Alergofen uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
ALERGOFEN, 20 mg, tableta
INN: bilastin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 20 mg bilastina, u obliku bilastin monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele okrugle tablete, sa dimenzijama 7 mm prečnik i 4 mm debljina.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatska terapija alergijskog rinokonjunktivitisa (sezonskog i
perenijalnog) i urtikarije.
Lijek Alergofen je indikovan za upotrebu kod odraslih osoba i
adolescenata (uzrasta 12 godina i više).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i više)
Za olakšanje simptoma alergijskog rinokonjunktivitisa (sezonskog i
perenijalnog) i urtikarije, uzeti 20 mg bilastina (1 tabletu) dnevno.
Tabletu treba uzeti jedan sat prije ili 2 sata posle unosa hrane ili
voćnog soka (pogledati dio 4.5).
Dužina trajanja terapije
Kod alergijskog rinitisa, terapiju treba ograničiti na period
izloženosti alergenima. Kod sezonskog alergijskog rinitisa, terapija se
može prekinuti nakon povlačenja simptoma i ponovo uvesti nakon njihovog
pojavljivanja. Pacijentima sa perenijalnim alergijskim rinitisom se može
preporučiti kontinuirana terapija tokom perioda izloženosti alergenima.
Kod urtikarije, dužina trajanja terapije zavisi od tipa, trajanja i toka
simptoma.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (pogledati
dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Studije sprovedene na odraslim ispitanicima u visokorizičnim grupama
(pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom) ukazuju da nije potrebno
prilagođavanje doze bilastina kod odraslih osoba (pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Budući da se bilastin ne metaboliše, već se izlučuje nepromijenjen putem
urina i fecesa, ne očekuje se da oštećena funkcija jetre poveća
sistemsku izloženost iznad granice bezbjednosti kod odraslih pacijenata.
Dakle, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (pogledati dio 5.2)
Pedijatrijska populacija
- Djeca od 6 do 11 godina sa tjelesnom masom preko 20 kg:
Lijek Alergofen nije pogodan za primjenu kod djece mlađe od 12 godina.
Međutim, drugi farmaceutski oblici su dostupni za djecu između 6 i 11
godina.
- Djeca mlađa od 6 godina sa tjelesnom masom ispod 20 kg:
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 ali
nije moguće dati preporuku o doziranju u ovoj populaciji. Prema tome,
bilastin se ne smije koristiti u ovoj starosnoj grupi.
Bezbjednost i efikasnost bilastina kod djece sa oštećenjem bubrežne i
hepatične funkcije i dalje nijesu utvrđeni.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tabletu progutati sa vodom. Preporučuje se uzimanje dnevne doze
odjednom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije,
istovremena primjena bilastina sa inhibitorima P-glikoproteina, kao što
su ketokonazol, eritromicin, ciklosporin, ritonavir ili diltiazem, može
povećati nivo bilastina u plazmi i tako povećati rizik od neželjenih
reakcija bilastina. Prema tome, treba izbjegavati istovremenu primjenu
bilastina i inhibitora P-glikoproteina kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost bilastina kod djece starosti ispod 2 godine
nije utvrđena, dok kod djece između 2 i 5 godina postoji malo kliničkog
iskustva. Stoga, bilastin ne treba korisiti u ovim starosnim grupama.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih osoba i sumirane su
u nastavku teksta.
Interakcije sa hranom
Hrana značajno smanjuje bioraspoloživost bilastina (do 30%) nakon oralne
primjene.
Interakcija sa sokom od grejpfruta
Istovremena primjena 20 mg bilastina i soka od grejpfruta umanjuje
bioraspoloživost bilastina za 30%. Ovaj efekat se može očekivati i kod
drugih voćnih sokova. Stepen umanjenja bioraspoloživosti može varirati u
zavisnosti od proizvođača i vrste voća. Mehanizam ove interakcije je
inhibicija OATP1A2, transportnog sistema čiji je supstrat bilastin
(pogledati dio 5.2). Ljekovi koji su supstrati ili inhibitori OATP1A2,
kao što su ritonavir ili rifampicin, takođe mogu smanjiti koncentraciju
bilastina u plazmi.
Interakcija sa ketokonazolom ili eritromicinom
Istovremena primjena 20 mg bilastina (jednom dnevno) i 400 mg
ketokonazola (jednom dnevno) ili 500 mg eritromicina (dva puta dnevno)
je povećavala PIK (Površina Ispod Krive, eng. Area Under Curve ili AUC)
bilastina 2 puta i maksimalnu koncentraciju u serumu (Cmax) 2-3 puta.
Ove promjene se objašnjavaju interakcijom sa intestinalnim efluks
transporterima, jer bilastin predstavlja supstrat za P-gp i ne
metaboliše se (pogledati dio 5.2). Ove promjene ne utiču na bezbjednosni
profil bilastina, ketokonazola i eritromicina. Ostali ljekovi koji su
supstrati ili inhibitori P-gp, kao što je ciklosporin, mogu imati
potencijal da povećaju koncentraciju bilastina u plazmi.
Interakcija sa diltiazemom
Istovremena primjena 20 mg bilastina (jednom dnevno) i 60 mg diltiazema
(jednom dnevno) povećava maksimalnu koncentraciju bilastina u plazmi
(Cmax) za 50%. Ovaj efekat se može objasniti interakcijom sa
intestinalnim efluks transporterima (pogledati dio 5.2), i izgleda da ne
utiče na bezbjednosni profil bilastina.
Interakcija sa alkoholom
Nakon istovremene primjene alkohola i 20 mg bilastina (jednom dnevno),
psihomotorne sposobnosti su slične onima koje se zapažaju nakon upotrebe
alkohola i placeba.
Interakcija sa lorazepamom
Istovremena primjena 20 mg bilastina (jednom dnevno) i 3 mg lorazepama
(jednom dnevno) tokom 8 dana nije potencirala depresivno dejstvo
lorazepama na CNS.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovođena su samo na odraslim osobama. Obzirom
da ne postoji kliničko iskustvo o interakcijama bilastina i drugih
ljekova, hrane, ili sokova u pedijatrijskoj populaciji, neophodno je
uzeti u obzir rezultate na odraslim osobama pri propisivanju bilastina
kod djece. Ne postoje klinički podaci u pedijatrijskoj populaciji koji
definišu da li promjene PIK-a i Cmax-a usljed interakcija utiču na
bezbjednosni profil bilastina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Klinički podaci su ograničeni ili ih nema. Studija na pacovima nije
ukazala na negativne efekte na plodnost (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni bilastina kod trudnica
ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne
štetne efekte na reprodukciju, porođaj ili postnatalni razvoj (pogledati
dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena
bilastina tokom trudnoće.
Dojenje
Ekskrecija bilastina u mlijeko nije proučavana kod ljudi, dok dostupni
farmakokinetički podaci kod životinja ukazuju na izlučivanje bilastina u
mlijeko (pogledati dio 5.3). Odluka o tome da li treba
nastaviti/prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/uzdržati se od
liječenja mora biti donijeta uzimajući u obzir korist dojenja za dijete
i korist terapije bilastinom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Studija sprovedena na odraslim osobama u cilju procjene efekata
bilastina na sposobnost vožnje je pokazala da terapija dozom od 20 mg
nije uticala na sposobnost vožnje. Međutim, obzirom da individualni
odgovor na lijek može da varira, neophodno je uputiti pacijente da ne
upravljaju vozilima i mašinama, dok ne ustanove sopstveni odogovor na
bilastin.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila kod odraslih i adolescenata
Incidenca neželjenih događaja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa
alergijskim rinokonjunktivitisom ili hroničnom idiopatskom urtikarijom,
a koji su liječeni sa 20 mg bilastina u kliničkim studijama, bila je
uporediva sa incidencom kod pacijenata koji su primali placebo (12,7% u
odnosu na 12,8%).
Faze II i III kliničkih ispitivanja sprovedenih tokom kliničkog razvoja
uključile su 2525 odraslih pacijenata i adolescenata liječenih
različitim dozama bilastina, od kojih je 1697 primalo bilastin u dozi od
20 mg. U ovim ispitivanjima 1362 pacijenta je primalo placebo. Najčešće
prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali 20 mg
bilastina za indikaciju alergijski rinokonjunktivitis ili hronična
idiopatska urtikarija su bile glavobolja, pospanost, vrtoglavica i umor.
Ovi neželjeni događaji su se ispoljavali sa učestalošću koja je
uporediva sa onom koja se javljala kod pacijenata koji su primali
placebo.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija kod odraslih i adolescenata
Neželjene reakcije koje su najvjerovatnije povezane sa bilastinom i
prijavljene kod više od 0,1% pacijenata koji su primali 20 mg bilastina
tokom kliničkih studija (N=1697) su prikazane u dolje navedenoj tabeli.
Učestalost ispoljavanja je navedena na sljedeći način:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Rijetke, veoma rijetke i reakcije nepoznate učestalosti pojavljivanja
nijesu uključene u ovu tabelu.
+--------------------------------------+-------------+-------------+-------------+
| Sistem organa | Bilastin | Sve doze | Placebo |
| | | bilastina | |
| Učestalost Neželjene reakcije | 20 mg | | N=1362 |
| | | N=2525 | |
| | N=1697 | | |
+:=============+:======================+:============+:============+:============+
| Infekcije i infestacije | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Oralni herpes | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Povećan apetit | 10 | 11 | 7 (0.51%) |
| | | (0,59%) | (0,44%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Anksioznost | 6 (0,35%) | 8 (0,32%) | 0 (0.0%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Nesanica | 2 (0,12%) | 4 (0,16%) | 0 (0.0%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Često | Somnolencija | 52 | 82 | 39 (2.86%) |
| | | (3,06%) | (3,25%) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Glavobolja | 68 | 90 | 46 (3.38%) |
| | | (4,01%) | (3,56%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Vrtoglavica | 14 | 23 | 8 (0.59%) |
| | | (0,83%) | (0,91%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji uha i labirinta | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Tinitus | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Vertigo | 3 (0,18%) | 3 (0,12%) | 0 (0.0%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Blok desne grane | 4 (0,24%) | 5 (0,20%) | 3 (0.22%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Sinusna aritmija | 5 (0,30%) | 5 (0,20%) | 1 (0.07%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Prolongiranje QT | 9 (0,53%) | 10 | 5 (0.37%) |
| | intervala | | (0,40%) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Ostali poremećaji | 7 (0,41%) | 11 | 2 (0.15%) |
| | EKG-a | | (0,44%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni | |
| poremećaji | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Dispneja | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Nelagodnost u nosu | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Suva sluzokoža nosa | 3 (0,18%) | 6 (0,24%) | 4 (0.29%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Bol u gornjem | 11 | 14 | 6 (0,44%) |
| | dijelu abdomena | (0,65%) | (0,55%) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Abdominalni bol | 5 (0,30%) | 5 (0,20%) | 4 (0.29%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Mučnina | 7 (0,41%) | 10 | 14 (1.03%) |
| | | | (0,40%) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Nelagodnost u | 3 (0,18%) | 4 (0,16%) | 0 (0.0%) |
| | želucu | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Dijareja | 4 (0,24%) | 6 (0,24%) | 3 (0.22%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Suva usta | 2 (0,12%) | 6 (0,24%) | 5 (0.37%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Dispepsija | 2 (0,12%) | 4 (0,16%) | 4 (0.29%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Gastritis | 4 (0,24%) | 4 (0,16%) | 0 (0.0%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Svrab | 2 (0,12%) | 4 (0,16%) | 2 (0.15%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Umor | 14 (0,83%) | 19 (0,75%) | 18 (1,32%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Žeđ | 3 (0,18%) | 4 (0,16%) | 1 (0.07%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Poboljšanje | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 1 (0.07%) |
| | prethodno | | | |
| | postojećeg stanja | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Pireksija | 2 (0,12%) | 3 (0,12%) | 1 (0.07%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Astenija | 3 (0,18%) | 4 (0,16%) | 5 (0,37%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Ispitivanja |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Povećana vrijednost | 7 (0.41%) | 8 (0.32%) | 2 (0.15%) |
| | gama | | | |
| | glutamiltransferaze | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećana vrijednost | 5 (0,30%) | 5 (0,20%) | 3 (0.22%) |
| | alanin | | | |
| | aminotransferaze | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećana vrijednost | 3 (0,18%) | 3 (0,12%) | 3 (0.22%) |
| | aspartat | | | |
| | aminotransferaze | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećana vrijednost | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećana vrijednost | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 3 (0.22%) |
| | triglicerida u krvi | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećanje tjelesne | 8 (0,47%) | 12 | 2 (0,15%) |
| | težine | | (0,48%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka): palpitacije, tahikardija, reakcije preosjetljivosti (kao što
su anafilaksa, angioedem, dispneja, osip, lokalizovani edem/lokalno
oticanje i eritem) i povraćanje bili su prijavljeni u postmarketinškom
periodu.
Opis odabranih neželjenih reakcija kod odraslih i adolescenata
Pospanost, glavobolja, vrtoglavica i umor su zabilježeni kako kod
pacijenata koji su primali 20 mg bilastina tako i kod pacijenata koji su
primali placebo. Prijavljene učestalosti javljanja u odnosu na placebo
iznosile su za pospanost 3,06% naspram 2,86%; za glavobolju 4,01% prema
3,38%; za vrtoglavicu 0,83% naspram 0,59% i za umor 0,83% prema 1,32%.
Informacije dobijene tokom postmarketinškog perioda potvrdile su
bezbjednosni profil koji je utvrđen tokom kliničkog razvoja.
Sažetak bezbjednosnog profila u pedijatrijskoj populaciji
Tokom kliničkog razvoja, frekvencija, vrsta i težina neželjenih reakcija
kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) su bile iste kao kod
odraslih osoba. Informacije prikupljene u ovoj populaciji (adolescenti)
tokom postmarketinškog perioda potvrdile su nalaze kliničkih studija.
U 12-onedeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji, procenat djece (uzrasta
od 2 do 11 godina) koja su prijavila neželjene reakcije nakon primjene
10 mg bilastina za liječenje alergijskog rinokonjunktivitisa ili
hronične idiopatske urtikarije, bio je uporediv sa procentom neželjenih
reakcija kod pacijenata koji su uzimali placebo (68.5% naspram 67.5%).
Najčešće neželjene reakcije prijavljene kod 291 djeteta (uzrasta od 2 do
11 godina) koji su primali bilastin (orodisperzibilne tablete) tokom
kliničkih studija (#260 djece je uključeno u kliničke studije o
bezbjednosti, dok je 31 dijete uključeno u farmakokinetičke studije)
bile su glavobolja, alergijski konjunktivitis, rinitis i abdominalni
bol. Ove neželjene reakcije su se javile sa uporedivom učestalošću kod
249 pacijenata koji su primali placebo.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji
Neželjene reakcije vjerovatno povezane sa primjenom bilastina i koje su
zabilježene kod više od 0.1% djece (uzrasta od 2 do 11 godina) koji su
tokom kliničkog razvoja primali bilastin su prikazane u tabeli u
nastavku.
Učestalost ispoljavanja je navedena na sljedeći način:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Rijetke, veoma rijetke i reakcije nepoznate učestalosti pojavljivanja
nijesu uključene u ovu tabelu.
+--------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Sistem organa | Bilastin 10 mg (n=291)# | Placebo |
| | | (n=249) |
| Učestalost Neželjene reakcije | | |
+:==================+:===================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Često Rinitis | 3 (1.0%) | 3 (1.2%) |
+---------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Često | Glavobolja | | 6 (2.1%) | 3 (1.2%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Vrtoglavica | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Gubitak svijesti | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Često | Alergijski | | 4 (1.4%) | 5 (2.0%) |
| | konjunktivitis | | | |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Iritacija oka | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Često | Abdominalni bol | | 3 (1.0%) | 3 (1.2%) |
| | / Bol u gornjem | | | |
| | predelu stomaka | | | |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Dijareja | | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Mučnina | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Oticanje usana | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | | |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Ekcem | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Urtikarija | | 2 (0.7%) | 2 (0.8%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------+------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Umor | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) |
+-------------------+------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+
^(#) 260 djece je uključeno u kliničke studije o bezbjednosti, dok je 31
dijete uključeno u farmakokinetičke studije
Opis odabranih neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji
Glavobolja, abdominalni bol, alergijski konjunktivitis i rinitis su
zabilježeni kako kod djece koja su primala 10 mg bilastina tako i kod
djece koja su primala placebo. Prijavljene učestalosti javljanja u
odnosu na placebo iznosile su za glavobolju 2,1% naspram 1,2%; za
abdominalni bol 1,0% prema 1,2%; za alergijski konjunktivitis 1,4%
naspram 2,0% i za rinitis 1,0% prema 1,2%.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Informacije o akutnom predoziranju bilastinom su dobijene iz iskustva iz
kliničkih studija koje su sprovođene u fazi razvoja i tokom
postmarketinškog perioda. Tokom kliničkih studija, nakon primjene
bilastina u dozama 10-11 puta većim od terapijske doze (220 mg kao
pojedinačna doza, ili 200 mg/dan tokom 7 dana) kod 26 odraslih zdravih
dobrovoljaca, učestalost neželjenih događaja je bila dva puta veća nego
kod ispitanika koji su dobijali placebo. Najčešće prijavljivane
neželjene reakcije su bile vrtoglavica, glavobolja i mučnina. Nijesu
prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji kao ni značajno prolongiranje
QTc intervala. Informacije dobijene tokom postmarketinškog perioda u
saglasnosti su sa onima iz kliničkih studija.
Kritička evaluacija većeg broja doza bilastina (100 mg x 4 dana) na
repolarizaciju komora u unakrsnoj “thorough QT/QTc” studiji, koja je
uključila 30 zdravih dobrovoljaca, nije pokazala značajno produženje QTc
intervala.
Ne postoje podaci o predoziranju kod djece.
U slučaju predoziranja, savjetuje se simptomatska i suportivna terapija.
Ne postoji specifičan antidot za bilastin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antihistaminici za sistemsku primjenu, ostali
antihistaminici za sistemsku primjenu
ATC kod: R06AX29
Mehanizam dejstva
Bilastin je nesedativni, dugodjelujući antagonist histamina sa
selektivnim afinitetom za periferne H1 receptore i bez afiniteta za
muskarinske receptore.
Nakon primjene pojedinačne doze, bilastin inhibira histaminom izazvan
osip i crvenilo na koži tokom 24 sata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kliničkim studijama koje su sprovedene na odraslima i adolescentima sa
alergijskim rinokonjunktivitisom (sezonskim i perenijalnim), 20 mg
bilastina jednom dnevno tokom 14-28 dana, je bilo efikasno u pogledu
olakšanja simptoma kao što su kijanje, nazalna sekrecija, svrab u nosu,
zapušenost nosa, svrab očiju, suzenje i crvenilo očiju. Primjena
bilastina je dovela do efikasne kontrole simptoma tokom 24 sata.
U dvije kliničke studije koje su sprovedene na pacijentima sa hroničnom
idiopatskom urtikarijom, 20 mg bilastina jednom dnevno tokom 28 dana, je
dovelo do efikasnog ublažavanja intenziteta svraba, smanjenja broja i
veličine lokalizovanih osipa kao i nelagodnosti usljed urtikarije. Došlo
je do poboljšanja kvaliteta sna i kvaliteta života.
Nijesu primijećena klinički značajna prolongiranja QTc intervala ili
bilo koji drugi uticaj na kardiovaskularni sistem tokom kliničkih
studija sa bilastinom, čak ni pri dozama od 200 mg dnevno (10 puta veća
doza od kliničke) tokom 7 dana kod 9 ispitanika, ili čak pri
istovremenoj primjeni sa inhibitorima P-glikoproteina, kao što su
ketokonazol (24 ispitanika) i eritromicin (24 ispitanika). Dodatno je
sprovedena i temeljna QT studija na 30 dobrovoljaca.
U kontrolisanim kliničkim studijama, pri preporučenoj dozi od 20 mg
jednom dnevno, bezbednosni profil bilastina na CNS je bio sličan kao kod
placeba, a incidenca somnolencije nije bila statistički različita od
placeba. U kliničkim studijama, bilastin u dozama do 40 mg na dan nije
uticao na psihomotorne sposobnosti i nije uticao na sposobnost vožnje
pri standardnom testu vožnje.
Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) koji su bili uključeni u fazu II i
III studija, nije bilo razlika u pogledu efikasnosti i bezbjednosti u
odnosu na mlađe pacijente. Postmarketinška studija na 146 starijih
pacijenata nije pokazala razlike u bezbjednosnom profilu u odnosu na
populaciju odraslih.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) bili su uključeni u klinički
razvoj lijeka. Tokom kliničkih studija, 128 adolescenata je primalo
bilastin (81 u dvostruko slijepim ispitivanjima kod alergijskog
rinokonjunktivitisa). Drugih 116 adolescentnih ispitanika je
randomizirano u dvije grupe: aktivni komparatori i placebo. Nijesu
primijećene razlike u pogledu efikasnosti i bezbjednosti između grupe
odraslih osoba i adolescenata.
Prema smjernicama, dokazana efikasnost kod odraslih i adolescenata se
može prenijeti na pedijatrijsku populaciju, jer je sistemska izloženost
nakon primjene 10 mg bilastina kod djece starosti od 6 do 11 godina sa
tjelesnom masom preko 20 kg, jednaka sistemskoj izloženosti nakon
primjene 20 mg bilastina kod odraslih (pogledati dio 5.2). Za ovaj se
lijek ekstrapolacija podataka dobijenih kod odraslih i adolescenata
smatra mogućom s obzirom na to da je patofiziologija alergijskog
rinokonjunktivitisa i urtikarije jednaka u svim starosnim grupama..
U 12-onedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji sa djecom uzrasta od 2
do 11 godina (ukupno 509 dece, 260 liječeno sa 10 mg bilastina: 58
uzrasta od 2 do < 6 godina, 105 uzrasta od 6 do < 9 godina i 97 uzrasta
od 9 do < 12 godina i 249 koji su uzeli placebo: 58 uzrasta od 2 do < 6
godina, 95 uzrasta od 6 do < 9 godina i 96 uzrasta od 9 do < 12 godina),
u preporučenoj dozi od 10 mg dnevno, bezbjednosni profil bilastina (n =
260) je bio sličan placebu (n = 249). Neželjene reakcije kod ispitanika
koji su uzimali 10 mg bilastina su se javile kod 5.8% ispitanika, dok su
se kod ispitanika koji su uzimali placebo javile kod 8.0% ispitanika.
Tokom studije, obje grupe, i 10 mg bilastina i placebo, su pokazale
blago smanjenje rezultata somnolencije i sedacije na upitniku „Pediatric
Sleep Questionnaire“, bez statistički značajnih razlika između
ispitivanih grupa. Kod djece uzrasta od 2 do 11 godina, nijesu
zabilježene značajne razlike QTc intervala nakon primjene 10 mg
bilastina dnevno, u poređenju sa placebom. Upitnici o kvalitetu života
namijenjeni djeci sa alergijskim rinokonjunktivitisom ili hroničnom
urtikarijom su pokazali poboljšanje rezultata nakon 12 nedjelja bez
statistički značajne razlike između bilastina i placeba. Ukupna
populacija od 509 ispitanika obuhvatala je 479 ispitanika sa alergijskim
rinokonjunktivitisom i 30 ispitanika sa dijagnostikovanom hroničnom
urtikarijom. 260 djece je primalo bilastin, od čega 252 (96,9%) za
alergijski rinokonjunktivitis i 8 (3.1%) za hroničnu urtikariju. S druge
strane, 249 djece je primalo placebo, od čega 227 (91.2%) za alergijski
rinokonjunktivitis i 22 (8.8%) za hroničnu urtikariju.
Evropska Agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
studija sa bilastinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
starosti ispod 2 godine (za upotrebu u pedijatrijskoj populaciji
pogledati dio 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bilastin se brzo resorbuje nakon oralne primjene, maksimalnu
koncentraciju u plazmi postiže nakon 1,3 sata. Nije primijećena
akumulacija. Srednja vrijednost bioraspoloživosti bilastina nakon oralne
primjene je 61%.
Distribucija
Studije sprovedene in vitro i in vivo pokazale su da je bilastin
supstrat P-gp-a (pogledati dio 4.5 “Interakcije sa ketokonazolom,
eritromicinom i diltiazemom”) i OATP-a (pogledati dio 4.5 “Interakcije
sa sokom od grejpfruta”). Bilastin se nije pokazao kao supstrat za BCRP
transporter, niti renalne transportere OCT2, OAT1 i OAT3. Na osnovu in
vitro studija, ne očekuje se da bilastin inhibira sljedeće transportere
u sistemskoj cirkulaciji: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,
OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 i NTCP, s obzirom da je otkrivena samo
blaga inhibicija P-gp, OATP2B1 i OCT1, sa procjenjenom IC₅₀ ≥ 300
mikromola, što je mnogo više nego procjenjena maksimalna koncentracija u
plazmi i zato ove interakcije nijesu kliničke značajne. Međutim, na
osnovu ovih rezultata, inhibicija od strane bilastina transportnih
sistema u intestinalnoj mukozi, npr. P-gp, se ne može isključiti.
U terapijskim dozama se 84-90% bilastina vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
U in vitro studijama, bilastin ne indukuje niti inhibira aktivnost
izoenzima CYP450.
Eliminacija
U mass balance studiji koja je sprovedena na zdravim dobrovoljcima,
nakon primjene pojedinačne doze od 20 mg ¹⁴C-bilastina, skoro 95%
primijenjene doze je detektovano u urinu (28,3%) i fecesu (66,5%) kao
nepromijenjen bilastin. Ovo potvrđuje da se bilastin ne metaboliše u
značajnoj mjeri kod ljudi. U sprovedenom ispitivanju bioekvivalence,
izračunato srednje poluvrijeme eliminacije kod zdravih dobrovoljaca je
bilo približno 10 sati.
Linearnost
Bilastin ispoljava linearnu farmakokinetiku u ispitivanom opsegu doza od
5 do 220 mg, sa slabom interindividualnom varijabilnošću.
Bubrežna insuficijencija
U studiji kod ispitanika sa bubrežnom insuficijencijom, srednja
vrijednost PIK0-∞ je povećana sa 737,4 (±260,8) ng x h/mL kod ispitanika
bez insuficijencije (engl.Glomerular filtration rate, GFR: > 80
mL/min/1,73 m2) na: 967,4 (±140,2) ng x h/mL kod ispitanika sa blagom
insuficijencijom (GFR: 50-80 mL/min/1,73 m2); na 1384,2 (±263,23) ng x
h/mL kod ispitanika sa umjerenom insuficijencijom (GFR: 30 - <50
mL/min/1,73m2) i 1708,5 (±699,0) ng x h/mL kod ispitanika sa teškom
insuficijencijom (GFR: < 30 mL/min/1,73 m2). Srednje poluvrijeme
eliminacije bilastina (±SD) je bilo 9,3 h (± 2,8) kod ispitanika bez
insuficijencije; 15,1 h (± 7,7), kod ispitanika sa blagom
insuficijencijom; 10,5 h (± 2,3) kod ispitanika sa umjerenom
insuficijencijom; i 18,4 h (± 11,4) kod ispitanika sa teškom
insuficijencijom.
Izlučivanje bilastina putem urina je bilo kompletno nakon 48 -72 h kod
svih ispitanika. Ne očekuje se da ove farmakokinetičke promjene imaju
klinički značajan uticaj na bezbjednost bilastina, jer su vrijednosti
bilastina u plazmi kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem i dalje u
granicama bezbjednih.
Insuficijencija jetre
Nema podataka o farmakokinetici kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre. Bilastin se kod ljudi ne metaboliše. Budući da rezultati studija
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ukazuju na to da je
eliminacija lijeka putem bubrega glavni put eliminacije, očekuje se da
je ekskrecija putem žuči neznatno uključena u eliminaciju bilastina. Ne
očekuje se da promjene u funkciji jetre imaju klinički značajan uticaj
na farmakokinetiku bilastina.
Stariji pacijenti
Farmakokinetički podaci koji se odnose na ispitanike starije od 65
godina su ograničeni. Nema statistički značajnih razlika u pogledu
farmakokinetike bilastina kod osoba starijih od 65 godina u poređenju sa
odraslim ispitanicima starosti između 18 i 35 godina.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje raspoloživi podaci o farmakokinetici kod adolescenata
(uzrasta od 12 do 17 godina), s obzirom da se podaci koji se odnose na
odrasle osobe mogu primijeniti i u ovoj populaciji.
Farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji su prikupljeni u
fazi II farmakokinetičkih studija. Studija je uključila 31 dijete
uzrasta od 4 do 11 godina sa alergijskim rinokonjunktivitisom ili
hroničnom urtikarijom koje je primalo 10 mg bilastina, jednom dnevno, u
obliku orodisperzibilnih tableta. Farmakokinetička analiza podataka o
plazma koncentraciji je pokazala da pedijatrijska doza od 10 mg
bilastina jednom dnevno dovodi do sistemske izloženosti koja je
ekvivalentna dozi od 20 mg kod odraslih i adolescenata. Kod djece
uzrasta od 6 do 11 godina srednja vrijednost PIKa iznosila je 1014 ng* x
h/mL. Ovi rezultati su bili značajno ispod bezbjednosne granice na
osnovu podataka baziranih na primjeni 80 mg jednom dnevno kod odraslih.
Ovi rezultati su potvrdili izbor 10 mg bilastina jednom dnevno kao
odgovarajuću terapijsku dozu za pedijatrijsku populaciju uzrasta od 6 do
11 godina sa tjelesnom težinom preko 20 kg.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o bilastinu, koji se zasnivaju na konvencionalnim
studijama bezbjednosti, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i
karcinogenom potencijalu, ukazuju da nema posebnog rizika za ljude.
U studijama reproduktivne toksičnosti, efekti bilastina na fetus (pre- i
post- implantacioni gubitak kod pacova i nekompletna osifikacija kostiju
lobanje, grudne kosti i udova kod kunića) bili su primijećeni samo pri
primjeni toksičnih doza za majku.
Nivo izloženosti lijeku pri kome nije bilo povećanja učestalosti
ispoljavanja ili težine neželjenih efekata (NOAEL) veći je 30 puta od
terapijske doze za primjenu kod ljudi.
U ispitivanju uticaja na dojenje, bilastin je identifikovan u mlijeku
pacova u laktaciji kojima je primijenjena pojedinačna oralna doza (20
mg/kg). Koncentracije bilastina u mlijeku bile su otprilike jednake
polovini koncentracija u majčinoj plazmi. Značaj ovih rezultata kod
ljudi nije poznat.
U studijama plodnosti na pacovima, oralna doza bilastina do 1000
mg/kg/dan nije imala uticaja na ženske i muške reproduktivne organe.
Parenje, plodnost i bremenitost nijesu bili ugroženi.
Na osnovu podataka studije distribucije kod pacova kod kojih je
koncentracija lijeka utvrđivana autoradiografijom, bilastin se ne
akumulira u CNS-u.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon tip A
Magnezijum stearat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-Al blister. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 tableta i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC PJ PODGORICA
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2854 - 5147
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
03.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
ALERGOFEN, 20 mg, tableta
INN: bilastin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 20 mg bilastina, u obliku bilastin monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele okrugle tablete, sa dimenzijama 7 mm prečnik i 4 mm debljina.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatska terapija alergijskog rinokonjunktivitisa (sezonskog i
perenijalnog) i urtikarije.
Lijek Alergofen je indikovan za upotrebu kod odraslih osoba i
adolescenata (uzrasta 12 godina i više).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i više)
Za olakšanje simptoma alergijskog rinokonjunktivitisa (sezonskog i
perenijalnog) i urtikarije, uzeti 20 mg bilastina (1 tabletu) dnevno.
Tabletu treba uzeti jedan sat prije ili 2 sata posle unosa hrane ili
voćnog soka (pogledati dio 4.5).
Dužina trajanja terapije
Kod alergijskog rinitisa, terapiju treba ograničiti na period
izloženosti alergenima. Kod sezonskog alergijskog rinitisa, terapija se
može prekinuti nakon povlačenja simptoma i ponovo uvesti nakon njihovog
pojavljivanja. Pacijentima sa perenijalnim alergijskim rinitisom se može
preporučiti kontinuirana terapija tokom perioda izloženosti alergenima.
Kod urtikarije, dužina trajanja terapije zavisi od tipa, trajanja i toka
simptoma.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (pogledati
dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Studije sprovedene na odraslim ispitanicima u visokorizičnim grupama
(pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom) ukazuju da nije potrebno
prilagođavanje doze bilastina kod odraslih osoba (pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema kliničkog iskustva kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Budući da se bilastin ne metaboliše, već se izlučuje nepromijenjen putem
urina i fecesa, ne očekuje se da oštećena funkcija jetre poveća
sistemsku izloženost iznad granice bezbjednosti kod odraslih pacijenata.
Dakle, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre (pogledati dio 5.2)
Pedijatrijska populacija
- Djeca od 6 do 11 godina sa tjelesnom masom preko 20 kg:
Lijek Alergofen nije pogodan za primjenu kod djece mlađe od 12 godina.
Međutim, drugi farmaceutski oblici su dostupni za djecu između 6 i 11
godina.
- Djeca mlađa od 6 godina sa tjelesnom masom ispod 20 kg:
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 ali
nije moguće dati preporuku o doziranju u ovoj populaciji. Prema tome,
bilastin se ne smije koristiti u ovoj starosnoj grupi.
Bezbjednost i efikasnost bilastina kod djece sa oštećenjem bubrežne i
hepatične funkcije i dalje nijesu utvrđeni.
Način primjene
Oralna upotreba.
Tabletu progutati sa vodom. Preporučuje se uzimanje dnevne doze
odjednom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije,
istovremena primjena bilastina sa inhibitorima P-glikoproteina, kao što
su ketokonazol, eritromicin, ciklosporin, ritonavir ili diltiazem, može
povećati nivo bilastina u plazmi i tako povećati rizik od neželjenih
reakcija bilastina. Prema tome, treba izbjegavati istovremenu primjenu
bilastina i inhibitora P-glikoproteina kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost bilastina kod djece starosti ispod 2 godine
nije utvrđena, dok kod djece između 2 i 5 godina postoji malo kliničkog
iskustva. Stoga, bilastin ne treba korisiti u ovim starosnim grupama.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih osoba i sumirane su
u nastavku teksta.
Interakcije sa hranom
Hrana značajno smanjuje bioraspoloživost bilastina (do 30%) nakon oralne
primjene.
Interakcija sa sokom od grejpfruta
Istovremena primjena 20 mg bilastina i soka od grejpfruta umanjuje
bioraspoloživost bilastina za 30%. Ovaj efekat se može očekivati i kod
drugih voćnih sokova. Stepen umanjenja bioraspoloživosti može varirati u
zavisnosti od proizvođača i vrste voća. Mehanizam ove interakcije je
inhibicija OATP1A2, transportnog sistema čiji je supstrat bilastin
(pogledati dio 5.2). Ljekovi koji su supstrati ili inhibitori OATP1A2,
kao što su ritonavir ili rifampicin, takođe mogu smanjiti koncentraciju
bilastina u plazmi.
Interakcija sa ketokonazolom ili eritromicinom
Istovremena primjena 20 mg bilastina (jednom dnevno) i 400 mg
ketokonazola (jednom dnevno) ili 500 mg eritromicina (dva puta dnevno)
je povećavala PIK (Površina Ispod Krive, eng. Area Under Curve ili AUC)
bilastina 2 puta i maksimalnu koncentraciju u serumu (Cmax) 2-3 puta.
Ove promjene se objašnjavaju interakcijom sa intestinalnim efluks
transporterima, jer bilastin predstavlja supstrat za P-gp i ne
metaboliše se (pogledati dio 5.2). Ove promjene ne utiču na bezbjednosni
profil bilastina, ketokonazola i eritromicina. Ostali ljekovi koji su
supstrati ili inhibitori P-gp, kao što je ciklosporin, mogu imati
potencijal da povećaju koncentraciju bilastina u plazmi.
Interakcija sa diltiazemom
Istovremena primjena 20 mg bilastina (jednom dnevno) i 60 mg diltiazema
(jednom dnevno) povećava maksimalnu koncentraciju bilastina u plazmi
(Cmax) za 50%. Ovaj efekat se može objasniti interakcijom sa
intestinalnim efluks transporterima (pogledati dio 5.2), i izgleda da ne
utiče na bezbjednosni profil bilastina.
Interakcija sa alkoholom
Nakon istovremene primjene alkohola i 20 mg bilastina (jednom dnevno),
psihomotorne sposobnosti su slične onima koje se zapažaju nakon upotrebe
alkohola i placeba.
Interakcija sa lorazepamom
Istovremena primjena 20 mg bilastina (jednom dnevno) i 3 mg lorazepama
(jednom dnevno) tokom 8 dana nije potencirala depresivno dejstvo
lorazepama na CNS.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovođena su samo na odraslim osobama. Obzirom
da ne postoji kliničko iskustvo o interakcijama bilastina i drugih
ljekova, hrane, ili sokova u pedijatrijskoj populaciji, neophodno je
uzeti u obzir rezultate na odraslim osobama pri propisivanju bilastina
kod djece. Ne postoje klinički podaci u pedijatrijskoj populaciji koji
definišu da li promjene PIK-a i Cmax-a usljed interakcija utiču na
bezbjednosni profil bilastina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Klinički podaci su ograničeni ili ih nema. Studija na pacovima nije
ukazala na negativne efekte na plodnost (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni bilastina kod trudnica
ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne
štetne efekte na reprodukciju, porođaj ili postnatalni razvoj (pogledati
dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se da se izbjegava primjena
bilastina tokom trudnoće.
Dojenje
Ekskrecija bilastina u mlijeko nije proučavana kod ljudi, dok dostupni
farmakokinetički podaci kod životinja ukazuju na izlučivanje bilastina u
mlijeko (pogledati dio 5.3). Odluka o tome da li treba
nastaviti/prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/uzdržati se od
liječenja mora biti donijeta uzimajući u obzir korist dojenja za dijete
i korist terapije bilastinom za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Studija sprovedena na odraslim osobama u cilju procjene efekata
bilastina na sposobnost vožnje je pokazala da terapija dozom od 20 mg
nije uticala na sposobnost vožnje. Međutim, obzirom da individualni
odgovor na lijek može da varira, neophodno je uputiti pacijente da ne
upravljaju vozilima i mašinama, dok ne ustanove sopstveni odogovor na
bilastin.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila kod odraslih i adolescenata
Incidenca neželjenih događaja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa
alergijskim rinokonjunktivitisom ili hroničnom idiopatskom urtikarijom,
a koji su liječeni sa 20 mg bilastina u kliničkim studijama, bila je
uporediva sa incidencom kod pacijenata koji su primali placebo (12,7% u
odnosu na 12,8%).
Faze II i III kliničkih ispitivanja sprovedenih tokom kliničkog razvoja
uključile su 2525 odraslih pacijenata i adolescenata liječenih
različitim dozama bilastina, od kojih je 1697 primalo bilastin u dozi od
20 mg. U ovim ispitivanjima 1362 pacijenta je primalo placebo. Najčešće
prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali 20 mg
bilastina za indikaciju alergijski rinokonjunktivitis ili hronična
idiopatska urtikarija su bile glavobolja, pospanost, vrtoglavica i umor.
Ovi neželjeni događaji su se ispoljavali sa učestalošću koja je
uporediva sa onom koja se javljala kod pacijenata koji su primali
placebo.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija kod odraslih i adolescenata
Neželjene reakcije koje su najvjerovatnije povezane sa bilastinom i
prijavljene kod više od 0,1% pacijenata koji su primali 20 mg bilastina
tokom kliničkih studija (N=1697) su prikazane u dolje navedenoj tabeli.
Učestalost ispoljavanja je navedena na sljedeći način:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Rijetke, veoma rijetke i reakcije nepoznate učestalosti pojavljivanja
nijesu uključene u ovu tabelu.
+--------------------------------------+-------------+-------------+-------------+
| Sistem organa | Bilastin | Sve doze | Placebo |
| | | bilastina | |
| Učestalost Neželjene reakcije | 20 mg | | N=1362 |
| | | N=2525 | |
| | N=1697 | | |
+:=============+:======================+:============+:============+:============+
| Infekcije i infestacije | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Oralni herpes | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Povećan apetit | 10 | 11 | 7 (0.51%) |
| | | (0,59%) | (0,44%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Anksioznost | 6 (0,35%) | 8 (0,32%) | 0 (0.0%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Nesanica | 2 (0,12%) | 4 (0,16%) | 0 (0.0%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Često | Somnolencija | 52 | 82 | 39 (2.86%) |
| | | (3,06%) | (3,25%) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Glavobolja | 68 | 90 | 46 (3.38%) |
| | | (4,01%) | (3,56%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Vrtoglavica | 14 | 23 | 8 (0.59%) |
| | | (0,83%) | (0,91%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji uha i labirinta | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Tinitus | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Vertigo | 3 (0,18%) | 3 (0,12%) | 0 (0.0%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Blok desne grane | 4 (0,24%) | 5 (0,20%) | 3 (0.22%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Sinusna aritmija | 5 (0,30%) | 5 (0,20%) | 1 (0.07%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Prolongiranje QT | 9 (0,53%) | 10 | 5 (0.37%) |
| | intervala | | (0,40%) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Ostali poremećaji | 7 (0,41%) | 11 | 2 (0.15%) |
| | EKG-a | | (0,44%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni | |
| poremećaji | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Dispneja | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Nelagodnost u nosu | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Suva sluzokoža nosa | 3 (0,18%) | 6 (0,24%) | 4 (0.29%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Bol u gornjem | 11 | 14 | 6 (0,44%) |
| | dijelu abdomena | (0,65%) | (0,55%) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Abdominalni bol | 5 (0,30%) | 5 (0,20%) | 4 (0.29%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Mučnina | 7 (0,41%) | 10 | 14 (1.03%) |
| | | | (0,40%) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Nelagodnost u | 3 (0,18%) | 4 (0,16%) | 0 (0.0%) |
| | želucu | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Dijareja | 4 (0,24%) | 6 (0,24%) | 3 (0.22%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Suva usta | 2 (0,12%) | 6 (0,24%) | 5 (0.37%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Dispepsija | 2 (0,12%) | 4 (0,16%) | 4 (0.29%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Gastritis | 4 (0,24%) | 4 (0,16%) | 0 (0.0%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Svrab | 2 (0,12%) | 4 (0,16%) | 2 (0.15%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Umor | 14 (0,83%) | 19 (0,75%) | 18 (1,32%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Žeđ | 3 (0,18%) | 4 (0,16%) | 1 (0.07%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Poboljšanje | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 1 (0.07%) |
| | prethodno | | | |
| | postojećeg stanja | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Pireksija | 2 (0,12%) | 3 (0,12%) | 1 (0.07%) |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Astenija | 3 (0,18%) | 4 (0,16%) | 5 (0,37%) |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Ispitivanja |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| Povremeno | Povećana vrijednost | 7 (0.41%) | 8 (0.32%) | 2 (0.15%) |
| | gama | | | |
| | glutamiltransferaze | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećana vrijednost | 5 (0,30%) | 5 (0,20%) | 3 (0.22%) |
| | alanin | | | |
| | aminotransferaze | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećana vrijednost | 3 (0,18%) | 3 (0,12%) | 3 (0.22%) |
| | aspartat | | | |
| | aminotransferaze | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećana vrijednost | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 0 (0.0%) |
| | kreatinina u krvi | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećana vrijednost | 2 (0,12%) | 2 (0,08%) | 3 (0.22%) |
| | triglicerida u krvi | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+
| | Povećanje tjelesne | 8 (0,47%) | 12 | 2 (0,15%) |
| | težine | | (0,48%) | |
+--------------+-----------------------+-------------+-------------+-------------+
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka): palpitacije, tahikardija, reakcije preosjetljivosti (kao što
su anafilaksa, angioedem, dispneja, osip, lokalizovani edem/lokalno
oticanje i eritem) i povraćanje bili su prijavljeni u postmarketinškom
periodu.
Opis odabranih neželjenih reakcija kod odraslih i adolescenata
Pospanost, glavobolja, vrtoglavica i umor su zabilježeni kako kod
pacijenata koji su primali 20 mg bilastina tako i kod pacijenata koji su
primali placebo. Prijavljene učestalosti javljanja u odnosu na placebo
iznosile su za pospanost 3,06% naspram 2,86%; za glavobolju 4,01% prema
3,38%; za vrtoglavicu 0,83% naspram 0,59% i za umor 0,83% prema 1,32%.
Informacije dobijene tokom postmarketinškog perioda potvrdile su
bezbjednosni profil koji je utvrđen tokom kliničkog razvoja.
Sažetak bezbjednosnog profila u pedijatrijskoj populaciji
Tokom kliničkog razvoja, frekvencija, vrsta i težina neželjenih reakcija
kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) su bile iste kao kod
odraslih osoba. Informacije prikupljene u ovoj populaciji (adolescenti)
tokom postmarketinškog perioda potvrdile su nalaze kliničkih studija.
U 12-onedeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji, procenat djece (uzrasta
od 2 do 11 godina) koja su prijavila neželjene reakcije nakon primjene
10 mg bilastina za liječenje alergijskog rinokonjunktivitisa ili
hronične idiopatske urtikarije, bio je uporediv sa procentom neželjenih
reakcija kod pacijenata koji su uzimali placebo (68.5% naspram 67.5%).
Najčešće neželjene reakcije prijavljene kod 291 djeteta (uzrasta od 2 do
11 godina) koji su primali bilastin (orodisperzibilne tablete) tokom
kliničkih studija (#260 djece je uključeno u kliničke studije o
bezbjednosti, dok je 31 dijete uključeno u farmakokinetičke studije)
bile su glavobolja, alergijski konjunktivitis, rinitis i abdominalni
bol. Ove neželjene reakcije su se javile sa uporedivom učestalošću kod
249 pacijenata koji su primali placebo.
Tabelarni sažetak neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji
Neželjene reakcije vjerovatno povezane sa primjenom bilastina i koje su
zabilježene kod više od 0.1% djece (uzrasta od 2 do 11 godina) koji su
tokom kliničkog razvoja primali bilastin su prikazane u tabeli u
nastavku.
Učestalost ispoljavanja je navedena na sljedeći način:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)
Rijetke, veoma rijetke i reakcije nepoznate učestalosti pojavljivanja
nijesu uključene u ovu tabelu.
+--------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Sistem organa | Bilastin 10 mg (n=291)# | Placebo |
| | | (n=249) |
| Učestalost Neželjene reakcije | | |
+:==================+:===================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Često Rinitis | 3 (1.0%) | 3 (1.2%) |
+---------------------------------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Često | Glavobolja | | 6 (2.1%) | 3 (1.2%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Vrtoglavica | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Gubitak svijesti | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Često | Alergijski | | 4 (1.4%) | 5 (2.0%) |
| | konjunktivitis | | | |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Iritacija oka | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Često | Abdominalni bol | | 3 (1.0%) | 3 (1.2%) |
| | / Bol u gornjem | | | |
| | predelu stomaka | | | |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Dijareja | | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Mučnina | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Oticanje usana | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | | |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Ekcem | | 1 (0.3%) | 0 (0.0%) |
| +--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Urtikarija | | 2 (0.7%) | 2 (0.8%) |
+-------------------+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------+------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+
| Povremeno | Umor | 2 (0.7%) | 0 (0.0%) |
+-------------------+------------------------------------------------------+---------------------------------+----------------+
^(#) 260 djece je uključeno u kliničke studije o bezbjednosti, dok je 31
dijete uključeno u farmakokinetičke studije
Opis odabranih neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji
Glavobolja, abdominalni bol, alergijski konjunktivitis i rinitis su
zabilježeni kako kod djece koja su primala 10 mg bilastina tako i kod
djece koja su primala placebo. Prijavljene učestalosti javljanja u
odnosu na placebo iznosile su za glavobolju 2,1% naspram 1,2%; za
abdominalni bol 1,0% prema 1,2%; za alergijski konjunktivitis 1,4%
naspram 2,0% i za rinitis 1,0% prema 1,2%.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Informacije o akutnom predoziranju bilastinom su dobijene iz iskustva iz
kliničkih studija koje su sprovođene u fazi razvoja i tokom
postmarketinškog perioda. Tokom kliničkih studija, nakon primjene
bilastina u dozama 10-11 puta većim od terapijske doze (220 mg kao
pojedinačna doza, ili 200 mg/dan tokom 7 dana) kod 26 odraslih zdravih
dobrovoljaca, učestalost neželjenih događaja je bila dva puta veća nego
kod ispitanika koji su dobijali placebo. Najčešće prijavljivane
neželjene reakcije su bile vrtoglavica, glavobolja i mučnina. Nijesu
prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji kao ni značajno prolongiranje
QTc intervala. Informacije dobijene tokom postmarketinškog perioda u
saglasnosti su sa onima iz kliničkih studija.
Kritička evaluacija većeg broja doza bilastina (100 mg x 4 dana) na
repolarizaciju komora u unakrsnoj “thorough QT/QTc” studiji, koja je
uključila 30 zdravih dobrovoljaca, nije pokazala značajno produženje QTc
intervala.
Ne postoje podaci o predoziranju kod djece.
U slučaju predoziranja, savjetuje se simptomatska i suportivna terapija.
Ne postoji specifičan antidot za bilastin.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antihistaminici za sistemsku primjenu, ostali
antihistaminici za sistemsku primjenu
ATC kod: R06AX29
Mehanizam dejstva
Bilastin je nesedativni, dugodjelujući antagonist histamina sa
selektivnim afinitetom za periferne H1 receptore i bez afiniteta za
muskarinske receptore.
Nakon primjene pojedinačne doze, bilastin inhibira histaminom izazvan
osip i crvenilo na koži tokom 24 sata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kliničkim studijama koje su sprovedene na odraslima i adolescentima sa
alergijskim rinokonjunktivitisom (sezonskim i perenijalnim), 20 mg
bilastina jednom dnevno tokom 14-28 dana, je bilo efikasno u pogledu
olakšanja simptoma kao što su kijanje, nazalna sekrecija, svrab u nosu,
zapušenost nosa, svrab očiju, suzenje i crvenilo očiju. Primjena
bilastina je dovela do efikasne kontrole simptoma tokom 24 sata.
U dvije kliničke studije koje su sprovedene na pacijentima sa hroničnom
idiopatskom urtikarijom, 20 mg bilastina jednom dnevno tokom 28 dana, je
dovelo do efikasnog ublažavanja intenziteta svraba, smanjenja broja i
veličine lokalizovanih osipa kao i nelagodnosti usljed urtikarije. Došlo
je do poboljšanja kvaliteta sna i kvaliteta života.
Nijesu primijećena klinički značajna prolongiranja QTc intervala ili
bilo koji drugi uticaj na kardiovaskularni sistem tokom kliničkih
studija sa bilastinom, čak ni pri dozama od 200 mg dnevno (10 puta veća
doza od kliničke) tokom 7 dana kod 9 ispitanika, ili čak pri
istovremenoj primjeni sa inhibitorima P-glikoproteina, kao što su
ketokonazol (24 ispitanika) i eritromicin (24 ispitanika). Dodatno je
sprovedena i temeljna QT studija na 30 dobrovoljaca.
U kontrolisanim kliničkim studijama, pri preporučenoj dozi od 20 mg
jednom dnevno, bezbednosni profil bilastina na CNS je bio sličan kao kod
placeba, a incidenca somnolencije nije bila statistički različita od
placeba. U kliničkim studijama, bilastin u dozama do 40 mg na dan nije
uticao na psihomotorne sposobnosti i nije uticao na sposobnost vožnje
pri standardnom testu vožnje.
Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) koji su bili uključeni u fazu II i
III studija, nije bilo razlika u pogledu efikasnosti i bezbjednosti u
odnosu na mlađe pacijente. Postmarketinška studija na 146 starijih
pacijenata nije pokazala razlike u bezbjednosnom profilu u odnosu na
populaciju odraslih.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) bili su uključeni u klinički
razvoj lijeka. Tokom kliničkih studija, 128 adolescenata je primalo
bilastin (81 u dvostruko slijepim ispitivanjima kod alergijskog
rinokonjunktivitisa). Drugih 116 adolescentnih ispitanika je
randomizirano u dvije grupe: aktivni komparatori i placebo. Nijesu
primijećene razlike u pogledu efikasnosti i bezbjednosti između grupe
odraslih osoba i adolescenata.
Prema smjernicama, dokazana efikasnost kod odraslih i adolescenata se
može prenijeti na pedijatrijsku populaciju, jer je sistemska izloženost
nakon primjene 10 mg bilastina kod djece starosti od 6 do 11 godina sa
tjelesnom masom preko 20 kg, jednaka sistemskoj izloženosti nakon
primjene 20 mg bilastina kod odraslih (pogledati dio 5.2). Za ovaj se
lijek ekstrapolacija podataka dobijenih kod odraslih i adolescenata
smatra mogućom s obzirom na to da je patofiziologija alergijskog
rinokonjunktivitisa i urtikarije jednaka u svim starosnim grupama..
U 12-onedjeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji sa djecom uzrasta od 2
do 11 godina (ukupno 509 dece, 260 liječeno sa 10 mg bilastina: 58
uzrasta od 2 do < 6 godina, 105 uzrasta od 6 do < 9 godina i 97 uzrasta
od 9 do < 12 godina i 249 koji su uzeli placebo: 58 uzrasta od 2 do < 6
godina, 95 uzrasta od 6 do < 9 godina i 96 uzrasta od 9 do < 12 godina),
u preporučenoj dozi od 10 mg dnevno, bezbjednosni profil bilastina (n =
260) je bio sličan placebu (n = 249). Neželjene reakcije kod ispitanika
koji su uzimali 10 mg bilastina su se javile kod 5.8% ispitanika, dok su
se kod ispitanika koji su uzimali placebo javile kod 8.0% ispitanika.
Tokom studije, obje grupe, i 10 mg bilastina i placebo, su pokazale
blago smanjenje rezultata somnolencije i sedacije na upitniku „Pediatric
Sleep Questionnaire“, bez statistički značajnih razlika između
ispitivanih grupa. Kod djece uzrasta od 2 do 11 godina, nijesu
zabilježene značajne razlike QTc intervala nakon primjene 10 mg
bilastina dnevno, u poređenju sa placebom. Upitnici o kvalitetu života
namijenjeni djeci sa alergijskim rinokonjunktivitisom ili hroničnom
urtikarijom su pokazali poboljšanje rezultata nakon 12 nedjelja bez
statistički značajne razlike između bilastina i placeba. Ukupna
populacija od 509 ispitanika obuhvatala je 479 ispitanika sa alergijskim
rinokonjunktivitisom i 30 ispitanika sa dijagnostikovanom hroničnom
urtikarijom. 260 djece je primalo bilastin, od čega 252 (96,9%) za
alergijski rinokonjunktivitis i 8 (3.1%) za hroničnu urtikariju. S druge
strane, 249 djece je primalo placebo, od čega 227 (91.2%) za alergijski
rinokonjunktivitis i 22 (8.8%) za hroničnu urtikariju.
Evropska Agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
studija sa bilastinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
starosti ispod 2 godine (za upotrebu u pedijatrijskoj populaciji
pogledati dio 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Bilastin se brzo resorbuje nakon oralne primjene, maksimalnu
koncentraciju u plazmi postiže nakon 1,3 sata. Nije primijećena
akumulacija. Srednja vrijednost bioraspoloživosti bilastina nakon oralne
primjene je 61%.
Distribucija
Studije sprovedene in vitro i in vivo pokazale su da je bilastin
supstrat P-gp-a (pogledati dio 4.5 “Interakcije sa ketokonazolom,
eritromicinom i diltiazemom”) i OATP-a (pogledati dio 4.5 “Interakcije
sa sokom od grejpfruta”). Bilastin se nije pokazao kao supstrat za BCRP
transporter, niti renalne transportere OCT2, OAT1 i OAT3. Na osnovu in
vitro studija, ne očekuje se da bilastin inhibira sljedeće transportere
u sistemskoj cirkulaciji: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,
OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 i NTCP, s obzirom da je otkrivena samo
blaga inhibicija P-gp, OATP2B1 i OCT1, sa procjenjenom IC₅₀ ≥ 300
mikromola, što je mnogo više nego procjenjena maksimalna koncentracija u
plazmi i zato ove interakcije nijesu kliničke značajne. Međutim, na
osnovu ovih rezultata, inhibicija od strane bilastina transportnih
sistema u intestinalnoj mukozi, npr. P-gp, se ne može isključiti.
U terapijskim dozama se 84-90% bilastina vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
U in vitro studijama, bilastin ne indukuje niti inhibira aktivnost
izoenzima CYP450.
Eliminacija
U mass balance studiji koja je sprovedena na zdravim dobrovoljcima,
nakon primjene pojedinačne doze od 20 mg ¹⁴C-bilastina, skoro 95%
primijenjene doze je detektovano u urinu (28,3%) i fecesu (66,5%) kao
nepromijenjen bilastin. Ovo potvrđuje da se bilastin ne metaboliše u
značajnoj mjeri kod ljudi. U sprovedenom ispitivanju bioekvivalence,
izračunato srednje poluvrijeme eliminacije kod zdravih dobrovoljaca je
bilo približno 10 sati.
Linearnost
Bilastin ispoljava linearnu farmakokinetiku u ispitivanom opsegu doza od
5 do 220 mg, sa slabom interindividualnom varijabilnošću.
Bubrežna insuficijencija
U studiji kod ispitanika sa bubrežnom insuficijencijom, srednja
vrijednost PIK0-∞ je povećana sa 737,4 (±260,8) ng x h/mL kod ispitanika
bez insuficijencije (engl.Glomerular filtration rate, GFR: > 80
mL/min/1,73 m2) na: 967,4 (±140,2) ng x h/mL kod ispitanika sa blagom
insuficijencijom (GFR: 50-80 mL/min/1,73 m2); na 1384,2 (±263,23) ng x
h/mL kod ispitanika sa umjerenom insuficijencijom (GFR: 30 - <50
mL/min/1,73m2) i 1708,5 (±699,0) ng x h/mL kod ispitanika sa teškom
insuficijencijom (GFR: < 30 mL/min/1,73 m2). Srednje poluvrijeme
eliminacije bilastina (±SD) je bilo 9,3 h (± 2,8) kod ispitanika bez
insuficijencije; 15,1 h (± 7,7), kod ispitanika sa blagom
insuficijencijom; 10,5 h (± 2,3) kod ispitanika sa umjerenom
insuficijencijom; i 18,4 h (± 11,4) kod ispitanika sa teškom
insuficijencijom.
Izlučivanje bilastina putem urina je bilo kompletno nakon 48 -72 h kod
svih ispitanika. Ne očekuje se da ove farmakokinetičke promjene imaju
klinički značajan uticaj na bezbjednost bilastina, jer su vrijednosti
bilastina u plazmi kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem i dalje u
granicama bezbjednih.
Insuficijencija jetre
Nema podataka o farmakokinetici kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre. Bilastin se kod ljudi ne metaboliše. Budući da rezultati studija
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ukazuju na to da je
eliminacija lijeka putem bubrega glavni put eliminacije, očekuje se da
je ekskrecija putem žuči neznatno uključena u eliminaciju bilastina. Ne
očekuje se da promjene u funkciji jetre imaju klinički značajan uticaj
na farmakokinetiku bilastina.
Stariji pacijenti
Farmakokinetički podaci koji se odnose na ispitanike starije od 65
godina su ograničeni. Nema statistički značajnih razlika u pogledu
farmakokinetike bilastina kod osoba starijih od 65 godina u poređenju sa
odraslim ispitanicima starosti između 18 i 35 godina.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje raspoloživi podaci o farmakokinetici kod adolescenata
(uzrasta od 12 do 17 godina), s obzirom da se podaci koji se odnose na
odrasle osobe mogu primijeniti i u ovoj populaciji.
Farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji su prikupljeni u
fazi II farmakokinetičkih studija. Studija je uključila 31 dijete
uzrasta od 4 do 11 godina sa alergijskim rinokonjunktivitisom ili
hroničnom urtikarijom koje je primalo 10 mg bilastina, jednom dnevno, u
obliku orodisperzibilnih tableta. Farmakokinetička analiza podataka o
plazma koncentraciji je pokazala da pedijatrijska doza od 10 mg
bilastina jednom dnevno dovodi do sistemske izloženosti koja je
ekvivalentna dozi od 20 mg kod odraslih i adolescenata. Kod djece
uzrasta od 6 do 11 godina srednja vrijednost PIKa iznosila je 1014 ng* x
h/mL. Ovi rezultati su bili značajno ispod bezbjednosne granice na
osnovu podataka baziranih na primjeni 80 mg jednom dnevno kod odraslih.
Ovi rezultati su potvrdili izbor 10 mg bilastina jednom dnevno kao
odgovarajuću terapijsku dozu za pedijatrijsku populaciju uzrasta od 6 do
11 godina sa tjelesnom težinom preko 20 kg.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o bilastinu, koji se zasnivaju na konvencionalnim
studijama bezbjednosti, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i
karcinogenom potencijalu, ukazuju da nema posebnog rizika za ljude.
U studijama reproduktivne toksičnosti, efekti bilastina na fetus (pre- i
post- implantacioni gubitak kod pacova i nekompletna osifikacija kostiju
lobanje, grudne kosti i udova kod kunića) bili su primijećeni samo pri
primjeni toksičnih doza za majku.
Nivo izloženosti lijeku pri kome nije bilo povećanja učestalosti
ispoljavanja ili težine neželjenih efekata (NOAEL) veći je 30 puta od
terapijske doze za primjenu kod ljudi.
U ispitivanju uticaja na dojenje, bilastin je identifikovan u mlijeku
pacova u laktaciji kojima je primijenjena pojedinačna oralna doza (20
mg/kg). Koncentracije bilastina u mlijeku bile su otprilike jednake
polovini koncentracija u majčinoj plazmi. Značaj ovih rezultata kod
ljudi nije poznat.
U studijama plodnosti na pacovima, oralna doza bilastina do 1000
mg/kg/dan nije imala uticaja na ženske i muške reproduktivne organe.
Parenje, plodnost i bremenitost nijesu bili ugroženi.
Na osnovu podataka studije distribucije kod pacova kod kojih je
koncentracija lijeka utvrđivana autoradiografijom, bilastin se ne
akumulira u CNS-u.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon tip A
Magnezijum stearat
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-Al blister. Spoljašnje pakovanje je
složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 tableta i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC PJ PODGORICA
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/2854 - 5147
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
03.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine