Alunbrig uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Alunbrig, 30 mg, film tableta
Alunbrig, 90 mg, film tableta
Alunbrig, 180 mg, film tableta
INN: brigatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Alunbrig 30 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 30 mg brigatiniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 56 mg laktoze, monohidrata.
Alunbrig 90 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 90 mg brigatiniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 168 mg laktoze, monohidrata.
Alunbrig 180 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 180 mg brigatiniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 336 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Alunbrig 30 mg film tablete
Okrugla, bijela do skoro bijela film tableta promjera oko 7 mm sa
utisnutom oznakom „U3“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.
Alunbrig 90 mg film tablete
Ovalna, bijela do skoro bijela film tableta dužine oko 15 mm sa
utisnutom oznakom „U7“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.
Alunbrig 180 mg film tablete
Ovalna, bijela do skoro bijela film tableta dužine oko 19 mm sa
utisnutom oznakom „U13“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl.
non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na kinazu anaplastičnog
limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji prethodno nijesu
liječeni ALK inhibitorima.
Lijek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om prethodno liječenih
krizotinibom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Alunbrig mora započeti i nadzirati ljekar sa iskustvom
u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.
ALK pozitivni status NSCLC-a mora biti poznat prije početka liječenja
lijekom Alunbrig. Za odabir pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC-om
neophodan je validirani ALK test (vidjeti dio 5.1). Testiranje za ALK
pozitivni NSCLC se mora sprovoditi u laboratoriji koja je dokazano
stručna u korišćenju odabrane tehnologije ispitivanja.
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka Alunbrig je 90 mg jedom dnevno tokom
prvih 7 dana, a potom 180 mg jednom dnevno.
Ako se uzimanje lijeka Alunbrig prekine na 14 dana ili duže zbog razloga
koji nijesu u vezi sa neželjenim dejstvima, liječenje treba nastaviti sa
90 mg jednom dnevno tokom 7 dana prije povećanja na prethodno
podnošljivu dozu.
Ako pacijent propusti dozu ili nakon uzimanja doze povrati, ne smije
primijeniti dodatnu dozu, već sljedeću dozu treba uzeti u planirano
vrijeme.
Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička korist.
Prilagođavanje doze
Na osnovu bezbjednosti i podnošljivosti lijeka za pojedinog pacijenta,
može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu.
U Tabeli 1 prikazani su nivoi smanjenja doze lijeka Alunbrig.
Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze lijeka Alunbrig
+----------------+-----------------------------------------------------------+
| Doza | Nivoi smanjenja doze |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Prva | Druga | Treća |
+================+===================+===================+===================+
| 90 mg jednom | smanjiti na 60 mg | trajno prekinuti | nije primjenljivo |
| dnevno | jednom dnevno | | |
| | | | |
| (prvih 7 dana) | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 180 mg jednom | smanjiti na 120 | smanjiti na 90 mg | smanjiti na 60 mg |
| dnevno | mg jednom dnevno | jednom dnevno | jednom dnevno |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Liječenje lijekom Alunbrig se mora trajno prekinuti ako pacijent ne može
tolerisati dozu od 60 mg jednom dnevno.
Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Alunbrig radi zbrinjavanja
neželjenih dejstava sažete su u Tabeli 2.
Tabela 2: Preporučena prilagođavanja doze lijeka Alunbrig usljed
neželjenih dejstava
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Neželjeno djestvo | Težina* | Prilagođavanje doze |
+=========================+:========================+======================================+
| Intersticijalna bolest | 1. stepen | - Ako se događaj javi tokom prvih 7 |
| pluća (IBP)/pneumonitis | | dana liječenja, uzimanje lijeka |
| | | Alunbrig treba prekinuti do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti istom dozom i ne |
| | | povećavati je na 180 mg jednom |
| | | dnevno. |
| | | |
| | | - Ako se IBP/pneumonitis javi nakon |
| | | prvih 7 dana liječenja, uzimanje |
| | | lijeka Alunbrig treba prekinuti do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti istom dozom. |
| | | |
| | | - Ako se IBP/pneumonitis ponovno |
| | | javi, liječenje lijekom Alunbrig |
| | | se mora trajno prekinuti. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | 2. stepen | - Ako se IBP/pneumonitis javi tokom |
| | | prvih 7 dana liječenja, uzimanje |
| | | lijeka Alunbrig treba prekinuti do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom opisanom u |
| | | Tabeli 1 i ne povećavati je na 180 |
| | | mg jednom dnevno. |
| | | |
| | | - Ako se IBP/pneumonitis javi nakon |
| | | prvih 7 dana liječenja, uzimanje |
| | | lijeka Alunbrig treba prekinuti do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom opisanom u |
| | | Tabeli 1. |
| | | |
| | | - Ako se IBP/pneumonitis ponovno |
| | | javi, liječenje lijekom Alunbrig |
| | | se mora trajno prekinuti. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | 3. ili 4. stepen | - Liječenje lijekom Alunbrig se mora |
| | | trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Hipertenzija | Hipertenzija 3. stepena | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | (SKP ≥ 160 mmHg ili | lijeka Alunbrig dok se |
| | DKP ≥ 100 mmHg, | hipertenzija ne vrati do stepena ≤ |
| | indikovana medicinska | 1 (SKP < 140 mmHg i DKP < 90 mmHg) |
| | intervencija, više od | i potom nastaviti liječenje istom |
| | jednog antihipertenziva | dozom. |
| | ili indikovana | |
| | intenzivnija terapija | - Ako se vrati hipertenzija 3. |
| | nego što je ranije | stepena, potrebno je prekinuti |
| | korišćena) | primjenu lijeka Alunbrig dok se |
| | | hipertenzija ne vrati na stepen ≤ |
| | | 1, a potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili ga trajno prekinuti. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | Hipertenzija 4. stepena | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | (posljedice opasne po | lijeka Alunbrig dok se |
| | život, indikovana hitna | hipertenzija ne vrati do stepena ≤ |
| | intervencija) | 1 (SKP < 140 mmHg i DKP < 90 |
| | | mmHg), a potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili ga trajno prekinuti. |
| | | |
| | | - Ako se vrati hipertenzija 4. |
| | | stepena, liječenje lijekom |
| | | Alunbrig se mora trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Bradikardija (srčana | Simptomatska | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| frekvencija niža od | bradikardija | lijeka Alunbrig do oporavka do |
| 60 otkucaja u minuti) | | asimptomatske bradikardije ili |
| | | postizanja srčane frekvencije u |
| | | mirovanju od 60 ili više otkucaja |
| | | u minuti. |
| | | |
| | | - Ako se identifikuje istovremeno |
| | | primjenjivani lijek za koji je |
| | | poznato da uzrokuje bradikardiju i |
| | | prekine se njegova primjena ili mu |
| | | se prilagodi doza, primjenu lijeka |
| | | Alunbrig treba nastaviti u istoj |
| | | dozi nakon oporavka do |
| | | asimptomatske bradikardije ili |
| | | postizanja srčane frekvencije u |
| | | mirovanju od 60 ili više otkucaja |
| | | u minuti. |
| | | |
| | | - Ako se ne identifikuje istovremeno |
| | | primjenjivani lijek za koji je |
| | | poznato da uzrokuje bradikardiju |
| | | ili ako se ne prekine njegova |
| | | primjena niti mu se izmijeni doza, |
| | | nakon oporavka do asimptomatske |
| | | bradikardije ili postizanja srčane |
| | | frekvencije u mirovanju od 60 ili |
| | | više otkucaja u minuti, liječenje |
| | | lijekom Alunbrig treba nastaviti |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | Bradikardija sa po | - Ako se identifikuje istovremeno |
| | život opasnim | primjenjivani lijek koji doprinosi |
| | posljedicama, | stanju i prekine se njegova |
| | indikovana hitna | primjena ili mu se prilagodi doza, |
| | intervencija | nakon oporavka do asimptomatske |
| | | bradikardije ili postizanja srčane |
| | | frekvencije u mirovanju od 60 ili |
| | | više otkucaja u minuti, liječenje |
| | | lijekom Alunbrig treba nastaviti |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1, uz učestali nadzor kako je |
| | | klinički indikovano. |
| | | |
| | | - Liječenje lijekom Alunbrig se mora |
| | | trajno prekinuti ako se ne |
| | | identifikuje istovremeno |
| | | primjenjivani lijek koji doprinosi |
| | | stanju. |
| | | |
| | | - U slučaju ponovne pojave liječenje |
| | | lijekom Alunbrig se mora trajno |
| | | prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Porast vrijednosti CPK | Porast vrijednosti CPK | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | 3. ili 4. stepena (> | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | 5,0 × GGN) sa mišićnim | stepen ≤ 1 (≤ 2,5 × GGN) porasta |
| | bolom ili slabosti | vrijednosti CPK ili na početnu |
| | stepena ≥ 2 | vrijednost, a potom nastaviti |
| | | liječenje u istoj dozi. |
| | | |
| | | - Ako se vrati porast vrijednosti |
| | | CPK 3. ili 4. stepena, sa mišićnim |
| | | bolom ili slabosti stepena ≥ 2, |
| | | potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | | porast vrijednosti CPK stepena ≤ 1 |
| | | (≤ 2,5 × GGN) ili na početnu |
| | | vrijednost, a zatim nastaviti |
| | | liječenje sljedećom nižom dozom |
| | | prema Tabeli 1. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Porast vrijednosti | Porast vrijednosti | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| lipaze ili amilaze | lipaze ili amilaze 3. | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | stepena (> 2,0 × GGN) | stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN) ili na |
| | | početnu vrijednost, a potom |
| | | nastaviti liječenje u istoj dozi. |
| | | |
| | | - Ako se vrati porast vrijednosti |
| | | lipaze ili amilaze 3. stepena, |
| | | potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | | stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN) ili na |
| | | početnu vrijednost, a potom |
| | | nastaviti liječenje sljedećom |
| | | nižom dozom prema Tabeli 1. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | Porast vrijednosti | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | lipaze ili amilaze 4. | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | stepena (> 5,0 x GGN) | stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN), a potom |
| | | nastaviti liječenje sljedećom |
| | | nižom dozom prema Tabeli 1. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Hepatotoksičnost | Porast vrijednosti | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | alanin aminotransferaze | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | (ALT) ili aspartat | početne vrijednosti ili |
| | aminotransferaze (AST) | vrijednosti jednake 3 × GGN ili |
| | stepena ≥ 3 (> 5,0 × | niže, a potom nastaviti liječenje |
| | GGN) sa bilirubinom ≤ 2 | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | × GGN | 1. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | Porast vrijednosti | - Liječenje lijekom Alunbrig se mora |
| | ALT-a ili AST-a stepena | trajno prekinuti. |
| | ≥ 2 (>3 × GGN) uz | |
| | istovremeno povišenje | |
| | ukupnog bilirubina > 2 | |
| | × GGN u odsustvu | |
| | holestaze ili hemolize | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Hiperglikemija | Za 3. stepen (više od | - Ako se adekvatna kontrola |
| | 250 mg/dl ili 13,9 | hiperglikemije ne može postići |
| | mmol/l) ili viši | optimalnim medicinskim |
| | | zbrinjavanjem, potrebno je |
| | | prekinuti primjenu lijeka Alunbrig |
| | | do postizanja odgovarajuće |
| | | kontrole hiperglikemije. |
| | | |
| | | Nakon oporavka liječenje lijekom |
| | | Alunbrig se može nastaviti |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili se može trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaj vida | 2. ili 3. stepen | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na 1. |
| | | stepen ili početno stanje, a potom |
| | | nastaviti liječenje sljedećom |
| | | nižom dozom prema Tabeli 1. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | 4. stepen | - Liječenje lijekom Alunbrig se mora |
| | | trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Druga neželjena dejstva | 3. stepen | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | | početno stanje, a potom nastaviti |
| | | liječenje istom dozom. |
| | | |
| | | - Ako se ponovi neželjena rekcija 3. |
| | | stepena, potrebno je prekinuti |
| | | primjenu lijeka Alunbrig do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili ga trajno prekinuti. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | 4. stepen | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | | početno stanje, a potom nastaviti |
| | | liječenje sljedećom nižom dozom |
| | | prema Tabeli 1. |
| | | |
| | | - Ako se ponovi neželjeno dejstvo 4. |
| | | stepena, potrebno je prekinuti |
| | | primjenu lijeka Alunbrig do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili ga trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| CPK = kreatin fosfokinaza; DKP = dijastolini krvni pritisak; SKP = sistolni krvni |
| pritisak; GGN = gornja granica normale |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
*Stepenovanje na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za
neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak. Verzija 4.0 (NCI CTCAE
v4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka Alunbrig kod
pacijenata starosti 65 i više godina ukazuju na to da nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.8). Za
pacijente starije od 85 godina nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Alunbrig kod pacijenata sa
blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim oštećenjem
jetre (Child-Pugh stadijum B). Za pacijente sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadijum C) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg
jednom dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 120 mg jednom dnevno (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena
brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 30 ml/min) nije potrebno
prilagođavanje doze lijeka Alunbrig. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega (eGFR < 30 ml/min) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg
jednom dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 90 mg jednom dnevno (vidjeti
dio 5.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega moraju se pažljivo
nadzirati zbog novih ili pogoršanih respiratornih simptoma koji mogu
ukazivati na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u
prvoj nedjelji (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig kod pacijenata mlađih od 18
godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Alunbrig je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba
progutati cijele i sa vodom. Lijek Alunbrig se može uzimati sa hranom
ili bez nje.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta mogu povećati koncentracije brigatiniba
u plazmi, pa ih treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neželjena dejstva na plućima
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig mogu se pojaviti teška, po
život opasna i smrtonosna neželjena dejstva na plućima, uključujući ona
sa simptomima koji ukazuju na ILD/pneumonitis (vidjeti dio 4.8).
Većina neželjenih dejstava na plućima uočena je tokom prvih 7 dana
liječenja. Neželjena dejstva na pluća 1-2. stepena povukla su se sa
prekidom liječenja ili prilagođavanjem doze. Stariji uzrast i kraće
razdoblje (kraće od 7 dana) između posljednje doze krizotiniba i prve
doze lijeka Alunbrig bili su svaki za sebe povezani sa povećanom stopom
neželjenih dejstava na plućima. Te faktore treba uzeti u obzir pri
početku liječenja lijekom Alunbrig. Pacijenti sa anamnezom IBP-a ili
pneumonitisa izazvanog lijekom bili su isključeni iz pivotalnih
ispitivanja.
Neki pacijenti su dobili pneumonitis kasnije tokom liječenja lijekom
Alunbrig.
Pacijenti se moraju pažljivo nadzirati zbog pojave novih ili pogoršanih
respiratornih simptoma (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u prvoj
nedjelji liječenja. Znakove pneumonitisa treba odmah istražiti kod svih
pacijenata sa pogoršanim respiratornim simptomima. Ako se sumnja na
pneumonitis, uzimanje sljedeće doze lijeka Alunbrig treba odložiti, a
pacijente obraditi radi procjene drugih uzroka simptoma (npr. plućna
embolija, progresija tumora i infektivno zapaljenje pluća). Potrebno je
odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Hipertenzija
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se hipertenzija
(vidjeti dio 4.8).
Tokom liječenja lijekom Alunbrig mora se redovno pratiti krvni pritisak.
Hipertenziju treba liječiti prema standardnim smjernicama kako bi se
kontrolisao krvni pritisak. Potrebno je češće pratiti srčanu frekvenciju
ako se kod pacijenta ne može izbjeći istovremena upotreba lijeka za koji
je poznato da uzrokuje bradikardiju. U slučajevima teške hipertenzije
(stepena ≥ 3), primjenu lijeka Alunbrig treba prekinuti dok se
hipertenzija ne vrati do 1. stepena ili početne vrijednosti. Potrebno je
odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Bradikardija
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se bradikardija
(vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se lijek Alunbrig primjenjuje
u kombinaciji sa drugim ljekovima za koje je poznato da uzrokuju
bradikardiju. Srčana frekvencija i krvni pritisak se moraju redovno
pratiti.
Ako se javi simptomatska bradikardija, potrebno je prekinuti primjenu
lijeka Alunbrig i procijeniti istovremenu primjenu ljekova za koje je
poznato da uzrokuju bradikardiju. Nakon oporavka, potrebno je
odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2). U slučaju
bradikardije opasne po život, ako se ne identifikuje istovremeno
primjenjivani lijek koji doprinosi stanju, ili u slučaju ponovne pojave,
potrebno je prekinuti liječenje lijekom Alunbrig (vidjeti dio 4.2).
Poremećaj vida
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila su se neželjena dejstva
koja su uzrokovala poremećaj vida (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba
savjetovati da prijave sve poremećaje vida. Za nove ili pogoršane teške
simptome poremećaja vida potrebno je razmotriti oftalmološku procjenu i
smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).
Porast nivoa kreatin fosfokinaze (CPK)
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa CPK
(vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da prijave sve
neobjašnjive bolove u mišićima, osjetljivost ili slabost. Nivoi CPK
moraju se redovno pratiti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig. U
zavisnosti od težine porasta nivoa CPK i ukoliko je povezan sa mišićnim
bolom ili slabosti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig i
izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Porast nivoa enzima pankreasa
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa amilaze
i lipaze (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja lijekom Alunbrig moraju se
redovno pratiti nivoi lipaze i amilaze. Na osnovu težine odstupanja u
laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig
i izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa jetrenih
enzima (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze) i bilirubina
(vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Alunbrig, a potom
svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca liječenja, potrebno je pratiti
jetrenu funkciju, uključujući AST, ALT i ukupni bilirubin. Nakon toga je
potrebno periodično praćenje. Na osnovu težine odstupanja u
laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primjenu i izvršiti
odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Hiperglikemija
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa glukoze
u serumu. Prije početka liječenja lijekom Alunbrig potrebno je odrediti
glukozu u serumu natašte i nakon toga je periodično pratiti. Po potrebi,
treba započeti ili optimizovati antihiperglikemijsko liječenje. Ako se
optimalnim terapijskim mjerama ne može postići adekvatna kontrola
glikemije, primjenu lijeka Alunbrig treba prekinuti dok se ne postigne
odgovarajuća kontrola glikemije; nakon oporavka može se razmotriti
smanjenje doze kako je opisano u Tabeli 1 ili liječenje lijekom Alunbrig
treba trajno prekinuti.
Interakcije sa drugim ljekovima
Istovremenu primjenu lijeka Alunbrig sa jakim inhibitorima CYP3A treba
izbjegavati. Ako nije moguće izbjeći istovremenu primjenu sa jakim
inhibitorom CYP3A, potrebno je smanjiti dozu lijeka Alunbrig sa 180 mg
na 90 mg, ili sa 90 mg na 60 mg. Nakon prekida liječenja jakim
inhibitorom CYP3A, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi
koja je bila podnošljiva prije početka liječenja jakim inhibitorom
CYP3A.
Istovremenu primjenu lijeka Alunbrig sa jakim i umjerenim induktorima
CYP3A treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ukoliko se istovremena
primjena sa umjerenim induktorima CYP3A ne može izbjeći, doza lijeka
Alunbrig se može povećati u koracima od 30 mg nakon 7 dana liječenja
trenutno podnošljivom dozom lijeka Alunbrig, do maksimalno dvostruke
doze lijeka Alunbrig koja je bila podnošljiva prije uvođenja umjerenog
induktora CYP3A. Nakon prekida liječenja umjerenim induktorom CYP3A,
liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila
podnošljiva prije početka liječenja umjerenim induktorom CYP3A.
Fotosenzitivnost i fotodermatoza
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se fotosenzitivnost na
sunčevu svjetlost (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da
izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tokom uzimanja lijeka Alunbrig i
najmanje 5 dana nakon prekida liječenja. Pacijente treba savjetovati da
na otvorenom nose šešir i zaštitnu odjeću, kao i da koriste kremu za
sunčanje koja štiti od širokog spektra ultraljubičastih talasa A (UVA)/
ultraljubičastih talasa B (UVB) i balzam za usne (SPF ≥ 30) za zaštitu
od mogućih opekotina od sunca. Za teške reakcije fotosenzitivnosti (≥
stepen 3), lijek Alunbrig treba obustaviti do oporavka. Dozu je potrebno
prilagoditi (vidjeti dio 4.2).
Plodnost
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu
nehormonsku kontracepciju za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig i tokom
najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze. Muškarcima sa partnerkama
reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju
za vrijeme liječenja i tokom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze
lijeka Alunbrig (vidjeti dio 4.6).
Laktoza
Lijek Alunbrig sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom
laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju
ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj tableti,
te se u suštini može reći da je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Supstance koje mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi
Inhibitori CYP3A
In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP3A4/5. Kod
zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke doze itrakonazola od
200 mg dva puta na dan, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom dozom
brigatiniba od 90 mg povisila je C_(max) brigatiniba za 21 %,
PIK_(0-INF) za 101% (dvostruko) i PIK₀₋₁₂₀ za 82% (< dvostruko), u
odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primijenjenu samu. Potrebno je
izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A sa lijekom
Alunbrig, uključujući između ostalog određene antivirotike (npr.
indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), makrolidne antibiotike
(npr. klaritromicin, telitromicin, troleandomicin), antimikotike (npr.
ketokonazol, vorikonazol) i nefazodon. Ako se ne može izbjeći
istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A, dozu lijeka Alunbrig
treba smanjiti za približno 50% (tj. sa 180 mg na 90 mg ili sa 90 mg na
60 mg). Nakon prekida liječenja jakim inhibitorom CYP3A, treba nastaviti
liječenje lijekom Alunbrig u dozi koja je bila podnošljiva prije početka
liječenja jakim inhibitorom CYP3A.
Umjereni inhibitori CYP3A (npr. diltiazem i verapamil) mogu povećati PIK
brigatiniba za približno 40%, zasnovano na simulacijama iz fiziološki
baziranog farmakokinetičkog modela. Za kombinaciju lijeka Alunbrig i
umjerenih inhibitora CYP3A nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijente
bi trebalo pažljivo nadzirati kada se lijek Alunbrig daje istovremeno sa
umjerenim inhibitorima CYP3A.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta takođe može povećati koncentracije
brigatiniba u plazmi, pa ga treba izbjegavati (vidjeti dio 4.2).
Inhibitori CYP2C8
In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP2C8. Kod
zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke doze gemfibrozila od
600 mg dva puta na dan, snažnog inhibitora CYP2C8, sa jednom dozom
brigatiniba od 90 mg smanjila je C_(max) brigatiniba za 41%, PIK_(0-INF)
za 12 % i PIK₀₋₁₂₀ za 15%, u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg
primijenjenu samu. Efekat gemfibrozila na farmakokinetiku brigatiniba
nije klinički značajan, a osnovni mehanizam smanjene izloženosti
brigatinibu nije poznat. Tokom istovremene primjene sa jakim
inhibitorima CYP2C8 nije potrebno prilagođavanje doze.
Inhibitori P-gp i BCRP
Brigatinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
karcinoma dojke (BCRP) in vitro. Budući da brigatinib pokazuje visok
stepen rastvorljivosti i visok stepen permeabilnosti, ne očekuje se da
će inhibicija Pgp-a i BCRP-a dovesti do klinički značajne promjene u
sistemskoj izloženosti brigatinibu. Za vrijeme istovremene primjene
lijeka Alunbrig i inhibitora P-gp-a i BCRP-a nije potrebno
prilagođavanje doze.
Supstance koje mogu smanjiti koncentracije brigatiniba u plazmi
Induktori CYP3A
Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke dnevne doze
rifampicina od 600 mg, snažnog induktora CYP3A, sa jednom dozom
brigatiniba od 180 mg smanjila je C_(max) brigatiniba za 60%,
PIK_(0-INF) za 80% (petostruko) i PIK₀₋₁₂₀ za 80% (petostruko), u odnosu
na dozu brigatiniba od 180 mg primijenjenu samu. Potrebno je izbjegavati
istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A sa lijekom Alunbrig,
uključujući između ostalog rifampicin, karbamazepin, fenitoin,
rifabutin, fenobarbital i kantarion.
Umjereni induktori CYP3A mogu smanjiti PIK brigatiniba za približno 50%,
na osnovu simulacija iz fiziološki baziranog farmakokinetičkog modela.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu umjerenih induktora CYP3A
sa lijekom Alunbrig, uključujući između ostalog efavirenz, modafinil,
bosentan, etravirin i nafcilin. Ako nije moguće izbjeći istovremenu
primjenu s umjerenim induktorima CYP3A, doza lijeka Alunbrig može se
povećavati u koracima od 30 mg nakon 7 dana liječenja trenutno
podnošljivom dozom lijeka Alunbrig, do najviše dvostruke doze lijeka
Alunbrig koja je bila podnošljiva prije početka primjene umjerenog
induktora CYP3A. Nakon prekida liječenja umjerenim induktorom CYP3A,
liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila
podnošljiva prije početka liječenja umjerenim induktorom CYP3A.
Supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti pod uticajem
brigatiniba
Supstrati CYP3A
In vitro ispitivanja na hepatocitima pokazala su da je brigatinib
induktor CYP3A4. Kod pacijenata s karcinomom, istovremena primjena
višestrukih dnevnih doza lijeka Alunbrig od 180 mg sa jednom peroralnom
dozom midazolama od 3 mg, osjetljivog supstrata CYP3A, smanjila je
C_(max) midazolama za 16%, PIK_(0-INF) za 26% i PIK_(0-last) za 30% u
odnosu na samu peroralnu dozu midazolama od 3 mg. Brigatinib snižava
koncentracije istovremeno primijenjenih ljekova u plazmi koji se
uglavnom metabolišu putem CYP3A. Prema tome, istovremenu primjenu lijeka
Alunbrig sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa (npr.
alfentanil, fentanil, hinidin, ciklosporin, sirolimus, takrolimus) treba
izbjegavati jer njihova efikasnost može biti smanjena.
Lijek Alunbrig takođe može indukovati druge enzime i transportere (npr.
CYP2C, P-gp) putem istih mehanizama odgovornih za indukovanje CYP3A
(npr. aktiviranje pregnan X receptora).
Supstrati transportera
Istovremena primjena brigatiniba sa supstratima P-gp-a, (poput
digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP-a (poput
metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina), transportera organskih
katjona 1 (OCT1), proteina za ekstruziju više ljekova i toksina 1
(MATE1), i 2K (MATE2K) može povisiti njihove koncentracije u plazmi.
Potrebno je pacijente pažljivo nadzirati kada se lijek Alunbrig daje
istovremeno sa supstratima tih transportera sa uskim terapijskim
indeksom (npr. digoksin, dabigatran, metotreksat).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom dobu koje se liječe lijekom Alunbrig treba
savjetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se liječe lijekom Alunbrig
takođe treba savjetovati da ne začnu dijete tokom liječenja. Žene u
reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste efikasnu nehormonsku
kontracepciju za vrijeme liječenja i tokom najmanje 4 mjeseca nakon
posljednje doze lijeka Alunbrig. Muškarcima sa partnerkama u
reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju
za vrijeme liječenja i tokom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze
lijeka Alunbrig.
Plodnost
Nijesu dostupni podaci o efektu lijeka Alunbrig na plodnost kod ljudi. U
ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na mužjacima životinja,
pokazalo se da lijek Alunbrig može uzrokovati smanjenu plodnost mužjaka
(vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije
poznat.
Trudnoća
Lijek Alunbrig može nanijeti štetu fetusu ako se primjenjuje kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka o primjeni lijeka
Alunbrig kod trudnica. Lijek Alunbrig se ne smije koristiti tokom
trudnoće, osim ako kliničko stanje majke ne zahtijeva liječenje. Ako se
lijek Alunbrig koristi tokom trudnoće ili pacijentkinja zatrudni dok
uzima ovaj lijek, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnim
opasnostima po fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se lijek Alunbrig u majčino mlijeko kod ljudi.
Dostupni podaci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino
mlijeko. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Alunbrig malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na
mašinama. Međutim, potreban je oprez prilikom vožnje ili upravljanja
mašinama jer pacijenti mogu iskusiti smetnje pri vidu, vrtoglavicu ili
umor dok uzimaju lijek Alunbrig.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjena dejstva (≥ 25 %) prijavljena kod pacijenata liječenih
lijekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja bile su: povećani AST,
povećan CPK, hiperglikemija, povećana lipaza, hiperinsulinemija,
dijareja, povećan ALT, povećana vrijednosti amilaza, anemija, mučnina,
umor, hipofosfatemija, smanjen broj limfocita, kašalj, povećana
vrijednost alkalne fosfataze, osip, povišen APTT, rnialgija, glavobolja,
hipertenzija, smanjen broj bijelih krvnih ćelija, dispneja, povraćanje.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 2 %) prijavljena kod pacijenata
liječenih lijekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, osim
događaja u vezi sa progresijom neoplazme, bile su pneumonija,
pneumonitis, dispneja i pireksija.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Podaci opisani u nastavku odražavaju izlaganje lijeku Alunbrig u
preporučenom režimu doziranja primijenjenim u tri klinička ispitivanja:
ispitivanju faze 3 (ALTA lL) kod pacijenata sa uznapredovalim ALK
pozitivnim NSCLC-om koji nijesu prethodno liječeni inhibitorom ALK (N =
136), ispitivanju faze 2 (ALTA) kod pacijenata sa ALK pozitivnim
NSCLC-om liječenih lijekom Alunbrig koji su prethodno imali progresiju
na krizotinib (N = 110) i ispitivanju faze 1/2 povećanja/proširenja doze
kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima (N = 28). U tim
ispitivanjima medijana trajanja izloženosti kod pacijenata koji su
primali lijek Alunbrig u preporučenom režimu doziranja bila je 21,8
mjeseci.
Prijavljena neželjena dejstva prikazana su u Tabeli 3 i navedena prema
klasi sistema organa, preporučenim terminima i učestalosti. Kategorije
učestalosti su veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti
neželjena dejstva su prikazana prema redosljedu učestalosti.
Tabela 3: Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata liječenih lijekom
Alunbrig (prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene
događaje (CTCAE), verzija 4.03) u režimu doziranja od 180mg (N = 274)
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Kategorija | Neželjena dejstva^(†) | Neželjena dejstva 3. |
| organa | učestalosti | | ili 4. stepena |
| | | svih stepena | |
+====================+====================+=======================+=======================+
| Infekcije i | Veoma često | Pneumonija^(a, b) | |
| infestacije | | | |
| | | Infekcija gornjeg | |
| | | respiratornog trakta | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | | Pneumonija^(a) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Anemija | Smanjenje broja |
| limfnog sistema | | | limfocita |
| | | Smanjenje broja | |
| | | limfocita | |
| | | | |
| | | Povećanje nivoa APTT | |
| | | | |
| | | Smanjenje broja | |
| | | bijelih krvnih ćelija | |
| | | | |
| | | Smanjenje broja | |
| | | neutrofila | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Smanjen broj | Povećanje nivoa APTT |
| | | trombocita | |
| | | | Anemija |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Smanjenje broja |
| | | | neutrofila |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Hiperglikemija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | Hiperinsulinemija^(c) | |
| | | | |
| | | Hipofosfatemija | |
| | | | |
| | | Hipomagnezijemija | |
| | | | |
| | | Hiperkalcijemija | |
| | | | |
| | | Hiponatrijemija | |
| | | | |
| | | Hipokalijemija | |
| | | | |
| | | Smanjenje apetita | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | | Hipofosfatemija |
| | | | |
| | | | Hiperglikemija |
| | | | |
| | | | Hiponatrijemija |
| | | | |
| | | | Hipokalijemija |
| | | | |
| | | | Smanjenje apetita |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja^(d) | |
| sistema | | | |
| | | Periferna | |
| | | neuropatija^(e) | |
| | | | |
| | | Vrtoglavica | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Poremećaj pamćenja | Glavobolja^(d) |
| | | | |
| | | Disgeuzija | Periferna |
| | | | neuropatija^(e) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Veoma često | Poremećaj vida^(f) | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | | Poremećaj vida^(f) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Često | Bradikardija^(g) | Produženje QT |
| poremećaji | | | intervala na |
| | | Produženje QT | elektrokardiogramu |
| | | intervala u | |
| | | elektrokardiogramu | |
| | | | |
| | | Tahikardija^(h) | |
| | | | |
| | | Palpitacije | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Bradikardija^(g) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipertenzija^(i) | Hipertenzija^(i) |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Veoma često | Kašalj | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | Dispneja^(j) | |
| poremećaji | | | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Pneumonitis^(k) | Pneumonitis^(k) |
| | | | |
| | | | Dispneja^(j) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povećane vrijednosti | Povećane vrijednosti |
| poremećaji | | lipaza | lipaza |
| | | | |
| | | Dijareja | |
| | | | |
| | | Povećane vrijednosti | |
| | | amilaza | |
| | | | |
| | | Mučnina | |
| | | | |
| | | Povraćanje | |
| | | | |
| | | Bol u abdomenu^(l) | |
| | | | |
| | | Konstipacija | |
| | | | |
| | | Stomatitis^(m) | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Suva usta | Povećane vrijednosti |
| | | | amilaza |
| | | Dispepsija | |
| | | | Mučnina |
| | | Flatulencija | |
| | | | Abdominalni bol^(l) |
| | | | |
| | | | Dijareja |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis | Povraćanje |
| | | | |
| | | | Stomatitis^(m) |
| | | | |
| | | | Dispepsija |
| | | | |
| | | | Pankreatitis |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povećane vrijednosti | |
| poremećaji | | AST | |
| | | | |
| | | Povećane vrijednosti | |
| | | ALT | |
| | | | |
| | | Povećane vrijednosti | |
| | | alkalne fosfataze | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Povećane vrijednosti | Povećane vrijednosti |
| | | laktat dehidrogenaza | ALT |
| | | u krvi | |
| | | | Povećane vrijednosti |
| | | Hiperbilirubinemija | AST |
| | | | |
| | | | Povećane vrijednosti |
| | | | alkalne fosfataze |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Hiperbilirubinemija |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Osip^(n) | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | Pruritus^(o) | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Suva koža | Osip^(n) |
| | | | |
| | | Reakcija | Reakcija |
| | | fotosenzitivnosti^(p) | fotosenzitivnosti^(p) |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Suva koža |
| | | | |
| | | | Pruritus^(o) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Povećane vrijednosti | Povećane vrijednosti |
| mišićno-koštanog | | CPK u krvi | CPK u krvi |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | Mijalgija^(q) | |
| | | | |
| | | Artralgija | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Mišićno-koštani bol u | |
| | | grudima Bol u udovima | |
| | | | |
| | | Mišićno-koštana | |
| | | ukočenost | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Bol u ekstremitetima |
| | | | |
| | | | Mišićno-koštana bol u |
| | | | grudima |
| | | | |
| | | | Mijalgija^(q) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | Veoma često | Povećane vrijednosti | |
| i urinarnog | | kreatinina u krvi | |
| sistema | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor^(r) | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | Edem^(s) | |
| | | | |
| | | Pireksija | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Nekardiološki bol u | Umor^(r) |
| | | grudima | |
| | | | |
| | | Nelagodnost u grudima | |
| | | | |
| | | Bol | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Nekardiološki bol u |
| | | | grudima |
| | | | |
| | | | Pireksija |
| | | | |
| | | | Edem^(s) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećan nivo | |
| | | holesterola u | |
| | | krvi^(t) | |
| | | | |
| | | Gubitak tjelesne mase | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Gubitak tjelesne mase |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| † Učestalosti za pojmove ND povezanih sa biohemijskim i hematološkim promjenama u |
| laboratorijskim nalazima određene su na osnovu učestalosti abnormalnih pomaka |
| laboratorijskih vrijednosti u odnosu na početne vrijednosti |
| |
| ^(a) Uključuje atipičnu pneumoniju, pneumoniju, aspiracijsku pneumoniju, kriptokoknu |
| pneumoniju, infekcije donjeg respiratomog trakta, virusne infekcije donjeg |
| respiratornog trakta, infekciju pluća |
| |
| ^(b) Uključuje događaje 5. petog stepena |
| |
| ^(c) Stepen nije primjenljiv |
| |
| ^(d) Uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju, nelagodnost u glavi, migrenu, tenzionu |
| glavobolju |
| |
| ^(e) Uključuje paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju, disesteziju, hiperesteziju, |
| hipoesteziju, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, perifernu motornu |
| neuropatiju, polineuropatiju, osjećaj pečenja, postherpesnu neuralgiju |
| |
| ^(f) Uključuje izmijenjenu percepciju dubine vida, kataraktu, stečeno neprepoznavanje |
| boja, diplopiju, glaukom, povišen intraokularni pritisak, makularni edem, fotofobiju, |
| fotopsiju, edem retine, zamagljen vid, smanjenu oštrinu vida, defekt vidnog polja, |
| oštećenje vida, odvajanje staklastog tijela, leteće mutnine u vidnom polju, amaurosis |
| fugax |
| |
| ^(g) Uključuje bradikardiju, sinusnu bradikardiju |
| |
| ^(h) Uključuje sinusnu tahikardiju, tahikardiju, atrijalnu tahikardiju, povećanu srčanu |
| frekvenciju |
| |
| ^(i) Uključuje povišen krvni pritisak, dijastolnu hipertenziju, hipertenziju, sistolnu |
| hipertenziju |
| |
| ^(j) Uključuje dispneju, dispneju pri naporu |
| |
| ^(k) Uključuje intersticijsku bolest pluća, pneumonitis |
| |
| ^(l) Uključuje nelagodnost u abdomenu, distenziju abdomena, bol u abdomenu, bol u |
| donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodnost u epigastrijumu |
| |
| ^(m) Uključuje aftozni stomatitis, stomatitis, aftozni ulkus, ulceracije u usnoj |
| duplji, mukozne lezije usne duplje |
| |
| ^(n) Uključuje akneiformni dermatitis, eritem, eksfolijativni osip, osip, eritematozni |
| osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni |
| osip, dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, generalizovani eritem, |
| folikularni osip, urtikariju, erupciju lijeka, toksičnu erupciju kože |
| |
| ^(o) Uključuje pruritus, alergijski pruritus, generalizovani pruritus, genitalni |
| pruritus, vulvovaginalni pruritus |
| |
| ^(p) Uključuje reakciju fotosenzitivnosti, polimorfne lake erupcije, solarni dermatitis |
| |
| ^(q) Uključuje mišićno-koštanu bol, mialgiju, spazam mišića, zategnutost mišića, |
| trzanje mišića, mišićno-koštanu nelagodnost |
| |
| ^(r) Uključuje asteniju, umor |
| |
| ^(s) Uključuje edem očnog kapka, edem lica, periferni edem, periorbitalni edem, |
| oticanje lica, generalizovani edem, periferno oticanje angioedem, oticanje usana, |
| periorbitalno oticanje, oticanje kože, oticanje kapaka |
| |
| ^(t) Uključuje povišen holesterol u krvi, hiperholesterolemiju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Neželjena dejstva na plućima
U ispitivanju ALTA 1L 2,9% pacijenata imalo je ILD/pneumonitis bilo
kojeg stepena na početku liječenja (u roku od 8 dana), a 2,2% pacijenata
imalo je ILD/pneumonitis 3. – 4. stepena. Nije bilo smrtnih slučajeva
ILD‑a/pneumonitisa. Uz to, 3,7% pacijenata imalo je pneumonitis kasnije
u liječenju.
U ispitivanju ALTA, 6,4% pacijenata imalo je na početku liječenja
neželjena dejstva na plućima nekog stepena, uključujući ILD/pneumonitis,
zapaljenje pluća i dispneju (u roku od 9 dana, medijana vremena do
pojave: 2 dana); 2,7% pacijenata imalo je neželjena dejstva na plućima
3-4. stepena, a 1 pacijent (0,5%) imao je pneumoniju sa smrtnim ishodom.
Zbog neželjenih dejstava na plućima 1-2. stepena, liječenje lijekom
Alunbrig je ili prekinuto i zatim nastavljeno ili je doza smanjena.
Neželjena dejstva na plućima na početku liječenja takođe su se javile u
ispitivanju povećanja doze kod pacijenata (N = 137) (Ispitivanje 101),
uključujući tri slučaja sa smrtnim ishodom (hipoksija, akutni
respiratorni distres sindrom i pneumonija).
Pored toga, 2,3% pacijenata u ispitivanju ALTA imalo je pneumonitis
kasnije tokom liječenja, dok su 2 pacijenta imala pneumonitis 3. stepena
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Starije osobe
Neželjeno dejstvo na plućima na početku liječenja prijavljeno je kod
10,1% pacijenata ≥ 65 godina, u poređenju sa 3,1% pacijenata < 65
godina.
Hipertenzija
Hipertenzija je prijavljena kod 30% pacijenata liječenih lijekom
Alunbrig u režimu doziranja od 180 mg, od kojih je 11% imalo
hipertenziju 3. stepena. Doza je zbog hipertenzije smanjena kod 1,5%
pacijenata na režimu doziranja od 180 mg. Srednji sistolni i dijastolni
krvni pritisak se kod svih pacijenata povisio tokom vremena (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Bradikardija
Bradikardija je prijavljena kod 8,4% pacijenata liječenih lijekom
Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.
Kod 8,4% pacijenata na režimu doziranja 180 mg prijavljena je srčana
frekvencija niža od 50 otkucaja u minuti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Poremećaj vida
Neželjena desjtva poremećaja vida prijavljene su kod 14% pacijenata
liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Među njima su
prijavljene tri neželjena dejstva 3. stepena (1,1%) uključujući
makularni edem i kataraktu.
Doza je zbog poremećaja vida smanjena kod dva pacijenta (0,7%) na režimu
doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Periferna neuropatija
Neželjeno dejstvo periferne neuropatije prijavilo je 20% pacijenata
liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Kod trideset i tri
posto pacijenata povukle su se sve neželjena dejstva periferne
neuropatije. Medijana trajanja periferne neuropatije bila je 6,6
mjeseci, uz maksimalno trajanje od 28,9 mjeseci.
Povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)
U ispitivanjima ALTA 1L i ALTA, povećane vrijednosti CPK prijavljene su
kod 64% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.
Incidencija povećane vrijednosti CPK 3.-4. stepena bila je 18%. Medijana
vremena do pojave povećanja vrijednosti CPK bila je 28 dana.
Doza je zbog povećanja vrijednosti CPK smanjena kod 10% pacijenata na
režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Povećane vrijednosti enzima pankreasa
Povećanje vrijednosti amilaze i lipaze prijavljene su kod 47% odnosno
54% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.
Incidencija povećanja nivoa 3. i 4. stepena bila je 7,7% za amilazu i
15% za lipazu. Medijana vremena za pojavu povećane vrijednosti amilaze i
lipaze bila je 17 dana, odnosno 29 dana.
Doza je zbog povećanja vrijednosti lipaze i amilaze smanjena kod 4,7%,
odnosno 2,9% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove
4.2 i 4.4).
Povećane vrijednosti enzima jetre
Prijavljeno je povećanje vrijednosti ALT i AST kod 49% odnosno 68%
pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.
Incidencije povećanja nivoa 3. i 4. stepena, bile su 4,7% za ALT,
odnosno 3,6 % za AST.
Doza je zbog porasta ALT‑a i AST‑a smanjena kod 0,7% i 1,1% pacijenata u
režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Hiperglikemija
Šezdeset i jedan posto pacijenata imalo je hiperglikemiju. Kod 6,6%
pacijenata javila se hiperglikemija 3. stepena.
Ni kod jednog pacijenata doza nije smanjena zbog hiperglikemije.
Fotosenzitivnost i fotodermatoza
Zbirna analiza podataka iz sedam kliničkih ispitivanja sa ukupno 804
pacijenata koji su liječeni lijekom Alunbrig u različitim režimima
doziranja, pokazala je da su fotosenzitivnost i fotodermatoza
zabilježene kod 5,8% pacijenata, a stepen 3-4 kod 0,7% pacijenata. Doza
je smanjena kod 0,4% pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Alunbrig. U slučaju
predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo nadzirati zbog neželjenih
dejstava (vidjeti dio 4.8) i pružiti mu odgovarajuću suportivnu njegu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01ED04
Mehanizam dejstva
Brigatinib je inhibitor tirozin kinaze koji djeluje na ALK (engl,
anaplastic lymphoma kinase), c-ros onkogen 1 (ROS1) i receptor insulinu
sličnog faktora rasta 1 (IGF-1R). U in vitro i in vivo testovima
brigatinib je inhibirao autofosforilaciju ALK i ALK-posredovanu
fosforilaciju signalnog proteina STAT3 nizvodne kaskade.
Brigatinib je inhibirao in vitro proliferaciju ćelijskih linija koje
eksprimiraju fuzijske proteine EML4-ALK i NPM-ALK i pokazao dozno
zavisnu inhibiciju rasta EML4-ALK-pozitivnog NSCLC ksenografta kod
miševa. Brigatinib je inhibirao, in vitro i in vivo, vijabilnost ćelija
koje eksprimiraju mutirane oblike EML4-ALK povezane sa rezistencijom na
inhibitore ALK, uključujući G1202R i L1196M.
Elektrofiziologija srca
U Ispitivanju 101, potencijal lijeka Alunbrig za produženje QT intervala
procijenjen je kod 123 pacijenta sa uznapredovalim malignim bolestima
nakon primjene doza brigatiniba od 30 mg do 240 mg jednom dnevno.
Maksimalna prosječna promjena QTcF (QT korigovan metodom Fridericia) u
odnosu na početnu vrijednost bila je manja od 10 msek. Analiza QT
intervala u odnosu na izloženost nije ukazala na produženje QTc
intervala zavisnog od koncentracije.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
ALTA 1L
Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig procijenjena je u
randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA 1L)
kod 275 odraslih pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC‑om
koji nijesu prethodno primili terapiju usmjerenu na ALK. Kriterijumi za
uključivanje dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim
preuređenjem (rearrangement) gena za ALK na osnovu testiranja prema
lokalnom standardu zaštite i ECOG funkcionalnog statusa 0‑2. Pacijenti
su mogli prethodno biti liječeni jednim režimom hemoterapije za lokalno
uznapredovalu ili metastatsku bolest. Neurološki stabilni pacijenti sa
liječenim ili neliječenim metastazama u centralnom nervnom sistemu
(CNS), uključujući leptomeningealne metastaze, mogli su učestvovati u
ispitivanju. Pacijenti sa anamnezom intersticijalne plućne bolesti,
pneumonitisa povezanog sa lijekom ili pneumonitisa zbog zračenja bili su
isključeni.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali Alunbrig 180 mg
jednom dnevno uz uvodno 7‑dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno (N = 137)
ili krizotinib 250 mg peroralno dva puta dnevno (N = 138). Randomizacija
je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i
prethodnom režimu hemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku
bolest (da, ne).
Pacijentima u grupi liječenih krizotinibom, kod kojih je došlo do
progresije bolesti, ponuđen je prelaz u grupu liječenih lijekom
Alunbrig. Od 121 pacijenta koji su randomizovani u grupi koja je primala
krizotinib i prekinuli su liječenje u ispitivanju do konačne analize, 99
(82%) pacijenata primilo je naknadne inhibitore ALK tirozin kinaze.
Osamdeset (66%) pacijenata koji su randomizovani u grupu koja je primala
krizotinib primilo je naknadno liječenje lijekom Alunbrig, uključujući
65 (54%) pacijenata koji su prešli u drugu grupu tokom ispitivanja.
Glavna mjera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression free survival, PFS) prema Kriterijumima za procjenu odgovora
kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid
Tumours, RECIST v1.1) prema procjeni Slijepo nezavisne komisije za
ocjenu (engl. Blinded Independent Review Committee, BIRC). Dodatne mjere
ishoda prema procjeni BIRC‑a uključuju potvrđenu stopu objektivnog
odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora (engl.
duration of response, DOR), vrijeme do postizanja odgovora, stopu
kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR), intrakranijalni ORR,
intrakranijalni PFS i intrakranijalni DOR. Ishodi koje je procijenio
ispitivač uključuju PFS i ukupno preživljavanje.
Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u
ispitivanju ALTA 1L bile su medijana starosti od 59 godina (raspon od 27
do 89; 32% starosti 65 i više), 59% bijelaca i 39% azijata, 55% žena,
39% ECOG PS 0 i 56% ECOG PS 1, 58% ispitanika koji nikada nijesu pušili,
93% 4. stadijum bolesti, 96% histološki adenokarcinom, 30% metastaze u
CNS‑u na početku liječenja, 14% prethodna radioterapija mozga i 27%
prethodna hemoterapija. Najčešća mjesta ekstratorakalnih metastaza
uključuju mozak (30% pacijenata), kosti (31% pacijenata) i jetru (20%
pacijenata). Medijana relativnog intenziteta doze bila je 97% za
Alunbrig i 99% za krizotinib.
U primarnoj analizi sprovedenoj nakon medijane trajanja praćenja od 11
mjeseci u grupi koja je dobijala Alunbrig, u ispitivanju ALTA 1L
postignuta je primarna mjera ishoda, odnosno statistički značajno
poboljšanje PFS‑a prema ocjeni BIRC‑a.
Protokolom određena interim analiza sa graničnim datumom 28. juna 2019.
sprovedena je uz medijanu trajanja praćenja od 24,9 mjeseci u grupi
liječenoj lijekom Alunbrig. Medijana PFS-a prema ocjeni BIRC-a u ITT
populaciji bila je 24 mjeseca u grupi liječenoj lijekom Alunbrig i 11
mjeseci u grupi liječenoj krizotinibom (HR = 0,49 [95% CI (0,35; 0,68)],
p < 0,0001).
U nastavku su prikazani rezultati konačne analize određene protokolom sa
datumom posljednjeg kontakta posljednjeg pacijenta 29. januara 2021.
sprovedene sa medijanom trajanja praćenja od 40,4 mjeseca u grupi
liječenoj lijekom Alunbrig.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA IL (ITT populacija)
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Parametri efikasnosti | Alunbrig | Krizotinib |
| | | |
| | N = 137 | N = 138 |
+===========================+====================+====================+======================+
| Medijana trajanja | 40,4 | 15,2 |
| praćenja (mjeseci)^(a) | | |
| | (raspon: | (raspon: 0,1 – 51,7) |
| | 0,0 – 52,4) | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Primarni parametri | | |
| efikasnosti | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| PFS (BIRC) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su | 73 (53,3%) | 93 (67,4%) |
| doživjeli događaje, n (%) | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Progresivna bolest, n (%) | 66 (48,2%)^(b) | 88 (63,8%)^(c) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Smrt, n (%) | 7 (5,1%) | 5 (3,6%) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% | 24,0 (18,5; 43,2) | 11,1 (9,1; 13,0) |
| CI) | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,48 (0,35; 0,66) |
+---------------------------+----------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost testa | < 0,0001 |
| log‑rang^(d) | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Sekundarni parametri | | |
| efikasnosti | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Potvrđena stopa objektivnog odgovora (BIRC) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Ispitanici, n (%) | 102 (74,5%) | 86 (62,3%) |
| | | |
| (95% CI) | (66,3; 81,5) | (53,7; 70,4) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| p‑vrijednost ^(d,e) | 0,0330 |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Potpun odgovor, % | 24,1% | 13,0% |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Djelimični odgovor, % | 50,4% | 49,3% |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Trajanje potvrđenog odgovora (BIRC) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% | 33,2 (22,1; NP) | 13,8 (10,4; 22,1) |
| CI) | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(f) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Broj događaja, n (%) | 41 (29,9%) | 51 (37,0%) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Medijana (u mjesecima) | NP (NP, NP) | NP (NP, NP) |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,22) |
+---------------------------+----------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost testa | 0,3311 |
| log‑rang^(d) | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Ukupno preživljavanje u | 70,7% | 67,5% |
| 36 mjeseci | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
BIRC = Slijepo nezavisna komisija za procjenu; NP = Ne može se
procijeniti; CI = Interval pouzdanosti
Rezultati u ovoj tabeli predstavljaju konačnu analizu djelotvornosti sa
zadnjim kontaktom zadnjeg pacijenta 29. januara 2021.
^(a) trajanje praćenja tokom cijelog ispitivanja
^(b) uključuje 3 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
^(c) uključuje 9 pacijenata sa palijativnom radioterapijom mozga
^(d) Stratifikovano na osnovu prisutnosti metastaza u CNS-u na početku
liječenja i prethodne hemoterapije za lokalno uznapredovalu ili
metastatsku bolest za test log‑rang i Cochran‑Mantel‑Haenszel
^(e) za test Cochran‑Mantel‑Haenszel
^(f) pacijenti u grupi liječenih krizotinibom kod kojih je došlo do
progresije bolesti ponuđen je prelazak na liječenje lijekom Alunbrig.
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
prema BIRC-u u ispitivanju ALTA 1L
[]
Rezultati na ovoj slici zasnovani su na konačnoj analizi efikasnosti sa
posljednjim kontaktom posljednjeg pacijenta 29. januara 2021.
BIRC‑ova procjena intrakranijalne efikasnosti prema kriterijima RECIST
v1.1 kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na mozgu i pacijenata sa
mjerljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm u najdužem prečniku) na početku
liječenja sažeta je u Tabeli 5.
Tabela 5: BIRC‑ova procjena intrakranijalne efikasnosti kod pacijenata u
ispitivanju ALTA 1L
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Parametri efikasnosti | Pacijenti sa mjerljivim metastazama na mozgu na |
| | početku liječenja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Alunbrig | Krizotinib |
| | | |
| | N = 18 | N = 23 |
+=============================+=========================+=========================+
| Potvrđena intrakranijalna stopa objektivnog odgovora |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici, n (%) | 14 (77,8%) | 6 (26,1%) |
| | | |
| (95% CI) | (52,4; 93,6) | (10,2; 48,4) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p‑vrijednost ^(a, b) | 0,0014 |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor % | 27,8% | 0,0% |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimični odgovor % | 50,0% | 26,1% |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje potvrđenog intrakranijalnog odgovora ^(c) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% | 27,9 (5,7; NP) | 9,2 (3,9; NP) |
| CI) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Pacijenti sa bilo kakvim metastazama na mozgu na |
| | početku liječenja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Alunbrig | Krizotinib |
| | | |
| | N = 47 | N = 49 |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potvrđena intrakranijalna stopa objektivnog odgovora |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici, n (%) | 31 (66,0 %) | 7 (14,3%) |
| | | |
| (95% CI) | (50,7; 79,1) | (5,9; 27,2) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p‑vrijednost ^(a, b) | < 0,0001 |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor % | 44,7% | 2,0% |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimični odgovor % | 21,3% | 12,2% |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje potvrđenog intrakranijalnog odgovora ^(c) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% | 27,1 (16,9; 42,8) | 9,2 (3,9; NP) |
| CI) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Intrakranijalni PFS^(d) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata koji su | 27 (57,4%) | 35 (71,4%) |
| doživeli događaje, | | |
| | | |
| n (%) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresivna bolest, n (%) | 27 (57,4%)^(e) | 32 (65,3%)^(f) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrt, n (%) | 0 (0,0%) | 3 (6,1%) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% CI) | 24,0 (12,9; 30,8) | 5,5 (3,7; 7,5) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,29 (0,17; 0,51) |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost testa | < 0,0001 |
| log‑rang^(a) | |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti
Rezultati u tabeli su zasnovani na konačnoj analizi efikasnosti sa
posljednjim kontaktom posljednjeg pacijenta 29. januara 2021.
^(a) Stratifikovano na osnovu postojanja prethodne hemoterapije za
lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test log‑rang i
Cochran‑Mantel‑Haenszel
^(b) za test Cochran‑Mantel‑Haenszel
^(c) mjereno od datuma prvog potvrđenog intrakranijalnog odgovora do
datuma progresije intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije,
rast u promjeru intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže
vrijednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalnih
ne‑ciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura
^(d) mjereno od datuma randomizacije do datuma progresije
intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije, rast u prečniku
intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrijednosti ili
jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalnih ne‑ciljnih lezija) ili
smrtnog ishoda ili cenzure.
^(e) uključuje 1 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
^(f) uključuje 3 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
ALTA
Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig procijenjena je u
randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA) kod
222 odrasla pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
ALK-pozitivnim NSCLC-om koji je progredirao uz krizotinib. Kriterijumi
za uključivanje dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim
mutacijama preslaganja ALK na osnovu validiranog testa, ECOG
funkcionalnog statusa 0-2, i prethodno liječenih hemoterapijom. Dodatno,
uključeni su pacijenti sa metastazama u centralnom nervnom sistemu
(CNS), pod uslovom da su bili neurološki stabilni i da im nije bila
potrebna povećana doza kortikosteroida. Pacijenti sa anamnezom
intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa povezanog sa lijekom bili
su isključeni.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali lijek Alunbrig
90 mg jednom dnevno (režim doziranja 90 mg, N=112) ili 180 mg jednom
dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno (režim doziranja
180 mg, N=110). Medijana trajanja praćenja bila je 22,9 mjeseci.
Randomizacija je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne,
odsutne) i najboljem prethodnom odgovoru na liječenje krizotinibom
(kompletan ili djelimičan odgovor, bilo koji drugi odgovor/nepoznato).
Glavna mjera ishoda bila je potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR)
prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST
v1.1), prema procjeni ispitivača. Dodatne mjere ishoda uključivale su
potvrđenu ORR prema ocjeni Nezavisne ocjenjivačke komisije (engl.
Independent Review Committee, IRC); vrijeme do odgovora; preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS); trajanje odgovora (DOR); ukupno
preživljavanje; i intrakranijalni ORR i intrakranijalni DOR, prema
procjeni IRC-a.
Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u
ispitivanju ALTA bile su medijana starosti od 54 godine (raspon od 18 do
82; 23% starosti 65 i više), 67% bijelaca i 31% azijata, 57% žena, 36%
ECOG PS 0 i 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS 2, 60% ispitanika koji nikada
nijesu pušili, 35% bivših pušača, 5% trenutnih pušača, 98% 4. stadijum,
97% adenokarcinom i 74% prethodna hemoterapija. Najčešća mjesta
ekstratorakalnih metastaza uključivala su 69% mozak (od kojih je 62%
prethodno imalo zračenje mozga), 39% kosti i 26% jetru.
Rezultati efikasnosti iz analize ispitivanja ALTA sažeto su prikazani u
Tabeli 6, a Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema procjeni ispitivača
prikazana je na Slici 2.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA (ITT populacija)
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Parametar | Procjena ispitivača | IRC procjena |
| efikasnosti | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 90 mg režim^(* | 180 mg režim ^(† | 90 mg režim ^(* | 180 mg režim ^(† |
| | )N = 112 | )N = 110 | )N = 112 | )N = 110 |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Stopa objektivnog odgovora |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (%) | 46% | 56% | 51% | 56% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CI^(‡) | (35, 57) | (45, 67) | (41, 61) | (47, 66) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do odgovora |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (9,2; 17,7) | (10,2; 19,3) | (7,4; 24,9) | (12,8; 21,8) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (7,4; 11,1) | (11,1; 21) | (7,4; 12,8) | (11,6; 21,4) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 29,5 | 34,1 | Nije primjenljivo | Nije primjenljivo |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (18,2; NE) | (27,7; NE) | Nije primjenljivo | Nije primjenljivo |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 12‑mjesečna | 70,3% | 80,1% | Nije primjenljivo | Nije primjenljivo |
| vjerovatnoća | | | | |
| preživljavanja | | | | |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti
*režim 90 mg jednomt dnevno
†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno
‡Interval pouzdanosti za ORR prema procjeni ispitivača je 97,5% a za ORR
prema procjeni IRC-a je 95%
Slika 2: Preživljavanje bez progresije prema procjeni ispitivača: ITT
populacija po liječenoj grupi (ALTA)
[]
Odnos preživljavanja bez progresije
Liječene grupe - - - - 90mg režim 180mg režim
+ Cenzurisano
Vrijeme (Mjeseci)
Skraćenice: ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intent to
treat)
Napomena: Preživljavanje bez progresije bolesti definisano je kao
vrijeme od početka liječenja do datuma u kojem je prvi put dokazana
progresija bolesti ili je došlo do smrtnog ishoda, šta god nastupi
ranije.
*režim 90 mg jednom dnevno
†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno
Procjene IRC-a za intrakranijalni ORR i trajanje intrakranijalnog
odgovora kod pacijenata u ispitivanju ALTA sa mjerljivim metastazama na
mozgu (≥ 10 mm na najdužem promjeru) na početku liječenja sažeto su
prikazane u Tabeli 7.
Tabela 7: Intrakranijalna efikasnost kod pacijenata sa mjerljivim
metastazama na početku liječenja u ispitivanju ALTA
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| IRC-procijenjeni parametar | Pacijenti sa mjerljivim metastazama na mozgu na |
| efikasnosti | početku liječenja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 90 mg režim* | 180 mg režim ^(†) |
| | (N = 26) | (N = 18) |
+================================+=========================+=========================+
| Intrakranijalna stopa objektivnog odgovora |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (%) | 50% | 67% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (30, 70) | (41, 87) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa kontrole intrakranijalne bolesti |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (%) | 85% | 83% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (65, 96) | (59, 96) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje intrakranijalnog odgovora‡ |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 9,4 | 16,6 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (3,7; 24.9) | (3,7; NP) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
% CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti
*režim 90 mg jednom dnevno
†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno
‡Događaji uključuju progresiju intrakranijalne bolesti (nove lezije,
rast promjera intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže
vrijednosti, ili jednoznačno utvrđenu progresiju intrakranijalnih
ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod.
Kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na početku liječenja stopa
kontrole intrakranijalne bolesti bila je 77,8% (95% CI 67,2-86,3) u
grupi liječenoj sa 90 mg (N=81) i 85,1% (95% CI 75-92,3) u grupi sa 180
mg (N=74).
Ispitivanje 101
U posebnom ispitivanju određivanja doze, 25 pacijenta sa ALK-pozitivnim
NSCLC-om, sa progresijom na krizotinibu, primalo je 180 mg lijeka
Alunbrig jednom dnevno uz uvodni režim 7-dnevnog uzimanja 90 mg jednom
dnevno. Među njima, 19 pacijenata imalo je potvrđenu stopu objektivnog
odgovora prema procjeni ispitivača (76%; 95% CI: 55, 91) a medijana
trajanja odgovora među tih 19 ispitanika sa odgovorom prema KM procjeni
bila je 26,1 mjesec (95% CI: 7,9; 26,1). KM medijana PFS-a bila je 16,3
mjeseca (95% CI: 9,2; NP), a 12-mjesečna vjerovatnoća ukupnog
preživljavanja bila je 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Alunbrig u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje karcinoma pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog)
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod pedijatrijske
populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
U ispitivanju 101, nakon peroralne primjene jedne doze brigatiniba
(30-240 mg) kod pacijenata, medijana vremena do postizanja maksimalne
koncentracije (T_(max)) bila je 1-4 sati od primjene. Nakon jednokratne
doze i u stanju dinamičke ravnoteže, sistemska izloženost bila je
proporcionalna dozi u rasponu doza 60-240 mg jednom dnevno. Umjerena
akumulacija lijeka zabilježena je nakon ponovne primjene (akumulacioni
odnos geometrijskih sredina: 1,9 do 2,4). Geometrijska sredina C_(max)
brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže u dozama od 90 mg i 180 mg
jednom dnevno bila je 552, odnosno 1452 ng/ml, a pripadajući PIK_(0-τ)
bio je 8165, odnosno 20276 h∙ng/ml. Brigatinib je supstrat transportnih
proteina P-gp i BCRP.
Kod zdravih ispitanika, obrok sa visokim udjelom masti, u poređenju sa
primjenom natašte, umanjiio je C_(max) brigatiniba za 13% bez uticaja na
PIK. Brigatinib se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Brigatinib se umjereno vezivao (91%) za proteine u ljudskoj plazmi, a
vezivanje nije zavisilo od koncentracije. Odnos koncentracije u krvi i
plazmi iznosi 0,69. Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba
jednom dnevno, geometrijska sredina prividnog volumena distribucije
(V_(z)/F) brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 307 l,
ukazujući na umjerenu distribuciju u tkiva.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro pokazala su da se brigatinib prvenstveno metaboliše
putem CYP2C8 i CYP3A4, a u puno manjoj mjeri putem CYP3A5.
Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 180 mg [¹⁴C]brigatiniba
zdravim ispitanicima, N-demetilacija i konjugacija sa cisteinom bile su
dva glavna puta metaboličkog klirensa. Putem urina i fecesa zajedno,
izlučeno je 48%, 27% i 9,1% radioaktivne doze brigatiniba u
nepromijenjenom obliku, N-desmetilbrigatiniba (AP26123), odnosno
konjugata brigatiniba sa cisteinom. Nepromijenjeni brigatinib bio je
glavni cirkulišući radioaktivni sastojak (92%) zajedno sa AP26123
(3,5%), primarnim metabolitom takođe opaženim in vitro. Kod pacijenata u
stanju dinamičke ravnoteže, PIK AP26123 u plazmi iznosio je < 10%
izloženosti brigatinibu. U in vitro testovima kinaze i kulture ćelija,
metabolit AP26123 inhibirao je ALK uz približno trostruko nižu
potentnost nego brigatinib.
Eliminacija
Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba jednom dnevno,
geometrijska sredina prividnog peroralnog klirensa (CL/F) brigatiniba u
stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 8,9 l/h, a medijana poluvremena
eliminacije iz plazme iznosila je 24 sata.
Primarni put izlučivanja brigatiniba je putem fecesa. Kod šest zdravih
muških ispitanika koji su dobili jednokratnu peroralnu dozu od 180 mg
[¹⁴C]brigatiniba, 65% primijenjene doze izlučilo se u fecesu, a 25%
primijenjene doze izlučilo se urinom. Nepromijenjeni brigatinib
predstavljao je 41% i 86% ukupne radioaktivnosti u fecesu, odnosno
urinu, a ostatak su bili metaboliti.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika brigatiniba okarakterisana je kod zdravih ispitanika sa
normalnom funkcijom jetre (N=9) i pacijenata sa blagim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadijum A, N=6), umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
stadijum B, N=6) ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C,
N=6). Farmakokinetika brigatiniba bila je slična između zdravih
ispitanika sa normalnom funkcijom jetre i pacijenata sa blagim
(Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem
jetre. PIK_(0-INF) za nevezani lijek je bila 37% viša kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C) u poređenju sa zdravim
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu rezultata populacijske farmakokinetičke analize,
farmakokinetika brigatiniba slična je kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
bubrega (eGFR ≥ 30 ml/min). U farmakokinetičkom ispitivanju, PIK_(0-INF)
za nevezani lijek je bila 94% viša kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega (eGFR < 30 ml/min, N=6) u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min, N=8) (vidjeti dio 4.2).
Rasa i pol
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da rasa i pol nijesu
imali uticaja na farmakokinetiku brigatiniba.
Starosna dob, tjelesna masa i koncentracije albumina
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da tjelesna masa,
starosna dob i koncentracija albumina nijesu imali klinički značajan
uticaj na farmakokinetiku brigatiniba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja bezbjednosne farmakologije brigatiniba identifikovala su
potencijal za efekte na pluća (promijenjena brzina disanja, kod 1-2 puta
C_(max) kod ljudi), efekte na kardiovaskularni sistem (promijenjena
srčana frekvencija i krvni pritisak; za 0,5 puta C_(max) kod ljudi) i
efekte na bubrege (smanjena funkcija bubrega; za 1-2,5 puta C_(max) kod
ljudi), ali nijesu ukazala na bilo kakav potencijal za produženje QT
intervala niti efekte na neurološku funkciju.
Neželjena dejstva opažena kod životinja pri nivoima izloženosti sličnima
kliničkim izloženostima, sa mogućom povezanosti sa kliničkom upotrebom,
ispoljile su na sljedećim organima/organskim sistemima:
gastrointestinalni sistem, koštana srž, oči, testisi, jetra, bubrezi,
kost i srce. Ovi efekti uopšteno su bili reverzibilni za vrijeme
oporavka bez primjene doze; ipak, efekti na očima i testisima bili su
značajni izuzeci zbog nedostatka oporavka.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze, opažene su promjene na
plućima (pjenasti alveolarni makrofagi) kod majmuna pri izloženosti ≥
0,2 puta PIK kod ljudi; međutim, one su bile minimalne i slične onima
prijavljenima kao osnovni nalaz kod neliječenih majmuna, pa nema
kliničkih dokaza o respiratornom distresu kod ovih majmuna.
Ispitivanja kancerogenosti sa brigatinibom nijesu sprovedena.
Brigatinib nije bio mutagen in vitro u bakterijskom testu reverzne
mutacije (Ames) ili testovima hromozomskih aberacija u ćelijama sisara,
ali je blago povisio broj mikronukleusa u mikronukleusnom testu koštane
srži pacova. Mehanizam indukcije mikronukleusa bio je abnormalna
segregacija hromozoma (aneugenost), a ne klastogeni efekat na hromozome.
Ovaj je efekat opažen na približno pet puta većoj izloženosti od one kod
ljudi pri dnevnoj dozi od 180 mg jednom dnevno.
Brigatinib može smanjiti plodnost mužjaka. U ispitivanju ponovljenih
doza na životinjama, opažena je testikularna toksičnost. Kod pacova,
nalazi su uključivali nižu masu testisa, sjemenih kesica i prostate, kao
i degeneraciju kanala testisa; ti efekti nijesu bili reverzibilni tokom
vremena oporavka. Kod majmuna, nalazi su uključivali smanjenu veličinu
testisa zajedno sa mikroskopskim dokazom postojanja hipospermatogeneze;
ti su efekti bili reverzibilni tokom vremena oporavka. Ukupno, ti efekti
na reproduktivne organe mužjaka pacova i majmuna javljali su se pri
izloženostima ≥ 0,2 - puta od PIK-a opaženog kod pacijenata pri dozi od
180 mg jednom dnevno. U opštim toksikološkim ispitivanjima nijesu
opaženi vidljivi štetni efekti na reproduktivne organe ženki pacova i
majmuna.
U ispitivanju embriofetalnog razvoja, u kojem su na skotnim ženkama
pacova primjenjivane dnevne doze brigatiniba za vrijeme organogeneze,
opažene su anomalije skeleta povezane sa dozom pri dozama približno 0,7
puta nižim od ljudske izloženosti na osnovu PIK pri dnevnoj dozi od 180
mg jednom dnevno. Nalazi su uključivali smrtnost embriona, smanjen rast
fetusa i promjene skeleta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Silicijum dioksid, koloidni, hidrofobni
Magnezijum stearat
Omotač tablete
Talk
Makrogol
Polivinil alkohol
Titan dioksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Alunbrig 30 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od
polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom
pokrovnom folijom sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Alunbrig 90 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od
polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom
pokrovnom folijom sa 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4
blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Alunbrig 180 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od
polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom
pokrovnom folijom sa 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4
blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Alunbrig, film tableta, 30 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/20/1220 - 421
Alunbrig, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/1221 - 422
Alunbrig, film tableta, 180 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/21/750 - 3580
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Alunbrig, film tableta, 30 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
26.11.2020. godine
Alunbrig, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
26.11.2020. godine
Alunbrig, film tableta, 180 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
13.05.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Alunbrig, 30 mg, film tableta
Alunbrig, 90 mg, film tableta
Alunbrig, 180 mg, film tableta
INN: brigatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Alunbrig 30 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 30 mg brigatiniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 56 mg laktoze, monohidrata.
Alunbrig 90 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 90 mg brigatiniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 168 mg laktoze, monohidrata.
Alunbrig 180 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 180 mg brigatiniba.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 336 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Alunbrig 30 mg film tablete
Okrugla, bijela do skoro bijela film tableta promjera oko 7 mm sa
utisnutom oznakom „U3“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.
Alunbrig 90 mg film tablete
Ovalna, bijela do skoro bijela film tableta dužine oko 15 mm sa
utisnutom oznakom „U7“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.
Alunbrig 180 mg film tablete
Ovalna, bijela do skoro bijela film tableta dužine oko 19 mm sa
utisnutom oznakom „U13“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl.
non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na kinazu anaplastičnog
limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji prethodno nijesu
liječeni ALK inhibitorima.
Lijek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om prethodno liječenih
krizotinibom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Alunbrig mora započeti i nadzirati ljekar sa iskustvom
u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.
ALK pozitivni status NSCLC-a mora biti poznat prije početka liječenja
lijekom Alunbrig. Za odabir pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC-om
neophodan je validirani ALK test (vidjeti dio 5.1). Testiranje za ALK
pozitivni NSCLC se mora sprovoditi u laboratoriji koja je dokazano
stručna u korišćenju odabrane tehnologije ispitivanja.
Doziranje
Preporučena početna doza lijeka Alunbrig je 90 mg jedom dnevno tokom
prvih 7 dana, a potom 180 mg jednom dnevno.
Ako se uzimanje lijeka Alunbrig prekine na 14 dana ili duže zbog razloga
koji nijesu u vezi sa neželjenim dejstvima, liječenje treba nastaviti sa
90 mg jednom dnevno tokom 7 dana prije povećanja na prethodno
podnošljivu dozu.
Ako pacijent propusti dozu ili nakon uzimanja doze povrati, ne smije
primijeniti dodatnu dozu, već sljedeću dozu treba uzeti u planirano
vrijeme.
Liječenje treba nastaviti sve dok postoji klinička korist.
Prilagođavanje doze
Na osnovu bezbjednosti i podnošljivosti lijeka za pojedinog pacijenta,
može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu.
U Tabeli 1 prikazani su nivoi smanjenja doze lijeka Alunbrig.
Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze lijeka Alunbrig
+----------------+-----------------------------------------------------------+
| Doza | Nivoi smanjenja doze |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Prva | Druga | Treća |
+================+===================+===================+===================+
| 90 mg jednom | smanjiti na 60 mg | trajno prekinuti | nije primjenljivo |
| dnevno | jednom dnevno | | |
| | | | |
| (prvih 7 dana) | | | |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 180 mg jednom | smanjiti na 120 | smanjiti na 90 mg | smanjiti na 60 mg |
| dnevno | mg jednom dnevno | jednom dnevno | jednom dnevno |
+----------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Liječenje lijekom Alunbrig se mora trajno prekinuti ako pacijent ne može
tolerisati dozu od 60 mg jednom dnevno.
Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Alunbrig radi zbrinjavanja
neželjenih dejstava sažete su u Tabeli 2.
Tabela 2: Preporučena prilagođavanja doze lijeka Alunbrig usljed
neželjenih dejstava
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Neželjeno djestvo | Težina* | Prilagođavanje doze |
+=========================+:========================+======================================+
| Intersticijalna bolest | 1. stepen | - Ako se događaj javi tokom prvih 7 |
| pluća (IBP)/pneumonitis | | dana liječenja, uzimanje lijeka |
| | | Alunbrig treba prekinuti do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti istom dozom i ne |
| | | povećavati je na 180 mg jednom |
| | | dnevno. |
| | | |
| | | - Ako se IBP/pneumonitis javi nakon |
| | | prvih 7 dana liječenja, uzimanje |
| | | lijeka Alunbrig treba prekinuti do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti istom dozom. |
| | | |
| | | - Ako se IBP/pneumonitis ponovno |
| | | javi, liječenje lijekom Alunbrig |
| | | se mora trajno prekinuti. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | 2. stepen | - Ako se IBP/pneumonitis javi tokom |
| | | prvih 7 dana liječenja, uzimanje |
| | | lijeka Alunbrig treba prekinuti do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom opisanom u |
| | | Tabeli 1 i ne povećavati je na 180 |
| | | mg jednom dnevno. |
| | | |
| | | - Ako se IBP/pneumonitis javi nakon |
| | | prvih 7 dana liječenja, uzimanje |
| | | lijeka Alunbrig treba prekinuti do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom opisanom u |
| | | Tabeli 1. |
| | | |
| | | - Ako se IBP/pneumonitis ponovno |
| | | javi, liječenje lijekom Alunbrig |
| | | se mora trajno prekinuti. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | 3. ili 4. stepen | - Liječenje lijekom Alunbrig se mora |
| | | trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Hipertenzija | Hipertenzija 3. stepena | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | (SKP ≥ 160 mmHg ili | lijeka Alunbrig dok se |
| | DKP ≥ 100 mmHg, | hipertenzija ne vrati do stepena ≤ |
| | indikovana medicinska | 1 (SKP < 140 mmHg i DKP < 90 mmHg) |
| | intervencija, više od | i potom nastaviti liječenje istom |
| | jednog antihipertenziva | dozom. |
| | ili indikovana | |
| | intenzivnija terapija | - Ako se vrati hipertenzija 3. |
| | nego što je ranije | stepena, potrebno je prekinuti |
| | korišćena) | primjenu lijeka Alunbrig dok se |
| | | hipertenzija ne vrati na stepen ≤ |
| | | 1, a potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili ga trajno prekinuti. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | Hipertenzija 4. stepena | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | (posljedice opasne po | lijeka Alunbrig dok se |
| | život, indikovana hitna | hipertenzija ne vrati do stepena ≤ |
| | intervencija) | 1 (SKP < 140 mmHg i DKP < 90 |
| | | mmHg), a potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili ga trajno prekinuti. |
| | | |
| | | - Ako se vrati hipertenzija 4. |
| | | stepena, liječenje lijekom |
| | | Alunbrig se mora trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Bradikardija (srčana | Simptomatska | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| frekvencija niža od | bradikardija | lijeka Alunbrig do oporavka do |
| 60 otkucaja u minuti) | | asimptomatske bradikardije ili |
| | | postizanja srčane frekvencije u |
| | | mirovanju od 60 ili više otkucaja |
| | | u minuti. |
| | | |
| | | - Ako se identifikuje istovremeno |
| | | primjenjivani lijek za koji je |
| | | poznato da uzrokuje bradikardiju i |
| | | prekine se njegova primjena ili mu |
| | | se prilagodi doza, primjenu lijeka |
| | | Alunbrig treba nastaviti u istoj |
| | | dozi nakon oporavka do |
| | | asimptomatske bradikardije ili |
| | | postizanja srčane frekvencije u |
| | | mirovanju od 60 ili više otkucaja |
| | | u minuti. |
| | | |
| | | - Ako se ne identifikuje istovremeno |
| | | primjenjivani lijek za koji je |
| | | poznato da uzrokuje bradikardiju |
| | | ili ako se ne prekine njegova |
| | | primjena niti mu se izmijeni doza, |
| | | nakon oporavka do asimptomatske |
| | | bradikardije ili postizanja srčane |
| | | frekvencije u mirovanju od 60 ili |
| | | više otkucaja u minuti, liječenje |
| | | lijekom Alunbrig treba nastaviti |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | Bradikardija sa po | - Ako se identifikuje istovremeno |
| | život opasnim | primjenjivani lijek koji doprinosi |
| | posljedicama, | stanju i prekine se njegova |
| | indikovana hitna | primjena ili mu se prilagodi doza, |
| | intervencija | nakon oporavka do asimptomatske |
| | | bradikardije ili postizanja srčane |
| | | frekvencije u mirovanju od 60 ili |
| | | više otkucaja u minuti, liječenje |
| | | lijekom Alunbrig treba nastaviti |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1, uz učestali nadzor kako je |
| | | klinički indikovano. |
| | | |
| | | - Liječenje lijekom Alunbrig se mora |
| | | trajno prekinuti ako se ne |
| | | identifikuje istovremeno |
| | | primjenjivani lijek koji doprinosi |
| | | stanju. |
| | | |
| | | - U slučaju ponovne pojave liječenje |
| | | lijekom Alunbrig se mora trajno |
| | | prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Porast vrijednosti CPK | Porast vrijednosti CPK | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | 3. ili 4. stepena (> | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | 5,0 × GGN) sa mišićnim | stepen ≤ 1 (≤ 2,5 × GGN) porasta |
| | bolom ili slabosti | vrijednosti CPK ili na početnu |
| | stepena ≥ 2 | vrijednost, a potom nastaviti |
| | | liječenje u istoj dozi. |
| | | |
| | | - Ako se vrati porast vrijednosti |
| | | CPK 3. ili 4. stepena, sa mišićnim |
| | | bolom ili slabosti stepena ≥ 2, |
| | | potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | | porast vrijednosti CPK stepena ≤ 1 |
| | | (≤ 2,5 × GGN) ili na početnu |
| | | vrijednost, a zatim nastaviti |
| | | liječenje sljedećom nižom dozom |
| | | prema Tabeli 1. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Porast vrijednosti | Porast vrijednosti | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| lipaze ili amilaze | lipaze ili amilaze 3. | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | stepena (> 2,0 × GGN) | stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN) ili na |
| | | početnu vrijednost, a potom |
| | | nastaviti liječenje u istoj dozi. |
| | | |
| | | - Ako se vrati porast vrijednosti |
| | | lipaze ili amilaze 3. stepena, |
| | | potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | | stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN) ili na |
| | | početnu vrijednost, a potom |
| | | nastaviti liječenje sljedećom |
| | | nižom dozom prema Tabeli 1. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | Porast vrijednosti | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | lipaze ili amilaze 4. | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | stepena (> 5,0 x GGN) | stepen ≤ 1 (≤ 1,5 × GGN), a potom |
| | | nastaviti liječenje sljedećom |
| | | nižom dozom prema Tabeli 1. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Hepatotoksičnost | Porast vrijednosti | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | alanin aminotransferaze | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | (ALT) ili aspartat | početne vrijednosti ili |
| | aminotransferaze (AST) | vrijednosti jednake 3 × GGN ili |
| | stepena ≥ 3 (> 5,0 × | niže, a potom nastaviti liječenje |
| | GGN) sa bilirubinom ≤ 2 | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | × GGN | 1. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | Porast vrijednosti | - Liječenje lijekom Alunbrig se mora |
| | ALT-a ili AST-a stepena | trajno prekinuti. |
| | ≥ 2 (>3 × GGN) uz | |
| | istovremeno povišenje | |
| | ukupnog bilirubina > 2 | |
| | × GGN u odsustvu | |
| | holestaze ili hemolize | |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Hiperglikemija | Za 3. stepen (više od | - Ako se adekvatna kontrola |
| | 250 mg/dl ili 13,9 | hiperglikemije ne može postići |
| | mmol/l) ili viši | optimalnim medicinskim |
| | | zbrinjavanjem, potrebno je |
| | | prekinuti primjenu lijeka Alunbrig |
| | | do postizanja odgovarajuće |
| | | kontrole hiperglikemije. |
| | | |
| | | Nakon oporavka liječenje lijekom |
| | | Alunbrig se može nastaviti |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili se može trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaj vida | 2. ili 3. stepen | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na 1. |
| | | stepen ili početno stanje, a potom |
| | | nastaviti liječenje sljedećom |
| | | nižom dozom prema Tabeli 1. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | 4. stepen | - Liječenje lijekom Alunbrig se mora |
| | | trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| Druga neželjena dejstva | 3. stepen | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | | početno stanje, a potom nastaviti |
| | | liječenje istom dozom. |
| | | |
| | | - Ako se ponovi neželjena rekcija 3. |
| | | stepena, potrebno je prekinuti |
| | | primjenu lijeka Alunbrig do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili ga trajno prekinuti. |
| +-------------------------+--------------------------------------+
| | 4. stepen | - Potrebno je prekinuti primjenu |
| | | lijeka Alunbrig do oporavka na |
| | | početno stanje, a potom nastaviti |
| | | liječenje sljedećom nižom dozom |
| | | prema Tabeli 1. |
| | | |
| | | - Ako se ponovi neželjeno dejstvo 4. |
| | | stepena, potrebno je prekinuti |
| | | primjenu lijeka Alunbrig do |
| | | oporavka na početno stanje, a |
| | | potom nastaviti liječenje |
| | | sljedećom nižom dozom prema Tabeli |
| | | 1 ili ga trajno prekinuti. |
+-------------------------+-------------------------+--------------------------------------+
| CPK = kreatin fosfokinaza; DKP = dijastolini krvni pritisak; SKP = sistolni krvni |
| pritisak; GGN = gornja granica normale |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
*Stepenovanje na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za
neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak. Verzija 4.0 (NCI CTCAE
v4).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka Alunbrig kod
pacijenata starosti 65 i više godina ukazuju na to da nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.8). Za
pacijente starije od 85 godina nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Alunbrig kod pacijenata sa
blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim oštećenjem
jetre (Child-Pugh stadijum B). Za pacijente sa teškim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadijum C) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg
jednom dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 120 mg jednom dnevno (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (procijenjena
brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 30 ml/min) nije potrebno
prilagođavanje doze lijeka Alunbrig. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega (eGFR < 30 ml/min) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg
jednom dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 90 mg jednom dnevno (vidjeti
dio 5.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega moraju se pažljivo
nadzirati zbog novih ili pogoršanih respiratornih simptoma koji mogu
ukazivati na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u
prvoj nedjelji (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig kod pacijenata mlađih od 18
godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Alunbrig je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba
progutati cijele i sa vodom. Lijek Alunbrig se može uzimati sa hranom
ili bez nje.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta mogu povećati koncentracije brigatiniba
u plazmi, pa ih treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neželjena dejstva na plućima
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig mogu se pojaviti teška, po
život opasna i smrtonosna neželjena dejstva na plućima, uključujući ona
sa simptomima koji ukazuju na ILD/pneumonitis (vidjeti dio 4.8).
Većina neželjenih dejstava na plućima uočena je tokom prvih 7 dana
liječenja. Neželjena dejstva na pluća 1-2. stepena povukla su se sa
prekidom liječenja ili prilagođavanjem doze. Stariji uzrast i kraće
razdoblje (kraće od 7 dana) između posljednje doze krizotiniba i prve
doze lijeka Alunbrig bili su svaki za sebe povezani sa povećanom stopom
neželjenih dejstava na plućima. Te faktore treba uzeti u obzir pri
početku liječenja lijekom Alunbrig. Pacijenti sa anamnezom IBP-a ili
pneumonitisa izazvanog lijekom bili su isključeni iz pivotalnih
ispitivanja.
Neki pacijenti su dobili pneumonitis kasnije tokom liječenja lijekom
Alunbrig.
Pacijenti se moraju pažljivo nadzirati zbog pojave novih ili pogoršanih
respiratornih simptoma (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u prvoj
nedjelji liječenja. Znakove pneumonitisa treba odmah istražiti kod svih
pacijenata sa pogoršanim respiratornim simptomima. Ako se sumnja na
pneumonitis, uzimanje sljedeće doze lijeka Alunbrig treba odložiti, a
pacijente obraditi radi procjene drugih uzroka simptoma (npr. plućna
embolija, progresija tumora i infektivno zapaljenje pluća). Potrebno je
odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Hipertenzija
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se hipertenzija
(vidjeti dio 4.8).
Tokom liječenja lijekom Alunbrig mora se redovno pratiti krvni pritisak.
Hipertenziju treba liječiti prema standardnim smjernicama kako bi se
kontrolisao krvni pritisak. Potrebno je češće pratiti srčanu frekvenciju
ako se kod pacijenta ne može izbjeći istovremena upotreba lijeka za koji
je poznato da uzrokuje bradikardiju. U slučajevima teške hipertenzije
(stepena ≥ 3), primjenu lijeka Alunbrig treba prekinuti dok se
hipertenzija ne vrati do 1. stepena ili početne vrijednosti. Potrebno je
odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Bradikardija
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se bradikardija
(vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se lijek Alunbrig primjenjuje
u kombinaciji sa drugim ljekovima za koje je poznato da uzrokuju
bradikardiju. Srčana frekvencija i krvni pritisak se moraju redovno
pratiti.
Ako se javi simptomatska bradikardija, potrebno je prekinuti primjenu
lijeka Alunbrig i procijeniti istovremenu primjenu ljekova za koje je
poznato da uzrokuju bradikardiju. Nakon oporavka, potrebno je
odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2). U slučaju
bradikardije opasne po život, ako se ne identifikuje istovremeno
primjenjivani lijek koji doprinosi stanju, ili u slučaju ponovne pojave,
potrebno je prekinuti liječenje lijekom Alunbrig (vidjeti dio 4.2).
Poremećaj vida
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila su se neželjena dejstva
koja su uzrokovala poremećaj vida (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba
savjetovati da prijave sve poremećaje vida. Za nove ili pogoršane teške
simptome poremećaja vida potrebno je razmotriti oftalmološku procjenu i
smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).
Porast nivoa kreatin fosfokinaze (CPK)
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa CPK
(vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da prijave sve
neobjašnjive bolove u mišićima, osjetljivost ili slabost. Nivoi CPK
moraju se redovno pratiti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig. U
zavisnosti od težine porasta nivoa CPK i ukoliko je povezan sa mišićnim
bolom ili slabosti, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig i
izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Porast nivoa enzima pankreasa
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa amilaze
i lipaze (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja lijekom Alunbrig moraju se
redovno pratiti nivoi lipaze i amilaze. Na osnovu težine odstupanja u
laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Alunbrig
i izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa jetrenih
enzima (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze) i bilirubina
(vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Alunbrig, a potom
svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca liječenja, potrebno je pratiti
jetrenu funkciju, uključujući AST, ALT i ukupni bilirubin. Nakon toga je
potrebno periodično praćenje. Na osnovu težine odstupanja u
laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primjenu i izvršiti
odgovarajuće prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Hiperglikemija
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javio se porast nivoa glukoze
u serumu. Prije početka liječenja lijekom Alunbrig potrebno je odrediti
glukozu u serumu natašte i nakon toga je periodično pratiti. Po potrebi,
treba započeti ili optimizovati antihiperglikemijsko liječenje. Ako se
optimalnim terapijskim mjerama ne može postići adekvatna kontrola
glikemije, primjenu lijeka Alunbrig treba prekinuti dok se ne postigne
odgovarajuća kontrola glikemije; nakon oporavka može se razmotriti
smanjenje doze kako je opisano u Tabeli 1 ili liječenje lijekom Alunbrig
treba trajno prekinuti.
Interakcije sa drugim ljekovima
Istovremenu primjenu lijeka Alunbrig sa jakim inhibitorima CYP3A treba
izbjegavati. Ako nije moguće izbjeći istovremenu primjenu sa jakim
inhibitorom CYP3A, potrebno je smanjiti dozu lijeka Alunbrig sa 180 mg
na 90 mg, ili sa 90 mg na 60 mg. Nakon prekida liječenja jakim
inhibitorom CYP3A, liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi
koja je bila podnošljiva prije početka liječenja jakim inhibitorom
CYP3A.
Istovremenu primjenu lijeka Alunbrig sa jakim i umjerenim induktorima
CYP3A treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5). Ukoliko se istovremena
primjena sa umjerenim induktorima CYP3A ne može izbjeći, doza lijeka
Alunbrig se može povećati u koracima od 30 mg nakon 7 dana liječenja
trenutno podnošljivom dozom lijeka Alunbrig, do maksimalno dvostruke
doze lijeka Alunbrig koja je bila podnošljiva prije uvođenja umjerenog
induktora CYP3A. Nakon prekida liječenja umjerenim induktorom CYP3A,
liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila
podnošljiva prije početka liječenja umjerenim induktorom CYP3A.
Fotosenzitivnost i fotodermatoza
Kod pacijenata liječenih lijekom Alunbrig javila se fotosenzitivnost na
sunčevu svjetlost (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba savjetovati da
izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tokom uzimanja lijeka Alunbrig i
najmanje 5 dana nakon prekida liječenja. Pacijente treba savjetovati da
na otvorenom nose šešir i zaštitnu odjeću, kao i da koriste kremu za
sunčanje koja štiti od širokog spektra ultraljubičastih talasa A (UVA)/
ultraljubičastih talasa B (UVB) i balzam za usne (SPF ≥ 30) za zaštitu
od mogućih opekotina od sunca. Za teške reakcije fotosenzitivnosti (≥
stepen 3), lijek Alunbrig treba obustaviti do oporavka. Dozu je potrebno
prilagoditi (vidjeti dio 4.2).
Plodnost
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu
nehormonsku kontracepciju za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig i tokom
najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze. Muškarcima sa partnerkama
reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju
za vrijeme liječenja i tokom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze
lijeka Alunbrig (vidjeti dio 4.6).
Laktoza
Lijek Alunbrig sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom
laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju
ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj tableti,
te se u suštini može reći da je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Supstance koje mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi
Inhibitori CYP3A
In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP3A4/5. Kod
zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke doze itrakonazola od
200 mg dva puta na dan, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom dozom
brigatiniba od 90 mg povisila je C_(max) brigatiniba za 21 %,
PIK_(0-INF) za 101% (dvostruko) i PIK₀₋₁₂₀ za 82% (< dvostruko), u
odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primijenjenu samu. Potrebno je
izbjegavati istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A sa lijekom
Alunbrig, uključujući između ostalog određene antivirotike (npr.
indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), makrolidne antibiotike
(npr. klaritromicin, telitromicin, troleandomicin), antimikotike (npr.
ketokonazol, vorikonazol) i nefazodon. Ako se ne može izbjeći
istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A, dozu lijeka Alunbrig
treba smanjiti za približno 50% (tj. sa 180 mg na 90 mg ili sa 90 mg na
60 mg). Nakon prekida liječenja jakim inhibitorom CYP3A, treba nastaviti
liječenje lijekom Alunbrig u dozi koja je bila podnošljiva prije početka
liječenja jakim inhibitorom CYP3A.
Umjereni inhibitori CYP3A (npr. diltiazem i verapamil) mogu povećati PIK
brigatiniba za približno 40%, zasnovano na simulacijama iz fiziološki
baziranog farmakokinetičkog modela. Za kombinaciju lijeka Alunbrig i
umjerenih inhibitora CYP3A nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijente
bi trebalo pažljivo nadzirati kada se lijek Alunbrig daje istovremeno sa
umjerenim inhibitorima CYP3A.
Grejpfrut ili sok od grejpfruta takođe može povećati koncentracije
brigatiniba u plazmi, pa ga treba izbjegavati (vidjeti dio 4.2).
Inhibitori CYP2C8
In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP2C8. Kod
zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke doze gemfibrozila od
600 mg dva puta na dan, snažnog inhibitora CYP2C8, sa jednom dozom
brigatiniba od 90 mg smanjila je C_(max) brigatiniba za 41%, PIK_(0-INF)
za 12 % i PIK₀₋₁₂₀ za 15%, u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg
primijenjenu samu. Efekat gemfibrozila na farmakokinetiku brigatiniba
nije klinički značajan, a osnovni mehanizam smanjene izloženosti
brigatinibu nije poznat. Tokom istovremene primjene sa jakim
inhibitorima CYP2C8 nije potrebno prilagođavanje doze.
Inhibitori P-gp i BCRP
Brigatinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije
karcinoma dojke (BCRP) in vitro. Budući da brigatinib pokazuje visok
stepen rastvorljivosti i visok stepen permeabilnosti, ne očekuje se da
će inhibicija Pgp-a i BCRP-a dovesti do klinički značajne promjene u
sistemskoj izloženosti brigatinibu. Za vrijeme istovremene primjene
lijeka Alunbrig i inhibitora P-gp-a i BCRP-a nije potrebno
prilagođavanje doze.
Supstance koje mogu smanjiti koncentracije brigatiniba u plazmi
Induktori CYP3A
Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena višestruke dnevne doze
rifampicina od 600 mg, snažnog induktora CYP3A, sa jednom dozom
brigatiniba od 180 mg smanjila je C_(max) brigatiniba za 60%,
PIK_(0-INF) za 80% (petostruko) i PIK₀₋₁₂₀ za 80% (petostruko), u odnosu
na dozu brigatiniba od 180 mg primijenjenu samu. Potrebno je izbjegavati
istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A sa lijekom Alunbrig,
uključujući između ostalog rifampicin, karbamazepin, fenitoin,
rifabutin, fenobarbital i kantarion.
Umjereni induktori CYP3A mogu smanjiti PIK brigatiniba za približno 50%,
na osnovu simulacija iz fiziološki baziranog farmakokinetičkog modela.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu umjerenih induktora CYP3A
sa lijekom Alunbrig, uključujući između ostalog efavirenz, modafinil,
bosentan, etravirin i nafcilin. Ako nije moguće izbjeći istovremenu
primjenu s umjerenim induktorima CYP3A, doza lijeka Alunbrig može se
povećavati u koracima od 30 mg nakon 7 dana liječenja trenutno
podnošljivom dozom lijeka Alunbrig, do najviše dvostruke doze lijeka
Alunbrig koja je bila podnošljiva prije početka primjene umjerenog
induktora CYP3A. Nakon prekida liječenja umjerenim induktorom CYP3A,
liječenje lijekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila
podnošljiva prije početka liječenja umjerenim induktorom CYP3A.
Supstance čija se koncentracija u plazmi može promijeniti pod uticajem
brigatiniba
Supstrati CYP3A
In vitro ispitivanja na hepatocitima pokazala su da je brigatinib
induktor CYP3A4. Kod pacijenata s karcinomom, istovremena primjena
višestrukih dnevnih doza lijeka Alunbrig od 180 mg sa jednom peroralnom
dozom midazolama od 3 mg, osjetljivog supstrata CYP3A, smanjila je
C_(max) midazolama za 16%, PIK_(0-INF) za 26% i PIK_(0-last) za 30% u
odnosu na samu peroralnu dozu midazolama od 3 mg. Brigatinib snižava
koncentracije istovremeno primijenjenih ljekova u plazmi koji se
uglavnom metabolišu putem CYP3A. Prema tome, istovremenu primjenu lijeka
Alunbrig sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa (npr.
alfentanil, fentanil, hinidin, ciklosporin, sirolimus, takrolimus) treba
izbjegavati jer njihova efikasnost može biti smanjena.
Lijek Alunbrig takođe može indukovati druge enzime i transportere (npr.
CYP2C, P-gp) putem istih mehanizama odgovornih za indukovanje CYP3A
(npr. aktiviranje pregnan X receptora).
Supstrati transportera
Istovremena primjena brigatiniba sa supstratima P-gp-a, (poput
digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP-a (poput
metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina), transportera organskih
katjona 1 (OCT1), proteina za ekstruziju više ljekova i toksina 1
(MATE1), i 2K (MATE2K) može povisiti njihove koncentracije u plazmi.
Potrebno je pacijente pažljivo nadzirati kada se lijek Alunbrig daje
istovremeno sa supstratima tih transportera sa uskim terapijskim
indeksom (npr. digoksin, dabigatran, metotreksat).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom dobu koje se liječe lijekom Alunbrig treba
savjetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se liječe lijekom Alunbrig
takođe treba savjetovati da ne začnu dijete tokom liječenja. Žene u
reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste efikasnu nehormonsku
kontracepciju za vrijeme liječenja i tokom najmanje 4 mjeseca nakon
posljednje doze lijeka Alunbrig. Muškarcima sa partnerkama u
reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju
za vrijeme liječenja i tokom najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze
lijeka Alunbrig.
Plodnost
Nijesu dostupni podaci o efektu lijeka Alunbrig na plodnost kod ljudi. U
ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na mužjacima životinja,
pokazalo se da lijek Alunbrig može uzrokovati smanjenu plodnost mužjaka
(vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije
poznat.
Trudnoća
Lijek Alunbrig može nanijeti štetu fetusu ako se primjenjuje kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema kliničkih podataka o primjeni lijeka
Alunbrig kod trudnica. Lijek Alunbrig se ne smije koristiti tokom
trudnoće, osim ako kliničko stanje majke ne zahtijeva liječenje. Ako se
lijek Alunbrig koristi tokom trudnoće ili pacijentkinja zatrudni dok
uzima ovaj lijek, pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnim
opasnostima po fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se lijek Alunbrig u majčino mlijeko kod ljudi.
Dostupni podaci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino
mlijeko. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Alunbrig.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Alunbrig malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada na
mašinama. Međutim, potreban je oprez prilikom vožnje ili upravljanja
mašinama jer pacijenti mogu iskusiti smetnje pri vidu, vrtoglavicu ili
umor dok uzimaju lijek Alunbrig.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjena dejstva (≥ 25 %) prijavljena kod pacijenata liječenih
lijekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja bile su: povećani AST,
povećan CPK, hiperglikemija, povećana lipaza, hiperinsulinemija,
dijareja, povećan ALT, povećana vrijednosti amilaza, anemija, mučnina,
umor, hipofosfatemija, smanjen broj limfocita, kašalj, povećana
vrijednost alkalne fosfataze, osip, povišen APTT, rnialgija, glavobolja,
hipertenzija, smanjen broj bijelih krvnih ćelija, dispneja, povraćanje.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 2 %) prijavljena kod pacijenata
liječenih lijekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, osim
događaja u vezi sa progresijom neoplazme, bile su pneumonija,
pneumonitis, dispneja i pireksija.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Podaci opisani u nastavku odražavaju izlaganje lijeku Alunbrig u
preporučenom režimu doziranja primijenjenim u tri klinička ispitivanja:
ispitivanju faze 3 (ALTA lL) kod pacijenata sa uznapredovalim ALK
pozitivnim NSCLC-om koji nijesu prethodno liječeni inhibitorom ALK (N =
136), ispitivanju faze 2 (ALTA) kod pacijenata sa ALK pozitivnim
NSCLC-om liječenih lijekom Alunbrig koji su prethodno imali progresiju
na krizotinib (N = 110) i ispitivanju faze 1/2 povećanja/proširenja doze
kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima (N = 28). U tim
ispitivanjima medijana trajanja izloženosti kod pacijenata koji su
primali lijek Alunbrig u preporučenom režimu doziranja bila je 21,8
mjeseci.
Prijavljena neželjena dejstva prikazana su u Tabeli 3 i navedena prema
klasi sistema organa, preporučenim terminima i učestalosti. Kategorije
učestalosti su veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti
neželjena dejstva su prikazana prema redosljedu učestalosti.
Tabela 3: Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata liječenih lijekom
Alunbrig (prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene
događaje (CTCAE), verzija 4.03) u režimu doziranja od 180mg (N = 274)
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Kategorija | Neželjena dejstva^(†) | Neželjena dejstva 3. |
| organa | učestalosti | | ili 4. stepena |
| | | svih stepena | |
+====================+====================+=======================+=======================+
| Infekcije i | Veoma često | Pneumonija^(a, b) | |
| infestacije | | | |
| | | Infekcija gornjeg | |
| | | respiratornog trakta | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | | Pneumonija^(a) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Anemija | Smanjenje broja |
| limfnog sistema | | | limfocita |
| | | Smanjenje broja | |
| | | limfocita | |
| | | | |
| | | Povećanje nivoa APTT | |
| | | | |
| | | Smanjenje broja | |
| | | bijelih krvnih ćelija | |
| | | | |
| | | Smanjenje broja | |
| | | neutrofila | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Smanjen broj | Povećanje nivoa APTT |
| | | trombocita | |
| | | | Anemija |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Smanjenje broja |
| | | | neutrofila |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Hiperglikemija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | Hiperinsulinemija^(c) | |
| | | | |
| | | Hipofosfatemija | |
| | | | |
| | | Hipomagnezijemija | |
| | | | |
| | | Hiperkalcijemija | |
| | | | |
| | | Hiponatrijemija | |
| | | | |
| | | Hipokalijemija | |
| | | | |
| | | Smanjenje apetita | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | | Hipofosfatemija |
| | | | |
| | | | Hiperglikemija |
| | | | |
| | | | Hiponatrijemija |
| | | | |
| | | | Hipokalijemija |
| | | | |
| | | | Smanjenje apetita |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja^(d) | |
| sistema | | | |
| | | Periferna | |
| | | neuropatija^(e) | |
| | | | |
| | | Vrtoglavica | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Poremećaj pamćenja | Glavobolja^(d) |
| | | | |
| | | Disgeuzija | Periferna |
| | | | neuropatija^(e) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Veoma često | Poremećaj vida^(f) | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | | Poremećaj vida^(f) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Često | Bradikardija^(g) | Produženje QT |
| poremećaji | | | intervala na |
| | | Produženje QT | elektrokardiogramu |
| | | intervala u | |
| | | elektrokardiogramu | |
| | | | |
| | | Tahikardija^(h) | |
| | | | |
| | | Palpitacije | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Bradikardija^(g) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipertenzija^(i) | Hipertenzija^(i) |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Veoma često | Kašalj | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | Dispneja^(j) | |
| poremećaji | | | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Pneumonitis^(k) | Pneumonitis^(k) |
| | | | |
| | | | Dispneja^(j) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Povećane vrijednosti | Povećane vrijednosti |
| poremećaji | | lipaza | lipaza |
| | | | |
| | | Dijareja | |
| | | | |
| | | Povećane vrijednosti | |
| | | amilaza | |
| | | | |
| | | Mučnina | |
| | | | |
| | | Povraćanje | |
| | | | |
| | | Bol u abdomenu^(l) | |
| | | | |
| | | Konstipacija | |
| | | | |
| | | Stomatitis^(m) | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Suva usta | Povećane vrijednosti |
| | | | amilaza |
| | | Dispepsija | |
| | | | Mučnina |
| | | Flatulencija | |
| | | | Abdominalni bol^(l) |
| | | | |
| | | | Dijareja |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Pankreatitis | Povraćanje |
| | | | |
| | | | Stomatitis^(m) |
| | | | |
| | | | Dispepsija |
| | | | |
| | | | Pankreatitis |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma često | Povećane vrijednosti | |
| poremećaji | | AST | |
| | | | |
| | | Povećane vrijednosti | |
| | | ALT | |
| | | | |
| | | Povećane vrijednosti | |
| | | alkalne fosfataze | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Povećane vrijednosti | Povećane vrijednosti |
| | | laktat dehidrogenaza | ALT |
| | | u krvi | |
| | | | Povećane vrijednosti |
| | | Hiperbilirubinemija | AST |
| | | | |
| | | | Povećane vrijednosti |
| | | | alkalne fosfataze |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Hiperbilirubinemija |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Osip^(n) | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | Pruritus^(o) | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Suva koža | Osip^(n) |
| | | | |
| | | Reakcija | Reakcija |
| | | fotosenzitivnosti^(p) | fotosenzitivnosti^(p) |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Suva koža |
| | | | |
| | | | Pruritus^(o) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Povećane vrijednosti | Povećane vrijednosti |
| mišićno-koštanog | | CPK u krvi | CPK u krvi |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | Mijalgija^(q) | |
| | | | |
| | | Artralgija | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Mišićno-koštani bol u | |
| | | grudima Bol u udovima | |
| | | | |
| | | Mišićno-koštana | |
| | | ukočenost | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Bol u ekstremitetima |
| | | | |
| | | | Mišićno-koštana bol u |
| | | | grudima |
| | | | |
| | | | Mijalgija^(q) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | Veoma često | Povećane vrijednosti | |
| i urinarnog | | kreatinina u krvi | |
| sistema | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor^(r) | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | Edem^(s) | |
| | | | |
| | | Pireksija | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Često | Nekardiološki bol u | Umor^(r) |
| | | grudima | |
| | | | |
| | | Nelagodnost u grudima | |
| | | | |
| | | Bol | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Nekardiološki bol u |
| | | | grudima |
| | | | |
| | | | Pireksija |
| | | | |
| | | | Edem^(s) |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećan nivo | |
| | | holesterola u | |
| | | krvi^(t) | |
| | | | |
| | | Gubitak tjelesne mase | |
| +--------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | | Gubitak tjelesne mase |
+--------------------+--------------------+-----------------------+-----------------------+
| † Učestalosti za pojmove ND povezanih sa biohemijskim i hematološkim promjenama u |
| laboratorijskim nalazima određene su na osnovu učestalosti abnormalnih pomaka |
| laboratorijskih vrijednosti u odnosu na početne vrijednosti |
| |
| ^(a) Uključuje atipičnu pneumoniju, pneumoniju, aspiracijsku pneumoniju, kriptokoknu |
| pneumoniju, infekcije donjeg respiratomog trakta, virusne infekcije donjeg |
| respiratornog trakta, infekciju pluća |
| |
| ^(b) Uključuje događaje 5. petog stepena |
| |
| ^(c) Stepen nije primjenljiv |
| |
| ^(d) Uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju, nelagodnost u glavi, migrenu, tenzionu |
| glavobolju |
| |
| ^(e) Uključuje paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju, disesteziju, hiperesteziju, |
| hipoesteziju, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, perifernu motornu |
| neuropatiju, polineuropatiju, osjećaj pečenja, postherpesnu neuralgiju |
| |
| ^(f) Uključuje izmijenjenu percepciju dubine vida, kataraktu, stečeno neprepoznavanje |
| boja, diplopiju, glaukom, povišen intraokularni pritisak, makularni edem, fotofobiju, |
| fotopsiju, edem retine, zamagljen vid, smanjenu oštrinu vida, defekt vidnog polja, |
| oštećenje vida, odvajanje staklastog tijela, leteće mutnine u vidnom polju, amaurosis |
| fugax |
| |
| ^(g) Uključuje bradikardiju, sinusnu bradikardiju |
| |
| ^(h) Uključuje sinusnu tahikardiju, tahikardiju, atrijalnu tahikardiju, povećanu srčanu |
| frekvenciju |
| |
| ^(i) Uključuje povišen krvni pritisak, dijastolnu hipertenziju, hipertenziju, sistolnu |
| hipertenziju |
| |
| ^(j) Uključuje dispneju, dispneju pri naporu |
| |
| ^(k) Uključuje intersticijsku bolest pluća, pneumonitis |
| |
| ^(l) Uključuje nelagodnost u abdomenu, distenziju abdomena, bol u abdomenu, bol u |
| donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodnost u epigastrijumu |
| |
| ^(m) Uključuje aftozni stomatitis, stomatitis, aftozni ulkus, ulceracije u usnoj |
| duplji, mukozne lezije usne duplje |
| |
| ^(n) Uključuje akneiformni dermatitis, eritem, eksfolijativni osip, osip, eritematozni |
| osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni |
| osip, dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, generalizovani eritem, |
| folikularni osip, urtikariju, erupciju lijeka, toksičnu erupciju kože |
| |
| ^(o) Uključuje pruritus, alergijski pruritus, generalizovani pruritus, genitalni |
| pruritus, vulvovaginalni pruritus |
| |
| ^(p) Uključuje reakciju fotosenzitivnosti, polimorfne lake erupcije, solarni dermatitis |
| |
| ^(q) Uključuje mišićno-koštanu bol, mialgiju, spazam mišića, zategnutost mišića, |
| trzanje mišića, mišićno-koštanu nelagodnost |
| |
| ^(r) Uključuje asteniju, umor |
| |
| ^(s) Uključuje edem očnog kapka, edem lica, periferni edem, periorbitalni edem, |
| oticanje lica, generalizovani edem, periferno oticanje angioedem, oticanje usana, |
| periorbitalno oticanje, oticanje kože, oticanje kapaka |
| |
| ^(t) Uključuje povišen holesterol u krvi, hiperholesterolemiju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Neželjena dejstva na plućima
U ispitivanju ALTA 1L 2,9% pacijenata imalo je ILD/pneumonitis bilo
kojeg stepena na početku liječenja (u roku od 8 dana), a 2,2% pacijenata
imalo je ILD/pneumonitis 3. – 4. stepena. Nije bilo smrtnih slučajeva
ILD‑a/pneumonitisa. Uz to, 3,7% pacijenata imalo je pneumonitis kasnije
u liječenju.
U ispitivanju ALTA, 6,4% pacijenata imalo je na početku liječenja
neželjena dejstva na plućima nekog stepena, uključujući ILD/pneumonitis,
zapaljenje pluća i dispneju (u roku od 9 dana, medijana vremena do
pojave: 2 dana); 2,7% pacijenata imalo je neželjena dejstva na plućima
3-4. stepena, a 1 pacijent (0,5%) imao je pneumoniju sa smrtnim ishodom.
Zbog neželjenih dejstava na plućima 1-2. stepena, liječenje lijekom
Alunbrig je ili prekinuto i zatim nastavljeno ili je doza smanjena.
Neželjena dejstva na plućima na početku liječenja takođe su se javile u
ispitivanju povećanja doze kod pacijenata (N = 137) (Ispitivanje 101),
uključujući tri slučaja sa smrtnim ishodom (hipoksija, akutni
respiratorni distres sindrom i pneumonija).
Pored toga, 2,3% pacijenata u ispitivanju ALTA imalo je pneumonitis
kasnije tokom liječenja, dok su 2 pacijenta imala pneumonitis 3. stepena
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Starije osobe
Neželjeno dejstvo na plućima na početku liječenja prijavljeno je kod
10,1% pacijenata ≥ 65 godina, u poređenju sa 3,1% pacijenata < 65
godina.
Hipertenzija
Hipertenzija je prijavljena kod 30% pacijenata liječenih lijekom
Alunbrig u režimu doziranja od 180 mg, od kojih je 11% imalo
hipertenziju 3. stepena. Doza je zbog hipertenzije smanjena kod 1,5%
pacijenata na režimu doziranja od 180 mg. Srednji sistolni i dijastolni
krvni pritisak se kod svih pacijenata povisio tokom vremena (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Bradikardija
Bradikardija je prijavljena kod 8,4% pacijenata liječenih lijekom
Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.
Kod 8,4% pacijenata na režimu doziranja 180 mg prijavljena je srčana
frekvencija niža od 50 otkucaja u minuti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Poremećaj vida
Neželjena desjtva poremećaja vida prijavljene su kod 14% pacijenata
liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Među njima su
prijavljene tri neželjena dejstva 3. stepena (1,1%) uključujući
makularni edem i kataraktu.
Doza je zbog poremećaja vida smanjena kod dva pacijenta (0,7%) na režimu
doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Periferna neuropatija
Neželjeno dejstvo periferne neuropatije prijavilo je 20% pacijenata
liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Kod trideset i tri
posto pacijenata povukle su se sve neželjena dejstva periferne
neuropatije. Medijana trajanja periferne neuropatije bila je 6,6
mjeseci, uz maksimalno trajanje od 28,9 mjeseci.
Povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)
U ispitivanjima ALTA 1L i ALTA, povećane vrijednosti CPK prijavljene su
kod 64% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.
Incidencija povećane vrijednosti CPK 3.-4. stepena bila je 18%. Medijana
vremena do pojave povećanja vrijednosti CPK bila je 28 dana.
Doza je zbog povećanja vrijednosti CPK smanjena kod 10% pacijenata na
režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Povećane vrijednosti enzima pankreasa
Povećanje vrijednosti amilaze i lipaze prijavljene su kod 47% odnosno
54% pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.
Incidencija povećanja nivoa 3. i 4. stepena bila je 7,7% za amilazu i
15% za lipazu. Medijana vremena za pojavu povećane vrijednosti amilaze i
lipaze bila je 17 dana, odnosno 29 dana.
Doza je zbog povećanja vrijednosti lipaze i amilaze smanjena kod 4,7%,
odnosno 2,9% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove
4.2 i 4.4).
Povećane vrijednosti enzima jetre
Prijavljeno je povećanje vrijednosti ALT i AST kod 49% odnosno 68%
pacijenata liječenih lijekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg.
Incidencije povećanja nivoa 3. i 4. stepena, bile su 4,7% za ALT,
odnosno 3,6 % za AST.
Doza je zbog porasta ALT‑a i AST‑a smanjena kod 0,7% i 1,1% pacijenata u
režimu doziranja od 180 mg (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Hiperglikemija
Šezdeset i jedan posto pacijenata imalo je hiperglikemiju. Kod 6,6%
pacijenata javila se hiperglikemija 3. stepena.
Ni kod jednog pacijenata doza nije smanjena zbog hiperglikemije.
Fotosenzitivnost i fotodermatoza
Zbirna analiza podataka iz sedam kliničkih ispitivanja sa ukupno 804
pacijenata koji su liječeni lijekom Alunbrig u različitim režimima
doziranja, pokazala je da su fotosenzitivnost i fotodermatoza
zabilježene kod 5,8% pacijenata, a stepen 3-4 kod 0,7% pacijenata. Doza
je smanjena kod 0,4% pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Alunbrig. U slučaju
predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo nadzirati zbog neželjenih
dejstava (vidjeti dio 4.8) i pružiti mu odgovarajuću suportivnu njegu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01ED04
Mehanizam dejstva
Brigatinib je inhibitor tirozin kinaze koji djeluje na ALK (engl,
anaplastic lymphoma kinase), c-ros onkogen 1 (ROS1) i receptor insulinu
sličnog faktora rasta 1 (IGF-1R). U in vitro i in vivo testovima
brigatinib je inhibirao autofosforilaciju ALK i ALK-posredovanu
fosforilaciju signalnog proteina STAT3 nizvodne kaskade.
Brigatinib je inhibirao in vitro proliferaciju ćelijskih linija koje
eksprimiraju fuzijske proteine EML4-ALK i NPM-ALK i pokazao dozno
zavisnu inhibiciju rasta EML4-ALK-pozitivnog NSCLC ksenografta kod
miševa. Brigatinib je inhibirao, in vitro i in vivo, vijabilnost ćelija
koje eksprimiraju mutirane oblike EML4-ALK povezane sa rezistencijom na
inhibitore ALK, uključujući G1202R i L1196M.
Elektrofiziologija srca
U Ispitivanju 101, potencijal lijeka Alunbrig za produženje QT intervala
procijenjen je kod 123 pacijenta sa uznapredovalim malignim bolestima
nakon primjene doza brigatiniba od 30 mg do 240 mg jednom dnevno.
Maksimalna prosječna promjena QTcF (QT korigovan metodom Fridericia) u
odnosu na početnu vrijednost bila je manja od 10 msek. Analiza QT
intervala u odnosu na izloženost nije ukazala na produženje QTc
intervala zavisnog od koncentracije.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
ALTA 1L
Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig procijenjena je u
randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA 1L)
kod 275 odraslih pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC‑om
koji nijesu prethodno primili terapiju usmjerenu na ALK. Kriterijumi za
uključivanje dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim
preuređenjem (rearrangement) gena za ALK na osnovu testiranja prema
lokalnom standardu zaštite i ECOG funkcionalnog statusa 0‑2. Pacijenti
su mogli prethodno biti liječeni jednim režimom hemoterapije za lokalno
uznapredovalu ili metastatsku bolest. Neurološki stabilni pacijenti sa
liječenim ili neliječenim metastazama u centralnom nervnom sistemu
(CNS), uključujući leptomeningealne metastaze, mogli su učestvovati u
ispitivanju. Pacijenti sa anamnezom intersticijalne plućne bolesti,
pneumonitisa povezanog sa lijekom ili pneumonitisa zbog zračenja bili su
isključeni.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali Alunbrig 180 mg
jednom dnevno uz uvodno 7‑dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno (N = 137)
ili krizotinib 250 mg peroralno dva puta dnevno (N = 138). Randomizacija
je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i
prethodnom režimu hemoterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku
bolest (da, ne).
Pacijentima u grupi liječenih krizotinibom, kod kojih je došlo do
progresije bolesti, ponuđen je prelaz u grupu liječenih lijekom
Alunbrig. Od 121 pacijenta koji su randomizovani u grupi koja je primala
krizotinib i prekinuli su liječenje u ispitivanju do konačne analize, 99
(82%) pacijenata primilo je naknadne inhibitore ALK tirozin kinaze.
Osamdeset (66%) pacijenata koji su randomizovani u grupu koja je primala
krizotinib primilo je naknadno liječenje lijekom Alunbrig, uključujući
65 (54%) pacijenata koji su prešli u drugu grupu tokom ispitivanja.
Glavna mjera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression free survival, PFS) prema Kriterijumima za procjenu odgovora
kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid
Tumours, RECIST v1.1) prema procjeni Slijepo nezavisne komisije za
ocjenu (engl. Blinded Independent Review Committee, BIRC). Dodatne mjere
ishoda prema procjeni BIRC‑a uključuju potvrđenu stopu objektivnog
odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora (engl.
duration of response, DOR), vrijeme do postizanja odgovora, stopu
kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR), intrakranijalni ORR,
intrakranijalni PFS i intrakranijalni DOR. Ishodi koje je procijenio
ispitivač uključuju PFS i ukupno preživljavanje.
Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u
ispitivanju ALTA 1L bile su medijana starosti od 59 godina (raspon od 27
do 89; 32% starosti 65 i više), 59% bijelaca i 39% azijata, 55% žena,
39% ECOG PS 0 i 56% ECOG PS 1, 58% ispitanika koji nikada nijesu pušili,
93% 4. stadijum bolesti, 96% histološki adenokarcinom, 30% metastaze u
CNS‑u na početku liječenja, 14% prethodna radioterapija mozga i 27%
prethodna hemoterapija. Najčešća mjesta ekstratorakalnih metastaza
uključuju mozak (30% pacijenata), kosti (31% pacijenata) i jetru (20%
pacijenata). Medijana relativnog intenziteta doze bila je 97% za
Alunbrig i 99% za krizotinib.
U primarnoj analizi sprovedenoj nakon medijane trajanja praćenja od 11
mjeseci u grupi koja je dobijala Alunbrig, u ispitivanju ALTA 1L
postignuta je primarna mjera ishoda, odnosno statistički značajno
poboljšanje PFS‑a prema ocjeni BIRC‑a.
Protokolom određena interim analiza sa graničnim datumom 28. juna 2019.
sprovedena je uz medijanu trajanja praćenja od 24,9 mjeseci u grupi
liječenoj lijekom Alunbrig. Medijana PFS-a prema ocjeni BIRC-a u ITT
populaciji bila je 24 mjeseca u grupi liječenoj lijekom Alunbrig i 11
mjeseci u grupi liječenoj krizotinibom (HR = 0,49 [95% CI (0,35; 0,68)],
p < 0,0001).
U nastavku su prikazani rezultati konačne analize određene protokolom sa
datumom posljednjeg kontakta posljednjeg pacijenta 29. januara 2021.
sprovedene sa medijanom trajanja praćenja od 40,4 mjeseca u grupi
liječenoj lijekom Alunbrig.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA IL (ITT populacija)
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Parametri efikasnosti | Alunbrig | Krizotinib |
| | | |
| | N = 137 | N = 138 |
+===========================+====================+====================+======================+
| Medijana trajanja | 40,4 | 15,2 |
| praćenja (mjeseci)^(a) | | |
| | (raspon: | (raspon: 0,1 – 51,7) |
| | 0,0 – 52,4) | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Primarni parametri | | |
| efikasnosti | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| PFS (BIRC) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Broj pacijenata koji su | 73 (53,3%) | 93 (67,4%) |
| doživjeli događaje, n (%) | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Progresivna bolest, n (%) | 66 (48,2%)^(b) | 88 (63,8%)^(c) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Smrt, n (%) | 7 (5,1%) | 5 (3,6%) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% | 24,0 (18,5; 43,2) | 11,1 (9,1; 13,0) |
| CI) | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,48 (0,35; 0,66) |
+---------------------------+----------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost testa | < 0,0001 |
| log‑rang^(d) | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Sekundarni parametri | | |
| efikasnosti | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Potvrđena stopa objektivnog odgovora (BIRC) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Ispitanici, n (%) | 102 (74,5%) | 86 (62,3%) |
| | | |
| (95% CI) | (66,3; 81,5) | (53,7; 70,4) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| p‑vrijednost ^(d,e) | 0,0330 |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Potpun odgovor, % | 24,1% | 13,0% |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Djelimični odgovor, % | 50,4% | 49,3% |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Trajanje potvrđenog odgovora (BIRC) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% | 33,2 (22,1; NP) | 13,8 (10,4; 22,1) |
| CI) | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje^(f) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Broj događaja, n (%) | 41 (29,9%) | 51 (37,0%) |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Medijana (u mjesecima) | NP (NP, NP) | NP (NP, NP) |
| (95% CI) | | |
+---------------------------+--------------------+-------------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,81 (0,53; 1,22) |
+---------------------------+----------------------------------------------------------------+
| p‑vrijednost testa | 0,3311 |
| log‑rang^(d) | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
| Ukupno preživljavanje u | 70,7% | 67,5% |
| 36 mjeseci | | |
+---------------------------+-----------------------------------------+----------------------+
BIRC = Slijepo nezavisna komisija za procjenu; NP = Ne može se
procijeniti; CI = Interval pouzdanosti
Rezultati u ovoj tabeli predstavljaju konačnu analizu djelotvornosti sa
zadnjim kontaktom zadnjeg pacijenta 29. januara 2021.
^(a) trajanje praćenja tokom cijelog ispitivanja
^(b) uključuje 3 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
^(c) uključuje 9 pacijenata sa palijativnom radioterapijom mozga
^(d) Stratifikovano na osnovu prisutnosti metastaza u CNS-u na početku
liječenja i prethodne hemoterapije za lokalno uznapredovalu ili
metastatsku bolest za test log‑rang i Cochran‑Mantel‑Haenszel
^(e) za test Cochran‑Mantel‑Haenszel
^(f) pacijenti u grupi liječenih krizotinibom kod kojih je došlo do
progresije bolesti ponuđen je prelazak na liječenje lijekom Alunbrig.
Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
prema BIRC-u u ispitivanju ALTA 1L
[]
Rezultati na ovoj slici zasnovani su na konačnoj analizi efikasnosti sa
posljednjim kontaktom posljednjeg pacijenta 29. januara 2021.
BIRC‑ova procjena intrakranijalne efikasnosti prema kriterijima RECIST
v1.1 kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na mozgu i pacijenata sa
mjerljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm u najdužem prečniku) na početku
liječenja sažeta je u Tabeli 5.
Tabela 5: BIRC‑ova procjena intrakranijalne efikasnosti kod pacijenata u
ispitivanju ALTA 1L
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| Parametri efikasnosti | Pacijenti sa mjerljivim metastazama na mozgu na |
| | početku liječenja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Alunbrig | Krizotinib |
| | | |
| | N = 18 | N = 23 |
+=============================+=========================+=========================+
| Potvrđena intrakranijalna stopa objektivnog odgovora |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici, n (%) | 14 (77,8%) | 6 (26,1%) |
| | | |
| (95% CI) | (52,4; 93,6) | (10,2; 48,4) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p‑vrijednost ^(a, b) | 0,0014 |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor % | 27,8% | 0,0% |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimični odgovor % | 50,0% | 26,1% |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje potvrđenog intrakranijalnog odgovora ^(c) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% | 27,9 (5,7; NP) | 9,2 (3,9; NP) |
| CI) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Pacijenti sa bilo kakvim metastazama na mozgu na |
| | početku liječenja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Alunbrig | Krizotinib |
| | | |
| | N = 47 | N = 49 |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potvrđena intrakranijalna stopa objektivnog odgovora |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitanici, n (%) | 31 (66,0 %) | 7 (14,3%) |
| | | |
| (95% CI) | (50,7; 79,1) | (5,9; 27,2) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p‑vrijednost ^(a, b) | < 0,0001 |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor % | 44,7% | 2,0% |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimični odgovor % | 21,3% | 12,2% |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje potvrđenog intrakranijalnog odgovora ^(c) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% | 27,1 (16,9; 42,8) | 9,2 (3,9; NP) |
| CI) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Intrakranijalni PFS^(d) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata koji su | 27 (57,4%) | 35 (71,4%) |
| doživeli događaje, | | |
| | | |
| n (%) | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresivna bolest, n (%) | 27 (57,4%)^(e) | 32 (65,3%)^(f) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrt, n (%) | 0 (0,0%) | 3 (6,1%) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) (95% CI) | 24,0 (12,9; 30,8) | 5,5 (3,7; 7,5) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,29 (0,17; 0,51) |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost testa | < 0,0001 |
| log‑rang^(a) | |
+-----------------------------+---------------------------------------------------+
CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti
Rezultati u tabeli su zasnovani na konačnoj analizi efikasnosti sa
posljednjim kontaktom posljednjeg pacijenta 29. januara 2021.
^(a) Stratifikovano na osnovu postojanja prethodne hemoterapije za
lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test log‑rang i
Cochran‑Mantel‑Haenszel
^(b) za test Cochran‑Mantel‑Haenszel
^(c) mjereno od datuma prvog potvrđenog intrakranijalnog odgovora do
datuma progresije intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije,
rast u promjeru intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže
vrijednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalnih
ne‑ciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura
^(d) mjereno od datuma randomizacije do datuma progresije
intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije, rast u prečniku
intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrijednosti ili
jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalnih ne‑ciljnih lezija) ili
smrtnog ishoda ili cenzure.
^(e) uključuje 1 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
^(f) uključuje 3 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga
ALTA
Bezbjednost i efikasnost lijeka Alunbrig procijenjena je u
randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA) kod
222 odrasla pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
ALK-pozitivnim NSCLC-om koji je progredirao uz krizotinib. Kriterijumi
za uključivanje dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim
mutacijama preslaganja ALK na osnovu validiranog testa, ECOG
funkcionalnog statusa 0-2, i prethodno liječenih hemoterapijom. Dodatno,
uključeni su pacijenti sa metastazama u centralnom nervnom sistemu
(CNS), pod uslovom da su bili neurološki stabilni i da im nije bila
potrebna povećana doza kortikosteroida. Pacijenti sa anamnezom
intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa povezanog sa lijekom bili
su isključeni.
Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali lijek Alunbrig
90 mg jednom dnevno (režim doziranja 90 mg, N=112) ili 180 mg jednom
dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno (režim doziranja
180 mg, N=110). Medijana trajanja praćenja bila je 22,9 mjeseci.
Randomizacija je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne,
odsutne) i najboljem prethodnom odgovoru na liječenje krizotinibom
(kompletan ili djelimičan odgovor, bilo koji drugi odgovor/nepoznato).
Glavna mjera ishoda bila je potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR)
prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST
v1.1), prema procjeni ispitivača. Dodatne mjere ishoda uključivale su
potvrđenu ORR prema ocjeni Nezavisne ocjenjivačke komisije (engl.
Independent Review Committee, IRC); vrijeme do odgovora; preživljavanje
bez progresije bolesti (PFS); trajanje odgovora (DOR); ukupno
preživljavanje; i intrakranijalni ORR i intrakranijalni DOR, prema
procjeni IRC-a.
Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u
ispitivanju ALTA bile su medijana starosti od 54 godine (raspon od 18 do
82; 23% starosti 65 i više), 67% bijelaca i 31% azijata, 57% žena, 36%
ECOG PS 0 i 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS 2, 60% ispitanika koji nikada
nijesu pušili, 35% bivših pušača, 5% trenutnih pušača, 98% 4. stadijum,
97% adenokarcinom i 74% prethodna hemoterapija. Najčešća mjesta
ekstratorakalnih metastaza uključivala su 69% mozak (od kojih je 62%
prethodno imalo zračenje mozga), 39% kosti i 26% jetru.
Rezultati efikasnosti iz analize ispitivanja ALTA sažeto su prikazani u
Tabeli 6, a Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema procjeni ispitivača
prikazana je na Slici 2.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA (ITT populacija)
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Parametar | Procjena ispitivača | IRC procjena |
| efikasnosti | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 90 mg režim^(* | 180 mg režim ^(† | 90 mg režim ^(* | 180 mg režim ^(† |
| | )N = 112 | )N = 110 | )N = 112 | )N = 110 |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Stopa objektivnog odgovora |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| (%) | 46% | 56% | 51% | 56% |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CI^(‡) | (35, 57) | (45, 67) | (41, 61) | (47, 66) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vrijeme do odgovora |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje odgovora |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (9,2; 17,7) | (10,2; 19,3) | (7,4; 24,9) | (12,8; 21,8) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez progresije |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (7,4; 11,1) | (11,1; 21) | (7,4; 12,8) | (11,6; 21,4) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana | 29,5 | 34,1 | Nije primjenljivo | Nije primjenljivo |
| (mjeseci) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | (18,2; NE) | (27,7; NE) | Nije primjenljivo | Nije primjenljivo |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 12‑mjesečna | 70,3% | 80,1% | Nije primjenljivo | Nije primjenljivo |
| vjerovatnoća | | | | |
| preživljavanja | | | | |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti
*režim 90 mg jednomt dnevno
†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno
‡Interval pouzdanosti za ORR prema procjeni ispitivača je 97,5% a za ORR
prema procjeni IRC-a je 95%
Slika 2: Preživljavanje bez progresije prema procjeni ispitivača: ITT
populacija po liječenoj grupi (ALTA)
[]
Odnos preživljavanja bez progresije
Liječene grupe - - - - 90mg režim 180mg režim
+ Cenzurisano
Vrijeme (Mjeseci)
Skraćenice: ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intent to
treat)
Napomena: Preživljavanje bez progresije bolesti definisano je kao
vrijeme od početka liječenja do datuma u kojem je prvi put dokazana
progresija bolesti ili je došlo do smrtnog ishoda, šta god nastupi
ranije.
*režim 90 mg jednom dnevno
†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno
Procjene IRC-a za intrakranijalni ORR i trajanje intrakranijalnog
odgovora kod pacijenata u ispitivanju ALTA sa mjerljivim metastazama na
mozgu (≥ 10 mm na najdužem promjeru) na početku liječenja sažeto su
prikazane u Tabeli 7.
Tabela 7: Intrakranijalna efikasnost kod pacijenata sa mjerljivim
metastazama na početku liječenja u ispitivanju ALTA
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| IRC-procijenjeni parametar | Pacijenti sa mjerljivim metastazama na mozgu na |
| efikasnosti | početku liječenja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 90 mg režim* | 180 mg režim ^(†) |
| | (N = 26) | (N = 18) |
+================================+=========================+=========================+
| Intrakranijalna stopa objektivnog odgovora |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (%) | 50% | 67% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (30, 70) | (41, 87) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa kontrole intrakranijalne bolesti |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (%) | 85% | 83% |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (65, 96) | (59, 96) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje intrakranijalnog odgovora‡ |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 9,4 | 16,6 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (3,7; 24.9) | (3,7; NP) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
% CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se procijeniti
*režim 90 mg jednom dnevno
†180 mg jednom dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jednom dnevno
‡Događaji uključuju progresiju intrakranijalne bolesti (nove lezije,
rast promjera intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže
vrijednosti, ili jednoznačno utvrđenu progresiju intrakranijalnih
ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod.
Kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na početku liječenja stopa
kontrole intrakranijalne bolesti bila je 77,8% (95% CI 67,2-86,3) u
grupi liječenoj sa 90 mg (N=81) i 85,1% (95% CI 75-92,3) u grupi sa 180
mg (N=74).
Ispitivanje 101
U posebnom ispitivanju određivanja doze, 25 pacijenta sa ALK-pozitivnim
NSCLC-om, sa progresijom na krizotinibu, primalo je 180 mg lijeka
Alunbrig jednom dnevno uz uvodni režim 7-dnevnog uzimanja 90 mg jednom
dnevno. Među njima, 19 pacijenata imalo je potvrđenu stopu objektivnog
odgovora prema procjeni ispitivača (76%; 95% CI: 55, 91) a medijana
trajanja odgovora među tih 19 ispitanika sa odgovorom prema KM procjeni
bila je 26,1 mjesec (95% CI: 7,9; 26,1). KM medijana PFS-a bila je 16,3
mjeseca (95% CI: 9,2; NP), a 12-mjesečna vjerovatnoća ukupnog
preživljavanja bila je 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Alunbrig u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje karcinoma pluća (mikrocelularnog i nemikrocelularnog)
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod pedijatrijske
populacije).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
U ispitivanju 101, nakon peroralne primjene jedne doze brigatiniba
(30-240 mg) kod pacijenata, medijana vremena do postizanja maksimalne
koncentracije (T_(max)) bila je 1-4 sati od primjene. Nakon jednokratne
doze i u stanju dinamičke ravnoteže, sistemska izloženost bila je
proporcionalna dozi u rasponu doza 60-240 mg jednom dnevno. Umjerena
akumulacija lijeka zabilježena je nakon ponovne primjene (akumulacioni
odnos geometrijskih sredina: 1,9 do 2,4). Geometrijska sredina C_(max)
brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže u dozama od 90 mg i 180 mg
jednom dnevno bila je 552, odnosno 1452 ng/ml, a pripadajući PIK_(0-τ)
bio je 8165, odnosno 20276 h∙ng/ml. Brigatinib je supstrat transportnih
proteina P-gp i BCRP.
Kod zdravih ispitanika, obrok sa visokim udjelom masti, u poređenju sa
primjenom natašte, umanjiio je C_(max) brigatiniba za 13% bez uticaja na
PIK. Brigatinib se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Brigatinib se umjereno vezivao (91%) za proteine u ljudskoj plazmi, a
vezivanje nije zavisilo od koncentracije. Odnos koncentracije u krvi i
plazmi iznosi 0,69. Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba
jednom dnevno, geometrijska sredina prividnog volumena distribucije
(V_(z)/F) brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 307 l,
ukazujući na umjerenu distribuciju u tkiva.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro pokazala su da se brigatinib prvenstveno metaboliše
putem CYP2C8 i CYP3A4, a u puno manjoj mjeri putem CYP3A5.
Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 180 mg [¹⁴C]brigatiniba
zdravim ispitanicima, N-demetilacija i konjugacija sa cisteinom bile su
dva glavna puta metaboličkog klirensa. Putem urina i fecesa zajedno,
izlučeno je 48%, 27% i 9,1% radioaktivne doze brigatiniba u
nepromijenjenom obliku, N-desmetilbrigatiniba (AP26123), odnosno
konjugata brigatiniba sa cisteinom. Nepromijenjeni brigatinib bio je
glavni cirkulišući radioaktivni sastojak (92%) zajedno sa AP26123
(3,5%), primarnim metabolitom takođe opaženim in vitro. Kod pacijenata u
stanju dinamičke ravnoteže, PIK AP26123 u plazmi iznosio je < 10%
izloženosti brigatinibu. U in vitro testovima kinaze i kulture ćelija,
metabolit AP26123 inhibirao je ALK uz približno trostruko nižu
potentnost nego brigatinib.
Eliminacija
Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba jednom dnevno,
geometrijska sredina prividnog peroralnog klirensa (CL/F) brigatiniba u
stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 8,9 l/h, a medijana poluvremena
eliminacije iz plazme iznosila je 24 sata.
Primarni put izlučivanja brigatiniba je putem fecesa. Kod šest zdravih
muških ispitanika koji su dobili jednokratnu peroralnu dozu od 180 mg
[¹⁴C]brigatiniba, 65% primijenjene doze izlučilo se u fecesu, a 25%
primijenjene doze izlučilo se urinom. Nepromijenjeni brigatinib
predstavljao je 41% i 86% ukupne radioaktivnosti u fecesu, odnosno
urinu, a ostatak su bili metaboliti.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika brigatiniba okarakterisana je kod zdravih ispitanika sa
normalnom funkcijom jetre (N=9) i pacijenata sa blagim oštećenjem jetre
(Child-Pugh stadijum A, N=6), umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh
stadijum B, N=6) ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C,
N=6). Farmakokinetika brigatiniba bila je slična između zdravih
ispitanika sa normalnom funkcijom jetre i pacijenata sa blagim
(Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem
jetre. PIK_(0-INF) za nevezani lijek je bila 37% viša kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C) u poređenju sa zdravim
ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu rezultata populacijske farmakokinetičke analize,
farmakokinetika brigatiniba slična je kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
bubrega (eGFR ≥ 30 ml/min). U farmakokinetičkom ispitivanju, PIK_(0-INF)
za nevezani lijek je bila 94% viša kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega (eGFR < 30 ml/min, N=6) u poređenju sa pacijentima sa normalnom
funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min, N=8) (vidjeti dio 4.2).
Rasa i pol
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da rasa i pol nijesu
imali uticaja na farmakokinetiku brigatiniba.
Starosna dob, tjelesna masa i koncentracije albumina
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da tjelesna masa,
starosna dob i koncentracija albumina nijesu imali klinički značajan
uticaj na farmakokinetiku brigatiniba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Ispitivanja bezbjednosne farmakologije brigatiniba identifikovala su
potencijal za efekte na pluća (promijenjena brzina disanja, kod 1-2 puta
C_(max) kod ljudi), efekte na kardiovaskularni sistem (promijenjena
srčana frekvencija i krvni pritisak; za 0,5 puta C_(max) kod ljudi) i
efekte na bubrege (smanjena funkcija bubrega; za 1-2,5 puta C_(max) kod
ljudi), ali nijesu ukazala na bilo kakav potencijal za produženje QT
intervala niti efekte na neurološku funkciju.
Neželjena dejstva opažena kod životinja pri nivoima izloženosti sličnima
kliničkim izloženostima, sa mogućom povezanosti sa kliničkom upotrebom,
ispoljile su na sljedećim organima/organskim sistemima:
gastrointestinalni sistem, koštana srž, oči, testisi, jetra, bubrezi,
kost i srce. Ovi efekti uopšteno su bili reverzibilni za vrijeme
oporavka bez primjene doze; ipak, efekti na očima i testisima bili su
značajni izuzeci zbog nedostatka oporavka.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze, opažene su promjene na
plućima (pjenasti alveolarni makrofagi) kod majmuna pri izloženosti ≥
0,2 puta PIK kod ljudi; međutim, one su bile minimalne i slične onima
prijavljenima kao osnovni nalaz kod neliječenih majmuna, pa nema
kliničkih dokaza o respiratornom distresu kod ovih majmuna.
Ispitivanja kancerogenosti sa brigatinibom nijesu sprovedena.
Brigatinib nije bio mutagen in vitro u bakterijskom testu reverzne
mutacije (Ames) ili testovima hromozomskih aberacija u ćelijama sisara,
ali je blago povisio broj mikronukleusa u mikronukleusnom testu koštane
srži pacova. Mehanizam indukcije mikronukleusa bio je abnormalna
segregacija hromozoma (aneugenost), a ne klastogeni efekat na hromozome.
Ovaj je efekat opažen na približno pet puta većoj izloženosti od one kod
ljudi pri dnevnoj dozi od 180 mg jednom dnevno.
Brigatinib može smanjiti plodnost mužjaka. U ispitivanju ponovljenih
doza na životinjama, opažena je testikularna toksičnost. Kod pacova,
nalazi su uključivali nižu masu testisa, sjemenih kesica i prostate, kao
i degeneraciju kanala testisa; ti efekti nijesu bili reverzibilni tokom
vremena oporavka. Kod majmuna, nalazi su uključivali smanjenu veličinu
testisa zajedno sa mikroskopskim dokazom postojanja hipospermatogeneze;
ti su efekti bili reverzibilni tokom vremena oporavka. Ukupno, ti efekti
na reproduktivne organe mužjaka pacova i majmuna javljali su se pri
izloženostima ≥ 0,2 - puta od PIK-a opaženog kod pacijenata pri dozi od
180 mg jednom dnevno. U opštim toksikološkim ispitivanjima nijesu
opaženi vidljivi štetni efekti na reproduktivne organe ženki pacova i
majmuna.
U ispitivanju embriofetalnog razvoja, u kojem su na skotnim ženkama
pacova primjenjivane dnevne doze brigatiniba za vrijeme organogeneze,
opažene su anomalije skeleta povezane sa dozom pri dozama približno 0,7
puta nižim od ljudske izloženosti na osnovu PIK pri dnevnoj dozi od 180
mg jednom dnevno. Nalazi su uključivali smrtnost embriona, smanjen rast
fetusa i promjene skeleta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Silicijum dioksid, koloidni, hidrofobni
Magnezijum stearat
Omotač tablete
Talk
Makrogol
Polivinil alkohol
Titan dioksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Alunbrig 30 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od
polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom
pokrovnom folijom sa 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Alunbrig 90 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od
polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom
pokrovnom folijom sa 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4
blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Alunbrig 180 mg film tablete
Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od
polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom
pokrovnom folijom sa 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4
blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Alunbrig, film tableta, 30 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/20/1220 - 421
Alunbrig, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/20/1221 - 422
Alunbrig, film tableta, 180 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/21/750 - 3580
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Alunbrig, film tableta, 30 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
26.11.2020. godine
Alunbrig, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
26.11.2020. godine
Alunbrig, film tableta, 180 mg, blister, 28 (4x7) film tableta:
13.05.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine