Aloxi uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Aloxi, 250 mikrograma/5 ml, rastvor za injekciju
INN: palonosetron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 50 mikrograma palonosetron
hidrohlorida.
1 bočica sa 5ml rastvora za injekciju sadrži 250 mikrograma palonosetron
hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih mehaničkih onečišćenja.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aloxi je indikovan za primjenu kod odraslih osoba za:
- prevenciju akutne mučnine i povraćanja usljed primjene visoko
emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
- prevenciju mučnine i povraćanja usljed primjene umjereno emetogene
hemioterapije malignih neoplazmi.
Lijek Aloxi je indikovan za primjenu kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 1 mjeseca i starijih za:
- prevenciju akutne mučnine i povraćanja usljed primjene visoko
emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i
povraćanja usljed primjene umjereno emetogene hemioterapije malignih
neoplazmi.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Aloxi se primjenjuje prije primjene hemioterapije. Ovaj lijek
treba da primijeni zdravstveni radnik pod odgovarajućim medicinskim
nadzorom.
Doziranje
Odrasli
250 mikrograma palonosetrona u vidu pojedinačne intravenske bolus
injekcije primjenjuje se oko 30 minuta prije početka hemioterapije.
Lijek Aloxi, rastvor za injekciju treba davati tokom 30 sekundi.
Efikasnost lijeka Aloxi u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih
visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primjenom
kortikosteroida prije hemioterapije.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti (uzrasta od 1 mjeseca do 17 godina)
Doza od 20 mikrograma/kg palonosetrona (maksimalna ukupna doza ne smije
da prelazi 1500 mikrograma) daje se u vidu jedne intravenske infuzije u
trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta prije
hemioterapije.
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka kod djece mlađe od 1 mjeseca
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Postoje ograničeni podaci
o primjeni lijeka Aloxi za prevenciju mučnine i povraćanja kod djece
mlađe od 2 godine.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega.
Za sada nema podataka da li je potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji, koji su na
hemodijalizi.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka, navedene u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kako palonosetron može produžiti vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo
crijevo, pacijente koji u istoriji bolesti imaju konstipaciju ili su
imali subakutnu crijevnu opstrukciju treba pratiti poslije primjene
lijeka. Zabilježena su dva slučaja konstipacije sa fekalnom impakcijom
koja su zahtijevala hospitalizaciju, a koja su povezana sa primjenom 750
mikrograma palonosetrona.
Nijedna ispitivana doza palonosetrona nije dovela do klinički značajnog
produženja QTc intervala. Specifična detaljna studija QT/QTc je
sprovedena kod zdravih dobrovoljaca da bi se dobili konačni podaci o
uticaju palonosetrona na QT/QTc (vidjeti dio 5.1).
Međutim, kao i kod drugih 5-HT₃ antagonista, potreban je oprez kod
primjene palonosetrona kod pacijenata koji imaju ili kod kojih je
vjerovatno da će doći do produženja QT intervala. To uključuje pacijente
sa istorijom (u ličnoj ili porodičnoj anamnezi) produženja QT intervala,
poremećajem elektrolitnog statusa, kongestivnom srčanom
insuficijencijom, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti, kao i
pacijenti koji primjenjuju antiaritmike ili druge ljekove koji
produžavaju QT interval ili dovode do poremećaja elektrolitnog statusa.
Hipokalemiju i hipomagnezemiju treba tretirati prije primjene
antagonista 5-HT_(3.)
Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma tokom primjene
antagonista 5-HT_(3,) bilo samih ili u kombinaciji sa drugim
serotonergičkim ljekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja
serotonina i noradrenalina (SNRI). Preporučuje se odgovarajuće praćenje
pacijenta zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.
Lijek Aloxi ne treba koristiti u prevenciji ili liječenju mučnine i
povraćanja u danima nakon hemioterapije, ako nije povezana sa primjenom
druge hemioterapije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. u
suštini ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Palonosetron se najvećim dijelom metaboliše preko CYP2D6, uz neznatno
učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija,
palonosetron ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime u
klinički relevantnim koncentracijama.
Hemioterapijski agensi
Rezultati pretkliničkih studija pokazuju da palonosetron ne inhibira
antitumorsku aktivnost pet ispitivanih hemioterapijskih agenasa
(cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).
Metoklopramid
Kliničkom studijom nije utvrđeno ispoljavanje značajne farmakokinetičke
interakcije između pojedinačne intravenske doze palonosetrona i
koncentracije oralnog metoklopramida u stanju ravnoteže, koji je CYP2D6
inhibitor.
CYP2D6 induktori i inhibitori
Rezultati populacione famakokinetičke analize ukazuju da istovremena
primjena palonosetrona i CYP2D6 induktora (deksametazon i rifampicin)
ili inhibitora (amjodaron, celekoksib, hlorpromazin, cimetidin,
doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, hinidin, ranitidin,
ritonavir, sertralin ili terbinafin) nema značajnijeg uticaja na klirens
palonosetrona.
Kortikosteroidi
Istovremena primjena palonosetrona i kortikosteroida je bezbjedna.
Serotonergički ljekovi (npr. SSRI i SNRI)
Bilo je izvještaja o razvoju serotoninskog sindroma nakon istovremene
primjene antagonista 5-HT₃ i drugih serotonergičkih ljekova (uključujući
selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i
inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).
Drugi ljekovi
Istovremena primjena palonosetrona i analgetika, antiemetika/sredstava
protiv mučnine, spazmolitika i antiholinergika je bezbjedna.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje podaci o uticaju palonosetrona na plodnost.
Trudnoća
Nema kliničkih podaka o izloženosti palonosetronu tokom trudnoće.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
uticaje na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni
razvoj. Iz studija na životinjama postoje samo ograničeni podaci o
prolasku palonosetrona kroz placentu (vidjeti dio 5.3).
Nema iskustava sa primjenom palonosetrona u trudnoći, tako da
palonosetron ne treba davati trudnicama, osim ukoliko ljekar procijeni
da je neophodno.
Dojenje
Budući da nema podataka o prelazu palonosetrona u majčino mlijeko, tokom
terapije ovim lijekom treba prekinuti dojenje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije koje bi vršile procjenu uticaja lijeka na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kako palonosetron
može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, pacijenta treba
upozoriti da je potreban oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Tokom kliničkih ispitivanja ovog lijeka primijenjenog u dozi od 250
mikrograma kod ukupno 633 pacijenta, najčešće uočene neželjene reakcije
za koje je moguće da su povezane sa primjenom lijka Aloxi, rastvor za
injekciju, bile su glavobolja (9%) i konstipacija (5%).
Tokom kliničkih studija uočene neželjene reakcije, procijenjene kao
moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom lijeka Aloxi, klasifikovane
su kao česte (≥1/100 do <1/10) ili povremene (≥1/1000 do <1/100). Veoma
rijetke (<1/10000) neželjene reakcije su prijavljene u postmarketinškom
periodu.
U okviru svake podjele po učestalosti, neželjene reakcije su navedene od
najozbiljnijih do manje ozbiljnih.
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Sistem organa | Česte | Povremene neželjene | Veoma rijetke |
| | neželjene | | neželjene |
| | reakcije | reakcije | |
| | | | reakcije ° |
| | (≥1/100 do | (≥1/1000 do <1/100) | (<1/10000) |
| | <1/10) | | |
+:===================+:===============+:====================+:=================+
| Poremećaji imunog | | | preosjetljivost, |
| sistema | | | anafilaksa, |
| | | | anafilaktičke/ |
| | | | anafilaktoidne |
| | | | reakcije i šok |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | | hiperkalemija, | |
| metabolizma i | | poremećaji | |
| ishrane | | metabolizma, | |
| | | hipokalcemija, | |
| | | hipokalemija, | |
| | | anoreksija, | |
| | | hiperglikemija, | |
| | | smanjenje apetita | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | anksioznost, | |
| poremećaji | | euforično | |
| | | raspoloženje | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | pospanost, | |
| sistema | vrtoglavica | nesanica, | |
| | | parestezija, | |
| | | hipersomnija, | |
| | | periferna senzorna | |
| | | neuropatija | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | iritacija oka, | |
| | | ambliopija | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | kinetoza, tinitus | |
| labirinta | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Kardiološki | | tahikardija, | |
| poremećaji | | bradikardija, | |
| | | ekstrasistole, | |
| | | ishemija miokarda, | |
| | | sinusna | |
| | | tahikardija, | |
| | | sinusna aritmija, | |
| | | supraventrikularne | |
| | | ekstrasistole | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | |
| poremećaji | | hipertenzija, | |
| | | promjena boje vena, | |
| | | proširenje vena | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Respiratorni, | | štucanje | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | dispepsija, bol | |
| poremećaji | dijareja | donjem dijelu | |
| | | abdomena, bol u | |
| | | gornjem dijelu | |
| | | abdomena, suvoća | |
| | | | |
| | | usta, flatulencija | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | hiperbilirubinemija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | alergijski | |
| potkožnog tkiva | | dermatitis, | |
| | | | |
| | | pruritični osip | |
| | | (osip praćen | |
| | | svrabom) | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | | artralgija | |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | retencija urina, | |
| i urinarnog | | glikozurija | |
| sistema | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | astenija, | reakcija na |
| | | pireksija, zamor, | mjestu primjene |
| reakcije na mjestu | | osjećaj vrućine, | injekcije* |
| primjene | | simptomi slični | |
| | | gripu | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Ispitivanja | | porast nivoa | |
| | | transaminaza, | |
| | | produžen QTc | |
| | | interval na EKG-u | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
°Iz postmarketinškog iskustva
*Uključuje osjećaj žarenja, induraciju, nelagodnost i bol
Pedijatrijska populacija
Tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, za prevenciju akutne mučnine
i povraćanja usljed primjene visoko emetogene ili umjereno emetogene
hemioterapije, 402 pacijenta su primila pojedinačnu dozu palonosetrona
(3, 10 ili 20 mikrograma/ml). Sljedeće česte i povremene neželjene
reakcije su prijavljene tokom primjene pakonosetrona, nijedna sa
učestalošću >1%:
-----------------------------------------------------------------------
Sistem organa Česte neželjene Povremene neželjene
reakcije (≥1/100 i reakcije (≥1/1000 i
<1/10) <1/100)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Poremećaji nervnog glavobolja vrtoglavica,
sistema diskinezija
Kardiološki poremećaji produženje QT intervala
na elektrokardiogramu,
poremećaj
provodljivosti, sinusna
tahikardija
Respiratorni, torakalni kašalj, dispneja,
i medijastinalni epistaksa
poremećaji
Poremećaji kože i alergijski dermatitis,
potkožnog tkiva pruritus, kožni
poremećaj, urtikarija
Opšti poremećaji i pireksija, bol na
reakcije na mjestu mjestu primjene
primjene infuzije, reakcija na
mjestu primjene
infuzije, bol
-----------------------------------------------------------------------
Neželjene reakcije su procijenjene kod pedijatrijskih pacijenata koji su
primali palonosetron do 4 hemioterapijska ciklusa.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja.
U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata primjenjivane su doze do
najviše 6 mg. U grupi koja je primala najveću dozu primijećena je slična
incidenca neželjenih reakcija kao kod ostalih grupa. Nijesu zabilježene
dozno-zavisne neželjene reakcije. Ukoliko dođe do predoziranja
palonosetronom, što je malo vjerovatno, treba primijeniti opšte mjere i
simptomatsku terapiju. Iako primjena dijalize kod predoziranja
palonosetronom nije ispitivana, zbog velikog volumena distribucije
lijeka malo je vjerovatno da je efikasna.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj
predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje;
antagonisti serotonina (5-HT₃)
ATC kod: A04AA05
Palonosetron je selektivni antagonista 5-HT3 receptora, visokog
afiniteta.
U dvije randomizovane dvostruko slijepe studije sa ukupno 1132 pacijenta
koji su primali umjereno emetogenu hemioterapiju (cisplatin ≤50mg/m²,
karboplatin, ciklofosfamid ≤ 1500mg/m² i doksorubicin ˃25mg/m²) vršeno
je poređenje primjene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa
primjenom 32 mg ondansetrona (T1/2=4h) ili sa primjenom 100 mg
dolasetrona (T1/2=7,3h), primijenjen prvog dana intravenski, bez
deksametazona.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa ukupno 667 pacijenata
koji su primali visoko emetogenu hemioterapiju (cisplatin ≥ 60mg/m²,
ciklofosfamid ˃1500mg/m² i dakarbazin) vršeno je poređenje primjene 250
mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primjenom 32mg
ondansetrona, primijenjen prvog dana intravenski. Kod 67% pacijenata dat
je deksametazon profilaktički prije hemioterapije.
Pivotalne studije nijesu bile dizajnirane da prate efikasnost
palonosetrona u odloženoj pojavi mučnine i povraćanja. Antiemetičko
dejstvo praćeno je tokom 0–24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati
studija primjene lijeka kod umjereno emetogene hemioterapije i visoko
emetogene hemioterapije prikazani su u narednim tabelama.
Palonosetron se nije pokazao inferiornim u odnosu na komparatore u
akutnoj fazi emeze kod pacijenata sa umjerenim ili visoko emetogenim
režimom.
Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima
hemioterapije nije pokazana kontrolisanim kliničkim studijama, 875
pacijenata uključenih u prethodne tri studije treće faze kliničkih
ispitivanja, bilo je obuhvaćeno sljedećom otvorenom studijom
bezbjednosti primjene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom
narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbjednost primjene lijeka
bila je ista tokom svih ciklusa.
Tabela 1: Procenat pacijenata^(a) prema dužini praćenja i odgovoru na
terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod umjereno
emetogene hemioterapije
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
| | Palonosetron | Ondansetron | Razlika | |
| | | | | |
| | 250 | 32 mg | | |
| | mikrograma | | | |
| | | (n=185) | | |
| | (n=189) | | | |
+:============+:=============+:============+:============+:============+
| | % | % | % | |
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97.5% CI ^(b)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 81,0 68,6 12,4 [1,8%, 22,8%]
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 74,1 55,1 19,0 [7,5%, 30,3%]
0-120 sati 69,3 50,3 19,0 [7,4%, 30,7%]
--------------------------------------------------------------------------
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednost^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 76,2 65,4 10,8 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 66,7 50,3 16,4 0,001
0-120 sati 63,0 44,9 18,1 0,001
--------------------------------------------------------------------------
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednost^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 60,3 56,8 3,5 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 51,9 39,5 12,4 NS
0-120 sati 45,0 36,2 8,8 NS
--------------------------------------------------------------------------
^(a) ITT (intent-to-treat) kohorta
^(b) studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica
veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije
u odnosu na komparator.
^(c) Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05
Tabela 2: Procenat pacijenata^(a) prema dužini praćenja i odgovoru na
terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju dolasetronom kod umjereno
emetogene hemioterapije
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
| | Palonosetron | Dolasetron | Razlika | |
| | | | | |
| | 250 | 100 | | |
| | mikrograma | miligrama | | |
| | | | | |
| | (n=185) | (n=191) | | |
+:============+:=============+:============+:============+:============+
| | % | % | % | |
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
Kompletan odgovor (nema emeze niti dodatne medikacije) 97,5% CI ^(b)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 63,0 52,9 10,1 [-1,7%, 21,9%]
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 54,0 38,7 15,3 [3,4%, 27,1%]
0-120 sati 46,0 34,0 12,0 [0,3%, 23,7%]
--------------------------------------------------------------------------
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednost^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 57,1 47,6 9,5 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 48,1 36,1 12,0 0,018
0-120 sati 41,8 30,9 10,9 0,027
--------------------------------------------------------------------------
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednost^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 48,7 41,4 7,3 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 41,8 26,2 15,6 0,001
0-120 sati 33,9 22,5 11,4 0,014
--------------------------------------------------------------------------
^(a) ITT (intent-to-treat) kohorta
^(b) studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica
veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije
u odnosu na komparator.
^(c) Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05
Tabela 3: Procenat pacijenata^(a) prema dužini praćenja i odgovoru na
terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod visoko
emetogene hemioterapije
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
| | Palonosetron | Ondansetron | Razlika | |
| | | | | |
| | 250 | 32 mg | | |
| | mikrograma | | | |
| | | (n=221) | | |
| | (n=223) | | | |
+:============+:=============+:============+:============+:============+
| | % | % | % | |
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
Kompletan odgovor (nema emeze niti dodatne medikacije) 97,5% CI ^(b)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 59,2 57,0 2,2 [-8,8%, 13,1%]
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 45,3 38,9 6,4 [-4,6%, 17,3%]
0-120 sati 40,8 33,0 7,8 [-2,9%, 18,5%]
--------------------------------------------------------------------------
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednost
^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 56,5 51,6 4,9 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 40,8 35,3 5,5 NS
0-120 sati 37,7 29,0 8,7 NS
--------------------------------------------------------------------------
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednost ^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 53,8 49,3 4,5 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 35,4 32,1 3,3 NS
0-120 sati 33,6 32,1 1,5 NS
--------------------------------------------------------------------------
^(a) ITT (intent-to-treat) kohorta
^(b) studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica
veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije
u odnosu na komparator.
^(c) Hi-kvadrat (Chi-square) test, nivo značajnosti α=0,05
Dejstvo palonosetrona na krvni pritisak, rad srca i EKG parametre
uključujući i QTc bilo je uporedivo sa dejstvom ondansetrona i
dolasetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usljed
primjene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea
and Vomiting – CINV). Rezultati nekliničkih studija pokazuju da
palonosetron ima sposobnost da blokira jonske kanale koji su uključeni u
ventrikularnu de- i repolarizaciju i da produži trajanje akcionog
potencijala.
Dejstvo palonosetrona na QTc interval je ispitivano u dvostruko
slijepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno
(moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju odraslih muškaraca i žena.
Cilj je bio da se procijeni dejstvo i.v. primijenjenog palonosetrona u
pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG kod 221 zdrave
osobe. Rezultati studije su pokazali da nema uticaja na trajanje QT/QTc
intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nijesu
uočene klinički značajne promjene rada srca, atrioventrikularne (AV)
provodljivosti i srčane repolarizacije.
Pedijatrijska populacija
Prevencija mučnine i povraćanja usljed primjene hemioterapije:
Bezbjednost i efikasnost intravenske primjene palonosetrona u
pojedinačnim dozama od 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg su ispitivane
u kliničkoj studiji kod 72 pacijenta u sljedećim starosnim grupama: >28
dana do 23 mjeseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do
17 godina (29 pacijenata), koji dobijaju visoko ili umjereno emetogenu
hemioterapiju. Nije bilo bezbjednosnih rizika pri primjeni bilo koje od
doza. Primarni parametar efikasnosti je bio broj pacijenata sa
kompletnim odgovorom (engl. complete response – CR) (definisanim kao
odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka
primjene hemioterapije. Efikasnost nakon primjene 10 mikrograma/kg
palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je
54,1%, odnosno 37,1%.
Efikasnost lijeka Aloxi, u prevenciji mučnine i povraćanja usljed
primjene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom
neoplazmom, pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti, u
kojem se pojedinačna intravenska infuzija palonosetrona upoređivala sa
intravenskim režimom ondansetrona. Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta,
uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umjereno (69,2%) ili
visoko emetogenu hemioterapiju (30,8%), liječena su palonosetronom u
dozi od 10 mikrograma/kg (najviše 0,75 mg), palonosetronom u dozi od 20
mikrograma/kg (najviše 1,5 mg) ili ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg,
najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta prije početka emetogene
hemioterapije u 1. ciklusu. Većina pacijenata u svim terapijskim grupama
prethodno je primala hemioterapiju (78,5%). Primijenjene emetogene
hemioterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m²),
ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz
hemioterapiju kod 55% pacijenata primijenjeni su adjuvantni
kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni parametar praćenja
efikasnosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa
hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i
bez simptomatskog lijeka u prva 24 sata nakon početka hemioterapije.
Efikasnost se zasnivala na dokazivanju neinferiornosti intravenski
primijenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenskim ondansetronom.
Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica
intervala pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora
za intravenski palonosetron minus intravenski ondansetron, bila veća od
-15%. U grupama koje su primale palonosetron 10 mikrograma/kg i 20
mikrograma/kg i u grupi koja je primala ondansetron, udio pacijenata sa
potpunim odgovorom CR_(0-24h) bio je 54,2%, 59,4% i 58,6%. Budući da je
interval pouzdanosti od 97,5% (MantelHaenszel-ov test prilagođen za
slojeve) za razliku u CR_(0-24h) između palonosetrona u dozi od 20
mikrograma/kg i ondansetrona iznosio [-11,7%; 12,4%], doza palonosetrona
od 20 mikrograma/kg dokazala je neinferiornost prema ondansetronu.
Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za prevenciju mučnine i
povraćanja usljed primjene hemioterapije, pedijatrijskim pacijentima
potrebna veća doza palonosetrona nego odraslim pacijentima, profil
bezbjednosti podudara se sa profilom ustanovljenim kod odraslih (vidjeti
dio 4.8). Farmakokinetički podaci su navedeni u dijelu 5.2.
Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja:
Sprovedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Bezbjednost i efikasnost
intravenske primjene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 1
mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg su poređene u kliničkoj studiji sa 150
pacijenata u sljedećim starosnim grupama: >28 dana do 23 mjeseca (7
pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenata) i 12 do 16 godina (47
pacijenata) koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji. Nije
bilo bezbjednosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Broj pacijenata
bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon
primjene palonosetrona 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88% u odnosu
na 84%).
Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko
slijepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje neinferiornosti
sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama, u kojem se
pojedinačna doza i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, najviše 0,075 mg)
upoređivala sa i.v. ondansetronom. Učestvovalo je ukupno 670
pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina.
Primarni parametar praćenja efikasnosti, potpuni odgovor (CR: izostanak
povraćanja, dizanja želuca i bez primjene antiemetičkog simptomatskog
lijeka) tokom prva 24h poslije operacije bio je postignut kod 78,2%
pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7% u grupi koja je
primala ondansetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od
-10%, prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za
neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom parametru
praćenja, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7%]; dakle,
neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj liječenoj grupi nije bila
ugrožena bezbjednost.
Za informacije o primjeni u pedijatriji, vidjeti dio 4.2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon intravenske primjene, početni pad koncentracije lijeka u plazmi
praćen je sporom eliminacijom iz tijela sa srednjom vrijednošću
terminalnog poluvremena eliminacije od oko 40 sati. Srednja vrijednost
maksimalne koncentracije lijeka u plazmi (Cmax) i površina ispod krive
koncentracije u funkciji vremena (PIK 0-∞) dozno su proporcionalni u
rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih osoba i pacijenata sa
malignom neoplazmom.
Nakon intravenske primjene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva
dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosječno
(±SD) povećanje koncentracije u plazmi od 1. do 5. dana, bilo je 42±34%.
Nakon intravenske primjene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3
dana kod 12 zdravih osoba, prosječno (±SD) povećanje koncentracije
palonosetrona u plazmi od 1. do 3. dana, bilo je 110±45%.
Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je ukupna izloženost (PIK 0-∞)
0,25 mg intravenski primijenjenom palonosetronu, jednom dnevno tokom 3
uzastopna dana, slična pojedinačnoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako
je C_(max) vrednost pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.
Distribucija
Palonosetron se u preporučenoj dozi široko distribuira u organizmu sa
volumenom distribucije od oko 6,9 do 7,9 l/kg. Oko 62% palonosetrona se
vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Palonosetron se eliminiše na dva načina: oko 40% eliminiše se preko
bubrega, a oko 50% metaboliše se u obliku dva primarna metabolita, koji
imaju manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste 5-HT₃
receptora. In vitro metaboličke studije pokazale su da su izoenzimi
CYP2D6 i u manjoj mjeri CYP3A4 i CYP1A2 uključeni u metabolizam
palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetski parametri nijesu
značajno različiti kod osoba sa nedovoljnim i ekstenzivnim metabolizmom
posredstvom CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira niti indukuje
izoenzime citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama.
Eliminacija
Poslije pojedinačne intravenske doze 10 mikrograma/kg [¹⁴C]
palonosetrona, oko 80% unijete doze nađeno je ponovo u urinu tokom 144
sata, pri čemu oko 40% primijenjene doze predstavlja palonosetron kao
nepromijenjena aktivna supstanca. Poslije pojedinačne intravenske bolus
injekcije kod zdravih osoba, ukupni tjelesni klirens palonosetrona bio
je 173±73ml/min, a bubrežni klirens bio je 53±29ml/min. Niski ukupni
tjelesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuju terminalno
poluvrijeme eliminacije iz plazme od oko 40 sati. Kod oko deset
procenata pacijenata srednja vrijednost terminalnog poluvremena
eliminacije duža je od 100 sati.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Starije osobe
Farmakokinetika palonosetrona kod starijih osoba nije izmijenjena, nije
potrebno prilagođavanje doze.
Pol
Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona, nije potrebno
prilagođavanje doze.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetički podaci za pojedinačnu i.v. dozu lijeka Aloxi dobijeni
su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom (n= 280)
koji su primili 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada je doza
povećana sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast
srednje vrijednosti PIK-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne
intravenske infuzije lijeka u dozi od 20 mikrograma/kg, maksimalne
koncentracije lijeka u plazmi (C_(T)) zabilježene na kraju 15-minutne
infuzije bile su visoko varijabilne u svim starosnim grupama i kod
pacijenata uzrasta <6 godina kretale su se u nižim vrijednostima nego
kod starijih pedijatrijskih pacijenata. Srednje poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 29,5 sati u svim starosnim grupama i nakon primjene doze od
20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim
starosnim grupama.
Ukupni tjelesni klirens (l/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17
godina bio je sličan onome kod zdravih odraslih osoba. Nije bilo
prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u l/kg.
Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa
malignom neoplazmom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od
20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa malignom
neoplazmom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u
intravenskoj bolus injekciji
+----------------------+-----------------------------------------------+--------------------+
| | Pedijatrijski pacijenti sa malignom | Odrasli pacijenti |
| | neoplazmom^(a) | sa malignom |
| | | neoplazmom^(b) |
+:=====================+:==========+:==========+:==========+:==========+:========+:=========+
| | < 2 god | 2 do < 6 | 6 do < 12 | 12 do <17 | 3,0 | 10 mikro |
| | | god | god | god | mikr | grama/kg |
| | | | | | ograma/ | |
| | | | | | kg | |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| | N = 3 | N = 5 | N = 7 | N = 10 | N = 6 | N = 5 |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| PIK_(0-∞,) | 69,0 | 103,5 | 98,7 | 124,5 | 35,8 | 81,8 |
| h·mikrograma/l | | (40,4) | | (19,1) | | |
| | (49,5) | | (47,7) | | (20,9) | (23,9) |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| t_(½), sati | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4 | 49,8 |
| | | | | | | |
| | | | | | (5,81) | (14,4) |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| | N = 6 | N = 14 | N = 13 | N = 19 | N = 6 | N = 5 |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| Klirens^(c), l/h/kg | 0,31 | 0,23 | 0,19 | 0,16 | 0,10 | 0,13 |
| | | | | | | |
| | (34,7) | (51,3) | (46,8) | (27,8) | (0,04) | (0,05) |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| Volumen | 6,08 | 5,29 | 6,26 | 6,20 | 7,91 | 9,56 |
| distribucije^(c, d), | | | | | | |
| l/kg | (36,5) | (57,8) | (40,0) | (29,0) | (2,53) | (4,21) |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
^(a) Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV)
osim za t½ koji je medijana.
^(b) Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).
^(c) Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata
izračunati su prilagođeno tjelesnoj masi, kombinovano za obje dozne
grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente
različite doze naznačene su u naslovima kolona.
^(d) Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je
za pedijatrijske pacijente sa malignom neoplazmom, a konačni volumen
distribucije (Vz) za odrasle pacijente sa malignom neoplazmom.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago do umjereno oštećenje bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku
palonosetrona. Teško oštećenje bubrega smanjuje bubrežni klirens, ali
ukupni tjelesni klirens kod ovih pacijenata sličan je kao kod zdravih
osoba. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod pacijenata
na hemodijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje jetre ne utiče značajno na ukupni tjelesni klirens
palonosetrona u poređenju sa zdravim osobama. Iako su terminalno
poluvrijeme eliminacije i srednja vrijednost koncentracije lijeka u krvi
povećani kod osoba sa teškim oštećenjem jetre, nije potrebna redukcija
doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja su rađena samo sa dozama koje su znatno veće od
maksimalno dozvoljenih za ljude, i imaju mali klinički značaj.
Pretkliničke studije ukazuju da palonosetron, samo u vrlo velikim
koncentracijama, može da blokira jonske kanale, uključene u
depolarizaciju i repolarizaciju komora i da produži trajanje akcionog
potencijala.
Rezultati studija na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne
štetne efekte lijeka na trudnoću, razvoj embriona/ploda, porođaj ili
postnatalni razvoj. Za sada su dostupni oskudni podaci o prolazu
palonosterona kroz placentu (vidjeti dio 4.6)
Palonosteron nema mutageni potencijal. Velike doze palonosetrona (bar 30
puta veće od terapijskih doza kod ljudi) primjenjivane svakodnevno tokom
dvije godine prouzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, endokrinih
tumora (štitaste žlijezde, hipofize, pankreasa, nadbubrežnih žlijezda) i
tumora kože kod pacova, ali ne i kod miševa. Tačni mehanizmi još nijesu
potpuno poznati, ali usljed velikih doza koje su ovdje primjenjivane, i
činjenice da se lijek Aloxi primjenjuje kod ljudi kao pojedinačna doza,
navedeni nalazi ne smatraju se značajnim za kliničku praksu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol;
dinatrijum edetat;
natrijum citrat;
limunska kiselina, monohidrat;
natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Aloxi, rastvor za injekcije, se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja
Nakon prvog otvaranja, lijek treba odmah upotrijebiti.
Po otvaranju bočice, neiskorišćen rastvor treba odbaciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon prvog
otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Aloxi, rastvor za injekciju, 250 mikrograma/5 ml:
Unutrašnje pakovanje je 1 bočica (od bezbojnog stakla I hidrolitičke
grupe, sa čepom od silikonizovane hlorbutil gume, aluminijumskom kapicom
i plastičnim flip-off poklopcem).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Za jednokratnu primjenu, svu neiskorišćenu količinu rastvora treba
odbaciti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2306 - 8503
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 19.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Aloxi, 250 mikrograma/5 ml, rastvor za injekciju
INN: palonosetron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 50 mikrograma palonosetron
hidrohlorida.
1 bočica sa 5ml rastvora za injekciju sadrži 250 mikrograma palonosetron
hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih mehaničkih onečišćenja.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aloxi je indikovan za primjenu kod odraslih osoba za:
- prevenciju akutne mučnine i povraćanja usljed primjene visoko
emetogene hemioterapije malignih neoplazmi,
- prevenciju mučnine i povraćanja usljed primjene umjereno emetogene
hemioterapije malignih neoplazmi.
Lijek Aloxi je indikovan za primjenu kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 1 mjeseca i starijih za:
- prevenciju akutne mučnine i povraćanja usljed primjene visoko
emetogene hemioterapije malignih neoplazmi i prevenciju mučnine i
povraćanja usljed primjene umjereno emetogene hemioterapije malignih
neoplazmi.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Aloxi se primjenjuje prije primjene hemioterapije. Ovaj lijek
treba da primijeni zdravstveni radnik pod odgovarajućim medicinskim
nadzorom.
Doziranje
Odrasli
250 mikrograma palonosetrona u vidu pojedinačne intravenske bolus
injekcije primjenjuje se oko 30 minuta prije početka hemioterapije.
Lijek Aloxi, rastvor za injekciju treba davati tokom 30 sekundi.
Efikasnost lijeka Aloxi u prevenciji mučnine i povraćanja izazvanih
visoko emetogenom hemioterapijom može se povećati primjenom
kortikosteroida prije hemioterapije.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti (uzrasta od 1 mjeseca do 17 godina)
Doza od 20 mikrograma/kg palonosetrona (maksimalna ukupna doza ne smije
da prelazi 1500 mikrograma) daje se u vidu jedne intravenske infuzije u
trajanju od 15 minuta, sa početkom približno 30 minuta prije
hemioterapije.
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka kod djece mlađe od 1 mjeseca
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Postoje ograničeni podaci
o primjeni lijeka Aloxi za prevenciju mučnine i povraćanja kod djece
mlađe od 2 godine.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega.
Za sada nema podataka da li je potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji, koji su na
hemodijalizi.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka, navedene u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kako palonosetron može produžiti vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo
crijevo, pacijente koji u istoriji bolesti imaju konstipaciju ili su
imali subakutnu crijevnu opstrukciju treba pratiti poslije primjene
lijeka. Zabilježena su dva slučaja konstipacije sa fekalnom impakcijom
koja su zahtijevala hospitalizaciju, a koja su povezana sa primjenom 750
mikrograma palonosetrona.
Nijedna ispitivana doza palonosetrona nije dovela do klinički značajnog
produženja QTc intervala. Specifična detaljna studija QT/QTc je
sprovedena kod zdravih dobrovoljaca da bi se dobili konačni podaci o
uticaju palonosetrona na QT/QTc (vidjeti dio 5.1).
Međutim, kao i kod drugih 5-HT₃ antagonista, potreban je oprez kod
primjene palonosetrona kod pacijenata koji imaju ili kod kojih je
vjerovatno da će doći do produženja QT intervala. To uključuje pacijente
sa istorijom (u ličnoj ili porodičnoj anamnezi) produženja QT intervala,
poremećajem elektrolitnog statusa, kongestivnom srčanom
insuficijencijom, bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti, kao i
pacijenti koji primjenjuju antiaritmike ili druge ljekove koji
produžavaju QT interval ili dovode do poremećaja elektrolitnog statusa.
Hipokalemiju i hipomagnezemiju treba tretirati prije primjene
antagonista 5-HT_(3.)
Bilo je izveštaja o razvoju serotoninskog sindroma tokom primjene
antagonista 5-HT_(3,) bilo samih ili u kombinaciji sa drugim
serotonergičkim ljekovima, uključujući selektivne inhibitore ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja
serotonina i noradrenalina (SNRI). Preporučuje se odgovarajuće praćenje
pacijenta zbog moguće pojave simptoma sličnih serotoninskom sindromu.
Lijek Aloxi ne treba koristiti u prevenciji ili liječenju mučnine i
povraćanja u danima nakon hemioterapije, ako nije povezana sa primjenom
druge hemioterapije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. u
suštini ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Palonosetron se najvećim dijelom metaboliše preko CYP2D6, uz neznatno
učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija,
palonosetron ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime u
klinički relevantnim koncentracijama.
Hemioterapijski agensi
Rezultati pretkliničkih studija pokazuju da palonosetron ne inhibira
antitumorsku aktivnost pet ispitivanih hemioterapijskih agenasa
(cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, doksorubicin i mitomicin C).
Metoklopramid
Kliničkom studijom nije utvrđeno ispoljavanje značajne farmakokinetičke
interakcije između pojedinačne intravenske doze palonosetrona i
koncentracije oralnog metoklopramida u stanju ravnoteže, koji je CYP2D6
inhibitor.
CYP2D6 induktori i inhibitori
Rezultati populacione famakokinetičke analize ukazuju da istovremena
primjena palonosetrona i CYP2D6 induktora (deksametazon i rifampicin)
ili inhibitora (amjodaron, celekoksib, hlorpromazin, cimetidin,
doksorubicin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, hinidin, ranitidin,
ritonavir, sertralin ili terbinafin) nema značajnijeg uticaja na klirens
palonosetrona.
Kortikosteroidi
Istovremena primjena palonosetrona i kortikosteroida je bezbjedna.
Serotonergički ljekovi (npr. SSRI i SNRI)
Bilo je izvještaja o razvoju serotoninskog sindroma nakon istovremene
primjene antagonista 5-HT₃ i drugih serotonergičkih ljekova (uključujući
selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i
inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).
Drugi ljekovi
Istovremena primjena palonosetrona i analgetika, antiemetika/sredstava
protiv mučnine, spazmolitika i antiholinergika je bezbjedna.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje podaci o uticaju palonosetrona na plodnost.
Trudnoća
Nema kliničkih podaka o izloženosti palonosetronu tokom trudnoće.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
uticaje na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni
razvoj. Iz studija na životinjama postoje samo ograničeni podaci o
prolasku palonosetrona kroz placentu (vidjeti dio 5.3).
Nema iskustava sa primjenom palonosetrona u trudnoći, tako da
palonosetron ne treba davati trudnicama, osim ukoliko ljekar procijeni
da je neophodno.
Dojenje
Budući da nema podataka o prelazu palonosetrona u majčino mlijeko, tokom
terapije ovim lijekom treba prekinuti dojenje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije koje bi vršile procjenu uticaja lijeka na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kako palonosetron
može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili zamor, pacijenta treba
upozoriti da je potreban oprez pri vožnji ili rukovanju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Tokom kliničkih ispitivanja ovog lijeka primijenjenog u dozi od 250
mikrograma kod ukupno 633 pacijenta, najčešće uočene neželjene reakcije
za koje je moguće da su povezane sa primjenom lijka Aloxi, rastvor za
injekciju, bile su glavobolja (9%) i konstipacija (5%).
Tokom kliničkih studija uočene neželjene reakcije, procijenjene kao
moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom lijeka Aloxi, klasifikovane
su kao česte (≥1/100 do <1/10) ili povremene (≥1/1000 do <1/100). Veoma
rijetke (<1/10000) neželjene reakcije su prijavljene u postmarketinškom
periodu.
U okviru svake podjele po učestalosti, neželjene reakcije su navedene od
najozbiljnijih do manje ozbiljnih.
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Sistem organa | Česte | Povremene neželjene | Veoma rijetke |
| | neželjene | | neželjene |
| | reakcije | reakcije | |
| | | | reakcije ° |
| | (≥1/100 do | (≥1/1000 do <1/100) | (<1/10000) |
| | <1/10) | | |
+:===================+:===============+:====================+:=================+
| Poremećaji imunog | | | preosjetljivost, |
| sistema | | | anafilaksa, |
| | | | anafilaktičke/ |
| | | | anafilaktoidne |
| | | | reakcije i šok |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | | hiperkalemija, | |
| metabolizma i | | poremećaji | |
| ishrane | | metabolizma, | |
| | | hipokalcemija, | |
| | | hipokalemija, | |
| | | anoreksija, | |
| | | hiperglikemija, | |
| | | smanjenje apetita | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | anksioznost, | |
| poremećaji | | euforično | |
| | | raspoloženje | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja, | pospanost, | |
| sistema | vrtoglavica | nesanica, | |
| | | parestezija, | |
| | | hipersomnija, | |
| | | periferna senzorna | |
| | | neuropatija | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | iritacija oka, | |
| | | ambliopija | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | kinetoza, tinitus | |
| labirinta | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Kardiološki | | tahikardija, | |
| poremećaji | | bradikardija, | |
| | | ekstrasistole, | |
| | | ishemija miokarda, | |
| | | sinusna | |
| | | tahikardija, | |
| | | sinusna aritmija, | |
| | | supraventrikularne | |
| | | ekstrasistole | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Vaskularni | | hipotenzija, | |
| poremećaji | | hipertenzija, | |
| | | promjena boje vena, | |
| | | proširenje vena | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Respiratorni, | | štucanje | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, | dispepsija, bol | |
| poremećaji | dijareja | donjem dijelu | |
| | | abdomena, bol u | |
| | | gornjem dijelu | |
| | | abdomena, suvoća | |
| | | | |
| | | usta, flatulencija | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | hiperbilirubinemija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | alergijski | |
| potkožnog tkiva | | dermatitis, | |
| | | | |
| | | pruritični osip | |
| | | (osip praćen | |
| | | svrabom) | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji | | artralgija | |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | retencija urina, | |
| i urinarnog | | glikozurija | |
| sistema | | | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | astenija, | reakcija na |
| | | pireksija, zamor, | mjestu primjene |
| reakcije na mjestu | | osjećaj vrućine, | injekcije* |
| primjene | | simptomi slični | |
| | | gripu | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
| Ispitivanja | | porast nivoa | |
| | | transaminaza, | |
| | | produžen QTc | |
| | | interval na EKG-u | |
+--------------------+----------------+---------------------+------------------+
°Iz postmarketinškog iskustva
*Uključuje osjećaj žarenja, induraciju, nelagodnost i bol
Pedijatrijska populacija
Tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, za prevenciju akutne mučnine
i povraćanja usljed primjene visoko emetogene ili umjereno emetogene
hemioterapije, 402 pacijenta su primila pojedinačnu dozu palonosetrona
(3, 10 ili 20 mikrograma/ml). Sljedeće česte i povremene neželjene
reakcije su prijavljene tokom primjene pakonosetrona, nijedna sa
učestalošću >1%:
-----------------------------------------------------------------------
Sistem organa Česte neželjene Povremene neželjene
reakcije (≥1/100 i reakcije (≥1/1000 i
<1/10) <1/100)
----------------------- ----------------------- -----------------------
Poremećaji nervnog glavobolja vrtoglavica,
sistema diskinezija
Kardiološki poremećaji produženje QT intervala
na elektrokardiogramu,
poremećaj
provodljivosti, sinusna
tahikardija
Respiratorni, torakalni kašalj, dispneja,
i medijastinalni epistaksa
poremećaji
Poremećaji kože i alergijski dermatitis,
potkožnog tkiva pruritus, kožni
poremećaj, urtikarija
Opšti poremećaji i pireksija, bol na
reakcije na mjestu mjestu primjene
primjene infuzije, reakcija na
mjestu primjene
infuzije, bol
-----------------------------------------------------------------------
Neželjene reakcije su procijenjene kod pedijatrijskih pacijenata koji su
primali palonosetron do 4 hemioterapijska ciklusa.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu zabilježeni slučajevi predoziranja.
U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata primjenjivane su doze do
najviše 6 mg. U grupi koja je primala najveću dozu primijećena je slična
incidenca neželjenih reakcija kao kod ostalih grupa. Nijesu zabilježene
dozno-zavisne neželjene reakcije. Ukoliko dođe do predoziranja
palonosetronom, što je malo vjerovatno, treba primijeniti opšte mjere i
simptomatsku terapiju. Iako primjena dijalize kod predoziranja
palonosetronom nije ispitivana, zbog velikog volumena distribucije
lijeka malo je vjerovatno da je efikasna.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj
predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje;
antagonisti serotonina (5-HT₃)
ATC kod: A04AA05
Palonosetron je selektivni antagonista 5-HT3 receptora, visokog
afiniteta.
U dvije randomizovane dvostruko slijepe studije sa ukupno 1132 pacijenta
koji su primali umjereno emetogenu hemioterapiju (cisplatin ≤50mg/m²,
karboplatin, ciklofosfamid ≤ 1500mg/m² i doksorubicin ˃25mg/m²) vršeno
je poređenje primjene 250 mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa
primjenom 32 mg ondansetrona (T1/2=4h) ili sa primjenom 100 mg
dolasetrona (T1/2=7,3h), primijenjen prvog dana intravenski, bez
deksametazona.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa ukupno 667 pacijenata
koji su primali visoko emetogenu hemioterapiju (cisplatin ≥ 60mg/m²,
ciklofosfamid ˃1500mg/m² i dakarbazin) vršeno je poređenje primjene 250
mikrograma i 750 mikrograma palonosetrona sa primjenom 32mg
ondansetrona, primijenjen prvog dana intravenski. Kod 67% pacijenata dat
je deksametazon profilaktički prije hemioterapije.
Pivotalne studije nijesu bile dizajnirane da prate efikasnost
palonosetrona u odloženoj pojavi mučnine i povraćanja. Antiemetičko
dejstvo praćeno je tokom 0–24 sata, 24-120 sati i 0-120 sati. Rezultati
studija primjene lijeka kod umjereno emetogene hemioterapije i visoko
emetogene hemioterapije prikazani su u narednim tabelama.
Palonosetron se nije pokazao inferiornim u odnosu na komparatore u
akutnoj fazi emeze kod pacijenata sa umjerenim ili visoko emetogenim
režimom.
Iako komparativna efikasnost palonosetrona u multiplim ciklusima
hemioterapije nije pokazana kontrolisanim kliničkim studijama, 875
pacijenata uključenih u prethodne tri studije treće faze kliničkih
ispitivanja, bilo je obuhvaćeno sljedećom otvorenom studijom
bezbjednosti primjene palonosetrona u dozi od 750 mikrograma tokom
narednih 9 ciklusa hemioterapije. Ukupna bezbjednost primjene lijeka
bila je ista tokom svih ciklusa.
Tabela 1: Procenat pacijenata^(a) prema dužini praćenja i odgovoru na
terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod umjereno
emetogene hemioterapije
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
| | Palonosetron | Ondansetron | Razlika | |
| | | | | |
| | 250 | 32 mg | | |
| | mikrograma | | | |
| | | (n=185) | | |
| | (n=189) | | | |
+:============+:=============+:============+:============+:============+
| | % | % | % | |
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
Kompletan odgovor (nema emeze ni dodatne medikacije) 97.5% CI ^(b)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 81,0 68,6 12,4 [1,8%, 22,8%]
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 74,1 55,1 19,0 [7,5%, 30,3%]
0-120 sati 69,3 50,3 19,0 [7,4%, 30,7%]
--------------------------------------------------------------------------
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednost^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 76,2 65,4 10,8 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 66,7 50,3 16,4 0,001
0-120 sati 63,0 44,9 18,1 0,001
--------------------------------------------------------------------------
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednost^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 60,3 56,8 3,5 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 51,9 39,5 12,4 NS
0-120 sati 45,0 36,2 8,8 NS
--------------------------------------------------------------------------
^(a) ITT (intent-to-treat) kohorta
^(b) studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica
veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije
u odnosu na komparator.
^(c) Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05
Tabela 2: Procenat pacijenata^(a) prema dužini praćenja i odgovoru na
terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju dolasetronom kod umjereno
emetogene hemioterapije
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
| | Palonosetron | Dolasetron | Razlika | |
| | | | | |
| | 250 | 100 | | |
| | mikrograma | miligrama | | |
| | | | | |
| | (n=185) | (n=191) | | |
+:============+:=============+:============+:============+:============+
| | % | % | % | |
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
Kompletan odgovor (nema emeze niti dodatne medikacije) 97,5% CI ^(b)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 63,0 52,9 10,1 [-1,7%, 21,9%]
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 54,0 38,7 15,3 [3,4%, 27,1%]
0-120 sati 46,0 34,0 12,0 [0,3%, 23,7%]
--------------------------------------------------------------------------
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednost^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 57,1 47,6 9,5 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 48,1 36,1 12,0 0,018
0-120 sati 41,8 30,9 10,9 0,027
--------------------------------------------------------------------------
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednost^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 48,7 41,4 7,3 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 41,8 26,2 15,6 0,001
0-120 sati 33,9 22,5 11,4 0,014
--------------------------------------------------------------------------
^(a) ITT (intent-to-treat) kohorta
^(b) studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica
veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije
u odnosu na komparator.
^(c) Hi-kvadrat test, nivo značajnosti α=0,05
Tabela 3: Procenat pacijenata^(a) prema dužini praćenja i odgovoru na
terapiju palonosetronom u odnosu na terapiju ondansetronom kod visoko
emetogene hemioterapije
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
| | Palonosetron | Ondansetron | Razlika | |
| | | | | |
| | 250 | 32 mg | | |
| | mikrograma | | | |
| | | (n=221) | | |
| | (n=223) | | | |
+:============+:=============+:============+:============+:============+
| | % | % | % | |
+-------------+--------------+-------------+-------------+-------------+
Kompletan odgovor (nema emeze niti dodatne medikacije) 97,5% CI ^(b)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 59,2 57,0 2,2 [-8,8%, 13,1%]
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 45,3 38,9 6,4 [-4,6%, 17,3%]
0-120 sati 40,8 33,0 7,8 [-2,9%, 18,5%]
--------------------------------------------------------------------------
Kompletna kontrola (kompletan odgovor uz blagu mučninu) p-vrijednost
^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 56,5 51,6 4,9 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 40,8 35,3 5,5 NS
0-120 sati 37,7 29,0 8,7 NS
--------------------------------------------------------------------------
Bez mučnine (Likertova skala) p-vrijednost ^(c)
--------------------------------------------------------------------------
0 –24 sata 53,8 49,3 4,5 NS
-------------- -------------- -------------- -------------- --------------
24-120 sati 35,4 32,1 3,3 NS
0-120 sati 33,6 32,1 1,5 NS
--------------------------------------------------------------------------
^(a) ITT (intent-to-treat) kohorta
^(b) studija je bila dizajnirana da pokaže neinferiornost. Donja granica
veća od -15% pokazuje neinferiornost lijeka Aloxi, rastvora za injekcije
u odnosu na komparator.
^(c) Hi-kvadrat (Chi-square) test, nivo značajnosti α=0,05
Dejstvo palonosetrona na krvni pritisak, rad srca i EKG parametre
uključujući i QTc bilo je uporedivo sa dejstvom ondansetrona i
dolasetrona u kliničkim studijama prevencije mučnine i povraćanja usljed
primjene hemioterapije (engl. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea
and Vomiting – CINV). Rezultati nekliničkih studija pokazuju da
palonosetron ima sposobnost da blokira jonske kanale koji su uključeni u
ventrikularnu de- i repolarizaciju i da produži trajanje akcionog
potencijala.
Dejstvo palonosetrona na QTc interval je ispitivano u dvostruko
slijepom, randomizovanom, paralelnom, placebo i pozitivno
(moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju odraslih muškaraca i žena.
Cilj je bio da se procijeni dejstvo i.v. primijenjenog palonosetrona u
pojedinačnim dozama od 0,25; 0,75 ili 2,25 mg na EKG kod 221 zdrave
osobe. Rezultati studije su pokazali da nema uticaja na trajanje QT/QTc
intervala kao ni na druge EKG intervale u dozama do 2,25 mg. Nijesu
uočene klinički značajne promjene rada srca, atrioventrikularne (AV)
provodljivosti i srčane repolarizacije.
Pedijatrijska populacija
Prevencija mučnine i povraćanja usljed primjene hemioterapije:
Bezbjednost i efikasnost intravenske primjene palonosetrona u
pojedinačnim dozama od 3 mikrograma/kg i 10 mikrograma/kg su ispitivane
u kliničkoj studiji kod 72 pacijenta u sljedećim starosnim grupama: >28
dana do 23 mjeseca (12 pacijenata), 2 do 11 godina (31 pacijent) i 12 do
17 godina (29 pacijenata), koji dobijaju visoko ili umjereno emetogenu
hemioterapiju. Nije bilo bezbjednosnih rizika pri primjeni bilo koje od
doza. Primarni parametar efikasnosti je bio broj pacijenata sa
kompletnim odgovorom (engl. complete response – CR) (definisanim kao
odgovor bez emeze i dodatne medikacije) tokom prva 24 sata nakon početka
primjene hemioterapije. Efikasnost nakon primjene 10 mikrograma/kg
palonosetrona u poređenju sa 3 mikrograma/kg palonosetrona bila je
54,1%, odnosno 37,1%.
Efikasnost lijeka Aloxi, u prevenciji mučnine i povraćanja usljed
primjene hemioterapije kod pedijatrijskih pacijenata sa malignom
neoplazmom, pokazala se u drugom ključnom ispitivanju neinferiornosti, u
kojem se pojedinačna intravenska infuzija palonosetrona upoređivala sa
intravenskim režimom ondansetrona. Ukupno 493 pedijatrijska pacijenta,
uzrasta od 64 dana do 16,9 godina, koja su primala umjereno (69,2%) ili
visoko emetogenu hemioterapiju (30,8%), liječena su palonosetronom u
dozi od 10 mikrograma/kg (najviše 0,75 mg), palonosetronom u dozi od 20
mikrograma/kg (najviše 1,5 mg) ili ondansetronom (3 x 0,15 mg/kg,
najveća ukupna doza 32 mg) 30 minuta prije početka emetogene
hemioterapije u 1. ciklusu. Većina pacijenata u svim terapijskim grupama
prethodno je primala hemioterapiju (78,5%). Primijenjene emetogene
hemioterapije uključivale su doksorubicin, ciklofosfamid (<1500 mg/m²),
ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin i daunorubicin. Uz
hemioterapiju kod 55% pacijenata primijenjeni su adjuvantni
kortikosteroidi, uključujući deksametazon. Primarni parametar praćenja
efikasnosti bio je potpuni odgovor u akutnoj fazi prvog ciklusa
hemioterapije, definisan kao izostanak povraćanja, bez dizanja želuca i
bez simptomatskog lijeka u prva 24 sata nakon početka hemioterapije.
Efikasnost se zasnivala na dokazivanju neinferiornosti intravenski
primijenjenog palonosetrona u poređenju sa intravenskim ondansetronom.
Kriterijumi neinferiornosti bili su ispunjeni ako je donja granica
intervala pouzdanosti od 97,5%, za razliku u stopama potpunog odgovora
za intravenski palonosetron minus intravenski ondansetron, bila veća od
-15%. U grupama koje su primale palonosetron 10 mikrograma/kg i 20
mikrograma/kg i u grupi koja je primala ondansetron, udio pacijenata sa
potpunim odgovorom CR_(0-24h) bio je 54,2%, 59,4% i 58,6%. Budući da je
interval pouzdanosti od 97,5% (MantelHaenszel-ov test prilagođen za
slojeve) za razliku u CR_(0-24h) između palonosetrona u dozi od 20
mikrograma/kg i ondansetrona iznosio [-11,7%; 12,4%], doza palonosetrona
od 20 mikrograma/kg dokazala je neinferiornost prema ondansetronu.
Iako je ovo ispitivanje pokazalo da je za prevenciju mučnine i
povraćanja usljed primjene hemioterapije, pedijatrijskim pacijentima
potrebna veća doza palonosetrona nego odraslim pacijentima, profil
bezbjednosti podudara se sa profilom ustanovljenim kod odraslih (vidjeti
dio 4.8). Farmakokinetički podaci su navedeni u dijelu 5.2.
Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja:
Sprovedena su dva pedijatrijska ispitivanja. Bezbjednost i efikasnost
intravenske primjene palonosetrona u pojedinačnim dozama od 1
mikrogram/kg i 3 mikrograma/kg su poređene u kliničkoj studiji sa 150
pacijenata u sljedećim starosnim grupama: >28 dana do 23 mjeseca (7
pacijenata), 2 do 11 godina (96 pacijenata) i 12 do 16 godina (47
pacijenata) koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji. Nije
bilo bezbjednosnih rizika ni u jednoj grupi pacijenata. Broj pacijenata
bez emeze tokom 0-72 sata nakon operacije bio je sličan kao nakon
primjene palonosetrona 1 mikrogram/kg ili 3 mikrograma/kg (88% u odnosu
na 84%).
Drugo pedijatrijsko ispitivanje bilo je multicentrično, dvostruko
slijepo, dvostruko maskirano, randomizovano ispitivanje neinferiornosti
sa aktivnom kontrolom, sprovedeno na paralelnim grupama, u kojem se
pojedinačna doza i.v. palonosetrona (1 mikrogram/kg, najviše 0,075 mg)
upoređivala sa i.v. ondansetronom. Učestvovalo je ukupno 670
pedijatrijskih hirurških pacijenata uzrasta od 30 dana do 16,9 godina.
Primarni parametar praćenja efikasnosti, potpuni odgovor (CR: izostanak
povraćanja, dizanja želuca i bez primjene antiemetičkog simptomatskog
lijeka) tokom prva 24h poslije operacije bio je postignut kod 78,2%
pacijenata u grupi koja je primala palonosetron i 82,7% u grupi koja je
primala ondansetron. Uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od
-10%, prema Mantel-Haenszel-ovom statističkom intervalu pouzdanosti za
neinferiornost prilagođenom za slojeve za razliku u primarnom parametru
praćenja, potpuni odgovor (CR), bio je [-10,5, 1,7%]; dakle,
neinferiornost nije dokazana. Ni u jednoj liječenoj grupi nije bila
ugrožena bezbjednost.
Za informacije o primjeni u pedijatriji, vidjeti dio 4.2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon intravenske primjene, početni pad koncentracije lijeka u plazmi
praćen je sporom eliminacijom iz tijela sa srednjom vrijednošću
terminalnog poluvremena eliminacije od oko 40 sati. Srednja vrijednost
maksimalne koncentracije lijeka u plazmi (Cmax) i površina ispod krive
koncentracije u funkciji vremena (PIK 0-∞) dozno su proporcionalni u
rasponu doza od 0,3-90 mikrograma/kg kod zdravih osoba i pacijenata sa
malignom neoplazmom.
Nakon intravenske primjene 0,25 mg palonosetrona jednom na svaka dva
dana tokom 3 doze kod 11 pacijenata sa karcinomom testisa, prosječno
(±SD) povećanje koncentracije u plazmi od 1. do 5. dana, bilo je 42±34%.
Nakon intravenske primjene 0,25 mg palonosetrona jednom dnevno tokom 3
dana kod 12 zdravih osoba, prosječno (±SD) povećanje koncentracije
palonosetrona u plazmi od 1. do 3. dana, bilo je 110±45%.
Farmakokinetičke simulacije pokazuju da je ukupna izloženost (PIK 0-∞)
0,25 mg intravenski primijenjenom palonosetronu, jednom dnevno tokom 3
uzastopna dana, slična pojedinačnoj intravenskoj dozi od 0,75 mg, iako
je C_(max) vrednost pojedinačne doze od 0,75 mg bila veća.
Distribucija
Palonosetron se u preporučenoj dozi široko distribuira u organizmu sa
volumenom distribucije od oko 6,9 do 7,9 l/kg. Oko 62% palonosetrona se
vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Palonosetron se eliminiše na dva načina: oko 40% eliminiše se preko
bubrega, a oko 50% metaboliše se u obliku dva primarna metabolita, koji
imaju manje od 1% aktivnosti palonosetrona kao antagoniste 5-HT₃
receptora. In vitro metaboličke studije pokazale su da su izoenzimi
CYP2D6 i u manjoj mjeri CYP3A4 i CYP1A2 uključeni u metabolizam
palonosetrona. Međutim, klinički farmakokinetski parametri nijesu
značajno različiti kod osoba sa nedovoljnim i ekstenzivnim metabolizmom
posredstvom CYP2D6 izoenzima. Palonosetron ne inhibira niti indukuje
izoenzime citohroma P450 u klinički relevantnim koncentracijama.
Eliminacija
Poslije pojedinačne intravenske doze 10 mikrograma/kg [¹⁴C]
palonosetrona, oko 80% unijete doze nađeno je ponovo u urinu tokom 144
sata, pri čemu oko 40% primijenjene doze predstavlja palonosetron kao
nepromijenjena aktivna supstanca. Poslije pojedinačne intravenske bolus
injekcije kod zdravih osoba, ukupni tjelesni klirens palonosetrona bio
je 173±73ml/min, a bubrežni klirens bio je 53±29ml/min. Niski ukupni
tjelesni klirens i veliki volumen distribucije uzrokuju terminalno
poluvrijeme eliminacije iz plazme od oko 40 sati. Kod oko deset
procenata pacijenata srednja vrijednost terminalnog poluvremena
eliminacije duža je od 100 sati.
Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata
Starije osobe
Farmakokinetika palonosetrona kod starijih osoba nije izmijenjena, nije
potrebno prilagođavanje doze.
Pol
Pol ne utiče na farmakokinetiku palonosetrona, nije potrebno
prilagođavanje doze.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetički podaci za pojedinačnu i.v. dozu lijeka Aloxi dobijeni
su iz podgrupe pedijatrijskih pacijenata sa malignom neoplazmom (n= 280)
koji su primili 10 mikrograma/kg ili 20 mikrograma/kg. Kada je doza
povećana sa 10 mikrograma/kg na 20 mikrograma/kg zapažen je porast
srednje vrijednosti PIK-a proporcionalan dozi. Nakon jednokratne
intravenske infuzije lijeka u dozi od 20 mikrograma/kg, maksimalne
koncentracije lijeka u plazmi (C_(T)) zabilježene na kraju 15-minutne
infuzije bile su visoko varijabilne u svim starosnim grupama i kod
pacijenata uzrasta <6 godina kretale su se u nižim vrijednostima nego
kod starijih pedijatrijskih pacijenata. Srednje poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 29,5 sati u svim starosnim grupama i nakon primjene doze od
20 mikrograma/kg raspon je iznosio od otprilike 20 do 30 sati u svim
starosnim grupama.
Ukupni tjelesni klirens (l/h/kg) kod pacijenata uzrasta od 12 do 17
godina bio je sličan onome kod zdravih odraslih osoba. Nije bilo
prividnih razlika u volumenu distribucije kada je izražen u l/kg.
Tabela 4: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata sa
malignom neoplazmom nakon intravenske infuzije palonosetrona u dozi od
20 mikrograma/kg tokom 15 minuta i kod odraslih pacijenata sa malignom
neoplazmom koji su primili palonosetron u dozi od 3 i 10 mikrograma/kg u
intravenskoj bolus injekciji
+----------------------+-----------------------------------------------+--------------------+
| | Pedijatrijski pacijenti sa malignom | Odrasli pacijenti |
| | neoplazmom^(a) | sa malignom |
| | | neoplazmom^(b) |
+:=====================+:==========+:==========+:==========+:==========+:========+:=========+
| | < 2 god | 2 do < 6 | 6 do < 12 | 12 do <17 | 3,0 | 10 mikro |
| | | god | god | god | mikr | grama/kg |
| | | | | | ograma/ | |
| | | | | | kg | |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| | N = 3 | N = 5 | N = 7 | N = 10 | N = 6 | N = 5 |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| PIK_(0-∞,) | 69,0 | 103,5 | 98,7 | 124,5 | 35,8 | 81,8 |
| h·mikrograma/l | | (40,4) | | (19,1) | | |
| | (49,5) | | (47,7) | | (20,9) | (23,9) |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| t_(½), sati | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4 | 49,8 |
| | | | | | | |
| | | | | | (5,81) | (14,4) |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| | N = 6 | N = 14 | N = 13 | N = 19 | N = 6 | N = 5 |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| Klirens^(c), l/h/kg | 0,31 | 0,23 | 0,19 | 0,16 | 0,10 | 0,13 |
| | | | | | | |
| | (34,7) | (51,3) | (46,8) | (27,8) | (0,04) | (0,05) |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
| Volumen | 6,08 | 5,29 | 6,26 | 6,20 | 7,91 | 9,56 |
| distribucije^(c, d), | | | | | | |
| l/kg | (36,5) | (57,8) | (40,0) | (29,0) | (2,53) | (4,21) |
+----------------------+-----------+-----------+-----------+-----------+---------+----------+
^(a) Farmakokinetički parametri izraženi kao geometrijska sredina (CV)
osim za t½ koji je medijana.
^(b) Farmakokinetički parametri izraženi kao aritmetička sredina (SD).
^(c) Klirens i volumen distribucije kod pedijatrijskih pacijenata
izračunati su prilagođeno tjelesnoj masi, kombinovano za obje dozne
grupe od 10 mikrograma/kg i 20 mikrograma/kg. Za odrasle pacijente
različite doze naznačene su u naslovima kolona.
^(d) Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) naveden je
za pedijatrijske pacijente sa malignom neoplazmom, a konačni volumen
distribucije (Vz) za odrasle pacijente sa malignom neoplazmom.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago do umjereno oštećenje bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku
palonosetrona. Teško oštećenje bubrega smanjuje bubrežni klirens, ali
ukupni tjelesni klirens kod ovih pacijenata sličan je kao kod zdravih
osoba. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. Nema podataka o farmakokinetici lijeka kod pacijenata
na hemodijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje jetre ne utiče značajno na ukupni tjelesni klirens
palonosetrona u poređenju sa zdravim osobama. Iako su terminalno
poluvrijeme eliminacije i srednja vrijednost koncentracije lijeka u krvi
povećani kod osoba sa teškim oštećenjem jetre, nije potrebna redukcija
doze.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja su rađena samo sa dozama koje su znatno veće od
maksimalno dozvoljenih za ljude, i imaju mali klinički značaj.
Pretkliničke studije ukazuju da palonosetron, samo u vrlo velikim
koncentracijama, može da blokira jonske kanale, uključene u
depolarizaciju i repolarizaciju komora i da produži trajanje akcionog
potencijala.
Rezultati studija na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne
štetne efekte lijeka na trudnoću, razvoj embriona/ploda, porođaj ili
postnatalni razvoj. Za sada su dostupni oskudni podaci o prolazu
palonosterona kroz placentu (vidjeti dio 4.6)
Palonosteron nema mutageni potencijal. Velike doze palonosetrona (bar 30
puta veće od terapijskih doza kod ljudi) primjenjivane svakodnevno tokom
dvije godine prouzrokovale su povećanu stopu tumora jetre, endokrinih
tumora (štitaste žlijezde, hipofize, pankreasa, nadbubrežnih žlijezda) i
tumora kože kod pacova, ali ne i kod miševa. Tačni mehanizmi još nijesu
potpuno poznati, ali usljed velikih doza koje su ovdje primjenjivane, i
činjenice da se lijek Aloxi primjenjuje kod ljudi kao pojedinačna doza,
navedeni nalazi ne smatraju se značajnim za kliničku praksu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
manitol;
dinatrijum edetat;
natrijum citrat;
limunska kiselina, monohidrat;
natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Aloxi, rastvor za injekcije, se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja
Nakon prvog otvaranja, lijek treba odmah upotrijebiti.
Po otvaranju bočice, neiskorišćen rastvor treba odbaciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Za uslove čuvanja nakon prvog
otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Aloxi, rastvor za injekciju, 250 mikrograma/5 ml:
Unutrašnje pakovanje je 1 bočica (od bezbojnog stakla I hidrolitičke
grupe, sa čepom od silikonizovane hlorbutil gume, aluminijumskom kapicom
i plastičnim flip-off poklopcem).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Za jednokratnu primjenu, svu neiskorišćenu količinu rastvora treba
odbaciti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2306 - 8503
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 19.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine