Aluvia uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aluvia, film tablete, 200 mg + 50 mg, 1x120 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Aluvia
INN: lopinavir, ritonavir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film obložena tableta sadrži 200 mg lopinavira i 50 mg ritonavira.
Za kompletnu listu pomoćnih sastojaka, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film obložena tableta
Crvena sa ugraviranim (logotipom Abbott) i „AL“
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aluvia je indikovan za liječenje odraslih osoba, adolescenata i
djece uzrasta iznad 2 godine inficiranih humanim virusom
imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
medicinskim proizvodima.
Odluku o primjeni lijeka Aluvia za liječenje pacijenata inficiranih sa
HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze se treba
zasnivati na testiranju individualne rezistencije na virus i istoriji
liječenja pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Aluvia propisuju ljekari sa iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Tablete Aluvia treba progutati u komadu, bez žvakanja, lomljenja ili
usitnjavanja.
Doziranje
Primjena kod odraslih i adolescenata: standardno preporučena doza
tableta Aluvia iznosi 400/100 mg (dvije 200/50 mg) tablete unijete sa
ili bez hrane dva puta dnevno. Kod odraslih u slučajevima kada je radi
terapije neophodno unošenje jednom dnevno, tablete Aluvia se mogu uzeti
u dozi 800/200 mg (četiri tablete od 200/50 mg) jednom dnevno sa ili bez
istovremenog unosa hrane. Upotreba tableta u jednoj dozi dnevno bi
trebala biti ograničena na one odrasle pacijente koji imaju veoma malo
povezanih mutacija sa inhibitorom proteaze (PI) , (npr. manje od 3 PI
mutacije u skladu sa rezultatima kliničkih ispitivanja, vidjeti odjeljak
5.1 za potpuni opis populacija) uz uzimanje u obzir rizika manje
postojanosti virusne supresije (vidjeti odjeljak 5.1), kao i povišen
rizik od dijareje (vidjeti odjeljak 4.8) u odnosu na preporučeno
doziranje od dva puta dnevno.
Primjena kod pedijatrijske populacije (2 godine i stariji): doza tableta
Aluvia za odrasle (400/100 mg dva puta na dan) se može upotrijebiti i
kod djece tjelesne težine od 40 kg ili više sa tjelesnom površinom (Body
Surface Area - BSA)* većom od 1,4 m². Molimo pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka tableta Aluvia 100 mg/25 mg za djecu koja teže
manje od 40 kg ili sa BSA između 0,5 i 1,4 m² i koja mogu da progutaju
tabletu. Doziranje lopinavir/ritonavira jednom dnevno nije ispitano kod
djece.
*Tjelesna površina (BSA) se može izračunati putem sljedeće formule:
BSA (m² ) = √(Tjelesna visina (cm) x Tjelesna težina (kg) / 3600)
Djeca uzrasta manjeg od 2 godine života: bezbjednost i efikasnost
primjene lijeka Aluvia kod djece ispod dvije godine života još uvijek
nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljku 5.2 ali se
ne mogu dati preporuke za doziranje.
Istovremena terapija: Efavirenz ili nevirapin
Naredna tabela sadrži preporuke za doziranje tableta Aluvia prema BSA
kada se koriste u kombinaciji sa efavirenzom ili nevirapinom kod djece.
+:-----------------------------------:+:-----------------------------------:+
| Preporuke doziranja kod pedijatrijske populacije prilikom istovremene |
| terapije sa efavirenzom ili nevirapinom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tjelesna površina (BSA) (m²) | Preporučeno doziranje |
| | lopinavir/ritonavira (mg) dva puta |
| | dnevno. |
| | |
| | Adekvatno doziranje se postiže uz |
| | dvije raspoložive jačine tableta |
| | Aluvia: 100/25 mg i 200/50 mg* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥0,5 do < 0,8 | 200/50 mg |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥0,8 do < 1,2 | 300/75 mg |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥1,2 do < 1,4 | 400/100 mg |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥1,4 | 500/125 mg |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Tablete Aluvia se ne smiju žvakati, lomiti ili niti usitnjavati
Insuficijencija jetre: Kod pacijenata zaraženih sa HIV-om, sa blago do
umjerenim oštećenjem jetre, primjećeno je povećanje od približno 30% u
ekspoziciji lopinaviru, ali se za isto ne smatra da je od kliničkog
značaja (vidjeti odjeljak 5.2). Nema podataka o pacijenatima sa teškim
oštećenjem jetre. Lijek Aluvia se tim pacijentima ne smije prepisivati
(vidjeti odjeljak 4.3).
Renalna insuficijencija: Budući da je renalni klirens lopinavira i
ritonavira zanemariv, ne očekuje se povećanje koncentracija u plazmi kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom. S obzirom da lopinavir i
ritonavir imaju visok afinitet za vezivanje sa proteinima, malo je
vjerovatno da će biti u značajnoj mjeri elimisani hemodijalizom ili
peritonealnom dijalizom.
Način primjene
Tablete Aluvia se mogu primjenjivati oralnim putem i moraju biti
progutane kao cijele, bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja. Tablete
Aluvia se mogu uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu ili bilo koji od pomoćnih
sastojaka.
Teška insuficijencija jetre.
Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir, inhibitore P450 izoformne
CYP3A. Aluvia se ne bi smjela davati u isto vrijeme sa medicinskim
proizvodima koji su visoko zavisni od CYP3A za klirens i za koje su
visoke koncentracije u plazmi povezane sa teškim i/ili život opasnim
neželjenim događajima. Takvi ljekovi su:
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Grupa ljekova | Lijek | Obrazloženje |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Povećanje koncentracija pri istovremenoj primjeni ljekova |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Alfa₁ ₋ antagonist | Alfusozin | Povišena koncentracija |
| | | alfuzosina u plazmi može |
| adrenoreceptora | | dovesti do teške |
| | | hipotenzije. Istovremena |
| | | primjena alfuzosina je |
| | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | odjeljak 4.5). |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Antiaritmici | Amiodaron | Povišena koncentracija |
| | | amiodarona u plazmi. Time |
| | | se povećava rizik od |
| | | aritimija ili drugih |
| | | ozbiljnih neželjenih |
| | | dejstva. |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Antibiotici | Fusidinska kiselina | Povećanje koncentracije |
| | | fusidinske kiseline u |
| | | plazmi. Kontraindikovana |
| | | je istovremena primjena sa |
| | | fusidinskom kiselinom kod |
| | | kožnih infekcija (vidjeti |
| | | odjeljak 4.5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Antihistaminici | Astemizol, terfenadin | Povećanje koncentracija |
| | | astemizola i tefrenadina u |
| | | plazmi. Time se od strane |
| | | ovih ljekova povećava |
| | | rizik od ozbiljnih |
| | | aritmija. |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Antipsihotici/Neuroleptici | Pimozid | Povećanje koncentracije |
| | | pimozida. Time se povećava |
| | Kvetiapin | rizik od ozbiljnih |
| | | hematoloških poremećaja |
| | | ili drugih štetnih efekata |
| | | uzrokovanih ovim |
| | | ljekovima. |
| | | |
| | | Povećanje koncentracija |
| | | kvetiapina može dovesti do |
| | | kome. Istovremena primjena |
| | | sa kvetiapinom je |
| | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | odjeljak 4.5). |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Ergot alkaloidi | Dihidroergotamin, | Povećanje koncentracije |
| | ergonovin, ergotamin, | derivata ergota u plazmi |
| | metileregonovin | dovodi do akutnog trovanja |
| | | ergotom uključujući |
| | | vazospazam i ishemiju. |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Ljekovi za funkcionalne | Cisaprid | Povećanje koncentracije |
| poremećaje | | cisaprida u plazmi dovodi |
| gastrointestinalnog trakta | | do povećanog rizika od |
| (GIT) | | ozbiljnih aritmija |
| | | uzrokovanih prisustvom |
| | | ovog lijeka. |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Inhibitori HMG Co-A | Lovastatin, simvastatin | Povećane koncentracije |
| reduktaze | | lovastatina i simvastatina |
| | | dovode do povećanog rizika |
| | | od miopatija uključujući |
| | | rabdomiolizu (vidjeti |
| | | odjeljak 4.5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Inhibitori fosfodiesteraze | Avanafil | Povećanje koncentracije |
| (PDE5) | | vardenafila u plazmi |
| | __________________________ | (vidjeti odjeljak 4.4 i |
| | | 4.5) |
| | Sildenafil | |
| | | __________________________ |
| | | |
| | | Kontraindikovan ukoliko se |
| | | koristi samo u liječenju |
| | | arterijske plućne |
| | | hipertenzije. Povećane |
| | | koncentracije sildenafila |
| | | u plazmi povećavaju |
| | | potencijal sa sidenafilom |
| | | povezanih štetnih efekata |
| | | (koje uključuju |
| | | hipotenziju i sinkopu). |
| | | Vidjeti odjeljak 4.4 i |
| | | odjeljak 4.5 za |
| | | istovremenu primjenu |
| | | sildenafila kod pacijenata |
| | | sa erektilnom disfunkcijom |
| +----------------------------+----------------------------+
| | Vardenafil | Povećanje koncentracije |
| | | vardenafila u plazmi |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4 i |
| | | 4.5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Sedativi/hipnotici | Oralni midazolam, | Povećanje koncentracija |
| | triazolam | oralnog midazolama i |
| | | triazolama. Time se |
| | | povećava rizik od |
| | | ekstremne sedacije i |
| | | depresije respiracije od |
| | | strane ovih ljekova. Oprez |
| | | kod parenteralne primjene |
| | | midazolama, vidjeti |
| | | odjeljak 4.5 |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Smanjenje koncentracije lijeka lopinavira/ritonavira |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Biljni preparati | Kantarion | Herbalni preparati koji |
| | | sadrže kantarion |
| | | (Hypericum perforatum) |
| | | zbog rizika od smanjenja |
| | | koncentracije i redukcije |
| | | kliničkih efekata |
| | | lopinavira i ritonavira |
| | | (vidjeti odjeljak 4.5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa pratećim bolestima
Isuficijencija jetre: Bezbjednost i efikasnost lijeka Aluvia kod
pacijenata sa znatnim poremećajima funkcije jetre još nisu utvrđen~~i~~.
Lijek Aluvia je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre (videti 4.3). Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C,
koji primaju kombinovanu terapiju antiretrovirusnim ljekovima, izloženi
su povećanom riziku od teških hepatičkih i za život opasnih neželjenih
reakcija. U slučaju da se daje kombinovana terapija za hepatitis B ili
C, treba pogledati odgovarajuća uputstva o upotrebi tih ljekova.
Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući
hronični hepatitis, učestaliji su poremećaji funkcije jetre za vrijeme
kombinovane terapije antiretrovirusnim ljekovima, zato je potrebno takve
pacijente pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Ako se
pojave znaci pogoršanja bolesti jetre, treba razmotriti prekid terapije.
Povišene transaminaze sa ili bez povišenih nivoa bilirubina zabilježene
su kod pacijenata monoinficiranih HIV-1 i kod pojedinaca koji su
liječeni radi profilakse nakon izlaganja, najranije 7 dana nakon početka
liječenja lopinavir/ritonavir-om u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim ljekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je
bila ozbiljna.
Treba sprovesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja prije
započinjanja terapije sa lijekom lopinavir/ritonavir, a tokom terapije
pacijenti zahtijevaju pažljivo praćenje.
Renalna insuficijencija: Budući da je izlučivanje lopinavira i
ritonavira kroz bubrege zanemarljvo, kod pacijenata sa narušenom
funkcijom bubrega, ne očekuje se povećanje koncentracije lijeka u
plazmi. Kako se lopinavir i ritonavir značajno vezuju za proteine, ne bi
se mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.
Hemofilija: Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B liječenih
inhibitorima proteaze zabilježeno je pojačano krvarenje, uključujući
spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki pacijenti su
dodatno primali faktor VIII. Kod više od polovine zabilježenih slučajeva
liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto
ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, iako
mehanizam djelovanja nije pojašnjen. Iz tog razloga potrebno je
pacijente sa hemofilijom obavijestiti da postoji povećani rizik od
krvarenja.
Povišen nivo lipida
Za vrijeme liječenja lijekom Aluvia zabilježeno je povećanje nivoa
ukupnog holesterola i triglicerida. Nivo triglicerida i ukupnog
holesterola treba odrediti prije početka primjene lijeka Aluvia, a zatim
kontrolisati u periodičnim razmacima tokom liječenja. Poseban oprez je
potreban kod pacijenata sa visokim vrijednostima prije početka
liječenja, odnosno sa poremećajima lipida u ličnoj anamnezi. Poremećaje
lipida treba na odgovarajući način liječiti (za dodatne informacije o
mogućim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze vidjeti odjeljak
4.5).
Pankreatitis
Kod pacijenata liječenih lijekom Aluvia, uključujući i one koji su
oboljeli od hipertrigliceridemije, zabilježena je pojava pankreatitisa.
U većini slučajeva ti pacijenti su već bolovali od pankreatitisa i/ili
su istovremeno primali druge ljekove koji mogu prouzrokovati
pankreatitis. Izrazito povišen nivo triglicerida je faktor rizika za
nastanak pankreatitisa. Kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću
izazvanom HIV-om može se povećati rizik od pojave povišenih nivoa
triglicerida i pankreatitisa.
Mogućnost pankreatitisa treba uzeti u obzir ako se pojave klinički
simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u stomaku), odnosno zapaze
promjene laboratorijskih analiza (npr. povišenje serumskih nivoa lipaze
ili amilaze). Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati, a
liječenje lijekom Aluvia obustaviti ako se potvrdi dijagnoza
pankreatitisa (vidjeti odjeljak 4.8).
Hiperglikemija
Za vrijeme liječenja inhibitorima proteaze zabilježena je pojava
novonastale šećerne bolesti, hiperglikemij~~e~~ ili pogoršanje već
postojeće šećerne bolesti. U pojedinim slučajevima hiperglikemija je
bila teška, a kod nekih povezana i sa ketoacidozom. Kod mnogih
pacijenata zdravstveno stanje je bilo nejasno, a neki od njih su morali
primati ljekove usljed nastanka dijabetes melitusa i hiperglikemije.
Preraspodjela masti i metabolički poremećaji
Kombinovana antiretrovirusna terapija povezana je kod pacijenata
zaraženih HIV-om sa preraspodijelom masti (lipodistrofija). Dugoročne
posljedice tih događaja zasad još nisu poznate. Mehanizam između
visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze (PI), između lipoatrofije i
nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). Povećani rizik od
lipodistrofije povezuje se sa individualnim faktorima kao što je starija
životna dob, faktori povezani sa lijekom, poput dužeg trajanja terapije
antivirusnim ljekovima i sa njom povezanih metaboličkih poremećaja.
Klinička procjena mora obuhvatiti evaluaciju fizičkih znakova
preraspodijele masti. Potrebno je provjeriti koncentraciju serumskih
lipida natašte i koncentraciju glukoze. Poremećaj nivoa lipida treba
liječiti odgovarajućom terapijom (vidjeti odjeljak 4.8).
Sindrom imunološke reaktivacije
Kod pacijenata zaraženih HIV-om i sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme uvođenja kombinovane terapije antivirusnim ljekovima (CART),
može nastati zapaljenska reakcija na asimptomatski ili rezidualni
oportunistički patogen i prouzrokovati teška klinička stanja ili
pogoršati simptome. U tipičnim slučajevima reakcije su uočene tokom
prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Relevantni
primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili
fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzrokovana
Pneumocystis jiroveci pneumonia. Treba evaluirati svaki simptom upale i
po potrebi dati terapiju.
Autoimuna oboljenja (kao što je Graves-ova bolest, polimiozitis i
Guillain-Barre-ov sindrom) prijavljena su u okviru imunoloških
reaktivacija, međutim, vrijeme do pojave same reaktivacije nije tipično
i ona se može javiti više mjeseci nakon početka terapije.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna
(uključuje primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze
zabilježeni su posebno kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću
i/ili dugotrajnom primjenom kombinovane antiretrovirusne terapije
(CART). Pacijente treba obavijestiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko
imaju probadanje i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri
kretanju.
Produženje PR intervala
Pokazano je da lopinavir/ritonavir uzorkuje umjerenu asimptomatsku
prolongaciju PR intervala kod nekih zdravih odraslih osoba. Kod
pacijenata koji primaju lopinavir/ritonavir prijavljeni su rijetki
slučajevi atrioventrikularnog bloka drugog ili trećeg stepena, i to kod
pacijenata sa postojećom strukturalnom bolešću srca i prethodno
prisutnim abnormalnostima sprovodnog sistema srca ili kod pacijenata
koji primaju ljekove za koje je poznato da produžuju PR interval (kao
što su verapamil ili atazanavir). Kod ovih pacijenata, lijek Aluvia
treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti odjeljak 5.1).
Interakcije sa ljekovima
Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450
izoforme CYP3A. Lijek Aluvia će vjerovatno povećati plazmatske
koncentracije ljekova koji se prvenstveno metabolišu preko CYP3A. Zbog
povišenih koncentracija u plazmi istovremeno primjenjenih ljekova može
se pojačati ili produžiti njihova terapijska efikasnost, i pojačati
neželjena dejstva i produžiti njihovo trajanje (vidjeti odjeljke 4.3 i
4.5).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Aluvia sa kolhicinom,
naročito kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre i bubrega
(vidjeti odjeljak 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Aluvia sa:
-tadalafilom, indikovanim za liječenje plućne arterijske hipertenzije
(vidjeti odjeljak 4.5)
-fuzidinskom kiselinom, u terapiji osteo-artikularnih infekcija (vidjeti
odjeljak 4.5)
-salmeterolom (vidjeti odjeljak 4.5)
-rivaroksabanom (vidjeti odjeljak 4.5)
Istovremena primjena lijeka Aluvia i atorvastatina se ne preporučuje.
Ukoliko je upotreba atorvastatina neophodna, treba primjeniti najnižu
dozu atorvastatina uz praćenje aspekta bezbjednosti primjene lijeka.
Neophodan je oprez, pa je potrebno razmotriti smanjenje doze, kada se
lijek Aluvia daje istovremeno sa rosuvastatinom. Ako je indikovano
davanje inhibitora reduktaze HMG-CoA, preporučuju se pravastatin ili
fluvastatin (vidjeti odjeljak 4.5).
Inhibitori PDE5: Potrebno je primjeniti posebne mjere opreza kada se
sildenafil ili tadalafil propisuju za terapiju erektilne disfunkcije kod
pacijenata koji već upotrebljavaju lijek Aluvia. Istovremena primjena
lijeka Aluvia sa tim ljekovima značajno utiče na povećanje njihove
koncentracije i može dovesti do neželjenih dejstava kao što su
hipotenzija, sinkopa, smetnje vida i produžena erekcija (vidjeti
odjeljak 4.5). Istovremena primjena avanafila ili vardenafila i lijeka
lopinavir/ritonavir je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremena primjena sildenafila za terapiju plućne arterijske
hipertenzije sa lijekom Aluvia je kontraidnikovana (vidjeti odjeljak
4.3).
Potreban je poseban oprez kada se propisuje lijek Aluvia i ljekovi za
koje se zna da produžuju QT interval kao što su: hlorfeniramin, hinidin,
eritromicin, klaritromicin. Lijek Aluvia može povisiti koncentracije tih
istovremeno primjenjenih ljekova, zbog čega se može povećati i
učestalost kardijalnih neželjenih efekata povezanih sa tim ljekovima.
Prijavljena je pojava srčanih neželjenih dejstava pri davanju u
pretkliničkim ispitivanjima; pa se zato mogući srčani neželjeni efekti
lijeka Aluvia za sada ne mogu isključiti (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.3).
Ne preporučuje se istovremena primjena sa rifampicinom. Rifampicin u
kombinaciji sa lijekom Aluvia dovodi do velikog smanjenja lopinavir
koncentracija što može značajno smanjiti terapijski efekat lopinavira.
Adekvatna koncentracija lijeka lopinavir/ritonavir može se postići
davanjem većih doza lijeka Aluvia, ali to dovodi do većeg rizika od
hepato- i gastrointestinalne toksičnosti. Iz tog razloga, istovremenu
primjenu lijeka Aluvia sa rifampicinom treba izbjegavati, osim ukoliko
je neophodno (vidjeti odjeljak 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Aluvia i flutikazona ni
drugih glukokortikoida, kao što je budesonid, koji se metabolišu putem
CYP3A4, osim ako očekivana korist od terapije ne nadmašuje rizik od
sistemskih dejstava kortikosteroida, uključujući pojavu Cushing-ovog
sindroma i supresiju nadbubrežne žljezde (vidjeti odjeljak 4.5).
Ostalo
Lijek Aluvia nije lijek za izlječenje infekcije HIV-om ili AIDS-a. Ovaj
lijek ne smanjuje rizik od prenošenja HIV-a na druge osobe polnim
kontaktom, ili putem kontaminirane krvi. Nužno je preduzeti primjerene
mjere opreza. Pacijenti koji uzimaju lijek Aluvia mogu razviti infekcije
i druge bolesti povezane sa HIV-infekcijom i AIDS-om.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir koji in vitro inhibiraju P450
izoformu CYP3A. Istovremena primjena lijeka Aluvia i ljekova koji se
metabolišu prvenstveno putem CYP3A, može izazvati povišenje njihovih
koncentracija u plazmi, i tako pojačati ili produžiti njihovo djelovanje
i neželjene reakcije. Lijek Aluvia, pri klinički značajnim
koncentracijama, ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni
CYP1A2 (vidjeti odjeljak 4.3).
Utvrđeno je da lijek Aluvia in vivo indukuje sopstveni metabolizam i
povećava biotransformaciju nekih ljekova koji se metabolišu putem
citohromnog enzimskog sistema P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i
glukuronidacijom. To može sniziti koncentracije u plazmi i eventualno
smanjiti djelotvornost ljekova koji se uzimaju istovremeno sa lijekom
Aluvia.
Ljekovi koji su kontraidikovani zbog očekivanih interakcija i mogućnosti
izazivanja teških neželjenih pojava, navedeni su u odjeljku 4.3.
Sve studije o interakcijama su rađene sa lopinavir/ritonavir kapsulama,
osim ako drugačije nije navedeno, pri čemu je oko 20% niža koncentracija
lopinavira u plazmi, u poređenju sa 200/50 mg tabletama.
Potvrđene i teorijske interakcije sa antivirusnim i ne-antivirusnim
ljekovima, navedene su u tabeli ispod.
Tabela interakcija
U sljedećoj tabeli su navedene interakcije između lijeka Aluvia i
istovremeno primjenjivanih ljekova (povećanje je označeno sa „↑“,
smanjenje sa „↓“, bez promjena sa „↔“, jednom dnevno sa „QD“, dva puta
dnevno sa „BID“, te tri puta na dan sa „TID“).
Ukoliko nije drugačije naznačeno dolje navedene studije su sprovedene sa
preporučenom dozom lopinavira/ritonavira (npr. 400/100 mg dva puta na
dan)
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------------+
| Istovremeno primjenjeni ljekovi po | Dejstva na koncentracije lijeka | Klinička preporuka kod |
| terapijskim grupama | | razmatranja istovremene |
| | Geometrijska sredina (%) za promjenu | primjene sa lijekom Aluvia |
| | PIK, Cmax, Cmin | |
| | | |
| | Mehanizam interakcije | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antiretorvirusni agensi |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze (NRTI) |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Stavudin, Lamivudin | Lopinavir: ↔ | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Abacavir, Zidovudin | Abacavir, Zidovudin: koncentracije | Nepoznat je klinički |
| | mogu biti smanjene zbog pojačane | značaj smanjenih |
| | glukuronizacije izazvane lijekom | koncentracija abacavira i |
| | Aluvia | zidovudina |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Tenofovir, 300 mg jednom dnevno | Tenofovir: | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. Veće |
| | PIK: ↑32% | koncentracije tenofovira |
| | | mogu potencirati neželjene |
| | C_(max): ↔ | reakcije izazvane |
| | | tenofovirom, uključujući |
| | C_(min): ↑51% | bubrežne poremećaje. |
| | | |
| | Lopinavir: ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Efavirenz, 600 mg jednom dnevno | Lopinavir: | Kada se daje istovremeno |
| | | sa efavirenzom, dozu |
| | PIK: ↓20% | lijeka Aluvia treba |
| | | povećati na 500/125 mg |
| | C_(max): ↓ 13% | dvaput dnevno. |
| | | |
| | C_(min): ↓ 42% | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati u režimu |
| | | doziranja jednom dnevno u |
| | | kombinaciji sa |
| | | efavirenzom. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+ |
| Efavirenz, 600 mg jednom dnevno | Lopinavir: ↔ | |
| | | |
| (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg dva | (U odnosu na 400/100 mg BID kod | |
| puta dnevno) | samostalne primjene) | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Nevirapin, 200 mg | Lopinavir: | Kada se daje istovremeno |
| | | sa nevirapinom, dozu |
| Dva puta dnevno | PIK: ↓27% | lijeka Aluvia treba |
| | | povećati na 500/125 mg |
| | C_(max): ↓ 19% | dvaput na dan. |
| | | |
| | C_(min): ↓ 51% | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati u režimu |
| | | doziranja jednom dnevno u |
| | | kombinaciji sa |
| | | nevirapinom. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Etravirine | Etravirine: | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze |
| (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva | PIK: ↓ 35% | |
| puta dnevno) | | |
| | C_(max): ↓ 45% | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 30% | |
| | | |
| | Lopinavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 20% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rilpivirine | Rilpivirine: | Istovremena primjena |
| | | lijeka Kaletra sa |
| (Lopinavir/ritonavir kapsule 400/100 mg | PIK: ↑ 52% | rilpivirinom uzrokuje |
| dva puta dnevno) | | povećanje koncentracija u |
| | C_(max): ↑ 74% | plazmi rilpivirina, ali |
| | | nije potrebno |
| | C_(min): ↑ 29% | prilagođavanje doze. |
| | | |
| | Lopinavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 11% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A enzima) | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| HIV CCR5-antagonisti |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Maraviroc | Maraviroc: | Dozu maraviroka treba |
| | | smanjiti na 150 mg dva |
| | PIK:↑ 295% | puta dnevno tokom |
| | | istovremene upotrebe sa |
| | C_(max):↑ 97% | lijekom Aluvia, u dozi od |
| | | 400/100 mg dva puta na |
| | (zbog inhibicije CYP3A od strane | dan. |
| | lopinavira/ritonavira) | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Inhibitor integraze |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Raltegravir | Raltegravir: | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C₁₂: ↓ 30% | |
| | | |
| | Lopinavir: ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Istovremena primjena sa drugim inhibitorima HIV proteaze (PI) |
| |
| U skladu sa preporukama, dvojna terapija sa inhibitorima proteaze se ne preporučuje |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg dva | Fosamprenavir: | Istovremena primjena većih |
| puta dnevno) | | doza fosamprenavira (1400 |
| | Koncentracije amprenavira su značajno | mg dvaput dnevno) sa |
| (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva | snižene | lijekom |
| puta dnevno) | | lopinavir/ritonavir |
| | | (533/133 mg dvaput dnevno) |
| ili | | kod pacijenata koji su već |
| | | primali inhibitor |
| Fosamprenavir (1400 mg dva puta dnevno) | | proteaze, rezultirala je |
| | | povećanom incidencom |
| (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg dva | | gastrointestinalnih |
| puta dnevno) | | neželjenih događaja i |
| | | povećanom koncentracijom |
| | | triglicerida u |
| | | kombinovanom režimu, bez |
| | | povećanja virološke |
| | | efikasnosti, u poređenju |
| | | sa standardnim dozama |
| | | fosamprenavira/ritonavira. |
| | | |
| | | Istovremena upotreba ovih |
| | | ljekova se ne preporučuje. |
| | | |
| | | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati u režimu |
| | | doziranja jednom dnevno u |
| | | kombinaciji sa |
| | | amprenavirom. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Indinavir, 600 mg BID | Indinavir: | Odgovarajuće doze, sa |
| | | aspekta bezbjednosti i |
| | PIK: ↔ | efikasnosti, za ovu |
| | | kombinaciju nisu utvrđene. |
| | C_(min): ↑ 3-5 puta | |
| | | |
| | C_(max): ↓ | |
| | | |
| | (u poređenju sa monoterapijom sa 800 | |
| | mg indinavira tri puta dnevno) | |
| | | |
| | Lopinavir: ↔ | |
| | | |
| | (u odnosu na prethodna poređenja) | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Nelfinavir | Lopinavir: | Odgovarajuće doze, sa |
| | | aspekta bezbjednosti i |
| | Koncentracije ↓ | efikasnosti, za ovu |
| | | kombinaciju nisu utvrđene. |
| | | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati u režimu |
| | | doziranja jednom dnevno u |
| | | kombinaciji sa |
| | | nelfinavirom |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Sakvinavir | Sakvinavir: ↔ | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. |
| 1000 mg dva puta dnevno | | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Tipranavir/ritonavir | Lopinavir: | Istovremena primjena ovih |
| | | ljekova se ne preporučuje. |
| (500/100 mg dva puta dnevno) | PIK: ↓55% | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 70% | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 47% | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antagonisti H₂ receptora |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Omeprazol 40 mg jednom dnevno | Omerprazol: ↔ | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. |
| | Lpoinavir: ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ranitidin (150 mg u jednoj dozi) | Ranitidin: ↔ | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Alfa1 adrenergički antagonisti |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Alfuzosin | Alfuzosin: | Istovremena primjena ovih |
| | | ljekova je |
| | Koncentracija u plazmi može rasti kao | kontraindikovana (vidjeti |
| | posljedica inhibicije CYP3A enzima od | odjeljak 4.3), jer |
| | strane lijeka Aluvia. | toksičnost povezana sa |
| | | povećanom koncentracijom |
| | | alfuzosina u plazmi može |
| | | dovesti do teške |
| | | hipotenzije. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Analgetici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fentanil | Fentanil: | Prilikom istovremene |
| | | upotrebe fentanila i |
| | Koncentracije u plazmi mogu biti | lijeka Aluvia preporučuje |
| | povećane prilikom istovremene | se pažljivo praćenje |
| | upotrebe sa lijekom Aluvia usljed | terapijskih i neželjenih |
| | inhibicije CYP3A4. | dejstava (uključujući i |
| | | respiratornu depresiju). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antiaritmici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Digoksin | Digoksin: | Prilikom istovremene |
| | | upotrebe digoksina i |
| | Koncentracije u plazmi mogu biti | lijeka Aluvia potreban je |
| | povećane zbog inhibicije | oprez, a preporučuje se i |
| | P-glikoproteina izazvane lijekom | praćenje terapijskih |
| | Aluvia. Povećana koncentracija | koncentracija, ako je |
| | digoksina se vremenom može smanjiti, | moguće. Potrebne su |
| | jer dolazi do indukcije P- | posebne mjere opreza kada |
| | glikoproteina. | se lijek Aluvia propisuje |
| | | pacijentima koji koriste |
| | | digoksin, jer se očekuje |
| | | da će se značajno povećati |
| | | koncentracije digoksina |
| | | zbog akutnog inhibitornog |
| | | efekta ritonavira na Pgp. |
| | | Pri uvođenju digoksina |
| | | pacijentima koji već |
| | | uzimaju lijek Aluvia, |
| | | koncentracije digoksina |
| | | vjerovatno će porasti |
| | | manje nego što se očekuje. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Bepridil, sistemski lidokain i kinidin | Bepridil, sistemski lidokain i | Potreban je oprez, a |
| | kinidin: | preporučuje se i |
| | | terapijsko praćenje, |
| | Prilikom istovremene upotrebe sa | ukoliko je ono moguće. |
| | lijekom Aluvia koncentracije u plazmi | |
| | mogu biti povećane. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antibiotici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Klaritromicin | Klaritromicin: | Kod pacijenata sa |
| | | oslabljenom funkcijom |
| | Očekuje se umjereno povećanje PIK-a | bubrega (CrCL <30 ml/min) |
| | klaritromicina prilikom istovremene | treba razmotriti smanjenje |
| | upotrebe sa lijekom Aluvia usljed | doze klaritromicina |
| | inhibicije CYP3A. | (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | Potrebne su mjere opreza |
| | | prilikom istovremene |
| | | primjene klaritromicina i |
| | | lijeka Aluvia kod |
| | | pacijenata sa oslabljenom |
| | | funkcijom jetre ili |
| | | bubrega. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antitumorski ljekovi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Većina inhibitora tirozinske kinaze | Većina inhibitora tirozin kinaze kao | Povećan rizik od |
| poput dasatinib i nilotinib, | što su dasatinib i nilotinib, kao i | neželjenih događaja |
| vinkristin, vinblastin | vinkristin, vinblastin: | izazvanih ovim |
| | | antitumorskim ljekovima. |
| | Kada se ovi ljekovi primjenjuju | Preporučuje se pažljivo |
| | zajedno sa lijekom Aluvia može doći | praćenje. |
| | do povećanja njihovih koncentracija u | |
| | serumu usljed inhibicije CYP3A. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antikoagulansi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Varfarin | Varfarin: | Preporučuje se praćenje |
| | | INR-a (international |
| | Koncentracije mogu biti smanjene | normalised ratio). |
| | prilikom istovremene upotrebe sa | |
| | lijekom Aluvia usljed indukcije | |
| | CYP2C9. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rivaroxaban | Rivaroxaban: | Istovremena primjena |
| | | rivaroksabana i lijeka |
| (Ritonavir 600 mg dva puta na dan) | PIK: ↑155% | Aluvia može povećati rizik |
| | | od krvarenja zbog porasta |
| | C_(max): ↑55% | koncentracije |
| | | rivaroksabana. |
| | (zbog lopinavir-ritonavir inhibicije | |
| | CYP3A i P-gp ) | Ne preporučuje se primjena |
| | | rivaroksabana kod |
| | | pacijenata koji primaju |
| | | lijek Aluvia (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antikonvulzivi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fenitoin | Fenitoin: | Potreban je oprez prilikom |
| | | istovremene primjene |
| | Koncentracije u stanju ravnoteže mogu | fenitoina i lijeka Aluvia. |
| | biti umjereno smanjene usljed | |
| | indukcije CYP2C9 i CYP2C19 od strane | Koncentracije fenitoina |
| | lijeka Aluvia | treba kontrolisati |
| | | prilikom istovremene |
| | Lopinavir: | |
| | | primjene sa lijekom |
| | Koncentracije mogu biti smanjene | lopinavir/ritonavir. |
| | prilikom istovremene upotrebe sa | |
| | fenitoinom usljed indukcije CYP3A od | Kada se upotrebljava sa |
| | strane fenitoina. | fenitoinom, treba |
| | | preporučiti povećanje doze |
| | | lijeka Aluvia. |
| | | |
| | | Prilagođavanje doze nije |
| | | razmatrano u kliničkoj |
| | | praksi. |
| | | |
| | | U kombinaciji sa |
| | | fenitoinom, lijek Aluvia |
| | | se ne smije primjenjivati |
| | | jednom dnevno. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Karbamazepin i Fenobarbital | Karbamazepin: | Potreban je oprez prilikom |
| | | istovremene primjene |
| | Koncentracije u serumu mogu biti | karbamazepina ili |
| | povećane usljed inhibicije CYP3A. | fenobarbitona i lijeka |
| | | Aluvia. |
| | Lopinavir: | |
| | | Koncentracije |
| | Koncentracije mogu biti smanjene | karbamazepina ili |
| | usljed indukcije CYP3A karbamazepinom | fenobarbitona treba |
| | ili fenobarbitonom. | kontrolisati prilikom |
| | | istovremene |
| | | |
| | | primjene sa lijekom |
| | | lopinavir/ritonavir. |
| | | |
| | | Kada se upotrebljava sa |
| | | karbamazepinom ili |
| | | fenobarbitonom, treba |
| | | preporučiti povećanje doze |
| | | lijeka Aluvia. |
| | | Prilagođavanje doze nije |
| | | razmatrano u kliničkoj |
| | | praksi. |
| | | |
| | | U kombinaciji sa |
| | | karbamazepinom ili |
| | | fenobarbitonom, lijek |
| | | Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati jednom |
| | | dnevno. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Lamotrigin i Valproat | Lamotrigin: | Potreban je poseban oprez |
| | | prilikom istovremene |
| | PIK: ↓50% | upotrebe valproata sa |
| | | lijekom Aluvia. |
| | C_(max): ↓46% | |
| | | Kod pacijenata koji |
| | C_(min): ↓56% | počinju ili prestaju sa |
| | | primjenom lijeka Aluvia |
| | Zbog indukcije glukuronidacije | dok istovremeno primaju |
| | lamotrigina | dozu održavanja |
| | | lamotrigina: |
| | Valproat: ↓ | |
| | | Doza lamotrigina će se |
| | | možda trebati povećati ako |
| | | se dodaje lijek Aluvia u |
| | | terapiju, ili da se smanji |
| | | ako se lijek Aluvia |
| | | isključuje iz terapije; |
| | | stoga treba provesti |
| | | praćenje lamotrigina u |
| | | plazmi, a naročito prije i |
| | | tokom 2 nedjelje nakon |
| | | započinjanja ili prestanka |
| | | uzimanja lijeka Aluvia, |
| | | kako bi se utvrdilo da li |
| | | je potrebno prilagođavanje |
| | | doze lamotrigina. |
| | | |
| | | Kod pacijenata koji |
| | | primaju terapiju lijekom |
| | | Aluvia i počinju terapiju |
| | | lamotriginom: nije |
| | | potrebno prilagođavanje u |
| | | odnosu na preporučeno |
| | | povećanje doze |
| | | lamotrigina. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antidepresivi i anksiolitici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Trazodon pojedinačna doza | Trazodon: | Nije poznato da li |
| | | kombinacija |
| (Ritonavir, 200 mg dva puta dnevno) | PIK: ↑2,4 puta | lopinavir/ritonavir |
| | | uzrokuje slično povećanje |
| | Neželjeni događaji: mučnina, | koncentracije trazodona. |
| | vrtoglavica, hipotenzija i sinkopa, | Ovu kombinaciju treba |
| | zabilježeni su poslije istovremene | primjenjivati sa oprezom i |
| | primjene trazodona i ritonavira. | uzeti u obzir primjenu |
| | | niže doze trazodona. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antimikotici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ketokonazol i itrakonazol | Ketokonazol, itrakonazol: | Ne preporučuje se davanje |
| | | velikih doza ketokonazola |
| | Koncentracije u serumu mogu biti | niti itrakonazola (> 200 |
| | povećane prilikom istovremene | mg/dan). |
| | primjene sa lijekom Aluvia usljed | |
| | inhibicije CYP3A. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Vorikonazol | Vorikonazol: | Treba izbjegavati |
| | | istovremenu primjenu |
| | Koncentracije mogu biti smanjene. | vorikonazola i niskih doza |
| | | ritonavira (100 mg dva |
| | | puta dnevno), kao što je |
| | | doza ritonavira u lijeku |
| | | Aluvia, osim ukoliko |
| | | ocijena odnosa koristi i |
| | | rizika opravdava primjenu |
| | | vorikonazola. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antireumatici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Pojedinačna doza kolhicina | Kolhicin: | Istovremena primjena ovih |
| | | ljekova je |
| (Ritonavir 200 mg dva puta na dan) | PIK: ↑3 puta | kontraindikovana zbog |
| | | potencijalnog povećanja |
| | C_(max): ↑1,8 puta | neuromišićne toksičnosti |
| | | povezane sa kolhicinom |
| | Zbog inhibicije P-glikoproteina i/ili | (uključujući rabdomiolizu) |
| | CYP3A4 od strane ritonavira. | posebno kod pacijenata sa |
| | | oštećenjem jetre ili |
| | | bubrega (vidjeti odjeljak |
| | | 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antiinfektivni ljekovi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fusidinska kiselina | Fusidinska kiselina: | Istovremena primjena |
| | | lijeka Aluvia sa |
| | Koncentracija u plazmi može rasti kao | fusidinskom kiselinom je |
| | posljedica inhibicije CYP3A enzima od | kontraindikovana kod |
| | strane lijeka Aluvia | dermatoloških indikacija |
| | | zbog povišenog rizika od |
| | | neželjenih pojava koje su |
| | | u vezi sa fusidinskom |
| | | kiselinom, a naročito kod |
| | | pojave rabdomiolize |
| | | (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | Kod primjene kod |
| | | osteoartikularnih |
| | | infekcija gdje je nemoguće |
| | | izbjeći istovremenu |
| | | primjenu se strogo |
| | | preporučuje pažljivo |
| | | praćenje neželjenih |
| | | dejstava mišićnog sistema |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antituberkulotici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rifabutin, 150 mg jednom dnevno | Rifabutin (nepromjenjeni lijek i | Pri primjeni rifabutina sa |
| | aktivni 25-O-desacetil metabolit): | lijekom Aluva preporučena |
| | | doza rifabutina je 150 mg |
| | PIK: ↑5,7 puta | tri puta nedjeljno (na |
| | | primer: ponedeljak, |
| | C_(max): ↑3,5 puta | srijeda, petak). Povećan |
| | | monitoring neželjenih |
| | | reakcija povezanih sa |
| | | primjenom rifabutina, |
| | | uključujići neutropeniju i |
| | | uveitis, je neophodan, |
| | | zbog povećane izloženosti |
| | | rifabutinu. Dalje |
| | | smanjenje doze rifabutina |
| | | do 150 mg dva puta |
| | | nedjeljno je preporučeno |
| | | za pacijente koji ne |
| | | tolerišu dozu od 150 mg |
| | | tri puta nedjeljno. Treba |
| | | imati na umu da primjena |
| | | doze od 150 mg rifabutina |
| | | dva puta nedjeljno, ne |
| | | može da obezbijedi |
| | | optimalnu izloženost |
| | | rifabutinu što vodi riziku |
| | | od pojave rezistencije na |
| | | rifamicin i neuspjeha |
| | | liječenja. Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu lijeka |
| | | Aluvia. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rifampicin | Lopinavir: | Istovremena primjena |
| | | lijeka Aluvia sa |
| | Zbog indukcije CYP3A od strane | rifampicinom se ne |
| | rifampicina može doći do velikog pada | preporučuje, jer izaziva |
| | koncentracije lopinavira. | velika smanjenja u |
| | | koncentracijama |
| | | lopinavira, što može |
| | | dovesti do značajnog |
| | | smanjenja terapijskog |
| | | efekta lopinavira. |
| | | Modifikacija doze lijeka |
| | | Aluvia 400 mg/400 mg |
| | | (Aluvia 400/100 mg + |
| | | ritonavir 300 mg) dva puta |
| | | dnevno obezbjeđuje |
| | | kompenzaciju za dejstvo |
| | | rifampicina kao induktora |
| | | CYP3A4. Međutim, ova |
| | | modifikacija doze može |
| | | dovesti do povećanja nivoa |
| | | ALT i AST uz povećan broj |
| | | gastrointestinalnih |
| | | poremećaja. Stoga, |
| | | istovremenu primjenu treba |
| | | izbjegavati, osim ukoliko |
| | | je neophodno. Ukoliko je |
| | | istovremena primjena |
| | | neizbježna, povećanu dozu |
| | | lijeka Aluvia na 400 |
| | | mg/400 mg dva puta dnevno |
| | | treba primjenjivati uz |
| | | pažljiv bezbjednosni i |
| | | terapijski monitoring. |
| | | Dozu lijeka Aluvia treba |
| | | povećavati samo nakon |
| | | uvođenja terapije |
| | | rifampicinom (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antipsihotici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Kvetiapin | Zbog inhibicije CYP3A od | Istovremena primjena |
| | lopinavira/ritonavira, očekuje se | lijeka Aluvia i kvetiapina |
| | rast koncentracije kvetiapina | je kontraindikovana jer |
| | | može da izazove |
| | | kvetiapin-zavisnu |
| | | toksičnost. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Benzodiazepini |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Midazolam | Midazolam za oralnu primjenu: | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati zajedno sa |
| | PIK: ↑13 puta | oralno datim midazolamom |
| | | (vidjeti odjeljak 4.3), |
| | Midazolam za parenteralnu primjenu: | dok je oprez neophodan sa |
| | | istovremenom primjenom |
| | PIK: ↑ 4 puta | lijeka Aluvia i |
| | | parenteralnog midazolama. |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | Ako se lijek Aluvia daje |
| | lijeka Aluvia | istovremeno sa |
| | | parenteralnim midazolamom, |
| | | primjenu treba sprovesti u |
| | | jedinici intenzivne njege |
| | | ili sličnim uslovima koji |
| | | omogućavaju brižljiv |
| | | klinički monitoring i |
| | | odgovarajuće medicinske |
| | | mjere u slučaju |
| | | respiratorne depresije |
| | | i/ili produžene sedacije. |
| | | Treba uzeti u obzir |
| | | prilagođavanje doze |
| | | midazolama, naročito ako |
| | | se daje više od jedne doze |
| | | midazolama. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Beta₂ adrenergički agonisti (dugodjelujući) |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Salmeterol | Salmeterol: | Istovremena primjena ovih |
| | | ljekova može povećati |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | rizik od kardiovaskularnih |
| | lopinavira/ritonavira očekuje se rast | neželjenih događaja, |
| | koncentracije. | povezanih sa upotrebom |
| | | salmeterola, uključujući |
| | | produženje QT intervala, |
| | | palpitacije i sinus |
| | | tahikardiju. Zbog toga se |
| | | ne preporučuje istovremena |
| | | upotreba lijeka Aluvia i |
| | | salmeterola (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Blokatori Ca kanala | | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Felodipin, Nifedipin i Nikardipin | Felopipin, Nifedipin, Nikardipin: | Preporučuje se klinički |
| | | monitoring terapijskih i |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | neželjenih dejstava kada |
| | lijeka Aluvia može doći do rasta | se ovi ljekovi primjenjuju |
| | koncentracija. | sa lijekom Aluvia. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Kortikosteroidi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Deksametazon | Lopinavir: | Preporučuje se klinički |
| | | monitoring terapijskih i |
| | Zbog indukcije CYP3A od strane | neželjenih dejstava kada |
| | deksametazona može doći do pada | se ovi ljekovi primenjuju |
| | koncentracije. | sa lijekom Aluvia. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Flutikazon propionat, | Flutikazon propionat: | Veći efekti se mogu |
| | | očekivati pri uzimanju |
| 50 µg intranazalno 4 puta dnevno | Koncentracije u plazmi ↑ | flutikazon-propionata |
| | | inhaliranjem. Kod |
| (100 mg ritonavira dva puta dnevno) | Nivoi kortizola ↓86% | pacijenata koji su |
| | | istovremeno uzimali |
| | | ritonavir i |
| | | flutikazon-propionat |
| | | inhalacijom ili |
| | | intranazalno, prijavljeni |
| | | su sistemski efekti |
| | | kortikosteroida |
| | | uključujući Cushing-ov |
| | | sindrom i supresiju |
| | | nadbubrežne žljezde; to se |
| | | može dogoditi i pri |
| | | primjeni ostalih |
| | | kortikosteroida koji se |
| | | metabolišu posredstvom |
| | | P450 3A, npr. pri primjeni |
| | | budezonida. Zbog toga se |
| | | ne preporučuje istovremeno |
| | | uzimanje lijeka Aluvia i |
| | | tih glukokortikoida, osim |
| | | ako očekivana korist od |
| | | liječenja ne nadmašuje |
| | | rizik od sistemskih |
| | | djelovanja kortikosteroida |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | Potrebno je razmotriti |
| | | smanjenje doze |
| | | glukokortikoida i pažljivo |
| | | pratiti moguću pojavu |
| | | lokalnih i sistemskih |
| | | dejstava, ili preći na |
| | | primjenu glukokortikoida |
| | | na koji CYP3A4 ne djeluje |
| | | (npr. beklometazon). |
| | | Štaviše, u slučaju |
| | | prestanka uzimanja |
| | | glukokortikoida moglo bi |
| | | se pokazati potrebnim |
| | | progresivno smanjivanje |
| | | doze u dužem vremenskom |
| | | periodu. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Inhibitori fosfodiesteraze (PDE5) |
+---------------------+---------------------------------------+------------------------------------------------+
| Avanafil | Avanafil: | Istovremena primjena avanafila sa lijekom |
| | | Aluvia je kontraindikovana (vidjeti odjeljak |
| (ritonavir 600 mg | ACU: ↑13 puta | 4.3). |
| dva puta na dan) | | |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | |
| | lopinavira/ritonavira | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------------+
| Tadalafil | Tadalafil: | Kod liječenja plućne |
| | | arterijske hipertenzije: |
| | ACU: ↑2 puta | |
| | | Istovremena primjena |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | lijeka Aluvia sa |
| | lopinavira/ritonavira | sildenafilom primjenjenim |
| | | za terapiju plućne |
| | | arterijske hipertenzije je |
| | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | odjeljak 4.3). |
| | | |
| | | Kod liječenja erektilne |
| | | disfunkcije: |
| | | |
| | | Prilikom propisivanja |
| | | sildenafila ili tadalafila |
| | | kod pacijenata sa |
| | | erektilnom disfunkcijom |
| | | koji su na terapiji sa |
| | | lijekom Aluvia potreban je |
| | | poseban oprez uz pažljivo |
| | | praćenje neželjenih |
| | | reakcija, kao što su |
| | | hipotenzija, sinkopa, |
| | | smetnje vida i produžena |
| | | erekcija (vidjeti odjeljak |
| | | 4.4). |
| | | |
| | | Ukoliko se primjenjuje sa |
| | | lijekom Aluvia, doza |
| | | sildenafila ne smije |
| | | prekoračiti 25 mg za 48 |
| | | sati, dok doza tadalafila |
| | | ne smije prekoračiti 10 mg |
| | | na svaka 72 sata. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+ |
| Sildenafil | Sildenafil: | |
| | | |
| | PIK: ↑11 puta | |
| | | |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | |
| | lopinavira/ritonavira | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Vardenafil | Vardenafil: | Kontraindikovana je |
| | | upotreba vardenafila sa |
| | PIK: ↑ 49 puta | lijekom Aluvia(vidjeti |
| | | odjeljak 4.3). |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | |
| | Aluvie | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Inhibitori HCV proteaze |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Boceprevir 800 mg tri puta na dan | Boceprevir: | Nije preporučena |
| | | istovremena primjena |
| | PIK: ↓45% | lijeka Aluvia i |
| | | boceprevira. |
| | C_(max): ↓50% | |
| | | |
| | C_(min): ↓57% | |
| | | |
| | Lopinavir: | |
| | | |
| | PIK: ↓34% | |
| | | |
| | C_(max): ↓30% | |
| | | |
| | C_(min): ↓43% | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Telaprevir 750 mg tri puta na dan | Telaprevir: | Nije preporučena |
| | | istovremena primjena |
| | PIK: ↓54% | lijeka Aluvia i |
| | | telaprevira. |
| | C_(max): ↓53% | |
| | | |
| | C_(min): ↓52% | |
| | | |
| | Lopinavir: ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Biljni preparati |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Kantarion | Lopinavir: | Biljni preparati koji |
| | | sadrže kantarion se ne |
| (Hypericum perforatum) | Koncentracije mogu biti izrazito | smiju kombinovati sa |
| | smanjene prilikom istovremene | lopinavirom, ni sa |
| | upotrebe sa kantarionom usljed | ritonavirom. Ako pacijent |
| | indukcije CYP3A. | već uzima kantarion, |
| | | potrebno je da ga prestane |
| | | uzimati, i potrebno je |
| | | provjeriti nivo virusa, |
| | | ako je moguće. Nakon |
| | | prestanka uzimanja |
| | | kantariona mogu se |
| | | povećati koncentracije |
| | | lopinavira i ritonavira. |
| | | Možda će biti potrebno |
| | | prilagoditi dozu lijeka |
| | | Aluvia. Indukujuće |
| | | djelovanje može potrajati |
| | | najmanje dvije nedjelje |
| | | nakon obustave kantariona |
| | | (vidjeti odjeljak 4.3). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Imunosupresivi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ciklosporin, Sirolimus (rapamicin) i | Ciklosporin, Sirolimus (rapamicin) i | Preporučuje se učestalije |
| Tacrolimus | Tacrolimus: | praćenje terapijskih |
| | | koncentracija dok se nivoi |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | ovih ljekova u plazmi ne |
| | lijeka Aluvia može doći do rasta | stabilizuju. |
| | koncentracije | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ljekovi za snižavanje lipida |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Lovastatin i Simvastatin | Lovastatin i Simvastatin: | Budući da visoke |
| | | koncentracije inhibitora |
| | Značajno povećanje koncentracija u | HMG-CoA reduktaze mogu |
| | plazmi zbog inhibicije CYP3A od | prouzrokovati miopatiju, |
| | strane lijeka Aluvia. | uključujući i |
| | | rabdomiolizu, istovremena |
| | | primjena tih ljekova i |
| | | lijeka Aluvia je |
| | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | odjeljak 4.3). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Atorvastatin | Atorvastatin: | Istovremena primjena |
| | | lijeka Aluvia i |
| | PIK: ↑ 5,9 puta | atorvastatina se ne |
| | | preporučuje.Ukoliko je |
| | C_(max): ↑4,7 puta | upotreba atorvastatina |
| | | neophodna, treba |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | primjeniti najnižu dozu |
| | lijeka Aluvia | atorvastatina uz praćenje |
| | | aspekta bezbjednosti |
| | | primjene lijeka (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rosuvastatin, 20 mg jednom na dan | Rosuvastatin: | Potreban je oprez i treba |
| | | razmotriti smanjenje doze |
| | PIK: ↑2 puta | kada se rosuvastatin |
| | | primjenjuje zajedno sa |
| | C_(max): ↑5 puta | lijekom Aluvia (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
| | Iako se rosuvastatin slabo metaboliše | |
| | putem CYP3A4, primjećeno je povećanje | |
| | koncentracija rosuvastatina u plazmi. | |
| | Mehanizam interakcije može biti | |
| | posljedica inhibicije transportnih | |
| | proteina. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fluvastatin ili Pravastatin | Fluvastatin, pravastatin: | Ako je indikovano |
| | | liječenje inhibitorom |
| | Nema klinički značajnih interakcija. | HMG-CoA reduktaze, |
| | | preporučuju se pravastatin |
| | Pravastatin se ne metaboliše | ili fluvastatin. |
| | posredstvom CYP450. | |
| | | |
| | Fluvastatin se djelimično metaboliše | |
| | putem CYP2C9. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Opioidi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Buprenorfin, 16 mg jednom dnevno | Buprenorfin: ↔ | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Metadon | Metadon: ↓ | Preporučuje se praćenje |
| | | koncentracije metadona u |
| | | plazmi. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Oralni kontraceptivi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Etinil estradiol | Etinil estradiol: ↓ | Prilikom istovremene |
| | | primjene lijeka Aluvia sa |
| | | kontraceptivima koji |
| | | sadrže etinil estradiol |
| | | (bez obzira na oblik |
| | | kontraceptiva, npr. oralno |
| | | ili lokalno) neophodno je |
| | | primjeniti alternativne |
| | | metode kontracepcije. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ljekovi za pomoć pri prestanku pušenja |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Bupropion | Bupropion i njegov aktivni metabolit, | Ukoliko je procjenjeno da |
| | hidroksibupropion: | je istovremena primjena |
| | | lijeka lopinavir/ritonavir |
| | PIK i Cmax: ↓ ~50% | sa bupropionom neizbježna, |
| | | mora se vršiti uz pažljiv |
| | Efekat može nastati usljed indukcije | klinički monitoring |
| | metabolizma bupropiona. | efikasnosti bupropiona, |
| | | bez prekoračenja |
| | | preporučene doze, bez |
| | | obzira na uočenu |
| | | indukciju. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Vazodilatatori |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Bosentan | Lopinavir-ritonavir: | Treba obratiti pažnju pri |
| | | primjeni bosentana sa |
| | Koncentracije lopinavira/ritonavira u | lijekom Aluvia. |
| | plazmi mogu smanjiti zbog indukcije | |
| | CYP3A4 od strane bosentana. | Kada se lijek Aluvia |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | Bosentan: | bosentanom, potrebno je |
| | | praćenje efikasnosti |
| | PIK: ↑ 5 puta | anti-HIV terapije, kao i |
| | | pažljivi monitoring |
| | C_(max): ↑6 puta | pacijenata zbog pojave |
| | | toksičnosti povezane sa |
| | Inicijalno, bosentan C_(min) | primjenom bosentana, |
| | ↑približno 48 puta. | naročito tokom prve |
| | | nedjelje istovremene |
| | Zbog inhibicije CYP3A4 od strane | primjene dva lijeka. |
| | lopinavira/ritonavira. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ostali ljekovi |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| S obzirom na poznate metaboličke profile, ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijeka Aluvia i |
| dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ili flukonazola. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog agensa u terapiji
HIV infekcije kod trudnica i konsekventno o smanjenju rizika od
vertikalnog prenošenja HIV-a na plod, treba uzeti u obzir ispitivanja na
životinjama, kao i kliničko iskustvo, kako bi se procijenila bezbjednost
po fetus.
Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih podataka o primjeni lijeka Aluvia
kod trudnica. Tokom postmarketinškog praćenja kroz Antiretroviral
Pregnancy Registar, osnovan u januaru 1989. godine, povećan rizik od
malformacija ploda nije prijavljen kod preko 600 pacijenata koji su
uzimali lijek Aluvia za vrijeme prvog trimestra. Prevalenca malformacija
ploda nakon izloženosti lopinaviru u bilo kojem trimestru trudnoće može
se porediti sa prevalencom pojave malformacija u opštoj populaciji. Nije
uočena uobičajena etiologija nastanka malformacija ploda. Ispitivanja na
životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Na osnovu ograničenih pomenutih podataka, rizik od
malformacija nije uobičajen kod ljudi.
Dojenje
Ispitivanja na pacovima pokazala su da se lopinavir izlučuje u mlijeko.
Ne zna se da li se ovaj lijek izlučuje mlijekom dojilja. Žene zaražene
HIV-om ni pod kojim okolnostima ne smiju dojiti, da bi se izbjeglo
prenošenje HIV-a.
Fertilitet
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj na plodnost. Nema
podataka o uticaju lijeka lopinavir/ritonavir na plodnost kod ljudi.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nema ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja automobilima i
mašinama. Pacijente treba obavijestiti da se mučnina može javiti za
vrijeme terapije sa lijekom Aluvia (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila lijeka
Bezbjednost upotrebe lijeka lopinavir/ritonavir ispitana je u kliničkim
studijama II-IV faze kod 2600 pacijenata, od kojih je preko 700 primalo
dozu od 800/200 mg jednom dnevno (6 kapsula ili 4 tablete). Osim sa
nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, u ispitivanjima se
lijek lopinavir/ritonavir davao u kombinaciji sa efavirenzom ili
nevirapinom.
Najčešće neželjene reakcije vezane za primjenu lijeka
lopinavir/ritonavir za vrijeme kliničkih studija bile su: proliv,
mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperholesterolemija. Rizik
od pojave proliva je veći kod pacijenata koji primaju lijek Aluvia
jednom dnevno. Proliv, mučnina, povraćanje mogu se javiti na početku
liječenja, dok se povišena vrijednost triglicerida i povišena vrijednost
ukupnog holesterola mogu javiti kasnije tokom liječenja. Neželjena
dejstva koja su zahtijevala hitno liječenje dovela su do ranijeg prekida
studija faze II-IV kod 7% pacijenata.
Važno je napomenuti da je kod pacijenata koji su uzimali lijek Aluvia
bilo i prijava pankreatitisa, uključujući i one kod kojih je nastupila
hipertrigliceridemija. Bilo je još i rijetkih prijava produženog PR
intervala prilikom uzimanja lijeka Aluvia (vidjeti odjeljak 4.4).
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja i postmarketinškog praćenja
lijeka kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:
Dolje navedeni događaji su prepoznati kao neželjena dejstva. Kategorija
učestalosti obuhvata sve prijavljene slučajeve srednjeg do jakog
intenziteta, bez obzira na individualne procjene uzročnosti. Neželjena
dejstva su kategorisana prema vrsti organskog sistema. Unutar svake
grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj
ozbiljnosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena
(≥1/1000 do <1/100) i nepoznata (ne može biti procijenjeno iz dostupnih
podataka).
Neželjeni događaji sa učestalošću „Nepoznato“ su utvrđeni u fazi
postmarketinškog praćenja.
+:------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Neželjena dejstva u kliničkim studijama i postmarketinškom periodu kod |
| odraslih pacijenata |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrsta organskog sistema | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Veoma česta | Infekcija gornjeg |
| | | respiratornog trakta |
| | Česta | |
| | | Infekcija donjeg |
| | | respiratornog trakta, |
| | | infekcije kože |
| | | uključujući celulitis, |
| | | furunkul i folikulitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Proremećaji krvnog i | Česta | Anemija, leukopenija, |
| limfnog sistema | | neutropenija, |
| | | limfadenopatija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Česta | Preosjetljivost |
| sistema | | uključujući urtikariju |
| | Povremena | i angioedem |
| | | |
| | | Sindrom imune |
| | | reaktivacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji endokrinog | Česta | Hipogonadizam |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Česta | Poremećaji metabolizma |
| i ishrane | | glukoze u krvi |
| | Povremena | uključujući dijabetes |
| | | melitus, |
| | | hipertrigliceridemiju, |
| | | hiperholesterolemiju, |
| | | smanjenje tjelesne |
| | | težine i smanjenje |
| | | apetita |
| | | |
| | | Gojaznost, povećan |
| | | apetit |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | Česta | Anksioznost |
| poremećaji | | |
| | Povremena | Nenormalni snovi, |
| | | smanjenje libida |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Glavobolje (uključujući |
| sistema | | migrenu), neuropatije |
| | Povremena | (uključujući perifernu |
| | | neuropatiju), |
| | | vrtoglavice i nesanice |
| | | |
| | | Cerebrovaskularni |
| | | poremećaji, konvulzije, |
| | | poremećaj čula ukusa, |
| | | gubitak čula ukusa, |
| | | tremor |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Smetnje vida |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremena | Tinitus, vertigo |
| labirinta | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Povremena | Aterosklerotski |
| | | poremećaji kao što su |
| | | infarkt miokarda, |
| | | atrioventrikularni |
| | | blok, inkompetencija |
| | | trikuspidalnog zaliska |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Česta | Hipertenzija |
| | | |
| | Povremena | Tromboza dubokih vena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Dijareja, mučnina |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | Česta | Pankreatitis¹, |
| | | povraćanje, |
| | Povremena | gastroezofagealni |
| | | refluks, |
| | | gastroenteritis i |
| | | kolitis, bol u abdomenu |
| | | (gornjem i donjem), |
| | | distenzija u abdomenu, |
| | | dispepsija, hemoroidi, |
| | | nadutost |
| | | |
| | | Gastrointestinalno |
| | | krvarenje uključujući |
| | | gastrointestinalni |
| | | ulkus, duodenitis, |
| | | gastritis, rektalno |
| | | krvarenje, stomatitis i |
| | | oralne ulkuse, |
| | | inkontinencija fecesa, |
| | | konstipacija, suvoća |
| | | usta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Česta | Hepatitis uključujući |
| | | povećanje vrijednosti |
| | Povremena | AST, ALT i GGT |
| | | |
| | Nepoznata | Steatoza jetre, |
| | | hepatomegalija, |
| | | holangitis, |
| | | hiperbilirubinemija |
| | | |
| | | Ikterus |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Stečena lipodistrofija |
| potkožnog tkiva | | uključujući i facijalnu |
| | Povremena | distrofiju, osip |
| | | uključujući i |
| | Nepoznata | makulopapularni osip, |
| | | dermatitis/osip |
| | | uključujući ekcem i |
| | | seboroični dermatitis, |
| | | noćno znojenje, |
| | | pruritus |
| | | |
| | | Alopecija, kapilaritis, |
| | | vaskulitis |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, multiformni |
| | | eritem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Česta | Mialgija, bol u |
| mišićno-koštanog | | mišićima i kostima |
| sistema i vezivnog | Povremena | uključujući artralgiju |
| tkiva | | i bol u leđima, mišićni |
| | | poremećaji kao što su |
| | | slabost mišića i grčevi |
| | | |
| | | Rabdomioliza, |
| | | osteonekroza |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremena | Smanjenje klirensa |
| mokraćnih puteva | | kreatinina, nefritis, |
| | | hematurija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Česta | Erektilna disfunkcija, |
| reproduktivnog sistema | | menstrualni poremećaji |
| i dojki | | – amenoreja, menoragija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Zamor, uključujući |
| reakcije na mjestu | | asteniju |
| primjene lijeka | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹Vidjeti odjeljak 4.4: pankreatitis i lipidi
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Prijavljena je pojava Cushing-ovog sindroma kod pacijenata koji su
primali ritonavir i flutikazon propionat, inhalaciono ili intranazalno;
koji se javlja i kod drugih kortikosteroida koji se metabolišu putem P
450 3A, npr. budesonid (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljen je porast vrijednosti CPK, pojava mialgije, miozitisa i, u
rijetkim slučajevima, rabdomiolize prilikom uzimanju inhibitora
proteaze, pogotovo kada su se uzimali u kombinaciji sa nukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze.
Kombinovana antiretrovirusna terapija kod pacijenata sa HIV-om povezana
je sa preraspodjelom masti u tijelu (lipodistrofija), uključujući
gubitak potkožne masti na periferiji i na licu, povećanje
intra-abdominalnih i visceralnih naslaga masti, hipertrofiju dojki i
nakupljanje masti u dorzocervikalnom području (bizonska grba).
Kombinovana antiretrovirusna terapija je povezana i sa metaboličkim
poremećajima poput hipetrigliceridemije, hiperholesterolemije,
rezistencije na insulin, hiperglikemije i hiperlaktatemije (vidjeti
odjeljak 4.4).
Kod pacijenata zaraženih HIV-om i sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme uvođenja kombinovane terapije antiretrovirusnim ljekovima
(CART), može nastupiti zapaljenska reakcija na asimptomatsku ili
rezidualnu oportunističku infekciju. Autoimuna oboljenja (kao što je
Graves-ova bolest) takođe su prijavljivana u okviru imunoloških
reaktivacija, međutim, vrijeme do pojave same reaktivacije nije tipično
i ona se može javiti više mjeseci nakon početka terapije (vidjeti
odjeljak 4.4).
U pojedinim slučajevima prijavljena je osteonekroza, naročito kod
pacijenata sa dobro poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV
oboljenjem ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj
terapiji (CART). Učestalost ove neželjene reakcije nije poznata (vidjeti
odjeljak 4.4).
d. Pedijatrijska populacija
Kod djece starosti dvije godine ili više, priroda bezbjednosnog profila
lijeka je slična onoj koja se viđa kod odraslih pacijenata (vidjeti
tabelu u dijelu b).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Za sada su iskustva o akutnom predoziranju sa lijekom Aluvia kod ljudi
ograničena.
Klinički znaci predoziranja zabilježeni na psima obuhvataju pojačanu
salivaciju, povraćanje i proliv/nenormalnu stolicu. Znaci trovanja kod
miševa, pacova ili pasa obuhvataju smanjenu aktivnost, ataksiju,
mršavljenje, dehidraciju i tremor.
Nema specifičnog antidota za predoziranje sa lijekom Aluvia. Liječenje
pri predoziranju sa lijekom Aluvia treba da se sastoji od opštih
suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znaka i kliničkog
statusa pacijenta. Ukoliko je indikovano, neresorbovana aktivna
supstanca može se ukloniti emezom ili ispiranjem želuca. Može se dati i
aktivni ugalj, kao pomoć pri uklanjanju neresorbovane aktivne supstance.
Budući da se veći dio lijeka Aluvia vezuje za proteine, dijaliza
vjerovatno ne bi znatnije pomogla u uklanjanju aktivne supstance.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku upotrebu,
inhibitori proteaze
ATC kod: J05AR10
Mehanizam djelovanja: Za antivirusno djelovanje lijeka Aluvia odgovoran
je lopinavir. Lopinavir je inhibitor proteaza HIV-a 1 i HIV-a 2.
Inhibicijom HIV proteaze sprječava se cijepanje poliproteina gag-pol,
zbog čega se stvaraju nezreli, neinfektivni virusi.
Efekti na elektrokardiogram : QTcF interval je ispitivan u
randomizovanoj placebo- i aktivni sastojak (moksifloksacin 400 mg jednom
dnevno)-kontrolisanoj cross over studiji na 39 zdravih odraslih osoba,
sa 10 mjerenja tokom 12 sati na Dan 3. Maksimalne srednje razlike (95%
gornji interval poutzdanosti) u QTcF u odnosu na placebo bile su 3.6
(6.3) i 13.1 (15.8) za lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno i
supraterapijsku dozu od 800/200 mg dva puta dnevno, respektivno.
Indukovano produženje QRS intervala sa 6 msec na 9.5 msec sa visokim
dozama lijeka lopinavir/ritonavir (800/200 mg dva puta dnevno) doprinosi
produženju QT. Ova dva režima doziranja lijeka lopinavir/ritonavir
dovela su do oko 1.5 i 3 puta većih koncentracija lijeka u krvi na Dan 3
u poređenju sa onim zabilježenim kod preporučenog dnevnog doziranja
jednom dnevno ili dva puta dnevno u stanju ravnoteže. Nijedna osoba nije
imala povećanje QTcF≥60 msec u odnosu na prvobitno stanje ili QTcF
interval koji prevazilazi potencijano klinički relevantni prag od 500
msec.
U istoj studiji takođe je zabilježeno umjereno produženje PR intervala
na Dan 3 kod osoba koje su primale lopinavir/ritonavir. Srednje promjene
PR intervala, u odnosu na prvobitno stanje, bile su u rasponu 11.6 msec
do 24.4 msec tokom 12-satnog intervala poslije primljene doze.
Maksimalni PR interval bio je 286 msec, a nije primjećen AV blok drugog
ili trećeg stepena. (vidjeti odjeljak 4.4).
Antivirusno djelovanje in vitro: in vitro antivirusno djelovanje
lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na
akutno inficiranim limfoblastičnim ćelijskim lozama i limfocitima iz
periferne krvi. U odsustvu ljudskog seruma srednja IC₅₀ lopinavira prema
pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-a 1 iznosila je 19 nM. U
odsustvu, odnosno u prisustvu 50 % ljudskog seruma, srednje vrijednosti
IC₅₀ lopinavira prema HIV-1_(IIIB) u ćelijama MT4 iznosile su, redom, 17
nM i 102 nM. U odsustvu ljudskog seruma srednja IC₅₀ lopinavira iznosila
je 6,5 nM prema nekoliko kliničkih HIV-1 izolata.
Rezistencija
In vitro selekcija rezistencije:
In vitro su izdvojeni izolati HIV-a 1 sa smanjenom osjetljivošću na
lopinavir. HIV-1 inkubiran je in vitro sa lopinavirom samim i sa
lopinavirom i ritonavirom u odnosima koncentracija koje su oponašale
odnose koncentracija u plazmi izmjerene pri uzimanju lijeka Aluvia.
Genotipska i fenotipska analiza virusa izdvojenih nakon inkubacije
pokazuje da prisustvo ritonavira u tim odnosima koncentracija nije na
mjerljiv način uticalo na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir.
Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske ukrštene rezistencije
između lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da
smanjena osjetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa
smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne
korelacije sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni
nelfinavir.
Analiza rezistencije kod pacijenata koji nisu primali antiretrovirusnou
terapiju (ARV-naivni)
Analizom ograničenog broja ispitanika obuhvaćenih kliničkim studijama,
nije primjećena rezistencija na lopinavir kod pacijenata koji nisu
primali antiretrovirusnu terapiju (ARV-naivni) i kod kojih na početku
terapije nije postojala značajna rezistencija na inhibitore proteaza.
Pogledati detaljan opis kliničkih studija u daljem tekstu.
Analiza rezistencije kod pacijenata koji su prethodno primali inhibitore
proteaze (PI)
Selekcija rezistencije na lopinavir kod pacijenata koji nisu odgovorili
na prethodnu terapiju inhibitorom proteaze rađena je analizom
longitudinalnih izolata kod 19 pacijenata prethodno liječenih
inhibitorom proteaze u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III.
Pacijenti su imali nekompletnu virološku supresiju ili virusni rebound
odmah po inicijalnom odgovoru na lijek Aluvia i pokazali su
inkrementalnu in vitro rezistenciju između bazalnog perioda i pojave
rebound-a (definisanu kao pojava novih mutacija ili dvostruka promjena
fenotipske osjetljivosti na lopinavir). Inkrementalna rezistencija je
bila najčešća kod osoba čiji su bazalni izolati imali nekoliko mutacija
vezanih za inhibitor proteaze, a u bazalnom mjerenju <40 puta smanjenu
osjetljivost na lopinavir. Najčešće su bile mutacije V82A, I54V, M46I.
Takođe su zabilježene mutacije L33F, I50V i V32I kombinovane sa I47V/A.
U 19 izolata je utvrđeno 4.3-struko povećanje IC₅₀ u poređenju sa
bazalnim izolatima (kada je u pitanju divlji tip virusa, to povećanje je
bilo sa 6.2 na 43 puta).
Genotip je u korelaciji sa smanjenom fenotipskom osjetljivošću na
lopinavir kod virusa na koje su djelovali drugi inhibitori proteaze.
Procjenjivana je in vitro antivirusna aktivnost lopinavira prema 112
kliničkih izolata dobijenih od pacijenata kod kojih terapija sa jednim
ili više inhibitora proteaze nije uspjela. Sljedeće mutacije HIV
proteaze su povezane sa smanjenom in vitro osjetljivošću na lopinavir:
L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,
V82A/F/T, I84V i L90M. Prosječno IC₅₀ lopinavira prema izolatima sa 0 -
3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 mutacija na gore navedenim pozicijama
aminokiselina bilo je 0.8, 2.7, 13.5 i 44.0 puta veće u odnosu na IC₅₀
prema divljem tipu virusa, respektivno. Svih 16 virusa kod kojih je
postojala >20 puta promjena u osjetljivosti su imali mutacije na
pozicijama 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Pored navedenih mutacija primjećene
su i mutacije V32I i I47A u rebound izolatima sa smanjenom osjetljivošću
na lopinavir kod pacijenata koji su prethodno primali inhibitor
proteaze, a mutacije I47A i L76V primjećene su u rebound izolatima sa
smanjenom osjetljivošću na lopinavir kod pacijenata koji su primali
lopinavir/ritonavir.
Zaključak, koji se odnosi na značaj određenih mutacija ili obrazaca
pojave mutacija, je promjenljiv i preporučuje se provjera trenutno
važećih sistema interpretacije radi analize rezultata testova
rezistencije.
Antivirusno djelovanje lopinavira/ritonaira kod pacijenata koji nisu
reagovali na terapiju inhibitorima proteaze: Klinički značaj in vitro
smanjene osjetljivosti na lopinavir određen je procjenom virološkog
odgovora na terapiju lijekom Aluvia u odnosu na početni virusni genotip
i fenotip kod 56 pacijenata koji prethodno nisu reagovali na terapiju sa
više inhibitora proteaze. IC₅₀ lopinavira prema 56 virusnih izolata
izdvojenih na početku bila je 0.6 do 96 puta veća od IC₅₀ prema divljem
tipu HIV-a. Nakon 48 nedjelja terapije lijekom Aluvia, efavirenzom i
nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤400 kopija HIV RNK/ml
plazme nađeno je, redom, u 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8)
pacijenata sa <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom
početnom osjetljivošću na lopinavir. Uz to, virološki je odgovor uočen
u, redom, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacijenata sa 0 - 5, 6 -
7 i 8 - 10 gore navedenih mutacija proteaze HIV-a povezanih sa smanjenom
osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da pacijenti do tad nisu
primali ni lijek Aluvia ni efavirenz, odgovor se djelimično može
pripisati i antivirusnoj aktivnosti efavirenza, naročito kod pacijenata
zaraženih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije
bilo kontrolne grupe pacijenata bez terapije lijekom Aluvia.
Ukrštena rezistencija: Aktivnost drugih inhibitora proteaze kod izolata
koji su razvili inkrementalnu rezistenciju na lopinavir poslije terapije
lijekom Aluvia kod pacijenata koji su liječeni inhibitorom proteaze:
Prisustvo ukrštene rezistencije na druge inhibitore proteaze analizirano
je u 18 rebound izolata koji su pokazali razvoj rezistencije na
lopinavir tokom 3 studije faze II i jedne studije faze III sa primjenom
lopinavir/ritonavir-a kod pacijenata već liječenih inhibitorom proteaze.
Srednje povećanje IC₅₀ za lopinavir u ovih 18 izolata bilo je bazalno
6.9 puta a na rebound-u 63 puta, u poređenju sa divljim tipom virusa.
Uopšteno govoreći, rebound izolati su ili zadržali (ukoliko su bazalno
imali ukrštenu rezistanciju) ili razvili značajnu ukrštenu rezistenciju
na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umjerena smanjenja aktivnosti
amprenavira zabilježena su sa srednjim povećanjem IC₅₀ od 3.7 puta u
bazalnim i na 8 puta u rebound izolatima. Izolati su zadržali
osjetljivost na tipranavir sa srednjim povećanjem IC₅₀ od 1.9 puta kod
bazalnih izolata i 1.8 puta kod rebound izolata, u poređenju sa divljim
tipom virusa. Pogledati Aptivus Sažetak karakteristika lijeka za dodatne
informacije o primjeni tipranavira, uključujući genotipske prediktore
odgovora, u terapiji lopinavir-rezistentne HIV-1 infekcije.
Klinički rezultati
U kontrolisanim studijama lopinavira/ritonavira trajanja od 48 do 360
nedjelja ispitani su efekti lijeka lopinavir/ritonavir (u kombinaciji sa
drugim antiretrovirusnim ljekovima) na biološke markere (nivoi HIV/RNK u
plazmi i broj CD4+ T ćelija)
Primjena kod odraslih
Pacijenti bez ranije terapije antiretrovirusnim ljekovima
Kliničko ispitivanje M98-863 je kao randomizirano, dvostruko slijepo
istraživanje sprovedeno sa 653 pacijenata bez prethodnog
antiretrovirusnog tretmana. Ispitivan je lijek lopinavir/ritonavir
(400/100 mg dva puta na dan) u poređenju sa nelfinavirom (750 mg tri
puta na dan), stavudinom i lamivudinom. Srednja početna vrijednost CD4+
T ćelija je iznosila 259 ćelija/mm³ (od 2 do 949 ćelija/mm³), a srednja
početna vrijednost HIV-RNK u plazmi je iznosila 4,9 log₁₀ kopija/ml (od
2,6 do 6,8 log₁₀ kopija/ml).
Tabela 1
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Rezultati na kraju 48 nedjelje: Klinička studija M98-863 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lopinavir/ritonavir | Nelfinavir (N=327) |
| | (N=326) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV RNK <400 kopija/ml* | 75% | 63% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV RNK <50 kopija ml | 67% | 52% |
| *† | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 207 | 195 |
| rasta od početne kod | | |
| CD4+ T ćelija | | |
| (ćelije/mm³) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
*analiza pokušaja liječenja gdje su se pacijenti bez vrijednosti
smatrali virusnim neuspjehom
†p<0,001
Na liječenju od 24 do 96 nedjelje 113 pacijenata na nelfinaviru i 74
pacijenata na lopinaviru/ritonaviru je imalo HIV RNK iznad 400
kopija/ml. Od ovih pacijenata izolati kod 96 pacijenata koji su uzimali
lijek nelfinavirom i 51 pacijenta koji su uzimali lijek
lopinavir/ritonavir su amplificirani za testiranje na rezistenciju.
Rezistencija na nelfinavir, definisana kao prisustvo D30N ili L90M
mutacije u proteazi je primjećena kod 41/96 (43%) pacijenata.
Rezistencija na lopinavir je definisana kao prisustvo bilo koje primarne
ili mutacije na aktivnom mjestu u proteazi (vidjeti iznad) je primjećena
kod 0/51 (0%) pacijenata. Odsustvo rezistencije na lopinavir je
potvrđeno fenotipskim analizama.
Studija M05-730 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična i
poredila je primjenu lijeka lopinavir/ritonavir 8 00/200 mg jednom
dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin vs. lopinavir/ritonavir 400/100
mg dvaput na dan plus tenofovir DF i emtricitabin kod 664 pacijenata bez
prethodne terapije antiretrovirusnim ljekovima. Uzimajući u obzir
famakokinetičke interakcije lijeka lopinavir/ritonavir i tenofovira
(videti 4.5), rezultati ove studije se možda ne mogu striktno
ekstrapolirati ukoliko se drugi ljekovi koriste u kombinaciji sa lijekom
lopinavir/ritonavir. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju
ili lopinavir/ritonavir 800/200 mg jednom dnevno (n=333) ili
lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno (n=331). Dalja
stratifikacija unutar svake grupe bila je 1:1 (tablete prema kapsule,
meke). Pacijenti su uzimali ili tabletu ili kapsulu, meku tokom 8
nedjelja, a nakon tog perioda pa do kraja studije su svi pacijenti
uzimali tabletu jednom dnevno ili dva puta dnevno. Pacijenti su uzimali
emtricitabin 200 mg jednom dnevno i tenofovir DF 300 mg jednom dnevno.
Protokolom definisana ne-inferiornost režima doziranja jednom dnevno u
poređenju sa režimom doziranja dva puta dnevno je dokazana ukoliko je
donja granica, uz interval pouzdanosti 95%, za razliku u odnosu
ispitanika koji su odgovorili na terapiju (jednom dnevno minus dva puta
dnevno) nije uključila -12% u Nedjelji 48. Prosječna starost pacijenata
bila je 39 godina (raspon: 19 prema 71); 75% su bili bijelci a 78%
muškarci. Prosječna vrijednost broja CD₄+ ćelija iznosila je na početku
terapije 216 ćelija/mm³ (raspon: 20-775 ćelija/mm³) a prosječan broj
kopija HIV-1 RNK bio je 5,0 log₁₀ kopija/ml (raspon: 1,7 do 7,0 log₁₀
kopija/ml).
Tabela 2
+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| Virusni odgovor subjekata ispitivanja u Nedjelji 48 i Nedjelji 96 |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Nedjelji 48 | Nedjelji 96 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | QD | BID | Razlika [95% | QD | BID | Razlika [95% |
| | | | CI] | | | CI] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NC=neuspjeh | 257/333 (77,2%) | 251/333 (75,8%) | 1,3% | 216/333 (64,9%) | 229/331 (69,2%) | -4,3% |
| | | | | | | |
| | | | [-5.1, 7.8] | | | [-11.5, 2.8] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opservirani | 257/295 (87,1%) | 250/280 (89,3%) | -2,2% | 216/247 (87,4%) | 229/248 (92,3%) | -4,9% |
| podaci | | | | | | |
| | | | [7.4, 3.1] | | | [-10.2, 0.4] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednji rast od | 186 | 198 | | 238 | 254 | |
| početne | | | | | | |
| vrijednosti kod | | | | | | |
| CD4+ T ćelija | | | | | | |
| (ćelije/mm³) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
QD - Režim doziranja jednom dnevno
BID - Režim doziranja dva puta dnevno
Tokom 96. nedjelje, rezultati genotipskog testiranja rezistencije bili
su dostupni od 25 pacijenata iz QD grupe i 26 pacijenata iz BID grupe
koji su imali nekompleatan virološki odgovor. Nijedan pacijent iz QD
grupe nije pokazao rezistenciju na lopinavir, a 1 pacijent iz BID grupe
koji je na početku terapije imao značajnu rezistenciju na inhibitore
proteaze, pokazao je dodatnu rezistenciju na lopinavir u toku studije.
Stabilan virološki odgovor na lopinavir/ritonavir (u kombinaciji sa
nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze) zabilježen
je i u maloj studiji II faze (M97-720), u kojem su pacijenti primali
terapiju 360 nedjelja. 100 pacijenata je liječeno lijekom
lopinavir/ritonavir (uključujući 51 pacijenta koji su uzimali 400/100 mg
dva puta dnevno i 49 pacijenata koji su uzimali 200/100 mg dva puta
dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno). Svi pacijenti su prebačeni na
otvoreno ispitivanje uz primjenu lijeka lopinavir/ritonavir u dozi od
400/100 mg dva puta dnevno između 48. i 72. nedjelje. 39 pacijenata (39
%) prekinulo je ispitivanje, uključujući 16 (16%) pacijenata koji su se
povukli zbog neželjenih događaja, a jedan od njih je rezultirao smrtnim
ishodom. 61 pacijent je završio ispitivanje (35 pacijenata je uzimalo
preporučenu dozu od 400/100 mg dva puta dnevno tokom cijelog
ispitivanja).
Tabela 3
+:----------------------------------------------------:+:-----------------------------------:+
| Rezultat u 360 nedjelji: Studija M97-720 |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Lopinavir/ritonavir (N=100) |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| HIV RNK <400 kopija/ml | 61% |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| HIV RNK < 50 kopija/ml | 59% |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prosječno povećanje u odnosu na početne vrijednosti | 501 |
| CD4+ T-ćelija (ćelije/mm³) | |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
Tokom 360 nedjelja liječenja, genotipska analiza virusnih izolata je
uspješno sprovedena kod 19 od 28 pacijenata sa potvrđenom HIV RNK iznad
400 kopija/ml koja nije otkrila primarno ili aktivno mjesto mutacije u
proteazi (aminokiseline na pozicijama 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i
90) ili fenotipsku rezistenciju inhibitora proteaze.
Pacijenti koji su već primali antiretrovirusnu terapiju
M06-802 randomizovana open-label studija je poredila bezbjednost,
toleranciju i antivirusnu aktivnost tableta lijeka lopinavir/ritonavira
doziranih jednom ili dva puta na dan kod 599 ispitanika sa detektovanom
viremijom dok su primali trenutnu antivirusnu terapiju. Pacijenti nisu
prethodno primali terapiju lopinavirom/ritonavirom. Randomizovani su u
odnosu 1:1, gdje je jedna grupa primala lopinavir/ritonavir 800/200 mg
jednom dnevno (n=300) ili lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan
(n=299). Pacijenti su primali najmanje dva inhibitora
nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze koje je izabrao
ispitivač. Uključena populacija ispitanika je imala skromno iskustvo sa
inhibitorima proteaze, gdje više od polovine pacijenata prije ove
studije nije primilo PI, a oko 80% pacijenata je imalo virusni soj sa
manje od 3 mutacije inhibitora proteaze. Srednja životna dob uključenih
pacijenata je iznosila 41 godinu (od 21 do 73 godine); 51% su bili
pripadnici bijele rase, a 66% muškarci. Srednja početna vrijednost CD4+
T-ćelija je iznosila 254 ćelija/mm³ (od 4 do 952 ćelija/mm³), dok je
srednja početna vrijednost HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,3 log₁₀
kopija/ml (od 1,7 do 6,6 log₁₀ kopija/ml). Oko 85% pacijenata je imalo
viremiju od < 100.000 kopija/ml.
Tabela 4
+:-------------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Virusni odgovor ispitanika u 48 nedjelji Studije 802 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | QD | BID | Razlika [95% CI] |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| NC=neuspjeh | 171/300 | 161/299 | 3,2% |
| | | | |
| | (57%) | (53,8%) | [-4,8%, 11,1%] |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opservirani podaci | 171/225 | 161/223 | 3,8% |
| | | | |
| | (76,0%) | (72,2%) | [-4,3%, 11,9%] |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prosječni rast od početne | 135 | 122 | |
| vrijednosti CD4+ T-ćelija | | | |
| (ćelije/mm³) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Tokom 48 nedjelja rezultati testiranja genotipske rezistencije su bili
dostupni u QD grupi, te kod 75 pacijenata u BID grupi pacijenata koji su
imali nepotpun virusni odgovor. U QD grupi 6/75 (8%) pacijenata je
pokazalo nove primarne mutacije inhibitora proteaze (kodoni 30, 32, 48,
50, 82, 84, 90) kao i kod 12/77 (16%) pacijenata u BID grupi.
Primjena u pedijatriji
M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lijeka lopinavir/ritonavir u tečnom
obliku kod 100 pedijatrijskih pacijenata, od kojih neki prethodno nisu
primali antiretrovirusne ljekove (44 %), a neki jesu (56 %), Nijedan
pacijent nije prethodno primao nenukleozidne inhibitore reverzne
transkriptaze. Pacijenti su randomizovani u dvije grupe, od kojih je
jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m², a druga 300 mg
lopinavira/75 mg ritonavira po m². Pacijenti prethodne terapije primali
su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Pacijenti koji su
prethodno već bili liječeni, primali su nevirapin i do dva nukleozidna
inhibitora reverzne transkriptaze. Kod svakog pacijenta nakon 3 nedjelje
liječenja procjenjeni su bezbjednosti, efikasnost i farmakokinetički
profil.
Potom su svi pacijenti nastavili da primaju dozu od 300/75 mg/ m².
Prosječan uzrast pacijenata bio je 5 godina (raspon: od 6 mjeseci do 12
godina), pri čemu je 14 pacijenata bilo mlađe od 2 godine, a njih 6 bilo
je u uzrastu od jedne godine ili mlađe. Srednja vrijednost broja CD4+
T-ćelija limfocita iznosila je na početku terapije 838 ćelija/ m³, a
prosječna vrijednost broja kopija HIV-1 RNK iznosila je 4,7 log₁₀
kopija/ml.
Tabela 5
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Rezultati u 48 nedjelji: Studija M98-940 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Pacijenti bez ranije | Pacijenti koji su već |
| | terapije | primali |
| | antiretrovirusnim | antiretrovirusnu |
| | ljekovima (N=44) | terapiju (N=56) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV RNK < 400 kopija/ml | 84% | 75% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječni rast od | 404 | 284 |
| početne vrijednosti | | |
| CD4+ T-ćelija | | |
| (ćelije/mm³) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetička svojstva lopinavira, primjenjenog u kombinaciji sa
ritonavirom, provjerena su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i
pacijenata zaraženih HIV-om; između dvije grupe nije uočena znatnija
razlika. Lopinavir se gotovo potpuno metaboliše putem CYP3A. Ritonavir
inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava nivo lopinavira u plazmi.
Ispitivanja su pokazala da se kod pacijenata sa HIV-om pri primjeni
lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput na dan postižu prosječne
plazmatske koncentracije lopinavira, koje su u stanju ravnoteže 15-20
puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi
su manje od 7% od onih koje se postižu pri dozi ritonavira od 600 mg
dvaput na dan. In vitro antivirusna IC₅₀ lopinavira oko 10 puta je manja
od one ritonavira. Zato, lijek Aluvia deluje antivirusno zahvaljujući
lopinaviru.
Resorpcija: Pri uzimanju lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput na
dan tokom 2 nedjelje, bez ograničenja uzimanja hrane, maksimalna
koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta je oko 4 sata nakon
uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 µg/ml (prosječna vrijednost ± SD).
Prosječna vrijednost koncentracije u ravnotežnom stanju, prije jutarnje
doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 µg/ml. PIK lopinavira pri doziranju u
razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. Apsolutna
bioraspoloživost lopinavira, primjenjenog u kombinaciji sa ritonavirom,
kod ljudi još nije određena.
Uticaj hrane na resorpciju nakon peroralne primjene: Uzimanje Aluvia
tableta u jednokratnoj dozi od
400/100 mg uz obrok hrane (visok sadržaj masti, 872 kcal, 56% iz
masnoća), u poređenju sa uzimanjem lijeka natašte, nije dovelo do
značajnih promjena Cmax i PIK inf. Prema tome, Aluvia tablete mogu biti
uzete sa hranom ili bez hrane. Aluvia tablete su takođe pokazale manju
farmakokinetsku varijabilnost pod svim uslovima ishrane, za razliku od
Aluvia kapsula, mekih.
Distribucija: U stanju ravnoteže, oko 98 – 99% lopinavira vezano je za
serumske proteine. Lopinavir se veže i za alfa-1-kiseli glikoprotein
(AAG) i za albumin, s tim što ima veći afinitet za AAG. U stanju
ravnoteže, vezivanje lopinavira ne mijenja se u rasponu koncentracija
koje se postižu pri uzimanju lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput
na dan, i u tome između zdravih ispitanika i pacijenata s HIV-om nema
razlike.
Metabolizam: In vitro eksperimenti sa ljudskim mikrozomima iz jetre
pokazuju da se lopinavir metaboliše prvenstveno oksidacijskim
metabolizmom. Lopinavir se opsežno metaboliše sistemom citohroma P450 iz
jetre i to gotovo isključivo putem izozima CYP3A. Ritonavir je snažan
inhibitor CYP3A, koji inhibira metabolizam lopinavira i zbog toga
povećava nivo lopinavira u plazmi. Ispitivanje sprovedeno kod ljudi sa
¹⁴C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmjerene u plazmi
nakon jednokratne doze lijeka Aluvia od 400/100 mg pripadalo
nepromenjenom lijeku. Kod ljudi je otkriveno najmanje 13 metabolita koji
su proizvod oksidacijskog metabolizma. Epimerni par 4-okso- i
4-hidroksimetabolita glavni su metaboliti sa antivirusnim djelovanjem,
ali njihov udio je u ukupno izmjerenoj radioaktivnosti u plazmi bio
neznatan. Pokazalo se da ritonavir indukuje metaboličke enzime, čime
indukuje i svoj sopstveni metabolizam, a vjerovatno i metabolizam
lopinavira. Pri višekratnom doziranju, koncentracije lopinavira u odnosu
na prethodne doze s vremenom se smanjuju i stabilizuju nakon otprilike
10 dana do 2 nedjelje.
Eliminacija: Nakon doze od 400/100 mg ¹⁴C-lopinavira/ritonavira, oko
10,4 ± 2,3 % primjenjene doze ¹⁴C-lopinavira nađeno je u urinu, a oko
82,6 ± 2,5 % u fecesu. U nepromjenjenom obliku u urin se izlučilo oko
2,2 %, a u feces oko 19,8 % lopinavira. Nakon višekratnog doziranja u
nepromjenjenom obliku u urin se izlučilo manje od 3 % lopinavira.
Efektivni poluživot lopinavira (od najviše do najniže koncentracije),
pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosio je u prosjeku 5-6 sati, a
klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze iznosio je 6 do 7 l/h.
Režim doziranja jednom dnevno: Farmakokinetika lijeka
lopinavir/ritonavir primjenjenog jednom dnevno procjenjivana je kod
HIV-om zaraženih pacijenata koji nisu prethodno primali antiretrovirusnu
terapiju. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg primjenjivan je istovremeno sa
emtricitabinom 200 mg i tenofovirom DF 300 mg tokom režima doziranja
jednom dnevno. Višestruko doziranje 800/200 mg lijeka
lopinavir/ritonavir jednom dnevno tokom 2 nedjelje bez ograničenja
uzimanja hrane (n=16) dovelo je do maksimalne koncentracija lopinavira u
plazmi (Cmax) od 14,8 ± 3,5 µg/ml (prosječna vrijednost ± SD) nakon 6
sati poslije primjene. Prosječna vrijednost koncentracije u ravnotežnom
stanju, prije jutarnje doze, iznosila je 5,5 ± 5,4 µg/ml. PIK lopinavira
pri doziranju na 24 sata iznosila je 206,5 ± 89,7 µg•h/ml.
U poređenju sa režimom doziranja dva puta na dan, režim doziranja jednom
dnevno dovodi do sniženja Cmin/Ctrough vrijednosti za približno 50%.
Posebne populacije pacijenata
Pedijatrijski pacijenti:
Farmakokinetički podaci kod djece uzrasta ispod 2 godine su ograničeni.
Farmakokinetika lopinavir/ritonavir oralnog rastvora u dozi od 300/75
mg/m² dvaput na dan i 230/57,5 mg/m² dvaput na dan ispitana je u ukupno
53 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina. Prosječne
vrijednosti PIK, Cmax, i Cmin lopinavira u stanju ravnoteže pri uzimanju
lopinavir/ritonavir oralnog rastvora u dozi od 230/57,5 mg/ m² dvaput na
dan bez nevirapina (n=12) iznosile su, redom, 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ±
2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml, dok su pri uzimanju lopinavir/ritonavir
oralnog rastvora u dozi od 300/75 mg/ m² dvaput na dan sa nevirapinom
(n=12) iznosile, redom, 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ±
3,5 µg/ml. Pri dozama od 230/57,5 mg/ m² dvaput na dan bez nevirapina i
300/75 mg/ m² dvaput na dan sa nevirapinom koncentracije lopinavira u
plazmi bile su slične onima kod odraslih pacijenata koji su primali dozu
od 400/100 mg dvaput na dan bez nevirapina. Režim doziranja
lopinavir/ritonavira jednom dnevno nije ispitivan u pedijatrijskoj
populaciji.
Pol, rasa, starosna dob:
Farmakokinetika lijeka Aluvia kod starijih osoba nije ispitana. Kod
odraslih pacijenata nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na
starosnu dob, a ni pol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s
obzirom na rasu.
Insuficijencija bubrega:
Farmakokinetika lijeka Aluvia kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega
nije ispitana. Ali, budući da je bubrežni klirens lopinavira
zanemarljivo mali, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne
očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa lopinavira.
Insuficijencija jetre:
Farmakokinetički parametri lopinavira u stanju ravnoteže, pri
višekratnim dozama lopinavir/ritonavir-a od 400/100 mg dvaput na dan kod
pacijenata zaraženih HIV-om, sa blago do umjereno oslabljenom funkcijom
jetre upoređeni su sa onim koatad pacije zaraženih HIV-om kod kojih je
funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničen porast ukupnih
koncentracija lopinavira od oko 30 %, ali ne očekuje se da bi to moglo
biti od kliničkog značaja (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanjem toksičnosti višekratnih doza kod glodara i pasa pokazalo se
da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitnjača, slezina i
eritrociti u krvi. Promjene u jetri odnosile su se na otok ćelija praćen
fokalnom degeneracijom. Dok je izloženost koja je izazvala te promjene
bila uporediva sa kliničkom izloženošću kod ljudi ili je bila manja,
doze su kod životinja bile više od šest puta veće od preporučenih
kliničkih doza. Blaga degeneracija bubrežnih tubula uočena je kod miševa
kod kojih je izloženost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene
kod ljudi; ni kod pacova, ni kod pasa nije bilo uticaja na bubrege.
Snižen nivo serumskog tiroksina prouzrokovao je pojačano oslobađanje
TSH, čija je posljedica bila hipertrofija folikularnih ćelija štitnjače
kod pacova. Navedene promjene bile su reverzibilne i stanje se
normalizovalo nakon obustave aktivne supstance, a kod miševa i pasa te
promjene se nisu ni javile. Kod pacova, ali ne i kod miševa i pasa,
uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativna na Coombs-ov test. Kod
pacova, ali ne i kod drugih vrsta, uočena je povećana slezina praćena
histiocitozom. Nivo serumskog holesterola bio je povišen kod glodara,
ali ne i kod pasa, dok je nivo triglicerida bio povišen samo kod miševa.
Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim
koncentracijama inhibirali klonirane kalijumove kanale ljudskog srca
(HERG) za 30 %, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih
koncentracija lopinavira i 15 puta veće od maksimalnih koncentracija
lopinavira, koje se postižu u plazmi pri maksimalnim preporučenim
terapijskim dozama. Nasuprot tome, lopinavir/ritonavir u tim istim
koncentracijama nisu odgodili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz
psećeg srca. Lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali
znatniju blokadu struje kalijuma (HERG). Ispitivanja distribucije u
tkivima, sprovedena na pacovima, nisu uputila na znatnije zadržavanje
aktivne supstance u srcu; PIK u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50%
manja od one izmjerene u plazmi. Zato ima razloga očekivati da nivoi
lopinavira u srcu neće biti znatno viši od onih u plazmi.
Kod pasa su uočeni izraženi U-talasi na elektrokardiogramu, povezani sa
produženim PR intervalom, zatim bradikardija. Smatra se da su te pojave
bile prouzrokovane poremećenom ravnotežom elektrolita.
Klinički značaj navedenih pretkliničkih podataka nije poznat. Ne mogu se
isključiti mogući kardijalni uticaji proizvoda kod ljudi (videti takođe
odjeljke 4.4 i 4.8).
Kod pacova je, pri dozama koje izazivaju materinsku toksičnost, uočena
embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjeno preživljenje ploda, smanjena
tjelesna masa ploda, povećana učestalost promjena skeleta) i toksičnost
tokom postnatalnog razvoja (smanjeno preživljenje mladunčadi). Sistemska
izloženost lopinavir/ritonavir-u pri dozama koje su izazvale materinsku
i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim
dozama očekuje kod ljudi.
U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavir/ritonavir-a, kod
miševa je uočena indukcija tumora jetre~~,~~ koja nije bila ni
genotoksična ni mitogena. Smatra se da nije povezana sa rizikom kod
ljudi.
U ispitivanjima kancerogenosti kod pacova nisu nađeni dokazi o
tumorogeničnosti. Baterijom testova in vitro i in vivo, uključivši
Ames-ov bakterijski test reverzne mutagenosti, test mišjeg limfoma, test
mišjih mikronukleusa i test hromozomskih aberacija ljudskih limfocita,
pokazalo se da lopinavir/ritonavir nije mutagen ni klastogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Kopovidon
Sorbitanlaurat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Natrijum stearilfumarat
Film omotač:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Hidroksipropilceluloza
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Makrogol 3350
Polisorbat 80
Gvožde (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zatvaračem od
polipropilena.
Jedna boca sa 120 film tableta se nalazi u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
Proizvođač
AbbVie Deutschland GmbH& Co. KG
Knollstrasse,
67061 Ludwigshafen, Njemačka
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Aluvia, film tablete, 200 mg + 50 mg, 1x120: 2030/14/343 - 1080
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Aluvia, film tablete, 200 mg + 50 mg, 1x120: 15.08.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2014. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aluvia, film tablete, 200 mg + 50 mg, 1x120 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Aluvia
INN: lopinavir, ritonavir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film obložena tableta sadrži 200 mg lopinavira i 50 mg ritonavira.
Za kompletnu listu pomoćnih sastojaka, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film obložena tableta
Crvena sa ugraviranim (logotipom Abbott) i „AL“
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aluvia je indikovan za liječenje odraslih osoba, adolescenata i
djece uzrasta iznad 2 godine inficiranih humanim virusom
imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
medicinskim proizvodima.
Odluku o primjeni lijeka Aluvia za liječenje pacijenata inficiranih sa
HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze se treba
zasnivati na testiranju individualne rezistencije na virus i istoriji
liječenja pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Aluvia propisuju ljekari sa iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Tablete Aluvia treba progutati u komadu, bez žvakanja, lomljenja ili
usitnjavanja.
Doziranje
Primjena kod odraslih i adolescenata: standardno preporučena doza
tableta Aluvia iznosi 400/100 mg (dvije 200/50 mg) tablete unijete sa
ili bez hrane dva puta dnevno. Kod odraslih u slučajevima kada je radi
terapije neophodno unošenje jednom dnevno, tablete Aluvia se mogu uzeti
u dozi 800/200 mg (četiri tablete od 200/50 mg) jednom dnevno sa ili bez
istovremenog unosa hrane. Upotreba tableta u jednoj dozi dnevno bi
trebala biti ograničena na one odrasle pacijente koji imaju veoma malo
povezanih mutacija sa inhibitorom proteaze (PI) , (npr. manje od 3 PI
mutacije u skladu sa rezultatima kliničkih ispitivanja, vidjeti odjeljak
5.1 za potpuni opis populacija) uz uzimanje u obzir rizika manje
postojanosti virusne supresije (vidjeti odjeljak 5.1), kao i povišen
rizik od dijareje (vidjeti odjeljak 4.8) u odnosu na preporučeno
doziranje od dva puta dnevno.
Primjena kod pedijatrijske populacije (2 godine i stariji): doza tableta
Aluvia za odrasle (400/100 mg dva puta na dan) se može upotrijebiti i
kod djece tjelesne težine od 40 kg ili više sa tjelesnom površinom (Body
Surface Area - BSA)* većom od 1,4 m². Molimo pogledajte Sažetak
karakteristika lijeka tableta Aluvia 100 mg/25 mg za djecu koja teže
manje od 40 kg ili sa BSA između 0,5 i 1,4 m² i koja mogu da progutaju
tabletu. Doziranje lopinavir/ritonavira jednom dnevno nije ispitano kod
djece.
*Tjelesna površina (BSA) se može izračunati putem sljedeće formule:
BSA (m² ) = √(Tjelesna visina (cm) x Tjelesna težina (kg) / 3600)
Djeca uzrasta manjeg od 2 godine života: bezbjednost i efikasnost
primjene lijeka Aluvia kod djece ispod dvije godine života još uvijek
nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odjeljku 5.2 ali se
ne mogu dati preporuke za doziranje.
Istovremena terapija: Efavirenz ili nevirapin
Naredna tabela sadrži preporuke za doziranje tableta Aluvia prema BSA
kada se koriste u kombinaciji sa efavirenzom ili nevirapinom kod djece.
+:-----------------------------------:+:-----------------------------------:+
| Preporuke doziranja kod pedijatrijske populacije prilikom istovremene |
| terapije sa efavirenzom ili nevirapinom |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Tjelesna površina (BSA) (m²) | Preporučeno doziranje |
| | lopinavir/ritonavira (mg) dva puta |
| | dnevno. |
| | |
| | Adekvatno doziranje se postiže uz |
| | dvije raspoložive jačine tableta |
| | Aluvia: 100/25 mg i 200/50 mg* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥0,5 do < 0,8 | 200/50 mg |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥0,8 do < 1,2 | 300/75 mg |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥1,2 do < 1,4 | 400/100 mg |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥1,4 | 500/125 mg |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Tablete Aluvia se ne smiju žvakati, lomiti ili niti usitnjavati
Insuficijencija jetre: Kod pacijenata zaraženih sa HIV-om, sa blago do
umjerenim oštećenjem jetre, primjećeno je povećanje od približno 30% u
ekspoziciji lopinaviru, ali se za isto ne smatra da je od kliničkog
značaja (vidjeti odjeljak 5.2). Nema podataka o pacijenatima sa teškim
oštećenjem jetre. Lijek Aluvia se tim pacijentima ne smije prepisivati
(vidjeti odjeljak 4.3).
Renalna insuficijencija: Budući da je renalni klirens lopinavira i
ritonavira zanemariv, ne očekuje se povećanje koncentracija u plazmi kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom. S obzirom da lopinavir i
ritonavir imaju visok afinitet za vezivanje sa proteinima, malo je
vjerovatno da će biti u značajnoj mjeri elimisani hemodijalizom ili
peritonealnom dijalizom.
Način primjene
Tablete Aluvia se mogu primjenjivati oralnim putem i moraju biti
progutane kao cijele, bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja. Tablete
Aluvia se mogu uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu ili bilo koji od pomoćnih
sastojaka.
Teška insuficijencija jetre.
Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir, inhibitore P450 izoformne
CYP3A. Aluvia se ne bi smjela davati u isto vrijeme sa medicinskim
proizvodima koji su visoko zavisni od CYP3A za klirens i za koje su
visoke koncentracije u plazmi povezane sa teškim i/ili život opasnim
neželjenim događajima. Takvi ljekovi su:
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Grupa ljekova | Lijek | Obrazloženje |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Povećanje koncentracija pri istovremenoj primjeni ljekova |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Alfa₁ ₋ antagonist | Alfusozin | Povišena koncentracija |
| | | alfuzosina u plazmi može |
| adrenoreceptora | | dovesti do teške |
| | | hipotenzije. Istovremena |
| | | primjena alfuzosina je |
| | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | odjeljak 4.5). |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Antiaritmici | Amiodaron | Povišena koncentracija |
| | | amiodarona u plazmi. Time |
| | | se povećava rizik od |
| | | aritimija ili drugih |
| | | ozbiljnih neželjenih |
| | | dejstva. |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Antibiotici | Fusidinska kiselina | Povećanje koncentracije |
| | | fusidinske kiseline u |
| | | plazmi. Kontraindikovana |
| | | je istovremena primjena sa |
| | | fusidinskom kiselinom kod |
| | | kožnih infekcija (vidjeti |
| | | odjeljak 4.5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Antihistaminici | Astemizol, terfenadin | Povećanje koncentracija |
| | | astemizola i tefrenadina u |
| | | plazmi. Time se od strane |
| | | ovih ljekova povećava |
| | | rizik od ozbiljnih |
| | | aritmija. |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Antipsihotici/Neuroleptici | Pimozid | Povećanje koncentracije |
| | | pimozida. Time se povećava |
| | Kvetiapin | rizik od ozbiljnih |
| | | hematoloških poremećaja |
| | | ili drugih štetnih efekata |
| | | uzrokovanih ovim |
| | | ljekovima. |
| | | |
| | | Povećanje koncentracija |
| | | kvetiapina može dovesti do |
| | | kome. Istovremena primjena |
| | | sa kvetiapinom je |
| | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | odjeljak 4.5). |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Ergot alkaloidi | Dihidroergotamin, | Povećanje koncentracije |
| | ergonovin, ergotamin, | derivata ergota u plazmi |
| | metileregonovin | dovodi do akutnog trovanja |
| | | ergotom uključujući |
| | | vazospazam i ishemiju. |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Ljekovi za funkcionalne | Cisaprid | Povećanje koncentracije |
| poremećaje | | cisaprida u plazmi dovodi |
| gastrointestinalnog trakta | | do povećanog rizika od |
| (GIT) | | ozbiljnih aritmija |
| | | uzrokovanih prisustvom |
| | | ovog lijeka. |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Inhibitori HMG Co-A | Lovastatin, simvastatin | Povećane koncentracije |
| reduktaze | | lovastatina i simvastatina |
| | | dovode do povećanog rizika |
| | | od miopatija uključujući |
| | | rabdomiolizu (vidjeti |
| | | odjeljak 4.5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Inhibitori fosfodiesteraze | Avanafil | Povećanje koncentracije |
| (PDE5) | | vardenafila u plazmi |
| | __________________________ | (vidjeti odjeljak 4.4 i |
| | | 4.5) |
| | Sildenafil | |
| | | __________________________ |
| | | |
| | | Kontraindikovan ukoliko se |
| | | koristi samo u liječenju |
| | | arterijske plućne |
| | | hipertenzije. Povećane |
| | | koncentracije sildenafila |
| | | u plazmi povećavaju |
| | | potencijal sa sidenafilom |
| | | povezanih štetnih efekata |
| | | (koje uključuju |
| | | hipotenziju i sinkopu). |
| | | Vidjeti odjeljak 4.4 i |
| | | odjeljak 4.5 za |
| | | istovremenu primjenu |
| | | sildenafila kod pacijenata |
| | | sa erektilnom disfunkcijom |
| +----------------------------+----------------------------+
| | Vardenafil | Povećanje koncentracije |
| | | vardenafila u plazmi |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4 i |
| | | 4.5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Sedativi/hipnotici | Oralni midazolam, | Povećanje koncentracija |
| | triazolam | oralnog midazolama i |
| | | triazolama. Time se |
| | | povećava rizik od |
| | | ekstremne sedacije i |
| | | depresije respiracije od |
| | | strane ovih ljekova. Oprez |
| | | kod parenteralne primjene |
| | | midazolama, vidjeti |
| | | odjeljak 4.5 |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Smanjenje koncentracije lijeka lopinavira/ritonavira |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Biljni preparati | Kantarion | Herbalni preparati koji |
| | | sadrže kantarion |
| | | (Hypericum perforatum) |
| | | zbog rizika od smanjenja |
| | | koncentracije i redukcije |
| | | kliničkih efekata |
| | | lopinavira i ritonavira |
| | | (vidjeti odjeljak 4.5) |
+----------------------------+----------------------------+----------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa pratećim bolestima
Isuficijencija jetre: Bezbjednost i efikasnost lijeka Aluvia kod
pacijenata sa znatnim poremećajima funkcije jetre još nisu utvrđen~~i~~.
Lijek Aluvia je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije jetre (videti 4.3). Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C,
koji primaju kombinovanu terapiju antiretrovirusnim ljekovima, izloženi
su povećanom riziku od teških hepatičkih i za život opasnih neželjenih
reakcija. U slučaju da se daje kombinovana terapija za hepatitis B ili
C, treba pogledati odgovarajuća uputstva o upotrebi tih ljekova.
Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući
hronični hepatitis, učestaliji su poremećaji funkcije jetre za vrijeme
kombinovane terapije antiretrovirusnim ljekovima, zato je potrebno takve
pacijente pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Ako se
pojave znaci pogoršanja bolesti jetre, treba razmotriti prekid terapije.
Povišene transaminaze sa ili bez povišenih nivoa bilirubina zabilježene
su kod pacijenata monoinficiranih HIV-1 i kod pojedinaca koji su
liječeni radi profilakse nakon izlaganja, najranije 7 dana nakon početka
liječenja lopinavir/ritonavir-om u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim ljekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je
bila ozbiljna.
Treba sprovesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja prije
započinjanja terapije sa lijekom lopinavir/ritonavir, a tokom terapije
pacijenti zahtijevaju pažljivo praćenje.
Renalna insuficijencija: Budući da je izlučivanje lopinavira i
ritonavira kroz bubrege zanemarljvo, kod pacijenata sa narušenom
funkcijom bubrega, ne očekuje se povećanje koncentracije lijeka u
plazmi. Kako se lopinavir i ritonavir značajno vezuju za proteine, ne bi
se mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.
Hemofilija: Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B liječenih
inhibitorima proteaze zabilježeno je pojačano krvarenje, uključujući
spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki pacijenti su
dodatno primali faktor VIII. Kod više od polovine zabilježenih slučajeva
liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto
ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, iako
mehanizam djelovanja nije pojašnjen. Iz tog razloga potrebno je
pacijente sa hemofilijom obavijestiti da postoji povećani rizik od
krvarenja.
Povišen nivo lipida
Za vrijeme liječenja lijekom Aluvia zabilježeno je povećanje nivoa
ukupnog holesterola i triglicerida. Nivo triglicerida i ukupnog
holesterola treba odrediti prije početka primjene lijeka Aluvia, a zatim
kontrolisati u periodičnim razmacima tokom liječenja. Poseban oprez je
potreban kod pacijenata sa visokim vrijednostima prije početka
liječenja, odnosno sa poremećajima lipida u ličnoj anamnezi. Poremećaje
lipida treba na odgovarajući način liječiti (za dodatne informacije o
mogućim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze vidjeti odjeljak
4.5).
Pankreatitis
Kod pacijenata liječenih lijekom Aluvia, uključujući i one koji su
oboljeli od hipertrigliceridemije, zabilježena je pojava pankreatitisa.
U većini slučajeva ti pacijenti su već bolovali od pankreatitisa i/ili
su istovremeno primali druge ljekove koji mogu prouzrokovati
pankreatitis. Izrazito povišen nivo triglicerida je faktor rizika za
nastanak pankreatitisa. Kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću
izazvanom HIV-om može se povećati rizik od pojave povišenih nivoa
triglicerida i pankreatitisa.
Mogućnost pankreatitisa treba uzeti u obzir ako se pojave klinički
simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u stomaku), odnosno zapaze
promjene laboratorijskih analiza (npr. povišenje serumskih nivoa lipaze
ili amilaze). Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati, a
liječenje lijekom Aluvia obustaviti ako se potvrdi dijagnoza
pankreatitisa (vidjeti odjeljak 4.8).
Hiperglikemija
Za vrijeme liječenja inhibitorima proteaze zabilježena je pojava
novonastale šećerne bolesti, hiperglikemij~~e~~ ili pogoršanje već
postojeće šećerne bolesti. U pojedinim slučajevima hiperglikemija je
bila teška, a kod nekih povezana i sa ketoacidozom. Kod mnogih
pacijenata zdravstveno stanje je bilo nejasno, a neki od njih su morali
primati ljekove usljed nastanka dijabetes melitusa i hiperglikemije.
Preraspodjela masti i metabolički poremećaji
Kombinovana antiretrovirusna terapija povezana je kod pacijenata
zaraženih HIV-om sa preraspodijelom masti (lipodistrofija). Dugoročne
posljedice tih događaja zasad još nisu poznate. Mehanizam između
visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze (PI), između lipoatrofije i
nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). Povećani rizik od
lipodistrofije povezuje se sa individualnim faktorima kao što je starija
životna dob, faktori povezani sa lijekom, poput dužeg trajanja terapije
antivirusnim ljekovima i sa njom povezanih metaboličkih poremećaja.
Klinička procjena mora obuhvatiti evaluaciju fizičkih znakova
preraspodijele masti. Potrebno je provjeriti koncentraciju serumskih
lipida natašte i koncentraciju glukoze. Poremećaj nivoa lipida treba
liječiti odgovarajućom terapijom (vidjeti odjeljak 4.8).
Sindrom imunološke reaktivacije
Kod pacijenata zaraženih HIV-om i sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme uvođenja kombinovane terapije antivirusnim ljekovima (CART),
može nastati zapaljenska reakcija na asimptomatski ili rezidualni
oportunistički patogen i prouzrokovati teška klinička stanja ili
pogoršati simptome. U tipičnim slučajevima reakcije su uočene tokom
prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon uvođenja CART-a. Relevantni
primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili
fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzrokovana
Pneumocystis jiroveci pneumonia. Treba evaluirati svaki simptom upale i
po potrebi dati terapiju.
Autoimuna oboljenja (kao što je Graves-ova bolest, polimiozitis i
Guillain-Barre-ov sindrom) prijavljena su u okviru imunoloških
reaktivacija, međutim, vrijeme do pojave same reaktivacije nije tipično
i ona se može javiti više mjeseci nakon početka terapije.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna
(uključuje primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze
zabilježeni su posebno kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću
i/ili dugotrajnom primjenom kombinovane antiretrovirusne terapije
(CART). Pacijente treba obavijestiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko
imaju probadanje i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri
kretanju.
Produženje PR intervala
Pokazano je da lopinavir/ritonavir uzorkuje umjerenu asimptomatsku
prolongaciju PR intervala kod nekih zdravih odraslih osoba. Kod
pacijenata koji primaju lopinavir/ritonavir prijavljeni su rijetki
slučajevi atrioventrikularnog bloka drugog ili trećeg stepena, i to kod
pacijenata sa postojećom strukturalnom bolešću srca i prethodno
prisutnim abnormalnostima sprovodnog sistema srca ili kod pacijenata
koji primaju ljekove za koje je poznato da produžuju PR interval (kao
što su verapamil ili atazanavir). Kod ovih pacijenata, lijek Aluvia
treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti odjeljak 5.1).
Interakcije sa ljekovima
Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450
izoforme CYP3A. Lijek Aluvia će vjerovatno povećati plazmatske
koncentracije ljekova koji se prvenstveno metabolišu preko CYP3A. Zbog
povišenih koncentracija u plazmi istovremeno primjenjenih ljekova može
se pojačati ili produžiti njihova terapijska efikasnost, i pojačati
neželjena dejstva i produžiti njihovo trajanje (vidjeti odjeljke 4.3 i
4.5).
Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Aluvia sa kolhicinom,
naročito kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre i bubrega
(vidjeti odjeljak 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Aluvia sa:
-tadalafilom, indikovanim za liječenje plućne arterijske hipertenzije
(vidjeti odjeljak 4.5)
-fuzidinskom kiselinom, u terapiji osteo-artikularnih infekcija (vidjeti
odjeljak 4.5)
-salmeterolom (vidjeti odjeljak 4.5)
-rivaroksabanom (vidjeti odjeljak 4.5)
Istovremena primjena lijeka Aluvia i atorvastatina se ne preporučuje.
Ukoliko je upotreba atorvastatina neophodna, treba primjeniti najnižu
dozu atorvastatina uz praćenje aspekta bezbjednosti primjene lijeka.
Neophodan je oprez, pa je potrebno razmotriti smanjenje doze, kada se
lijek Aluvia daje istovremeno sa rosuvastatinom. Ako je indikovano
davanje inhibitora reduktaze HMG-CoA, preporučuju se pravastatin ili
fluvastatin (vidjeti odjeljak 4.5).
Inhibitori PDE5: Potrebno je primjeniti posebne mjere opreza kada se
sildenafil ili tadalafil propisuju za terapiju erektilne disfunkcije kod
pacijenata koji već upotrebljavaju lijek Aluvia. Istovremena primjena
lijeka Aluvia sa tim ljekovima značajno utiče na povećanje njihove
koncentracije i može dovesti do neželjenih dejstava kao što su
hipotenzija, sinkopa, smetnje vida i produžena erekcija (vidjeti
odjeljak 4.5). Istovremena primjena avanafila ili vardenafila i lijeka
lopinavir/ritonavir je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremena primjena sildenafila za terapiju plućne arterijske
hipertenzije sa lijekom Aluvia je kontraidnikovana (vidjeti odjeljak
4.3).
Potreban je poseban oprez kada se propisuje lijek Aluvia i ljekovi za
koje se zna da produžuju QT interval kao što su: hlorfeniramin, hinidin,
eritromicin, klaritromicin. Lijek Aluvia može povisiti koncentracije tih
istovremeno primjenjenih ljekova, zbog čega se može povećati i
učestalost kardijalnih neželjenih efekata povezanih sa tim ljekovima.
Prijavljena je pojava srčanih neželjenih dejstava pri davanju u
pretkliničkim ispitivanjima; pa se zato mogući srčani neželjeni efekti
lijeka Aluvia za sada ne mogu isključiti (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.3).
Ne preporučuje se istovremena primjena sa rifampicinom. Rifampicin u
kombinaciji sa lijekom Aluvia dovodi do velikog smanjenja lopinavir
koncentracija što može značajno smanjiti terapijski efekat lopinavira.
Adekvatna koncentracija lijeka lopinavir/ritonavir može se postići
davanjem većih doza lijeka Aluvia, ali to dovodi do većeg rizika od
hepato- i gastrointestinalne toksičnosti. Iz tog razloga, istovremenu
primjenu lijeka Aluvia sa rifampicinom treba izbjegavati, osim ukoliko
je neophodno (vidjeti odjeljak 4.5).
Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Aluvia i flutikazona ni
drugih glukokortikoida, kao što je budesonid, koji se metabolišu putem
CYP3A4, osim ako očekivana korist od terapije ne nadmašuje rizik od
sistemskih dejstava kortikosteroida, uključujući pojavu Cushing-ovog
sindroma i supresiju nadbubrežne žljezde (vidjeti odjeljak 4.5).
Ostalo
Lijek Aluvia nije lijek za izlječenje infekcije HIV-om ili AIDS-a. Ovaj
lijek ne smanjuje rizik od prenošenja HIV-a na druge osobe polnim
kontaktom, ili putem kontaminirane krvi. Nužno je preduzeti primjerene
mjere opreza. Pacijenti koji uzimaju lijek Aluvia mogu razviti infekcije
i druge bolesti povezane sa HIV-infekcijom i AIDS-om.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir koji in vitro inhibiraju P450
izoformu CYP3A. Istovremena primjena lijeka Aluvia i ljekova koji se
metabolišu prvenstveno putem CYP3A, može izazvati povišenje njihovih
koncentracija u plazmi, i tako pojačati ili produžiti njihovo djelovanje
i neželjene reakcije. Lijek Aluvia, pri klinički značajnim
koncentracijama, ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni
CYP1A2 (vidjeti odjeljak 4.3).
Utvrđeno je da lijek Aluvia in vivo indukuje sopstveni metabolizam i
povećava biotransformaciju nekih ljekova koji se metabolišu putem
citohromnog enzimskog sistema P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i
glukuronidacijom. To može sniziti koncentracije u plazmi i eventualno
smanjiti djelotvornost ljekova koji se uzimaju istovremeno sa lijekom
Aluvia.
Ljekovi koji su kontraidikovani zbog očekivanih interakcija i mogućnosti
izazivanja teških neželjenih pojava, navedeni su u odjeljku 4.3.
Sve studije o interakcijama su rađene sa lopinavir/ritonavir kapsulama,
osim ako drugačije nije navedeno, pri čemu je oko 20% niža koncentracija
lopinavira u plazmi, u poređenju sa 200/50 mg tabletama.
Potvrđene i teorijske interakcije sa antivirusnim i ne-antivirusnim
ljekovima, navedene su u tabeli ispod.
Tabela interakcija
U sljedećoj tabeli su navedene interakcije između lijeka Aluvia i
istovremeno primjenjivanih ljekova (povećanje je označeno sa „↑“,
smanjenje sa „↓“, bez promjena sa „↔“, jednom dnevno sa „QD“, dva puta
dnevno sa „BID“, te tri puta na dan sa „TID“).
Ukoliko nije drugačije naznačeno dolje navedene studije su sprovedene sa
preporučenom dozom lopinavira/ritonavira (npr. 400/100 mg dva puta na
dan)
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------------+
| Istovremeno primjenjeni ljekovi po | Dejstva na koncentracije lijeka | Klinička preporuka kod |
| terapijskim grupama | | razmatranja istovremene |
| | Geometrijska sredina (%) za promjenu | primjene sa lijekom Aluvia |
| | PIK, Cmax, Cmin | |
| | | |
| | Mehanizam interakcije | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antiretorvirusni agensi |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze (NRTI) |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Stavudin, Lamivudin | Lopinavir: ↔ | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Abacavir, Zidovudin | Abacavir, Zidovudin: koncentracije | Nepoznat je klinički |
| | mogu biti smanjene zbog pojačane | značaj smanjenih |
| | glukuronizacije izazvane lijekom | koncentracija abacavira i |
| | Aluvia | zidovudina |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Tenofovir, 300 mg jednom dnevno | Tenofovir: | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. Veće |
| | PIK: ↑32% | koncentracije tenofovira |
| | | mogu potencirati neželjene |
| | C_(max): ↔ | reakcije izazvane |
| | | tenofovirom, uključujući |
| | C_(min): ↑51% | bubrežne poremećaje. |
| | | |
| | Lopinavir: ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Efavirenz, 600 mg jednom dnevno | Lopinavir: | Kada se daje istovremeno |
| | | sa efavirenzom, dozu |
| | PIK: ↓20% | lijeka Aluvia treba |
| | | povećati na 500/125 mg |
| | C_(max): ↓ 13% | dvaput dnevno. |
| | | |
| | C_(min): ↓ 42% | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati u režimu |
| | | doziranja jednom dnevno u |
| | | kombinaciji sa |
| | | efavirenzom. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+ |
| Efavirenz, 600 mg jednom dnevno | Lopinavir: ↔ | |
| | | |
| (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg dva | (U odnosu na 400/100 mg BID kod | |
| puta dnevno) | samostalne primjene) | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Nevirapin, 200 mg | Lopinavir: | Kada se daje istovremeno |
| | | sa nevirapinom, dozu |
| Dva puta dnevno | PIK: ↓27% | lijeka Aluvia treba |
| | | povećati na 500/125 mg |
| | C_(max): ↓ 19% | dvaput na dan. |
| | | |
| | C_(min): ↓ 51% | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati u režimu |
| | | doziranja jednom dnevno u |
| | | kombinaciji sa |
| | | nevirapinom. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Etravirine | Etravirine: | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze |
| (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva | PIK: ↓ 35% | |
| puta dnevno) | | |
| | C_(max): ↓ 45% | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 30% | |
| | | |
| | Lopinavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 20% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rilpivirine | Rilpivirine: | Istovremena primjena |
| | | lijeka Kaletra sa |
| (Lopinavir/ritonavir kapsule 400/100 mg | PIK: ↑ 52% | rilpivirinom uzrokuje |
| dva puta dnevno) | | povećanje koncentracija u |
| | C_(max): ↑ 74% | plazmi rilpivirina, ali |
| | | nije potrebno |
| | C_(min): ↑ 29% | prilagođavanje doze. |
| | | |
| | Lopinavir: | |
| | | |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 11% | |
| | | |
| | C_(min): ↔ | |
| | | |
| | (inhibicija CYP3A enzima) | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| HIV CCR5-antagonisti |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Maraviroc | Maraviroc: | Dozu maraviroka treba |
| | | smanjiti na 150 mg dva |
| | PIK:↑ 295% | puta dnevno tokom |
| | | istovremene upotrebe sa |
| | C_(max):↑ 97% | lijekom Aluvia, u dozi od |
| | | 400/100 mg dva puta na |
| | (zbog inhibicije CYP3A od strane | dan. |
| | lopinavira/ritonavira) | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Inhibitor integraze |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Raltegravir | Raltegravir: | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. |
| | PIK: ↔ | |
| | | |
| | C_(max): ↔ | |
| | | |
| | C₁₂: ↓ 30% | |
| | | |
| | Lopinavir: ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Istovremena primjena sa drugim inhibitorima HIV proteaze (PI) |
| |
| U skladu sa preporukama, dvojna terapija sa inhibitorima proteaze se ne preporučuje |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg dva | Fosamprenavir: | Istovremena primjena većih |
| puta dnevno) | | doza fosamprenavira (1400 |
| | Koncentracije amprenavira su značajno | mg dvaput dnevno) sa |
| (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva | snižene | lijekom |
| puta dnevno) | | lopinavir/ritonavir |
| | | (533/133 mg dvaput dnevno) |
| ili | | kod pacijenata koji su već |
| | | primali inhibitor |
| Fosamprenavir (1400 mg dva puta dnevno) | | proteaze, rezultirala je |
| | | povećanom incidencom |
| (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg dva | | gastrointestinalnih |
| puta dnevno) | | neželjenih događaja i |
| | | povećanom koncentracijom |
| | | triglicerida u |
| | | kombinovanom režimu, bez |
| | | povećanja virološke |
| | | efikasnosti, u poređenju |
| | | sa standardnim dozama |
| | | fosamprenavira/ritonavira. |
| | | |
| | | Istovremena upotreba ovih |
| | | ljekova se ne preporučuje. |
| | | |
| | | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati u režimu |
| | | doziranja jednom dnevno u |
| | | kombinaciji sa |
| | | amprenavirom. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Indinavir, 600 mg BID | Indinavir: | Odgovarajuće doze, sa |
| | | aspekta bezbjednosti i |
| | PIK: ↔ | efikasnosti, za ovu |
| | | kombinaciju nisu utvrđene. |
| | C_(min): ↑ 3-5 puta | |
| | | |
| | C_(max): ↓ | |
| | | |
| | (u poređenju sa monoterapijom sa 800 | |
| | mg indinavira tri puta dnevno) | |
| | | |
| | Lopinavir: ↔ | |
| | | |
| | (u odnosu na prethodna poređenja) | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Nelfinavir | Lopinavir: | Odgovarajuće doze, sa |
| | | aspekta bezbjednosti i |
| | Koncentracije ↓ | efikasnosti, za ovu |
| | | kombinaciju nisu utvrđene. |
| | | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati u režimu |
| | | doziranja jednom dnevno u |
| | | kombinaciji sa |
| | | nelfinavirom |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Sakvinavir | Sakvinavir: ↔ | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. |
| 1000 mg dva puta dnevno | | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Tipranavir/ritonavir | Lopinavir: | Istovremena primjena ovih |
| | | ljekova se ne preporučuje. |
| (500/100 mg dva puta dnevno) | PIK: ↓55% | |
| | | |
| | C_(min): ↓ 70% | |
| | | |
| | C_(max): ↓ 47% | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antagonisti H₂ receptora |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Omeprazol 40 mg jednom dnevno | Omerprazol: ↔ | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. |
| | Lpoinavir: ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ranitidin (150 mg u jednoj dozi) | Ranitidin: ↔ | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Alfa1 adrenergički antagonisti |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Alfuzosin | Alfuzosin: | Istovremena primjena ovih |
| | | ljekova je |
| | Koncentracija u plazmi može rasti kao | kontraindikovana (vidjeti |
| | posljedica inhibicije CYP3A enzima od | odjeljak 4.3), jer |
| | strane lijeka Aluvia. | toksičnost povezana sa |
| | | povećanom koncentracijom |
| | | alfuzosina u plazmi može |
| | | dovesti do teške |
| | | hipotenzije. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Analgetici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fentanil | Fentanil: | Prilikom istovremene |
| | | upotrebe fentanila i |
| | Koncentracije u plazmi mogu biti | lijeka Aluvia preporučuje |
| | povećane prilikom istovremene | se pažljivo praćenje |
| | upotrebe sa lijekom Aluvia usljed | terapijskih i neželjenih |
| | inhibicije CYP3A4. | dejstava (uključujući i |
| | | respiratornu depresiju). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antiaritmici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Digoksin | Digoksin: | Prilikom istovremene |
| | | upotrebe digoksina i |
| | Koncentracije u plazmi mogu biti | lijeka Aluvia potreban je |
| | povećane zbog inhibicije | oprez, a preporučuje se i |
| | P-glikoproteina izazvane lijekom | praćenje terapijskih |
| | Aluvia. Povećana koncentracija | koncentracija, ako je |
| | digoksina se vremenom može smanjiti, | moguće. Potrebne su |
| | jer dolazi do indukcije P- | posebne mjere opreza kada |
| | glikoproteina. | se lijek Aluvia propisuje |
| | | pacijentima koji koriste |
| | | digoksin, jer se očekuje |
| | | da će se značajno povećati |
| | | koncentracije digoksina |
| | | zbog akutnog inhibitornog |
| | | efekta ritonavira na Pgp. |
| | | Pri uvođenju digoksina |
| | | pacijentima koji već |
| | | uzimaju lijek Aluvia, |
| | | koncentracije digoksina |
| | | vjerovatno će porasti |
| | | manje nego što se očekuje. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Bepridil, sistemski lidokain i kinidin | Bepridil, sistemski lidokain i | Potreban je oprez, a |
| | kinidin: | preporučuje se i |
| | | terapijsko praćenje, |
| | Prilikom istovremene upotrebe sa | ukoliko je ono moguće. |
| | lijekom Aluvia koncentracije u plazmi | |
| | mogu biti povećane. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antibiotici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Klaritromicin | Klaritromicin: | Kod pacijenata sa |
| | | oslabljenom funkcijom |
| | Očekuje se umjereno povećanje PIK-a | bubrega (CrCL <30 ml/min) |
| | klaritromicina prilikom istovremene | treba razmotriti smanjenje |
| | upotrebe sa lijekom Aluvia usljed | doze klaritromicina |
| | inhibicije CYP3A. | (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | Potrebne su mjere opreza |
| | | prilikom istovremene |
| | | primjene klaritromicina i |
| | | lijeka Aluvia kod |
| | | pacijenata sa oslabljenom |
| | | funkcijom jetre ili |
| | | bubrega. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antitumorski ljekovi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Većina inhibitora tirozinske kinaze | Većina inhibitora tirozin kinaze kao | Povećan rizik od |
| poput dasatinib i nilotinib, | što su dasatinib i nilotinib, kao i | neželjenih događaja |
| vinkristin, vinblastin | vinkristin, vinblastin: | izazvanih ovim |
| | | antitumorskim ljekovima. |
| | Kada se ovi ljekovi primjenjuju | Preporučuje se pažljivo |
| | zajedno sa lijekom Aluvia može doći | praćenje. |
| | do povećanja njihovih koncentracija u | |
| | serumu usljed inhibicije CYP3A. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antikoagulansi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Varfarin | Varfarin: | Preporučuje se praćenje |
| | | INR-a (international |
| | Koncentracije mogu biti smanjene | normalised ratio). |
| | prilikom istovremene upotrebe sa | |
| | lijekom Aluvia usljed indukcije | |
| | CYP2C9. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rivaroxaban | Rivaroxaban: | Istovremena primjena |
| | | rivaroksabana i lijeka |
| (Ritonavir 600 mg dva puta na dan) | PIK: ↑155% | Aluvia može povećati rizik |
| | | od krvarenja zbog porasta |
| | C_(max): ↑55% | koncentracije |
| | | rivaroksabana. |
| | (zbog lopinavir-ritonavir inhibicije | |
| | CYP3A i P-gp ) | Ne preporučuje se primjena |
| | | rivaroksabana kod |
| | | pacijenata koji primaju |
| | | lijek Aluvia (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antikonvulzivi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fenitoin | Fenitoin: | Potreban je oprez prilikom |
| | | istovremene primjene |
| | Koncentracije u stanju ravnoteže mogu | fenitoina i lijeka Aluvia. |
| | biti umjereno smanjene usljed | |
| | indukcije CYP2C9 i CYP2C19 od strane | Koncentracije fenitoina |
| | lijeka Aluvia | treba kontrolisati |
| | | prilikom istovremene |
| | Lopinavir: | |
| | | primjene sa lijekom |
| | Koncentracije mogu biti smanjene | lopinavir/ritonavir. |
| | prilikom istovremene upotrebe sa | |
| | fenitoinom usljed indukcije CYP3A od | Kada se upotrebljava sa |
| | strane fenitoina. | fenitoinom, treba |
| | | preporučiti povećanje doze |
| | | lijeka Aluvia. |
| | | |
| | | Prilagođavanje doze nije |
| | | razmatrano u kliničkoj |
| | | praksi. |
| | | |
| | | U kombinaciji sa |
| | | fenitoinom, lijek Aluvia |
| | | se ne smije primjenjivati |
| | | jednom dnevno. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Karbamazepin i Fenobarbital | Karbamazepin: | Potreban je oprez prilikom |
| | | istovremene primjene |
| | Koncentracije u serumu mogu biti | karbamazepina ili |
| | povećane usljed inhibicije CYP3A. | fenobarbitona i lijeka |
| | | Aluvia. |
| | Lopinavir: | |
| | | Koncentracije |
| | Koncentracije mogu biti smanjene | karbamazepina ili |
| | usljed indukcije CYP3A karbamazepinom | fenobarbitona treba |
| | ili fenobarbitonom. | kontrolisati prilikom |
| | | istovremene |
| | | |
| | | primjene sa lijekom |
| | | lopinavir/ritonavir. |
| | | |
| | | Kada se upotrebljava sa |
| | | karbamazepinom ili |
| | | fenobarbitonom, treba |
| | | preporučiti povećanje doze |
| | | lijeka Aluvia. |
| | | Prilagođavanje doze nije |
| | | razmatrano u kliničkoj |
| | | praksi. |
| | | |
| | | U kombinaciji sa |
| | | karbamazepinom ili |
| | | fenobarbitonom, lijek |
| | | Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati jednom |
| | | dnevno. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Lamotrigin i Valproat | Lamotrigin: | Potreban je poseban oprez |
| | | prilikom istovremene |
| | PIK: ↓50% | upotrebe valproata sa |
| | | lijekom Aluvia. |
| | C_(max): ↓46% | |
| | | Kod pacijenata koji |
| | C_(min): ↓56% | počinju ili prestaju sa |
| | | primjenom lijeka Aluvia |
| | Zbog indukcije glukuronidacije | dok istovremeno primaju |
| | lamotrigina | dozu održavanja |
| | | lamotrigina: |
| | Valproat: ↓ | |
| | | Doza lamotrigina će se |
| | | možda trebati povećati ako |
| | | se dodaje lijek Aluvia u |
| | | terapiju, ili da se smanji |
| | | ako se lijek Aluvia |
| | | isključuje iz terapije; |
| | | stoga treba provesti |
| | | praćenje lamotrigina u |
| | | plazmi, a naročito prije i |
| | | tokom 2 nedjelje nakon |
| | | započinjanja ili prestanka |
| | | uzimanja lijeka Aluvia, |
| | | kako bi se utvrdilo da li |
| | | je potrebno prilagođavanje |
| | | doze lamotrigina. |
| | | |
| | | Kod pacijenata koji |
| | | primaju terapiju lijekom |
| | | Aluvia i počinju terapiju |
| | | lamotriginom: nije |
| | | potrebno prilagođavanje u |
| | | odnosu na preporučeno |
| | | povećanje doze |
| | | lamotrigina. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antidepresivi i anksiolitici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Trazodon pojedinačna doza | Trazodon: | Nije poznato da li |
| | | kombinacija |
| (Ritonavir, 200 mg dva puta dnevno) | PIK: ↑2,4 puta | lopinavir/ritonavir |
| | | uzrokuje slično povećanje |
| | Neželjeni događaji: mučnina, | koncentracije trazodona. |
| | vrtoglavica, hipotenzija i sinkopa, | Ovu kombinaciju treba |
| | zabilježeni su poslije istovremene | primjenjivati sa oprezom i |
| | primjene trazodona i ritonavira. | uzeti u obzir primjenu |
| | | niže doze trazodona. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antimikotici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ketokonazol i itrakonazol | Ketokonazol, itrakonazol: | Ne preporučuje se davanje |
| | | velikih doza ketokonazola |
| | Koncentracije u serumu mogu biti | niti itrakonazola (> 200 |
| | povećane prilikom istovremene | mg/dan). |
| | primjene sa lijekom Aluvia usljed | |
| | inhibicije CYP3A. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Vorikonazol | Vorikonazol: | Treba izbjegavati |
| | | istovremenu primjenu |
| | Koncentracije mogu biti smanjene. | vorikonazola i niskih doza |
| | | ritonavira (100 mg dva |
| | | puta dnevno), kao što je |
| | | doza ritonavira u lijeku |
| | | Aluvia, osim ukoliko |
| | | ocijena odnosa koristi i |
| | | rizika opravdava primjenu |
| | | vorikonazola. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antireumatici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Pojedinačna doza kolhicina | Kolhicin: | Istovremena primjena ovih |
| | | ljekova je |
| (Ritonavir 200 mg dva puta na dan) | PIK: ↑3 puta | kontraindikovana zbog |
| | | potencijalnog povećanja |
| | C_(max): ↑1,8 puta | neuromišićne toksičnosti |
| | | povezane sa kolhicinom |
| | Zbog inhibicije P-glikoproteina i/ili | (uključujući rabdomiolizu) |
| | CYP3A4 od strane ritonavira. | posebno kod pacijenata sa |
| | | oštećenjem jetre ili |
| | | bubrega (vidjeti odjeljak |
| | | 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antiinfektivni ljekovi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fusidinska kiselina | Fusidinska kiselina: | Istovremena primjena |
| | | lijeka Aluvia sa |
| | Koncentracija u plazmi može rasti kao | fusidinskom kiselinom je |
| | posljedica inhibicije CYP3A enzima od | kontraindikovana kod |
| | strane lijeka Aluvia | dermatoloških indikacija |
| | | zbog povišenog rizika od |
| | | neželjenih pojava koje su |
| | | u vezi sa fusidinskom |
| | | kiselinom, a naročito kod |
| | | pojave rabdomiolize |
| | | (vidjeti odjeljak 4.3). |
| | | Kod primjene kod |
| | | osteoartikularnih |
| | | infekcija gdje je nemoguće |
| | | izbjeći istovremenu |
| | | primjenu se strogo |
| | | preporučuje pažljivo |
| | | praćenje neželjenih |
| | | dejstava mišićnog sistema |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antituberkulotici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rifabutin, 150 mg jednom dnevno | Rifabutin (nepromjenjeni lijek i | Pri primjeni rifabutina sa |
| | aktivni 25-O-desacetil metabolit): | lijekom Aluva preporučena |
| | | doza rifabutina je 150 mg |
| | PIK: ↑5,7 puta | tri puta nedjeljno (na |
| | | primer: ponedeljak, |
| | C_(max): ↑3,5 puta | srijeda, petak). Povećan |
| | | monitoring neželjenih |
| | | reakcija povezanih sa |
| | | primjenom rifabutina, |
| | | uključujići neutropeniju i |
| | | uveitis, je neophodan, |
| | | zbog povećane izloženosti |
| | | rifabutinu. Dalje |
| | | smanjenje doze rifabutina |
| | | do 150 mg dva puta |
| | | nedjeljno je preporučeno |
| | | za pacijente koji ne |
| | | tolerišu dozu od 150 mg |
| | | tri puta nedjeljno. Treba |
| | | imati na umu da primjena |
| | | doze od 150 mg rifabutina |
| | | dva puta nedjeljno, ne |
| | | može da obezbijedi |
| | | optimalnu izloženost |
| | | rifabutinu što vodi riziku |
| | | od pojave rezistencije na |
| | | rifamicin i neuspjeha |
| | | liječenja. Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu lijeka |
| | | Aluvia. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rifampicin | Lopinavir: | Istovremena primjena |
| | | lijeka Aluvia sa |
| | Zbog indukcije CYP3A od strane | rifampicinom se ne |
| | rifampicina može doći do velikog pada | preporučuje, jer izaziva |
| | koncentracije lopinavira. | velika smanjenja u |
| | | koncentracijama |
| | | lopinavira, što može |
| | | dovesti do značajnog |
| | | smanjenja terapijskog |
| | | efekta lopinavira. |
| | | Modifikacija doze lijeka |
| | | Aluvia 400 mg/400 mg |
| | | (Aluvia 400/100 mg + |
| | | ritonavir 300 mg) dva puta |
| | | dnevno obezbjeđuje |
| | | kompenzaciju za dejstvo |
| | | rifampicina kao induktora |
| | | CYP3A4. Međutim, ova |
| | | modifikacija doze može |
| | | dovesti do povećanja nivoa |
| | | ALT i AST uz povećan broj |
| | | gastrointestinalnih |
| | | poremećaja. Stoga, |
| | | istovremenu primjenu treba |
| | | izbjegavati, osim ukoliko |
| | | je neophodno. Ukoliko je |
| | | istovremena primjena |
| | | neizbježna, povećanu dozu |
| | | lijeka Aluvia na 400 |
| | | mg/400 mg dva puta dnevno |
| | | treba primjenjivati uz |
| | | pažljiv bezbjednosni i |
| | | terapijski monitoring. |
| | | Dozu lijeka Aluvia treba |
| | | povećavati samo nakon |
| | | uvođenja terapije |
| | | rifampicinom (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Antipsihotici |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Kvetiapin | Zbog inhibicije CYP3A od | Istovremena primjena |
| | lopinavira/ritonavira, očekuje se | lijeka Aluvia i kvetiapina |
| | rast koncentracije kvetiapina | je kontraindikovana jer |
| | | može da izazove |
| | | kvetiapin-zavisnu |
| | | toksičnost. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Benzodiazepini |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Midazolam | Midazolam za oralnu primjenu: | Lijek Aluvia se ne smije |
| | | primjenjivati zajedno sa |
| | PIK: ↑13 puta | oralno datim midazolamom |
| | | (vidjeti odjeljak 4.3), |
| | Midazolam za parenteralnu primjenu: | dok je oprez neophodan sa |
| | | istovremenom primjenom |
| | PIK: ↑ 4 puta | lijeka Aluvia i |
| | | parenteralnog midazolama. |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | Ako se lijek Aluvia daje |
| | lijeka Aluvia | istovremeno sa |
| | | parenteralnim midazolamom, |
| | | primjenu treba sprovesti u |
| | | jedinici intenzivne njege |
| | | ili sličnim uslovima koji |
| | | omogućavaju brižljiv |
| | | klinički monitoring i |
| | | odgovarajuće medicinske |
| | | mjere u slučaju |
| | | respiratorne depresije |
| | | i/ili produžene sedacije. |
| | | Treba uzeti u obzir |
| | | prilagođavanje doze |
| | | midazolama, naročito ako |
| | | se daje više od jedne doze |
| | | midazolama. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Beta₂ adrenergički agonisti (dugodjelujući) |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Salmeterol | Salmeterol: | Istovremena primjena ovih |
| | | ljekova može povećati |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | rizik od kardiovaskularnih |
| | lopinavira/ritonavira očekuje se rast | neželjenih događaja, |
| | koncentracije. | povezanih sa upotrebom |
| | | salmeterola, uključujući |
| | | produženje QT intervala, |
| | | palpitacije i sinus |
| | | tahikardiju. Zbog toga se |
| | | ne preporučuje istovremena |
| | | upotreba lijeka Aluvia i |
| | | salmeterola (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Blokatori Ca kanala | | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Felodipin, Nifedipin i Nikardipin | Felopipin, Nifedipin, Nikardipin: | Preporučuje se klinički |
| | | monitoring terapijskih i |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | neželjenih dejstava kada |
| | lijeka Aluvia može doći do rasta | se ovi ljekovi primjenjuju |
| | koncentracija. | sa lijekom Aluvia. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Kortikosteroidi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Deksametazon | Lopinavir: | Preporučuje se klinički |
| | | monitoring terapijskih i |
| | Zbog indukcije CYP3A od strane | neželjenih dejstava kada |
| | deksametazona može doći do pada | se ovi ljekovi primenjuju |
| | koncentracije. | sa lijekom Aluvia. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Flutikazon propionat, | Flutikazon propionat: | Veći efekti se mogu |
| | | očekivati pri uzimanju |
| 50 µg intranazalno 4 puta dnevno | Koncentracije u plazmi ↑ | flutikazon-propionata |
| | | inhaliranjem. Kod |
| (100 mg ritonavira dva puta dnevno) | Nivoi kortizola ↓86% | pacijenata koji su |
| | | istovremeno uzimali |
| | | ritonavir i |
| | | flutikazon-propionat |
| | | inhalacijom ili |
| | | intranazalno, prijavljeni |
| | | su sistemski efekti |
| | | kortikosteroida |
| | | uključujući Cushing-ov |
| | | sindrom i supresiju |
| | | nadbubrežne žljezde; to se |
| | | može dogoditi i pri |
| | | primjeni ostalih |
| | | kortikosteroida koji se |
| | | metabolišu posredstvom |
| | | P450 3A, npr. pri primjeni |
| | | budezonida. Zbog toga se |
| | | ne preporučuje istovremeno |
| | | uzimanje lijeka Aluvia i |
| | | tih glukokortikoida, osim |
| | | ako očekivana korist od |
| | | liječenja ne nadmašuje |
| | | rizik od sistemskih |
| | | djelovanja kortikosteroida |
| | | (vidjeti odjeljak 4.4). |
| | | Potrebno je razmotriti |
| | | smanjenje doze |
| | | glukokortikoida i pažljivo |
| | | pratiti moguću pojavu |
| | | lokalnih i sistemskih |
| | | dejstava, ili preći na |
| | | primjenu glukokortikoida |
| | | na koji CYP3A4 ne djeluje |
| | | (npr. beklometazon). |
| | | Štaviše, u slučaju |
| | | prestanka uzimanja |
| | | glukokortikoida moglo bi |
| | | se pokazati potrebnim |
| | | progresivno smanjivanje |
| | | doze u dužem vremenskom |
| | | periodu. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Inhibitori fosfodiesteraze (PDE5) |
+---------------------+---------------------------------------+------------------------------------------------+
| Avanafil | Avanafil: | Istovremena primjena avanafila sa lijekom |
| | | Aluvia je kontraindikovana (vidjeti odjeljak |
| (ritonavir 600 mg | ACU: ↑13 puta | 4.3). |
| dva puta na dan) | | |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | |
| | lopinavira/ritonavira | |
+---------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------------+
| Tadalafil | Tadalafil: | Kod liječenja plućne |
| | | arterijske hipertenzije: |
| | ACU: ↑2 puta | |
| | | Istovremena primjena |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | lijeka Aluvia sa |
| | lopinavira/ritonavira | sildenafilom primjenjenim |
| | | za terapiju plućne |
| | | arterijske hipertenzije je |
| | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | odjeljak 4.3). |
| | | |
| | | Kod liječenja erektilne |
| | | disfunkcije: |
| | | |
| | | Prilikom propisivanja |
| | | sildenafila ili tadalafila |
| | | kod pacijenata sa |
| | | erektilnom disfunkcijom |
| | | koji su na terapiji sa |
| | | lijekom Aluvia potreban je |
| | | poseban oprez uz pažljivo |
| | | praćenje neželjenih |
| | | reakcija, kao što su |
| | | hipotenzija, sinkopa, |
| | | smetnje vida i produžena |
| | | erekcija (vidjeti odjeljak |
| | | 4.4). |
| | | |
| | | Ukoliko se primjenjuje sa |
| | | lijekom Aluvia, doza |
| | | sildenafila ne smije |
| | | prekoračiti 25 mg za 48 |
| | | sati, dok doza tadalafila |
| | | ne smije prekoračiti 10 mg |
| | | na svaka 72 sata. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+ |
| Sildenafil | Sildenafil: | |
| | | |
| | PIK: ↑11 puta | |
| | | |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | |
| | lopinavira/ritonavira | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Vardenafil | Vardenafil: | Kontraindikovana je |
| | | upotreba vardenafila sa |
| | PIK: ↑ 49 puta | lijekom Aluvia(vidjeti |
| | | odjeljak 4.3). |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | |
| | Aluvie | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Inhibitori HCV proteaze |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Boceprevir 800 mg tri puta na dan | Boceprevir: | Nije preporučena |
| | | istovremena primjena |
| | PIK: ↓45% | lijeka Aluvia i |
| | | boceprevira. |
| | C_(max): ↓50% | |
| | | |
| | C_(min): ↓57% | |
| | | |
| | Lopinavir: | |
| | | |
| | PIK: ↓34% | |
| | | |
| | C_(max): ↓30% | |
| | | |
| | C_(min): ↓43% | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Telaprevir 750 mg tri puta na dan | Telaprevir: | Nije preporučena |
| | | istovremena primjena |
| | PIK: ↓54% | lijeka Aluvia i |
| | | telaprevira. |
| | C_(max): ↓53% | |
| | | |
| | C_(min): ↓52% | |
| | | |
| | Lopinavir: ↔ | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Biljni preparati |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Kantarion | Lopinavir: | Biljni preparati koji |
| | | sadrže kantarion se ne |
| (Hypericum perforatum) | Koncentracije mogu biti izrazito | smiju kombinovati sa |
| | smanjene prilikom istovremene | lopinavirom, ni sa |
| | upotrebe sa kantarionom usljed | ritonavirom. Ako pacijent |
| | indukcije CYP3A. | već uzima kantarion, |
| | | potrebno je da ga prestane |
| | | uzimati, i potrebno je |
| | | provjeriti nivo virusa, |
| | | ako je moguće. Nakon |
| | | prestanka uzimanja |
| | | kantariona mogu se |
| | | povećati koncentracije |
| | | lopinavira i ritonavira. |
| | | Možda će biti potrebno |
| | | prilagoditi dozu lijeka |
| | | Aluvia. Indukujuće |
| | | djelovanje može potrajati |
| | | najmanje dvije nedjelje |
| | | nakon obustave kantariona |
| | | (vidjeti odjeljak 4.3). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Imunosupresivi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ciklosporin, Sirolimus (rapamicin) i | Ciklosporin, Sirolimus (rapamicin) i | Preporučuje se učestalije |
| Tacrolimus | Tacrolimus: | praćenje terapijskih |
| | | koncentracija dok se nivoi |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | ovih ljekova u plazmi ne |
| | lijeka Aluvia može doći do rasta | stabilizuju. |
| | koncentracije | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ljekovi za snižavanje lipida |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Lovastatin i Simvastatin | Lovastatin i Simvastatin: | Budući da visoke |
| | | koncentracije inhibitora |
| | Značajno povećanje koncentracija u | HMG-CoA reduktaze mogu |
| | plazmi zbog inhibicije CYP3A od | prouzrokovati miopatiju, |
| | strane lijeka Aluvia. | uključujući i |
| | | rabdomiolizu, istovremena |
| | | primjena tih ljekova i |
| | | lijeka Aluvia je |
| | | kontraindikovana (vidjeti |
| | | odjeljak 4.3). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Atorvastatin | Atorvastatin: | Istovremena primjena |
| | | lijeka Aluvia i |
| | PIK: ↑ 5,9 puta | atorvastatina se ne |
| | | preporučuje.Ukoliko je |
| | C_(max): ↑4,7 puta | upotreba atorvastatina |
| | | neophodna, treba |
| | Zbog inhibicije CYP3A od strane | primjeniti najnižu dozu |
| | lijeka Aluvia | atorvastatina uz praćenje |
| | | aspekta bezbjednosti |
| | | primjene lijeka (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Rosuvastatin, 20 mg jednom na dan | Rosuvastatin: | Potreban je oprez i treba |
| | | razmotriti smanjenje doze |
| | PIK: ↑2 puta | kada se rosuvastatin |
| | | primjenjuje zajedno sa |
| | C_(max): ↑5 puta | lijekom Aluvia (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
| | Iako se rosuvastatin slabo metaboliše | |
| | putem CYP3A4, primjećeno je povećanje | |
| | koncentracija rosuvastatina u plazmi. | |
| | Mehanizam interakcije može biti | |
| | posljedica inhibicije transportnih | |
| | proteina. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Fluvastatin ili Pravastatin | Fluvastatin, pravastatin: | Ako je indikovano |
| | | liječenje inhibitorom |
| | Nema klinički značajnih interakcija. | HMG-CoA reduktaze, |
| | | preporučuju se pravastatin |
| | Pravastatin se ne metaboliše | ili fluvastatin. |
| | posredstvom CYP450. | |
| | | |
| | Fluvastatin se djelimično metaboliše | |
| | putem CYP2C9. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Opioidi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Buprenorfin, 16 mg jednom dnevno | Buprenorfin: ↔ | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Metadon | Metadon: ↓ | Preporučuje se praćenje |
| | | koncentracije metadona u |
| | | plazmi. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Oralni kontraceptivi |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Etinil estradiol | Etinil estradiol: ↓ | Prilikom istovremene |
| | | primjene lijeka Aluvia sa |
| | | kontraceptivima koji |
| | | sadrže etinil estradiol |
| | | (bez obzira na oblik |
| | | kontraceptiva, npr. oralno |
| | | ili lokalno) neophodno je |
| | | primjeniti alternativne |
| | | metode kontracepcije. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ljekovi za pomoć pri prestanku pušenja |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Bupropion | Bupropion i njegov aktivni metabolit, | Ukoliko je procjenjeno da |
| | hidroksibupropion: | je istovremena primjena |
| | | lijeka lopinavir/ritonavir |
| | PIK i Cmax: ↓ ~50% | sa bupropionom neizbježna, |
| | | mora se vršiti uz pažljiv |
| | Efekat može nastati usljed indukcije | klinički monitoring |
| | metabolizma bupropiona. | efikasnosti bupropiona, |
| | | bez prekoračenja |
| | | preporučene doze, bez |
| | | obzira na uočenu |
| | | indukciju. |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Vazodilatatori |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Bosentan | Lopinavir-ritonavir: | Treba obratiti pažnju pri |
| | | primjeni bosentana sa |
| | Koncentracije lopinavira/ritonavira u | lijekom Aluvia. |
| | plazmi mogu smanjiti zbog indukcije | |
| | CYP3A4 od strane bosentana. | Kada se lijek Aluvia |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | Bosentan: | bosentanom, potrebno je |
| | | praćenje efikasnosti |
| | PIK: ↑ 5 puta | anti-HIV terapije, kao i |
| | | pažljivi monitoring |
| | C_(max): ↑6 puta | pacijenata zbog pojave |
| | | toksičnosti povezane sa |
| | Inicijalno, bosentan C_(min) | primjenom bosentana, |
| | ↑približno 48 puta. | naročito tokom prve |
| | | nedjelje istovremene |
| | Zbog inhibicije CYP3A4 od strane | primjene dva lijeka. |
| | lopinavira/ritonavira. | |
+-----------------------------------------+---------------------------------------+----------------------------+
| Ostali ljekovi |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| S obzirom na poznate metaboličke profile, ne očekuju se klinički značajne interakcije između lijeka Aluvia i |
| dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ili flukonazola. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog agensa u terapiji
HIV infekcije kod trudnica i konsekventno o smanjenju rizika od
vertikalnog prenošenja HIV-a na plod, treba uzeti u obzir ispitivanja na
životinjama, kao i kliničko iskustvo, kako bi se procijenila bezbjednost
po fetus.
Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih podataka o primjeni lijeka Aluvia
kod trudnica. Tokom postmarketinškog praćenja kroz Antiretroviral
Pregnancy Registar, osnovan u januaru 1989. godine, povećan rizik od
malformacija ploda nije prijavljen kod preko 600 pacijenata koji su
uzimali lijek Aluvia za vrijeme prvog trimestra. Prevalenca malformacija
ploda nakon izloženosti lopinaviru u bilo kojem trimestru trudnoće može
se porediti sa prevalencom pojave malformacija u opštoj populaciji. Nije
uočena uobičajena etiologija nastanka malformacija ploda. Ispitivanja na
životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3). Na osnovu ograničenih pomenutih podataka, rizik od
malformacija nije uobičajen kod ljudi.
Dojenje
Ispitivanja na pacovima pokazala su da se lopinavir izlučuje u mlijeko.
Ne zna se da li se ovaj lijek izlučuje mlijekom dojilja. Žene zaražene
HIV-om ni pod kojim okolnostima ne smiju dojiti, da bi se izbjeglo
prenošenje HIV-a.
Fertilitet
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj na plodnost. Nema
podataka o uticaju lijeka lopinavir/ritonavir na plodnost kod ljudi.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nema ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja automobilima i
mašinama. Pacijente treba obavijestiti da se mučnina može javiti za
vrijeme terapije sa lijekom Aluvia (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
a. Sažetak bezbjednosnog profila lijeka
Bezbjednost upotrebe lijeka lopinavir/ritonavir ispitana je u kliničkim
studijama II-IV faze kod 2600 pacijenata, od kojih je preko 700 primalo
dozu od 800/200 mg jednom dnevno (6 kapsula ili 4 tablete). Osim sa
nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, u ispitivanjima se
lijek lopinavir/ritonavir davao u kombinaciji sa efavirenzom ili
nevirapinom.
Najčešće neželjene reakcije vezane za primjenu lijeka
lopinavir/ritonavir za vrijeme kliničkih studija bile su: proliv,
mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperholesterolemija. Rizik
od pojave proliva je veći kod pacijenata koji primaju lijek Aluvia
jednom dnevno. Proliv, mučnina, povraćanje mogu se javiti na početku
liječenja, dok se povišena vrijednost triglicerida i povišena vrijednost
ukupnog holesterola mogu javiti kasnije tokom liječenja. Neželjena
dejstva koja su zahtijevala hitno liječenje dovela su do ranijeg prekida
studija faze II-IV kod 7% pacijenata.
Važno je napomenuti da je kod pacijenata koji su uzimali lijek Aluvia
bilo i prijava pankreatitisa, uključujući i one kod kojih je nastupila
hipertrigliceridemija. Bilo je još i rijetkih prijava produženog PR
intervala prilikom uzimanja lijeka Aluvia (vidjeti odjeljak 4.4).
b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja i postmarketinškog praćenja
lijeka kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:
Dolje navedeni događaji su prepoznati kao neželjena dejstva. Kategorija
učestalosti obuhvata sve prijavljene slučajeve srednjeg do jakog
intenziteta, bez obzira na individualne procjene uzročnosti. Neželjena
dejstva su kategorisana prema vrsti organskog sistema. Unutar svake
grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj
ozbiljnosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena
(≥1/1000 do <1/100) i nepoznata (ne može biti procijenjeno iz dostupnih
podataka).
Neželjeni događaji sa učestalošću „Nepoznato“ su utvrđeni u fazi
postmarketinškog praćenja.
+:------------------------+:------------------------+:------------------------+
| Neželjena dejstva u kliničkim studijama i postmarketinškom periodu kod |
| odraslih pacijenata |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrsta organskog sistema | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Veoma česta | Infekcija gornjeg |
| | | respiratornog trakta |
| | Česta | |
| | | Infekcija donjeg |
| | | respiratornog trakta, |
| | | infekcije kože |
| | | uključujući celulitis, |
| | | furunkul i folikulitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Proremećaji krvnog i | Česta | Anemija, leukopenija, |
| limfnog sistema | | neutropenija, |
| | | limfadenopatija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Česta | Preosjetljivost |
| sistema | | uključujući urtikariju |
| | Povremena | i angioedem |
| | | |
| | | Sindrom imune |
| | | reaktivacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji endokrinog | Česta | Hipogonadizam |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Česta | Poremećaji metabolizma |
| i ishrane | | glukoze u krvi |
| | Povremena | uključujući dijabetes |
| | | melitus, |
| | | hipertrigliceridemiju, |
| | | hiperholesterolemiju, |
| | | smanjenje tjelesne |
| | | težine i smanjenje |
| | | apetita |
| | | |
| | | Gojaznost, povećan |
| | | apetit |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | Česta | Anksioznost |
| poremećaji | | |
| | Povremena | Nenormalni snovi, |
| | | smanjenje libida |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Glavobolje (uključujući |
| sistema | | migrenu), neuropatije |
| | Povremena | (uključujući perifernu |
| | | neuropatiju), |
| | | vrtoglavice i nesanice |
| | | |
| | | Cerebrovaskularni |
| | | poremećaji, konvulzije, |
| | | poremećaj čula ukusa, |
| | | gubitak čula ukusa, |
| | | tremor |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Povremena | Smetnje vida |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremena | Tinitus, vertigo |
| labirinta | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Povremena | Aterosklerotski |
| | | poremećaji kao što su |
| | | infarkt miokarda, |
| | | atrioventrikularni |
| | | blok, inkompetencija |
| | | trikuspidalnog zaliska |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Česta | Hipertenzija |
| | | |
| | Povremena | Tromboza dubokih vena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Dijareja, mučnina |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | Česta | Pankreatitis¹, |
| | | povraćanje, |
| | Povremena | gastroezofagealni |
| | | refluks, |
| | | gastroenteritis i |
| | | kolitis, bol u abdomenu |
| | | (gornjem i donjem), |
| | | distenzija u abdomenu, |
| | | dispepsija, hemoroidi, |
| | | nadutost |
| | | |
| | | Gastrointestinalno |
| | | krvarenje uključujući |
| | | gastrointestinalni |
| | | ulkus, duodenitis, |
| | | gastritis, rektalno |
| | | krvarenje, stomatitis i |
| | | oralne ulkuse, |
| | | inkontinencija fecesa, |
| | | konstipacija, suvoća |
| | | usta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Česta | Hepatitis uključujući |
| | | povećanje vrijednosti |
| | Povremena | AST, ALT i GGT |
| | | |
| | Nepoznata | Steatoza jetre, |
| | | hepatomegalija, |
| | | holangitis, |
| | | hiperbilirubinemija |
| | | |
| | | Ikterus |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Stečena lipodistrofija |
| potkožnog tkiva | | uključujući i facijalnu |
| | Povremena | distrofiju, osip |
| | | uključujući i |
| | Nepoznata | makulopapularni osip, |
| | | dermatitis/osip |
| | | uključujući ekcem i |
| | | seboroični dermatitis, |
| | | noćno znojenje, |
| | | pruritus |
| | | |
| | | Alopecija, kapilaritis, |
| | | vaskulitis |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, multiformni |
| | | eritem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Česta | Mialgija, bol u |
| mišićno-koštanog | | mišićima i kostima |
| sistema i vezivnog | Povremena | uključujući artralgiju |
| tkiva | | i bol u leđima, mišićni |
| | | poremećaji kao što su |
| | | slabost mišića i grčevi |
| | | |
| | | Rabdomioliza, |
| | | osteonekroza |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremena | Smanjenje klirensa |
| mokraćnih puteva | | kreatinina, nefritis, |
| | | hematurija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Česta | Erektilna disfunkcija, |
| reproduktivnog sistema | | menstrualni poremećaji |
| i dojki | | – amenoreja, menoragija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | Zamor, uključujući |
| reakcije na mjestu | | asteniju |
| primjene lijeka | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹Vidjeti odjeljak 4.4: pankreatitis i lipidi
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Prijavljena je pojava Cushing-ovog sindroma kod pacijenata koji su
primali ritonavir i flutikazon propionat, inhalaciono ili intranazalno;
koji se javlja i kod drugih kortikosteroida koji se metabolišu putem P
450 3A, npr. budesonid (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljen je porast vrijednosti CPK, pojava mialgije, miozitisa i, u
rijetkim slučajevima, rabdomiolize prilikom uzimanju inhibitora
proteaze, pogotovo kada su se uzimali u kombinaciji sa nukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze.
Kombinovana antiretrovirusna terapija kod pacijenata sa HIV-om povezana
je sa preraspodjelom masti u tijelu (lipodistrofija), uključujući
gubitak potkožne masti na periferiji i na licu, povećanje
intra-abdominalnih i visceralnih naslaga masti, hipertrofiju dojki i
nakupljanje masti u dorzocervikalnom području (bizonska grba).
Kombinovana antiretrovirusna terapija je povezana i sa metaboličkim
poremećajima poput hipetrigliceridemije, hiperholesterolemije,
rezistencije na insulin, hiperglikemije i hiperlaktatemije (vidjeti
odjeljak 4.4).
Kod pacijenata zaraženih HIV-om i sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme uvođenja kombinovane terapije antiretrovirusnim ljekovima
(CART), može nastupiti zapaljenska reakcija na asimptomatsku ili
rezidualnu oportunističku infekciju. Autoimuna oboljenja (kao što je
Graves-ova bolest) takođe su prijavljivana u okviru imunoloških
reaktivacija, međutim, vrijeme do pojave same reaktivacije nije tipično
i ona se može javiti više mjeseci nakon početka terapije (vidjeti
odjeljak 4.4).
U pojedinim slučajevima prijavljena je osteonekroza, naročito kod
pacijenata sa dobro poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV
oboljenjem ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj
terapiji (CART). Učestalost ove neželjene reakcije nije poznata (vidjeti
odjeljak 4.4).
d. Pedijatrijska populacija
Kod djece starosti dvije godine ili više, priroda bezbjednosnog profila
lijeka je slična onoj koja se viđa kod odraslih pacijenata (vidjeti
tabelu u dijelu b).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Za sada su iskustva o akutnom predoziranju sa lijekom Aluvia kod ljudi
ograničena.
Klinički znaci predoziranja zabilježeni na psima obuhvataju pojačanu
salivaciju, povraćanje i proliv/nenormalnu stolicu. Znaci trovanja kod
miševa, pacova ili pasa obuhvataju smanjenu aktivnost, ataksiju,
mršavljenje, dehidraciju i tremor.
Nema specifičnog antidota za predoziranje sa lijekom Aluvia. Liječenje
pri predoziranju sa lijekom Aluvia treba da se sastoji od opštih
suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znaka i kliničkog
statusa pacijenta. Ukoliko je indikovano, neresorbovana aktivna
supstanca može se ukloniti emezom ili ispiranjem želuca. Može se dati i
aktivni ugalj, kao pomoć pri uklanjanju neresorbovane aktivne supstance.
Budući da se veći dio lijeka Aluvia vezuje za proteine, dijaliza
vjerovatno ne bi znatnije pomogla u uklanjanju aktivne supstance.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku upotrebu,
inhibitori proteaze
ATC kod: J05AR10
Mehanizam djelovanja: Za antivirusno djelovanje lijeka Aluvia odgovoran
je lopinavir. Lopinavir je inhibitor proteaza HIV-a 1 i HIV-a 2.
Inhibicijom HIV proteaze sprječava se cijepanje poliproteina gag-pol,
zbog čega se stvaraju nezreli, neinfektivni virusi.
Efekti na elektrokardiogram : QTcF interval je ispitivan u
randomizovanoj placebo- i aktivni sastojak (moksifloksacin 400 mg jednom
dnevno)-kontrolisanoj cross over studiji na 39 zdravih odraslih osoba,
sa 10 mjerenja tokom 12 sati na Dan 3. Maksimalne srednje razlike (95%
gornji interval poutzdanosti) u QTcF u odnosu na placebo bile su 3.6
(6.3) i 13.1 (15.8) za lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno i
supraterapijsku dozu od 800/200 mg dva puta dnevno, respektivno.
Indukovano produženje QRS intervala sa 6 msec na 9.5 msec sa visokim
dozama lijeka lopinavir/ritonavir (800/200 mg dva puta dnevno) doprinosi
produženju QT. Ova dva režima doziranja lijeka lopinavir/ritonavir
dovela su do oko 1.5 i 3 puta većih koncentracija lijeka u krvi na Dan 3
u poređenju sa onim zabilježenim kod preporučenog dnevnog doziranja
jednom dnevno ili dva puta dnevno u stanju ravnoteže. Nijedna osoba nije
imala povećanje QTcF≥60 msec u odnosu na prvobitno stanje ili QTcF
interval koji prevazilazi potencijano klinički relevantni prag od 500
msec.
U istoj studiji takođe je zabilježeno umjereno produženje PR intervala
na Dan 3 kod osoba koje su primale lopinavir/ritonavir. Srednje promjene
PR intervala, u odnosu na prvobitno stanje, bile su u rasponu 11.6 msec
do 24.4 msec tokom 12-satnog intervala poslije primljene doze.
Maksimalni PR interval bio je 286 msec, a nije primjećen AV blok drugog
ili trećeg stepena. (vidjeti odjeljak 4.4).
Antivirusno djelovanje in vitro: in vitro antivirusno djelovanje
lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na
akutno inficiranim limfoblastičnim ćelijskim lozama i limfocitima iz
periferne krvi. U odsustvu ljudskog seruma srednja IC₅₀ lopinavira prema
pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-a 1 iznosila je 19 nM. U
odsustvu, odnosno u prisustvu 50 % ljudskog seruma, srednje vrijednosti
IC₅₀ lopinavira prema HIV-1_(IIIB) u ćelijama MT4 iznosile su, redom, 17
nM i 102 nM. U odsustvu ljudskog seruma srednja IC₅₀ lopinavira iznosila
je 6,5 nM prema nekoliko kliničkih HIV-1 izolata.
Rezistencija
In vitro selekcija rezistencije:
In vitro su izdvojeni izolati HIV-a 1 sa smanjenom osjetljivošću na
lopinavir. HIV-1 inkubiran je in vitro sa lopinavirom samim i sa
lopinavirom i ritonavirom u odnosima koncentracija koje su oponašale
odnose koncentracija u plazmi izmjerene pri uzimanju lijeka Aluvia.
Genotipska i fenotipska analiza virusa izdvojenih nakon inkubacije
pokazuje da prisustvo ritonavira u tim odnosima koncentracija nije na
mjerljiv način uticalo na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir.
Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske ukrštene rezistencije
između lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da
smanjena osjetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa
smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne
korelacije sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni
nelfinavir.
Analiza rezistencije kod pacijenata koji nisu primali antiretrovirusnou
terapiju (ARV-naivni)
Analizom ograničenog broja ispitanika obuhvaćenih kliničkim studijama,
nije primjećena rezistencija na lopinavir kod pacijenata koji nisu
primali antiretrovirusnu terapiju (ARV-naivni) i kod kojih na početku
terapije nije postojala značajna rezistencija na inhibitore proteaza.
Pogledati detaljan opis kliničkih studija u daljem tekstu.
Analiza rezistencije kod pacijenata koji su prethodno primali inhibitore
proteaze (PI)
Selekcija rezistencije na lopinavir kod pacijenata koji nisu odgovorili
na prethodnu terapiju inhibitorom proteaze rađena je analizom
longitudinalnih izolata kod 19 pacijenata prethodno liječenih
inhibitorom proteaze u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III.
Pacijenti su imali nekompletnu virološku supresiju ili virusni rebound
odmah po inicijalnom odgovoru na lijek Aluvia i pokazali su
inkrementalnu in vitro rezistenciju između bazalnog perioda i pojave
rebound-a (definisanu kao pojava novih mutacija ili dvostruka promjena
fenotipske osjetljivosti na lopinavir). Inkrementalna rezistencija je
bila najčešća kod osoba čiji su bazalni izolati imali nekoliko mutacija
vezanih za inhibitor proteaze, a u bazalnom mjerenju <40 puta smanjenu
osjetljivost na lopinavir. Najčešće su bile mutacije V82A, I54V, M46I.
Takođe su zabilježene mutacije L33F, I50V i V32I kombinovane sa I47V/A.
U 19 izolata je utvrđeno 4.3-struko povećanje IC₅₀ u poređenju sa
bazalnim izolatima (kada je u pitanju divlji tip virusa, to povećanje je
bilo sa 6.2 na 43 puta).
Genotip je u korelaciji sa smanjenom fenotipskom osjetljivošću na
lopinavir kod virusa na koje su djelovali drugi inhibitori proteaze.
Procjenjivana je in vitro antivirusna aktivnost lopinavira prema 112
kliničkih izolata dobijenih od pacijenata kod kojih terapija sa jednim
ili više inhibitora proteaze nije uspjela. Sljedeće mutacije HIV
proteaze su povezane sa smanjenom in vitro osjetljivošću na lopinavir:
L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,
V82A/F/T, I84V i L90M. Prosječno IC₅₀ lopinavira prema izolatima sa 0 -
3, 4 - 5, 6 - 7 i 8 - 10 mutacija na gore navedenim pozicijama
aminokiselina bilo je 0.8, 2.7, 13.5 i 44.0 puta veće u odnosu na IC₅₀
prema divljem tipu virusa, respektivno. Svih 16 virusa kod kojih je
postojala >20 puta promjena u osjetljivosti su imali mutacije na
pozicijama 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Pored navedenih mutacija primjećene
su i mutacije V32I i I47A u rebound izolatima sa smanjenom osjetljivošću
na lopinavir kod pacijenata koji su prethodno primali inhibitor
proteaze, a mutacije I47A i L76V primjećene su u rebound izolatima sa
smanjenom osjetljivošću na lopinavir kod pacijenata koji su primali
lopinavir/ritonavir.
Zaključak, koji se odnosi na značaj određenih mutacija ili obrazaca
pojave mutacija, je promjenljiv i preporučuje se provjera trenutno
važećih sistema interpretacije radi analize rezultata testova
rezistencije.
Antivirusno djelovanje lopinavira/ritonaira kod pacijenata koji nisu
reagovali na terapiju inhibitorima proteaze: Klinički značaj in vitro
smanjene osjetljivosti na lopinavir određen je procjenom virološkog
odgovora na terapiju lijekom Aluvia u odnosu na početni virusni genotip
i fenotip kod 56 pacijenata koji prethodno nisu reagovali na terapiju sa
više inhibitora proteaze. IC₅₀ lopinavira prema 56 virusnih izolata
izdvojenih na početku bila je 0.6 do 96 puta veća od IC₅₀ prema divljem
tipu HIV-a. Nakon 48 nedjelja terapije lijekom Aluvia, efavirenzom i
nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤400 kopija HIV RNK/ml
plazme nađeno je, redom, u 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8)
pacijenata sa <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom
početnom osjetljivošću na lopinavir. Uz to, virološki je odgovor uočen
u, redom, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacijenata sa 0 - 5, 6 -
7 i 8 - 10 gore navedenih mutacija proteaze HIV-a povezanih sa smanjenom
osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da pacijenti do tad nisu
primali ni lijek Aluvia ni efavirenz, odgovor se djelimično može
pripisati i antivirusnoj aktivnosti efavirenza, naročito kod pacijenata
zaraženih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije
bilo kontrolne grupe pacijenata bez terapije lijekom Aluvia.
Ukrštena rezistencija: Aktivnost drugih inhibitora proteaze kod izolata
koji su razvili inkrementalnu rezistenciju na lopinavir poslije terapije
lijekom Aluvia kod pacijenata koji su liječeni inhibitorom proteaze:
Prisustvo ukrštene rezistencije na druge inhibitore proteaze analizirano
je u 18 rebound izolata koji su pokazali razvoj rezistencije na
lopinavir tokom 3 studije faze II i jedne studije faze III sa primjenom
lopinavir/ritonavir-a kod pacijenata već liječenih inhibitorom proteaze.
Srednje povećanje IC₅₀ za lopinavir u ovih 18 izolata bilo je bazalno
6.9 puta a na rebound-u 63 puta, u poređenju sa divljim tipom virusa.
Uopšteno govoreći, rebound izolati su ili zadržali (ukoliko su bazalno
imali ukrštenu rezistanciju) ili razvili značajnu ukrštenu rezistenciju
na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umjerena smanjenja aktivnosti
amprenavira zabilježena su sa srednjim povećanjem IC₅₀ od 3.7 puta u
bazalnim i na 8 puta u rebound izolatima. Izolati su zadržali
osjetljivost na tipranavir sa srednjim povećanjem IC₅₀ od 1.9 puta kod
bazalnih izolata i 1.8 puta kod rebound izolata, u poređenju sa divljim
tipom virusa. Pogledati Aptivus Sažetak karakteristika lijeka za dodatne
informacije o primjeni tipranavira, uključujući genotipske prediktore
odgovora, u terapiji lopinavir-rezistentne HIV-1 infekcije.
Klinički rezultati
U kontrolisanim studijama lopinavira/ritonavira trajanja od 48 do 360
nedjelja ispitani su efekti lijeka lopinavir/ritonavir (u kombinaciji sa
drugim antiretrovirusnim ljekovima) na biološke markere (nivoi HIV/RNK u
plazmi i broj CD4+ T ćelija)
Primjena kod odraslih
Pacijenti bez ranije terapije antiretrovirusnim ljekovima
Kliničko ispitivanje M98-863 je kao randomizirano, dvostruko slijepo
istraživanje sprovedeno sa 653 pacijenata bez prethodnog
antiretrovirusnog tretmana. Ispitivan je lijek lopinavir/ritonavir
(400/100 mg dva puta na dan) u poređenju sa nelfinavirom (750 mg tri
puta na dan), stavudinom i lamivudinom. Srednja početna vrijednost CD4+
T ćelija je iznosila 259 ćelija/mm³ (od 2 do 949 ćelija/mm³), a srednja
početna vrijednost HIV-RNK u plazmi je iznosila 4,9 log₁₀ kopija/ml (od
2,6 do 6,8 log₁₀ kopija/ml).
Tabela 1
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Rezultati na kraju 48 nedjelje: Klinička studija M98-863 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lopinavir/ritonavir | Nelfinavir (N=327) |
| | (N=326) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV RNK <400 kopija/ml* | 75% | 63% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV RNK <50 kopija ml | 67% | 52% |
| *† | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja vrijednost | 207 | 195 |
| rasta od početne kod | | |
| CD4+ T ćelija | | |
| (ćelije/mm³) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
*analiza pokušaja liječenja gdje su se pacijenti bez vrijednosti
smatrali virusnim neuspjehom
†p<0,001
Na liječenju od 24 do 96 nedjelje 113 pacijenata na nelfinaviru i 74
pacijenata na lopinaviru/ritonaviru je imalo HIV RNK iznad 400
kopija/ml. Od ovih pacijenata izolati kod 96 pacijenata koji su uzimali
lijek nelfinavirom i 51 pacijenta koji su uzimali lijek
lopinavir/ritonavir su amplificirani za testiranje na rezistenciju.
Rezistencija na nelfinavir, definisana kao prisustvo D30N ili L90M
mutacije u proteazi je primjećena kod 41/96 (43%) pacijenata.
Rezistencija na lopinavir je definisana kao prisustvo bilo koje primarne
ili mutacije na aktivnom mjestu u proteazi (vidjeti iznad) je primjećena
kod 0/51 (0%) pacijenata. Odsustvo rezistencije na lopinavir je
potvrđeno fenotipskim analizama.
Studija M05-730 je bila randomizovana, otvorena, multicentrična i
poredila je primjenu lijeka lopinavir/ritonavir 8 00/200 mg jednom
dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin vs. lopinavir/ritonavir 400/100
mg dvaput na dan plus tenofovir DF i emtricitabin kod 664 pacijenata bez
prethodne terapije antiretrovirusnim ljekovima. Uzimajući u obzir
famakokinetičke interakcije lijeka lopinavir/ritonavir i tenofovira
(videti 4.5), rezultati ove studije se možda ne mogu striktno
ekstrapolirati ukoliko se drugi ljekovi koriste u kombinaciji sa lijekom
lopinavir/ritonavir. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju
ili lopinavir/ritonavir 800/200 mg jednom dnevno (n=333) ili
lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno (n=331). Dalja
stratifikacija unutar svake grupe bila je 1:1 (tablete prema kapsule,
meke). Pacijenti su uzimali ili tabletu ili kapsulu, meku tokom 8
nedjelja, a nakon tog perioda pa do kraja studije su svi pacijenti
uzimali tabletu jednom dnevno ili dva puta dnevno. Pacijenti su uzimali
emtricitabin 200 mg jednom dnevno i tenofovir DF 300 mg jednom dnevno.
Protokolom definisana ne-inferiornost režima doziranja jednom dnevno u
poređenju sa režimom doziranja dva puta dnevno je dokazana ukoliko je
donja granica, uz interval pouzdanosti 95%, za razliku u odnosu
ispitanika koji su odgovorili na terapiju (jednom dnevno minus dva puta
dnevno) nije uključila -12% u Nedjelji 48. Prosječna starost pacijenata
bila je 39 godina (raspon: 19 prema 71); 75% su bili bijelci a 78%
muškarci. Prosječna vrijednost broja CD₄+ ćelija iznosila je na početku
terapije 216 ćelija/mm³ (raspon: 20-775 ćelija/mm³) a prosječan broj
kopija HIV-1 RNK bio je 5,0 log₁₀ kopija/ml (raspon: 1,7 do 7,0 log₁₀
kopija/ml).
Tabela 2
+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| Virusni odgovor subjekata ispitivanja u Nedjelji 48 i Nedjelji 96 |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| | Nedjelji 48 | Nedjelji 96 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | QD | BID | Razlika [95% | QD | BID | Razlika [95% |
| | | | CI] | | | CI] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| NC=neuspjeh | 257/333 (77,2%) | 251/333 (75,8%) | 1,3% | 216/333 (64,9%) | 229/331 (69,2%) | -4,3% |
| | | | | | | |
| | | | [-5.1, 7.8] | | | [-11.5, 2.8] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Opservirani | 257/295 (87,1%) | 250/280 (89,3%) | -2,2% | 216/247 (87,4%) | 229/248 (92,3%) | -4,9% |
| podaci | | | | | | |
| | | | [7.4, 3.1] | | | [-10.2, 0.4] |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednji rast od | 186 | 198 | | 238 | 254 | |
| početne | | | | | | |
| vrijednosti kod | | | | | | |
| CD4+ T ćelija | | | | | | |
| (ćelije/mm³) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
QD - Režim doziranja jednom dnevno
BID - Režim doziranja dva puta dnevno
Tokom 96. nedjelje, rezultati genotipskog testiranja rezistencije bili
su dostupni od 25 pacijenata iz QD grupe i 26 pacijenata iz BID grupe
koji su imali nekompleatan virološki odgovor. Nijedan pacijent iz QD
grupe nije pokazao rezistenciju na lopinavir, a 1 pacijent iz BID grupe
koji je na početku terapije imao značajnu rezistenciju na inhibitore
proteaze, pokazao je dodatnu rezistenciju na lopinavir u toku studije.
Stabilan virološki odgovor na lopinavir/ritonavir (u kombinaciji sa
nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze) zabilježen
je i u maloj studiji II faze (M97-720), u kojem su pacijenti primali
terapiju 360 nedjelja. 100 pacijenata je liječeno lijekom
lopinavir/ritonavir (uključujući 51 pacijenta koji su uzimali 400/100 mg
dva puta dnevno i 49 pacijenata koji su uzimali 200/100 mg dva puta
dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno). Svi pacijenti su prebačeni na
otvoreno ispitivanje uz primjenu lijeka lopinavir/ritonavir u dozi od
400/100 mg dva puta dnevno između 48. i 72. nedjelje. 39 pacijenata (39
%) prekinulo je ispitivanje, uključujući 16 (16%) pacijenata koji su se
povukli zbog neželjenih događaja, a jedan od njih je rezultirao smrtnim
ishodom. 61 pacijent je završio ispitivanje (35 pacijenata je uzimalo
preporučenu dozu od 400/100 mg dva puta dnevno tokom cijelog
ispitivanja).
Tabela 3
+:----------------------------------------------------:+:-----------------------------------:+
| Rezultat u 360 nedjelji: Studija M97-720 |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| | Lopinavir/ritonavir (N=100) |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| HIV RNK <400 kopija/ml | 61% |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| HIV RNK < 50 kopija/ml | 59% |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prosječno povećanje u odnosu na početne vrijednosti | 501 |
| CD4+ T-ćelija (ćelije/mm³) | |
+------------------------------------------------------+-------------------------------------+
Tokom 360 nedjelja liječenja, genotipska analiza virusnih izolata je
uspješno sprovedena kod 19 od 28 pacijenata sa potvrđenom HIV RNK iznad
400 kopija/ml koja nije otkrila primarno ili aktivno mjesto mutacije u
proteazi (aminokiseline na pozicijama 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i
90) ili fenotipsku rezistenciju inhibitora proteaze.
Pacijenti koji su već primali antiretrovirusnu terapiju
M06-802 randomizovana open-label studija je poredila bezbjednost,
toleranciju i antivirusnu aktivnost tableta lijeka lopinavir/ritonavira
doziranih jednom ili dva puta na dan kod 599 ispitanika sa detektovanom
viremijom dok su primali trenutnu antivirusnu terapiju. Pacijenti nisu
prethodno primali terapiju lopinavirom/ritonavirom. Randomizovani su u
odnosu 1:1, gdje je jedna grupa primala lopinavir/ritonavir 800/200 mg
jednom dnevno (n=300) ili lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta na dan
(n=299). Pacijenti su primali najmanje dva inhibitora
nukleozidne/nukleotidne reverzne transkriptaze koje je izabrao
ispitivač. Uključena populacija ispitanika je imala skromno iskustvo sa
inhibitorima proteaze, gdje više od polovine pacijenata prije ove
studije nije primilo PI, a oko 80% pacijenata je imalo virusni soj sa
manje od 3 mutacije inhibitora proteaze. Srednja životna dob uključenih
pacijenata je iznosila 41 godinu (od 21 do 73 godine); 51% su bili
pripadnici bijele rase, a 66% muškarci. Srednja početna vrijednost CD4+
T-ćelija je iznosila 254 ćelija/mm³ (od 4 do 952 ćelija/mm³), dok je
srednja početna vrijednost HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,3 log₁₀
kopija/ml (od 1,7 do 6,6 log₁₀ kopija/ml). Oko 85% pacijenata je imalo
viremiju od < 100.000 kopija/ml.
Tabela 4
+:-------------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Virusni odgovor ispitanika u 48 nedjelji Studije 802 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | QD | BID | Razlika [95% CI] |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| NC=neuspjeh | 171/300 | 161/299 | 3,2% |
| | | | |
| | (57%) | (53,8%) | [-4,8%, 11,1%] |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opservirani podaci | 171/225 | 161/223 | 3,8% |
| | | | |
| | (76,0%) | (72,2%) | [-4,3%, 11,9%] |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prosječni rast od početne | 135 | 122 | |
| vrijednosti CD4+ T-ćelija | | | |
| (ćelije/mm³) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Tokom 48 nedjelja rezultati testiranja genotipske rezistencije su bili
dostupni u QD grupi, te kod 75 pacijenata u BID grupi pacijenata koji su
imali nepotpun virusni odgovor. U QD grupi 6/75 (8%) pacijenata je
pokazalo nove primarne mutacije inhibitora proteaze (kodoni 30, 32, 48,
50, 82, 84, 90) kao i kod 12/77 (16%) pacijenata u BID grupi.
Primjena u pedijatriji
M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lijeka lopinavir/ritonavir u tečnom
obliku kod 100 pedijatrijskih pacijenata, od kojih neki prethodno nisu
primali antiretrovirusne ljekove (44 %), a neki jesu (56 %), Nijedan
pacijent nije prethodno primao nenukleozidne inhibitore reverzne
transkriptaze. Pacijenti su randomizovani u dvije grupe, od kojih je
jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m², a druga 300 mg
lopinavira/75 mg ritonavira po m². Pacijenti prethodne terapije primali
su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Pacijenti koji su
prethodno već bili liječeni, primali su nevirapin i do dva nukleozidna
inhibitora reverzne transkriptaze. Kod svakog pacijenta nakon 3 nedjelje
liječenja procjenjeni su bezbjednosti, efikasnost i farmakokinetički
profil.
Potom su svi pacijenti nastavili da primaju dozu od 300/75 mg/ m².
Prosječan uzrast pacijenata bio je 5 godina (raspon: od 6 mjeseci do 12
godina), pri čemu je 14 pacijenata bilo mlađe od 2 godine, a njih 6 bilo
je u uzrastu od jedne godine ili mlađe. Srednja vrijednost broja CD4+
T-ćelija limfocita iznosila je na početku terapije 838 ćelija/ m³, a
prosječna vrijednost broja kopija HIV-1 RNK iznosila je 4,7 log₁₀
kopija/ml.
Tabela 5
+:-----------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Rezultati u 48 nedjelji: Studija M98-940 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Pacijenti bez ranije | Pacijenti koji su već |
| | terapije | primali |
| | antiretrovirusnim | antiretrovirusnu |
| | ljekovima (N=44) | terapiju (N=56) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV RNK < 400 kopija/ml | 84% | 75% |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječni rast od | 404 | 284 |
| početne vrijednosti | | |
| CD4+ T-ćelija | | |
| (ćelije/mm³) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetička svojstva lopinavira, primjenjenog u kombinaciji sa
ritonavirom, provjerena su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i
pacijenata zaraženih HIV-om; između dvije grupe nije uočena znatnija
razlika. Lopinavir se gotovo potpuno metaboliše putem CYP3A. Ritonavir
inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava nivo lopinavira u plazmi.
Ispitivanja su pokazala da se kod pacijenata sa HIV-om pri primjeni
lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput na dan postižu prosječne
plazmatske koncentracije lopinavira, koje su u stanju ravnoteže 15-20
puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi
su manje od 7% od onih koje se postižu pri dozi ritonavira od 600 mg
dvaput na dan. In vitro antivirusna IC₅₀ lopinavira oko 10 puta je manja
od one ritonavira. Zato, lijek Aluvia deluje antivirusno zahvaljujući
lopinaviru.
Resorpcija: Pri uzimanju lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput na
dan tokom 2 nedjelje, bez ograničenja uzimanja hrane, maksimalna
koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta je oko 4 sata nakon
uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 µg/ml (prosječna vrijednost ± SD).
Prosječna vrijednost koncentracije u ravnotežnom stanju, prije jutarnje
doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 µg/ml. PIK lopinavira pri doziranju u
razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. Apsolutna
bioraspoloživost lopinavira, primjenjenog u kombinaciji sa ritonavirom,
kod ljudi još nije određena.
Uticaj hrane na resorpciju nakon peroralne primjene: Uzimanje Aluvia
tableta u jednokratnoj dozi od
400/100 mg uz obrok hrane (visok sadržaj masti, 872 kcal, 56% iz
masnoća), u poređenju sa uzimanjem lijeka natašte, nije dovelo do
značajnih promjena Cmax i PIK inf. Prema tome, Aluvia tablete mogu biti
uzete sa hranom ili bez hrane. Aluvia tablete su takođe pokazale manju
farmakokinetsku varijabilnost pod svim uslovima ishrane, za razliku od
Aluvia kapsula, mekih.
Distribucija: U stanju ravnoteže, oko 98 – 99% lopinavira vezano je za
serumske proteine. Lopinavir se veže i za alfa-1-kiseli glikoprotein
(AAG) i za albumin, s tim što ima veći afinitet za AAG. U stanju
ravnoteže, vezivanje lopinavira ne mijenja se u rasponu koncentracija
koje se postižu pri uzimanju lijeka Aluvia u dozi od 400/100 mg dvaput
na dan, i u tome između zdravih ispitanika i pacijenata s HIV-om nema
razlike.
Metabolizam: In vitro eksperimenti sa ljudskim mikrozomima iz jetre
pokazuju da se lopinavir metaboliše prvenstveno oksidacijskim
metabolizmom. Lopinavir se opsežno metaboliše sistemom citohroma P450 iz
jetre i to gotovo isključivo putem izozima CYP3A. Ritonavir je snažan
inhibitor CYP3A, koji inhibira metabolizam lopinavira i zbog toga
povećava nivo lopinavira u plazmi. Ispitivanje sprovedeno kod ljudi sa
¹⁴C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmjerene u plazmi
nakon jednokratne doze lijeka Aluvia od 400/100 mg pripadalo
nepromenjenom lijeku. Kod ljudi je otkriveno najmanje 13 metabolita koji
su proizvod oksidacijskog metabolizma. Epimerni par 4-okso- i
4-hidroksimetabolita glavni su metaboliti sa antivirusnim djelovanjem,
ali njihov udio je u ukupno izmjerenoj radioaktivnosti u plazmi bio
neznatan. Pokazalo se da ritonavir indukuje metaboličke enzime, čime
indukuje i svoj sopstveni metabolizam, a vjerovatno i metabolizam
lopinavira. Pri višekratnom doziranju, koncentracije lopinavira u odnosu
na prethodne doze s vremenom se smanjuju i stabilizuju nakon otprilike
10 dana do 2 nedjelje.
Eliminacija: Nakon doze od 400/100 mg ¹⁴C-lopinavira/ritonavira, oko
10,4 ± 2,3 % primjenjene doze ¹⁴C-lopinavira nađeno je u urinu, a oko
82,6 ± 2,5 % u fecesu. U nepromjenjenom obliku u urin se izlučilo oko
2,2 %, a u feces oko 19,8 % lopinavira. Nakon višekratnog doziranja u
nepromjenjenom obliku u urin se izlučilo manje od 3 % lopinavira.
Efektivni poluživot lopinavira (od najviše do najniže koncentracije),
pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosio je u prosjeku 5-6 sati, a
klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze iznosio je 6 do 7 l/h.
Režim doziranja jednom dnevno: Farmakokinetika lijeka
lopinavir/ritonavir primjenjenog jednom dnevno procjenjivana je kod
HIV-om zaraženih pacijenata koji nisu prethodno primali antiretrovirusnu
terapiju. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg primjenjivan je istovremeno sa
emtricitabinom 200 mg i tenofovirom DF 300 mg tokom režima doziranja
jednom dnevno. Višestruko doziranje 800/200 mg lijeka
lopinavir/ritonavir jednom dnevno tokom 2 nedjelje bez ograničenja
uzimanja hrane (n=16) dovelo je do maksimalne koncentracija lopinavira u
plazmi (Cmax) od 14,8 ± 3,5 µg/ml (prosječna vrijednost ± SD) nakon 6
sati poslije primjene. Prosječna vrijednost koncentracije u ravnotežnom
stanju, prije jutarnje doze, iznosila je 5,5 ± 5,4 µg/ml. PIK lopinavira
pri doziranju na 24 sata iznosila je 206,5 ± 89,7 µg•h/ml.
U poređenju sa režimom doziranja dva puta na dan, režim doziranja jednom
dnevno dovodi do sniženja Cmin/Ctrough vrijednosti za približno 50%.
Posebne populacije pacijenata
Pedijatrijski pacijenti:
Farmakokinetički podaci kod djece uzrasta ispod 2 godine su ograničeni.
Farmakokinetika lopinavir/ritonavir oralnog rastvora u dozi od 300/75
mg/m² dvaput na dan i 230/57,5 mg/m² dvaput na dan ispitana je u ukupno
53 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 6 mjeseci do 12 godina. Prosječne
vrijednosti PIK, Cmax, i Cmin lopinavira u stanju ravnoteže pri uzimanju
lopinavir/ritonavir oralnog rastvora u dozi od 230/57,5 mg/ m² dvaput na
dan bez nevirapina (n=12) iznosile su, redom, 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ±
2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml, dok su pri uzimanju lopinavir/ritonavir
oralnog rastvora u dozi od 300/75 mg/ m² dvaput na dan sa nevirapinom
(n=12) iznosile, redom, 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ±
3,5 µg/ml. Pri dozama od 230/57,5 mg/ m² dvaput na dan bez nevirapina i
300/75 mg/ m² dvaput na dan sa nevirapinom koncentracije lopinavira u
plazmi bile su slične onima kod odraslih pacijenata koji su primali dozu
od 400/100 mg dvaput na dan bez nevirapina. Režim doziranja
lopinavir/ritonavira jednom dnevno nije ispitivan u pedijatrijskoj
populaciji.
Pol, rasa, starosna dob:
Farmakokinetika lijeka Aluvia kod starijih osoba nije ispitana. Kod
odraslih pacijenata nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na
starosnu dob, a ni pol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s
obzirom na rasu.
Insuficijencija bubrega:
Farmakokinetika lijeka Aluvia kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega
nije ispitana. Ali, budući da je bubrežni klirens lopinavira
zanemarljivo mali, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne
očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa lopinavira.
Insuficijencija jetre:
Farmakokinetički parametri lopinavira u stanju ravnoteže, pri
višekratnim dozama lopinavir/ritonavir-a od 400/100 mg dvaput na dan kod
pacijenata zaraženih HIV-om, sa blago do umjereno oslabljenom funkcijom
jetre upoređeni su sa onim koatad pacije zaraženih HIV-om kod kojih je
funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničen porast ukupnih
koncentracija lopinavira od oko 30 %, ali ne očekuje se da bi to moglo
biti od kliničkog značaja (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanjem toksičnosti višekratnih doza kod glodara i pasa pokazalo se
da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitnjača, slezina i
eritrociti u krvi. Promjene u jetri odnosile su se na otok ćelija praćen
fokalnom degeneracijom. Dok je izloženost koja je izazvala te promjene
bila uporediva sa kliničkom izloženošću kod ljudi ili je bila manja,
doze su kod životinja bile više od šest puta veće od preporučenih
kliničkih doza. Blaga degeneracija bubrežnih tubula uočena je kod miševa
kod kojih je izloženost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene
kod ljudi; ni kod pacova, ni kod pasa nije bilo uticaja na bubrege.
Snižen nivo serumskog tiroksina prouzrokovao je pojačano oslobađanje
TSH, čija je posljedica bila hipertrofija folikularnih ćelija štitnjače
kod pacova. Navedene promjene bile su reverzibilne i stanje se
normalizovalo nakon obustave aktivne supstance, a kod miševa i pasa te
promjene se nisu ni javile. Kod pacova, ali ne i kod miševa i pasa,
uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativna na Coombs-ov test. Kod
pacova, ali ne i kod drugih vrsta, uočena je povećana slezina praćena
histiocitozom. Nivo serumskog holesterola bio je povišen kod glodara,
ali ne i kod pasa, dok je nivo triglicerida bio povišen samo kod miševa.
Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim
koncentracijama inhibirali klonirane kalijumove kanale ljudskog srca
(HERG) za 30 %, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih
koncentracija lopinavira i 15 puta veće od maksimalnih koncentracija
lopinavira, koje se postižu u plazmi pri maksimalnim preporučenim
terapijskim dozama. Nasuprot tome, lopinavir/ritonavir u tim istim
koncentracijama nisu odgodili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz
psećeg srca. Lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali
znatniju blokadu struje kalijuma (HERG). Ispitivanja distribucije u
tkivima, sprovedena na pacovima, nisu uputila na znatnije zadržavanje
aktivne supstance u srcu; PIK u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50%
manja od one izmjerene u plazmi. Zato ima razloga očekivati da nivoi
lopinavira u srcu neće biti znatno viši od onih u plazmi.
Kod pasa su uočeni izraženi U-talasi na elektrokardiogramu, povezani sa
produženim PR intervalom, zatim bradikardija. Smatra se da su te pojave
bile prouzrokovane poremećenom ravnotežom elektrolita.
Klinički značaj navedenih pretkliničkih podataka nije poznat. Ne mogu se
isključiti mogući kardijalni uticaji proizvoda kod ljudi (videti takođe
odjeljke 4.4 i 4.8).
Kod pacova je, pri dozama koje izazivaju materinsku toksičnost, uočena
embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjeno preživljenje ploda, smanjena
tjelesna masa ploda, povećana učestalost promjena skeleta) i toksičnost
tokom postnatalnog razvoja (smanjeno preživljenje mladunčadi). Sistemska
izloženost lopinavir/ritonavir-u pri dozama koje su izazvale materinsku
i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim
dozama očekuje kod ljudi.
U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavir/ritonavir-a, kod
miševa je uočena indukcija tumora jetre~~,~~ koja nije bila ni
genotoksična ni mitogena. Smatra se da nije povezana sa rizikom kod
ljudi.
U ispitivanjima kancerogenosti kod pacova nisu nađeni dokazi o
tumorogeničnosti. Baterijom testova in vitro i in vivo, uključivši
Ames-ov bakterijski test reverzne mutagenosti, test mišjeg limfoma, test
mišjih mikronukleusa i test hromozomskih aberacija ljudskih limfocita,
pokazalo se da lopinavir/ritonavir nije mutagen ni klastogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Kopovidon
Sorbitanlaurat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Natrijum stearilfumarat
Film omotač:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Hidroksipropilceluloza
Talk
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Makrogol 3350
Polisorbat 80
Gvožde (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zatvaračem od
polipropilena.
Jedna boca sa 120 film tableta se nalazi u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
Proizvođač
AbbVie Deutschland GmbH& Co. KG
Knollstrasse,
67061 Ludwigshafen, Njemačka
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Aluvia, film tablete, 200 mg + 50 mg, 1x120: 2030/14/343 - 1080
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Aluvia, film tablete, 200 mg + 50 mg, 1x120: 15.08.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Avgust, 2014. godine