Altuxerin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
ALTUXERIN, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin
hidrohlorid monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlo braon, okrugla, bikonveksna film tableta sa utisnutom oznakom
‘ST 100’ na jednoj strani; prečnika 9,7 - 10,6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek ALTUXERIN je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije kod
odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:
Kao monoterapija:
- kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a kod kojih je
primjena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili
nepodnošenja lijeka.
Kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne
primjenom samo dijete i fizičkih vežbi i metformina.
- sulfonilureom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vežbi i maksimalne
podnošljive doze sulfoniluree, i kada je primjena metformina
neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja lijeka.
- agonistima peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (PPARγ) (na
primer: tiazolidindion), kada je primjena PPARγ agonista odgovarajuća
i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primjenom
samo dijete i fizičkih vežbi i PPARγ agonista.
Kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- sulfonilureom i metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može
da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vežbi i dvostruke
terapije ovim ljekovima
- PPARγ agonistom i metforminom, kada je primjena agonista PPARγ
odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i dvostrukom
terapijom sa ova dva lijeka.
Lijek ALTUXERIN je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu (sa
ili bez metformina) kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i stabilne doze
insulina.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno.
Kada se lijek ALTUXERIN primijenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili
PPARγ agonistom, doza metformina i/ili PPARγ agoniste treba da ostane
ista, uz istovremenu primjenu lijeka ALTUXERIN.
Kada se lijek ALTUXERIN daje u kombinaciji sa sulfonilureom ili
insulinom, trebalo bi razmotriti primjenu niže doze sulfoniluree ili
insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije (vidjeti dio
4.4).
Ako pacijent propusti da uzme dozu sitagliptina, treba da je uzme čim se
sjeti. U jednom istom danu ne smije da se uzima dvostruka doza lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim
antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu ovih
ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije [GFR] ≥60 do <90 mL/min) nije potrebno
prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥45 do <60
mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.
Doza lijeka ALTUXERIN kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ≥ 30 do <45 mL/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza lijeka ALTUXERIN kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR>15 do < 30 mL/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) (GFR <15 mL/min)
uključujući pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj
dijalizi, je 25 mg jednom dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na
vremenski raspored dijalize.
Budući da se doza lijeka prilagođava prema stanju bubrežne funkcije,
preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom ALTUXERIN, kao i u
redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena bubrežne funkcije
pacijenta.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka.
Lijek ALTUXERIN nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, pa se savjetuje oprez (vidjeti dio 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku
sitagliptina.
Stariji pacijenati
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema godinama starosti
pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Sitagliptin ne treba da koriste djeca i adolescenti starosti od 10 do 17
godina zbog njegove nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci
opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Sitagliptin nije proučavan na
pedijatrijskim pacijentima mlađim od 10 godina.
Način primjene
Lijek Altuxerin se može uzimati uz obrok ili na prazan stomak.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od pomoćnih
sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Generalno
Lijek ALTUXERIN ne treba koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1
ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DPP-4 inhibitora dovodi se u vezu sa povećanim rizikom od
razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa
karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i
jak abdominalni bol. U prijavljenim slučajevima uočeno je da se
pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa ili bez
suportivne terapije), ali su ipak zabiljeeženi veoma rijetki slučajevi
nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda.
Ukoliko se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba prekinuti sa
primjenu lijeka ALTUXERIN i primjenu svih drugih potencijalno sumnjivih
ljekova. Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, ne smije se
ponovo uvesti terapija lijekom ALTUXERIN. Oprez je neophodan kod
pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija prilikom primjene u kombinaciji sa drugim
antihiperglikemijskim ljekovima
U kliničkim studijama u kojima je sitagliptin primjenjivan u
monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima za koje se zna da ne
dovode do pojave hipoglikemije (npr. metformin i/ili PPARγ agonist),
učestalost hipoglikemije zabilježene kod primjene sitagliptina bile su
slične onim uočenim kod pacijenata koji su primali placebo.
Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene sitagliptina
sa insulinom ili sulfonilureom. Zbog toga, da bi se smanjio rizik za
pojavu hipoglikemije, treba razmotriti primjenu manje doze sulfoniluree
ili insulina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja koncentracije
sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama koje imaju
pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih
doza lijeka kod pacijenata sa GFR < 45 mL/min, kao i kod pacijenata u
terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi ili
peritonealnoj dijalizi (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Kada se razmatra upotreba sitagliptina u kombinaciji sa drugim
antidijabeticima, treba provjeriti uslove za korišćenje ovih ljekova kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Reakcije preosetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljene su ozbiljne reakcije
preosetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove reakcije
su uključivale anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promjene na koži,
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se pojavljivale
u vremenu od prva 3 meseca nakon početka terapije, a neki slučajevi su
prijavljeni nakon uzimanja prve doze lijeka. Ukoliko se sumnja na
reakciju preosjetljivosti, treba prekinuti sa primjenom sitagliptina.
Treba izvršiti procjenu drugih potencijalnih uzroka za pojavu date
reakcije, i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes.
Bulozni pemfigoid
Kod pacijenata koji su uzimali DPP-4 inhibitore, uključujući
sitagliptin, prijavljen je bulozni pemfigoid nakon stavljanja lijeka u
promet. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa
primjenom sitagliptina.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti,
tako da je on suštinski ,,bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na lijek ALTUXERIN
Klinički podaci opisani u daljem tekstu ukazuju na to da je rizik od
klinički značajnih interakcija sa ljekovima koji se istovremeno uzimaju
mali.
In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz pomoć enzima
CYP2C8. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, metabolizam,
uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra veoma malu ulogu u
izlučivanju sitagliptina. Metabolizam može imati značajniju ulogu u
eliminaciji sitagliptina u slučaju teške renalne insuficijencije ili
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD). Iz ovog razloga je moguće da
snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su na primjer, ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promjene farmakokinetiku
sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem finckije bubrega ili
ESRD. U kliničkim studijama nijesu ispitivani efekti snažnih inhibitora
CYP3A4 kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
In vitro studije transportnih procesa pokazale su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (OAT3).
Probenecidom je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3,
mada se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija
nizak. Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primjene sa
inhibitorim OAT3.
Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg,
dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih
promjena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom
tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procjene efekta
ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne oralne doze sitagliptina
od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je do
povećanja PIK sitagliptina za oko 29% i C_(max) za oko 68%. Ne smatra se
da su ove promjene u farmakokinetici sitagliptina klinički značajne.
Nije došlo do značajne promjene u bubrežnom klirensu sitagliptinaZbog
toga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima
p-glukoproteina.
Efekti sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina
u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg
sitagliptina jednom dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se
povećala prosječno za 11%, a vrijednosti C_(max) u plazmi za prosječno
18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno
je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti
digoksina, kada se sitagliptin i digoksin primjenjuju istovremeno.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje
CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno
promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što je i in vivo
dokaz da postoji veoma mala sklonosti za izazivanje interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona
(OCT).
Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod
trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
pri primjeni velikih doza sitagliptina (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik
za ljude nije poznat. Usljed nedostatka podataka o primjeni lijeka kod
ljudi, sitagliptin ne treba da se daje u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Studije na životinjama su pokazale da se sitagliptina izlučuje u mlijeko
ženki. Sitagliptin ne treba da se daje tokom perioda dojenja.
Plodnost
Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za
ljude.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sitagliptin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima
ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabiljeni slučajevi
vrtoglavice i pospanosti.
Pored toga, pacijente treba upozoriti na rizik za pojavu hipoglikemije
kada se sitagliptin koristi istovremeno sa sulfonilureom ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak profila bezbjednosti
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada
se lijek davao u kombinaciji sa suflonilureom (4,7%-13,8%) i insulinom
(9,6%) (vidjeti dio 4.4).
Tabelarani prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu (Tabela 1), a na osnovu
klase sistema organa i učestalosti. Učestalosti neželjenih reakcija
definišu se kao: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10);
povremene (≥ 1/1.000 do <1/100); rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1.000);
veoma rijetke (< 1/10.000) i nepoznato (ne može da se procijeni na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u
placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptin kao
monoterapije i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena reakcija | Učestalost neželjene reakcije |
+:====================================+:====================================+
| Poremećaji krvi i limfatičkog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | Rijetka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reakcije preosjetljivosti, | Nepoznata učestalost |
| uključujući anafilaktičke | |
| odgovore^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipoglikemija^(†) | Česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrtoglavica | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalna bolest pluća^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Konstipacija | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutni pankreatitis*^(,†, ‡) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | Nepoznata učestalost |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus* | Rijetka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem*^(,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip*^(,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija*^(,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kutani vaskulitis*^(,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativna stanja kože, | Nepoznata učestalost |
| uključujući Stevens-Johnsonov | |
| sindrom*^(,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bulozni pemfigoid* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Artralgija* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mijalgija* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u leđima* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Artropatija* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Oštećenje funkcije bubrega* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutna bubrežna insuficijencija* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Neželjene reakcije koje su zabilježene nakon stavljanja lijeka u
promet.
^(†)Vidjeti dio 4.4.
^(‡)Vidjeti u daljem tekstu rezultate ,,Studija TECOS o
kardiovaskularnoj bezbjednosti“ (eng. TECOS Cardiovascular Safety
Study).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem
lijeka, prijavljivane su neželjene reakcije bez obzira na
uzročnu-posljedičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod
najmanje 5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom
uključivale su infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta i
nazofaringitis.
Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom (nije dostignut nivo od 5%, ali su se
pojavljivale sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su
osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neke neželjene reakcije su bile zabilježene češće u studijama u kojima
je sitagliptin korišćen u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje
dijabetesa, nego u studijama monoterapije sitagliptinom. To je
uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom
sulfoniluree i metformina), influencu (često sa insulinom (sa ili bez
metformina)), mučninu i povraćanje (često sa metforminom), nadimanje
(često sa metforminom ili pioglitazonom), zatvor (često sa kombinacijom
sulfoniluree i metformina), periferni edem (često sa pioglitazonom ili
kombinacijom sa pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju
(povremeno sa metforminom) i suvoću usta (povremeno sa insulinom (sa ili
bez metformina)).
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina na pedijatrijskoj populaciji
oboljeloj od dijabetes melitusa tipa 2, uzrasta 10 do 17 godina, profil
neželjenih reakcija je bio uporediv sa onim zabilježenim kod odraslih
pacijenata.
TECOS kardiovaskularna studija bezbednosti
Studija ispitivanje kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(eng. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes, TECOS) uključivala je
7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50
mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m²) i 7339
pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata predviđenoj
za liječenje.
Obije terapije su bile dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora kardiovaskularnoh
(KV) rizika.
Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji predviđenoj za liječenje, incidenca teške hipoglikemije kod
pacijenata koji su na početku studije koristili insulin i/ili
sulfonilureu, iznosila je 2,7% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i
2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji nisu koristili insulin i/ili
sulfonilureu na početku ispitivanja, iznosila je 1,0% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo.
Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3%
kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su
primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima,
korišćene su pojedinačne doze do 800 mg sitagliptina. U jednoj studiji u
kojoj je primenjivana doza od 800 mg sitagliptina, uočeno je minimalno
povećanje QTc intervala, za koja se smatralo da nije klinički značajno.
Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama iznad 800 mg. U
studijama Faze I, u kojima su primjenjivane višestruke doze lijeka,
nijesu uočene dozno-zavisne kliničke neželjene reakcije povezane sa
dozom sitagliptina kada je lijek primjenjivan u dozama do 600 mg/dan,
tokom najduže 10 dana i u dozama do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.
U slučaju predoziranja, treba primijeniti uobičajene suportivne mjere,
npr. ukloniti neapsorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta,
uključivanje kliničkog praćenja (uključujući i EKG) i uvođenje pomoćne
terapije, ukoliko je potrebno.
Sitagliptin se može, u umjerenoj mjeri, ukloniti dijalizom. U kliničkim
studijama oko 13,5% unijete doze lijeka je uklonjeno hemodijalizom u
trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to klinički opravdano, može se
razmotriti produžena hemodijaliza. Nije poznato da li se sitagliptin
može ukloniti peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).
ATC šifra: A10BH01
Mehanizam dejstva
Sitagliptin pripada klasi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji se
nazivaju inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole
glikemije uočeno kod primjene ovog lijeka vjerovatno se postiže preko
povećavanja vrijednosti aktivnih hormona inkretina. Inkretini,
uključujući glukagonu sličan peptid 1 (eng. Glucagon-Like Peptide-1,
GLP-1) i glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid (eng.
Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP), oslobađaju se u
crijevima tokom dana, a njihove vrijednosti se povećavaju kao odgovor na
unošenje hrane. Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u
fiziološku kontrolu homeostaze glukoze. Kada je koncentracija glukoze u
krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i
njegovo lučenje iz beta ćelija pankreasa preko intracelularnih signalnih
puteva, uz učešće cikličnog AMP. Kada su životinjama sa dijabetesom tipa
2 davani GLP-1 ili inhibitori DPP-4, uočeno je poboljšanje odgovora beta
ćelija na glukozu i stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su
vrijednosti insulina povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u
tkivu. Pored toga, GLP-1 smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija
pankreasa. Smanjenje vrijednosti glukagona, uz povećane vrijednosti
insulina, dovode do smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat
ima smanjenje koncentracije glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP su
zavisni od glukoze, tako da, kada su koncentracije glukoze u krvi niske,
GLP-1 ne dovodi do stimulacije lučenja insulina i supresije sekrecije
glukagona. I GLP-1 i GIP, povećavaju stimulaciju lučenja insulina kada
se koncentracije glukoze povećaju iznad normalnih koncentracija. Pored
toga, GLP-1 ne remeti normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. DPP-4
enzim ograničava aktivnost GLP-1 i GIP pošto ovaj enzim brzo hidroliše
inkretinske hormone i dovodi do nastanka neaktivnih produkata.
Sitagliptin sprječava hidrolizu inkretinskih hormona od starne DPP-4 i,
na taj način, povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u
plazmi. Ovakvim povećanjem vrijednosti aktivnih inkretina, sitagliptin
povećava lučenje insulina i snižava nivoe glukagona u zavisnosti od
koncentracije glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa
hiperglikemijom, ove promjene u koncentracijama insulina i glukagona
dovode do smanjenja vrijednosti hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)) i sniženja
postprandijalnih koncentracija glukoze i koncentracije glukoze na prazan
stomak. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina se razlikuje od
mehanizma dejstva derivata sulfoniluree koji povećavaju sekreciju
insulina čak i kada su koncentracije glukoze niske što može dovesti do
pojave hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod
zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor
enzima DPP-4 i, pri terapijskim koncentracijama, ne inhibira njemu
srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.
U jednoj dvodnevnoj studiji na zdravim dobrovoljcima sitagliptin,
primenjivan kao monoterapija, je doveo do povećanja koncentracije
aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog
povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1.
Istovremena primjena sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan
efekat na koncentracije aktivnog GLP-1.
Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to
nije bio slučaj sa metforminom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kada
je primjenjivan kao monoterapija, ili u kombinaciji sa drugim ljekovima
u terapiji kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (vidjeti Tabelu
2).
Sprovedene su dvije studije za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija
sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA1c, koncentracije glukoze na prazan stomak
(eng. Fasting Plasma Glucose, FPG) i koncentracije postprandijalne
glukoze 2 sata nakon obroka (2-časovni PPG), u dvije kliničke studije,
od kojih je jedna trajala 18 nedjelja, a druga 24 nedjelje. Uočeno je
poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući HOMA-β
(eng. Homeostasis Model Assessment-ß, procjena modela homeostaze β
ćelija), odnos proinsulina i insulina, i rezultate odgovora beta ćelija
na osnovu često uzrokovanog testa tolerancije na hranu.
Uočena incidenca hipoglikemije kod pacijenata koji su pirmali
sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su primali placebo.
Nije došlo do porasta tjelesne mase u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja kod pacijenata koji su primali sitagliptin u obe studije, u
poređenju sa malim smanjenjem tjelesne mase u grupi koja je dobijala
placebo.
U dvije 24-nedeljne studije u kojima je sitagliptin primenjivan kao
dodatna terapija - u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u
drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom – terapija sitagliptinom u dozi od
100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih
parametara u poređenju sa placebom. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu
na vrijednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji
su primali sitagliptin i kod onih koji su primali placebo. U ovim
studijama, zabilježena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata
koji su primali sitagliptin, i u grupi koja je dobijala placebo.
24-nedeljno, placebo-kontirolisano ispitivanje bila je dizajnirano da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno) koji je primjenjivan kao dodatna terapija monoterapiji
glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom.
Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom, kombinovanoj
terapiji glimepiridom i metforminom, dovelo je do značajnog poboljšanja
u glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin
zabilježeno je malo povećanje tjelesne mase u poređenju sa ispitanicima
koji su primali placebo.
26-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje dizajnirano da proceni
efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno)
koji je primjenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj terapiji
pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i
metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim
parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i
kod onih koji su dobijali placebo. Takođe, učestalost pojave
hipoglikemije je bila slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin,
i onih koji su primali placebo.
24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj
dozi tokom najmanje 10 nedelja), sa ili bez metformina (u dozi od
najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mešavinu
insulina (“pre-mixed”), srednja dnevna doza je bila 70,9 i.j/dan. Kod
pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina
(“non-pre-mixed”) (primali su sa srednjodelujući ili dugodelujući
insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 i.j./dan.
Dodavanje sitagliptina insulinu dovelo je do značajnog poboljšanja u
glikemijskim parametrima.
Promena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja u
obije grupe nije bila značajna.
U 24-nedeljnom placebom-kontrolisanom, faktorijalnom kliničkom
ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin je primjenjivan u dozi od
50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg
dva puta dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim
parametrima u odnosu na monoterapiju sa ova dva lijeka. Smanjenje
tjelesne mase kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i
metformina bilo je slično kao i kod onih koji su primali samo metformin
ili placebo. Nijesu uočene promjene u tjelesnoj masi u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali samo
sitagliptin. Učestalost pojave hipoglikemije bila je slična u svim
terapijskim grupama.
Tabela 2. Vrijednosti HbA_(1c) placebo-kontrolisanim studijama
monoterapije i kombinovane terapije*
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Studija | Srednja vrijednost | Srednja vrijednost | Placebom-korigovana |
| | HbA_(1c) (%) na | promjene HbA_(1c) | srednja vrijednost |
| | početku studije | (%)^(†) u odnosu | promjene HbA_(1c) |
| | | na vrijednost na | (%)^(†) |
| | | početku studije | |
| | | | (95% CI) |
+====================+====================+====================+=====================+
| Ispitivanje monoterapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,5 | -0,6^(‡) |
| jednom dnevno^(§) | | | |
| | | | (-0,8; -0,4) |
| (N=193) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,6 | -0,8^(‡) |
| jednom dnevno^(◽) | | | |
| | | | (-1,0; -0,6) |
| (N=229) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,7 | -0,7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0,8; -0,5) |
| terapiji | | | |
| metforminom^(◽) | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,1 | -0,9 | -0,7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0,9; -0,5) |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom^(◽) | | | |
| | | | |
| (N=163) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,4 | -0,3 | -0,6^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0,8; -0,3) |
| terapiji | | | |
| glimperidom^(◽) | | | |
| (N=102) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,3 | -0,6 | -0,9^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-1,1; -0,7) |
| terapiji | | | |
| glimperidom i | | | |
| metforminom^(◽) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,8 | -1,2 | -0,7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-1,0; -0,5) |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom i | | | |
| metforminom^(#) | | | |
| (N=152) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Inicijalna | 8,8 | -1,4 | -1,6^(‡) |
| terapija (dva puta | | | |
| dnevno)^(◽): | | | (-1,8; -1,3) |
| | | | |
| Sitagliptin 50 | | | |
| mg + metformin 500 | | | |
| mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Inicijalna | 8,8 | -1,9 | -2,1^(‡) |
| terapija (dva puta | | | |
| dnevno)^(◽): | | | (-2,3; -1,8) |
| | | | |
| Sitagliptin 50 | | | |
| mg + metformin | | | |
| 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,7 | -0,6^(¶) | -0,6^(¶) |
| jednom dnevno | | | |
| dodat postojećoj | | | (-0,7; -0,4) |
| terapiji insulinom | | | |
| (+/-metformin) | | | |
| ^(◽) (N=305) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
*Populacija svih liječenih pacijenata („intension-to-treat analysis“,
analiza pacijenata koji nameravaju da se liječe).
† Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne
antihiperglikemijske terapije i vrijednostima na početku ispitivanja.
‡p<0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana
terapija.
§HbA1c (%) nakon 18 nedelja terapije.
HbA1c (%) nakon 24 nedelja terapije.
#HbA1c (%) nakon 26 nedelja terapije.
¶ Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena prema primjeni
metformina na prvom pregledu (da/ne), primjeni insulina na prvom
pregeldu (,,pre-mixed“ prema ,,non-pre-mixed“ [fiksna mešavina insulina
prema srednjedelujući ili dugodelujući]) i prema vrijednostima na
početku ispitivanja. Razlike u interakcijama u terapiji prema stratumima
(primjena metformina i insulina) nijesu bile značajne (p>0,10).
24-nedeljna studija sa aktivnim lijekom (metforminom) kao kontrolom,
dizajnirana je za procjenu efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u
dozi 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod
pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se
postigne samo primjenom dijete i fizičkih vežbi, a koji nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4
mjeseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje
vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na srednju vrijednost sa početka
ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin
(per-protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih
reakcija za koje je smatralo da su povezane sa uzimanjem lijeka, kod
pacijenata koji su liječeni sitagliptinom bila je 2,7% u poređenju sa
12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin.
Učestalost hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dve
terapijske grupe (1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obe
ispitivane grupe došlo je do smanjenja tjelesne mase u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za
metformin).
U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbjednost dodatne
terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizida
(derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola
glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom,
sitagliptina je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju
vrijednosti HbA_(1c). Srednja doza glipizida koja je korišćena u
poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenta, tokom
cijele dužine trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od
≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid,
veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da
prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su
primali sitagliptin zabilježeno je značajno prosječno smanjenje tjelesne
mase u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, u poređenju sa
značajnim povećanjem tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (-1,5 kg vs. +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala
sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj
odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot
tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid.
Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je
značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom
(32,0%).
24-nedeljeno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina,
efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA_(1c) su bile
8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je
data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu
vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24.
nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod
pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata
koji su koristili placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod pacijenata
tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo
1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i
insulin (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95% CI: -0,60;
-0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata
koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i
36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez
metformina). Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenta u
placebo grupi koji su doživjeli 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,4%
prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena
je na pacijentima sa umjerenim do ozbiljnim oštećenjem bubrežne
funkcije. U ova ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnim
oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije <
50 ml/min). Nakon 54 nedjelje terapije, srednje smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0,76% u
grupi koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil efikasnosti i
bezbjednosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio
je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije
u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od
učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%). Takođe, je zabilježena
značajna razlika između dvije terapijske grupe po pitanju promjene u
tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za
sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozi 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je
sprovedeno na 129 pacijenata sa ESRD koji su bili na dijalizi. Nakon 54
nedjelje terapije, prosječno smanjenje vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na
vrijednost na početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala
sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj
studiji, profil efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u dozi od 25 mg
jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim
ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno različita između
dvije terapijske grupe (sitagliptin, 6,3%; glipizid, 10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hronačnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili
slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dL; placebo -3,0 mg/dL) uglavnom su
bila slična vrijednostima zabjeleženim u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio
5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73m²) ili
placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapji u cilju postizanja
regionalnih standardih vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30
mL/min/1,73 m². Ispitivana populacija je uključivala 2004 pacijenata
starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 mL/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
vrijednosti HbA_(1c) između grupe koja je liječene sitagliptinom i grupe
koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27);
p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni cilj ispitivanja sastoji se od prvog nastupa
smrti zbog kardivaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizajcije zbog
nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni cilj ispitivanja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardivaskularnog uzroka, infarkt
miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizacija zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon srednjeg vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih neželjenih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope kompozitnih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda
+------------------------+------------------------------------+------------------------------------+-----------------+-----------------+
| | Sitaglipin 100 mg | Placebo | | |
+========================+=================+==================+=================+==================+=================+=================+
| | N (%) | Stopa incidence | N (%) | Stopa incidence | Hazard Ratio | p-vrijednost† |
| | | na 100 | | na 100 | (95% CI) | |
| | | pacijent-godina* | | pacijent-godina* | | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Analiza u populaciji predviđenoj za liječenje |
+------------------------+------------------------------------+------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | | |
| | | | (0,89-1,08) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ | |
| Primarni objedinjeni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| cilj ispitivanja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardivaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda ili moždani | | | | | | |
| udar bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija zbog | | | | | | |
| nestabilne angine) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni kompozitni | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
| krajnji cilj | | | | | | |
| | | | | | (0,89-1,10) | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardivaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda ili moždani | | | | | | |
| udar bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni ishod |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka | | | | | (0,89-1,19) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Svi slučajevi infarkta | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| miokarda | | | | | | |
| | | | | | (0,81-1,11) | |
| (sa smrtni ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Svi slučajevi moždanog | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 | 0,760 |
| udara (sa smrtnim | | | | | | |
| ishodom i bez njega) | | | | | (0,79-1,19) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija zbog | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| nestabilne angine | | | | | | |
| | | | | | (0,70-1,16) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
| uzroka | | | | | | |
| | | | | | (0,90-1,14) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija zbog | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
| srčane | | | | | | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | (0,83-1,20) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
*Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 x (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
^(†) zasnovano na Coxovom modelu stratificiranom po regijama. Za
kombinovani cilj ispitivanja, p-vrijednosti su odgovaraju ispitivanju
inferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio manji od 1,3. Za
sve ciljeve ispitivanja, p-vrijednosti su odgovaraju ispitivanju razlika
u vrijednosti Hazard Ratio.
^(‡)Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijenciju u anamnezi na početku ispitivanja
Pedijatrijska populacija
54 nedjeljena, dvostruko slijepa studija sprovedena je u cilju
ispitivanja bezbjednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 100 mg na
dan kod pedijatrijskih pacijenata (starosti 10 do 17 godina) sa
dijabetesom tipa 2 koji nijesu bili na antihiperglikemijskoj terapiji
tokom najmanje 12 nedjelja (sa vrednošću HbA1c 6,5% do 10%) ili koji su
bili na stabilnoj dozi insulina tokom najmanje 12 nedjelja (sa vrednošću
HbA1c 7% do 10%). Pacijenti su randomizovani za terapiju sitagliptinom
100 mg jednom dnevno ili placeba tokom 20 nedjelja.
Srednja početna vrijednost HbA1c iznosila je 7,5%. Liječenje
sitagliptinom od 100 mg nije dalo značajno poboljšanje HbA1c nakon 20
nedjelja. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom (N=95) bilo je 0,0% u poređenju sa 0,2% pacijenta koji su
primali placebo (N=95), što je razlika od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3).
Vidjeti dio 4.2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca lijek se brzo apsorbovao i postigao maksimalne
koncentracije u plazmi (srednje T_(max)) u vremenu od 1 do 4 sata nakon
doziranja. Srednja vrednost površine ispod krive koncentracije u plazmi
(PIK) sitagliptina iznosila je 8,52 mikroM•hr, C_(max) je iznosila 950
nanoM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto
istovremeno uzimanje kaloričnog masnog obroka sa sitagliptinom nema
uticaj na farmakokinetiku lijeka, sitagliptin se može primjenjivati uz
hranu ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi se povećavala na dozno-zavisni način. Dozno
zavisno povećanje nije utvrđeno za vrijednosti C_(max) i C_(24h)
(povećanje C_(max) bilo je veće nego od dozno zavisnog, a C_(24h) se
povećala manje od dozno zavisnog).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dimaničke ravnoteže
nakon intravenske pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina zdravim
dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Frakcija sitagliptina koja se
reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).
Metabolizam
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, a
manji dio se metaboliše. Oko 79% unete doze sitagliptina se izluči u
nepromenjenom obliku u urinu.
Nakon oralne primjene radioaktivno objeleženog [¹⁴C] sitagliptina, oko
16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno
je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni
mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u
plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj mjeri
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i
CYP1A2.
Eliminacija
Nakon oralne primene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina kod
zdravih dobrovoljaca, oko 100% unijete radioaktivnosti se izluči u
fecesu (13%) i urinu (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon primjene
oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sati. Kada se daje u
višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina.
Bubrežni klirens iznosio je oko 350 mL/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog
transportera organskih anjona-3 (hOAT-3) koji je moguće uključen u
bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Klinički značaj hOAT-3 za transport
sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina koji takođe može da bude uključen u posredovanje
bubrežne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor
p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin nije in
vitro inhibisao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili transport posredovan preko
p-glikoproteina (do 250 mikroM), pri terapijski relevantnim
koncentracijama u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je
ispoljio mali efekat na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na
to da sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike lijeka kod posebnih grupa pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedena je otvorena studija u kojoj je primenjivana pojedinačna doza,
a za procjenu farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod
pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima u kontrolnoj grupi. U studiju su
bili uključeni pacijenti sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti
(ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, pomoću populacijskih farmakokinetičkih
analiza procijenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
terminalnu bubrežnu bolest).
U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 mL/min) i pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) površina
ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila povišena 1,2 puta
odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nijesu klinički
značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do <
45 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila
otprilike dvostruko povećana, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) uključujući i pacijenate u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi, to povećanje
je bilo četvorostruko. Sitagliptin se umjereno uklanjao iz organizma
hemodijalizom (13,5% tokom sesije hemodijalize u trajanju od 3 do 4
sata, a koja je započeta 4 sata nakon doziranja lijeka). Da bi se
postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih doza
pacijentima sa GFR < 45 mL/min (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze sitagliptina kod pacijenata sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne
postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno
eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije
jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti pacijenta.
Prema podacima iz analize populacionih studija farmakokinetike Faze I i
Faze II, godine starosti nemaju klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku sitagliptina. Stariji pacijenti (65 do 80 godina
starosti) su imali za oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u
poređenju sa mlađim pacijentima.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) ispitivala se kod pedijatrijskih pacijenata (starosti 10 do 17
godina) sa dijabetesom tipa 2. U toj populaciji je površina ispod krive
sitagliptina u plazmi (PIK) prilagođen za dozu bio približno 18% niži
nego kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze
od 100 mg. Ta se razlika u odnosu na odrasle pacijenta ne smatra
klinički značajnom s obzirom na ujednačen
farmakokinetički/farmakodinamički odnos između doza od 50 mg i 100 mg.
Nijesu provedena ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenta
mlađih od 10 godina.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa
tjelesne mase pacijenta. Prema podacima iz kompozitne analize
farmakokinetičkih podataka iz Faze I i analize podataka iz populacionih
studija farmakokinetike Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju
klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrezima i jetri pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa
izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri
koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod
ljudi. Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće
od nivoa kliničke izloženosti, kod glodara su uočene abnormalnosti
sekutića. U ovoj 14-nedjeljnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez
efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58
puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza
za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od
nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa
primenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na
neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u
vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili
pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena
veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su
proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod
ljudi. Nivo izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta
veća od kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina.
Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je
uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj
izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući
da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa
indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod
pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti
usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjednosne margine (19
puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove
neoplastične promjene nijesu relevantne za primenu lijeka kod ljudi.
Kada je sitagliptin primenjivan kod mužjaka i ženki pacova, pre i tokom
parenja, nijesu uočene neželjene reakcije na plodnost.
Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je
sprovedena na pacovima za procjenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom
povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod fetusa (odsustvo
rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pacova pri sistemskoj
izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi.
Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća
od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku. Zbog visoke
bezbjednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na relevantni
rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim
količinama u mlijeku ženki pacova (odnos između količine lijeka u
mlijeku i količine u plazmi je 4:1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Kalcijum hidrogen fosfat (E341)
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat (E470b)
Natrijum stearilfumarat
Film:
Hipromeloza (E464)
Hidroksipropilceluloza (E463) [može sadržati silicijum dioksid]
Makrogol (E1521)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Talk (E553b)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je neprovidni OPA/Al/PVC-Al blister ili
PVC/PE/PVDC-Al blister sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i
Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3475 - 4213
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.12.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
ALTUXERIN, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin
hidrohlorid monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlo braon, okrugla, bikonveksna film tableta sa utisnutom oznakom
‘ST 100’ na jednoj strani; prečnika 9,7 - 10,6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek ALTUXERIN je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije kod
odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:
Kao monoterapija:
- kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a kod kojih je
primjena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili
nepodnošenja lijeka.
Kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne
primjenom samo dijete i fizičkih vežbi i metformina.
- sulfonilureom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vežbi i maksimalne
podnošljive doze sulfoniluree, i kada je primjena metformina
neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja lijeka.
- agonistima peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (PPARγ) (na
primer: tiazolidindion), kada je primjena PPARγ agonista odgovarajuća
i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primjenom
samo dijete i fizičkih vežbi i PPARγ agonista.
Kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- sulfonilureom i metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može
da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vežbi i dvostruke
terapije ovim ljekovima
- PPARγ agonistom i metforminom, kada je primjena agonista PPARγ
odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i dvostrukom
terapijom sa ova dva lijeka.
Lijek ALTUXERIN je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu (sa
ili bez metformina) kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i stabilne doze
insulina.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno.
Kada se lijek ALTUXERIN primijenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili
PPARγ agonistom, doza metformina i/ili PPARγ agoniste treba da ostane
ista, uz istovremenu primjenu lijeka ALTUXERIN.
Kada se lijek ALTUXERIN daje u kombinaciji sa sulfonilureom ili
insulinom, trebalo bi razmotriti primjenu niže doze sulfoniluree ili
insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije (vidjeti dio
4.4).
Ako pacijent propusti da uzme dozu sitagliptina, treba da je uzme čim se
sjeti. U jednom istom danu ne smije da se uzima dvostruka doza lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim
antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu ovih
ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije [GFR] ≥60 do <90 mL/min) nije potrebno
prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥45 do <60
mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.
Doza lijeka ALTUXERIN kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ≥ 30 do <45 mL/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza lijeka ALTUXERIN kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR>15 do < 30 mL/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) (GFR <15 mL/min)
uključujući pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj
dijalizi, je 25 mg jednom dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na
vremenski raspored dijalize.
Budući da se doza lijeka prilagođava prema stanju bubrežne funkcije,
preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom ALTUXERIN, kao i u
redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena bubrežne funkcije
pacijenta.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka.
Lijek ALTUXERIN nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, pa se savjetuje oprez (vidjeti dio 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku
sitagliptina.
Stariji pacijenati
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema godinama starosti
pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Sitagliptin ne treba da koriste djeca i adolescenti starosti od 10 do 17
godina zbog njegove nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci
opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Sitagliptin nije proučavan na
pedijatrijskim pacijentima mlađim od 10 godina.
Način primjene
Lijek Altuxerin se može uzimati uz obrok ili na prazan stomak.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od pomoćnih
sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Generalno
Lijek ALTUXERIN ne treba koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1
ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DPP-4 inhibitora dovodi se u vezu sa povećanim rizikom od
razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa
karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i
jak abdominalni bol. U prijavljenim slučajevima uočeno je da se
pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa ili bez
suportivne terapije), ali su ipak zabiljeeženi veoma rijetki slučajevi
nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda.
Ukoliko se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba prekinuti sa
primjenu lijeka ALTUXERIN i primjenu svih drugih potencijalno sumnjivih
ljekova. Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, ne smije se
ponovo uvesti terapija lijekom ALTUXERIN. Oprez je neophodan kod
pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija prilikom primjene u kombinaciji sa drugim
antihiperglikemijskim ljekovima
U kliničkim studijama u kojima je sitagliptin primjenjivan u
monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima za koje se zna da ne
dovode do pojave hipoglikemije (npr. metformin i/ili PPARγ agonist),
učestalost hipoglikemije zabilježene kod primjene sitagliptina bile su
slične onim uočenim kod pacijenata koji su primali placebo.
Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene sitagliptina
sa insulinom ili sulfonilureom. Zbog toga, da bi se smanjio rizik za
pojavu hipoglikemije, treba razmotriti primjenu manje doze sulfoniluree
ili insulina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja koncentracije
sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama koje imaju
pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih
doza lijeka kod pacijenata sa GFR < 45 mL/min, kao i kod pacijenata u
terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi ili
peritonealnoj dijalizi (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Kada se razmatra upotreba sitagliptina u kombinaciji sa drugim
antidijabeticima, treba provjeriti uslove za korišćenje ovih ljekova kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Reakcije preosetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljene su ozbiljne reakcije
preosetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove reakcije
su uključivale anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promjene na koži,
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se pojavljivale
u vremenu od prva 3 meseca nakon početka terapije, a neki slučajevi su
prijavljeni nakon uzimanja prve doze lijeka. Ukoliko se sumnja na
reakciju preosjetljivosti, treba prekinuti sa primjenom sitagliptina.
Treba izvršiti procjenu drugih potencijalnih uzroka za pojavu date
reakcije, i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes.
Bulozni pemfigoid
Kod pacijenata koji su uzimali DPP-4 inhibitore, uključujući
sitagliptin, prijavljen je bulozni pemfigoid nakon stavljanja lijeka u
promet. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa
primjenom sitagliptina.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti,
tako da je on suštinski ,,bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na lijek ALTUXERIN
Klinički podaci opisani u daljem tekstu ukazuju na to da je rizik od
klinički značajnih interakcija sa ljekovima koji se istovremeno uzimaju
mali.
In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz pomoć enzima
CYP2C8. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, metabolizam,
uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra veoma malu ulogu u
izlučivanju sitagliptina. Metabolizam može imati značajniju ulogu u
eliminaciji sitagliptina u slučaju teške renalne insuficijencije ili
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD). Iz ovog razloga je moguće da
snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su na primjer, ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promjene farmakokinetiku
sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem finckije bubrega ili
ESRD. U kliničkim studijama nijesu ispitivani efekti snažnih inhibitora
CYP3A4 kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
In vitro studije transportnih procesa pokazale su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (OAT3).
Probenecidom je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3,
mada se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija
nizak. Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primjene sa
inhibitorim OAT3.
Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg,
dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih
promjena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom
tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procjene efekta
ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne oralne doze sitagliptina
od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je do
povećanja PIK sitagliptina za oko 29% i C_(max) za oko 68%. Ne smatra se
da su ove promjene u farmakokinetici sitagliptina klinički značajne.
Nije došlo do značajne promjene u bubrežnom klirensu sitagliptinaZbog
toga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima
p-glukoproteina.
Efekti sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina
u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg
sitagliptina jednom dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se
povećala prosječno za 11%, a vrijednosti C_(max) u plazmi za prosječno
18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno
je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti
digoksina, kada se sitagliptin i digoksin primjenjuju istovremeno.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje
CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno
promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što je i in vivo
dokaz da postoji veoma mala sklonosti za izazivanje interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona
(OCT).
Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod
trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
pri primjeni velikih doza sitagliptina (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik
za ljude nije poznat. Usljed nedostatka podataka o primjeni lijeka kod
ljudi, sitagliptin ne treba da se daje u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Studije na životinjama su pokazale da se sitagliptina izlučuje u mlijeko
ženki. Sitagliptin ne treba da se daje tokom perioda dojenja.
Plodnost
Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za
ljude.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sitagliptin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima
ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabiljeni slučajevi
vrtoglavice i pospanosti.
Pored toga, pacijente treba upozoriti na rizik za pojavu hipoglikemije
kada se sitagliptin koristi istovremeno sa sulfonilureom ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak profila bezbjednosti
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada
se lijek davao u kombinaciji sa suflonilureom (4,7%-13,8%) i insulinom
(9,6%) (vidjeti dio 4.4).
Tabelarani prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu (Tabela 1), a na osnovu
klase sistema organa i učestalosti. Učestalosti neželjenih reakcija
definišu se kao: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10);
povremene (≥ 1/1.000 do <1/100); rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1.000);
veoma rijetke (< 1/10.000) i nepoznato (ne može da se procijeni na
osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u
placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptin kao
monoterapije i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena reakcija | Učestalost neželjene reakcije |
+:====================================+:====================================+
| Poremećaji krvi i limfatičkog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija | Rijetka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reakcije preosjetljivosti, | Nepoznata učestalost |
| uključujući anafilaktičke | |
| odgovore^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipoglikemija^(†) | Česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja | Česta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrtoglavica | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalna bolest pluća^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Konstipacija | Povremena |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povraćanje^(*) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutni pankreatitis*^(,†, ‡) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | Nepoznata učestalost |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pruritus* | Rijetka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Angioedem*^(,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Osip*^(,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Urtikarija*^(,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kutani vaskulitis*^(,†) | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativna stanja kože, | Nepoznata učestalost |
| uključujući Stevens-Johnsonov | |
| sindrom*^(,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bulozni pemfigoid* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Artralgija* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Mijalgija* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u leđima* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Artropatija* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Oštećenje funkcije bubrega* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Akutna bubrežna insuficijencija* | Nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
*Neželjene reakcije koje su zabilježene nakon stavljanja lijeka u
promet.
^(†)Vidjeti dio 4.4.
^(‡)Vidjeti u daljem tekstu rezultate ,,Studija TECOS o
kardiovaskularnoj bezbjednosti“ (eng. TECOS Cardiovascular Safety
Study).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem
lijeka, prijavljivane su neželjene reakcije bez obzira na
uzročnu-posljedičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod
najmanje 5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom
uključivale su infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta i
nazofaringitis.
Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom (nije dostignut nivo od 5%, ali su se
pojavljivale sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su
osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neke neželjene reakcije su bile zabilježene češće u studijama u kojima
je sitagliptin korišćen u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje
dijabetesa, nego u studijama monoterapije sitagliptinom. To je
uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom
sulfoniluree i metformina), influencu (često sa insulinom (sa ili bez
metformina)), mučninu i povraćanje (često sa metforminom), nadimanje
(često sa metforminom ili pioglitazonom), zatvor (često sa kombinacijom
sulfoniluree i metformina), periferni edem (često sa pioglitazonom ili
kombinacijom sa pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju
(povremeno sa metforminom) i suvoću usta (povremeno sa insulinom (sa ili
bez metformina)).
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina na pedijatrijskoj populaciji
oboljeloj od dijabetes melitusa tipa 2, uzrasta 10 do 17 godina, profil
neželjenih reakcija je bio uporediv sa onim zabilježenim kod odraslih
pacijenata.
TECOS kardiovaskularna studija bezbednosti
Studija ispitivanje kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(eng. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes, TECOS) uključivala je
7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50
mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m²) i 7339
pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata predviđenoj
za liječenje.
Obije terapije su bile dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora kardiovaskularnoh
(KV) rizika.
Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji predviđenoj za liječenje, incidenca teške hipoglikemije kod
pacijenata koji su na početku studije koristili insulin i/ili
sulfonilureu, iznosila je 2,7% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i
2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji nisu koristili insulin i/ili
sulfonilureu na početku ispitivanja, iznosila je 1,0% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo.
Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3%
kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su
primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima,
korišćene su pojedinačne doze do 800 mg sitagliptina. U jednoj studiji u
kojoj je primenjivana doza od 800 mg sitagliptina, uočeno je minimalno
povećanje QTc intervala, za koja se smatralo da nije klinički značajno.
Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama iznad 800 mg. U
studijama Faze I, u kojima su primjenjivane višestruke doze lijeka,
nijesu uočene dozno-zavisne kliničke neželjene reakcije povezane sa
dozom sitagliptina kada je lijek primjenjivan u dozama do 600 mg/dan,
tokom najduže 10 dana i u dozama do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.
U slučaju predoziranja, treba primijeniti uobičajene suportivne mjere,
npr. ukloniti neapsorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta,
uključivanje kliničkog praćenja (uključujući i EKG) i uvođenje pomoćne
terapije, ukoliko je potrebno.
Sitagliptin se može, u umjerenoj mjeri, ukloniti dijalizom. U kliničkim
studijama oko 13,5% unijete doze lijeka je uklonjeno hemodijalizom u
trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to klinički opravdano, može se
razmotriti produžena hemodijaliza. Nije poznato da li se sitagliptin
može ukloniti peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).
ATC šifra: A10BH01
Mehanizam dejstva
Sitagliptin pripada klasi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji se
nazivaju inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole
glikemije uočeno kod primjene ovog lijeka vjerovatno se postiže preko
povećavanja vrijednosti aktivnih hormona inkretina. Inkretini,
uključujući glukagonu sličan peptid 1 (eng. Glucagon-Like Peptide-1,
GLP-1) i glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid (eng.
Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP), oslobađaju se u
crijevima tokom dana, a njihove vrijednosti se povećavaju kao odgovor na
unošenje hrane. Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u
fiziološku kontrolu homeostaze glukoze. Kada je koncentracija glukoze u
krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i
njegovo lučenje iz beta ćelija pankreasa preko intracelularnih signalnih
puteva, uz učešće cikličnog AMP. Kada su životinjama sa dijabetesom tipa
2 davani GLP-1 ili inhibitori DPP-4, uočeno je poboljšanje odgovora beta
ćelija na glukozu i stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su
vrijednosti insulina povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u
tkivu. Pored toga, GLP-1 smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija
pankreasa. Smanjenje vrijednosti glukagona, uz povećane vrijednosti
insulina, dovode do smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat
ima smanjenje koncentracije glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP su
zavisni od glukoze, tako da, kada su koncentracije glukoze u krvi niske,
GLP-1 ne dovodi do stimulacije lučenja insulina i supresije sekrecije
glukagona. I GLP-1 i GIP, povećavaju stimulaciju lučenja insulina kada
se koncentracije glukoze povećaju iznad normalnih koncentracija. Pored
toga, GLP-1 ne remeti normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. DPP-4
enzim ograničava aktivnost GLP-1 i GIP pošto ovaj enzim brzo hidroliše
inkretinske hormone i dovodi do nastanka neaktivnih produkata.
Sitagliptin sprječava hidrolizu inkretinskih hormona od starne DPP-4 i,
na taj način, povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u
plazmi. Ovakvim povećanjem vrijednosti aktivnih inkretina, sitagliptin
povećava lučenje insulina i snižava nivoe glukagona u zavisnosti od
koncentracije glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa
hiperglikemijom, ove promjene u koncentracijama insulina i glukagona
dovode do smanjenja vrijednosti hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)) i sniženja
postprandijalnih koncentracija glukoze i koncentracije glukoze na prazan
stomak. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina se razlikuje od
mehanizma dejstva derivata sulfoniluree koji povećavaju sekreciju
insulina čak i kada su koncentracije glukoze niske što može dovesti do
pojave hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod
zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor
enzima DPP-4 i, pri terapijskim koncentracijama, ne inhibira njemu
srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.
U jednoj dvodnevnoj studiji na zdravim dobrovoljcima sitagliptin,
primenjivan kao monoterapija, je doveo do povećanja koncentracije
aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog
povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1.
Istovremena primjena sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan
efekat na koncentracije aktivnog GLP-1.
Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to
nije bio slučaj sa metforminom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kada
je primjenjivan kao monoterapija, ili u kombinaciji sa drugim ljekovima
u terapiji kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (vidjeti Tabelu
2).
Sprovedene su dvije studije za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija
sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA1c, koncentracije glukoze na prazan stomak
(eng. Fasting Plasma Glucose, FPG) i koncentracije postprandijalne
glukoze 2 sata nakon obroka (2-časovni PPG), u dvije kliničke studije,
od kojih je jedna trajala 18 nedjelja, a druga 24 nedjelje. Uočeno je
poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući HOMA-β
(eng. Homeostasis Model Assessment-ß, procjena modela homeostaze β
ćelija), odnos proinsulina i insulina, i rezultate odgovora beta ćelija
na osnovu često uzrokovanog testa tolerancije na hranu.
Uočena incidenca hipoglikemije kod pacijenata koji su pirmali
sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su primali placebo.
Nije došlo do porasta tjelesne mase u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja kod pacijenata koji su primali sitagliptin u obe studije, u
poređenju sa malim smanjenjem tjelesne mase u grupi koja je dobijala
placebo.
U dvije 24-nedeljne studije u kojima je sitagliptin primenjivan kao
dodatna terapija - u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u
drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom – terapija sitagliptinom u dozi od
100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih
parametara u poređenju sa placebom. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu
na vrijednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji
su primali sitagliptin i kod onih koji su primali placebo. U ovim
studijama, zabilježena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata
koji su primali sitagliptin, i u grupi koja je dobijala placebo.
24-nedeljno, placebo-kontirolisano ispitivanje bila je dizajnirano da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno) koji je primjenjivan kao dodatna terapija monoterapiji
glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom.
Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom, kombinovanoj
terapiji glimepiridom i metforminom, dovelo je do značajnog poboljšanja
u glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin
zabilježeno je malo povećanje tjelesne mase u poređenju sa ispitanicima
koji su primali placebo.
26-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje dizajnirano da proceni
efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno)
koji je primjenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj terapiji
pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i
metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim
parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i
kod onih koji su dobijali placebo. Takođe, učestalost pojave
hipoglikemije je bila slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin,
i onih koji su primali placebo.
24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj
dozi tokom najmanje 10 nedelja), sa ili bez metformina (u dozi od
najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mešavinu
insulina (“pre-mixed”), srednja dnevna doza je bila 70,9 i.j/dan. Kod
pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina
(“non-pre-mixed”) (primali su sa srednjodelujući ili dugodelujući
insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 i.j./dan.
Dodavanje sitagliptina insulinu dovelo je do značajnog poboljšanja u
glikemijskim parametrima.
Promena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja u
obije grupe nije bila značajna.
U 24-nedeljnom placebom-kontrolisanom, faktorijalnom kliničkom
ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin je primjenjivan u dozi od
50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg
dva puta dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim
parametrima u odnosu na monoterapiju sa ova dva lijeka. Smanjenje
tjelesne mase kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i
metformina bilo je slično kao i kod onih koji su primali samo metformin
ili placebo. Nijesu uočene promjene u tjelesnoj masi u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali samo
sitagliptin. Učestalost pojave hipoglikemije bila je slična u svim
terapijskim grupama.
Tabela 2. Vrijednosti HbA_(1c) placebo-kontrolisanim studijama
monoterapije i kombinovane terapije*
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Studija | Srednja vrijednost | Srednja vrijednost | Placebom-korigovana |
| | HbA_(1c) (%) na | promjene HbA_(1c) | srednja vrijednost |
| | početku studije | (%)^(†) u odnosu | promjene HbA_(1c) |
| | | na vrijednost na | (%)^(†) |
| | | početku studije | |
| | | | (95% CI) |
+====================+====================+====================+=====================+
| Ispitivanje monoterapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,5 | -0,6^(‡) |
| jednom dnevno^(§) | | | |
| | | | (-0,8; -0,4) |
| (N=193) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,6 | -0,8^(‡) |
| jednom dnevno^(◽) | | | |
| | | | (-1,0; -0,6) |
| (N=229) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,7 | -0,7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0,8; -0,5) |
| terapiji | | | |
| metforminom^(◽) | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,1 | -0,9 | -0,7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0,9; -0,5) |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom^(◽) | | | |
| | | | |
| (N=163) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,4 | -0,3 | -0,6^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0,8; -0,3) |
| terapiji | | | |
| glimperidom^(◽) | | | |
| (N=102) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,3 | -0,6 | -0,9^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-1,1; -0,7) |
| terapiji | | | |
| glimperidom i | | | |
| metforminom^(◽) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,8 | -1,2 | -0,7^(‡) |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-1,0; -0,5) |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom i | | | |
| metforminom^(#) | | | |
| (N=152) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Inicijalna | 8,8 | -1,4 | -1,6^(‡) |
| terapija (dva puta | | | |
| dnevno)^(◽): | | | (-1,8; -1,3) |
| | | | |
| Sitagliptin 50 | | | |
| mg + metformin 500 | | | |
| mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Inicijalna | 8,8 | -1,9 | -2,1^(‡) |
| terapija (dva puta | | | |
| dnevno)^(◽): | | | (-2,3; -1,8) |
| | | | |
| Sitagliptin 50 | | | |
| mg + metformin | | | |
| 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,7 | -0,6^(¶) | -0,6^(¶) |
| jednom dnevno | | | |
| dodat postojećoj | | | (-0,7; -0,4) |
| terapiji insulinom | | | |
| (+/-metformin) | | | |
| ^(◽) (N=305) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
*Populacija svih liječenih pacijenata („intension-to-treat analysis“,
analiza pacijenata koji nameravaju da se liječe).
† Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne
antihiperglikemijske terapije i vrijednostima na početku ispitivanja.
‡p<0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana
terapija.
§HbA1c (%) nakon 18 nedelja terapije.
HbA1c (%) nakon 24 nedelja terapije.
#HbA1c (%) nakon 26 nedelja terapije.
¶ Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena prema primjeni
metformina na prvom pregledu (da/ne), primjeni insulina na prvom
pregeldu (,,pre-mixed“ prema ,,non-pre-mixed“ [fiksna mešavina insulina
prema srednjedelujući ili dugodelujući]) i prema vrijednostima na
početku ispitivanja. Razlike u interakcijama u terapiji prema stratumima
(primjena metformina i insulina) nijesu bile značajne (p>0,10).
24-nedeljna studija sa aktivnim lijekom (metforminom) kao kontrolom,
dizajnirana je za procjenu efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u
dozi 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod
pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se
postigne samo primjenom dijete i fizičkih vežbi, a koji nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4
mjeseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje
vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na srednju vrijednost sa početka
ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin
(per-protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih
reakcija za koje je smatralo da su povezane sa uzimanjem lijeka, kod
pacijenata koji su liječeni sitagliptinom bila je 2,7% u poređenju sa
12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin.
Učestalost hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dve
terapijske grupe (1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obe
ispitivane grupe došlo je do smanjenja tjelesne mase u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za
metformin).
U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbjednost dodatne
terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizida
(derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola
glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom,
sitagliptina je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju
vrijednosti HbA_(1c). Srednja doza glipizida koja je korišćena u
poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenta, tokom
cijele dužine trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od
≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid,
veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da
prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su
primali sitagliptin zabilježeno je značajno prosječno smanjenje tjelesne
mase u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, u poređenju sa
značajnim povećanjem tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (-1,5 kg vs. +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala
sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj
odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot
tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid.
Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je
značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom
(32,0%).
24-nedeljeno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina,
efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA_(1c) su bile
8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je
data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu
vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24.
nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod
pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata
koji su koristili placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod pacijenata
tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo
1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i
insulin (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95% CI: -0,60;
-0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata
koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i
36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez
metformina). Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenta u
placebo grupi koji su doživjeli 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,4%
prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena
je na pacijentima sa umjerenim do ozbiljnim oštećenjem bubrežne
funkcije. U ova ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnim
oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije <
50 ml/min). Nakon 54 nedjelje terapije, srednje smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0,76% u
grupi koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil efikasnosti i
bezbjednosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio
je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije
u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od
učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%). Takođe, je zabilježena
značajna razlika između dvije terapijske grupe po pitanju promjene u
tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za
sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozi 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je
sprovedeno na 129 pacijenata sa ESRD koji su bili na dijalizi. Nakon 54
nedjelje terapije, prosječno smanjenje vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na
vrijednost na početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala
sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj
studiji, profil efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u dozi od 25 mg
jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim
ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno različita između
dvije terapijske grupe (sitagliptin, 6,3%; glipizid, 10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hronačnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili
slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dL; placebo -3,0 mg/dL) uglavnom su
bila slična vrijednostima zabjeleženim u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio
5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73m²) ili
placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapji u cilju postizanja
regionalnih standardih vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30
mL/min/1,73 m². Ispitivana populacija je uključivala 2004 pacijenata
starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 mL/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
vrijednosti HbA_(1c) između grupe koja je liječene sitagliptinom i grupe
koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27);
p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni cilj ispitivanja sastoji se od prvog nastupa
smrti zbog kardivaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizajcije zbog
nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni cilj ispitivanja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardivaskularnog uzroka, infarkt
miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizacija zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon srednjeg vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih neželjenih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope kompozitnih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda
+------------------------+------------------------------------+------------------------------------+-----------------+-----------------+
| | Sitaglipin 100 mg | Placebo | | |
+========================+=================+==================+=================+==================+=================+=================+
| | N (%) | Stopa incidence | N (%) | Stopa incidence | Hazard Ratio | p-vrijednost† |
| | | na 100 | | na 100 | (95% CI) | |
| | | pacijent-godina* | | pacijent-godina* | | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Analiza u populaciji predviđenoj za liječenje |
+------------------------+------------------------------------+------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | | |
| | | | (0,89-1,08) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+ | |
| Primarni objedinjeni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| cilj ispitivanja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardivaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda ili moždani | | | | | | |
| udar bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija zbog | | | | | | |
| nestabilne angine) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni kompozitni | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
| krajnji cilj | | | | | | |
| | | | | | (0,89-1,10) | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardivaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda ili moždani | | | | | | |
| udar bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni ishod |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka | | | | | (0,89-1,19) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Svi slučajevi infarkta | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| miokarda | | | | | | |
| | | | | | (0,81-1,11) | |
| (sa smrtni ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Svi slučajevi moždanog | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 | 0,760 |
| udara (sa smrtnim | | | | | | |
| ishodom i bez njega) | | | | | (0,79-1,19) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija zbog | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| nestabilne angine | | | | | | |
| | | | | | (0,70-1,16) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
| uzroka | | | | | | |
| | | | | | (0,90-1,14) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija zbog | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
| srčane | | | | | | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | (0,83-1,20) | |
+------------------------+-----------------+------------------+-----------------+------------------+-----------------+-----------------+
*Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 x (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
^(†) zasnovano na Coxovom modelu stratificiranom po regijama. Za
kombinovani cilj ispitivanja, p-vrijednosti su odgovaraju ispitivanju
inferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio manji od 1,3. Za
sve ciljeve ispitivanja, p-vrijednosti su odgovaraju ispitivanju razlika
u vrijednosti Hazard Ratio.
^(‡)Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijenciju u anamnezi na početku ispitivanja
Pedijatrijska populacija
54 nedjeljena, dvostruko slijepa studija sprovedena je u cilju
ispitivanja bezbjednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 100 mg na
dan kod pedijatrijskih pacijenata (starosti 10 do 17 godina) sa
dijabetesom tipa 2 koji nijesu bili na antihiperglikemijskoj terapiji
tokom najmanje 12 nedjelja (sa vrednošću HbA1c 6,5% do 10%) ili koji su
bili na stabilnoj dozi insulina tokom najmanje 12 nedjelja (sa vrednošću
HbA1c 7% do 10%). Pacijenti su randomizovani za terapiju sitagliptinom
100 mg jednom dnevno ili placeba tokom 20 nedjelja.
Srednja početna vrijednost HbA1c iznosila je 7,5%. Liječenje
sitagliptinom od 100 mg nije dalo značajno poboljšanje HbA1c nakon 20
nedjelja. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom (N=95) bilo je 0,0% u poređenju sa 0,2% pacijenta koji su
primali placebo (N=95), što je razlika od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3).
Vidjeti dio 4.2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca lijek se brzo apsorbovao i postigao maksimalne
koncentracije u plazmi (srednje T_(max)) u vremenu od 1 do 4 sata nakon
doziranja. Srednja vrednost površine ispod krive koncentracije u plazmi
(PIK) sitagliptina iznosila je 8,52 mikroM•hr, C_(max) je iznosila 950
nanoM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto
istovremeno uzimanje kaloričnog masnog obroka sa sitagliptinom nema
uticaj na farmakokinetiku lijeka, sitagliptin se može primjenjivati uz
hranu ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi se povećavala na dozno-zavisni način. Dozno
zavisno povećanje nije utvrđeno za vrijednosti C_(max) i C_(24h)
(povećanje C_(max) bilo je veće nego od dozno zavisnog, a C_(24h) se
povećala manje od dozno zavisnog).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dimaničke ravnoteže
nakon intravenske pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina zdravim
dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Frakcija sitagliptina koja se
reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).
Metabolizam
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, a
manji dio se metaboliše. Oko 79% unete doze sitagliptina se izluči u
nepromenjenom obliku u urinu.
Nakon oralne primjene radioaktivno objeleženog [¹⁴C] sitagliptina, oko
16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno
je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni
mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u
plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj mjeri
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i
CYP1A2.
Eliminacija
Nakon oralne primene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina kod
zdravih dobrovoljaca, oko 100% unijete radioaktivnosti se izluči u
fecesu (13%) i urinu (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon primjene
oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sati. Kada se daje u
višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina.
Bubrežni klirens iznosio je oko 350 mL/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog
transportera organskih anjona-3 (hOAT-3) koji je moguće uključen u
bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Klinički značaj hOAT-3 za transport
sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina koji takođe može da bude uključen u posredovanje
bubrežne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor
p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin nije in
vitro inhibisao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili transport posredovan preko
p-glikoproteina (do 250 mikroM), pri terapijski relevantnim
koncentracijama u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je
ispoljio mali efekat na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na
to da sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike lijeka kod posebnih grupa pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedena je otvorena studija u kojoj je primenjivana pojedinačna doza,
a za procjenu farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod
pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega
u poređenju sa zdravim dobrovoljcima u kontrolnoj grupi. U studiju su
bili uključeni pacijenti sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti
(ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, pomoću populacijskih farmakokinetičkih
analiza procijenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
terminalnu bubrežnu bolest).
U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 mL/min) i pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) površina
ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila povišena 1,2 puta
odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nijesu klinički
značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do <
45 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila
otprilike dvostruko povećana, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) uključujući i pacijenate u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi, to povećanje
je bilo četvorostruko. Sitagliptin se umjereno uklanjao iz organizma
hemodijalizom (13,5% tokom sesije hemodijalize u trajanju od 3 do 4
sata, a koja je započeta 4 sata nakon doziranja lijeka). Da bi se
postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih doza
pacijentima sa GFR < 45 mL/min (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze sitagliptina kod pacijenata sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne
postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno
eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije
jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti pacijenta.
Prema podacima iz analize populacionih studija farmakokinetike Faze I i
Faze II, godine starosti nemaju klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku sitagliptina. Stariji pacijenti (65 do 80 godina
starosti) su imali za oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u
poređenju sa mlađim pacijentima.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) ispitivala se kod pedijatrijskih pacijenata (starosti 10 do 17
godina) sa dijabetesom tipa 2. U toj populaciji je površina ispod krive
sitagliptina u plazmi (PIK) prilagođen za dozu bio približno 18% niži
nego kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze
od 100 mg. Ta se razlika u odnosu na odrasle pacijenta ne smatra
klinički značajnom s obzirom na ujednačen
farmakokinetički/farmakodinamički odnos između doza od 50 mg i 100 mg.
Nijesu provedena ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenta
mlađih od 10 godina.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa
tjelesne mase pacijenta. Prema podacima iz kompozitne analize
farmakokinetičkih podataka iz Faze I i analize podataka iz populacionih
studija farmakokinetike Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju
klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrezima i jetri pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa
izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri
koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod
ljudi. Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće
od nivoa kliničke izloženosti, kod glodara su uočene abnormalnosti
sekutića. U ovoj 14-nedjeljnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez
efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58
puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza
za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od
nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa
primenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na
neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u
vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili
pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena
veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su
proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod
ljudi. Nivo izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta
veća od kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina.
Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je
uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj
izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući
da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa
indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod
pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti
usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjednosne margine (19
puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove
neoplastične promjene nijesu relevantne za primenu lijeka kod ljudi.
Kada je sitagliptin primenjivan kod mužjaka i ženki pacova, pre i tokom
parenja, nijesu uočene neželjene reakcije na plodnost.
Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je
sprovedena na pacovima za procjenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom
povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod fetusa (odsustvo
rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pacova pri sistemskoj
izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi.
Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća
od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku. Zbog visoke
bezbjednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na relevantni
rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim
količinama u mlijeku ženki pacova (odnos između količine lijeka u
mlijeku i količine u plazmi je 4:1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Kalcijum hidrogen fosfat (E341)
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Kroskarmeloza natrijum (E468)
Magnezijum stearat (E470b)
Natrijum stearilfumarat
Film:
Hipromeloza (E464)
Hidroksipropilceluloza (E463) [može sadržati silicijum dioksid]
Makrogol (E1521)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Talk (E553b)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je neprovidni OPA/Al/PVC-Al blister ili
PVC/PE/PVDC-Al blister sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i
Uputstvom za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3475 - 4213
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.12.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine