Alecensa uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Alecensa, 150 mg, kapsula, tvrda

INN: alektinib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg alektiniba (u obliku alektinib
hidrohlorida).

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 33.7 mg laktoze (u obliku laktoza
monohidrata) i 6 mg natrijuma (u obliku natrijum laurilsulfata).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

Bijela tvrda kapsula dužine 19.2 mm, sa crnim mastilom otisnutom oznakom
“ALE” na kapici kapsule i oznakom “150 mg” crnim mastilom otisnutom na
tijelu kapsule.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Adjuvantno liječenje reseciranog nesitnoćelijskog karcinoma pluća (engl.
non-small cell lung cancer, NSCLC).

Lijek Alecensa je kao monoterapija indikovan za adjuvantno liječenje
odraslih pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC-om sa visokim rizikom od
recidiva nakon potpune resekcije tumora (za kriterijume za odabir
pacijenata vidjeti dio 5.1).

Liječenje uznapredovalog NSCLC-a

Lijek Alecensa je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa ALK pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om.

Lijek Alecensa je kao monoterapija indikovan za liječenje odraslih
pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno
bili liječeni krizotinibom

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Alecensa mora započeti i nadgledati ljekar sa
iskustvom u primjeni ljekova za liječenje karcinoma.

Za odabir pacijenata sa ALK pozitivnim NSCLC-om neophodan je validiran
test na ALK. Prije započinjanja terapije lijekom Alecensa potrebno je
utvrditi ALK pozitivan status NSCLC-a.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Alecensa je 600 mg (četiri kapsule od 150 mg)
dvaput na dan sa hranom (ukupna dnevna doza od 1200 mg).

Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) treba da primaju
početnu dozu od 450 mg dva puta dnevno sa hranom (ukupna dnevna doza od
900 mg)

Trajanje liječenja

Adjuvantno liječenje reseciranog NSCLC‑a

Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do recidiva bolesti, pojave
neprihvatljive toksičnosti ili tokom 2 godine.

Liječenje uznapredovalog NSCLC‑a

Liječenje lijekom Alecensa treba nastaviti do progresije bolesti ili
pojave neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ako propustite da uzmete planiranu dozu lijeka Alecensa, pacijent je
može nadoknaditi, osim ako je do sljedeće doze preostalo manje od 6
sati. Pacijenti ne smiju uzeti dvije doze odjednom kako bi nadoknadili
propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon uzimanja doze lijeka
Alecensa pacijenti treba da uzmu sljedeću dozu prema uobičajnom
rasporedu.

Prilagođavanje doze

Zbrinjavanje neželjenih događaja može zahtijevati smanjenje doze,
privremeni prekid primjene ili trajnu obustavu liječenja lijekom
Alecensa. Dozu lijeka Alecensa treba smanjivati u koracima od 150 mg dva
puta na dan u skladu sa podnošljivošću. Liječenje lijekom Alecensa treba
trajno obustaviti ako pacijenti ne mogu podnijeti dozu od 300 mg dva
puta na dan.

Preporuke za prilagođavanje doze navedene su u Tabelama 1 i 2 u
nastavku.

Tabela 1 Raspored smanjivanja doze

-----------------------------------------------------------------------
Raspored smanjivanja doze Nivo doze
------------------------------------ ----------------------------------
Doza 600 mg dva puta na dan

Prvo smanjenje doze 450 mg dva puta na dan

Drugo smanjenje doze 300 mg dva puta na dan
-----------------------------------------------------------------------

Tabela 2 Preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih neželjenih
dejstava lijeka (vidjeti djelove 4.4 i 4.8)

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stepen prema CTCAE kriterijumima | Liječenje lijekom Alecensa |
+:=================================+:==================================+
| IBP/pneumonitis bilo kojeg | Odmah prekinuti primjenu i trajno |
| stepena težine | obustaviti liječenje lijekom |
| | Alecensa ako se ne identifikuju |
| | drugi mogući uzroci |
| | IBP/pneumonitisa. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povišene vrijednosti ALT ili | Privremeno odložiti primjenu |
| AST > 5 puta iznad GGN uz ukupni | lijeka do oporavka na početnu |
| bilirubin ≤ 2 puta iznad GGN | vrijednost ili vrijednost |
| | ≤ 3 puta iznad GGN, a zatim |
| | nastaviti liječenje smanjenom |
| | dozom (vidjeti Tabelu 1). |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povišene vrijednosti ALT ili | Trajno obustaviti liječenje |
| AST > 3 puta iznad GGN uz porast | lijekom Alecensa. |
| vrijednosti ukupnog bilirubina | |
| na > 2 puta iznad GGN, bez | |
| holestaze ili hemolize | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Bradikardija^(a) stepena 2 | Privremeno odložiti primjenu |
| ili stepena 3 (simptomatska, | lijeka dok se bradikardija ne |
| može biti teška i medicinski | ublaži do stepena ≤ 1 |
| značajna, indikovana je | (asimptomatska bradikardija) ili |
| medicinska intervencija) | dok srčana frekvencija ne bude |
| | ≥ 60 otkucaja u minuti. |
| | Procijeniti istovremeno |
| | primijenjene ljekove za koje se |
| | zna da prouzrokuju bradikardiju, |
| | kao i antihipertenzivne ljekove. |
| | |
| | Ako se utvrdi da je bradikardiji |
| | doprinio jedan od istovremeno |
| | primijenjenih ljekova i ako se |
| | njegova primjena ukine ili |
| | prilagodi doza, nastaviti |
| | liječenje dotadašnjom dozom nakon |
| | što se bradikardija ublaži do |
| | stepena ≤ 1 (asimptomatska |
| | bradikardija) ili srčani ritam |
| | bude ≥ 60 otkucaja u minuti. |
| | |
| | Ako se utvrdi da bradikardiji |
| | nije doprinio nijedan od |
| | istovremeno primijenjenih ljekova |
| | ili ako se ne ukine ili ne |
| | prilagodi doza istovremeno |
| | primijenjenih ljekova koji su |
| | doprinijeli bradikardiji, |
| | nastaviti liječenje smanjenom |
| | dozom (vidjeti Tabelu 1) nakon |
| | što se bradikardija ublaži do |
| | stepena ≤ 1 (asimptomatska |
| | bradikardija) ili srčani ritam |
| | bude ≥ 60 otkucaja u minuti. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Bradikardija^(a) stepena 4 | Trajno obustaviti liječenje ako |
| (posljedice opasne po život, | se utvrdi da bradikardiji nije |
| indikovana je hitna | doprinio ni jedan od istovremeno |
| intervencija) | primjenjenih ljekova. |
| | |
| | Ako se utvrdi da je bradikardiji |
| | doprinio jedan od istovremeno |
| | primijenjenih ljekova i ako se |
| | njegova primjena ukine ili |
| | prilagodi doza, nastaviti |
| | liječenje smanjenom dozom |
| | (vidjeti Tabeli 1) nakon što se |
| | bradikardija ublaži do stepena |
| | ≤ 1 (asimptomatska bradikardija) |
| | ili srčani ritam bude |
| | ≥ 60 otkucaja u minuti, uz često |
| | praćenje u skladu sa kliničkom |
| | indikacijom. |
| | |
| | U slučaju ponovnog nastupa, |
| | trajno obustaviti liječenje. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povišene vrijednosti | Privremeno odložiti primjenu |
| CPK > 5 puta iznad GGN | lijeka do oporavka na početnu |
| | vrijednost ili vrijednost |
| | ≤ 2,5 puta iznad GGN, a zatim |
| | nastaviti liječenje istom dozom. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povišene vrijednosti | Privremeno odložiti primjenu |
| CPK > 10 puta iznad GGN ili | lijeka do oporavka na početnu |
| ponovni nastup povišenja | vrijednost ili vrijednost |
| vrijednosti CPK > 5 puta iznad | ≤ 2,5 puta iznad GGN, zatim |
| GGN | nastaviti liječenje smanjenom |
| | dozom u skladu sa Tabelom 1. |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Hemolitička anemija uz | Privremeno odložiti primjenu |
| vrijednost hemoglobina < 10 g/dl | lijeka do povlačenja neželjene |
| (stepena ≥ 2) | reakcije, a zatim nastaviti |
| | liječenje smanjenom dozom |
| | (vidjeti Tabelu 1). |
+----------------------------------+-----------------------------------+

ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CPK =
kreatin fosfokinaza; CTCAE (NCI Common Terminology Criteria for Adverse
Events) = Zajednički terminološki kriterijumi za neželjena dejstva
američkog Nacionalnog instituta za rak; IBP = intersticijalna bolest
pluća; GGN = gornja granica normale; ^(a) Srčana frekvencija manja od 60
otkucaja u minuti.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod pacijenata sa postojećim
blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije
jetre. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C)
treba da primaju početnu dozu od 450 mg dva puta dnevno (ukupna doza od
900 mg) (videti dio 5.2.). Za sve pacijente sa oštećenjem funkcije jetre
savetuje se odgovarajuće praćenje (npr. markera funkcije jetre) (videti
dio 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Lijek Alecensa nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Međutim, s obzirom na
to da je izlučivanje alektiniba bubrezima zanemarljivo, nije potrebno
prilagođavati dozu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).

Gerijatrijska populacija (≥ 65 godina)

Ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka Alecensa kod
pacijenata starosti od 65 ili više godina ne ukazuju na potrebu za
prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Nema
dostupnih podataka o primjeni kod pacijenata starijih od 80 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alecensa kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Ekstremna tjelesna masa (> 130 kg)

Iako farmakokinetičke simulacije (FK) za lijek Alecensa ne ukazuju na
nisku izloženost kod pacijenata ekstremno visoke tjelesne mase (tj. >
130 kg), alektinib se opsežno raspodjeljuje, a u klinička ispitivanja
alektiniba bili su uključeni pacijenti čija je tjelesna masa bila u
okviru raspona od 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o pacijentima
tjelesne mase iznad 130 kg.

Način primjene

Lijek Alecensa se primjenjuje peroralno. Tvrde kapsule potrebno je
progutati cijele i ne smiju se otvarati niti rastvarati. Moraju da se
uzimaju sa hranom (vidjeti dio 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na alektinib ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih
u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Intersticijalna bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi
IBP/pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Pacijente je potrebno nadgledati
zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na pneumonitis.
Primjenu lijeka Alecensa treba odmah privremeno prekinuti kod pacijenata
kojima se dijagnostifikuje IBP/pneumonitis te trajno obustaviti ako se
ne identifikuju drugi mogući uzroci IBP/pneumonitisa (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata koji su učestvovali u pivotalnim kliničkim ispitivanjima
lijeka Alecensa zabilježena su povišenja vrijednosti alanin
aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) više od 5 puta
iznad gornje granice normale (GGN), kao i povišenja vrijednosti
bilirubina više od 3 puta iznad GGN (vidjeti dio 4.8). Većina tih
događaja nastupila je tokom prva 3 mjeseca liječenja. U pivotalnim
kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa faze II (NP28761 i NP28673), kod
tri pacijenta sa povišenim vrijednostima AST/ALT stepena 3- 4
prijavljeno je oštećenje jetre indukovano djelovanjem lijeka.
Istovremeno povišene vrijednosti ALT ili AST 3 ili više puta iznad GGN i
vrijednost ukupnog bilirubina 2 ili više puta iznad GGN, uz normalne
vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su kod jednog pacijenta
liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.

Funkciju jetre, uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin, treba odrediti
na početku liječenja i pratiti svake 2 nedjelje tokom prva 3 mjeseca
liječenja. Nakon toga navedene parametre treba pratiti periodično, jer
događaji mogu nastupiti i nakon 3 mjeseca. Testiranje je potrebno
sprovoditi i češće kod pacijenata koji razviju povišene vrijednosti
aminotransferaza i bilirubina. Zavisno od težine neželjenih dejstava
lijeka, potrebno je odložiti primjenu lijeka Alecensa i zatim nastaviti
liječenje smanjenom dozom ili trajno obustaviti liječenje na način
opisan u Tabeli 2 (vidjeti dio 4.2).

Teška mialgija i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK)

U pivotalnim studijama lijeka Alecensa prijavljeni su slučajevi mialgije
ili mišićno-koštanog bola, uključujući događaje stepena 3 (vidjeti dio
4.8).

U pivotalnim studijama lijeka Alecensa nastupila su povišenja
vrijednosti CPK, uključujući događaje stepena 3 (vidjeti dio 4.8).
Medijana vremena do povišenja vrijednosti CPK-a na stepen 3 iznosila je
15 dana u svim kliničkim studijama (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Pacijente treba posavjetovati da prijave bilo kakav neobjašnjiv bol u
mišićima, osjetljivost mišića na dodir ili mišićnu slabost. Nivo CPK-a
treba određivati svake 2 nedjelje tokom prvog mjeseca liječenja, a zatim
u skladu sa kliničkom indikacijom kod pacijenata koji prijave simptome.
Zavisno od težine povišenja vrijednosti CPK-a, potrebno je privremeno
odložiti primjenu lijeka Alecensa, a zatim nastaviti liječenje istom ili
smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Bradikardija

Kod liječenja lijekom Alecensa može da nastane simptomatska bradikardija
(vidjeti dio 4.8). Potrebno je kontrolisati srčanu frekvenciju i krvni
pritisak u skladu sa kliničkom indikacijom. U slučaju asimptomatske
bradikardije, nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2). Ako
kod pacijenata nastane simptomatska bradikardija ili po život opasni
događaji, potrebno je procijeniti istovremeno primijenjene ljekove za
koje se zna da uzrokuju bradikardiju, kao i antihipertenzivne ljekove,
te prilagoditi liječenje lijekom Alecensa na način opisan u Tabeli 2
(vidjeti dio 4.2 i odlomak 'Supstrati P gp-a' i 'Supstrati BCRP-a' u
dijelu 4.5).

Hemolitička anemija

Kod liječenja lijekom Alecensa prijavljena je hemolitička anemija
(vidjeti dio 4.8). Ako je koncentracija hemoglobina manja od 10 g/dl i
postoji sumnja na hemolitičku anemiju, potrebno je odložiti primjenu
lijeka Alecensa i sprovesti odgovarajuće laboratorijske pretrage. Ako se
hemolitička anemija potvrdi, liječenje lijekom Alecensa nakon povlačenja
neželjene reakcije treba nastaviti u smanjenoj dozi, na način opisan u
Tabeli 2 (vidjeti dio 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

Slučajevi gastrointestinalnih perforacija prijavljeni su kod pacijenata
sa povećanim rizikom (npr. divertikulitis u anamnezi, metastaze u
gastrointestinalnom traktu, istovremena primjena ljekova sa poznatim
rizikom od gastrointestinalne perforacije) liječenih alektinibom. Kod
pacijenata kod kojih dođe do pojave gastrointestinalne perforacije treba
razmotriti prekid liječenja lijekom Alecensa. Pacijente treba upoznati
sa znakovima i simptomima gastrointestinalne perforacije i savjetovati
ih da se u slučaju njihove pojave hitno obrate ljekaru.

Fotoosjetljivost

Kod primjene lijeka Alecensa prijavljena je fotoosjetljivost na sunčevu
svjetlost (vidjeti dio 4.8). Pacijentima treba savjetovati da
izbjegavaju dugotrajno izlaganje suncu tokom liječenja lijekom Alecensa
i još najmanje 7 dana po završetku liječenja. Pacijentima treba
savjetovati i da koriste kreme koje štite od širokog spektra
ultraljubičastih zraka (UVA/UVB) kao i balzam za usne (sa zaštitnim
faktorom od sunca (SPF) ≥ 50), kako bi se zaštitili od mogućih opekotina
od sunca.

Žene u reproduktivnom periodu

Lijek Alecensa može da prouzrokuje oštećenje ploda kada se primjenjuje
kod trudnica. Pacijentkinje u reproduktivnom periodu koje se liječe
lijekom Alecensa moraju da koriste kontraceptivne metode sa visokom
efikašnošću tokom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje
doze lijeka Alecensa (vidjeti djelove 4.5, 4.6 i 5.3).

Nepodnošenje laktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, urođenim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Sadržaj natrijuma

Ukupna dnevna doza ovog lijeka (1200mg) sadrži 48mg natrijuma što
predstavlja 2,4% od preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli koji
iznosi 2g za odraslu osobu, prema preporukama Svjetske zdravstvene
organizacije (SZO).

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo drugih ljekova na alektinib

Prema in vitro podacima, metabolizam i alektiniba i njegovog glavnog
aktivnog metabolita M4 posredovan je primarno CYP3A4; CYP3A učestvuje u
40% - 50% ukupnog metabolizma jetre. M4 je pokazao sličnu potentnost i
aktivnost protiv ALK- a in vitro.

Induktori CYP3A

Istovremena primjena ponovljenih oralnih doza rifampicina, snažnog
induktora CYP3A, od 600 mg jednom dnevno sa pojedinačnom oralnom dozom
alektiniba od 600 mg smanjila je C_(max) i AUC_(inf) alektiniba za 51%
odnosno 73% te povećala C_(max) i AUC_(inf) metabolita M4 2,20 odnosno
1,79 puta. Dejstvo na kombinovanu izloženost alektinibu i njegovom
metabolitu M4 bio je mali, uz smanjenje C_(max) i AUC_(inf) za 4%
odnosno 18%. S obzirom na dejstva na kombinovanu izloženost alektinibu i
njegovom metabolitu M4, nije potrebno prilagođavati dozu kada se lijek
Alecensa primjenjuje istovremeno sa induktorima CYP3A. Preporučuje se
odgovarajući nadzor pacijenta koji istovremeno uzimaju snažne induktore
CYP3A (uključujući, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital,
fenitoin, rifabutin, rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum)).

Inhibitori CYP3A

Istovremena primjena ponovljenih oralnih doza posakonazola, snažnog
inhibitora CYP3A, od 400 mg dva puta na dan sa pojedinačnom oralnom
dozom alektiniba od 300 mg povećala je izloženost alektinibu: C_(max)
1,18 puta, a AUC_(inf) 1,75 puta te smanjila C_(max) i AUC_(inf)
metabolita M4 za 71% odnosno 25%. Dejstvo na kombinovanu izloženost
alektinibu i njegov metabolit M4 bio je mali, uz smanjenje C_(max) za
7%, i povećanje AUC_(inf) 1,36 puta. S obzirom na dejstva na kombinovanu
izloženost alektinibu i njegov metabolit M4, nije potrebno prilagođavati
dozu kada se lijek Alecensa primjenjuje istovremeno sa inhibitorima
CYP3A. Preporučuje se odgovarajući nadzor pacijenta koji istovremeno
uzimaju snažne inhibitore CYP3A (uključujući, između ostalih, ritonavir,
sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, nefazodon, grejp ili gorke narandže).

Liekovi koji povećavaju pH želuca

Ponovljene doze esomeprazola, inhibitora protonske pumpe, od 40 mg
jedanput na dan nijesu pokazale klinički značajno dejstvo na kombinovanu
izloženost alektinibu i njegov metabolit M4. Zbog toga nije potrebno
prilagođavati dozu kada se lijek Alecensa primjenjuje istovremeno sa
inhibitorima protonske pumpe ili drugim ljekovima koji povisuju pH
želuca (npr. antagonistima H2 receptora ili antacidima).

Dejstvo prenosnika na dispoziciju alektiniba

M4 je supstrat P-glikoproteina (P-gp). Budući da alektinib inhibira
P-gp, ne očekuje se da će istovremena primjena sa inhibitorima P-gp
značajno uticati na izloženost metabolitu M4.

Dejstvo alektiniba na druge ljekove

Supstrati CYP enzima

In vitro, alektinib i M4 pokazuju slabu inhibiciju CYP3A4 zavisnu od
vremena, dok alektinib u kliničkim koncentracijama pokazuje slab
potencijal za indukciju CYP3A4 i CYP2B6.

Ponovljene doze alektiniba od 600 mg ne utiču na izloženost midazolamu
(2 mg), osjetljivom supstratu CYP3A. Zbog toga nije potrebno
prilagođavati dozu istovremeno primijenjenih supstrata CYP3A.

Ne može se potpuno isključiti rizik od indukcije CYP2B6 i enzima
regulisanih receptorom za pregnan X (PXR) osim CYP3A4. Efikasnost
istovremeno primijenjenih oralnih kontraceptiva može biti smanjena.

Supstrati P-gp

In vitro, alektinib i njegov glavni aktivni metabolit M4 inhibiraju
efluksni transporter P-gp. Zbog toga bi alektinib i M4 mogli da povećaju
plazmatske koncentracije istovremeno primjenjenih supstrata P-gp. Kada
se lijek Alecensa primjenjuje istovremeno sa supstratima P-gp (npr.
digoksinom, dabigatraneteksilatom, topotekanom, sirolimusom,
everolimusom, nilotinibom i lapatinibom), preporučuje se odgovarajući
nadzor.

Supstrati proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP)

In vitro, alektinib i M4 inhibiraju efluksni transporter pod nazivom
BCRP. Zbog toga bi alektinib i M4 mogli da povećaju plazmatske
koncentracije istovremeno primijenjenih supstrata BCRP. Kada se lijek
Alecensa primjenjuje istovremeno sa supstratima BCRP (npr.
metotreksatom, mitoksantronom, topotekanom i lapatinibom), preporučuje
se odgovarajući nadzor.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama sa kojima bi se procijenio
efekat alektiniba na plodnost. U ispitivanjima opšte toksičnosti nijesu
primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka i ženki
(vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju se posavjetovati da izbjegavaju
trudnoću tokom liječenja lijekom Alecensa. Pacijentkinje u
reproduktivnom periodu koje primaju lijek Alecensa moraju da koriste
visoko efikasne metode kontracepcije tokom liječenja i još najmanje tri
mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa (vidjeti djelove 4.4 i
4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni alektiniba kod trudnica
ograničeni. S obzirom na mehanizam djelovanja, alektinib može da ima
štetno dejstvo na plod kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Pacijentkinje koje zatrudne tokom liječenja lijekom Alecensa ili u roku
od 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Alecensa moraju da se obrate
svom ljekaru te ih je potrebno upozoriti na moguće štetno dejstvo za
plod.

Dojenje

Nije poznato da li se alektinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Majkama treba dati savjet da ne doje tokom liječenja lijekom Alecensa.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Alecensa malo utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanje mašinama. Potreban je oprez pri upravljanju vozilima ili
rukovanju mašinama jer pacijenti mogu da dožive simptomatsku
bradikardiju (npr. sinkopu, vrtoglavicu, hipotenziju) ili poremećaje
vida tokom liječenja lijekom Alecensa (vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost lijeku Alecensa kod 533
pacijenta sa reseciranim ili uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC. Ti
pacijenti su primali lijek Alecensa u preporučenoj dozi od 600 mg dvaput
na dan u pivotalnim kliničkim ispitivanjima za adjuvantno liječenje
reseciranog NSCLC-a (BO40336, ALINA) ili za liječenje uznapredovalog
NSCLC-a (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Vidjeti dio 5.1 za dodatne
informacije o učesnicima kliničkih ispitivanja.

Medijana trajanja izloženosti lijeku Alecensa u kliničkom ispitivanju
BO40336 (ALINA; N=128) iznosila je 23,9 mjeseci. Medijana trajanja
izloženosti lijeku Alecensa u kliničkom ispitivanju BO28984 (ALEX;
N=152) iznosila je 28,1 mjesec. Medijana trajanja izloženosti lijeku
Alecensa u kliničkim studijama faze II (NP28761, NP28673; N=253)
iznosila je 11,2 mjeseca.

Najčešća neželjena dejstva lijeka (≥ 20%) bila su konstipacija,
mialgija, edem, anemija, osip, povišena vrijednost bilirubina i mučnina,
povišena vrijednost ALT-a i povišena vrijednost AST-a.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava lijeka

U Tabeli 3 prikazana su neželjena dejstva lijeka koja su se javila kod
pacijenata liječenih lijekom Alecensau svim kliničkim studijama
(BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 3 prikazana su prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepenu ozbiljnosti, kao:
vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). U
okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti i težini. U okviru iste kategorije učestalosti i
težine, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema
ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjena dejstva lijeka prijavljena u kliničkim studijama
lijeka Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N=533)

+------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Sistemi organa | Alecensa |
| | |
| Neželjena dejstva | N=533 |
| (MedDRA) | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | Kategorija | Kategorija |
| | | učestalosti (svi | učestalosti |
| | | stepeni) | (stepeni 3‑4) |
+:=======================+:===================+:===================+:===================+
| Poremećaji krvi i | | | |
| limfnog sistema | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| anemija¹⁾ | | vrlo često | često |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| hemolitička anemija²⁾ | | često | -^(*) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | | |
| sistema | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| disgeuzija³⁾ | | često | povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| poremećaji vida⁴⁾ | | često | -^(*) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Srčani poremećaji | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| bradikardija⁵⁾ | | vrlo često | -^(*) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| intersticijalna bolest | | često | povremeno |
| pluća / | | | |
| | | | |
| pneumonitis | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| dijareja | | vrlo često | povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| povraćanje | | vrlo često | povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| konstipacija | | vrlo često | povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| mučnina | | vrlo često | povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| stomatitis ⁶⁾ | | često | povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji jetre i | | | |
| žuči | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| povišena vrijednost | | vrlo često | često |
| AST | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| povišena vrijednosti | | vrlo često | često |
| ALT | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| povišena vrijednost | | vrlo često | često |
| bilirubina⁷⁾ | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| povišena vrijednost | | vrlo često | povremeno |
| alkalne | | | |
| | | | |
| fosfataze | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| oštećenje jetre | | povremeno | povremeno |
| indukovano | | | |
| | | | |
| djelovanjem lijeka⁸⁾ | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | | |
| potkožnog tkiva | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Osip⁹⁾ | | vrlo često | često |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| fotoosjetljivost | | često | povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| mialgija¹⁰⁾ | | vrlo često | povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| povišene vrijednosti | | vrlo često | često |
| kreatin | | | |
| | | | |
| fosfokinaze u krvi | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i | | | |
| mokraćnog sistema | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| akutno oštećenje | | povremeno | povremeno^(**) |
| bubrega | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| povišena vrijednost | | često | povremeno^(**) |
| kreatinina u | | | |
| | | | |
| krvi | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| edem¹¹⁾ | | vrlo često | Povremeno |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| povećanje tjelesne | | vrlo često | povremeno |
| mase | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| hiperurikemija¹²⁾ | | često | -* |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

* Nijesu zapažene neželjene reakcije 3-4. stepena

** Uključuje jedan događaj stepena 5 (primijećen kod liječenja
uznapredovalog NSCLC-a)

¹⁾ uključuje slučajeve anemije, smanjene vrijednosti hemoglobina i,
normohromno-normocitne anemije

²⁾ slučajevi prijavljeni u ispitivanju BO40336 (N=128)

³⁾ uključuje slučajeve disgeuzije, hipogeuzije i poremećaja ukusa

⁴⁾ uključuje slučajeve zamagljenog vida, oštećenja vida, zamućenja u
vidnom polju, smanjene oštrine vida, astenopije, diplopije, fotofobije i
fotopsije.

⁵⁾ uključuje slučajeve bradikardije i sinusne bradikardije

⁶⁾ uključuje slučajeve stomatitisa i ulceracije u ustima

⁷⁾ uključuje slučajeve povišenih vrijednosti bilirubina u krvi,
hiperbilirubinemije, povišenih vrijednosti konjugovanog bilirubina i
povišenih vrijednosti nekonjugovanog bilirubina u krvi.

⁸⁾ uključuje dva pacijenta sa prijavljenim MedDRA pojmom oštećenja jetre
indukovanog djelovanjem lijeka, kao i jednog pacijenta s prijavljenim
povišenim vrijednostima AST i ALT stepena 4 koji je imao dokumentovano
oštećenje jetre indukovano djelovanjem lijeka, potvrđeno biopsijom jetre

⁹⁾ uključuje slučajeve osipa, makulo-papularnog osipa, akneiformnog
dermatitisa, eritema, generalizovanog osipa, papularnog osipa,
pruritičkog osipa, makularnog osipa, eksfolijatnog osipa i eritematoznog
osipa.

¹⁰⁾ uključuje slučajeve mialgije, mišićno-koštanog bola i artralgije

¹¹⁾ uključuje slučajeve perifernog edema, edema, generalizovanog edema,
edema kapka, periorbitalnog edema, edema lica, lokalizovanog edema,
perifernog oticanja, oticanja lica, oticanja usana, oticanja, oticanja
zglobova i kapaka.

¹²⁾ uključuje slučajeve hiperurikemije i povišene nivoe mokraćne
kiseline u krvi.

Opis odabranih neželjenih dejstava lijeka

Intersticijalna bolest pluća (IBP) / pneumonitis

U svim kliničkim ispitivanjima IBP/pneumonitis zabilježen je kod 1,3%
pacijenata liječenih lijekom Alecensa, pri čemu je 0,4% tih slučajeva
bilo stepena 3, a 0,9% pacijenata prekinulo je liječenje zbog
IBP-a/pneumonitisa. U kliničkom ispitivanju faze III BO28984,
IBP/pneumonitis stepena 3 ili 4 nije zapažen ni kod jednog pacijenta
koji je primao lijek Alecensa, dok je zabilježen kod 2,0% pacijenata
liječenih krizotinibom. Ni u jednom od kliničkih ispitivanja nije
zabilježen nijedan slučaj IBP sa smrtnim ishodom. Pacijente je potrebno
nadgledati zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na
pneumonitis (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Hepatotoksičnost

U svim kliničkim ispitivanjima tri pacijenta imala su dokumentovano
oštećenje jetre indukovano djelovanjem lijeka (uključujući dva pacijenta
kod kojih je prijavljen pojam oštećenje jetre indukovano djelovanjem
lijeka i jednog pacijenta sa prijavljenim povišenim vrijednostima AST-a
i ALT-a stepena 4 koji je imao dokumentovano oštećenje jetre indukovano
djelovanjem lijeka potvrđeno biopsijom jetre). Kod pacijenata liječenih
lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima su kao neželjena dejstva
prijavljeni povišeni nivoi AST i ALT (22,7% odnosno 20,1%). Većina tih
događaja bila je intenziteta stepena 1 i 2, dok su događaji stepena ≥ 3
prijavljeni kod 3,2% pacijenata za povišene vrijednosti AST odnosno 3,0%
pacijenata za povišene vrijednosti ALT. Ti događaji su se uglavnom
javljali tokom prva 3 mjeseca liječenja, obično su bili prolazne prirode
te su se povukli nakon privremenog prekida liječenja lijekom Alecensa
(prijavljeno kod 2,3% odnosno 3,6% pacijenata) ili smanjenja doze (1,7%
odnosno 1,5%). Povišene vrijednosti AST i ALT dovele su do prekida
liječenja lijekom Alecensa kod 1,1% odnosno 1,3% pacijenata. U kliničkom
ispitivanju faze III BO28984, povišenja vrijednosti kako ALT tako i AST
stepena 3 ili 4 zapažena su kod 5% pacijenata liječenih lijekom Alecensa
u odnosu na 16% odnosno 11% pacijenata koji su primali krizotinib.

Povišene vrijednosti bilirubina su kao neželjeno dejstvo prijavljeni kod
25,1% pacijenata liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim
ispitivanjima. Većina događaja bila je intenziteta stepena 1 i 2;
događaji stepena ≥ 3 prijavljeni su kod 3,4% pacijenata. Ti događaji su
se uglavnom javljali tokom prva 3 mjeseca liječenja, obično su bili
prolazne prirode te su se u većini slučajeva povukli nakon
prilagođavanja doze. Povišene vrijednosti bilirubina su kod 7,7%
pacijenta dovele do prilagođavanja doze, dok su kod 1,5 % pacijenata
doveli do prekida liječenja lijekom Alecensa. U kliničkom ispitivanju
faze III BO28984, povišenja vrijednosti bilirubina stepena 3 ili 4
zabilježena su kod 3,9% pacijenata koji su primali lijek Alecensa
naspram, ni kod jednog pacijenta liječenog krizotinibom.

Istovremeno povišene vrijednosti ALT ili AST tri ili više puta iznad GGN
i vrijednost ukupnog bilirubina dva ili više puta iznad GGN, uz normalne
vrijednosti alkalne fosfataze, zabilježene su kod jednog pacijenta
(0,2%) liječenog u kliničkim ispitivanjima lijeka Alecensa.

Potrebno je pratiti funkciju jetre pacijenta, uključujući ALT, AST i
ukupni bilirubin, kako je opisano u dijelu 4.4 te ih treba zbrinuti na
način preporučen u dijelu 4.2.

Bradikardija

Kod pacijenata liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima
prijavljeni su slučajevi bradikardije (11,1%) stepena 1 ili 2. Ni kod
jednog pacijenta nije zabilježen događaj stepena ≥ 3. Kod 102 od 521
pacijenta (19.6%) liječenih lijekom Alecensa za kojeg su bili dostupni
serijski EKG zapisi, vrijednosti srčane frekvencije nakon primjene doze
bile su ispod 50 otkucaja u minuti. U kliničkom ispitivanju faze III
BO28984, srčana frekvencija ispod 50 otkucaja u minuti nakon primjene
doze lijeka Alecensa, zabilježena je kod 15% pacijenata koji su primali
lijek Alecensa u odnosu na 21% pacijenata liječenih krizotinibom.
Pacijente koji razviju simptomatsku bradikardiju treba zbrinuti u skladu
sa preporukama u dijelovima 4.2 i 4.4. Ni u jednom slučaju bradikardija
nije dovela do prekida liječenja lijekom Alecensa.

Teška mialgija i povišene vrijednosti CPK- a

Kod pacijenata liječenih lijekom Alecensa u svim kliničkim ispitivanjima
prijavljeni su slučajevi mialgije (34,9%), uključujući događaje mialgije
(24,0%), artralgije (16,1%) i mišićno-koštanog bola (0,9%). Većina
događaja bila je stepena 1 ili 2, a pet pacijenata (0,9%) je imalo
događaj stepena 3. Dozu lijeka Alecensa zbog navedenih štetnih događaja
je bilo potrebno prilagoditi kod devet pacijenta (1,7%). Liječenje
lijekom Alecensa nije prekinuto zbog tih događaja mialgije. Povišenja
vrijednosti CPK nastupila su kod 55,6% od 491 pacijenata za koje su bili
dostupni laboratorijski podaci o vrijednostima CPK u svim kliničkim
ispitivanjima lijeka Alecensa (NP28761, NP28673, BO28984). Učestalost
povišenih vrijednosti CPK stepena ≥ 3 iznosila je 5.5%. Medijana vremena
do povišenja vrijednosti CPK stepena ≥ 3 u svim ispitivanjima iznosila
je 15 dana. Prilagođavanje doze zbog povišenih vrijednosti CPK
sprovedeno je kod 5,3% pacijenata; nije došlo do prekida liječenja
lijekom Alecensa zbog povišenja vrijednosti CPK. U kliničkom ispitivanju
BO28984, teška artralgija zabilježena je kod jednog pacijenta (0,7 %) u
grupi koja je primala alektinib i kod dva pacijenta (1,3 %) liječenih
krizotinibom. Povišenja vrijednosti CPK stepena ≥ 3 prijavljena su kod
3,9 % pacijenata koji su primali lijek Alecensa i 3,3 % pacijenata
liječenih krizotinibom.

Hemolitička anemija

Hemolitička anemija zabilježena je kod 3,1 % pacijenata liječenih
lijekom Alecensa u kliničkim ispitivanjima. Ti slučajevi su bili stepena
1 ili 2 (nijesu bili ozbiljni) i nijesu doveli do prekida liječenja
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Uticaj na gastrointestinalni sistem

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u gastrointestinalnom sistemu su
bila konstipacija (38,6%), mučnina (17,4%), dijareja (17,4%) i
povraćanje (12,0%). Većina tih događaja bila je blage ili umjerene
težine; događaji stepena 3 prijavljeni su za dijareju (0,9%), mučninu
(0,4%), povraćanje (0,2%) i konstipaciju (0,4%). Ti događaji nijesu
doveli do prekida liječenja lijekom Alecensa. Medijana vremena do
nastupa konstipacije, mučnine, dijareje i/ili povraćanja u svim
kliničkim ispitivanjima iznosila je 21 dan. Učestalost tih događaja
smanjila se nakon prvog mjeseca liječenja. U kliničkom ispitivanju faze
III BO28984, mučnina, dijareja i konstipacija stepena 3 i 4 zabilježena
je kod po jednog pacijenta (0,7%) u grupi liječenoj alektinibom, dok je
incidenca mučnine, dijareje i povraćanja stepena 3 i 4 u grupi koja je
primala krizotinib iznosila 3,3%, 2,0% odnosno 3,3%.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja treba pažljivo nadgledati i
uvesti opštu suportivnu njegu. Nema specifičnog antidota za predoziranje
lijekom Alecensa.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitor protein kinaze

ATC kod: L01ED03

Mehanizam djelovanja

Alektinib je visokoselektivan i potentan inhibitor tirozin kinaza ALK i
RET (engl. rearranged during transfection, RET). U pretkliničkim
ispitivanjima je inhibicija aktivnosti tirozin kinaze ALK dovela do
blokade puteva nizvodne signalizacije, uključujući prenosnika signala i
aktivatora transkripcije 3 (engl. signal transducer and activator of
transcription 3, STAT 3) i fosfoinozitid 3-kinazu (PI3K)/protein kinazu
B (AKT), kao i indukcije smrti (apoptoze) tumorskih ćelija.

Alektinib je in vitro i in vivo pokazao aktivnost protiv mutiranih
oblika enzima ALK, uključujući mutacije odgovorne za rezistenciju na
krizotinib. Glavni metabolit alektiniba (M4) pokazao je sličnu
potentnost i aktivnost in vitro.

Pretklinički podaci pokazali su da alektinib nije supstrat P-gp ni BCRP,
koji su oba efluksni transporteri u krvno moždanoj barijeri, te zbog
toga može ulaziti u centralni nervni sistem i zadržavati se u njemu.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Adjuvantno liječenje reseciranog ALK‑pozitivnog NSCLC‑a

Efikasnost lijeka Alecensa u adjuvantnom liječenju pacijenata sa
ALK‑pozitivnim NSCLC‑om nakon potpune resekcije tumora utvrđena je u
globalnom, randomizovanom, otvorenom kliničkom ispitivanju
faze III (BO40336; ALINA). Pogodni pacijenti morali su imati NSCLC
stadijuma IB (tumor veličine ≥ 4 cm) – stadijum IIIA prema 7. izdanju
sistema za klasifikaciju Unije za međunarodnu kontrolu raka/Američkog
zajedničkog komiteta za rak (engl. Union for International Cancer
Control/American Joint Committee on Cancer, UICC/AJCC) i ALK‑pozitivnu
bolest utvrđenu testom na ALK sa oznakom „CE“ sprovedenim lokalno ili
imunohistohemijskim testom Ventana ALK (D5F3) sprovedenim u centralnoj
laboratoriji.

Sljedeći kriterijumi odabira definišu pacijente sa visokim rizikom od
recidiva koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom i odražavaju
populaciju pacijenata sa NSCLC‑om stadijuma IB [tumori ≥ 4 cm] – IIIA
prema 7. izdanju UICC/AJCC klasifikacije:

Tumor veličine ≥ 4 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom N1
ili N2; ili tumori koji zahvataju torakalne strukture (direktno
zahvataju parijetalnu pleuru, zid grudnog koša, dijafragmu, frenični
nerv, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard, medijastinum, srce,
velike krvne sudove, dušnik, povratni laringealni nerv, jednjak, tijelo
pršljena, karinu); ili tumori koji zahvataju glavni bronh < 2 cm
distalno od karine, ali ne zahvataju karinu; ili tumori praćeni
atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom cijelog plućnog krila; ili
tumori sa zasebnim čvorom/čvorovima u istom režnju ili različitom
ipsilateralnom režnju u odnosu na primarni.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa statusom N2 i tumorima
koji takođe zahvataju medijastinum, srce, velike krvne sudove, dušnik,
povratni laringealni nerv, jednjak, tijelo pršljena ili karinu i oni sa
zasebnim tumorskim čvorom/čvorovima u različitom ipsilateralnom režnju.

Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje lijeka Alecensa ili
hemioterapije zasnovane na platini nakon resekcije tumora. Randomizacija
je bila stratifikovana prema rasi (Azijati i ostali) i stadijumu bolesti
(IB, II i IIIA). Alecensa se primjenjivala u preporučenoj peroralnoj
dozi od 600 mg dvaput na dan tokom ukupno 2 godine ili do recidiva
bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Hemioterapija zasnovana
na platini primjenjivala se intravenski tokom 4 ciklusa, od kojih je
svaki trajao 21 dan, i to prema jednom od sljedećih protokola:

Cisplatin 75 mg/m² 1. dana plus vinorelbin 25 mg/m² 1. i 8. dana

Cisplatin 75 mg/m² 1. dana plus gemcitabin 1250 mg/m² 1. i 8. dana

Cisplatin 75 mg/m² 1. dana plus pemetreksed 500 mg/m² 1. dana

U slučaju nepodnošenja protokola zasnovanog na cisplatinu, umjesto
cisplatina se u navedenim kombinacijama primjenjivao karboplatin u dozi
određenoj prema površini ispod krive koncentracije slobodnog
karboplatina u plazmi u odnosu na vrijeme (AUC) od 5 mg/ml/min ili
6 mg/ml/min.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez
znakova bolesti (engl. disease‑free survival, DFS) prema procjeni
ispitivača. DFS se definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do
datuma pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: prvog dokumentovanog
recidiva bolesti, novog primarnog NSCLC‑a ili smrti zbog bilo kojeg
uzroka, što god je nastupilo prvo. Sekundarni i eksploratorni parametri
praćenja efikasnosti bili su ukupno preživljavanje (engl. overall
survival, OS) i vrijeme do recidiva bolesti u CNS‑u ili smrti (DFS u
CNS-u).

Ukupno je ispitano 257 pacijenata: 130 pacijenata bilo je randomizovano
u grupu liječenu lijekom Alecensa, a njih 127 u grupu liječenu
hemioterapijom. Sveukupno je medijana uzrasta iznosila 56 godina
(raspon: 26 do 87), a 24 % pacijenata je imalo ≥ 65 godina, 52 % bile su
žene, 56 % bili su Azijati, 60 % pacijenata nikad nije pušilo, 53 %
imalo je funkcionalni ECOG status 0, 10 % imalo je bolest stadijuma IB,
36 % bolest stadijuma II, a 54 % bolest stadijuma IIIA.

Ispitivanje ALINA pokazalo je statistički značajno poboljšanje DFS‑a kod
pacijenata liječenih lijekom Alecensa u odnosu na one liječene
hemioterapijom u populaciji pacijenata sa bolešću stadijuma II‑IIIA i
onoj sa bolešću stadijuma IB (≥ 4 cm) ‑ IIIA (populacija predviđena za
liječenje, ITT). U trenutku sprovođenja analize DFS‑a podaci za OS
nijesu bili zreli, a ukupno je prijavljeno 2,3 % smrtnih ishoda.
Medijana praćenja preživljavanja iznosila je 27,8 mjeseci u grupi
liječenoj lijekom Alecensa i 28,4 mjeseca u grupi liječenoj
hemioterapijom.

Rezultati za efikasnost u pogledu DFS‑a sažeto su prikazani u Tabeli 4 i
na Slici 1.

Tabela 4 Rezultati za DFS prema procjeni ispitivača u ispitivanju ALINA

+--------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Parametar | Bolest stadijuma II‑IIIA | ITT populacija |
| efikasnosti | | |
| +-------------+---------------+-------------+---------------+
| | Alecensa | Hemioterapija | Alecensa | Hemioterapija |
| | N=116 | N=115 | N=130 | N=127 |
+====================+:===========:+:=============:+:===========:+:=============:+
| Broj događaja | 14 (12,1) | 45 (39,1) | 15 (11,5) | 50 (39,4) |
| DFS‑a (%) | | | | |
+--------------------+-------------+---------------+-------------+---------------+
| Medijana DFS‑a, | NP | 44,4 | NP | 41,3 |
| mjeseci | (NP; NP) | (27,8; NP) | (NP; NP) | (28,5; NP) |
| (95 % CI) | | | | |
+--------------------+-------------+---------------+-------------+---------------+
| Stratifikovani HR | 0,24 | 0,24 |
| (95 % CI)^(*) | (0,13; 0,45) | (0,13; 0,43) |
+--------------------+-----------------------------+-----------------------------+
| p‑vrijednost | < 0,0001 | < 0,0001 |
| (log-rang)^(*) | | |
+--------------------+-----------------------------+-----------------------------+

DFS = preživljavanje bez znakova bolesti; ITT = populacija predviđena za
liječenje; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; HR =
odnos rizika

^(*)Stratifikovano prema rasi u populaciji sa bolešću stadijuma II-IIIA,
stratifikovano prema rasi i stadijumu bolesti u populaciji sa bolešću
stadijuma IB-IIIA.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva DFS‑a prema procjeni ispitivača u ITT
populaciji

[]

ALK pozitivan uznapredovali nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)

Prethodno neliječeni pacijenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alecensa ocjenjivale su se u globalnom,
randomizovanom, otvorenom, kliničkom ispitivanju faze III (BO28984,
ALEX) kod prethodno neliječenih pacijenata sa ALK pozitivnim NSCLC.
Prije randomizovanog uključivanja u ispitivanje bilo je obavezno
sprovesti testiranje uzoraka tkiva svih pacijenata u centralnoj
laboratoriji radi utvrđivanja prisustva ekspresije proteina ALK
imunohistokemijskim testom Ventana anti-ALK (D5F3).

Ukupno su 303 pacijenta uključena u ispitivanje faze III, od čega je 151
pacijent randomizovan za primanje krizotiniba, a 152 pacijenta za
peroralnu primjenu lijeka Alecensa u preporučenoj dozi od 600 mg dva
puta na dan.

Stratifikacioni faktori za randomizaciju bili su funkcionalni ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) status (0/1 naspram 2), rasa
(Azijci naspram ostalih) i metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS)
(da ili ne). Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je dokazati
superiornost lijeka Alecensa u odnosu na krizotinib na osnovu
preživljavanja bez progresije bolesti (engl. progression free survival,
PFS) prema ocjeni ispitivača zasnovanoj na verziji 1.1 Kriterijuma za
ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria
In Solid Tumors, RECIST). Demografske karakteristike i karakteristike
bolesti na početku ispitivanja bile su sljedeće: medijana uzrasta
iznosila je 58 godina (54 godine za krizotinib), 55% ispitanika bile su
žene (58% za krizotinib), 55% ispitanika nijesu bili Azijci (54% za
krizotinib), 61% ispitanika nije imalo pušenje u anamnezi (65% za
krizotinib), 93% ispitanika imalo je funkcionalni ECOG status 0 ili 1
(93% za krizotinib), 97% ispitanika imalo je bolest stadijuma IV (96% za
krizotinib), 90% ispitanika imalo je histološki nalaz adenokarcinoma
(94% za krizotinib), 40% ispitanika imalo je metastaze u centralnom
nervnom sistemu na početku ispitivanja (38% za krizotinib), a kod 17% je
prethodno primijenjeno zračenje centralnog nervnog sistema (14% za
krizotinib).

Ispitivanje je postiglo primarni parametar praćenja kliničke studije u
trenutku primarne analize te pokazalo statistički značajno poboljšanje
PFS-a prema ocjeni ispitivača. Podaci o efikasnosti sažeto su prikazani
u Tabeli 5, a Kaplan-Meier-ova krivulja PFS- a prema ocjeni ispitivača
prikazana je na Slici 2.

Tabela 5 Sažetak rezultata efikasnosti iz ispitivanja BO28984 (ALEX)

+------------------------------+---------------------+---------------------+
| | Krizotinib | Alecensa |
| | | |
| | N=151 | N=152 |
+:=============================+:====================+:====================+
| Medijana trajanja praćenja | 17,6 | 18,6 |
| (mjeseci) | | |
| | (raspon: 0,3 – | (raspon: 0,5 – |
| | 27,0) | 29,0) |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Primarni parametar | | |
| efikasnosti | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| PFS (ispitivač) | 102 (68%) | 62 (41%) |
| | | |
| Broj pacijenata sa | 11,1 | NP |
| događajem, n (%) | | |
| | [9,1; 13,1] | [17,7; NP] |
| Medijana (mjeseci) | | |
| | | |
| [95% CI] | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| HR | 0,47 |
| | |
| [95% CI] | [0,34; 0,65] |
| | |
| Stratifikovana log-rang | p <0,0001 |
| p-vrijednost | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Sekundarni parametri | | |
| efikasnosti | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| PFS (IRC)* | 92 (61%) | 63 (41%) |
| | | |
| Broj pacijenata sa | 10,4 | 25,7 |
| događajem, n (%) | | |
| | [7,7; 14,6] | [19,9; NP] |
| Medijana (mjeseci) | | |
| | | |
| [95% CI] | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| HR | 0,50 |
| | |
| [95% CI] | [0,36; 0,70] |
| | |
| Stratifikovana log-rang | p < 0,0001 |
| p-vrijednost | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Vrijeme do progresije u | 68 (45%) | 18 (12%) |
| CNS‑u (IRC)*, ** | | |
| | | |
| Broj pacijenata sa | | |
| događajem, n (%) | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| HR specifičan za uzrok | 0,16 |
| | |
| [95% CI] | [0,10; 0,28] |
| | |
| Stratifikovana log-rang | p < 0,0001 |
| p-vrijednost | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| 12-mjesečna kumulativna | 41,4% | 9,4% |
| incidenca progresije u | | |
| CNS‑u (IRC) | [33,2; 49,4] | [5,4; 14,7] |
| | | |
| [95% CI] | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| ORR (ispitivač)*, *** | 114 (75,5%) | 126 (82,9%) |
| | | |
| Pacijenti sa odgovorom, n | [67,8; 82,1] | [76,0; 88,5] |
| (%) | | |
| | | |
| [95% CI] | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Ukupno preživljavanje* | 40 (27%) | 35 (23%) |
| | | |
| Broj pacijenata sa | NP | NP |
| događajem, n (%) | | |
| | [NP; NP] | [NP; NP] |
| Medijana (mjeseci) | | |
| | | |
| [95% CI] | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| HR | 0,76 |
| | |
| [95% CI] | [0,48; 1,20] |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| Trajanje odgovora | N=114 | N=126 |
| (ispitivač) | | |
| | 11,1 | NP |
| Medijana (mjeseci) | | |
| | [7,9; 13,0] | [NP; NP] |
| [95 % CI] | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| ORR u CNS‑u kod pacijenata | N=22 | N=21 |
| sa mjerljivim metastazama u | | |
| CNS‑u na početku ispitivanja | 11 (50,0%) | 17 (81,0%) |
| | | |
| Pacijenti sa odgovorom u | [28,2; 71,8] | [58,1; 94,6] |
| CNS‑u, n (%) [95% CI] | | |
| | 1 (5%) | 8 (38%) |
| CR u CNS‑u, n (%) | | |
| | 5,5 | 17.3 |
| DOR u CNS‑u, medijana | | |
| (mjeseci) | [2,1; 17,3] | [14,8; NP] |
| | | |
| [95% CI] | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+
| ORR u CNS‑u kod pacijenata | N=58 | N=64 |
| sa mjerljivim i nemjerljivim | | |
| metastazama u CNS‑u na | 15 (25,9%) | 38 (59,4%) |
| početku ispitivanja (IRC) | | |
| | [15,3; 39,0] | [46,4; 71,5] |
| Pacijenti sa odgovorom u | | |
| CNS‑u, n (%) [95% CI] | 5 (9%) | 29 (45%) |
| | | |
| CR u CNS‑u, n (%) | 3,7 | NP |
| | [3,2; 6,8] | |
| DOR u CNS‑u, medijan | | [17,3; NP] |
| (mjeseci) | | |
| | | |
| [95% CI] | | |
+------------------------------+---------------------+---------------------+

* Glavni sekundarni parametri praćenja kliničke studije koji su bili dio
hijerarhijskog ispitivanja

** Analiza konkurentnih rizika (engl. competing risk analysis) kod koje
su konkurentni događaji progresija u CNS u, sistemska progresija i smrt

*** Potpuni odgovor zabilježen je kod 2 pacijenta u grupi liječenoj
krizotinibom i 6 pacijenata u grupi liječenoj alektinibom

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl.
complete response) = potpuni odgovor;

DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; HR (engl. hazard
ratio) = odnos rizika; IRC = (engl. Independent Review Committee) =
nezavisno ocjenjivačko tijelo;

NP = ne može se procijeniti; ORR (engl. objective response rate) =
stepen objektivnog odgovora; PFS (engl. progression free survival) =
preživljavanje bez progresije bolesti; CNS = centralni nervni sistem

Korist u smislu efekta na PFS bila je dosljedna za pacijente sa
metastazama u CNS-u u na početku ispitivanja (odnos rizika (HR) = 0,40;
95% interval pouzdanosti (CI): 0,25-0,64, medijana PFS za lijek Alecensa
= ne može se procijeniti (NP), 95% CI: 9,2-NP; medijana PFS za
krizotinib = 7,4 mjeseca, 95% CI: 6,6-9,6) i za one bez metastaza u
CNS-u na početku ispitivanja (HR = 0,51; 95% CI: 0,33-0,80; medijana PFS
za lijek Alecensa = NP, 95% CI: NP, NP; medijana PFS za krizotinib =
14,8 mjeseci, 95% CI:10,8-20,3), što ukazuje na prednost lijeka Alecensa
u odnosu na krizotinib u obje podgrupe.

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva PFS- prema ocjeni ispitivača u
ispitivanju BO28984 (ALEX)

[Slika1]

Odnos rizika za

Preživljavanje bez progresije

Broj pacijenata pod rizikom

Bezbjednost i efikasnost lijeka Alecensa kod pacijenata sa
ALK-pozitivnim NSCLC prethodno liječenih krizotinibom ispitivane su u
dva klinička ispitivanja faze I/II (NP28673 i NP28761).

NP28673

Ispitivanje NP28673 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II sa
jednom grupom, sprovedeno kod pacijenata sa ALK-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC koji su doživjeli progresiju tokom prethodnog
liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, pacijenti su prethodno mogli
primati i hemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno
138 pacijenta koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj
dozi od 600 mg dva puta na dan.

Primarni parametar praćenja kliničke studije bio je da se ocijeni
efikasnost lijeka Alecensa na osnovu stope objektivnog odgovora (ORR)
prema ocjeni centralnog nezavisnog ocjenjivačkog komiteta (IRC)
zasnovanoj na verziji 1.1 RECIST kriterijuma u cjelokupnoj populaciji
(prethodno izloženoj i prethodno neizloženoj citotoksičnoj
hemoterapiji). Ko-primarni parametar praćenja bio je ocijeniti ORR prema
ocjeni centralnog IRC-a zasnovanoj na verziji 1.1. RECIST kriterijuma
kod pacijenata prethodno izloženih citotoksičnoj hemoterapiji. Donja
granična vrijednost intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad
unaprijed određenog praga od 35% postigla bi statistički značajan
rezultat.

Demografske karakteristike pacijenata bile su u skladu sa onima u
populaciji sa ALK pozitivnim NSCLC. Demografske karakteristike
cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 67% pacijenata bili
su bjelci, 26% Azijci, a 56% žene; medijana uzrasta iznosila je 52
godine. Većina pacijenata bili su nepušači (70%). Funkcionalni ECOG
status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 kod 90,6% pacijenata
kao i 2 kod 9,4% pacijenata. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99%
pacijenata imalo je bolest stepena IV, njih 61% imalo je metastaze u
mozgu, a kod 96% pacijenata tumor je klasifikovan kao adenokarcinom.
Među pacijentima uključenim u ispitivanje, 20% pacijenta doživjelo je
progresiju tokom prethodnog liječenja samo krizotinibom, dok je 80%
pacijenta doživjelo progresiju tokom prethodnog liječenja krizotinibom i
najmanje jednim hemoterapijskim protokolom.

Ispitivanje NP28761

Ispitivanje NP28761 bilo je multicentrično ispitivanje faze I/II sa
jednom grupom sprovedenom kod pacijenata sa ALK-pozitivnim
uznapredovalim NSCLC koji su doživjeli progresiju tokom prethodnog
liječenja krizotinibom. Osim krizotiniba, pacijenti su prethodno mogli
primati i hemoterapiju. U fazu II ovog ispitivanja uključeno je ukupno
87 pacijenata koji su primali lijek Alecensa peroralno u preporučenoj
dozi od 600 mg dva puta na dan.

Primarni parametar praćenja kliničke studije bio je da se ocijeni
efikasnost lijeka Alecensa na osnovu ORR prema ocjeni centralnog IRC-a
zasnovano na verziji 1.1. RECIST kriterijuma. Donja granična vrijednost
intervala pouzdanosti za procijenjeni ORR iznad unaprijed određenog
praga od 35% postigla bi statistički značajan rezultat.

Demografske karakteristike pacijenta bile su u skladu sa onim u
populaciji sa ALK pozitivnim NSCLC. Demografske karakteristike
cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: 84% pacijenata bili
su bjelci, 8% Azijci, a 55% žene. Medijana starosti iznosila je 54
godine. Većina pacijenta bili su nepušači (62%). Funkcionalni ECOG
status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1 kod 89,7% pacijenata
kao i 2 kod 10,3% pacijenata. U trenutku uključivanja u ispitivanje, 99%
pacijenata imalo je bolest stadijuma IV, 60% pacijenata imalo je
metastaze u mozgu, a kod 94% pacijenata tumor je klasifikovan kao
adenokarcinom. Među pacijentima uključenim u ispitivanje, 26% pacijenata
doživjelo je progresiju tokom prethodnog liječenja samo krizotinibom,
dok je 74% pacijenata doživjelo progresiju tokom prethodnog liječenja
krizotinibom i najmanje jednim hemoterapijskim protokolom.

Glavni rezultati efikasnosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761 sažeto su
prikazani u Tabeli 6. Sažetak analize objedinjenih podataka o
parametrima praćenja u CNS-u prikazan je u Tabeli 7.

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja NP28673 i NP28761

+-----------------------------+-------------------+-------------------+
| | NP28673 | NP28761 |
| | | |
| | Alecensa 600 mg | Alecensa 600 mg |
| | | |
| | dva puta na dan | dva puta na dan |
+:============================+:==================+:==================+
| Medijana trajanja praćenja | 21 | 17 |
| (mjeseci) | | |
| | (raspon: 1 – 30) | (raspon: 1 – 29) |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+
| Primarni parametri | | |
| efikasnosti | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+
| ORR (IRC) u populaciji u | N=122 ^(a) | N = 67 ^(b) |
| kojoj se mogao ocijeniti | | |
| odgovor | 62 (50,8%) | 35 (52,2%) |
| | | |
| Broj pacijenata sa | [41,6%; 60,0%] | [39,7%; 64,6%] |
| odgovorom, N (%) [95% CI] | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+
| ORR (IRC) kod pacijenata | N = 96 | |
| prethodno liječenih | | |
| hemoterapijom | 43 (44,8%) | |
| | | |
| Broj pacijenata sa | [34,6%; 55,3%] | |
| odgovorom, N (%) | | |
| | | |
| [95% CI] | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+
| Sekundarni parametri | | |
| efikasnosti | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+
| DOR (IRC) | N = 62 | N = 35 |
| | | |
| Broj pacijenata sa | 36 (58,1%) | 20 (57,1%) |
| događajima, N (%) | | |
| | 15,2 | 14,9 |
| Medijana (mjeseci) | | |
| | [11,2; 24,9] | [6,9; NP] |
| [95% CI] | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+
| PFS (IRC) | N = 138 | N = 87 |
| | | |
| Broj pacijenata s | 98 (71,0%) | 58 (66,7%) |
| događajima, N (%) | | |
| | 8,9 | 8,2 |
| Medijan trajanja | | |
| (mjeseci) | [5,6; 12,8] | [6,3; 12,6] |
| | | |
| [95% CI] | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+

CI  = interval pouzdanosti; DOR  = trajanje odgovora; IRC = Nezavisni
Ocjenjivački Komitet; NP = ne može se procijeniti; ORR = stopa
objektivnog odgovora; PFS =  preživljavanje bez progresije bolesti

^(a) 16 pacijenata nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja
prema ocjeni IRC-a i zbog toga nije bilo uključeno u populaciju u
kojoj je IRC mogao ocijeniti odgovor

^(b) 20 pacijenata nije imalo mjerljivu bolest na početku ispitivanja
prema ocjeni IRC-a i stoga nije bilo uključeno u populaciju u kojoj je
IRC mogao ocijeniti odgovor

Rezultati za ORR u ispitivanjima NP28673 i NP28761 bili su konzistentni
u svim podgrupama prema početnim karakteristikama pacijenata, poput
starosti, pola, rase, funkcionalnog ECOG statusa, metastaza u CNS-u i
prethodne primjene hemoterapije, naročito uzimajući u obzir mali broj
pacijenata u pojedinim podgrupama.

Tabela 7 Sažeti pregled analize objedinjenih podataka o mjerama ishoda u
CNS-u iz ispitivanja NP28673 i NP28761

+-----------------------------------------+----------------------------+
| Parametri za CNS (NP28673 i NP28761) | Alecensa 600 mg dvaput na |
| | dan |
+:========================================+:===========================+
| Pacijenti s mjerljivim lezijama u CNS‑u | N=50 |
| na početku ispitivanja | |
| | 32 (64,0%) |
| ORR u CNS‑u (IRC) | |
| | [49,2%; 77,1%] |
| Pacijenti sa odgovorom na liječenje | |
| (%) | 11 (22,0%) |
| | |
| [95% CI] | 21 (42,0%) |
| | |
| Potpun odgovor | N=32 |
| | |
| Djelimičan odgovor | 18 (56,3%) |
| | |
| DOR u CNS‑u (IRC) | 11,1 |
| | |
| Broj pacijenata sa događajima (%) | [7,6; NP] |
| | |
| Medijana (mjeseci) | |
| | |
| [95%CI] | |
+-----------------------------------------+----------------------------+

CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IRC = nezavisni
ocjenjivački komitet; ORR = stopa objektivnog odgovora; NP = ne može se
procijeniti

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Alecensa u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za karcinom pluća (karcinom malih ćelija i nesitnoćelijski karcinom)
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetički parametri alektiniba i njegova glavnog aktivnog
metabolita (M4) određeni su kod pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC i kod
zdravih ispitanika. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi,
geometrijske srednje vrijednosti (koeficijent varijacije %) C_(max),
C_(min) i AU_(C0-12h) alektiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosile
su približno 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) odnosno 7430 ng*h/ml
(45,7%). Geometrijske srednje vrijednosti C_(max), C_(min) i AU_(C0-12h)
metabolita M4 u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su približno 246
ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) odnosno 2810 ng*h/ml (45,9%).

Resorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 600 mg dva puta na dan nakon obroka kod
pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC, alektinib se resorbovao i postigao
T_(max) nakon približno 4 – 6 sati.

Uz kontinuiranu primjenu doze od 600 mg dva puta na dan, alektinib
postiže stanje dinamičke ravnoteže u roku od 7 dana. Odnos akumulacije
kod režima doziranja od 600 mg dva puta na dan bio je približno
šestostruk. Populaciona farmakokinetička analiza potvrđuje da je
resorpcija alektiniba proporcionalna dozi u rasponu doza od 300 do 900
mg uz primjenu nakon obroka.

Apsolutna bioraspoloživost kapsula alektiniba uz primjenu nakon obroka
kod zdravih ispitanika iznosila je 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%).

Nakon pojedinačne peroralne primjene doze od 600 mg uz visokokaloričan
obrok sa visokim udjelom masti, izloženost alektinibu i njegovom
metabolitu M4 povećala se približno trostruko u odnosu na primjenu
natašte (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Alektinib i njegov glavni metabolit M4 u velikoj se mjeri vezuju za
proteine u plazmi ljudi (> 99%), nezavisno od koncentracije aktivne
supstance. Srednja vrijednostodnosa koncentracije alektiniba i njegovog
metabolita M4 u krvi u odnosu na plazmu kod ljudi in vitro iznosi 2,64
odnosno 2,50 pri klinički značajnim koncentracijama.

Geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije alektiniba u
stanju dinamičke ravnoteže (Vss) nakon intravenske (IV) primjene
iznosila je 475 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju u tkiva.

Prema podacima in vitro, alektinib nije supstrat P- gp. Alektinib i M4
nijesu supstrati BCRP ni polipeptidnog transportera organskih anjona
(engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/B3.

Biotransformacija

Ispitivanja metabolizma in vitro pokazala su da je CYP3A4 glavni CYP
izoenzim koji posreduje u metabolizmu alektiniba i njegovog glavnog
metabolita M4. Procjenjuje se da CYP3A4 učestvuje u 40 do 50%
metabolizma alektiniba. Rezultati ispitivanja masenog bilansa kod ljudi
pokazali su da su alektinib i M4 bile glavne cirkulišuće supstance u
plazmi koje su činile 76% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Geometrijska
srednja vrijednost odnosa metabolita i matičnog jedinjenja u stanju
dinamičke ravnoteže iznosi 0,399.

Metabolit M1b pronađen je kao sporedan metabolit in vitro i u plazmi
zdravih ispitanika. Nastanak metabolita M1b i njegovog sporednog izomera
M1a vjerovatno je katalizovan kombinacijom CYP izoenzima (uključujući
izoenzime osim CYP3A) i enzima aldehid dehidrogenaze (ALDH).

Ispitivanja in vitro pokazuju da ni alektinib ni njegov glavni metabolit
(M4) ne inhibiraju CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 pri
klinički značajnim koncentracijama. Alektinib nije inhibirao
OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ni OCT2 in vitro pri klinički značajnim
koncentracijama.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene jednokratne ¹⁴C označene doze alektiniba kod
zdravih ispitanika, većina radioaktivnosti se izlučila preko fecesa
(srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti: 97,8%), uz minimalno
izlučivanje mokraćom (srednja vrijednost pronađene radioaktivnosti:
0,46%). 84% doze izlučilo se fecesom u obliku neizmijenjenog alektiniba,
a 5,8% u obliku metabolita M4.

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, prividni klirens (CL/F)
alektiniba iznosio je 81,9 l/h. Geometrijska srednja vrijednost
pojedinačnih procijenjenih vrijednosti poluvremena eliminacije
alektiniba iznosila je 32,5 sati. Odgovarajuće vrijednosti za M4
iznosile su 217 l/h i 30,7 sati.

Farmakokinetika kod posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Mokraćom se u neizmijenjenom obliku izlučuju zanemarljive količine
alektiniba i njegovog aktivnog metabolita M4 (< 0,2% doze). Prema
populacionoj farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i
metabolitu M4 bila je slična kod pacijenata sa blagim i umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega i kod onih sa normalnom funkcijom bubrega.
Farmakokinetika alektiniba nije se ispitivala kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se alektinib pretežno eliminiše metabolizmom u jetri,
oštećenje funkcije jetre može da poveća koncentracije alektiniba u
plazmi i/ili njegovog glavnog metabolita M4. Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, izloženost alektinibu i njegovom metabolitu
M4 bila je slična kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i
onih sa normalnom funkcijom jetre.

Nakon primjene pojedinačne peroralne doze alektiniba od 300mg,
vrijednosti C_(max) su bile identične, a vrijednosti PIK_(∞) 2.2 puta
veće kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) u odnosu
na zdrave ispitanike. Vrijednosti za C_(max) i PIK_(∞) za M4 su bile 39%
i 34% niže, respektivno, rezultujući u 1.8 puta većoj kombinovanoj
izloženosti alektinibu i M4 (PIK_(∞)) kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre u poređenju sa odgovarajućim zdravim ispitanicima.

U ispitivanje o oštećenju jetre je takođe uključena grupa sa umjerenim
(Child-Pugh B) oštećenjem jetre, gde je uočeno skromno povećanje
izloženosti alektinibu u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike.
Ispitanici u ovoj grupi (Child-Pugh B), generalno nisu imali abnormalne
vrednosti bilirubina, albumina ili protrombinskog vremena, što ukazuje
da oni možda nisu pravi predstavnici ispitanika sa umjerenim hepatičkim
poremećajem koji prati snižen metabolički kapacitet.

Efekti starosti, tjelesne mase, rase i pola

Starost, tjelesna masa, rasa i pol nijesu imali klinički značajnog
efekta na sistemsku izloženost alektinibu i njegovom metabolitu M4.
Raspon tjelesne mase pacijenata uključenih u klinička ispitivanja
iznosio je 36,9 - 123 kg. Nema dostupnih podataka o pacijentima
ekstremne tjelesne mase (> 130 kg) (vidjeti dio 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Kancerogenost

Nijesu sprovedena ispitivanja kojim bi se utvrdio kancerogeni potencijal
alektiniba.

Mutagenost

Alektinib nije bio mutagen u in vitro testu reverzne mutacije bakterija
(Amesov test), ali je indukovao blago povećanje numeričkih aberacija u
in vitro citogenetskom testu na ćelijama pluća kineskog hrčka (engl.
Chinese Hamster Lung, CHL) uz metaboličku aktivaciju, kao i povećanje
broja mikronukleusa u mikronukleusnom testu na kostnoj srži pacova.
Mehanizam mikronukleusne indukcije bila je abnormalna segregacija
hromozoma (aneugenost), a ne klastogeni efekat na hromozome.

Poremećaj plodnosti

Nijesu sprovedena ispitivanja na životinjama kojim bi se ocijenio efekat
alektiniba na plodnost. U ispitivanjima opšte toksičnosti nijesu
primjećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka ni ženki. Ta su
ispitivanja sprovedena na pacovima i majmunima pri nivoima izloženosti
koje su bile najmanje 2,6 odnosno 0,5 puta veće od izloženosti kod
ljudi, određene na osnovu površine ispod krive (PIK), nakon primjene
preporučene doze od 600 mg dva puta na dan.

Teratogenost

Alektinib je uzrokovao embriofetalnu toksičnost kod skotnih ženki pacova
i kunića. Kod skotnih ženki pacova, alektinib je uzrokovao potpuni
gubitak embriona/fetusa (pobačaj) pri nivoima izloženosti koje su bile
4,5 puta veće od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK), te malu veličinu
fetusa uz zakašnjelu osifikaciju i manje abnormalnosti organa pri
nivoima izloženosti koje su bile 2,7 puta veće od izloženosti u ljudi
(na osnovu PIK ). U skotnih ženki kunića, alektinib je uzrokovao gubitak
embrija/fetusa, malu veličinu fetusa i povećanu učestalost skeletnih
varijacija pri nivoima izloženosti koje su bile 2,9 puta veće od
izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK) nakon primjene preporučene doze.

Ostalo

Alektinib resorbuje ultraljubičastu (UV) svjetlost dužine 200 – 400 nm
te je pokazao fototoksični potencijal u in vitro testu fotosigurnosti na
kulturama mišjih fibroblasta nakon izlaganja UVA zracima.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza ciljni organi i kod pacova
i kod majmuna pri klinički značajnim nivoima izloženosti uključivali su,
između ostalog, eritroidni sistem, probavni sistem i sistem jetre i
žuči.

Abnormalna morfologija eritrocita primijećena je pri nivoima izloženosti
koje su bile najmanje 10 - 60% veće od izloženosti kod ljudi nakon
primjene preporučene doze (na osnovu PIK). Kod obje vrste je primjećeno
proširenje zone proliferacije sluzokože gastrointestinalnog trakta (GIT)
pri nivoima izloženosti koje su bile najmanje 20 – 120% veće od
izloženosti kod ljudi nakon primjene preporučene doze (na osnovu PIK).
Kod pacova i/ili majmuna primijećene su povišene vrijednosti alkalne
fosfataze jetre (ALP) i direktnog bilirubina, ali i
vakuolizacija/degeneracija/nekroza epitela žučnog kanala te
povećanje/fokalna nekroza hepatocita, pri nivoima izloženosti koje su
bile najmanje 20 – 30% veće od izloženosti kod ljudi nakon primjene
preporučene doze (na osnovu PIK).

Kod majmuna je primijećen blag hipotenzivni efekat pri nivoima
izloženosti koje su bile približno jednake klinički značajnoj
izloženosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule

laktoza monohidrat

hidroksipropilceluloza

natrijum laurilsulfat

magnezijum stearat

karmeloza kalcijum

Omotač kapsule

hipromeloza

karaginan

kalijum hlorid

titan dioksid (E171)

skrob, kukuruzni

karnauba vosak

Mastilo za označavanje

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

boja Indigo carmine aluminum lake (E132)

karnauba vosak

bijeli šelak

gliceril monooleat

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

5 godina.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijum (PA/Alu/PVC/Alu) blister
koji sadrži 8 kapsula, tvrdih.

Zbirno pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 kutije
koje sadrže po 7 blistera sa po 8 kapsula, tvrdih (ukupno 224 kapsula,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa lokalnim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Hoffmann-La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

ul. Cetinjska 11

81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/4610 - 4228

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 01.03.2018. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 27.09.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Septembar, 2024. godine