrežnom insuficijencijom u poređenju sa zdravim dobrovoljcima
(srednja procijenjena vrijednost CLcr=120 mL/min). Srednja vrijednost
Cmax nije bila povećana kod pacijenata sa blagom bubrežnom
insuficijencijom, a bila je povećana za 12% kod pacijenata sa umjerenom
bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa blagom bubrežnom
insuficijencijom (CLcr ≥50 and <80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje
doze. Kod pacijenata sa umjerenom (CLcr ≥30 and <50 mL/min) ili
ozbiljnom bubrežnom insuficijencijom (CLcr <30 mL/min), a koji dobijaju
lijek za prevenciju oštećenja skeleta kod karcinoma dojke i metastaza u
kostima, preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Pacijenti sa insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2)
Nema farmakokinetičkih podataka za ibandronsku kiselinu kod pacijenata
sa insuficijencijom jetre. Jetra nema značajnu ulogu u klirensu
ibandronske kiseline budući da se ne metaboliše, već se izlučuje
bubrežnom ekskrecijom i preuzimanjem od strane kostiju. Prema tome,
podešavanje doze nije
neophodno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre. Štaviše, budući
da vezivanje ibandronske kiseline za proteine iznosi približno 87% u
terapijskim koncentracijama, nije vjerovatno da će hipoproteinemija kod
težeg oboljenja jetre dovesti do klinički signifikantnog povećanja
slobodne koncentracije u plazmi.
Pacijenti starijeg životnog doba (vidjeti odjeljak 4.2)
U multivarijantnoj analizi, utvrđeno je da godine starosti nisu
nezavisni faktor nijednog od ispitivanih farmakokinetičkih parametara.
Kako bubrežna funkcija sa starenjem opada, ona je jedini faktor koji
treba uzimati u obzir (vidjeti odjeljak o bubrežnoj insuficijenciji).
Pedijatrijska populacija (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.1)
Nema podataka o upotrebi lijeka Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml,
koncentrat za rastvor za infuziju kod pacijenata mlađih od 18 godina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksični efekti iz pretkliničkih studija primijećeni su samo pri
izloženosti dozama za koje se smatra da prilično premašuju maksimalnu
dozu izloženosti za ljude, što ukazuje na malu važnost u kliničkoj
primjeni. Kao i kod ostalih bisfosfonata, bubrezi su identifikovani kao
primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.
Mutagenost/Karcinogenost:
Nije primjećen karcinogeni potencijal. Testovi genotoksičnosti nisu dali
dokaze o genetičkoj aktivnosti ibandronske kiseline.
Reproduktivna toksičnost:
Nema dokaza o direktnom toksičnom ili teratogenom efektu ibandronske
kiseline na fetus kod intravenski liječenih pacova i zečeva. U
reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na pacovima, djelovanje
na plodnost obuhvatalo je povećani preimplantacioni gubitak pri dozama
od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na pacovima
koji su lijek primali intravenski, ibandronatna kiselina je smanjila
broj spermatozoida pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan, te smanjila
plodnost kod mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a kod ženki pri dozi od
1,2 mg/kg na dan. Neželjeni efekti ibandronske kiseline u studijama
reproduktivne toksičnosti kod pacova su efekti tipični za tu grupu
ljekova (bisfosfonati). Oni uključuju smanjen broj implantacije
zametaka, otežan porod (distocija), povećanje visceralnih promjena
(sindrom bubrežne čašice i uretera) i anomalije zuba kod F1 potomstva
pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Pomoćne supstance: Natrijum hlorid, glacijalna sirćetna kiselina,
natrijum acetata, trihidrat i voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Da bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6
mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju koncentrata za rastvor za
infuziju smije se razblažiti samo sa izotoničkim rastvorom natrijum
hlorida ili 5% rastvorom glukoze.
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju se
ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Poslije rekonstitucije: 24 sata
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih upozorenja o čuvanju prije rekonstitucije.
Poslije rekonstitucije: Čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u
frižideru).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah iskoristiti. Ako se
odmah ne iskoristi, vrijeme i uslovi u kojima se lijek čuva dok se ne
upotrebi su odgovornost osobe zadužene za davanje lijeka i u normalnim
uslovima to vrijeme ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi od
2 do 8° C, osim ukoliko se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i
provjerenim sterilnim uslovima.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju je pakovan u
staklenu ampulu tipa 1 (4 ml tip I staklene ampule)
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju isporučuje se
kao pakovanje koje sadrži 1 bočicu (9 ml tip I staklene bočice). Bočice
su zatvorene sa gumenim čepom i zatvorene aluminijskom pertlom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice, dsd – Podgorica
Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Republika Crna Gora
Proizvođač:
-----------------------------------------------------------------------
Pharmathen S.A.
Dervenakion 6, Pallini 15351,Attiki,Grčka
-----------------------------------------------------------------------
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/14/111 -
8360
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/14/112 -
8361
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju: 10.03.2014.
godina
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju: 10.03.2014.
godina
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2014 godina
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Alvodronic^(®)2mg/2ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom, ampula, 1x2ml |
| |
| Alvodronic^(®)6mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom, bočica, 1x6ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pharmathen S.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Dervenakion 6, Pallini 15351, Attiki, Grčka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Alvogen d.o.o. Barice, dsd - Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Republika |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju
Koncentrat za rastvor za infuziju
INN: ibandronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna ampula sa 2 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2 mg
ibandronske kiseline (što odgovara 2.25 mg natrijum ibandronat
monohidrata).
Pomoćne supstance: Jedna ampula sadrži 0.30019 mmol natrijuma (u obliku
natrijumhlorida i natrijum acetat, trihidrata).
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sa 6 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg
ibandronske kiseline (što odgovara 6.75 mg natrijum ibandronat
monohidrata).
Pomoćne supstance: Jedna bočica sadrži 0.90054 mmol natrijuma (u obliku
natrijum hlorida i natrijum acetat, trihidrata).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Koncentrat za rastvor za infuziju je bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za
infuziju indikovan je kod odraslih za:
- Prevenciju oštećenja skeleta (patološke frakture, koštane komplikacije
koje zahtijevaju radioterapiju ili hirurško liječenje) kod pacijenata
sa karcinomom dojke ili metastazama u kostima.
- Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom sa ili bez metastaza
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za
rastvor za infuziju može započeti samo ljekar sa iskustvom u liječenju
malignih bolesti.
Za intravensku primjenu.
Samo za jednokratnu primjenu. Koristiti samo bistar rastvor bez
vidljivog onečišćenja.
Prevencija oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke ili
metastazama u kostima
Preporučena doza za prevenciju oštećanja skeleta kod pacijenata sa
karcinomom dojke i metastazama u kostima je intravenska injekcija 6 mg
primijenjena svake 3 do 4 nedjelje. Doza se primjenjuje sistemom za
infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta. Za pripremu infuzije, sadržaj
ampule, odnosno bočice treba dodati u 100 ml izotoničnog rastvora
natrijum hlorida ili u 100 ml 5% rastvora glukoze.
Kraće vrijeme trajanja infuzije (npr.15 minuta) može se koristiti samo
kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom ili blagim bubrežnim
oštećenjem. Nema dostupnih podataka koji opisuju korišćenje kraćeg
vremena davanja infuzije pacijentima sa klirensom kreatinina ispod 50
ml/min. Ljekari koji propisuju ovaj lijek treba da konsultuju odjeljak
Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem (videjti odjeljak 4.2) za preporuke u
vezi doziranja i primjene u ovoj grupi pacijenata.
Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom
Prije početka liječenja lijekom Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml
koncentrat za rastvor za infuziju bolesnika bi trebalo dovoljno
rehidrirati sa 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida. U obzir treba
uzeti težinu hiperkalcijemije kao i vrstu tumora. Kod većine pacijenata
sa osteolitičkim koštanim metastazama potrebne su manje doze nego kod
pacijenata sa humoralnim tipom hiperkalcijemije. Za većinu pacijenata sa
teškom hiperkalcijemijom (albumin-korigovani serumski kalcijum* ≥ 3
mmol/l ili ≥ 12 mg/dl) 4 mg je dovoljna pojedinačna doza. Za većinu
pacijenata sa umjerenom hiperkalcijemijom (albumin-korigovani serumski
kalcijum < 3 mmol/l ili < 12 mg/dl) 2 mg je efikasna doza. Najveća doza
korišćena u kliničkim ispitivanjima bila je 6 mg, ali ova doza nije
imala bilo kakav dodatni benefit u pogledu efikasnosti.
* Napomena albumin-korigovane koncentracije serumskog kalcijuma
izračunate su kako slijedi:
+-------------------------+:------------------------+----------------------------------------+
| Albumin-korigovani | = | serumski kalcijum (mmol/l) - [0,02 x |
| | | albumin (g/l)] + 0,8 |
| serumski kalcijum | | |
| (mmol/l) | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| ili |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Albumin-korigovani | = | serumski kalcijum (mg/dl) + 0,8 x [4 |
| | | |
| serumski kalcijum | | - albumin (g/dl)] |
| (mg/dl) | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------------------+
| Za pretvaranje vrijednosti albumin-korigovanog serumskog kalcijuma izražene u mmol/l u |
| mg/dl, pomnoži se sa 4. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
U većini slučajeva povećan nivo serumskog kalcijuma može se smanjiti do
referentne vrijednosti za 7 dana. Prosječno vrijeme vraćanja (vraćanje
albumin-korigovanog serumskog kalcijuma na vrijednosti iznad 3 mmol/l)
bilo je 18 – 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Prosječno vrijeme vraćanja
bilo je 26 dana sa dozom od 6 mg.
Ograničen broj pacijenata (50 pacijenata) primili su drugu dozu infuzije
za liječenje hiperkalcijemije. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u
slučaju rekurentne hiperkalcijemije ili kod nedovoljno efikasne
terapije.
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju
primjenjuje se kao intravenskainfuzija. Za ovu namjenu, sadržaj ampule,
odnosno bočice se doda u 500 ml izotoničnog rastvora natrijum hlorida
(ili 500 ml 5% rastvora dekstroze) i primjenjuje se preko sistema za
infuziju u trajanju od 2 sata.
Nenamjerna intraarterijska kao i paravenska primjena lijeka izričito se
ne preporučuje kod ovakvog načina primjene, jer može uzrokovati
oštećenje tkiva, te je potreban oprez kako bi se obezbijedilo da se
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju
primijeni intravenski.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem
Za pacijente sa blagim bubrežnim oštećenjem (Clcr ≥ 50 i < 80 ml/min)
prilagođavanje doze nije potrebno.
Za pacijente sa umjerenim (Clcr ≥ 30 i < 50 ml/min) ili teškim bubrežnim
oštećenjem (Clcr < 30 ml/min) postojeće liječenje za prevenciju
oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u
kostima treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti
odjeljak 5.2):
------------------ -------------------------- -------------------------
Klirens kreatinina Doza/Vrijeme trajanja Volumen infuzije ²
(ml/min) infuzije ¹
[]50 CLcr <80 6 mg / 15 minuta 100 ml
[]30 CLcr <50 4 mg / 1 sat 500 ml
<30 2 mg / 1 sat 500 ml
------------------ -------------------------- -------------------------
¹ Primjena svake 3 do 4 nedjelje
² 0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze
Petnaestominutno trajanje infuzije nije ispitivano kod pacijenata sa
karcinomom kod kojih je CLcr <50 ml/min.
Starije osobe(>65 godina)
Prilagođavanje doze nije potrebno.(vidjeti odjeljak 5.2)
Djeca i adolescenti
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju se
ne preporučuje pacijentima mlađim od 18 godina usljed nedostatka
podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene (vidjeti odjeljak 5.1 i
odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Hipokalcijemija
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
susptanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa poremećajem metabolizma kostiju i minerala
Hipokalcijemiju i druge poremećaje metabolizma kostiju i minerala treba
djelotvorno liječiti prije započinjanja
terapije lijekom Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml zbog metastatske
bolesti kostiju. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D važan je za
sve bolesnike. Ukoliko unos hranom nije dovoljan, pacijentima treba
davati suplemente kalcijuma i/ili vitamina D.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući fatalne događaje,
prijavljeni su kod pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom
intravenski.
Neophodne su odgovarajuće mjere medicinske podrške i medicinski nadzor
prilikom davanja intravenske injekcije. Ukoliko se javi anafilatička ili
neka druga teška alergijska reakcija/hipersenzitivnost, odmah prekinite
injekciju i primijenite odgovarajući tretman.
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice, koja se obično povezuje sa ekstrakcijom zuba i/ili
lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis) zabilježena je kod
pacijenata sa karcinomima koji su na terapiji prvenstveno intravenskim
bisfosfonatima. Mnogi od ovih bolesnika primali su i hemioterapiju i
kortikosteroide. Osteonekroza vilice zabilježena je i kod pacijenata sa
osteoporozom koji su primali bisfosfonate.
Pregled stomatologa uz odgovarajuću preventivu treba uzeti u obzir prije
uvođenja terapije bisfosfonatima kod pacijenata kod kojih su prisutni i
faktori rizika (npr. rak, hemioterapija, radioterapija, kortikosteroidi,
loša oralna higijena).
Za vrijeme trajanja terapije, ovi pacijenti treba da izbjegavaju
invazivne stomatološke intervencije, ako je to moguće. Kod pacijenata
koji razviju osteonekrozu vilice dok primaju terapiju bisfosfonatima,
stomatološke operacije mogu da pogoršaju stanje. Kod pacijenata kojima
su potrebne stomatološke intervencije nema podataka koji bi ukazali na
to da li eventualna obustava terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od
osteonekroze vilice. Ordinirajući ljekar treba da se osloni na svoj
klinički sud kada razvija terapijski plan za svakog pacijenta
pojedinačno na osnovu procjene koristi i rizika.
Atipični prelomi butne kosti
Atipična subtrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je
kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno kod bolesnika koji su
dugotrajno primali ljekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi
lomovi mogući su bilo gdje na butnoj kosti, odmah ispod maloga
trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prelomi
nastaju usljed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici
osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa
snimkama stres-fraktura, nedjeljama, pa čak i mjesecima prije kliničke
slike potpunoga preloma butne kosti. Prelomi su često bilateralni; stoga
kod bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prelom trupa
butne kosti treba pregledati i butnu kost na suprotnoj nozi. Takođe je
zabilježeno slabo zarastanje ovih preloma.
Kod bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prelom butne kosti treba
razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja
bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga
pojedinog bolesnika. Tokom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba
uputiti da prijave bilo kakav bol u butinama, kukovima ili preponama i
svakog bolesnika s ovim simptomima treba pregledati na nepotpuni prelom
butne kosti.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Kliničke studije nisu pokazale nikakve znakove pogoršanja bubrežne
funkcije pri dugoročnoj terapiji lijekom Alvodronic^(®). Ipak, po
kliničkoj procjeni svakog pojedinog pacijenta preporučuje se da se kod
pacijenata liječenih lijekom Alvodronic^(®) redovno prate bubrežna
funkcija, kalcijum, fosfati i magnezijum u serumu.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Budući da nema kliničkih podataka, ne mogu se dati nikakve preporuke za
doziranje kod pacijenata sa težom hepatičkom insuficijencijom (vidjeti
odjeljak 4.2).
Pacijenti sa oštećenom srčanom funkcijom
Kod pacijenata sa rizikom od srčane insuficijencije treba izbjegavati
prekomjernu hidrataciju.
Pacijenti sa poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate
Oprez je potreban kod bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge
bisfosfonate.
Lijek Alvodronic^(®) praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metaboličke interakcije se ne smatraju vjerovatnim, imajući u vidu da
ibandronska kiselina ne inhibira glavni humani hepatički P450 izoenzim i
ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova (vidjeti odjeljak
5.2). Ibandronska kiselina se eliminiše samo bubrežnom sekrecijom i ne
podliježe nikakvoj biotransformaciji.
Savjetuje se oprez kod istovremene primjene bisfosfonata sa
aminoglikozidima, jer obje ove grupe ljekova mogu sniziti nivo serumskog
kalcijuma na duži period. Oprez je takođe potreban kod eventualnog
postojanja istovremene hipomagnezemije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema dovoljno odgovarajućih podataka o upotrebi ibandronske kiseline kod
trudnica. Ispitivanja na
pacovima su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Nije poznato koliki je potencijalni rizik kod ljudi. Prema tome
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju ne
treba koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se ibandronska kiselina izlučuje u majčinom mlijeku.
Ispitivanja kod ženki pacova koje luče mlijeko su pokazala prisustvo
niskih nivoa ibandronske kiseline po intravenskom davanju ove supstance.
Zbog toga žene koje doje ne treba da koriste Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6
mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju.
Plodnost
Ne postoje podaci o efektima ibandronske kiseline kod ljudi. U
reproduktivnim studijama na pacovima kod oralne primjene ibandronska
kiselina smanjuje plodnost. U studijama na pacovima kod intravenske
primjene ibandronska kiselina smanjuje plodnost samo kada se primjenjuje
u visokim dnevnim dozama (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Na osnovu farmakodinamskog i farmakokinetičkog profila kao i
prijavljenih neželjenih reakcija, očekuje se da lijek Alvodronic^(®) 2
mg/2ml i 6 mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju nema ili ima
zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
upravljanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil ibandronske kiseline je izveden iz kontrolisanih
kliničkih ispitivanja u odgovarajućim indikacijama nakon intravenskog
davanja lijeka u preporučenim dozama i na osnovu post-marketinškog
iskustva.
U liječenju hiperkalcijemije izazvane tumorima, liječenje je najčešće
bilo povezano sa porastom tjelesne temperature. Rjeđe je prijavljeno
smanjenje serumskog kalcijuma ispod normalnog nivoa (hipokalcijemija). U
većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje i simptomi se smiruju
nakon nekoliko sati/dana.
U prevenciji oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i
metastazama na kostima, liječenje je najčešće bilo povezano sa astenijom
praćenom povišenom tjelesnom temperaturom i glavoboljom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 1 navedene su neželjene reakcije zabilježene u fazi III
pivotalne studije (liječenja hiperkalcijemije izazve tumorima: 311
pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom u dozama 2mg ili 4mg;
prevencija oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i
metastazama na kostima: 152 pacijenta liječenih ibandronskom kiselinom u
dozi od 6 mg) i nakon post-marketinških iskustava.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kod intravenske primjene
ibandronske kiseline
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Neželjene reakcije su predstavljene prema MedDRA klasama sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti |
| su definisane na osnovu sljedeće konvencije: |
| |
| vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do |
| |
| <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U |
| svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti. |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Klasa sistema | Vrlo često | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko |
| | | | | | |
| organa | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Infekcije i | | Infekcije | Cistitis, | | |
| | | | vaginitis, oralna | | |
| infestacije | | | kandidijaza | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Benigne, | | | Benigne | | |
| | | | | | |
| maligne i | | | neoplazme kože | | |
| | | | | | |
| neodređene | | | | | |
| | | | | | |
| neoplazme | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Anemija, krvna | | |
| | | | | | |
| nivou krvi i | | | diskrazija | | |
| | | | | | |
| limfnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | | | | Preosjetljivost†, |
| | | | | | |
| imunog | | | | | bronhospazam†, |
| | | | | | |
| sistema | | | | | angioedem†, |
| | | | | | anafilaktička |
| | | | | | reakcija/šok†** |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Endokrini | | Poremećaji | | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | paratiroidee | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | Hipokalcijemija** | Hipofosfatemija | | |
| | | | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Psihijatrijski | | | Poremećaji | | |
| | | | | | |
| poremećaji | | | spavanja, | | |
| | | | | | |
| | | | anksioznost, | | |
| | | | | | |
| | | | poremećaji | | |
| | | | | | |
| | | | afekta | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | Glavobolja, | Cerebrovaskularni | | |
| | | | poremećaji, | | |
| nervnog | | vrtoglavica, | | | |
| | | | lezije korijena | | |
| sistema | | disgeuzija | | | |
| | | | nerva, amnezija, | | |
| | | (poremećaj čula | | | |
| | | | migrena, | | |
| | | ukusa) | neuralgija, | | |
| | | | | | |
| | | | hipertonija, | | |
| | | | | | |
| | | | hiperestezija, | | |
| | | | | | |
| | | | cirkumoralna | | |
| | | | | | |
| | | | parestezija, | | |
| | | | | | |
| | | | parosmija | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji na | | Katarakta | | Zapaljenje oka | |
| nivou oka | | | | | |
| | | | | †** | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Gluvoća | | |
| nivou uha i | | | | | |
| centra za | | | | | |
| | | | | | |
| ravnotežu | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Kardiološki | | Blok srčane | Ishemija | | |
| | | | miokarda, | | |
| poremećaji | | grane | | | |
| | | | kardiovaskularni | | |
| | | | poremećaji, | | |
| | | | | | |
| | | | palpitacije | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Respiratorni, | | Faringitis | Edem pluća, | | |
| | | | stridor | | |
| torakalni i | | | | | |
| | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Gastro | | Dijareja, | Gastroenteritis, | | |
| | | dispepsija, | | | |
| intestinalni | | povraćanje, | gastritis, | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | gastrointestinalni | ulceracije u | | |
| | | bol, poremećaji | | | |
| | | | ustima, | | |
| | | zuba | | | |
| | | | disfagija, | | |
| | | | | | |
| | | | heilitis | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | | Holelitijaza | | |
| poremećaji | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | Poremećaji | Raš, alopecija | | |
| | | | | | |
| kože i | | kože, ekhimoze | | | |
| | | | | | |
| potkožnog | | | | | |
| | | | | | |
| tkiva | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | Osteoartritis, | | Atipična | Osteonekroza |
| | | | | subtrohanterna | |
| koštanomišićnog | | mialgija, | | i dijafizna | vilice†** |
| i vezivnog | | | | fraktura | |
| tkiva | | artralgija, | | femura † | |
| | | | | | |
| | | poremećaji | | | |
| | | | | | |
| | | zglobova, bol u | | | |
| | | kostima | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Retencija urina, | | |
| | | | | | |
| bubrega i | | | bubrežna cista | | |
| | | | | | |
| urinarnog | | | | | |
| | | | | | |
| sistema | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Poremećaji na | | | Bol u karlici | | |
| nivou | | | | | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i | | | | | |
| | | | | | |
| dojke | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Opšti | | Pireksija, bolest | Hipotermija | | |
| | | slična gripu**, | | | |
| poremećaji i | | periferni edem, | | | |
| | | astenija, žeđ | | | |
| reakcije na | | | | | |
| | | | | | |
| mjestu primjene | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Ispitivanja | | Povećanje gama GT, | Povećanje | | |
| | | povećanje | | | |
| | | | alkalne | | |
| | | kreatinina | | | |
| | | | fosfataze u krvi, | | |
| | | | | | |
| | | | smanjenje | | |
| | | | | | |
| | | | težine | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
| Povrede, | | | Povrede, bol na | | |
| | | | mjestu | | |
| trovanja i | | | | | |
| | | | ubrizgavanja | | |
| proceduralne | | | | | |
| | | | | | |
| komplikacije | | | | | |
+-----------------+----------------+--------------------+-------------------+----------------+-------------------+
** Pogledati informacije ispod
† Identifikovano u postmarketinškim iskustvima
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipokalcijemija
Smanjeno izlučivanje kalcijuma putem bubrega može biti praćeno
smanjenjem nivoa fosfata u serumu koji ne zahtijeva terapijske mjere.
Nivo kalcijuma u serumu može da opadne do hipokalcijemijske vrijednosti.
Bolest slična gripu
Bilo je pojava sindroma sličnog gripu koji podrazumijeva groznicu, jezu,
bol u kostima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno
posebno liječenje, i simptomi su se povlačili nakon nekoliko sati/dana.
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice je zabilježena kod pacijenata koji su liječeni
bisfosfonatima. Većina ovih bolesnika imala je i karcinom, ali je ova
pojava zabilježena i kod nekih pacijenata liječenih od osteoporoze.
Osteonekroza vilice se obično povezuje sa ekstrakcijom zuba i/ili
lokalnom infekcijom (uključujući osteomijelitis). Faktorima rizika
smatraju se karcinom, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi i
loša oralna higijena (vidjeti i odjeljak 4.4).
Zapaljenje oka
Pri primjeni ibandronske kiseline prijavljene su zapaljenske reakcije na
oku kao što su uveitis, episkleritis i skelritis. U nekim slučajevima
ovi neželjeni događaji se nijesu povlačili dok primjena ibandronske
kiseline nije prekinuta.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući slučajeve sa fatalnim
ishodom, prijavljeni su kod pacijenta liječenih intravenski ibandronskom
kiselinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Do sada nema iskustava o akutnom trovanju lijekom Alvodronic^(®) 2
mg/2ml i 6 mg/6ml, koncentrat za rastvor za infuziju. Budući da je u
pretkliničkim studijama primjene visokih doza utvrđeno da su i bubrezi i
jetra ciljni organi toksičnosti, treba pratiti funkciju bubrega i jetre.
Klinički relevantnu hipokalcijemiju treba korigovati intravenskom
primjenom kalcijum glukonata.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
+:-----------------------------+:-------------------------------+:------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Ljekovi za liječenje bolesti kostiju, |
| | bisfosfonati |
+------------------------------+--------------------------------+-------------------------------------------------+
| ATC kod: | M05BA06 |
+------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Ibandronska kiselina pripada grupi bisfosfonata koji djeluju specifično na koštano tkivo. Njihovo selektivno |
| djelovanje na koštano tkivo zasniva se na velikom afinitetu bisfosfonata prema mineralima kosti. Bisfosfonati |
| djeluju tako što inhibiraju osteoklastnu aktivnost, mada precizan mehanizam još nije razjašnjen. |
| |
| In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno indukovanu destrukciju kosti uzrokovanu prekidom |
| funkcije gonada, retinoidima, tumorima ili tumorskim ekstraktima. Inhibicija endogene koštane resorpcije takođe |
| je bila potvrđena u ⁴⁵Ca kintetičkim studijama, kao i oslobađanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno |
| inkorporiranog u skelet. |
| |
| Ibandronska kiselina nije imala nikakvog efekta na koštanu mineralizaciju, pri dozama za koje se smatra da su |
| veće od farmakološki efektivnih doza. |
| |
| Resorpcija kosti usljed maligniteta karakteriše se prekomjernom koštanom resorpcijom koja nije u ravnoteži sa |
| odgovarajućom izgradnjom kosti. Ibandronska kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući |
| koštanu resorpciju i na taj način umanjuje skeletalne malformacije nastale usljed maligniteta. |
| |
| Kliničke studije u liječenju hiperkalcijemije izazvane tumorima |
| |
| Kliničke studije o liječenju hiperkalcijemije usljed maligniteta pokazuju da se inhibitorni efekat ibandronske |
| kiseline na razgradnju kosti usljed maligniteta, a posebno na hiperkalcijemiju usljed maligniteta, karakteriše |
| smanjenjem serumskog kalcijuma i urinarnom ekskrecijom kalcijuma. |
| |
| Pri preporučenom rasponu doze za liječenje, sljedeće stope odgovora sa odgovarajućim intervalima pouzdanosti |
| utvrđeni su u kliničkim istraživanjima kod pacijenata sa vrijednošću albumin-korigovanog serumskog kalcijuma ≥ |
| 3,0 mmol/l nakon zadovoljavajuće rehidratacije. |
| |
| ------------------ --------------------------- ------------------------ |
| Doza ibandronske % Pacijenata sa odgovorom 90% Interval pouzdanosti |
| kiseline |
| |
| 2mg 54 44-63 |
| |
| 4mg 76 62-86 |
| |
| 6mg 78 64-88 |
| ------------------ --------------------------- ------------------------ |
| |
| Za ove pacijente i doziranje, prosječno vrijeme za postizanje normokalcijemije bilo je 4 do 7 dana. Prosječno |
| vrijeme za vraćanje (povratak na vrijednost albumin-korigovanog serumskog kalcijuma iznad 3,0 mmol/l) bilo je |
| od 18 do 26 dana. |
| |
| Kliničke studije o sprečavanju nastanka oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u |
| kostima |
| |
| Kliničke studije kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima pokazale su da postoji |
| dozno-zavisni inhibitorni efekat na razgradnju kosti, izražen markerima koštane resorpcije, kao i dozno-zavisni |
| efekat na oštećenje skeleta. |
| |
| Sprečavanje nastanka oštećenja skeleta kod pacijenata sa karcinomom dojke i metastazama u kostima sa 6 mg |
| ibandronske kiseline primijenjene intravenski bilo je ispitivano u fazi III jedne randomizovane placebom |
| kontrolisane studije u trajanju od 96 nedjelja. Pacijentkinje sa karcinomom dojke i radiološki potvrđenim |
| metastazama u kostima bile su nasumično podijeljene u grupu koja je primala placebo (158 pacijentkinja) ili u |
| grupu koja je primala 6 mg ibandronske kiseline (154 pacijentkinje). Rezultati ovog istraživanja prikazani su |
| ispod. |
| |
| Primarni parametri efikasnosti |
| |
| Primarni parametar istraživanja bila je stopa perioda skeletalnog morbiditeta (skeletal morbidity period rate - |
| SMPR). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani za kosti (skeletal |
| related events - SREs): |
| |
| - radioterapijsko liječenje koštanih fraktura/prijetećih fraktura |
| |
| - hirurško liječenje koštanih fraktura |
| |
| - vertebralne frakture |
| |
| - nevertebralne frakture. |
| |
| Analiza SMPR bila je vremenski usklađena i smatra se da su jedan ili više događaja koji su se odvijali u jednom |
| periodu od 12 nedjelja mogli biti potencijalno povezani. Zbog toga su brojni događaji bili računati samo |
| jedanput za potrebe analize. Podaci dobijeni iz ove studije pokazali su značajnu prednost intravenske primjene |
| 6 mg ibandronske kiseline u odnosu na placebo u smanjenju oštećenja skeleta (SREs) mjerenih vremenski |
| usklađenom stopom perioda skeletalnog morbiditeta SMPR (p=0,004). Broj SREs je takođe bio značajno smanjen |
| primjenom 6 mg ibandronske kiseline, kao i rizik od SRE u odnosu na placebo, za 40% (relativni rizik 0,6, |
| p=0,003). Rezultati efikasnosti sažeti su u Tabeli 2. |
| |
| Tabela 2: Rezultati efikasnosti (Pacijenti sa karcinomom dojke i metastazama u kostima) |
| |
| +:-------------------:+:----------------:+:----------------:+:----------------:+ |
| | | Svi događaji u vezi sa oštećenjem skeleta (SREs) | |
| | +------------------+------------------+------------------+ |
| | | Placebo | 6 mg ibandronske | p-vrijednost | |
| | | | kiseline | | |
| | | n=158 | | | |
| | | | n=154 | | |
| +---------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | SMPR (po pacijentu | 1,48 | 1,19 | p=0,004 | |
| | godišnje) | | | | |
| +---------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | Broj događaja (po | 3,64 | 2,65 | p=0,025 | |
| | pacijentu godišnje) | | | | |
| +---------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| | SRE relativni rizik | - | 0,60 | p=0,003 | |
| +---------------------+------------------+------------------+------------------+ |
| |
| Sekundarni parametri efikasnosti |
| |
| Statistički značajno poboljšanje u jačini bola u kostima pokazano je za intravenski primijenjeno 6 mg |
| ibandronske kiseline u poređenju sa placebom. Smanjenje bola bilo je stalno ispod bazalne linije kroz sve |
| vrijeme trajanja studije i uz značajno smanjenje upotrebe analgetika. Pogoršanje kvaliteta života bilo je |
| značajno manje kod grupe pacijenata koji su liječeni ibandronskom kiselinom (6 mg) u odnosu na grupu koja je |
| primala placebo. Tabelarni prikaz ovih sekundarnih rezultata efikasnosti prikazan je u Tabeli 3. |
| |
| Tabela 3: Rezultati sekundarne efikasnosti (Pacijenti sa karcinomom dojke sa metastazama u kostima) |
| |
| +:-------------------:+:--------:+:---------------:+:---------------:+ |
| | | Placebo | 6 mg | p-vrijednost | |
| | | | ibandronske | | |
| | | n=158 | kiseline | | |
| | | | | | |
| | | | n=154 | | |
| +---------------------+----------+-----------------+-----------------+ |
| | Bol u kostima * | 0,21 | -0,28 | p<0,001 | |
| +---------------------+----------+-----------------+-----------------+ |
| | Primjena analgetika | 0,90 | 0,51 | p=0,083 | |
| | * | | | | |
| +---------------------+----------+-----------------+-----------------+ |
| | Kvalitet života * | -45,4 | -10,3 | p=0,004 | |
| +---------------------+----------+-----------------+-----------------+ |
| |
| * Označava promjenu u odnosu na bazalnu vrijednost do posljednje procjene. |
| |
| Postojala je značajna depresija urinarnih markera koštane resorpcije (piridinolin i deoksipiridinolin) kod |
| pacijenata liječenih ibandronskom kiselinom, koja je bila statistički značajna u poređenju sa placebom. |
| |
| U studiji na 130 pacijenata sa metastazama karcinoma dojke upoređivana je bezbjednost ibandronske kiseline |
| primijenjene putem infuzije u trajanju od 1 sat ili 15 minuta. Nije bila primijećena razlika u indikatorima |
| bubrežne funkcije. Ukupan bezbjednosni profil ibandronske kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je dosljedan |
| poznatom bezbjednosnom profilu infuzije primijenjene kroz duži vremenski interval i nisu identifikovani novi |
| bezbjednosni problemi u vezi sa primjenom 15 minutne infuzije. |
| |
| Primjena infuzije u intervalu od 15 minuta nije bila ispitivana kod pacijenata sa karcinomom kod kojih klirens |
| kreatinina iznosi <50 ml/min. |
| |
| Pedijatriska populacija (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.2) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Bezbjednost i efikasnost ibandronske kiseline nije ustanovljena kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije dvočasovne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronske kiseline
farmakokinetički parametri ostaju proporcionalni dozi.
Distribucija
Po inicijalnom sistemskom izlaganju ibandronska kiselina se brzo vezuje
za kosti ili se izlučuje urinom. Kod ljudi, terminalni volumen
distribucije je najmanje 90 l, a količina doze koja dospijeva do kostiju
se procjenjuje na 40-50% doze iz cirkulacije. Vezivanje za proteine u
plazmi ljudi iznosi približno 87% pri terapijskim koncentracijama, a
interakcije sa drugim ljekovima za ova mjesta vezivanja nisu vjerovatne.
Biotransformacija
Nema dokaza da se ibandronska kiselina metaboliše kod životinja ili kod
ljudi.
Eliminacija
Raspon zabilježenih poluvremena eliminacije je širok i zavisi od doze i
osjetljivosti metode određivanja, ali izgleda da je poluvrijeme
eliminacije najčešće u rasponu od 10 do 60 časova. Međutim, rani nivoi u
plazmi opadaju brzo i dostižu 10% vršne vrijednosti u roku od 3 i 8 sati
po intravenskom odnosno oralnom davanju. Nije zabilježena sistemska
akumulacija kada je ibandronska kiselina davana intravenski jednom u 4
nedjelje tokom 48 nedjelja kod pacijenata sa metastatskim oboljenjem
kostiju.
Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, sa prosječnim
vrijednostima u rasponu od 84-160 ml/min. Na bubrežni klirens (oko 60
ml/min kod zdravih postmenopauzalnih žena) otpada 50-60% ukupnog kliensa
i vezan je za klirens kreatinina. Smatra se da razlika između
procijenjenog ukupnog i bubrežnog klirensa oslikava preuzimanje od
strane kostiju.
Izgleda da u eliminaciji nisu uključeni poznati transportni sistemi za
kisjeline ili baze koji učestvuju u ekskreciji drugih aktivnih
supstanci. Osim toga, ibandronska kiselina ne inhibira glavni humani
hepatički izoenzim P450 i ne indukuje hepatički citohrom P450 kod
pacova.
Farmakokinetika u posebnim grupama bolesnika
Pol
Biološka raspoloživost i farmakokinetika ibandronske kiseline su slični
kod žena i muškaraca.
Rasa
Nema dokaza o klinički relevantnim međuetničkim razlikama između ljudi
azijske i bijele rase kada se radi o raspoloživosti ibandronske
kiseline. Podaci o upotrebi kod pacijenata afričkog porijekla su sasvim
oskudni.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Izlaganje ibandronskoj kiselini kod pacijenata sa različitim stepenom
bubrežne insuficijencije povezano je sa klirensom kreatinina (CLcr). Kod
ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom (srednja procijenjena
vrijednost CLcr = 21.2 mL/min), dozno-zavisna srednja AUC0-24h se
povećala za 110% u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. U jednoj studiji
kliničke farmakologije, WP18551, po intravenskom davanju pojedinačne
doze od 6 mg (15 minuta infuzije), srednja AUC0-24 povećala se za 14%,
odnosno 86%, kod ispitanika sa blagom (srednja procijenjena vrijednost
CLcr=68.1 mL/min) i umjerenom (srednja procijenjena vrijednost CLcr=41.2
mL/min) bubrežnom insuficijencijom u poređenju sa zdravim dobrovoljcima
(srednja procijenjena vrijednost CLcr=120 mL/min). Srednja vrijednost
Cmax nije bila povećana kod pacijenata sa blagom bubrežnom
insuficijencijom, a bila je povećana za 12% kod pacijenata sa umjerenom
bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa blagom bubrežnom
insuficijencijom (CLcr ≥50 and <80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje
doze. Kod pacijenata sa umjerenom (CLcr ≥30 and <50 mL/min) ili
ozbiljnom bubrežnom insuficijencijom (CLcr <30 mL/min), a koji dobijaju
lijek za prevenciju oštećenja skeleta kod karcinoma dojke i metastaza u
kostima, preporučuje se prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Pacijenti sa insuficijencijom jetre (vidjeti odjeljak 4.2)
Nema farmakokinetičkih podataka za ibandronsku kiselinu kod pacijenata
sa insuficijencijom jetre. Jetra nema značajnu ulogu u klirensu
ibandronske kiseline budući da se ne metaboliše, već se izlučuje
bubrežnom ekskrecijom i preuzimanjem od strane kostiju. Prema tome,
podešavanje doze nije
neophodno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre. Štaviše, budući
da vezivanje ibandronske kiseline za proteine iznosi približno 87% u
terapijskim koncentracijama, nije vjerovatno da će hipoproteinemija kod
težeg oboljenja jetre dovesti do klinički signifikantnog povećanja
slobodne koncentracije u plazmi.
Pacijenti starijeg životnog doba (vidjeti odjeljak 4.2)
U multivarijantnoj analizi, utvrđeno je da godine starosti nisu
nezavisni faktor nijednog od ispitivanih farmakokinetičkih parametara.
Kako bubrežna funkcija sa starenjem opada, ona je jedini faktor koji
treba uzimati u obzir (vidjeti odjeljak o bubrežnoj insuficijenciji).
Pedijatrijska populacija (vidjeti odjeljak 4.2 i 5.1)
Nema podataka o upotrebi lijeka Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml,
koncentrat za rastvor za infuziju kod pacijenata mlađih od 18 godina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksični efekti iz pretkliničkih studija primijećeni su samo pri
izloženosti dozama za koje se smatra da prilično premašuju maksimalnu
dozu izloženosti za ljude, što ukazuje na malu važnost u kliničkoj
primjeni. Kao i kod ostalih bisfosfonata, bubrezi su identifikovani kao
primarni ciljni organ sistemske toksičnosti.
Mutagenost/Karcinogenost:
Nije primjećen karcinogeni potencijal. Testovi genotoksičnosti nisu dali
dokaze o genetičkoj aktivnosti ibandronske kiseline.
Reproduktivna toksičnost:
Nema dokaza o direktnom toksičnom ili teratogenom efektu ibandronske
kiseline na fetus kod intravenski liječenih pacova i zečeva. U
reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na pacovima, djelovanje
na plodnost obuhvatalo je povećani preimplantacioni gubitak pri dozama
od 1 mg/kg na dan i višim. U reproduktivnim ispitivanjima na pacovima
koji su lijek primali intravenski, ibandronatna kiselina je smanjila
broj spermatozoida pri dozama od 0,3 i 1 mg/kg na dan, te smanjila
plodnost kod mužjaka pri dozi od 1 mg/kg na dan, a kod ženki pri dozi od
1,2 mg/kg na dan. Neželjeni efekti ibandronske kiseline u studijama
reproduktivne toksičnosti kod pacova su efekti tipični za tu grupu
ljekova (bisfosfonati). Oni uključuju smanjen broj implantacije
zametaka, otežan porod (distocija), povećanje visceralnih promjena
(sindrom bubrežne čašice i uretera) i anomalije zuba kod F1 potomstva
pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Pomoćne supstance: Natrijum hlorid, glacijalna sirćetna kiselina,
natrijum acetata, trihidrat i voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Da bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6
mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju koncentrata za rastvor za
infuziju smije se razblažiti samo sa izotoničkim rastvorom natrijum
hlorida ili 5% rastvorom glukoze.
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml i 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju se
ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Poslije rekonstitucije: 24 sata
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih upozorenja o čuvanju prije rekonstitucije.
Poslije rekonstitucije: Čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u
frižideru).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek se mora odmah iskoristiti. Ako se
odmah ne iskoristi, vrijeme i uslovi u kojima se lijek čuva dok se ne
upotrebi su odgovornost osobe zadužene za davanje lijeka i u normalnim
uslovima to vrijeme ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi od
2 do 8° C, osim ukoliko se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i
provjerenim sterilnim uslovima.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju je pakovan u
staklenu ampulu tipa 1 (4 ml tip I staklene ampule)
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju isporučuje se
kao pakovanje koje sadrži 1 bočicu (9 ml tip I staklene bočice). Bočice
su zatvorene sa gumenim čepom i zatvorene aluminijskom pertlom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Alvogen d.o.o. Barice, dsd – Podgorica
Ulica 27 Marta Blok G I/VI, Podgorica, Republika Crna Gora
Proizvođač:
-----------------------------------------------------------------------
Pharmathen S.A.
Dervenakion 6, Pallini 15351,Attiki,Grčka
-----------------------------------------------------------------------
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/14/111 -
8360
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/14/112 -
8361
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Alvodronic^(®) 2 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju: 10.03.2014.
godina
Alvodronic^(®) 6 mg/6ml koncentrat za rastvor za infuziju: 10.03.2014.
godina
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2014 godina