Alefoss uputstvo za upotrebu
+:-------------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:---------------------------------------------------------------------:+ |
| | ALEFOSS^(®), tableta, 70 mg | |
| | | |
| | 4 tablete (1 blister sa 4 tablete), u kutiji | |
| | | |
| | 8 tableta (2 blistera sa 4 tablete), u kutiji | |
| | | |
| | 12 tableta (3 blistera sa 4 tablete), u kutiji | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pharmanova d.o.o. Obrenovac |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Industrijska 8, Obrenovac, Srbija |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Pharmanova d.s.d. Podgorica |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Mitra Bakića 50, Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
ALEFOSS^(®) 70 mg, tableta
INN: alendronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 tableta sadrži 91.37 mg natrijum alendronata, što odgovara 70 mg
alendronske kiseline.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bijele, sa podionom crtom na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija osteoporoze u menopauzi. Alefoss^(®) smanjuje rizik od nastanka
preloma kičmenih pršljenova i kuka.
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučena doza je jedna tableta od 70 mg jednom nedjeljno. Optimalno
trajanje terapije bisfosfonatima za liječenje osteoporoze nije
ustanovljeno. Potreba za stalnom primjenom treba biti procijenjena
periodično na osnovu koristi i potencijalnih rizika lijeka Alefoss^(®)
na individualnoj osnovi, posebno poslije 5 ili više godina upotrebe.
Da bi se omogućila adekvatna resorpcija alendronata:
Alefoss^(®) mora da se uzima samo sa običnom vodom, najmanje 30 minuta
prije uzimanja prvog dnevnog obroka, napitka ili nekog drugog leka.
Ostali napici (uključujući mineralnu vodu), hrana i neki ljekovi mogu da
smanje resorpciju alendronata (Pogledati dio 4.5).
Da bi se olakšao prolaz lijeka do želuca i smanjila mogućnost lokalne
iritacije i nadražaja sluzokože jednjaka ili pojave neželjenih reakcija
(Pogledati dio 4.4.):
- Alefoss^(®) smije da se uzme samo ujutru, nakon ustajanja, sa punom
čašom obične vode (količina vode ne smije biti manja od 200 ml).
- Pacijenti bi trebalo da progutaju cijelu tabletu lijeka Alefoss^(®).
Tableta ne smije da se drobi niti žvaće, niti smije da se rastapa u
ustima prije gutanja zbog mogućnosti ulceracije jednjaka.
- Nakon uzimanja lijeka, pacijent ne smije da legne sve dok ne uzme prvi
dnevni obrok i to najranije 30 minuta po uzimanju lijeka.
- Pacijent ne smije da legne najmanje 30 minuta nakon uzimanja
alendronata.
- Alefoss se ne smije uzimati uveče prije spavanja niti ujutru prije
ustajanja.
Pacijenti treba da uzimaju suplemente kalcijuma i vitamina D, ukoliko ih
ne unose hranom u dovoljnim količinama (Pogledati dio 4.4.).
Upotreba kod starijih pacijenata:
U kliničkim studijama nije uočena razlika vezana za godine starosti,
kada su u pitanju bezbjednost ili efikasnost alendronata. Stoga, nije
potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata čija je brzina
glomerularne filtracije veća od
35 ml/min. Alendronat se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem
bubrežne funkcije, kod kojih je brzina glomerularne filtracije manja od
35 ml/min, usljed nedostatka iskustva sa ovim pacijentima.
Upotreba kod djece (ispod 18 godina starosti)
Alendronat se ne preporučuje kod djece i adolescenata ispod 18 godina
starosti zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod
stanja povezanih sa osteoporozom kod pedijatrijskih pacijenata.
Alefoss 70 mg nije ispitivan u liječenju osteoporoze uzrokovane
uzimanjem glukokortikoida.
4.3. Kontraindikacije
- Abnormalnosti jednjaka i drugi faktori koji usporavaju pražnjenje
jednjaka, kao što su striktura jednjaka ili ahalazija.
- Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja u trajanju od najmanje 30
minuta.
- Preosjetljivost na alendronat ili bilo koji od pomoćnih sastojaka
lijeka.
- Hipokalcijemija
Pogledati dio 4.4. ”Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
lijeka”
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Alendronat može da izazove lokalnu iritaciju mukoze gornjeg dijela
gastrointestinalnog trakta. Zbog toga što postoji mogućnost pogoršanja
postojeće bolesti, treba biti obazriv kada se alendronat daje
pacijentima koji imaju aktivna oboljenja gornjeg dijela
gastrointestinalnog trakta kao što su disfagija, oboljenje jednjaka,
gastritis, duodenitis, ulkusi ili pacijentima koji su u skorije vrijeme
(u toku prethodne godine) imali neko ozbiljnije oboljenje
gastrointestinalnog trakta poput peptičkog ulkusa, aktivnog
gastrointestinalnog krvarenja, ili hirurškog zahvata u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta, osim piloroplastike (vidjeti dio 4.3). Kod
pacijenata sa Baretovim ezofagusom ljekari bi trebalo da procijene na
individualnom nivou korist i potencijalni rizik od primjene alendronata.
Neželjene reakcije na jednjaku (koje su ponekad teške i zahtijevaju
hospitalizaciju pacijenta), poput ezofagitisa, ezofagealne ulceracije i
ezofagealnih erozija, a koje su rijetko praćene strikturom jednjaka,
zabilježene su kod pacijenata koji su primali alendronat. Stoga ljekari
moraju da obrate pažnju ukoliko se pojave bilo kakvi znaci ili simptomi
ovakvih reakcija, a pacijentima se mora reći da prestanu sa uzimanjem
alendronata i da potraže pomoć ljekara ukoliko se jave simptomi
iritacije jednjaka poput disfagije, bola prilikom gutanja ili
retrosternalnog bola ili gorušice, bilo novonastale ili pogoršanja
postojeće.
Rizik od pojave teških neželjenih reakcija na jednjaku izgleda da je
veći kod pacijenata koji ne uzimaju alendronat na pravilan način i/ili
koji nastavljaju sa uzimanjem alendronata i nakon pojave simptoma koji
ukazuju na to da je došlo do iritacije jednjaka. Veoma je važno da se
pacijentu daju potpuna i detaljna uputstva o tome kako se dozira i
primjenjuje ovaj lijek i da pacijent u potpunosti shvati ta uputstva
(vidjeti dio 4.2). Pacijente treba upozoriti da nepridržavanje ovih
uputstava može povećati rizik za pojavu problema sa jednjakom.
Iako u opsežnim kliničkim ispitivanjima sa alendronatom nije došlo do
povećanja rizika od pojave
gastričnog i duodenalnog ulkusa, ipak su, nakon stavljanja lijeka u
promet, rijetko zabilježene ove neželjene reakcije, dok su neke od njih
čak bile i ozbiljne i sa komplikacijama.
Kod pacijenata koji boluju od karcinoma, a koji su primali terapiju u
kojoj su primarno primjenjivani
intravenski bisfosfonati, prijavljena je osteonekroza vilice, koja se
javljala nakon ekstrakcije zuba i/ili lokalne infekcije (uključujući
osteomijelitis). Mnogi od ovih pacijenata su primali hemoterapiju i
kortikosteroide. Osteonekroza vilice je takođe zabilježena kod
pacijenata sa osteoporozom koji su bili na terapiji oralnim
bisfosfonatima.
Sljedeće faktore rizika je potrebno uzeti u obzir prilikom evaluacije
individualne opasnosti od razvoja
osteonekroze vilice:
• Potentnost bisfosfonata (najveća je kod zolendronske kiseline), put
primjene (vidjeti iznad) i
kumulativna doza
• Rak, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, pušenje
• Poznato dentalno oboljenje, loša oralna higijena, periodontalno
oboljenje, invazivna dentalna
procedura kao i proteze koje loše naležu.
Potrebno je sprovesti stomatološki pregled sa adekvatnim preventivnim
stomatološkim mjerama prije početka tretmana bisfosfonatima kod
pacijenata sa lošim dentalnim statusom.
Dok primaju terapiju ovi pacijenti treba da izbjegavaju, ukoliko je to
moguće, bilo koje invazivne
stomatološke hirurške intervencije. Kod pacijenata kod kojih se, u toku
terapije bisfosfonatima, pojavi
osteonekroza vilice, stomatološka hirurška intervencija može još više da
pogorša njihovo stanje. Za pacijente koji ipak moraju da se podvrgnu
stomatološkom hirurškom zahvatu ne postoje raspoloživi podaci da li bi
prestanak uzimanja bisfosfonata smanjio rizik za pojavu osteonekroze
vilice. Plan liječenja svakog pacijenta mora da se zasniva na dobroj
kliničkoj procjeni ljekara koji liječi datog pacijenta, a na osnovu
odnosa rizika i koristi za svakog pacijenta posebno.
Dok uzimaju bisfosfonate, potrebno je podsticati pacijente da održavaju
dobru oralnu higijenu, da idu
redovno na rutinske stomatološke preglede i da prijave bilo koji oralni
simptom kao što je klimanje zuba, bol ili otok.
Kod pacijenata koji su uzimali bisfosfonate zabilježeni su slučajevi
bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U postmarketinškom iskustvu
ovi simptomi su rijetko bili ozbiljni i/ili dovodili do
onesposobljenosti pacijenta (vidjeti dio 4.8). Vrijeme koje je proteklo
do pojave simptoma kretalo se u opsegu od jednog dana do nekoliko
mjeseci nakon početka terapije. Kod većine pacijenata došlo je do
povlačenja simptoma nakon obustavljanja terapije. Kod drugih je došlo do
ponovne pojave simptoma kada im je ponovo dat isti lijek ili neki drugi
bisfosfonat.
Atipične frakture subtrohantera i tijela femura prijavljene su tokom
terapije bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijenata koji su bili na
dugoročnoj terapiji osteoporoze. Ove poprečne i kratke kose frakture
mogu se pojaviti bilo gdje duž femura, i to odmah ispod manjeg
trohantera, i tik uz suprakondilarna ispupčenja. Ovi prelomi su se
dešavali nakon minimalne ili nikakve fizičke traume, a kod nekih
pacijenata je zabilježen bol u bedrima, često karakterističan za stres
frakturu, koji se pojavio više nedjelja ili mjeseci prije nego što je
došlo do frakture femura. Prelomi su često uočeni na obije noge i stoga
je potrebno da se kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji su
imali frakturu femura, pregleda i drugi femur. Takođe je zabilježeno da
ove frakture teško zarastaju. Savjetuje se prekid terapije
bisfosfonatima kod pacijenata sa stres frakturama, ukoliko je
individualna procjena pacijenta takva da je veći rizik po pacijenta u
odnosu na korist od terapije.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijentima se savjetuje da prijave bilo
koji bol u butinama, kukovima ili preponama i svaki pacijent kod koga se
manifestuju ovakvi simptomi treba biti pregledan u cilju
dijagnostikovanja nepotpunih fraktura femura.
Nakon stavlajnja lijeka u promet, zabilježeni su rijetki slučajevi
ozbiljnih kožnih reakcija uključujući Stevens-Džonson-ov sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Pacijentima treba reći da, ako propuste da uzmu redovnu dozu lijeka
Alefoss, treba da uzmu jednu tabletu sljedećeg jutra kada se sjete da su
zaboravili da uzmu lijek. Ne smiju uzeti dvije tablete u istom danu, već
treba da se vrate na režim doziranja od jedne tablete jednom nedjeljno
kao što je u početku određeno, a na dan koji sami odaberu.
Alendronat se ne preporučuje pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom
kod kojih je brzina glomerularne filtracije manja od 35 ml/min (vidjeti
dio 4.2).
Takođe treba uzeti u obzir i druge razloge za pojavu osteoporoze osim
deficijencije estrogena i starosne dobi.
Hipokalcemija mora biti korigovana prije početka terapije alendronatom
(vidjeti dio 4.3). Druge poremećaje koji utiču na metabolizam minerala
(poput deficijencije vitamina D i hipoparatireoidizma) je takođe
potrebno efikasno regulisati. Kod pacijenata koji pate od ovih stanja
treba pratiti nivo kalcijuma u serumu i simptome hipokalcemije tokom
terapije lijekom Alefoss^(®).
Zbog pozitivnih efekata alendronata na porast minerala u kostima, može
doći do smanjenja nivoa kalcijuma i fosfata u serumu, naročito kod
pacijenata koji su na terapiji glukokortikoidima i kod kojih postoji
smanjena resorpcija kalcijuma. Ova smanjenja su obično mala i
asimptomatična. Međutim, postoje rijetki izvještaji o simptomatskoj
hipokalcijemiji koja je povremeno bila ozbiljna i često se javljala kod
pacijenata koji su imali neko od predisponirajućih stanja (na primjer
hipoparatireoidizam, deficijencija vitamina D i malapsorpcija
kalcijuma).
Posebno je važno da se obezbijedi unos dovoljnih količina kalcijuma i
vitamina D kod pacijenata koji primaju glukokortikoide.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima
netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije
glukoza-galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ako se uzimaju istovremeno, hrana i napici (uključujući i mineralnu
vodu), suplementi kalcijuma, antacidi i neki ljekovi za oralnu primjenu,
mogu da utiču na resorpciju alendronata. Stoga, pacijenti moraju, nakon
uzimanja alendronata, da sačekaju najmanje 30 minuta prije nego što uzmu
neki drugi lijek oralno (Pogledati dio 4.2 i 5.2.).
Ne očekuju se nikakve druge klinički značajne interakcije sa drugim
ljekovima. Neki pacijenti u kliničkim ispitivanjima primali su estrogen
(intravaginalno, transdermalno ili oralno) u toku terapije alendronatom.
Nisu uočene nikakve neželjene reakcije koje bi mogle da se pripišu
ovakvom istovremenom uzimanju.
Kako primjena NSAIL može dovesti do pojave gastrointestinalne iritacije,
posebnu pažnju je potrebno obratiti pri konkomitantnoj primjeni NSAIL i
alendronata.
Mada nisu sprovedene specifične studije interakcija, u kliničkim
studijama alendronat je korišćen istovremeno sa širokim opsegom ljekova
koji se uobičajeno propisuju, a da pri tome nije uočena pojava
interakcija koje bi bile od kliničkog značaja.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Upotreba tokom trudnoće
Alendronat ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće. Ne postoje adekvatni
podaci o upotrebi alendronata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama
nisu pokazala nikakve direktne štetne efekte alendronata na trudnoću,
razvoj embriona/fetusa ili na postnatalni razvoj. Kada je alendronat dat
ženkama pacova u toku trudnoće, lijek je izazvao distociju povezanu sa
hipokalcijemijom (vidjeti dio 5.3).
Upotreba tokom dojenja
Ne zna se da li se alendronat izlučuje u humano mlijeko. Alendronat ne
bi trebalo da koriste žene koje doje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovođene nikakve studije o uticaju na sposobnost pacijenta da
upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama. Međutim, izvjesne
neželjene reakcije, koje su prijavljene prilikom primjene lijeka
Alefoss^(®), mogu uticati na sposobnost prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanje mašinama pojedinih pacijenata. Individualni odgovor
na lijek Alefoss^(®) može da varira (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
U jednom jednogodišnjem kliničkom ispitivanju na ženama u postmenopauzi
sa osteoporozom ukupna
bezbjednost primjene alendronata od 70 mg (n=519) i alendronata u dozi
od 10 mg/dan (n=370) bila je slična.
U dva trogodišnja klinička ispitivanja identičnog dizajna na ženama u
postmenopauzi (alendronat
10 mg: n=196, placebo: n=397) ukupna bezbjednost primjene alendronata u
dozi od 10 mg/dan i primjene placeba bila je slična.
U donjoj tabeli prikazane su neželjene reakcije koje su zabilježili
istraživači kao moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane ispitivanim
lijekom ako je njihova učestalost bila ≥ 1% u bilo kojoj od ispitivanih
grupa u jednogodišnjem kliničkom ispitivanju ili kod ≥ 1% pacijenata
koji su primali alendronat u dozi od 10 mg/dan i sa većom učestalošću
nego kod pacijenata koji su dobijali placebo u trogodišnjim kliničkim
ispitivanjima:
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Jednogodišnje kliničko | Trogodišnje kliničko |
| | ispitivanje | ispitivanje |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | alendronat | alendronat | alendronat | Placebo |
| | jednom | | | |
| | nedeljno 70 | 10 mg/dan | 10 mg/dan | (n = 397) |
| | mg | | | |
| | | (n = 370) | (n = 196) | % |
| | (n = 519) | | | |
| | | % | % | |
| | % | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Gastrointestinalni | | | | |
| poremećaji: | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| bol u abdomenu | 3.7 | 3.0 | 6.6 | 4.8 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| dispepsija | 2.7 | 2.2 | 3.6 | 3.5 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| regurgitacija | 1.9 | 2.4 | 2.0 | 4.3 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| mučnina | 1.9 | 2.4 | 3.6 | 4.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| distenzija u | 1.0 | 1.4 | 1.0 | 0.8 |
| abdomenu | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| opstipacija | 0.8 | 1.6 | 3.1 | 1.8 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| dijareja | 0.6 | 0.5 | 3.1 | 1.8 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| disfagija | 0.4 | 0.5 | 1.0 | 0.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| flatulencija | 0.4 | 1.6 | 2.6 | 0.5 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| gastritis | 0.2 | 1.1 | 0.5 | 1.3 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ulkus želuca | 0.0 | 1.1 | 0.0 | 0.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ulkus jednjaka | 0.0 | 0.0 | 1.5 | 0.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | | | | |
| mišićno-skeletnog | | | | |
| sistema: | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| bol u kostima, | 2.9 | 3.2 | 4.1 | 2.5 |
| mišićima ili | | | | |
| zglobovima | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| grčevi u mišićima | 0.2 | 1.1 | 0.0 | 1.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | | | | |
| sistema: | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| glavobolja | 0.4 | 0.3 | 2.6 | 1.5 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u kliničkim studijama i/ili
nakon stavljanja lijeka u promet:
Veoma česte, (≥10), Česte (≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, <1/100),
rijetke (≥1/10.000, <1/1000),veoma rijetke (<1/10.000 uključujući i
sporadične slučajeve)
Imunološki poremećaji:
Rijetko: reakcije preosjetljivosti uključujući urtikariju i angioedem
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Rijetko: simptomatska hipokalcijemija, često udružena sa
predisponirajućim stanjima (Pogledati dio 4.4)
Poremećaji nervnog sistema:
Često: glavobolja, nesvjestica*
Povremene: disgezija*
Poremećaji na nivou oka:
Povremene: inflamacija oka (uveitis, skleritis, episkleritis)
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu:
Česte: vertigo*
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: abdominalni bol, dispepsija, konstipacija, dijareja,
flatulencija, ulkus jednjaka (Pogledati dio 4.2 i 4.4), disfagija
(Pogledati dio 4.2 i 4.4), abdominalna distenzija i regurgitacija
Povremeno: mučnina, povraćanje, gastritis, ezofagitis (Pogledati dio 4.2
i 4.4), ezofagealne erozije (Pogledati dio 4.2 i 4.4), melena*
Rijetko: ezofagealne strikture (Pogledati dio 4.2 i 4.4), orofaringealna
ulceracija (Pogledati dio 4.2 i 4.4), PUK (perforacija, ulkus i
krvarenje) u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (pogledati dio
4.4.).
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Česte: alopecija*, pruritis*
Povremeno: osip, eritem
Rijetko: osip sa fotosenzitivnošću, slučajevi teških reakcija na koži
uključujući Stiven Džonsonov sindrom(Stevens-Johnson syndrome) i
toksičnu epidermalnu nekrolizu**
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva
Veoma česte: muskuloskeletalni bol (u kostima, mišićima ili zglobovima)
ponekad jakog intenziteta* (Pogledati dio 4.4)
Česte: oticanje zglobova*
Rijetko: osteonekroza vilice** (Pogledati dio 4.4), atipične stres
frakture proksimalne bedrene kosti*** (neželjena reakcija grupe
bisfosfonata)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Česte: astenija*, periferni edem*
Povremene: prolazni simptomi kao kod odgovora na akutnu fazu (mijalgija,
slabost i, rijetko povišena tjelesna temperatura) karakteristični za
početak terapije*
* Učestalost u kliničkim ispitivanjima bila je slična u obje grupe
(grupa koja je uzimala ljiek i placebo grupa)
** Ova neželjena reakcija je identifikovana kroz postmarketinško
praćenje. Rijetka učestalost je bila procijenjena na osnovu relevantnih
kliničkih ispitivanja.
*** Identifikovano u postmarketinškom iskustvu
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Usljed oralnog predoziranja može doći do pojave hipokalcijemije,
hipofosfatemije i neželjenih reakcija u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta poput stomačnih tegoba, gorušice,
ezofagitisa, gastritisa ili ulkusa.
Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja alendronatom. U
slučaju predoziranja pacijentu treba dati mlijeko ili antacide da bi se
vezao alendronat. Zbog rizika od nadražaja sluznice jednjaka ne smije da
se izaziva povraćanje, a pacijenta treba držati u potpuno uspravnom
položaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Bisfosfonati, ljekovi koji deluju na strukturu
kosti i mineralizaciju
ATC kod: M05BA04
Aktivni sastojak lijeka Alefoss^(®) je natrijum-alendronat, bisfosfonat
koji inhibira resorpciju kostiju posredovanu osteoklastaima, bez
direktnog efekta na formiranje kostiju. Pretklinička ispitivanja su
pokazala da se alendronat prevashodno vezuje na mjestima aktivne
resorpcije. Time inhibira aktivnost osteoklasta bez efekta na
nakupljanje osteoklasta ili njihovo vezivanje na kost. Kost formirana u
toku terapije alendronatom je normalnog kvaliteta.
Terapija postmenopauzalne osteoporoze:
Osteoporoza se definiše kao mineralna gustina kostiju (BMD) kičme ili
kuka koja je za 2.5 standardne devijacije (SD) manja od srednje normalne
vrijednosti za zdravu mladu populaciju, ili kao prethodna fraktura,
nastala zbog krhkosti kostiju, bez obzira na vrijednosti BMD.
Terapijska ekvivalentnost alendronata 70 mg (primjena jednom nedjeljno,
n=519) i alendronata 10 mg (svakodnevno uzimanje, n=370) pokazana je u
jednogodišnjoj multicentričnoj studiji na ženama sa postmenopauzalnom
osteoporozom. Srednje povećanje od početne vrijednosti BMD u lumbalnom
dijelu kičmenog stuba nakon godinu dana bilo je 5.1% (95% CI: 4.8, 5.4%)
u grupi koja je primala
70 mg alendronata jednom nedjeljno i 5.4% (95% CI: 5.0, 5.8% ) u grupi
koja je primala 10 mg alendronata jednom dnevno. Srednje vrijednosti
povećanja BMD bila su 2.3% i 2.9% u vratu femura i 2.9% i 3.1% u cijelom
kuku u grupi koja je primala 70 mg jednom nedjeljno, odnosno u grupi
koja je primala 10 mg jednom dnevno, redom. Dvije ispitivane grupe
takođe su bile slične po pitanju povećanja BMD na drugim mjestima na
skeletu.
Efekat alendronata na koštanu masu i incidencu fraktura kod žena u
postmenopauzi ispitivan je u dvije studije ispitivanja inicijalne
efikasnosti identičnog dizajna (n=994), kao i u tzv. FIT studiji
(”Fracture Intervention Trial”: n=6.459).
U studijama inicijalne efikasnosti, povećanje srednje vrijednosti BMD u
grupi koja je primala alendronat u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu
na placebo nakon tri godine iznosilo je 8.8%, 5.9%, odnosno 7.8% na
kičmenom stubu, vratu femura i trohanteru, redom. Takođe je došlo do
značajnog povećanja ukupnog BMD cijelog skeleta. Uočeno je smanjenje od
48% (alendronat 3.2% u odnosu na placebo 6.2%) u grupi pacijenata koji
su liječeni alendronatom, a koji su imali jednu ili više fraktura
kičmenih pršljenova u odnosu na one koji su primali placebo. U
dvogodišnjem produžetku ovih studija, BMD kičmenog stuba i trohantera
nastavio je da se povećava, a BMD vrata femura i ukupnog skeleta je
održan na istom nivou.
FIT studija se sastojala od dvije placebo-kontrolisane studije u kojima
je alendronat primjenjivan kao dnevna terapija (5 mg dnevno tokom dvije
godine i 10 mg dnevno tokom još jedne ili dvije dodatne godine)
FIT 1: Trogodišnja studija na 2.027 pacijenata koji su imali najmanje
jedan prethodni (kompresivni) prelom kičmenog pršljena na početku
studije. U ovoj studiji dnevno davanje alendronata smanjilo je pojavu ≥1
novog preloma kičmenog pršljena za 47% (7.9% kod alendronata u odnosu na
15% kod placeba). Pored toga, uočena je statistički značajna razlika u
smanjenju incidence preloma kuka (1.1% u odnosu na 2.2%, što je
smanjenje od 51%).
FIT 2: Četvorogodišnja studija na 4.432 pacijenata sa malom koštanom
masom, ali bez prethodnih preloma kičmenog pršljena na početku studije.
U ovoj studiji analizom podataka dobijenih iz podgrupe žena sa
osteoporozom (37% opšte populacije koji odgovaraju gore navedenoj
definiciji osteoporoze) uočena je značajna razlika u incidenci preloma
kuka (alendronat 1.0% u odnosu na placebo 2.2%, što je smanjenje od 56%)
i u incidenci ≥1 preloma kičmenog pršljena (2.9% u odnosu na 5.8%, što
je smanjenje od 50%).
Nalazi laboratorijskih testova
U kliničkim studijama zabilježena su asimptomatska, blaga i prolazna
smanjenja nivoa kalcijuma i fosfata u serumu kod oko 18%, odnosno 10%
pacijenata koji su uzimali alendronat u dozi od 10 mg dnevno u poređenju
sa oko 12%, odnosno 3% pacijenata koji su primali placebo. Međutim,
incidenca smanjenja nivoa kalcijuma u serumu na < 8 mg/dl (2,0 mmol/l) i
fosfata u serumu na ≤ 2.0 mg/dl
(0.65 mmol/l) bila je slična u obje ispitivane grupe.
Pedijatrijski pacijenti
Alendronat je ispitivan na malom broju pacijenata mlađih od 18 godina
koji su bolovali od osteogenesis imperfecta. Rezultati ovih ispitivanja
su nedovoljni da bi opravdali upotrebu ovog lijeka kod djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
U odnosu na intravensku referentnu dozu, prosječna oralna
bioraspoloživost alendronata kod žena bila je 0.64% kod doza koje su se
kretale u opsegu od 5 mg do 70 mg kada je lijek primjenjivan ujutru na
prazan želudac i dva sata prije uzimanja standardnog doručka. Slično,
bioraspoloživost je smanjena na procijenjenih 0.46% i 0.39% kada je
alendronat davan jedan sat ili pola sata prije standardnog doručka. U
studijama osteoporoze alendronat je bio efikasan kada je davan najmanje
30 minuta prije uzimanja prvog dnevnog obroka ili napitka.
Bioraspoloživost je bila zanemarljiva bez obzira na to da li je
alendronat davan uz standardizovan doručak ili do dva sata nakon
standardizovanog doručka. Istovremena primjena alendronata i kafe ili
soka od pomorandže smanjila je bioraspoloživost za oko 60%.
Kod zdravih dobrovoljaca, oralni prednizon (20 mg tri puta dnevno tokom
pet dana) nije doveo do klinički značajne promjene u oralnoj
bioraspoloživosti alendronata (prosječan porast od 20 do 44%).
Distribucija
Ispitivanja na pacovima pokazala su da se alendronat prolazno
distribuira u meka tkiva nakon intravenskog davanja doze od 1mg/kg i.v,
ali se nakon toga brzo ponovo distribuira u kosti ili se izlučuje u
urin. Prosječni volumen distribucije u stanju ravnoteže, ne uključujući
kosti, iznosi najmanje 28 litara kod ljudi. Koncentracija alendronata u
plazmi nakon davanja terapijskih oralnih doza je isuviše mala da bi se
uradilo analitičko određivanje (<5 ng/ml). Vezivanje za proteine plazme
kod ljudi je oko 78%.
Biotransformacija
Nema podataka da se alendronat metaboliše kod životinja ili ljudi.
Eliminacija
Nakon davanja pojedinačne intravenske doze [¹⁴C] alendronata, oko 50%
unijete radioaktivnosti se izluči u urin u toku prva 72 sata, a malo ili
nimalo radioaktivnosti se izluči u feces. Nakon davanja pojedinačne
intravenske doze od 10 mg, bubrežni klirens alendronata iznosi 71
ml/min, a sistemski klirens ne prelazi 200 ml/min. Koncentracije u
plazmi opadaju za više od 95% u toku prvih šest sati nakon intravenske
primjene. Terminalno poluvrijeme eliminacije kod ljudi procijenjeno je
na preko deset godina, što je odraz otpuštanja alendronata iz skeleta.
Alendronat se ne izlučuje acido-baznim transportnim sistemom u bubrezima
kod pacova i stoga se ne očekuje da remeti izlučivanje drugih ljekova
koji se kod ljudi izlučuju preko ovog sistema.
Karakteristike kod pacijenata
Pretkliničke studije pokazuju da se alendronat koji se nije deponovao u
kostima brzo izlučuje u urin. Kod životinja nije dokazano da dolazi do
zasićenja unosa u kosti nakon dugotrajne primjene lijeka u kumulativnim
intravenskim dozama i do 35 mg/kg. Mada ne postoje raspoloživi klinički
podaci vjerovatno je da je, kao i kod životinja, eliminacija alendronata
preko bubrega smanjena kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom.
Stoga, može da se očekuje nešto veća akumulacija alendronata u kostima
kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci pokazuju da ne postoje specifične opasnosti za ljude
na osnovu standardnih farmakoloških ispitivanja bezbjednosti,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog
potencijala. Ispitivanja na pacovima su pokazala da je davanje
alendronata tokom skotnosti dovelo do otežanog okota koji je bio
uzrokovan hipokalcijemijom. U studijama na pacovima kojima su davane
visoke doze došlo je do povećanja incidence nepotpune osifikacije kod
fetusa. Nema dovoljno podataka koji bi ukazali da li se ova pojava
javlja i kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sorbitol
Kukuruzni skrob
Natrijum skrobglikolat
Stearinska kiselina
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
Lijek se ne smije upotrebljavati po isteku roka trajanja koji je označen
na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25⁰C.
Čuvati van domašaja djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
ALEFOSS, tablete, 70 mg 4 x 70 mg (1 Al/Al blister sa 4 tablete), sa
uputstvom za pacijenta
ALEFOSS, tablete, 70 mg 8 x 70 mg (2 Al/Al blistera sa 4 tablete), sa
uputstvom za pacijenta
ALEFOSS, tablete, 70 mg 12 x 70 mg (3 Al/Al blistera sa 4 tablete), sa
uputstvom za pacijenta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Pharmanova d.s.d Podgorica
Mitra Bakića 50
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 4 tablete (1x4): 2030/13/518 – 2015
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 8 tablete (2x4): 2030/13/519 - 2016
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 12 tablete (3x4): 2030/13/520 - 2017
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 4 tablete (1x4): 09.12.2013. godine
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 8 tablete (2x4): 09.12.2013. godine
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 12 tablete (3x4): 09.12.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2013.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:---------------------------------------------------------------------:+ |
| | ALEFOSS^(®), tableta, 70 mg | |
| | | |
| | 4 tablete (1 blister sa 4 tablete), u kutiji | |
| | | |
| | 8 tableta (2 blistera sa 4 tablete), u kutiji | |
| | | |
| | 12 tableta (3 blistera sa 4 tablete), u kutiji | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Pharmanova d.o.o. Obrenovac |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Industrijska 8, Obrenovac, Srbija |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Pharmanova d.s.d. Podgorica |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Mitra Bakića 50, Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
ALEFOSS^(®) 70 mg, tableta
INN: alendronska kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 tableta sadrži 91.37 mg natrijum alendronata, što odgovara 70 mg
alendronske kiseline.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bijele, sa podionom crtom na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija osteoporoze u menopauzi. Alefoss^(®) smanjuje rizik od nastanka
preloma kičmenih pršljenova i kuka.
4.2. Doziranje i način primjene
Preporučena doza je jedna tableta od 70 mg jednom nedjeljno. Optimalno
trajanje terapije bisfosfonatima za liječenje osteoporoze nije
ustanovljeno. Potreba za stalnom primjenom treba biti procijenjena
periodično na osnovu koristi i potencijalnih rizika lijeka Alefoss^(®)
na individualnoj osnovi, posebno poslije 5 ili više godina upotrebe.
Da bi se omogućila adekvatna resorpcija alendronata:
Alefoss^(®) mora da se uzima samo sa običnom vodom, najmanje 30 minuta
prije uzimanja prvog dnevnog obroka, napitka ili nekog drugog leka.
Ostali napici (uključujući mineralnu vodu), hrana i neki ljekovi mogu da
smanje resorpciju alendronata (Pogledati dio 4.5).
Da bi se olakšao prolaz lijeka do želuca i smanjila mogućnost lokalne
iritacije i nadražaja sluzokože jednjaka ili pojave neželjenih reakcija
(Pogledati dio 4.4.):
- Alefoss^(®) smije da se uzme samo ujutru, nakon ustajanja, sa punom
čašom obične vode (količina vode ne smije biti manja od 200 ml).
- Pacijenti bi trebalo da progutaju cijelu tabletu lijeka Alefoss^(®).
Tableta ne smije da se drobi niti žvaće, niti smije da se rastapa u
ustima prije gutanja zbog mogućnosti ulceracije jednjaka.
- Nakon uzimanja lijeka, pacijent ne smije da legne sve dok ne uzme prvi
dnevni obrok i to najranije 30 minuta po uzimanju lijeka.
- Pacijent ne smije da legne najmanje 30 minuta nakon uzimanja
alendronata.
- Alefoss se ne smije uzimati uveče prije spavanja niti ujutru prije
ustajanja.
Pacijenti treba da uzimaju suplemente kalcijuma i vitamina D, ukoliko ih
ne unose hranom u dovoljnim količinama (Pogledati dio 4.4.).
Upotreba kod starijih pacijenata:
U kliničkim studijama nije uočena razlika vezana za godine starosti,
kada su u pitanju bezbjednost ili efikasnost alendronata. Stoga, nije
potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Upotreba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata čija je brzina
glomerularne filtracije veća od
35 ml/min. Alendronat se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem
bubrežne funkcije, kod kojih je brzina glomerularne filtracije manja od
35 ml/min, usljed nedostatka iskustva sa ovim pacijentima.
Upotreba kod djece (ispod 18 godina starosti)
Alendronat se ne preporučuje kod djece i adolescenata ispod 18 godina
starosti zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod
stanja povezanih sa osteoporozom kod pedijatrijskih pacijenata.
Alefoss 70 mg nije ispitivan u liječenju osteoporoze uzrokovane
uzimanjem glukokortikoida.
4.3. Kontraindikacije
- Abnormalnosti jednjaka i drugi faktori koji usporavaju pražnjenje
jednjaka, kao što su striktura jednjaka ili ahalazija.
- Nemogućnost stajanja ili uspravnog sjedenja u trajanju od najmanje 30
minuta.
- Preosjetljivost na alendronat ili bilo koji od pomoćnih sastojaka
lijeka.
- Hipokalcijemija
Pogledati dio 4.4. ”Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
lijeka”
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Alendronat može da izazove lokalnu iritaciju mukoze gornjeg dijela
gastrointestinalnog trakta. Zbog toga što postoji mogućnost pogoršanja
postojeće bolesti, treba biti obazriv kada se alendronat daje
pacijentima koji imaju aktivna oboljenja gornjeg dijela
gastrointestinalnog trakta kao što su disfagija, oboljenje jednjaka,
gastritis, duodenitis, ulkusi ili pacijentima koji su u skorije vrijeme
(u toku prethodne godine) imali neko ozbiljnije oboljenje
gastrointestinalnog trakta poput peptičkog ulkusa, aktivnog
gastrointestinalnog krvarenja, ili hirurškog zahvata u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta, osim piloroplastike (vidjeti dio 4.3). Kod
pacijenata sa Baretovim ezofagusom ljekari bi trebalo da procijene na
individualnom nivou korist i potencijalni rizik od primjene alendronata.
Neželjene reakcije na jednjaku (koje su ponekad teške i zahtijevaju
hospitalizaciju pacijenta), poput ezofagitisa, ezofagealne ulceracije i
ezofagealnih erozija, a koje su rijetko praćene strikturom jednjaka,
zabilježene su kod pacijenata koji su primali alendronat. Stoga ljekari
moraju da obrate pažnju ukoliko se pojave bilo kakvi znaci ili simptomi
ovakvih reakcija, a pacijentima se mora reći da prestanu sa uzimanjem
alendronata i da potraže pomoć ljekara ukoliko se jave simptomi
iritacije jednjaka poput disfagije, bola prilikom gutanja ili
retrosternalnog bola ili gorušice, bilo novonastale ili pogoršanja
postojeće.
Rizik od pojave teških neželjenih reakcija na jednjaku izgleda da je
veći kod pacijenata koji ne uzimaju alendronat na pravilan način i/ili
koji nastavljaju sa uzimanjem alendronata i nakon pojave simptoma koji
ukazuju na to da je došlo do iritacije jednjaka. Veoma je važno da se
pacijentu daju potpuna i detaljna uputstva o tome kako se dozira i
primjenjuje ovaj lijek i da pacijent u potpunosti shvati ta uputstva
(vidjeti dio 4.2). Pacijente treba upozoriti da nepridržavanje ovih
uputstava može povećati rizik za pojavu problema sa jednjakom.
Iako u opsežnim kliničkim ispitivanjima sa alendronatom nije došlo do
povećanja rizika od pojave
gastričnog i duodenalnog ulkusa, ipak su, nakon stavljanja lijeka u
promet, rijetko zabilježene ove neželjene reakcije, dok su neke od njih
čak bile i ozbiljne i sa komplikacijama.
Kod pacijenata koji boluju od karcinoma, a koji su primali terapiju u
kojoj su primarno primjenjivani
intravenski bisfosfonati, prijavljena je osteonekroza vilice, koja se
javljala nakon ekstrakcije zuba i/ili lokalne infekcije (uključujući
osteomijelitis). Mnogi od ovih pacijenata su primali hemoterapiju i
kortikosteroide. Osteonekroza vilice je takođe zabilježena kod
pacijenata sa osteoporozom koji su bili na terapiji oralnim
bisfosfonatima.
Sljedeće faktore rizika je potrebno uzeti u obzir prilikom evaluacije
individualne opasnosti od razvoja
osteonekroze vilice:
• Potentnost bisfosfonata (najveća je kod zolendronske kiseline), put
primjene (vidjeti iznad) i
kumulativna doza
• Rak, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, pušenje
• Poznato dentalno oboljenje, loša oralna higijena, periodontalno
oboljenje, invazivna dentalna
procedura kao i proteze koje loše naležu.
Potrebno je sprovesti stomatološki pregled sa adekvatnim preventivnim
stomatološkim mjerama prije početka tretmana bisfosfonatima kod
pacijenata sa lošim dentalnim statusom.
Dok primaju terapiju ovi pacijenti treba da izbjegavaju, ukoliko je to
moguće, bilo koje invazivne
stomatološke hirurške intervencije. Kod pacijenata kod kojih se, u toku
terapije bisfosfonatima, pojavi
osteonekroza vilice, stomatološka hirurška intervencija može još više da
pogorša njihovo stanje. Za pacijente koji ipak moraju da se podvrgnu
stomatološkom hirurškom zahvatu ne postoje raspoloživi podaci da li bi
prestanak uzimanja bisfosfonata smanjio rizik za pojavu osteonekroze
vilice. Plan liječenja svakog pacijenta mora da se zasniva na dobroj
kliničkoj procjeni ljekara koji liječi datog pacijenta, a na osnovu
odnosa rizika i koristi za svakog pacijenta posebno.
Dok uzimaju bisfosfonate, potrebno je podsticati pacijente da održavaju
dobru oralnu higijenu, da idu
redovno na rutinske stomatološke preglede i da prijave bilo koji oralni
simptom kao što je klimanje zuba, bol ili otok.
Kod pacijenata koji su uzimali bisfosfonate zabilježeni su slučajevi
bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U postmarketinškom iskustvu
ovi simptomi su rijetko bili ozbiljni i/ili dovodili do
onesposobljenosti pacijenta (vidjeti dio 4.8). Vrijeme koje je proteklo
do pojave simptoma kretalo se u opsegu od jednog dana do nekoliko
mjeseci nakon početka terapije. Kod većine pacijenata došlo je do
povlačenja simptoma nakon obustavljanja terapije. Kod drugih je došlo do
ponovne pojave simptoma kada im je ponovo dat isti lijek ili neki drugi
bisfosfonat.
Atipične frakture subtrohantera i tijela femura prijavljene su tokom
terapije bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijenata koji su bili na
dugoročnoj terapiji osteoporoze. Ove poprečne i kratke kose frakture
mogu se pojaviti bilo gdje duž femura, i to odmah ispod manjeg
trohantera, i tik uz suprakondilarna ispupčenja. Ovi prelomi su se
dešavali nakon minimalne ili nikakve fizičke traume, a kod nekih
pacijenata je zabilježen bol u bedrima, često karakterističan za stres
frakturu, koji se pojavio više nedjelja ili mjeseci prije nego što je
došlo do frakture femura. Prelomi su često uočeni na obije noge i stoga
je potrebno da se kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji su
imali frakturu femura, pregleda i drugi femur. Takođe je zabilježeno da
ove frakture teško zarastaju. Savjetuje se prekid terapije
bisfosfonatima kod pacijenata sa stres frakturama, ukoliko je
individualna procjena pacijenta takva da je veći rizik po pacijenta u
odnosu na korist od terapije.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijentima se savjetuje da prijave bilo
koji bol u butinama, kukovima ili preponama i svaki pacijent kod koga se
manifestuju ovakvi simptomi treba biti pregledan u cilju
dijagnostikovanja nepotpunih fraktura femura.
Nakon stavlajnja lijeka u promet, zabilježeni su rijetki slučajevi
ozbiljnih kožnih reakcija uključujući Stevens-Džonson-ov sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Pacijentima treba reći da, ako propuste da uzmu redovnu dozu lijeka
Alefoss, treba da uzmu jednu tabletu sljedećeg jutra kada se sjete da su
zaboravili da uzmu lijek. Ne smiju uzeti dvije tablete u istom danu, već
treba da se vrate na režim doziranja od jedne tablete jednom nedjeljno
kao što je u početku određeno, a na dan koji sami odaberu.
Alendronat se ne preporučuje pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom
kod kojih je brzina glomerularne filtracije manja od 35 ml/min (vidjeti
dio 4.2).
Takođe treba uzeti u obzir i druge razloge za pojavu osteoporoze osim
deficijencije estrogena i starosne dobi.
Hipokalcemija mora biti korigovana prije početka terapije alendronatom
(vidjeti dio 4.3). Druge poremećaje koji utiču na metabolizam minerala
(poput deficijencije vitamina D i hipoparatireoidizma) je takođe
potrebno efikasno regulisati. Kod pacijenata koji pate od ovih stanja
treba pratiti nivo kalcijuma u serumu i simptome hipokalcemije tokom
terapije lijekom Alefoss^(®).
Zbog pozitivnih efekata alendronata na porast minerala u kostima, može
doći do smanjenja nivoa kalcijuma i fosfata u serumu, naročito kod
pacijenata koji su na terapiji glukokortikoidima i kod kojih postoji
smanjena resorpcija kalcijuma. Ova smanjenja su obično mala i
asimptomatična. Međutim, postoje rijetki izvještaji o simptomatskoj
hipokalcijemiji koja je povremeno bila ozbiljna i često se javljala kod
pacijenata koji su imali neko od predisponirajućih stanja (na primjer
hipoparatireoidizam, deficijencija vitamina D i malapsorpcija
kalcijuma).
Posebno je važno da se obezbijedi unos dovoljnih količina kalcijuma i
vitamina D kod pacijenata koji primaju glukokortikoide.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima
netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije
glukoza-galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ako se uzimaju istovremeno, hrana i napici (uključujući i mineralnu
vodu), suplementi kalcijuma, antacidi i neki ljekovi za oralnu primjenu,
mogu da utiču na resorpciju alendronata. Stoga, pacijenti moraju, nakon
uzimanja alendronata, da sačekaju najmanje 30 minuta prije nego što uzmu
neki drugi lijek oralno (Pogledati dio 4.2 i 5.2.).
Ne očekuju se nikakve druge klinički značajne interakcije sa drugim
ljekovima. Neki pacijenti u kliničkim ispitivanjima primali su estrogen
(intravaginalno, transdermalno ili oralno) u toku terapije alendronatom.
Nisu uočene nikakve neželjene reakcije koje bi mogle da se pripišu
ovakvom istovremenom uzimanju.
Kako primjena NSAIL može dovesti do pojave gastrointestinalne iritacije,
posebnu pažnju je potrebno obratiti pri konkomitantnoj primjeni NSAIL i
alendronata.
Mada nisu sprovedene specifične studije interakcija, u kliničkim
studijama alendronat je korišćen istovremeno sa širokim opsegom ljekova
koji se uobičajeno propisuju, a da pri tome nije uočena pojava
interakcija koje bi bile od kliničkog značaja.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Upotreba tokom trudnoće
Alendronat ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće. Ne postoje adekvatni
podaci o upotrebi alendronata kod trudnica. Ispitivanja na životinjama
nisu pokazala nikakve direktne štetne efekte alendronata na trudnoću,
razvoj embriona/fetusa ili na postnatalni razvoj. Kada je alendronat dat
ženkama pacova u toku trudnoće, lijek je izazvao distociju povezanu sa
hipokalcijemijom (vidjeti dio 5.3).
Upotreba tokom dojenja
Ne zna se da li se alendronat izlučuje u humano mlijeko. Alendronat ne
bi trebalo da koriste žene koje doje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovođene nikakve studije o uticaju na sposobnost pacijenta da
upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama. Međutim, izvjesne
neželjene reakcije, koje su prijavljene prilikom primjene lijeka
Alefoss^(®), mogu uticati na sposobnost prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanje mašinama pojedinih pacijenata. Individualni odgovor
na lijek Alefoss^(®) može da varira (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
U jednom jednogodišnjem kliničkom ispitivanju na ženama u postmenopauzi
sa osteoporozom ukupna
bezbjednost primjene alendronata od 70 mg (n=519) i alendronata u dozi
od 10 mg/dan (n=370) bila je slična.
U dva trogodišnja klinička ispitivanja identičnog dizajna na ženama u
postmenopauzi (alendronat
10 mg: n=196, placebo: n=397) ukupna bezbjednost primjene alendronata u
dozi od 10 mg/dan i primjene placeba bila je slična.
U donjoj tabeli prikazane su neželjene reakcije koje su zabilježili
istraživači kao moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane ispitivanim
lijekom ako je njihova učestalost bila ≥ 1% u bilo kojoj od ispitivanih
grupa u jednogodišnjem kliničkom ispitivanju ili kod ≥ 1% pacijenata
koji su primali alendronat u dozi od 10 mg/dan i sa većom učestalošću
nego kod pacijenata koji su dobijali placebo u trogodišnjim kliničkim
ispitivanjima:
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Jednogodišnje kliničko | Trogodišnje kliničko |
| | ispitivanje | ispitivanje |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | alendronat | alendronat | alendronat | Placebo |
| | jednom | | | |
| | nedeljno 70 | 10 mg/dan | 10 mg/dan | (n = 397) |
| | mg | | | |
| | | (n = 370) | (n = 196) | % |
| | (n = 519) | | | |
| | | % | % | |
| | % | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Gastrointestinalni | | | | |
| poremećaji: | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| bol u abdomenu | 3.7 | 3.0 | 6.6 | 4.8 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| dispepsija | 2.7 | 2.2 | 3.6 | 3.5 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| regurgitacija | 1.9 | 2.4 | 2.0 | 4.3 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| mučnina | 1.9 | 2.4 | 3.6 | 4.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| distenzija u | 1.0 | 1.4 | 1.0 | 0.8 |
| abdomenu | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| opstipacija | 0.8 | 1.6 | 3.1 | 1.8 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| dijareja | 0.6 | 0.5 | 3.1 | 1.8 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| disfagija | 0.4 | 0.5 | 1.0 | 0.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| flatulencija | 0.4 | 1.6 | 2.6 | 0.5 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| gastritis | 0.2 | 1.1 | 0.5 | 1.3 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ulkus želuca | 0.0 | 1.1 | 0.0 | 0.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| ulkus jednjaka | 0.0 | 0.0 | 1.5 | 0.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | | | | |
| mišićno-skeletnog | | | | |
| sistema: | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| bol u kostima, | 2.9 | 3.2 | 4.1 | 2.5 |
| mišićima ili | | | | |
| zglobovima | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| grčevi u mišićima | 0.2 | 1.1 | 0.0 | 1.0 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | | | | |
| sistema: | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| glavobolja | 0.4 | 0.3 | 2.6 | 1.5 |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u kliničkim studijama i/ili
nakon stavljanja lijeka u promet:
Veoma česte, (≥10), Česte (≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, <1/100),
rijetke (≥1/10.000, <1/1000),veoma rijetke (<1/10.000 uključujući i
sporadične slučajeve)
Imunološki poremećaji:
Rijetko: reakcije preosjetljivosti uključujući urtikariju i angioedem
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Rijetko: simptomatska hipokalcijemija, često udružena sa
predisponirajućim stanjima (Pogledati dio 4.4)
Poremećaji nervnog sistema:
Često: glavobolja, nesvjestica*
Povremene: disgezija*
Poremećaji na nivou oka:
Povremene: inflamacija oka (uveitis, skleritis, episkleritis)
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu:
Česte: vertigo*
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: abdominalni bol, dispepsija, konstipacija, dijareja,
flatulencija, ulkus jednjaka (Pogledati dio 4.2 i 4.4), disfagija
(Pogledati dio 4.2 i 4.4), abdominalna distenzija i regurgitacija
Povremeno: mučnina, povraćanje, gastritis, ezofagitis (Pogledati dio 4.2
i 4.4), ezofagealne erozije (Pogledati dio 4.2 i 4.4), melena*
Rijetko: ezofagealne strikture (Pogledati dio 4.2 i 4.4), orofaringealna
ulceracija (Pogledati dio 4.2 i 4.4), PUK (perforacija, ulkus i
krvarenje) u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (pogledati dio
4.4.).
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Česte: alopecija*, pruritis*
Povremeno: osip, eritem
Rijetko: osip sa fotosenzitivnošću, slučajevi teških reakcija na koži
uključujući Stiven Džonsonov sindrom(Stevens-Johnson syndrome) i
toksičnu epidermalnu nekrolizu**
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva
Veoma česte: muskuloskeletalni bol (u kostima, mišićima ili zglobovima)
ponekad jakog intenziteta* (Pogledati dio 4.4)
Česte: oticanje zglobova*
Rijetko: osteonekroza vilice** (Pogledati dio 4.4), atipične stres
frakture proksimalne bedrene kosti*** (neželjena reakcija grupe
bisfosfonata)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Česte: astenija*, periferni edem*
Povremene: prolazni simptomi kao kod odgovora na akutnu fazu (mijalgija,
slabost i, rijetko povišena tjelesna temperatura) karakteristični za
početak terapije*
* Učestalost u kliničkim ispitivanjima bila je slična u obje grupe
(grupa koja je uzimala ljiek i placebo grupa)
** Ova neželjena reakcija je identifikovana kroz postmarketinško
praćenje. Rijetka učestalost je bila procijenjena na osnovu relevantnih
kliničkih ispitivanja.
*** Identifikovano u postmarketinškom iskustvu
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Usljed oralnog predoziranja može doći do pojave hipokalcijemije,
hipofosfatemije i neželjenih reakcija u gornjem dijelu
gastrointestinalnog trakta poput stomačnih tegoba, gorušice,
ezofagitisa, gastritisa ili ulkusa.
Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja alendronatom. U
slučaju predoziranja pacijentu treba dati mlijeko ili antacide da bi se
vezao alendronat. Zbog rizika od nadražaja sluznice jednjaka ne smije da
se izaziva povraćanje, a pacijenta treba držati u potpuno uspravnom
položaju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Bisfosfonati, ljekovi koji deluju na strukturu
kosti i mineralizaciju
ATC kod: M05BA04
Aktivni sastojak lijeka Alefoss^(®) je natrijum-alendronat, bisfosfonat
koji inhibira resorpciju kostiju posredovanu osteoklastaima, bez
direktnog efekta na formiranje kostiju. Pretklinička ispitivanja su
pokazala da se alendronat prevashodno vezuje na mjestima aktivne
resorpcije. Time inhibira aktivnost osteoklasta bez efekta na
nakupljanje osteoklasta ili njihovo vezivanje na kost. Kost formirana u
toku terapije alendronatom je normalnog kvaliteta.
Terapija postmenopauzalne osteoporoze:
Osteoporoza se definiše kao mineralna gustina kostiju (BMD) kičme ili
kuka koja je za 2.5 standardne devijacije (SD) manja od srednje normalne
vrijednosti za zdravu mladu populaciju, ili kao prethodna fraktura,
nastala zbog krhkosti kostiju, bez obzira na vrijednosti BMD.
Terapijska ekvivalentnost alendronata 70 mg (primjena jednom nedjeljno,
n=519) i alendronata 10 mg (svakodnevno uzimanje, n=370) pokazana je u
jednogodišnjoj multicentričnoj studiji na ženama sa postmenopauzalnom
osteoporozom. Srednje povećanje od početne vrijednosti BMD u lumbalnom
dijelu kičmenog stuba nakon godinu dana bilo je 5.1% (95% CI: 4.8, 5.4%)
u grupi koja je primala
70 mg alendronata jednom nedjeljno i 5.4% (95% CI: 5.0, 5.8% ) u grupi
koja je primala 10 mg alendronata jednom dnevno. Srednje vrijednosti
povećanja BMD bila su 2.3% i 2.9% u vratu femura i 2.9% i 3.1% u cijelom
kuku u grupi koja je primala 70 mg jednom nedjeljno, odnosno u grupi
koja je primala 10 mg jednom dnevno, redom. Dvije ispitivane grupe
takođe su bile slične po pitanju povećanja BMD na drugim mjestima na
skeletu.
Efekat alendronata na koštanu masu i incidencu fraktura kod žena u
postmenopauzi ispitivan je u dvije studije ispitivanja inicijalne
efikasnosti identičnog dizajna (n=994), kao i u tzv. FIT studiji
(”Fracture Intervention Trial”: n=6.459).
U studijama inicijalne efikasnosti, povećanje srednje vrijednosti BMD u
grupi koja je primala alendronat u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu
na placebo nakon tri godine iznosilo je 8.8%, 5.9%, odnosno 7.8% na
kičmenom stubu, vratu femura i trohanteru, redom. Takođe je došlo do
značajnog povećanja ukupnog BMD cijelog skeleta. Uočeno je smanjenje od
48% (alendronat 3.2% u odnosu na placebo 6.2%) u grupi pacijenata koji
su liječeni alendronatom, a koji su imali jednu ili više fraktura
kičmenih pršljenova u odnosu na one koji su primali placebo. U
dvogodišnjem produžetku ovih studija, BMD kičmenog stuba i trohantera
nastavio je da se povećava, a BMD vrata femura i ukupnog skeleta je
održan na istom nivou.
FIT studija se sastojala od dvije placebo-kontrolisane studije u kojima
je alendronat primjenjivan kao dnevna terapija (5 mg dnevno tokom dvije
godine i 10 mg dnevno tokom još jedne ili dvije dodatne godine)
FIT 1: Trogodišnja studija na 2.027 pacijenata koji su imali najmanje
jedan prethodni (kompresivni) prelom kičmenog pršljena na početku
studije. U ovoj studiji dnevno davanje alendronata smanjilo je pojavu ≥1
novog preloma kičmenog pršljena za 47% (7.9% kod alendronata u odnosu na
15% kod placeba). Pored toga, uočena je statistički značajna razlika u
smanjenju incidence preloma kuka (1.1% u odnosu na 2.2%, što je
smanjenje od 51%).
FIT 2: Četvorogodišnja studija na 4.432 pacijenata sa malom koštanom
masom, ali bez prethodnih preloma kičmenog pršljena na početku studije.
U ovoj studiji analizom podataka dobijenih iz podgrupe žena sa
osteoporozom (37% opšte populacije koji odgovaraju gore navedenoj
definiciji osteoporoze) uočena je značajna razlika u incidenci preloma
kuka (alendronat 1.0% u odnosu na placebo 2.2%, što je smanjenje od 56%)
i u incidenci ≥1 preloma kičmenog pršljena (2.9% u odnosu na 5.8%, što
je smanjenje od 50%).
Nalazi laboratorijskih testova
U kliničkim studijama zabilježena su asimptomatska, blaga i prolazna
smanjenja nivoa kalcijuma i fosfata u serumu kod oko 18%, odnosno 10%
pacijenata koji su uzimali alendronat u dozi od 10 mg dnevno u poređenju
sa oko 12%, odnosno 3% pacijenata koji su primali placebo. Međutim,
incidenca smanjenja nivoa kalcijuma u serumu na < 8 mg/dl (2,0 mmol/l) i
fosfata u serumu na ≤ 2.0 mg/dl
(0.65 mmol/l) bila je slična u obje ispitivane grupe.
Pedijatrijski pacijenti
Alendronat je ispitivan na malom broju pacijenata mlađih od 18 godina
koji su bolovali od osteogenesis imperfecta. Rezultati ovih ispitivanja
su nedovoljni da bi opravdali upotrebu ovog lijeka kod djece.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
U odnosu na intravensku referentnu dozu, prosječna oralna
bioraspoloživost alendronata kod žena bila je 0.64% kod doza koje su se
kretale u opsegu od 5 mg do 70 mg kada je lijek primjenjivan ujutru na
prazan želudac i dva sata prije uzimanja standardnog doručka. Slično,
bioraspoloživost je smanjena na procijenjenih 0.46% i 0.39% kada je
alendronat davan jedan sat ili pola sata prije standardnog doručka. U
studijama osteoporoze alendronat je bio efikasan kada je davan najmanje
30 minuta prije uzimanja prvog dnevnog obroka ili napitka.
Bioraspoloživost je bila zanemarljiva bez obzira na to da li je
alendronat davan uz standardizovan doručak ili do dva sata nakon
standardizovanog doručka. Istovremena primjena alendronata i kafe ili
soka od pomorandže smanjila je bioraspoloživost za oko 60%.
Kod zdravih dobrovoljaca, oralni prednizon (20 mg tri puta dnevno tokom
pet dana) nije doveo do klinički značajne promjene u oralnoj
bioraspoloživosti alendronata (prosječan porast od 20 do 44%).
Distribucija
Ispitivanja na pacovima pokazala su da se alendronat prolazno
distribuira u meka tkiva nakon intravenskog davanja doze od 1mg/kg i.v,
ali se nakon toga brzo ponovo distribuira u kosti ili se izlučuje u
urin. Prosječni volumen distribucije u stanju ravnoteže, ne uključujući
kosti, iznosi najmanje 28 litara kod ljudi. Koncentracija alendronata u
plazmi nakon davanja terapijskih oralnih doza je isuviše mala da bi se
uradilo analitičko određivanje (<5 ng/ml). Vezivanje za proteine plazme
kod ljudi je oko 78%.
Biotransformacija
Nema podataka da se alendronat metaboliše kod životinja ili ljudi.
Eliminacija
Nakon davanja pojedinačne intravenske doze [¹⁴C] alendronata, oko 50%
unijete radioaktivnosti se izluči u urin u toku prva 72 sata, a malo ili
nimalo radioaktivnosti se izluči u feces. Nakon davanja pojedinačne
intravenske doze od 10 mg, bubrežni klirens alendronata iznosi 71
ml/min, a sistemski klirens ne prelazi 200 ml/min. Koncentracije u
plazmi opadaju za više od 95% u toku prvih šest sati nakon intravenske
primjene. Terminalno poluvrijeme eliminacije kod ljudi procijenjeno je
na preko deset godina, što je odraz otpuštanja alendronata iz skeleta.
Alendronat se ne izlučuje acido-baznim transportnim sistemom u bubrezima
kod pacova i stoga se ne očekuje da remeti izlučivanje drugih ljekova
koji se kod ljudi izlučuju preko ovog sistema.
Karakteristike kod pacijenata
Pretkliničke studije pokazuju da se alendronat koji se nije deponovao u
kostima brzo izlučuje u urin. Kod životinja nije dokazano da dolazi do
zasićenja unosa u kosti nakon dugotrajne primjene lijeka u kumulativnim
intravenskim dozama i do 35 mg/kg. Mada ne postoje raspoloživi klinički
podaci vjerovatno je da je, kao i kod životinja, eliminacija alendronata
preko bubrega smanjena kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom.
Stoga, može da se očekuje nešto veća akumulacija alendronata u kostima
kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci pokazuju da ne postoje specifične opasnosti za ljude
na osnovu standardnih farmakoloških ispitivanja bezbjednosti,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog
potencijala. Ispitivanja na pacovima su pokazala da je davanje
alendronata tokom skotnosti dovelo do otežanog okota koji je bio
uzrokovan hipokalcijemijom. U studijama na pacovima kojima su davane
visoke doze došlo je do povećanja incidence nepotpune osifikacije kod
fetusa. Nema dovoljno podataka koji bi ukazali da li se ova pojava
javlja i kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sorbitol
Kukuruzni skrob
Natrijum skrobglikolat
Stearinska kiselina
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
Lijek se ne smije upotrebljavati po isteku roka trajanja koji je označen
na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25⁰C.
Čuvati van domašaja djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
ALEFOSS, tablete, 70 mg 4 x 70 mg (1 Al/Al blister sa 4 tablete), sa
uputstvom za pacijenta
ALEFOSS, tablete, 70 mg 8 x 70 mg (2 Al/Al blistera sa 4 tablete), sa
uputstvom za pacijenta
ALEFOSS, tablete, 70 mg 12 x 70 mg (3 Al/Al blistera sa 4 tablete), sa
uputstvom za pacijenta
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Pharmanova d.s.d Podgorica
Mitra Bakića 50
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 4 tablete (1x4): 2030/13/518 – 2015
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 8 tablete (2x4): 2030/13/519 - 2016
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 12 tablete (3x4): 2030/13/520 - 2017
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 4 tablete (1x4): 09.12.2013. godine
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 8 tablete (2x4): 09.12.2013. godine
ALEFOSS®, tableta, 70 mg, blister, 12 tablete (3x4): 09.12.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2013.