Alopurinol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
ALOPURINOL BELUPO, 100 mg, tableta
INN: alopurinol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 100 mg alopurinola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta od 100 mg sadrži 50 mg laktoze monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
ALOPURINOL BELUPO 100 mg tableta je bijela, okrugla, pljosnata tableta
sa ukošenim rubovima i bez oznaka na obje strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
- svi oblici hiperurikemije koji se ne mogu kontrolisati dijetom,
uključujući i sekundarnu hiperurikemiju različitih etiologija, zatim
kliničke komplikacije hiperuremičkih stanja kao što su giht, uratna
nefropatija, rastvaranje i sprečavanje nastajanja uratnih kalkulusa.
- liječenje rekurentnih kalkulusa kalcijum oksalata uz istovremenu
hiperurikemiju u slučaju kad su unos tečnosti, dijeta i slične mjere
bile neefektivne.
Djeca i adolescenti
- sekundarna hiperurikemija različite etiologije.
- uratna nefropatija tokom liječenja leukemije.
- nasljedni poremećaji nedostatka enzima, Lesch-Nyhanov sindrom (zbog
potpunog ili djelimičnog nedostatka hipoksantin-guanin
fosforiboziltransferaze) i nedostatka adenin fosforiboziltransferaze.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli:
Liječenje alopurinolom potrebno je započeti niskim dozama, npr. 100
mg/dan, kako bi se smanjio rizik od neželjenih dejstava. Dozu treba
povećati samo u slučaju da nije postignuta zadovoljavajuća vrijednost
urata u serumu. Potreban je dodatni oprez ako je bubrežna funkcija loša.
2-10 mg/kg tjelesne mase dnevno ili 100-200 mg na dan kod blažih
slučajeva, 300-600 mg na dan kod umjereno teških stanja ili 700-900 mg
na dan kod teških stanja.
Liječenje alopurinolom je potrebno započeti niskom dozom, (npr. 100 mg
alopurinola jednom na dan), kako bi se smanjio rizik za nastanak
neželjenih dejstava. Dozu treba povećati samo ako nijesu postignute
zadovoljavajuće serumske vrijednosti urata u serumu. Posebna pažnja je
potrebna u stanjima kada je funkcija bubrega smanjena (vidjeti dio 4.2).
Dozu veću od 300 mg treba dati u podijeljenim dozama, tako da nijedna
pojedinačna doza ne prelazi 300 mg.
Pedijatrijska populacija:
Djeca i adolsecenti do 15 godina: Doziranje je 10 do 20 mg
alopurinola/kg tjelesne mase do maksimalno 400 mg alopurinola na dan
podijeljeno u 3 doze. Primjena kod djece je rijetko indikovana, osim u
slučaju malignih bolesti (naročito leukemije) i određenih enzimskih
poremećaja (kao što je Lesch-Nyhanov sindrom).
Starije osobe
Iako nema specifičnih preporuka, potrebno je primijeniti najnižu dozu
koja dovodi do zadovoljavajućeg smanjenja urata. Potrebno je posebnu
pažnju posvetiti djelovima ovog sažetka – Pacijenti sa oštećenjem
funkcije bubrega i Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni
lijeka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Budući da se alopurinol i njegovi metaboliti izlučuju putem bubrega,
oštećena funkcija bubrega može dovesti do retencije lijeka i/ili
njegovih metabolita sa posljedičnim produženjem njihovih poluvremena
eliminacije u plazmi. Preporučeno doziranje kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega prikazano je u tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina Dnevna doza
----------------------------- -----------------------------------------
>20 ml/min uobičajena doza
10-20 ml/min 100-200 mg dnevno
<10 ml/min 100 mg/dan ili duži razmak između dvije
doze
-----------------------------------------------------------------------
Kod oštećenja bubrežne funkcije potrebno je pažljivo razmotriti
doziranje. Početna doza može biti najviše 100 mg na dan i smije se
povećati samo u slučaju nezadovoljavajućeg smanjenja urata u serumu ili
u urinu.
U teškoj insuficijenciji bubrega potrebno je primjenjivati doze niže od
100 mg alopurinola na dan ili primijeniti pojedinačnu dozu od 100 mg
alopurinola u razmacima dužim od jednog dana.
Ako je dostupna oprema za praćenje koncentracije oksipurinola u plazmi,
doza alopurinola se može prilagoditi kako bi se održala koncentracija
oksipurinola u plazmi ispod 100 µmol/l (15,2 µg/l).
Alopurinol i njegovi metaboliti se uklanjaju putem dijalize. Ako je
dijaliza potrebna, dva do tri puta nedjeljno treba razmotriti primjenu
alternativnog režima doziranja od 300 do 400 mg alopurinola neposredno
nakon svake dijalize, bez primjene lijeka u međuvremenu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Potrebno je smanjenje doze. Na početku terapije preporučuje se redovna
kontrola funkcije jetre.
Pacijenti sa povećanim stvaranjem urata (npr. neoplazija, Lesch-Nyhanov
sindrom)
Prije započinjanja citotoksične terapije, preporučuje se primjena
alopurinola za korekciju postojeće hipeurikemije i/ili hiperurikozurije.
Važno je obezbijediti odgovarajuću hidrataciju kako bi se održala
optimalna diureza i pokušati alkalinizaciju urina u cilju povećanja
rastvorljivosti (izlučivanje) urata/mokraćne kiseline. Potrebno je
smanjiti dozu alopurinola.
Ako se radi o uratnoj nefropatiji ili nekom drugom patološkom stanju
koje štetno djeluje na funkciju bubrega, preporučuje se primjena
alopurinola kako je opisano u dijelu Pacijenti sa oštećenjema funkcije
bubrega.
Ovi postupci mogu smanjiti rizik od nastanka komplikacija kliničke slike
uzrokovanih depozitima ksantina i/ili oksipurinola. (vidjeti djelove 4.5
i 4.8)
Preporuke za doziranje u slučaju kožnih reakcija
Primjenu alopurinola je potrebno odmah prekinuti u slučaju pojavljivanja
kožne reakcije. Nakon oporavka od blagih kožnih reakcija, uz adekvatnu
procjenu rizika, alopurinol se može ponovno uvesti u terapiju u maloj
dozi (npr. 50 mg na dan) uz primjenu farmaceutskog oblika koji osigurava
odgovarajuće doziranje, nakon čega se doza može postepeno povećavati uz
kontrolu kožnih reakcija i drugih mogućih neželjenih dejstava. Ukoliko
se ponovno pojave ove neželjene reakcije, primjena alopurinola se mora
trajno prekinuti zbog moguće pojave ozbiljnijih reakcija
preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8.).
Preporuka za praćenje
Potrebno je praćenje koncentracije urata u serumu i soli mokraćne
kiseline u urinu u odgovarajućim vremenskim razmacima i prilagođavanje
doziranja alopurinola prema dobijenim rezultatima.
Način primjene
ALOPURINOL BELUPO tablete se uzimaju oralno, jednom dnevno nakon obroka.
Kako bi se smanjile gastrointestinalne smetnje, lijek se uzima nakon
obroka. U slučajevima kada ukupna dnevna doza prelazi 300 mg može doći
do gastrointestinalnih smetnji. Kako bi se to izbjeglo, preporučuje se
primjena u u podijeljenim dozama.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na alopurinol ili neku od pomoćnih supstanci. (vidjeti
dio 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sindrom preosjetljivosti, SJS i TEN
Reakcije preosjetljivosti mogu se manifestovati na više načina,
uključujući makulopapulozni osip, sindrom preosjetljivosti (tzv. DRESS –
eng. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i
Steven-Johnsonov sindrom (SJS)/toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Ove
reakcije su kliničke dijagnoze i dalje odluke zavise od njihove kliničke
prezentacije. Ako se takve reakcije pojave tokom terapije, primjenu
alopurinola treba odmah prekinuti. Alopurinol se ne smije ponovno
uvoditi u terapiju kod pacijenata sa sindromom preosjetljivosti i
SJS/TEN. Kortikosteroidi mogu biti korisni u liječenju reakcija
preosjetljivosti kože.
HLA-B*5801 antigen
Dokazano je da je HLA-B*5801 alel povezan sa rizikom za razvoj sindroma
preosjetljivosti i SJS/TEN povezanih sa alopurinolom. Učestalost alela
HLA-B*5801 značajno varira među etničkim grupama: javlja se kod do 20%
Han Kineske populacije, 8-15% pojedinaca Tajlandske populacije,
približno 12% pojedinaca Korejske populacije i kod 1-2% pojedinaca
japanskog ili evropskog porijekla.
Prije početka liječenja alopurinolom u populacijskim podgrupama za koje
je poznata visoka prevalencija ovog alela treba da se razmotri skrining
na HLA-B*5801. Hronična bolest bubrega može dodatno povećati rizik kod
ovih bolesnika. U slučaju da genotipizacija HLA-B*5801 nije dostupna za
bolesnike kineskog (Han Kinezi), tajlandskog ili korejskog porijekla,
koristi terapije se moraju temeljno procijeniti i razmotriti da li
korist primjene lijeka prevazilazi rizik, prije početka terapije. Korist
primjene genotipizacije za druge populacije pacijenata nije utvrđena.
Ako je pacijent poznati nosilac HLA-B*5801 alela (posebno pacijenata
koji su kineskog (Han Kinezi), tajlandskog ili korejskog porijekla), ne
smije se započeti sa primjenom alopurinola, osim ako ne postoje druge
razumne opcije liječenja, a opravdana je samo ukoliko korist premašuje
rizik. Potreban je dodatan oprez pri praćenju pojave znakova sindroma
preosjetljivosti ili SJS/TEN, a pacijenta treba upozoriti o neophodnosti
prekida liječenja kod pojave prvih simptoma.
Kod pacijenata koji su negativni na HLA-B*5801 antigen, bez obzira na
etničko porijeklo i dalje se može javiti SJS/TEN.
Akutni napad gihta
Liječenje alopurinolom se ne smije započeti dok se akutni napad gihta
potpuno ne smiri, jer se mogu izazvati novi napadi. U ranim fazama
liječenja alopurinolom, kao i urikozuričnim ljekovima, može se pojaviti
akutni napad uričkog artritisa. Stoga je preporučljivo dati profilaksu
odgovarajućim antiinflamatornim lijekom ili kolhicinom tokom najmanje
jednog mjeseca. U literaturi treba potražiti detalje o odgovarajućem
doziranju, mjerama opreza i upozorenjima.
Ako se kod pacijenata koji su već na terapiji alopurinolom razvije
akutni napad gihta, treba ih liječiti odgovarajućim antiinflamatornim
lijekom, a liječenje alopurinolom nastaviti u istoj dozi.
Alopurinol se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju
azatioprin ili 6-merkaptopurin, osim u slučaju kad je doza tih ljekova
smanjena na jednu četvrtinu (25%) njihove početne doze (vidjeti dio
4.5.).
U slučaju pojave kožnog osipa ili preosjetljivosti drugog oblika
potrebno je odmah prekinuti primjenu alopurinola (vidjeti dio 4.8.).
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Smanjene doze treba koristiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ili jetre. Pacijenti koji se liječe zbog hipertenzije ili srčane
insuficijencije, npr. diureticima ili ACE inhibitorima, mogu imati
istovremeno oštećenje funkcije bubrega, pa je alopurinol potrebno
primjenjivati sa oprezom kod ove populacije pacijenata.
Istovremena primjena diuretika (uključujući tiazidne diuretike) kod
pacijenata sa hroničnim oštećenjem funkcije bubrega može povećati rizik
od pojave lijekom izazvanog SJS/TEN sindroma, kao i drugih teških
reakcija preosjetljivosti. Preporučuje se pažljivo praćenje takvih
pacijenata uz prilagođavanje doze alopurinola ukoliko se ustanovi
smanjena funkcija bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Asimptomatska hiperurikemija
Asimptomatska hiperurikemija nije indikacija za primjenu alopurinola. U
cilju poboljšanja stanja pacijenata neophodni su nadoknada tečnosti,
promjena načina ishrane, kao i liječenje uzroka asimptomatske
hiperurikemije.
Depoziti ksantina
U stanjima u kojima je nivo urata značajno povišen (npr. u malignim
bolestima i tokom njihovog liječenja, Lesch-Nyhanovom sindromu)
apsolutna koncentracija ksantina u urinu može u rijetkim slučajevima
postati dovoljna da izazove taloženje u urinarnom traktu. Rizik od
nastanka ove pojave može se smanjiti odgovarajućom hidracijom kako bi se
postiglo optimalno razrjeđenje urina.
Impakcija (zaglavljivanje) uratnih bubrežnih kamenaca
Odgovarajuća terapija alopurinolom može dovesti do rastvaranja velikih
kalkulusa mokraćne kiseline u bubrezima, ali sa malom vjerovatnoćom
njihovog zaglavljivanja u ureteru. U liječenju gihta i uratnih bubrežnih
kalkulusa, volumen urina mora biti najmanje 2 litra na dan, a pH urina u
rasponu od 6,4 do 6,8.
Poremećaji štitne žlijezde
Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji alopurinolom (5,8%) u dugoročnom
otvorenom nastavku ispitivanja primijećene su povećane vrijednosti TSH-a
(>5,5 μIU/mL). Potreban je oprez prilikom primjene alopurinola kod
pacijenata koji imaju promjene u funkcionisanju štitne žlijezde.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja fruktoze, nepodnošenja galaktoze,
galaktozemijom ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli
uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
6-merkaptopurin i azatioprin
U slučajevima istovremene primjene 6-merkaptopurina ili azatioprina sa
alopurinolom, potrebno je primijeniti jednu četvrtinu (25%) uobičajene
doze 6-merkaptopurina, odnosno azatioprina. Alopurinol je inhibitor
ksantinoksidaze i utiče na metaboličku inaktivaciju 6-merkaptopurina i
azatioprina. Ukoliko se ne smanji doza ovih aktivnih supstanci, njihove
koncentracije u serumu mogu porasti do toksičnih vrijednosti.
Vidarabin (adenin arabinozid)
Poluvrijeme eliminacije vidarabina iz plazme može biti produženo pri
istovremenoj primjeni ovih ljekova, zbog čega se mogu javiti toksični
efekti lijeka. Potrebno je pojačano praćenje neželjenih dejstava kako bi
se prepoznali pojačani toksični efekti.
Salicilati i urikozurici
Oksipurinol, glavni aktivni metabolit alopurinola, izlučuje se putem
bubrega slično kao i urati. Usljed toga, ljekovi sa urikozuričnom
aktivnošću kao što je probenecid ili velike doze salicilata mogu ubrzati
izlučivanje oksipurinola. To može dovesti do smanjenog terapijskog
efekta alopurinola, što je potrebno procijeniti kod svakog pacijenta.
Hlorpropamid
Istovremena primjena alopurinola sa hlorpropamidom kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega može povećati rizik od produženja
hipoglikemijske aktivnosti, jer dolazi do konkurencije alopurinola i
hlorpropamida tokom izlučivanja u bubrežnim tubulima.
Kumarinski antikoagulansi
Rijetko su prijavljeni slučajevi povećanog efekta varfarina i ostalih
kumarinskih antikoagulansa pri istovremenoj primjeni sa alopurinolom.
Preporučuje se pažljivo praćenje svih pacijenata koji uzimaju
antikoagulanse.
Fenitoin
Alopurinol može inhibirati oksidaciju fenitoina u jetri, ali bez
dokazanog kliničkog značaja.
Teofilin
Zabilježena je inhibicija metabolizma teofilina. Mehanizam ove
interakcije može se objasniti uključivanjem ksantin oksidaze u
biotransformaciju teofilina. Potrebno je pratiti koncentracije teofilina
kod pacijenata na početku terapije ili pri povećavanju doze alopurinola.
Amoksicilin/ampicilin
Uočena je veća učestalost pojave osipa kod pacijenata koji su
istovremeno uzimali alopurinol i ove ljekove u odnosu na pacijente koji
su uzimali samo antibiotik ili samo alopurinol. Uzrok ove povezanosti
nije utvrđen, pa se u skladu sa tim preporučuje, kad je to moguće,
primjena drugih ljekova u zamjenu za amoksicilin ili ampicilin kod
pacijenata na terapiji alopurinolom.
Citostatici
Primjenom alopurinola i citostatika (npr. ciklofosfamida, doksorubicina,
bleomicina, prokarbazina, alkil-halogenida), krvna diskrazija se češće
javlja nego kad se ove aktivne supstance primjenjuju same.
Praćenje krvne slike, zbog toga mora da se radi u redovnim intervalima.
Ciklosporin
Zabilježeno je povećanje koncentracije ciklosporina u plazmi tokom
istovremene primjene sa alopurinolom. Treba uzeti u obzir mogućnost
povećane toksičnosti ciklosporina u slučaju istovremene primjene ova dva
lijeka.
Didanozin
Kod zdravih dobrovoljaca i HIV pozitivnih pacijenata koji su uzimali
didanozin, vrijednosti C_(max) i PIK didanozina su bile približno
udvostručene pri istovremenoj primjeni alopurinola u dozi od 300 mg
dnevno, a bez efekta na terminalno poluvrijeme eliminacije. Istovremena
primjena ovih ljekova generalno se ne preporučuje. Ukoliko je neophodna
istovremena primjena didanozina sa alopurinolom, moguća je potreba
smanjenja doze didanozina, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti.
Aluminijum hidroksid
Ako se istovremeno uzima aluminijum hidroksid, dejstvo alopurinola može
biti oslabljeno. Neophodan je interval od najmanje 3 sata između
uzimanja ova dva lijeka.
Diuretici
Istovremena primjena alopurinola i furosemida može povećati
koncentraciju urata u serumu i koncentraciju oksipurinola u plazmi.
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata uz moguće prilagođavanje
doze alopurinola u skladu sa rezultatima testova funkcije bubrega i
kliničkog stanja pacijenta (vidjeti dio 4.2.).
Hronično oštećenje funkcije bubrega uz istovremenu primjenu diuretika
(uključujući tiazidne diuretike) može povećati rizik od pojave
alopurinolom izazvanog SJS/TEN sindroma i drugih teških reakcija
preosjetljivosti. Potrebno je pažljivo praćenje takvih pacijenata uz
moguće prilagođavanje doze alopurinola ukoliko se ustanovi smanjena
funkcija bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori)
Istovremena primjena alopurinola i kaptoprila može povećati vjerovatnost
pojave kožnih reakcija, naročito kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom. Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati
rizik od leukopenije, naročito kod pacijenata sa smanjenjem funkcije
bubrega.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dovoljno kliničkih podataka o uticaju primjene alopurinola na
plodnost.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o bezbjednosti primjene alopurinola tokom
trudnoće. Studije reproduktivne toksičnosti kod životinja pokazale su
oprečne rezultate (vidjeti dio 5.3). Primjena ovog lijeka u trudnoći
preporučuje se samo kada ne postoji bezbjedniji alternativni lijek i kad
korist liječenja majke nadmašuje rizik za nerođeno dijete.
Dojenje
Alopurinol i njegov metabolit oksipurinol izlučuju se u majčino mlijeko.
Koncentracije od 1,4 mg/l alopurinola i 53,7 mg/l oksipurinola pronađene
su u mlijeku dojilje koja je uzimala 300 mg alopurinola na dan. Međutim,
ne postoje podaci o efektima alopurinola ili njegovih metabolita na
dojeno dijete. Ne preporučuje se primjena alopurinola za vrijeme
dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kod pacijenata koji uzimaju alopurinol zabilježena su neželjena dejstva
poput pospanosti, vrtoglavice i ataksije. Zbog toga bi pacijenti morali
provjeriti kako na njih djeluje alopurinol prije upravljanja vozilom,
rukovanja mašinama ili prilikom rada u potencijalno opasnim situacijama.
4.8. Neželjena dejstva
Za alopurinol ne postoji novija klinička dokumentacija koja bi pomogla
pri utvrđivanju učestalosti neželjenih dejstava. Učestalost neželjenih
dejstava može varirati u zavisnosti od primijenjene doze i primjene
alopurinola u kombinaciji sa drugim ljekovima.
Kategorije učestalosti navedene ispod su okvirne; za većinu neželjenih
dejstava ne postoje prikladni podaci za izračunavanje učestalosti.
Postmarketinška ispitivanja su pokazala rijetko ili veoma rijetko
ispoljavanje neželjenih dejstava. Za klasifikaciju učestalosti
ispoljavanja neželjenih dejstava koristi se sljedeća klasifikacija:
Veoma često: ≥1/10
Često: ≥1/100 i <1/10
Povremeno: ≥1/1000 i <1/100
Rijetko: ≥1/10.000 i <1/1000
Veoma rijetko: <1/10.000
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Učestalost neželjenih dejstava je veća kod bolesnika sa poremećajima
bubrega i/ili jetre.
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Klasifikacija sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+=========================+=================+==========================+
| Infekcije i infestacije | Veoma rijetko | Furunkuloza |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma rijetko | Agranulocitoza ⁽¹⁾ |
| limfnog sistema | | |
| | | Granulocitoza |
| | | |
| | | Aplastična anemija ⁽¹⁾ |
| | | |
| | | Trombocitopenija ⁽¹⁾ |
| | | |
| | | Leukopenija |
| | | |
| | | Leukocitoza |
| | | |
| | | Eozinofilija |
| | | |
| | | Aplazija crvenih krvnih |
| | | ćelija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji imunološkog | Povremeno | Reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti ⁽²⁾ |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Angioimunoblastni limfom |
| | | T ćelija ⁽³⁾ |
| | | |
| | | Anafilaktička reakcija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma rijetko | Dijabetes melitus, |
| i ishrane | | hiperlipidemija. |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma rijetko | Depresija |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma rijetko | Koma |
| sistema | | |
| | | Paraliza |
| | | |
| | | Ataksija |
| | | |
| | | Periferna neuropatija |
| | | |
| | | Parestezije |
| | | |
| | | Somnolencija |
| | | |
| | | Glavobolja |
| | | |
| | | Poremećaj ukusa |
| +-----------------+--------------------------+
| | Nepoznata | Aseptični meningitis |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji oka | Veoma rijetko | Katarakta |
| | | |
| | | Poremećaj vida |
| | | |
| | | Promjene makule |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji uha i | Veoma rijetko | Vrtoglavica |
| labirinta | | |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji srca | Veoma rijetko | Angina pektoris |
| | | |
| | | Bradikardija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji krvnih | Veoma rijetko | Hipertenzija |
| sudova | | |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Povraćanje ⁽⁴⁾ |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | | Mučnina ⁽⁴⁾ |
| | | |
| | | Dijareja |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Hematemeza |
| | | |
| | | Steatoreja |
| | | |
| | | Stomatitis |
| | | |
| | | Poremećaj probave |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Povremeno | Abnormalne vrijednosti |
| | | testova funkcije jetre |
| | | ⁽⁵⁾ |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Hepatitis (uključujući |
| | | nekrozu jetre i |
| | | granulomatozni |
| | | hepatitis)⁽⁵⁾ |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------+--------------------------+
| | Rijetko | SJS/TEN ⁽⁶⁾ |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Angioedem ⁽⁷⁾ |
| | | |
| | | Kožne promjene |
| | | uzrokovane lijekom |
| | | |
| | | Alopecija |
| | | |
| | | Promjena boje kose |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetko | Bol u mišićima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetko | Urolitijaza |
| urinarnog sistema | | |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Hematurija |
| | | |
| | | Azotemija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetko | Neplodnost kod muškaraca |
| reproduktivnog sistema | | |
| i dojki | | Erektilna disfunkcija |
| | | |
| | | Ginekomastija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma rijetko | Edem |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | Opšta slabost |
| | | |
| | | Astenija |
| | | |
| | | Groznica ⁽⁸⁾ |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Laboratorijske analize | Često | Povećanje |
| | | tireostimulirajućeg |
| | | hormona u krvi (TSH) u |
| | | krvi (9) |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
⁽¹⁾Veoma rijetko su zabilježeni slučajevi trombocitopenije,
agranulocitoze i aplastične anemije, naročito za pojedince s oštećenom
funkcijom bubrega i/ili jetre, što pojačava potrebu za posebnim oprezom
u ovoj grupi bolesnika.
⁽²⁾ Odloženi multiorganski poremećaj preosjetljivosti (poznat kao
sindrom preosjetljivosti ili DRESS) sa groznicom, osipom, vaskulitisom,
limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom,
eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, abnormalnim testovima funkcije
jetre i sindromom nestajanja žučnih puteva (uništavanje i nestajanje
intrahepatičnog dijela žučnih puteva) se javlja u raznim kombinacijama.
Ostali organi takođe mogu biti zahvaćeni (npr. jetra, pluća, bubrezi,
pankreas, miokard i debelo crijevo). Ako se navedene reakcije pojave, to
može biti u bilo koje vrijeme tokom liječenja, liječenje alopurinolom se
mora prekinuti odmah i više se ne smije primijeniti. Ne smiju se
sprovoditi imunološka ispitivanja kod pacijenata sa sindromom
preosjetljivosti i SJS/TEN.
Kortikosteroidi mogu imati koristan efekat u liječenju kožnih reakcija
preosjetljivosti kada dođe do pojave generalizovane reakcije
preosjetljivosti, većinom je već prisutan poremećaj rada bubrega i/ili
jetre, posebno kada je ishod fatalan.
⁽³⁾ Angioimunoblastični T-ćelijski limfom je opisan kao veoma rijetko
neželjeno dejstvo koje se otkriva biopsijom generalizovane
limfadenopatije, a čini se da nestaje nakon prestanka uzimanja
alopurinola.
⁽⁴⁾ U ranijim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su mučnina i
povraćanje. Noviji izvještaji ukazuju da te reakcije nijesu značajne i
da se mogu izbjeći ako se alopurinol uzima nakon obroka.
⁽⁵⁾ Prijavljeni su poremećaji jetre bez vidljivih znakova generalizovane
reakcije preosjetljivosti.
⁽⁶⁾ Kožne reakcije su najčešća neželjena dejstva i mogu se pojaviti bilo
kad tokom liječenja alopurinolom. One se mogu manifestovati svrabom, u
makulopapularnoj, ponekad skvamoznoj, ponekad purpuričnoj, a rijetko u
eksfolijativnoj formi, kao što je Stevens-Johnsonov sindrom i toksična
epidermalna nekroliza (SJS/TEN).
U slučaju pojave simptoma SJS/TEN ili bilo koje teške reakcije
preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti primjenu alopurinola.
Rizik razvoja simptoma SJS/TEN sindroma najveći je prvih nekoliko
nedjelja liječenja. Najbolji pristup takvim reakcijama preosjetljivosti
uključuje ranu dijagnozu i neposredno ukidanje suspektne terapije.
Nakon oporavka od blagih reakcija, alopurinol se može ponovno uvesti u
maloj dozi (npr. 50 mg dnevno) uz primjenu farmaceutskog oblika koji
osigurava odgovarajuće doziranje i postupno povećavati (vidjeti dio
4.2.).
Pokazano je da je HLA-B*5801 alel povezan s rizikom od razvoja sindroma
preosjetljivosti i SJS/TEN povezanih s alopurinolom. Korist
genotipizacije kao alata za donošenje odluke o liječenju alopurinolom
nije ustanovljena (vidjeti dio 4.4.).
U slučaju ponovne pojave originalnih simptoma potrebno je trajno
prekinuti primjenu alopurinola kako ne bi došlo do pojave težih reakcija
preosjetljivosti (vidjeti Poremećaji imunološkog sustava). Ako se
SJS/TEN ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti ne mogu isključiti,
alopurinol se ne smije ponovno uvoditi zbog potencijalne ozbiljne ili
čak fatalne reakcije. Klinička dijagnoza SJS/TEN ostaje osnov za
donošenje odluka.
⁽⁷⁾ Angioedem je prijavljen sa ili bez znakova i simptoma generalizovane
reakcije preosjetljivosti.
⁽⁸⁾ Prijavljena je pojava groznice sa ili bez simptoma generalizovane
reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8. Poremećaji imunološkog
sistema).
⁽⁹⁾ Povećanje tireostimulirajućeg hormona (TSH) u relevantnim studijama
nije pokazalo bilo kakav uticaj na nivo slobodnog T₄, niti je nivo TSH-a
ukazivao na subklinički hipotireoidizam.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zabilježena je primjena alopurinola do 22,5 g bez pojave neželjenih
dejstava. Kod pacijenta koji je uzeo 20 g alopurinola zabilježeni su
simptomi poput mučnine, povraćanja, dijareje i vrtoglavice. Nakon
primjene opštih suportivnih mjera došlo je do oporavka. Masivna
resorpcija alopurinola može dovesti do značajne inhibicije aktivnosti
ksantin oksidaze, što ne bi trebalo nepovoljno uticati, osim ako ne
utiče na istovremenu primjenu drugih ljekova, posebno 6-merkaptopurina
i/ili azatioprina. Odgovarajuća hidracija i održavanje optimalne diureze
olakšava izlučivanje alopurinola i njegovih metabolita. Ako je potrebno,
može se primijeniti hemodijaliza. Ovo je primjenjivo samo ako je
predoziranje odmah utvrđeno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje gihta, inhibitori sinteze
mokraćne kiseline
ATC kod: M04AA01
Alopurinol je inhibitor ksantin oksidaze. Alopurinol i njegov glavni
metabolit oksipurinol smanjuju koncentraciju mokraćne kiseline u plazmi
i urinu pomoću inhibicije ksantin oksidaze, enzima koji katalizuje
oksidaciju hipoksantina i ksantina u mokraćnu kiselinu. Pored inhibicije
razgradnje purina kod nekih pacijenata sa hiperurikemijom (ne svih),
ponovna biosinteza purina je smanjena putem povratne inhibicije
hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze. Drugi metaboliti alopurinola
su alopurinol-ribozid i oksipurinol-7 ribozid.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Alopurinol postiže svoju aktivnost nakon oralne primjene i brzo se
resorbuje u gornjem dijelu gastrointestinalnog sistema. Ispitivanja su
detektovala alopurinol u krvi 30–60 minuta nakon doziranja. Procjene
bioraspoloživosti variraju od 67% do 90%. Maksimalne koncentracije
alopurinola u plazmi nakon oralne primjene postižu se nakon otprilike
sat i po nakon uzimanja, ali brzo se spuštaju i teško određuju nakon 6
sati. Maksimalne koncentracije oksipurinola obično se postižu 3–5 sati
nakon oralne primjene alopurinola i znatno su stabilnije.
Distrubucija
Alopurinol se zanemarljivo veže za proteine plazme, pa zato varijacije u
vezivanju na proteine ne utiču na promjenu klirensa. Volumen
distribucije alopurinola je oko 1,6 l/kg, što ukazuje na relativno
veliko preuzimanje ovog lijeka od strane tkiva. Nema podataka o
koncentracijama alopurinola u tkivima, no vjerovatno je da su alopurinol
i oksipurinol prisutni u najvećim koncentracijama u jetri i
intestinalnoj mukozi, gdje je aktivnost ksantin oksidaze velika.
Biotransformacija
Najvažniji metabolit alopurinola je oksipurinol. Dodatni metaboliti
alopurinola su alopurinolribozid i oksipurinol-7-ribozid.
Eliminacija
Aproksimativno 20% unijetog alopurinola se izlučuje putem fecesa kroz 48
do 72 sata. Eliminacija alopurinola je uglavnom metabolička konverzija
ksantin oksidaze i aldehid oksidaze u oksipurinol pri čemu se manje od
10% nepromijenjenog lijeka izlučuje putem urina. Poluvrijeme eliminacije
alopurinola u plazmi je otprilike 0,5 -1,5 sati.
Oksipurinol je slabiji inhibitor ksantin oksidaze od alopurinola, ali je
poluvrijeme eliminacije oksipurinola u plazmi mnogo duže i kod ljudi se
procjenjuje na 13 do 30 sati. Zbog toga se efektivna inhibicija ksantin
oksidaze može održati tokom 24 sata nakon jedne doze alopurinola. Kod
pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom dolazi do postupnog
nakupljanja oksipurinola, sve dok njegova koncentracija u plazmi ne
postigne stanje dinamičke ravnoteže. Kod ovih pacijenata će nakon
dnevnog unosa alopurinola u dozi od 300 mg, plazma koncentracija
oksipurinola iznositi 5–10 mg/l.
Oksipurinol se nepromijenjen izlučuje urinom, ali mu je poluvrijeme
eliminacije dugo zato što podliježe tubularnoj reapsorpciji. Nađene su
vrijednosti za poluvrijeme eliminacije od 13 do 30 sati. Velike razlike
u tim vrijednostima mogle bi se pripisati varijacijama u dizajnu studija
i/ili u klirensu kreatinina kod bolesnika.
Posebne populacije
Farmakokinetika kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
Klirens alopurinola i oksipurinola značejno je snižen kod pacijenata sa
oslabljenom funkcijom bubrega, što ima za posljedicu više koncentracije
u plazmi kod dugotrajnog liječenja. Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem,
gdje su vrijednosti klirensa kreatinina bile između 10 i 20 ml/min,
imali su koncentracije oksipurinola u plazmi od oko 30 mg/l, a nakon
produženog liječenja alopurinolom u dozi od 300 mg na dan. To je
približna koncentracija koja bi se postigla dozama od 600 mg/dan kod
osoba sa normalnom funkcijom bubrega. Zbog toga je kod pacijenata s
oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno smanjenje doze alopurinola.
Farmakokinetika kod starijih pacijenata
Mala je vjerovatnoća da bi se kinetika lijeka kod starijih pacijenata
promijenila zbog nekog drugog razloga, osim zbog pogoršanja funkcije
bubrega (vidjeti dio Farmakokinetika kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost, mutagenost
Citogenetske studije pokazuju da alopurinol ne izaziva hromozomske
aberacije u humanim ćelijama krvi in vitro pri koncentracijama do 100
μg/ml i in vivo pri dozama do 600 mg dnevno u prosječnom periodu od 40
mjeseci.
Alopurinol ne proizvodi nitrozo jedinjenja in vitro, niti utiče na
transformaciju limfocita in vitro.
Dokazi iz biohemijskih i drugih citoloških istraživanja uvjerljivo
ukazuju da alopurinol nema štetno dejstvo na DNK u bilo kojoj od faza
ćelijskog ciklusa, kao i da nije mutagen.
Alopurinol nije pokazao kancerogeno dejstvo kod miševa i pacova nakon
dvije godine doziranja.
Teratogenost
Jedna studija kod miševa koji su primali intraperitonealne doze
alopurinola od 50 ili 100 mg/kg desetog ili trinaestog dana gestacije,
pokazala je abnormalnosti fetusa. S druge strane, u sličnoj studiji na
pacovima koji su primali dozu 120 mg/kg, tokom 12. dana gestacije,
nijesu uočene abnormalnosti. Opsežna ispitivanja učinka velikih oralnih
doza alopurinola kod miševa (doze do 100 mg/kg/dan), pacova (doze do 200
mg/kg/dan) i kunića (doze do 150 mg/kg/dan) između osmog i šesnaestog
dana gestacije, nijesu pokazala teratogeno dejstvo.
Drugi pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat
Povidon
Skrob kukuruzni
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bijela plastična bočica zatvorena sigurnosnim
zatvaračem sa zaštitnom polietilenskom prevlakom u kojoj se nalazi 100
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
bijela plastična bočica sa 100 tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/617 - 4272
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.02.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 06.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
ALOPURINOL BELUPO, 100 mg, tableta
INN: alopurinol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 100 mg alopurinola.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta od 100 mg sadrži 50 mg laktoze monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
ALOPURINOL BELUPO 100 mg tableta je bijela, okrugla, pljosnata tableta
sa ukošenim rubovima i bez oznaka na obje strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Odrasli
- svi oblici hiperurikemije koji se ne mogu kontrolisati dijetom,
uključujući i sekundarnu hiperurikemiju različitih etiologija, zatim
kliničke komplikacije hiperuremičkih stanja kao što su giht, uratna
nefropatija, rastvaranje i sprečavanje nastajanja uratnih kalkulusa.
- liječenje rekurentnih kalkulusa kalcijum oksalata uz istovremenu
hiperurikemiju u slučaju kad su unos tečnosti, dijeta i slične mjere
bile neefektivne.
Djeca i adolescenti
- sekundarna hiperurikemija različite etiologije.
- uratna nefropatija tokom liječenja leukemije.
- nasljedni poremećaji nedostatka enzima, Lesch-Nyhanov sindrom (zbog
potpunog ili djelimičnog nedostatka hipoksantin-guanin
fosforiboziltransferaze) i nedostatka adenin fosforiboziltransferaze.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli:
Liječenje alopurinolom potrebno je započeti niskim dozama, npr. 100
mg/dan, kako bi se smanjio rizik od neželjenih dejstava. Dozu treba
povećati samo u slučaju da nije postignuta zadovoljavajuća vrijednost
urata u serumu. Potreban je dodatni oprez ako je bubrežna funkcija loša.
2-10 mg/kg tjelesne mase dnevno ili 100-200 mg na dan kod blažih
slučajeva, 300-600 mg na dan kod umjereno teških stanja ili 700-900 mg
na dan kod teških stanja.
Liječenje alopurinolom je potrebno započeti niskom dozom, (npr. 100 mg
alopurinola jednom na dan), kako bi se smanjio rizik za nastanak
neželjenih dejstava. Dozu treba povećati samo ako nijesu postignute
zadovoljavajuće serumske vrijednosti urata u serumu. Posebna pažnja je
potrebna u stanjima kada je funkcija bubrega smanjena (vidjeti dio 4.2).
Dozu veću od 300 mg treba dati u podijeljenim dozama, tako da nijedna
pojedinačna doza ne prelazi 300 mg.
Pedijatrijska populacija:
Djeca i adolsecenti do 15 godina: Doziranje je 10 do 20 mg
alopurinola/kg tjelesne mase do maksimalno 400 mg alopurinola na dan
podijeljeno u 3 doze. Primjena kod djece je rijetko indikovana, osim u
slučaju malignih bolesti (naročito leukemije) i određenih enzimskih
poremećaja (kao što je Lesch-Nyhanov sindrom).
Starije osobe
Iako nema specifičnih preporuka, potrebno je primijeniti najnižu dozu
koja dovodi do zadovoljavajućeg smanjenja urata. Potrebno je posebnu
pažnju posvetiti djelovima ovog sažetka – Pacijenti sa oštećenjem
funkcije bubrega i Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni
lijeka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Budući da se alopurinol i njegovi metaboliti izlučuju putem bubrega,
oštećena funkcija bubrega može dovesti do retencije lijeka i/ili
njegovih metabolita sa posljedičnim produženjem njihovih poluvremena
eliminacije u plazmi. Preporučeno doziranje kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega prikazano je u tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Klirens kreatinina Dnevna doza
----------------------------- -----------------------------------------
>20 ml/min uobičajena doza
10-20 ml/min 100-200 mg dnevno
<10 ml/min 100 mg/dan ili duži razmak između dvije
doze
-----------------------------------------------------------------------
Kod oštećenja bubrežne funkcije potrebno je pažljivo razmotriti
doziranje. Početna doza može biti najviše 100 mg na dan i smije se
povećati samo u slučaju nezadovoljavajućeg smanjenja urata u serumu ili
u urinu.
U teškoj insuficijenciji bubrega potrebno je primjenjivati doze niže od
100 mg alopurinola na dan ili primijeniti pojedinačnu dozu od 100 mg
alopurinola u razmacima dužim od jednog dana.
Ako je dostupna oprema za praćenje koncentracije oksipurinola u plazmi,
doza alopurinola se može prilagoditi kako bi se održala koncentracija
oksipurinola u plazmi ispod 100 µmol/l (15,2 µg/l).
Alopurinol i njegovi metaboliti se uklanjaju putem dijalize. Ako je
dijaliza potrebna, dva do tri puta nedjeljno treba razmotriti primjenu
alternativnog režima doziranja od 300 do 400 mg alopurinola neposredno
nakon svake dijalize, bez primjene lijeka u međuvremenu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Potrebno je smanjenje doze. Na početku terapije preporučuje se redovna
kontrola funkcije jetre.
Pacijenti sa povećanim stvaranjem urata (npr. neoplazija, Lesch-Nyhanov
sindrom)
Prije započinjanja citotoksične terapije, preporučuje se primjena
alopurinola za korekciju postojeće hipeurikemije i/ili hiperurikozurije.
Važno je obezbijediti odgovarajuću hidrataciju kako bi se održala
optimalna diureza i pokušati alkalinizaciju urina u cilju povećanja
rastvorljivosti (izlučivanje) urata/mokraćne kiseline. Potrebno je
smanjiti dozu alopurinola.
Ako se radi o uratnoj nefropatiji ili nekom drugom patološkom stanju
koje štetno djeluje na funkciju bubrega, preporučuje se primjena
alopurinola kako je opisano u dijelu Pacijenti sa oštećenjema funkcije
bubrega.
Ovi postupci mogu smanjiti rizik od nastanka komplikacija kliničke slike
uzrokovanih depozitima ksantina i/ili oksipurinola. (vidjeti djelove 4.5
i 4.8)
Preporuke za doziranje u slučaju kožnih reakcija
Primjenu alopurinola je potrebno odmah prekinuti u slučaju pojavljivanja
kožne reakcije. Nakon oporavka od blagih kožnih reakcija, uz adekvatnu
procjenu rizika, alopurinol se može ponovno uvesti u terapiju u maloj
dozi (npr. 50 mg na dan) uz primjenu farmaceutskog oblika koji osigurava
odgovarajuće doziranje, nakon čega se doza može postepeno povećavati uz
kontrolu kožnih reakcija i drugih mogućih neželjenih dejstava. Ukoliko
se ponovno pojave ove neželjene reakcije, primjena alopurinola se mora
trajno prekinuti zbog moguće pojave ozbiljnijih reakcija
preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8.).
Preporuka za praćenje
Potrebno je praćenje koncentracije urata u serumu i soli mokraćne
kiseline u urinu u odgovarajućim vremenskim razmacima i prilagođavanje
doziranja alopurinola prema dobijenim rezultatima.
Način primjene
ALOPURINOL BELUPO tablete se uzimaju oralno, jednom dnevno nakon obroka.
Kako bi se smanjile gastrointestinalne smetnje, lijek se uzima nakon
obroka. U slučajevima kada ukupna dnevna doza prelazi 300 mg može doći
do gastrointestinalnih smetnji. Kako bi se to izbjeglo, preporučuje se
primjena u u podijeljenim dozama.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na alopurinol ili neku od pomoćnih supstanci. (vidjeti
dio 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sindrom preosjetljivosti, SJS i TEN
Reakcije preosjetljivosti mogu se manifestovati na više načina,
uključujući makulopapulozni osip, sindrom preosjetljivosti (tzv. DRESS –
eng. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i
Steven-Johnsonov sindrom (SJS)/toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Ove
reakcije su kliničke dijagnoze i dalje odluke zavise od njihove kliničke
prezentacije. Ako se takve reakcije pojave tokom terapije, primjenu
alopurinola treba odmah prekinuti. Alopurinol se ne smije ponovno
uvoditi u terapiju kod pacijenata sa sindromom preosjetljivosti i
SJS/TEN. Kortikosteroidi mogu biti korisni u liječenju reakcija
preosjetljivosti kože.
HLA-B*5801 antigen
Dokazano je da je HLA-B*5801 alel povezan sa rizikom za razvoj sindroma
preosjetljivosti i SJS/TEN povezanih sa alopurinolom. Učestalost alela
HLA-B*5801 značajno varira među etničkim grupama: javlja se kod do 20%
Han Kineske populacije, 8-15% pojedinaca Tajlandske populacije,
približno 12% pojedinaca Korejske populacije i kod 1-2% pojedinaca
japanskog ili evropskog porijekla.
Prije početka liječenja alopurinolom u populacijskim podgrupama za koje
je poznata visoka prevalencija ovog alela treba da se razmotri skrining
na HLA-B*5801. Hronična bolest bubrega može dodatno povećati rizik kod
ovih bolesnika. U slučaju da genotipizacija HLA-B*5801 nije dostupna za
bolesnike kineskog (Han Kinezi), tajlandskog ili korejskog porijekla,
koristi terapije se moraju temeljno procijeniti i razmotriti da li
korist primjene lijeka prevazilazi rizik, prije početka terapije. Korist
primjene genotipizacije za druge populacije pacijenata nije utvrđena.
Ako je pacijent poznati nosilac HLA-B*5801 alela (posebno pacijenata
koji su kineskog (Han Kinezi), tajlandskog ili korejskog porijekla), ne
smije se započeti sa primjenom alopurinola, osim ako ne postoje druge
razumne opcije liječenja, a opravdana je samo ukoliko korist premašuje
rizik. Potreban je dodatan oprez pri praćenju pojave znakova sindroma
preosjetljivosti ili SJS/TEN, a pacijenta treba upozoriti o neophodnosti
prekida liječenja kod pojave prvih simptoma.
Kod pacijenata koji su negativni na HLA-B*5801 antigen, bez obzira na
etničko porijeklo i dalje se može javiti SJS/TEN.
Akutni napad gihta
Liječenje alopurinolom se ne smije započeti dok se akutni napad gihta
potpuno ne smiri, jer se mogu izazvati novi napadi. U ranim fazama
liječenja alopurinolom, kao i urikozuričnim ljekovima, može se pojaviti
akutni napad uričkog artritisa. Stoga je preporučljivo dati profilaksu
odgovarajućim antiinflamatornim lijekom ili kolhicinom tokom najmanje
jednog mjeseca. U literaturi treba potražiti detalje o odgovarajućem
doziranju, mjerama opreza i upozorenjima.
Ako se kod pacijenata koji su već na terapiji alopurinolom razvije
akutni napad gihta, treba ih liječiti odgovarajućim antiinflamatornim
lijekom, a liječenje alopurinolom nastaviti u istoj dozi.
Alopurinol se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji uzimaju
azatioprin ili 6-merkaptopurin, osim u slučaju kad je doza tih ljekova
smanjena na jednu četvrtinu (25%) njihove početne doze (vidjeti dio
4.5.).
U slučaju pojave kožnog osipa ili preosjetljivosti drugog oblika
potrebno je odmah prekinuti primjenu alopurinola (vidjeti dio 4.8.).
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Smanjene doze treba koristiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega ili jetre. Pacijenti koji se liječe zbog hipertenzije ili srčane
insuficijencije, npr. diureticima ili ACE inhibitorima, mogu imati
istovremeno oštećenje funkcije bubrega, pa je alopurinol potrebno
primjenjivati sa oprezom kod ove populacije pacijenata.
Istovremena primjena diuretika (uključujući tiazidne diuretike) kod
pacijenata sa hroničnim oštećenjem funkcije bubrega može povećati rizik
od pojave lijekom izazvanog SJS/TEN sindroma, kao i drugih teških
reakcija preosjetljivosti. Preporučuje se pažljivo praćenje takvih
pacijenata uz prilagođavanje doze alopurinola ukoliko se ustanovi
smanjena funkcija bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Asimptomatska hiperurikemija
Asimptomatska hiperurikemija nije indikacija za primjenu alopurinola. U
cilju poboljšanja stanja pacijenata neophodni su nadoknada tečnosti,
promjena načina ishrane, kao i liječenje uzroka asimptomatske
hiperurikemije.
Depoziti ksantina
U stanjima u kojima je nivo urata značajno povišen (npr. u malignim
bolestima i tokom njihovog liječenja, Lesch-Nyhanovom sindromu)
apsolutna koncentracija ksantina u urinu može u rijetkim slučajevima
postati dovoljna da izazove taloženje u urinarnom traktu. Rizik od
nastanka ove pojave može se smanjiti odgovarajućom hidracijom kako bi se
postiglo optimalno razrjeđenje urina.
Impakcija (zaglavljivanje) uratnih bubrežnih kamenaca
Odgovarajuća terapija alopurinolom može dovesti do rastvaranja velikih
kalkulusa mokraćne kiseline u bubrezima, ali sa malom vjerovatnoćom
njihovog zaglavljivanja u ureteru. U liječenju gihta i uratnih bubrežnih
kalkulusa, volumen urina mora biti najmanje 2 litra na dan, a pH urina u
rasponu od 6,4 do 6,8.
Poremećaji štitne žlijezde
Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji alopurinolom (5,8%) u dugoročnom
otvorenom nastavku ispitivanja primijećene su povećane vrijednosti TSH-a
(>5,5 μIU/mL). Potreban je oprez prilikom primjene alopurinola kod
pacijenata koji imaju promjene u funkcionisanju štitne žlijezde.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja fruktoze, nepodnošenja galaktoze,
galaktozemijom ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli
uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
6-merkaptopurin i azatioprin
U slučajevima istovremene primjene 6-merkaptopurina ili azatioprina sa
alopurinolom, potrebno je primijeniti jednu četvrtinu (25%) uobičajene
doze 6-merkaptopurina, odnosno azatioprina. Alopurinol je inhibitor
ksantinoksidaze i utiče na metaboličku inaktivaciju 6-merkaptopurina i
azatioprina. Ukoliko se ne smanji doza ovih aktivnih supstanci, njihove
koncentracije u serumu mogu porasti do toksičnih vrijednosti.
Vidarabin (adenin arabinozid)
Poluvrijeme eliminacije vidarabina iz plazme može biti produženo pri
istovremenoj primjeni ovih ljekova, zbog čega se mogu javiti toksični
efekti lijeka. Potrebno je pojačano praćenje neželjenih dejstava kako bi
se prepoznali pojačani toksični efekti.
Salicilati i urikozurici
Oksipurinol, glavni aktivni metabolit alopurinola, izlučuje se putem
bubrega slično kao i urati. Usljed toga, ljekovi sa urikozuričnom
aktivnošću kao što je probenecid ili velike doze salicilata mogu ubrzati
izlučivanje oksipurinola. To može dovesti do smanjenog terapijskog
efekta alopurinola, što je potrebno procijeniti kod svakog pacijenta.
Hlorpropamid
Istovremena primjena alopurinola sa hlorpropamidom kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega može povećati rizik od produženja
hipoglikemijske aktivnosti, jer dolazi do konkurencije alopurinola i
hlorpropamida tokom izlučivanja u bubrežnim tubulima.
Kumarinski antikoagulansi
Rijetko su prijavljeni slučajevi povećanog efekta varfarina i ostalih
kumarinskih antikoagulansa pri istovremenoj primjeni sa alopurinolom.
Preporučuje se pažljivo praćenje svih pacijenata koji uzimaju
antikoagulanse.
Fenitoin
Alopurinol može inhibirati oksidaciju fenitoina u jetri, ali bez
dokazanog kliničkog značaja.
Teofilin
Zabilježena je inhibicija metabolizma teofilina. Mehanizam ove
interakcije može se objasniti uključivanjem ksantin oksidaze u
biotransformaciju teofilina. Potrebno je pratiti koncentracije teofilina
kod pacijenata na početku terapije ili pri povećavanju doze alopurinola.
Amoksicilin/ampicilin
Uočena je veća učestalost pojave osipa kod pacijenata koji su
istovremeno uzimali alopurinol i ove ljekove u odnosu na pacijente koji
su uzimali samo antibiotik ili samo alopurinol. Uzrok ove povezanosti
nije utvrđen, pa se u skladu sa tim preporučuje, kad je to moguće,
primjena drugih ljekova u zamjenu za amoksicilin ili ampicilin kod
pacijenata na terapiji alopurinolom.
Citostatici
Primjenom alopurinola i citostatika (npr. ciklofosfamida, doksorubicina,
bleomicina, prokarbazina, alkil-halogenida), krvna diskrazija se češće
javlja nego kad se ove aktivne supstance primjenjuju same.
Praćenje krvne slike, zbog toga mora da se radi u redovnim intervalima.
Ciklosporin
Zabilježeno je povećanje koncentracije ciklosporina u plazmi tokom
istovremene primjene sa alopurinolom. Treba uzeti u obzir mogućnost
povećane toksičnosti ciklosporina u slučaju istovremene primjene ova dva
lijeka.
Didanozin
Kod zdravih dobrovoljaca i HIV pozitivnih pacijenata koji su uzimali
didanozin, vrijednosti C_(max) i PIK didanozina su bile približno
udvostručene pri istovremenoj primjeni alopurinola u dozi od 300 mg
dnevno, a bez efekta na terminalno poluvrijeme eliminacije. Istovremena
primjena ovih ljekova generalno se ne preporučuje. Ukoliko je neophodna
istovremena primjena didanozina sa alopurinolom, moguća je potreba
smanjenja doze didanozina, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti.
Aluminijum hidroksid
Ako se istovremeno uzima aluminijum hidroksid, dejstvo alopurinola može
biti oslabljeno. Neophodan je interval od najmanje 3 sata između
uzimanja ova dva lijeka.
Diuretici
Istovremena primjena alopurinola i furosemida može povećati
koncentraciju urata u serumu i koncentraciju oksipurinola u plazmi.
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata uz moguće prilagođavanje
doze alopurinola u skladu sa rezultatima testova funkcije bubrega i
kliničkog stanja pacijenta (vidjeti dio 4.2.).
Hronično oštećenje funkcije bubrega uz istovremenu primjenu diuretika
(uključujući tiazidne diuretike) može povećati rizik od pojave
alopurinolom izazvanog SJS/TEN sindroma i drugih teških reakcija
preosjetljivosti. Potrebno je pažljivo praćenje takvih pacijenata uz
moguće prilagođavanje doze alopurinola ukoliko se ustanovi smanjena
funkcija bubrega (vidjeti dio 4.2.).
Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori)
Istovremena primjena alopurinola i kaptoprila može povećati vjerovatnost
pojave kožnih reakcija, naročito kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom. Istovremena primjena sa ACE inhibitorima može povećati
rizik od leukopenije, naročito kod pacijenata sa smanjenjem funkcije
bubrega.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dovoljno kliničkih podataka o uticaju primjene alopurinola na
plodnost.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o bezbjednosti primjene alopurinola tokom
trudnoće. Studije reproduktivne toksičnosti kod životinja pokazale su
oprečne rezultate (vidjeti dio 5.3). Primjena ovog lijeka u trudnoći
preporučuje se samo kada ne postoji bezbjedniji alternativni lijek i kad
korist liječenja majke nadmašuje rizik za nerođeno dijete.
Dojenje
Alopurinol i njegov metabolit oksipurinol izlučuju se u majčino mlijeko.
Koncentracije od 1,4 mg/l alopurinola i 53,7 mg/l oksipurinola pronađene
su u mlijeku dojilje koja je uzimala 300 mg alopurinola na dan. Međutim,
ne postoje podaci o efektima alopurinola ili njegovih metabolita na
dojeno dijete. Ne preporučuje se primjena alopurinola za vrijeme
dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kod pacijenata koji uzimaju alopurinol zabilježena su neželjena dejstva
poput pospanosti, vrtoglavice i ataksije. Zbog toga bi pacijenti morali
provjeriti kako na njih djeluje alopurinol prije upravljanja vozilom,
rukovanja mašinama ili prilikom rada u potencijalno opasnim situacijama.
4.8. Neželjena dejstva
Za alopurinol ne postoji novija klinička dokumentacija koja bi pomogla
pri utvrđivanju učestalosti neželjenih dejstava. Učestalost neželjenih
dejstava može varirati u zavisnosti od primijenjene doze i primjene
alopurinola u kombinaciji sa drugim ljekovima.
Kategorije učestalosti navedene ispod su okvirne; za većinu neželjenih
dejstava ne postoje prikladni podaci za izračunavanje učestalosti.
Postmarketinška ispitivanja su pokazala rijetko ili veoma rijetko
ispoljavanje neželjenih dejstava. Za klasifikaciju učestalosti
ispoljavanja neželjenih dejstava koristi se sljedeća klasifikacija:
Veoma često: ≥1/10
Često: ≥1/100 i <1/10
Povremeno: ≥1/1000 i <1/100
Rijetko: ≥1/10.000 i <1/1000
Veoma rijetko: <1/10.000
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Učestalost neželjenih dejstava je veća kod bolesnika sa poremećajima
bubrega i/ili jetre.
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Klasifikacija sistema | Učestalost | Neželjena reakcija |
| organa | | |
+=========================+=================+==========================+
| Infekcije i infestacije | Veoma rijetko | Furunkuloza |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma rijetko | Agranulocitoza ⁽¹⁾ |
| limfnog sistema | | |
| | | Granulocitoza |
| | | |
| | | Aplastična anemija ⁽¹⁾ |
| | | |
| | | Trombocitopenija ⁽¹⁾ |
| | | |
| | | Leukopenija |
| | | |
| | | Leukocitoza |
| | | |
| | | Eozinofilija |
| | | |
| | | Aplazija crvenih krvnih |
| | | ćelija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji imunološkog | Povremeno | Reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti ⁽²⁾ |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Angioimunoblastni limfom |
| | | T ćelija ⁽³⁾ |
| | | |
| | | Anafilaktička reakcija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma rijetko | Dijabetes melitus, |
| i ishrane | | hiperlipidemija. |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma rijetko | Depresija |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma rijetko | Koma |
| sistema | | |
| | | Paraliza |
| | | |
| | | Ataksija |
| | | |
| | | Periferna neuropatija |
| | | |
| | | Parestezije |
| | | |
| | | Somnolencija |
| | | |
| | | Glavobolja |
| | | |
| | | Poremećaj ukusa |
| +-----------------+--------------------------+
| | Nepoznata | Aseptični meningitis |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji oka | Veoma rijetko | Katarakta |
| | | |
| | | Poremećaj vida |
| | | |
| | | Promjene makule |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji uha i | Veoma rijetko | Vrtoglavica |
| labirinta | | |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji srca | Veoma rijetko | Angina pektoris |
| | | |
| | | Bradikardija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji krvnih | Veoma rijetko | Hipertenzija |
| sudova | | |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Povraćanje ⁽⁴⁾ |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | | Mučnina ⁽⁴⁾ |
| | | |
| | | Dijareja |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Hematemeza |
| | | |
| | | Steatoreja |
| | | |
| | | Stomatitis |
| | | |
| | | Poremećaj probave |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Povremeno | Abnormalne vrijednosti |
| | | testova funkcije jetre |
| | | ⁽⁵⁾ |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Hepatitis (uključujući |
| | | nekrozu jetre i |
| | | granulomatozni |
| | | hepatitis)⁽⁵⁾ |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------+--------------------------+
| | Rijetko | SJS/TEN ⁽⁶⁾ |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Angioedem ⁽⁷⁾ |
| | | |
| | | Kožne promjene |
| | | uzrokovane lijekom |
| | | |
| | | Alopecija |
| | | |
| | | Promjena boje kose |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetko | Bol u mišićima |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Rijetko | Urolitijaza |
| urinarnog sistema | | |
| +-----------------+--------------------------+
| | Veoma rijetko | Hematurija |
| | | |
| | | Azotemija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetko | Neplodnost kod muškaraca |
| reproduktivnog sistema | | |
| i dojki | | Erektilna disfunkcija |
| | | |
| | | Ginekomastija |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma rijetko | Edem |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | Opšta slabost |
| | | |
| | | Astenija |
| | | |
| | | Groznica ⁽⁸⁾ |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
| Laboratorijske analize | Često | Povećanje |
| | | tireostimulirajućeg |
| | | hormona u krvi (TSH) u |
| | | krvi (9) |
+-------------------------+-----------------+--------------------------+
⁽¹⁾Veoma rijetko su zabilježeni slučajevi trombocitopenije,
agranulocitoze i aplastične anemije, naročito za pojedince s oštećenom
funkcijom bubrega i/ili jetre, što pojačava potrebu za posebnim oprezom
u ovoj grupi bolesnika.
⁽²⁾ Odloženi multiorganski poremećaj preosjetljivosti (poznat kao
sindrom preosjetljivosti ili DRESS) sa groznicom, osipom, vaskulitisom,
limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom,
eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, abnormalnim testovima funkcije
jetre i sindromom nestajanja žučnih puteva (uništavanje i nestajanje
intrahepatičnog dijela žučnih puteva) se javlja u raznim kombinacijama.
Ostali organi takođe mogu biti zahvaćeni (npr. jetra, pluća, bubrezi,
pankreas, miokard i debelo crijevo). Ako se navedene reakcije pojave, to
može biti u bilo koje vrijeme tokom liječenja, liječenje alopurinolom se
mora prekinuti odmah i više se ne smije primijeniti. Ne smiju se
sprovoditi imunološka ispitivanja kod pacijenata sa sindromom
preosjetljivosti i SJS/TEN.
Kortikosteroidi mogu imati koristan efekat u liječenju kožnih reakcija
preosjetljivosti kada dođe do pojave generalizovane reakcije
preosjetljivosti, većinom je već prisutan poremećaj rada bubrega i/ili
jetre, posebno kada je ishod fatalan.
⁽³⁾ Angioimunoblastični T-ćelijski limfom je opisan kao veoma rijetko
neželjeno dejstvo koje se otkriva biopsijom generalizovane
limfadenopatije, a čini se da nestaje nakon prestanka uzimanja
alopurinola.
⁽⁴⁾ U ranijim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su mučnina i
povraćanje. Noviji izvještaji ukazuju da te reakcije nijesu značajne i
da se mogu izbjeći ako se alopurinol uzima nakon obroka.
⁽⁵⁾ Prijavljeni su poremećaji jetre bez vidljivih znakova generalizovane
reakcije preosjetljivosti.
⁽⁶⁾ Kožne reakcije su najčešća neželjena dejstva i mogu se pojaviti bilo
kad tokom liječenja alopurinolom. One se mogu manifestovati svrabom, u
makulopapularnoj, ponekad skvamoznoj, ponekad purpuričnoj, a rijetko u
eksfolijativnoj formi, kao što je Stevens-Johnsonov sindrom i toksična
epidermalna nekroliza (SJS/TEN).
U slučaju pojave simptoma SJS/TEN ili bilo koje teške reakcije
preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti primjenu alopurinola.
Rizik razvoja simptoma SJS/TEN sindroma najveći je prvih nekoliko
nedjelja liječenja. Najbolji pristup takvim reakcijama preosjetljivosti
uključuje ranu dijagnozu i neposredno ukidanje suspektne terapije.
Nakon oporavka od blagih reakcija, alopurinol se može ponovno uvesti u
maloj dozi (npr. 50 mg dnevno) uz primjenu farmaceutskog oblika koji
osigurava odgovarajuće doziranje i postupno povećavati (vidjeti dio
4.2.).
Pokazano je da je HLA-B*5801 alel povezan s rizikom od razvoja sindroma
preosjetljivosti i SJS/TEN povezanih s alopurinolom. Korist
genotipizacije kao alata za donošenje odluke o liječenju alopurinolom
nije ustanovljena (vidjeti dio 4.4.).
U slučaju ponovne pojave originalnih simptoma potrebno je trajno
prekinuti primjenu alopurinola kako ne bi došlo do pojave težih reakcija
preosjetljivosti (vidjeti Poremećaji imunološkog sustava). Ako se
SJS/TEN ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti ne mogu isključiti,
alopurinol se ne smije ponovno uvoditi zbog potencijalne ozbiljne ili
čak fatalne reakcije. Klinička dijagnoza SJS/TEN ostaje osnov za
donošenje odluka.
⁽⁷⁾ Angioedem je prijavljen sa ili bez znakova i simptoma generalizovane
reakcije preosjetljivosti.
⁽⁸⁾ Prijavljena je pojava groznice sa ili bez simptoma generalizovane
reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8. Poremećaji imunološkog
sistema).
⁽⁹⁾ Povećanje tireostimulirajućeg hormona (TSH) u relevantnim studijama
nije pokazalo bilo kakav uticaj na nivo slobodnog T₄, niti je nivo TSH-a
ukazivao na subklinički hipotireoidizam.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Zabilježena je primjena alopurinola do 22,5 g bez pojave neželjenih
dejstava. Kod pacijenta koji je uzeo 20 g alopurinola zabilježeni su
simptomi poput mučnine, povraćanja, dijareje i vrtoglavice. Nakon
primjene opštih suportivnih mjera došlo je do oporavka. Masivna
resorpcija alopurinola može dovesti do značajne inhibicije aktivnosti
ksantin oksidaze, što ne bi trebalo nepovoljno uticati, osim ako ne
utiče na istovremenu primjenu drugih ljekova, posebno 6-merkaptopurina
i/ili azatioprina. Odgovarajuća hidracija i održavanje optimalne diureze
olakšava izlučivanje alopurinola i njegovih metabolita. Ako je potrebno,
može se primijeniti hemodijaliza. Ovo je primjenjivo samo ako je
predoziranje odmah utvrđeno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje gihta, inhibitori sinteze
mokraćne kiseline
ATC kod: M04AA01
Alopurinol je inhibitor ksantin oksidaze. Alopurinol i njegov glavni
metabolit oksipurinol smanjuju koncentraciju mokraćne kiseline u plazmi
i urinu pomoću inhibicije ksantin oksidaze, enzima koji katalizuje
oksidaciju hipoksantina i ksantina u mokraćnu kiselinu. Pored inhibicije
razgradnje purina kod nekih pacijenata sa hiperurikemijom (ne svih),
ponovna biosinteza purina je smanjena putem povratne inhibicije
hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaze. Drugi metaboliti alopurinola
su alopurinol-ribozid i oksipurinol-7 ribozid.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Alopurinol postiže svoju aktivnost nakon oralne primjene i brzo se
resorbuje u gornjem dijelu gastrointestinalnog sistema. Ispitivanja su
detektovala alopurinol u krvi 30–60 minuta nakon doziranja. Procjene
bioraspoloživosti variraju od 67% do 90%. Maksimalne koncentracije
alopurinola u plazmi nakon oralne primjene postižu se nakon otprilike
sat i po nakon uzimanja, ali brzo se spuštaju i teško određuju nakon 6
sati. Maksimalne koncentracije oksipurinola obično se postižu 3–5 sati
nakon oralne primjene alopurinola i znatno su stabilnije.
Distrubucija
Alopurinol se zanemarljivo veže za proteine plazme, pa zato varijacije u
vezivanju na proteine ne utiču na promjenu klirensa. Volumen
distribucije alopurinola je oko 1,6 l/kg, što ukazuje na relativno
veliko preuzimanje ovog lijeka od strane tkiva. Nema podataka o
koncentracijama alopurinola u tkivima, no vjerovatno je da su alopurinol
i oksipurinol prisutni u najvećim koncentracijama u jetri i
intestinalnoj mukozi, gdje je aktivnost ksantin oksidaze velika.
Biotransformacija
Najvažniji metabolit alopurinola je oksipurinol. Dodatni metaboliti
alopurinola su alopurinolribozid i oksipurinol-7-ribozid.
Eliminacija
Aproksimativno 20% unijetog alopurinola se izlučuje putem fecesa kroz 48
do 72 sata. Eliminacija alopurinola je uglavnom metabolička konverzija
ksantin oksidaze i aldehid oksidaze u oksipurinol pri čemu se manje od
10% nepromijenjenog lijeka izlučuje putem urina. Poluvrijeme eliminacije
alopurinola u plazmi je otprilike 0,5 -1,5 sati.
Oksipurinol je slabiji inhibitor ksantin oksidaze od alopurinola, ali je
poluvrijeme eliminacije oksipurinola u plazmi mnogo duže i kod ljudi se
procjenjuje na 13 do 30 sati. Zbog toga se efektivna inhibicija ksantin
oksidaze može održati tokom 24 sata nakon jedne doze alopurinola. Kod
pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom dolazi do postupnog
nakupljanja oksipurinola, sve dok njegova koncentracija u plazmi ne
postigne stanje dinamičke ravnoteže. Kod ovih pacijenata će nakon
dnevnog unosa alopurinola u dozi od 300 mg, plazma koncentracija
oksipurinola iznositi 5–10 mg/l.
Oksipurinol se nepromijenjen izlučuje urinom, ali mu je poluvrijeme
eliminacije dugo zato što podliježe tubularnoj reapsorpciji. Nađene su
vrijednosti za poluvrijeme eliminacije od 13 do 30 sati. Velike razlike
u tim vrijednostima mogle bi se pripisati varijacijama u dizajnu studija
i/ili u klirensu kreatinina kod bolesnika.
Posebne populacije
Farmakokinetika kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
Klirens alopurinola i oksipurinola značejno je snižen kod pacijenata sa
oslabljenom funkcijom bubrega, što ima za posljedicu više koncentracije
u plazmi kod dugotrajnog liječenja. Pacijenti sa bubrežnim oštećenjem,
gdje su vrijednosti klirensa kreatinina bile između 10 i 20 ml/min,
imali su koncentracije oksipurinola u plazmi od oko 30 mg/l, a nakon
produženog liječenja alopurinolom u dozi od 300 mg na dan. To je
približna koncentracija koja bi se postigla dozama od 600 mg/dan kod
osoba sa normalnom funkcijom bubrega. Zbog toga je kod pacijenata s
oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno smanjenje doze alopurinola.
Farmakokinetika kod starijih pacijenata
Mala je vjerovatnoća da bi se kinetika lijeka kod starijih pacijenata
promijenila zbog nekog drugog razloga, osim zbog pogoršanja funkcije
bubrega (vidjeti dio Farmakokinetika kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost, mutagenost
Citogenetske studije pokazuju da alopurinol ne izaziva hromozomske
aberacije u humanim ćelijama krvi in vitro pri koncentracijama do 100
μg/ml i in vivo pri dozama do 600 mg dnevno u prosječnom periodu od 40
mjeseci.
Alopurinol ne proizvodi nitrozo jedinjenja in vitro, niti utiče na
transformaciju limfocita in vitro.
Dokazi iz biohemijskih i drugih citoloških istraživanja uvjerljivo
ukazuju da alopurinol nema štetno dejstvo na DNK u bilo kojoj od faza
ćelijskog ciklusa, kao i da nije mutagen.
Alopurinol nije pokazao kancerogeno dejstvo kod miševa i pacova nakon
dvije godine doziranja.
Teratogenost
Jedna studija kod miševa koji su primali intraperitonealne doze
alopurinola od 50 ili 100 mg/kg desetog ili trinaestog dana gestacije,
pokazala je abnormalnosti fetusa. S druge strane, u sličnoj studiji na
pacovima koji su primali dozu 120 mg/kg, tokom 12. dana gestacije,
nijesu uočene abnormalnosti. Opsežna ispitivanja učinka velikih oralnih
doza alopurinola kod miševa (doze do 100 mg/kg/dan), pacova (doze do 200
mg/kg/dan) i kunića (doze do 150 mg/kg/dan) između osmog i šesnaestog
dana gestacije, nijesu pokazala teratogeno dejstvo.
Drugi pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat
Povidon
Skrob kukuruzni
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bijela plastična bočica zatvorena sigurnosnim
zatvaračem sa zaštitnom polietilenskom prevlakom u kojoj se nalazi 100
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
bijela plastična bočica sa 100 tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/617 - 4272
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.02.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 06.02.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine