Akynzeo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Akynzeo, 0,5 mg + 300 mg, kapsula, tvrda
INN: palonosetron, netupitant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sadrži 0,5 mg palonosetrona u obliku palonosetron
hidrohlorida i 300 mg netupitanta.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula sadrži 7 mg sorbitola (E420) i 20 mg saharoze.
Takođe, može u tragovima sadržati lecitin dobijen iz soje.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Neprovidna želatinska kapsula veličine „0“ (dužine 21,7 mm) sa bijelim
tijelom i kapicom boje karamele i oznakom „HE1“ utisnutom na tijelu.
Tvrda kapsula je napunjena sa tri tablete i jednom mekom kapsulom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Akynzeo je indikovan kod odraslih osoba za:
- Prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa visoko
emetogenom hemioterapijom protiv raka na bazi cisplatina.
- Prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa
umjereno emetogenom hemioterapijom protiv raka.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jednu kapsulu od 0,5 mg + 300 mg treba primijeniti otprilike jedan sat
prije početka svakog ciklusa hemioterapije.
Kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom Akynzeo, preporučenu dozu
oralnog deksametazona potrebno je sniziti za približno 50% (vidjeti dio
4.5 i raspored primjene u kliničkim ispitivanjima u dijelu 5.1).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Potreban je
oprez kada se ovaj lijek primjenjuje kod pacijenata starijih od 75
godina zbog dugog poluvremena eliminacije aktivnih supstanci i
ograničenog iskustva sa ovom populacijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim
oštećenjem funkcije bubrega. Izlučivanje netupitanta putem bubrega je
zanemarljivo. Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče
značajno na farmakokinetičke parametre palonosetrona. Ukupna sistemska
izloženost intravenskom palonosetronu povećala se za približno 28% kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave
ispitanike. Farmakokinetika palonosetrona ili netupitanta nije ispitana
kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega kojima je potrebna
hemodijaliza, tako da nema podataka o efikasnosti ili bezbjednosti
primjene lijeka Akynzeo kod tih pacijenata. Zbog toga je potrebno
izbjegavati primjenu kod tih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-8). Za pacijente sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 9) postoje
ograničeni podaci. S obzirom na to da se primjena kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre može povezati sa povećanom izloženošću
netupitantu, kod tih pacijenata lijek Akynzeo mora da se primjenjuje sa
oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Akynzeo kod djece nijesu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Tvrdu kapsulu progutati cijelu i neotvorenu, jer sadrži 4 pojedinačne
farmaceutske komponente koje
treba primijeniti istovremeno.
Može da se uzima sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Konstipacija
Kako palonosetron može da produži vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo
crijevo, pacijente koji imaju u anamnezi konstipaciju ili znakove
subakutne crijevne opstrukcije treba pratiti nakon primjene lijeka
(vidjeti dio 4.8).
Serotoninski sindrom
Postoje prijave o serotoninskom sindromu uz primjenu antagonista 5-HT₃,
bilo samih ili u kombinaciji sa drugim serotonergičnim ljekovima
(uključujući i selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI) i inhibitore preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).
Savjetuje se odgovarajuće praćenje stanja pacijenata na prisustvo
simptoma sličnih serotoninskom sindromu (vidjeti dio 4.8).
Produženje QT intervala
Sprovedeno je EKG ispitivanje kod zdravih odraslih dobrovoljaca,
muškaraca i žena, sa oralnom dozom netupitanta od 200 ili 600 mg
primijenjenog u kombinaciji sa oralnom dozom palonosetrona od 0,5
odnosno 1,5 mg. Ispitivanjem nije dokazano klinički značajan uticaj na
EKG parametre: najveća procjenjena vrijednost QTc intervala korigovanog
za placebo i početnu vrijednost iznosila je 7,0 ms (gornja granica
jednostranog 95%-og intervala pouzdanosti 8,8 ms), primijećena 16 sati
nakon primjene supraterapijskih doza (600 mg netupitanta i 1,5 mg
palonosetrona). Gornja granica 95%-og intervala pouzdanosti procjenjene
vrijenosti QTc intervala korigovanog za placebo i početnu vrijednost
bila je neprekidno u okviru 10 ms u svim vremenskim tačkama tokom 2 dana
poslije primjene ispitivanog lijeka.
Međutim, budući da lijek Akynzeo sadrži antagonist receptora 5-HT₃,
potreban je oprez kod istovremene primjene sa ljekovima koji produžavaju
QT interval, kao i kod primjene kod pacijenata koji imaju ili kod kojih
može doći do produženja QT intervala. Ova stanja uključuju pacijente sa
ličnom ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala, poremećajem
elektrolita, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijom,
poremećajima provodljivosti i kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike
ili druge ljekove koji vode do produženja QT intervala ili poremećaja
elektrolita. Prije primjene potrebno je korigovati hipokalijemiju i
hipomagnezijemiju.
Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, s
obzirom na to da su podaci za ove pacijente ograničeni.
Ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji
istovremeno oralno primaju aktivne supstance koje se metabolišu primarno
preko CYP3A4 i koje imaju uski terapijski opseg (vidjeti dio 4.5).
Hemioterapijski agensi koji su supstrati za CYP3A4
Netupitant je umjereni inhibitor CYP3A4 i može povećati izloženost
hemioterapijskim ljekovima koji su supstrati za CYP3A4, npr. docetaksel
(vidjeti dio 4.5). Stoga je potrebno pratiti pacijente zbog povećane
toksičnosti hemioterapijskih agenasa koji su supstrati za CYP3A4,
uključujući i irinotekan. Takođe, netupitant može da utiče i na
efikasnost hemioterapijskih agenasa kojima je potrebna metabolička
aktivacija pomoću izoenzima CYP3A4.
Pomoćne supstance
Lijek Akynzeo sadrži sorbitol i saharozu.
Jedna kapsula sadrži 7 mg sorbitola (E420). Treba uzeti u obzir aditivno
dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova koji sadrže sorbitol (E420)
(ili fruktozu) i unos sorbitola (E420) (ili fruktoze) putem hrane.
Sadržaj sorbitola (E420) (ili fruktoze) u ljekovima za oralnu upotrebu
može uticati na bioraspoloživost drugih istovremeno primijenjenih
ljekova za oralnu primjenu.
Ovaj lijek takođe sadrži 20 mg saharoze u jednoj kapsuli. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije fruktoze, malapsorpcijom
glukoze-galaktoze ili nedostatkom saharoza-izomaltaze ne smiju da
uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u svakoj kapsuli,
odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
Ovaj lijek takođe može u tragovima sadržati lecitin dobijen od soje. Na
osnovu toga, pacijente sa poznatom preosjetljivošću na kikiriki ili soju
treba pažljivo pratiti zbog znakova alergijske reakcije (vidjeti dio
4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kada se lijek Akynzeo uzima istovremeno sa drugim inhibitorom CYP3A4,
koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti povišene. Kada se lijek
Akynzeo uzima istovremeno sa ljekovima koji indukuju aktivnost CYP3A4,
koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti snižene, a to može imati za
posljedicu smanjenu efikasnost. Ovaj lijek može povećati koncentracije u
plazmi istovremeno primjenjivanih ljekova koji se metabolišu preko
CYP3A4.
Kod ljudi, netupitant se eliminiše uglavnom metabolizmom u jetri pomoću
CYP3A4 uz minimalno izlučivanje preko bubrega. U dozi od 300 mg kod
ljudi, netupitant je supstrat i umjereni inhibitor CYP3A4. Palonosetron
se iz tijela eliminiše i izlučivanjem preko bubrega i metaboličkim
putevima, s tim da kod izlučivanja metaboličkim putevima posreduje više
enzima CYP. Palonosetron se najvećim dijelom metaboliše preko CYP2D6, uz
neznatno učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija,
palonosetron ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime u
klinički relevantnim koncentracijama.
Interakcija između oralnog netupitanta i oralnog palonosetrona:
Između oralnog netupitanta i oralnog palonosetrona nijesu primijećene
klinički važne farmakokinetičke interakcije.
Interakcija sa supstratima izoenzima CYP3A4:
Deksametazon
Istovremena primjena jedne doze netupitanta od 300 mg sa režimom
deksametazona (20 mg 1. dana, a zatim 8 mg dvaput dnevno od 2. do 4.
dana) značajno je povećala izloženost deksametazonu na način koji zavisi
od vremena i doze. Kod istovremene primjene netupitanta od 300 mg,
vrijednosti PIK₀₋₂₄ (1. dan), PIK₂₄₋₃₆ (2. dan) i PIK₈₄₋₁₀₈ i PIK_(84-∞)
(4. dan) deksametazona povećale su se 2,4 puta. Kada se davao u
kombinaciji sa deksametazonom, farmakokinetički profil netupitanta bio
je nepromijenjen.
S obzirom na to, potrebno je smanjiti dozu oralnog deksametazona za oko
50% kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom Akynzeo (vidjeti dio
4.2).
Hemioterapijski ljekovi (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)
Kod istovremene primjene sa lijekom Akynzeo, izloženost docetakselu
povećala se za 37%, a etopozidu 21%. Ujednačeno dejstvo nije primijećeno
sa ciklofosfamidom nakon istovremene primjene sa netupitantom.
Oralni kontraceptivi
Kada se lijek Akynzeo davao sa jednom oralnom dozom od 60 μg
etinilestradiola i 300 μg levonorgestrela nije imao značajan učinak na
PIK etinilestradiola a povećao je PIK levonorgestrela za 1,4 puta;
klinički efekti na efikasnost hormonskih kontraceptiva nijesu
vjerovatni. Nijesu primijećene značajne promjene farmakokinetike
netupitanta i palonosetrona.
Eritromicin i midazolam
Izloženost eritromicinu povećala se približno 1,3 puta, a midazolamu 2,4
puta kada je svaki od njih primijenjen istovremeno sa netupitantom. Ova
dejstva se nijesu smatrala klinički značajnim. Kod istovremene primjene
bilo midazolama bilo eritromicina, farmakokinetički profil netupitanta
ostao je nepromijenjen. Moguća dejstva povećanih plazmatskih
koncentracija midazolama ili drugih benzodiazepina metabolisanih preko
CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moraju se uzeti u obzir kada se ove
aktivne supstance primjenjuju istovremeno sa lijekom Akynzeo.
Serotonergički ljekovi (npr. SSRI i SNRI)
Bilo je izvještaja o serotoninskom sindromu nakon istovremene primjene
antagonista 5-HT₃ i drugih serotonergičnih ljekova (uključujući SSRI kao
što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili
escilatopram i SNRI kao što su venlafaksin ili duloksetin) (vidjeti dio
4.4).
Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku lijeka Akynzeo
Netupitant se najvećim dijelom metaboliše preko CYP3A4; stoga,
istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju ili indukuju aktivnost
CYP3A4 može uticati na koncentraciju netupitanta u plazmi. Zbog toga,
istovremenoj primjeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom)
treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu sa jakim induktorima
CYP3A4 (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.
Štaviše, ovaj lijek treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji
istovremeno primjenjuju oralno ljekove uskog terapijskog opsega koji se
primarno metabolišu sa CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i
hinidin.
Dejstvo ketokonazola i rifampicina
Primjena ketokonazola, inhibotora CYP3A4, sa lijekom Akynzeo povećala je
PIK netupitanta 1,8 puta, a C_(max) 1,3 puta u poređenju sa primjenom
samog lijeka Akynzeo. Istovremena primjena ketokonazola nije uticala na
farmakokinetiku palonosetrona.
Primjena rifampicina, induktora CYP3A4, sa samim lijekom Akynzeo
smanjila je PIK netupitanta 5,2 puta, a C_(max) 2,6 puta. Istovremena
primjena rifampicina nije uticala na farmakokinetiku palonosetrona. Na
osnovu toga, istovremenoj primjeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu sa jakim
induktorima (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.
Dodatne interakcije
Nije vjerovatna interakcija između lijeka Akynzeo i ljekova koji su
supstrati P-gp-a. Netupitant nije supstrat za P-gp. Kada se netupitant
primjenjivao 8. dana u 12-dnevnom režimu digoksina, nijesu primijećene
promjene u farmakokinetici digoksina.
Nije vjerovatno da će netupitant i njegovi metaboliti inhibirati
efluksni transporter BCRP i izoenzim glukuronidacije UGT2B7 i, ako se to
dogodi, od malog je kliničkog značaja.
In vitro podaci pokazuju da netupitant inhibira UGT2B7, ali veličina
takvog efekta nije utvrđena u kliničkom okruženju. Preporučuje se oprez
kada se netupitant kombinuje sa oralnim supstratom ovoga enzima (npr.
zidovudinom, valproinskom kiselinom, morfijumom).
In vitro podaci ukazuju na to da netupitant inhibira efluks transportera
BCRP. Klinički značaj tog dejstva nije ustanovljen.
In vitro podaci pokazuju da je netupitant inhibitor P-gp-a. Prema
ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, netupitant ne utiče na
izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, ali povećava njegovu Cmax za
1,09 puta [90% CI 0,9-1,31]. Nije isključeno da ovaj efekat možda bude i
izraženiji, a time i klinički značajan kod pacijenata sa rakom, a
posebno pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega. Stoga se
preporučuje oprez kada se netupitant kombinuje sa digoksinom ili drugim
supstratima P-gp-a, kao što su dabigatran ili kolhicin.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu ne smiju biti trudne ili zatrudnjeti dok
su na terapiji lijekom Akynzeo. Prije liječenja, sve žene koje nijesu u
menopauzi treba da urade test na trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme terapije i još do
mjesec dana nakon liječenja ovim lijekom.
Plodnost
Netupitant
U ispitivanjima na životinjama nije primijećen efekat na plodnost.
Palonosetron
U ispitivanju na pacovima primijećena je degeneracija sjemenog epitela
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Netupitant
Nema podataka o primjeni netupitanta kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogene
efekte kod kunića bez granice bezbjednosti (vidjeti dio 5.3).
Palonosetron
Nema podataka o primjeni palonosetrona kod trudnica. Podaci dobijeni na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte
palonosetrona na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Lijek Akynzeo je kontraindikovan za vrijeme trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se palonosetron ili netupitant izlučuje u majčino
mlijeko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Lijek Akynzeo ne smije
da se primjenjuje u periodu dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme
liječenja lijekom Akynzeo i još 1 mjesec nakon posljednje doze.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Akynzeo umjereno utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama. Kako može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili
zamor, pacijente treba upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima niti
da rukuju mašinama ako im se pojave takvi simptomi.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Česte neželjene reakcije prijavljene uz lijek Akynzeo bile su glavobolja
(3,6%), konstipacija (3,0%) i umor (1,2%). Nijedan od tih događaja nije
bio ozbiljan.
Tabelarni spisak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene su u nastavku teksta prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
Kategorije učestalosti su klasifikovane prema sljedećoj terminologiji:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10000)
Nepoznata učestalost (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih
podataka).
Tabela 1: Neželjene reakcije prema klasifikaciji sistema organa
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | | | |
+====================+==============+====================+======================+
| Infekcije i | | | Cistitis |
| infestacije | | | |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | | Neutropenija | Leukopenija |
| limfnog sistema | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Leukocitoza | Limfocitoza |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Smanjenje apetita | Hipokalijemija |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica | Akutna psihoza |
| poremećaji | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Promjena |
| | | | raspoloženja |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Poremećaj spavanja |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Ošamućenost | Hipoestezija |
| sistema | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Pospanost |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | | | Konjunktivitis |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Zamućen vid |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | Tinitus |
| labirinta | | | |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Kardiološki | | Atrioventrikularni | Aritmija |
| poremećaji | | blok prvog stepena | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Kardiomiopatija | Atrioventrikularni |
| | | | blok drugog stepena |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Poremećaj | Blok lijeve grane |
| | | provodljivosti | snopa |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Tahikardija | Blok desne grane |
| | | | snopa |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Insuficijencija |
| | | | mitralnog zaliska |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Ishemija miokarda |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Ventrikularne |
| | | | ekstrasistole |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | Naleti crvenila |
| poremećaji | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Hipotenzija |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Respiratorni, | | Štucanje | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | Distenzija | Suvoća usta |
| poremećaji | | abdomena | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Bol u abdomenu | Disfagija |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Proliv | Podrigivanje |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Dispepsija | Hemoroidi |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Flatulencija | Obložen jezik |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Mučnina | Povraćanje |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Alopecija | Eritem |
| potkožnog tkiva | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Urtikarija | Pruritis |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Osip |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Bol u leđima |
| mišićno-skeletnog | | | |
| i vezivnog tkiva | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Bol u ekstremitetima |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Astenija | Osjećaj vrućine |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Nekardijalni bol u |
| | | | grudima |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Nenormalan ukus |
| | | | lijeka |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | Povišene | Povišen bilirubin u |
| | | transaminaze u | krvi |
| | | jetri | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Povišena alkalna | Povišena kreatin |
| | | fosfataza u krvi | fosfokinaza u krvi |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Povišen kreatinin | Povišena kreatin |
| | | u krvi | fosfokinaza MB u |
| | | | krvi |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Produžen QT u | Povišena urea u krvi |
| | | elektrokardiogramu | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Depresija ST |
| | | | segmenta na |
| | | | elektrokardiogramu |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Nepravilan ST-T |
| | | | segment na |
| | | | elektrokardiogramu |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Povećan nivo |
| | | | mioglobina u krvi |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Povećan broj |
| | | | neutrofila |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Povišen troponin |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
Post-marketinški podaci ukazuju da je profil neželjenih reakcija
generalno sličan onome zabilježenom u kliničkim ispitivanjima.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Netupitant:
Nema čestih neželjenih reakcija koje se mogu pripisati netupitantu,
novom sastojku fiksne kombinacije.
Palonosetron:
Zabilježeni su slučajevi konstipacije sa fekalnom intestinalnom
komplikacijom koja zahtjeva hospitalizaciju u vezi sa primjenom
palonosetrona u dozi od 0,75 mg.
Osim toga, oticanje očiju, dispneja i mijalgija zabilježene su kao
neželjene reakcije oralno datog palonosetrona, ali nijesu primijećene
tokom razvoja lijeka Akynzeo. Sve ove reakcije bile su povremene.
Veoma rijetki slučajevi anafilaksije, anafilaktičkih/anafilaktoidnih
reakcija i šoka zabilježeni su tokom upotrebe intravenskog palonosetrona
nakon stavljanja lijeka u promet. Znaci mogu uključivati koprivnjaču,
svrab, angioedem, nizak krvni pritisak, stezanje u grlu, stezanje u
grudima, dispneju, gubitak svijesti.
Takođe su zabilježeni slučajevi serotoninskog sindroma. Znaci mogu
uključivati tremor, uznemirenost, znojenje, mioklonične pokrete,
hipertoniju i groznicu.
Kombinacija netupitant/palonosetron u obliku kapsule
Ovaj lijek može sadržati trag lecitina dobijenog iz soje. Zbog toga,
pacijente sa poznatom preosjetljivošću na kikiriki ili soju treba
pažljivo nadgledati u pogledu znakova alergijske reakcije. Znaci mogu
uključivati koprivnjaču, osip na koži, svrab, otežano disanje ili
gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo i ponekad pad krvnog
pritiska.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Na osnovu kliničkih ispitivanja u kojima je primjenjivan netupitant u
dozi do 600 mg i palonosetron u dozi od 1,5 mg, potencijalni akutni
simptomi predoziranja su glavobolja, vrtoglavica, zatvor, anksioznost,
lupanje srca, euforično raspoloženje i bol u nogama. U slučaju
predoziranja, primjenu lijeka treba prekinuti i pristupiti opštoj
suportivnoj terapiji uz praćenje. Zbog antiemetičkog djelovanja
netupitanta i palonosetrona, emeza podstaknuta lijekom možda ne bude
efikasna. Nijesu sprovedena ispitivanja uklanjanja dijalizom. Međutim,
zbog velikog volumena distribucije palonosetrona i netupitanta, nije
vjerovatno da je dijaliza efikasan način liječenja predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i ljekovi protiv mučnine,
antagonisti serotonina (5-HT₃)
ATC kod: A04AA55
Mehanizam djelovanja
Netupitant je selektivni antagonist receptora supstance P/neurokinina 1
(NK₁) kod ljudi.
Palonosetron je antagonist receptora 5-HT₃ koji ima veliki afinitet
vezivanja za taj receptor, a mali ili nikakav afinitet za druge
receptore. Hemioterapijske supstance uzrokuju mučninu i povraćanje
stimulacijom oslobađanja serotonina iz enterohromafinih ćelija tankog
crijeva. Serotonin zatim aktivira receptore 5-HT₃ smještene na vagusnim
aferentnim vlaknima, čime se pobuđuje refleks povraćanja.
Odložena emeza povezana je sa djelovanjem supstance P koja aktivira
receptore neurokinina 1 (NK₁) iz porodice tahikinina (široko
rasprostranjeni u centralnom i perifernom nervnom sistemu). Kako su
pokazala ispitivanja in vitro i in vivo, netupitant inhibira odgovore
posredovane preko supstance P.
Pokazalo se da netupitant, nakon primjene u dozi od 300 mg, prolazi
krvno-moždanu barijeru uz popunjenost receptora NK₁ od 92,5%, 86,5%,
85,0%, 78,0% i 76,0% u strijatumu u 6, 24, 48, 72. odnosno 96. satu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U dva zasebna pivotalna ispitivanja, pokazalo se da oralna primjena
lijeka Akynzeo u kombinaciji sa deksametazonom sprečava akutnu i
odloženu mučninu i povraćanje povezane sa visoko i umjereno emetogenom
hemioterapijom protiv raka.
Ispitivanje visoko emetogene hemioterapije (HEC)
U multicentričnoj, randomizovanoj, paralelnoj, dvostruko slijepoj,
kontrolisanoj kliničkoj studiji sa 694 pacijenta, poređena je efikasnost
i bezbjednost jednostrukih doza oralnog netupitanta u kombinaciji sa
oralnim palonosetronom, i jedne oralne doze palonosetrona, kod
pacijenata sa rakom na hemioterapijskom protokolu sa cisplatinom
(medijana doze = 75 mg/m²). Efikasnost lijeka Akynzeo procijenjena je
kod 135 pacijenata koji su primili jednu oralnu dozu (netupitant 300 mg
i palonosetron 0,5 mg) i kod 136 pacijenata koji su primili samo oralni
palonosetron u dozi od 0,5 mg.
U sljedećoj tabeli prikazani su terapijski režimi grupa koje su primale
lijek Akynzeo i palonosetron 0,5 mg.
Tabela 2: Režim liječenja oralnim antiemeticima – ispitivanje visoko
emetogene hemioterapije (HEC)
+-------------------+----------------------------+---------------------+
| Režim liječenja | 1. dan | Od 2. do 4. dana |
+:==================+:===========================+:====================+
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg | deksametazon 8 mg |
| | + | jednom dnevno |
| | | |
| | palonosetron 0,5 mg) | |
| | | |
| | deksametazon 12 mg | |
+-------------------+----------------------------+---------------------+
| Palonosetron | palonosetron 0,5 mg | deksametazon 8 mg |
| | | dvaput dnevno |
| | deksametazon 20 mg | |
+-------------------+----------------------------+---------------------+
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora
(complete response, CR) (definisan kao stanje bez emetičkih epizoda, bez
simptomatske terapije) u okviru 120 sati (cijela faza) nakon početka
primjene visoko emetogene hemioterapije.
Ključni rezultati iz ove studije sažeto su prikazani u sljedećoj tabeli.
Tabela 3: Udio pacijenata koji su primali hemioterapiju cisplatinom kod
kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj grupi i fazi
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| | Akynzeo | Palonosetron | p-vrijednost |
| | | | |
| | | 0,5 mg | |
+===============================+:==========:+:============:+:============:+
| | N=135 | N=136 | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| | % | % | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Primarni parametar praćenja | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Potpuni odgovor | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Cijela faza^(§) | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Glavni sekundarni parametri | | | |
| praćenja | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Potpuni odgovor | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Akutna faza^(‡) | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Odložena faza^(†) | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Bez emeze | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Akutna faza | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Odložena faza | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Cijela faza | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Bez značajne mučnine | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Akutna faza | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Odložena faza | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Cijela faza | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
^(‡)Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije terapije cisplatinom.
^(†)Odložena faza: od 25 do 120 sata poslije terapije cisplatinom.
^(§)Cijela faza: od 0 do 120 sata poslije terapije cisplatinom.
Ispitivanje umjereno emetogene hemioterapije (MEC)
U multicentričnoj, randomizovanoj, paralelnoj, dvostruko slijepoj,
kontrolisanoj studiji superiornosti sa aktivnom kontrolom, efikasnost i
bezbjednost jedne oralne doze lijeka Akynzeo poređena je sa jednom
oralnom dozom palonosetrona od 0,5 mg kod pacijenata sa rakom, za koje
je bio planiran prvi ciklus protokola sa antraciklinom i ciklofosfamidom
za liječenje solidnog malignog tumora. U vrijeme vršenja ispitivanja,
hemioterapijski protokoli koji su sadržavali antraciklin i ciklofosfamid
smatrali su se umjereno emetogenim. Novijim smjernicama ovi protokoli su
promijenjeni u visoko emetogene.
Svi pacijenti primili su jednu oralnu dozu deksametazona.
Tabela 4: Režim liječenja oralnim antiemeticima – ispitivanje umjereno
emetogene hemioterapije (MEC)
+--------------+-------------------------------+------------------------+
| Režim | 1. dan | Od 2. do 3. dana |
| liječenja | | |
+:=============+:==============================+:=======================+
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg | bez antiemetičkog |
| | | liječenja |
| | palonosetron 0,5 mg) | |
| | | |
| | deksametazon 12 mg | |
+--------------+-------------------------------+------------------------+
| Palonosetron | palonosetron 0,5 mg | bez antiemetičkog |
| | | liječenja |
| | deksametazon 20 mg | |
+--------------+-------------------------------+------------------------+
Nakon završetka 1. ciklusa, pacijenti su imali mogućnost da izaberu da
učestvuju u produžetku od nekoliko ciklusa, s tim da primaju istu
terapiju koja im je dodijeljena u 1. ciklusu. Nije bilo unaprijed
određene granice u broju ponavljanih uzastopnih ciklusa za bilo kog
pacijenta. Ispitivani lijek primilo je ukupno 1450 pacijenata (lijek
Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725). Od njih, 1438 pacijenata (98,8%)
završilo je 1. ciklus, a 1286 pacijenata (88,4%) nastavilo je liječenje
u produžetku od više ciklusa. Ukupno 907 pacijenata (62,3%) završilo je
produžetak ispitivanja od više ciklusa, do najviše osam ciklusa
liječenja.
Ukupno 724 pacijenta (99,9%) liječeno je ciklofosfamidom. Svi pacijenti
bili su dodatno liječeni ili doksorubicinom (68,0%) ili epirubicinom
(32,0%).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora
u odloženoj fazi, 25 – 120 sati nakon početka primjene hemioterapije.
Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tabeli
ispod.
Tabela 5: Udio pacijenata koji su primali hemioterapiju antraciklinom i
ciklofosfamidom kod kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj grupi
i fazi – 1. ciklus
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| | Akynzeo | Palonosetron | p-vrijednost* |
| | | | |
| | | 0,5 mg | |
+===============================+:===========:+:============:+:=============:+
| | N=724 | N=725 | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| | % | % | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Primarni parametar praćanja | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Potpuni odgovor | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Odložena faza^(†) | 76,9 | 69,5 | 0,001 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Glavni sekundarni parametri | | | |
| praćanja | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Potpuni odgovor | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Akutna faza^(‡) | 88,4 | 85,0 | 0,047 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Cijela faza^(§) | 74,3 | 66,6 | 0,001 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Bez emeze | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Akutna faza | 90,9 | 87,3 | 0,025 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Odložena faza | 81,8 | 75,6 | 0,004 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Cijela faza | 79,8 | 72,1 | <0,001 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Bez značajne mučnine | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Akutna faza | 87,3 | 87,9 | nije značajno |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Odložena faza | 76,9 | 71,3 | 0,014 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Cijela faza | 74,6 | 69,1 | 0,020 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
* p‑vrijednost iz Cochran‑Mantel‑Haenszel testa, stratifikovana prema
starosnoj grupi i regiji.
^(‡)Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije režima sa antraciklinom i
ciklofosfamidom
^(†)Odložena faza: od 25 do 120 sati poslije režima sa antraciklinom i
ciklofosfamidom
^(§)Cijela faza: od 0 do 120 sati poslije režima sa antraciklinom i
ciklofosfamidom
Pacijenti su nastavili u produžetku od više ciklusa do 7 dodatnih
ciklusa hemioterapije. Antiemetičko djelovanje lijeka Akynzeo održalo se
kroz sve ponavljane cikluse kod onih pacijenata koji su nastavili da
učestvuju u svakom od višestrukih ciklusa.
Uticaj mučnine i povraćanja na svakodnevni život pacijenata bio je
procijenjen na osnovu FLIE upitnika (Functional Living Index - Emesis).
Udio pacijenata bez sveobuhvatnog uticaja na svakodnevni život bio je
6,3% veći (p vrijednost =0,005) u grupi koja je primala lijek Akynzeo
(78,5%) nego u grupi koja je primala palonosetron (72,1%).
Ispitivanje bezbjednosti primjene u više ciklusa kod pacijenata koji su
primali visoko emetogenu hemioterapiju ili umjereno emetogenu
hemioterapiju
U zasebnoj studiji, ukupno 413 pacijenata koji su primali početni i
ponavljane cikluse hemioterapije (uključujući i režime sa karboplatinom,
cisplatinom, oksaliplatinom i doksorubicinom) bilo je randomizovano i
primali su ili lijek Akynzeo (n = 309) ili aprepitant i palonosetron (n
= 104). Bezbjednost i efikasnost održale su se kroz sve cikluse.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Akynzeo u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
sprečavanju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa visoko
emetogenom hemioterapijom protiv raka baziranom na cisplatinu, i
umjereno emetogenom hemioterapijom protiv raka (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Netupitant
Nema podataka za apsolutnu bioraspoloživost netupitanta kod ljudi; na
osnovu podataka iz dva ispitivanja sa intravenskim netupitantom,
procijenjeno je da je bioraspoloživost kod ljudi veća od 60%.
U ispitivanjima sa jednom oralnom dozom, netupitant je bio mjerljiv u
plazmi između 15 minuta i 3 sata nakon primljene doze. Koncentracije u
plazmi pratile su proces resorpcije prema kinetici prvog reda i dostigle
C_(max) za oko 5 sati. Postojao je supra-proporcionalan porast u
parametrima C_(max) i PIK za doze od 10 mg do 300 mg.
Kod 82 zdrava ispitanika koji su primili jednu oralnu dozu netupitanta
od 300 mg, maksimalna koncentracija netupitanta u plazmi (C_(max)) bila
je 486 ± 268 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), medijana vremena do
maksimalne koncentracije (T_(max)) bila je 5,25 sati, a vrijednost PIK
bila je 15032 ± 6858 h.ng/ml. U analizi objedinjenih podataka,
izloženost netupitantu bila je viša kod žena nego kod muškaraca;
zabilježeno je povećanje od 1,31 puta u C_(max), 1,02 puta za PIK, i
1,36 puta u poluvremenu eliminacije.
PIK_(0-∞) i C_(max) netupitanta povećale su se 1,1 puta odnosno 1,2 puta
nakon obroka sa visokim udjelom masti.
Palonosetron
Nakon oralne primjene, palonosetron se dobro resorbuje uz svoju
apsolutnu bioraspoloživost koja dostiže 97%. Nakon jedne oralne doze
puferovanog rastvora, prosječna maksimalna koncentracija palonosetrona
(C_(max)) i površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK_(0-∞)) bile
su proporcionalne dozi za raspon doze od 3,0 do 80 μg/kg kod zdravih
ispitanika.
Kod 36 zdravih muškaraca i žena koji su primili jednu oralnu dozu
palonosetrona od 0,5 mg, maksimalna koncentracija palonosetrona u plazmi
(C_(max)) bila je 0,81 ± 1,66 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), a vrijeme
do maksimalne koncentracije (T_(max)) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. Kod
žena (n = 18), srednja vrijednost PIK bila je 35% viša, a srednja
vrijednost C_(max) 26% viša nego kod muškaraca (n = 18). Kod 12
pacijenata sa rakom koji su primili jednu oralnu dozu palonosetrona u
dozi od 0,5 mg jedan sat prije hemioterapije, C_(max) je iznosila 0,93 ±
0,34 ng/ml, a T_(max) 5,1 ± 5,9 sati. Vrijednost PIK bila je 30% veća
kod pacijenata sa rakom nego kod zdravih ispitanika. Obrok sa visokim
sadržajem masti nije uticao na C_(max) i PIK oralnog palonosetrona.
Distribucija
Netupitant
Nakon jedne oralne doze netupitanta od 300 mg kod pacijenata sa rakom,
raspoređivanje netupitanta bilo je karakterisano modelom od dva odjeljka
sa procijenjenom medijanom sistemskog klirensa od 20,5 l/h i velikim
volumenom distribucije u centralnom odjeljku (486 l). Vezivanje
netupitanta i njegova dva glavna metabolita M1 i M3 za proteine u
ljudskoj plazmi iznosi > 99% pri koncentracijama u rasponu od 10 do 1500
ng/ml. Treći glavni metabolit, M2, vezan je za proteine plazme > 97%.
Palonosetron
Palonosetron ima volumen distribucije od oko 8,3 ± 2,5 l/kg. Oko 62%
palonosetrona vezano je za proteine plazme.
Biotransformacija
Netupitant
Kod oralnih doza netupitanta od 30 mg i više, u ljudskoj plazmi
otkrivena su tri metabolita (dezmetil derivat, M1; N-oksid derivat, M2;
OH-metil derivat, M3). Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na
učešće CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP2D6 i CYP2C9, u metabolizmu
netupitanta. Nakon primjene jedne oralne doze od 300 mg netupitanta,
prosječni odnosi netupitanta u plazmi/radioaktivnosti u plazmi kretali
su se u rasponu od 0,13 do 0,49 tokom 96 sati poslije doze. Odnosi su
zavisili od vremena, s tim da su se vrijednosti postepeno smanjivale
nakon više od 24 sata poslije doze, što ukazuje na to da se netupitant
brzo metaboliše. Srednja vrijednost C_(max) bila je oko 11%, 47% i 16%
polaznog jedinjenja za M1, M2 odnosno M3; M2 je imao najniži PIK u
odnosu na polazno jedinjenje (14%) dok su M1 i M3 imali PIK približno
29% odnosno 33% polaznog jedinjenja. Pokazalo se da su svi metaboliti
M1, M2 i M3 farmakološki aktivni u životinjskom modelu farmakodinamike,
pri čemu je M3 bio najpotentiji, a M2 najmanje aktivan.
Palonosetron
Palonosetron se eliminiše višestrukim putevima, s tim da se približno
50% metaboliše i stvara dva primarna metabolita: N-oksid-palonosetron i
6-S-hidroksi-palonosetron. Svaki od ovih metabolita ima manje od 1%
aktivnosti palonosetrona kao antagoniste receptora 5-HT3. Ispitivanja
metabolizma in vitro ukazala su na učešće CYP2D6, a u manjoj mjeri
CYP3A4 i CYP1A2, u metabolizmu palonosetrona. Međutim, klinički
farmakokinetički parametri nijesu značajno različiti između slabih i
jakih metabolizatora supstrata CYP2D6.
Eliminacija
Netupitant
Nakon primjene jedne doze lijeka Akynzeo kod pacijenata sa rakom,
netupitant se eliminiše iz tijela multi-eksponencijalno, sa srednjim
poluvremenom eliminacije od 88 sati.
Klirens putem bubrega nije značajan put eliminacije za materije povezane
sa netupitantom. Prosječna frakcija oralne doze netupitanta koji se
izlučuje nepromijenjen u urin manja je od 1%; ukupno 3,95% radioaktivne
doze nađeno je u urinu, a 70,7% u fecesu.
Približno pola radioaktivnosti primijenjene oralno kao [14C]-netupitant
otkriveno je u urinu i fecesu u okviru 120 h od primjene doze.
Procijenjeno je da je eliminacija na oba načina završila do 29 - 30.
dana nakon doze.
Palonosetron
Nakon primjene jedne oralne doze od 0,75 mg [14C]-palonosetrona kod šest
zdravih ispitanika, 85% do 93% ukupne radioaktivnosti bilo je izlučeno
urinom, a 5% do 8% eliminisano fecesom. Količina nepromijenjenog
palonosetrona izlučenog urinom predstavljala je približno 40%
primijenjene doze. Kod zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule
palonosetrona od 0,5 mg, terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(½))
palonosetrona iznosilo je 37 ± 12 sati (srednja vrijednost ± SD), a kod
pacijenata sa rakom, t_(½) je bio 48 ± 19 sati. Nakon jedne doze od
približno 0,75 mg intravenski primijenjenog palonosetrona, ukupni
tjelesni klirens palonosetrona kod zdravih ispitanika iznosio je 160 ±
35 ml/h/kg (srednja vrijednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2
ml/h/kg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Netupitant
Maksimalna koncentracija i ukupna izloženost netupitantu bile su
povećane kod ispitanika sa blagim (n = 8), umjerenim (n = 8) i teškim (n
= 2) oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa podudarnim zdravim
ispitanicima, iako je postojala naglašena individualna varijabilnost i
kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre i kod zdravih ispitanika. U
poređenju sa podudarnim zdravim ispitanicima, izloženost netupitantu
(C_(max), PIK_(0-t) i PIK_(0-∞)) bila je 11%, 28% i 19% viša kod
ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, i 70%, 88% odnosno 143%
viša kod onih sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to,
prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Ograničeni su podaci kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 9).
Palonosetron
Oštećenje funkcije jetre ne utiče značajno na ukupni tjelesni klirens
palonosetrona u poređenju sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalno
poluvrijeme eliminacije i srednja sistemska izloženost palonosetronu
povećani kod ispitanika sa teškim oštećenjem jetre, to ne zahtijeva
smanjenje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Netupitant
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja za procjenu netupitanta kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju ADME, manje od
5% svih materija povezanih sa netupitantom izlučeno je u urin, a manje
od 1% doze netupitanta izlučeno je nepromijenjeno u urin, tako da bi
stoga sva akumulacija netupitanta ili metabolita poslije jedne doze
trebalo da je zanemarljiva. Takođe, ispitivanje populacione
farmakokinetike nije pokazalo korelaciju između farmakokinetičkih
parametara netupitanta i markera poremećaja funkcije bubrega.
Palonosetron
Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na
farmakokinetičke parametre palonosetrona. Ukupna sistemska izloženost
intravenskom palonosetronu povećala se za oko 28% kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. U
ispitivanju populacione farmakokinetike, pacijenti sa smanjenim
klirensom kreatinina (CL_(CR)) imali su takođe smanjeni klirens
palonosetrona, ali to smanjenje ne bi trebalo da rezultuje značajnom
promjenom u izloženosti palonosetronu.
Stoga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega lijek Akynzeo može
da se primjenjuje bez prilagođavanja doze.
Ni netupitant niti palonosetron nisu bili procijenjeni kod pacijenata sa
završnim stadijumom bubrežnog oboljenja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Palonosetron
U pretkliničkim ispitivanjima primijećeni su efekti samo pri izlaganjima
dozama koje su znatno veće od maksimalnih dozvoljenih kod ljudi, što
ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Pretklinička
ispitivanja pokazuju da palonosetron samo u vrlo visokim koncentracijama
može blokirati jonske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i
repolarizaciju i produžiti trajanje akcionog potencijala. Degeneracija
sjemenog epitela bila je povezana sa palonosetronom nakon mjesec dana
ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza kod pacova. Ispitivanja
na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na
trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj. O
prenosu kroz posteljicu postoje samo ograničeni podaci dobijeni u
ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6). Palonosetron nije
mutagen. Visoke doze palonosetrona (svaka doza izazivala je najmanje 15
puta veću izloženost od terapijske izloženosti kod čovjeka) primijenjene
svakodnevno tokom dvije godine, uzrokovale su povećanu stopu tumora
jetre, neoplazme endokrinog sistema (u štitnoj žlijezdi, hipofizi,
pankreasu, meduli nadbubrežne žlijezde) i tumora kože kod pacova, ali ne
i kod miševa. Osnovni mehanizmi nijesu sasvim poznati, ali s obzirom da
se radilo o visokim dozama, a ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu
primjenu kod ljudi, ne smatra se da su ovi nalazi značajni za kliničku
primjenu.
Netupitant i kombinacija sa palonosetronom
Efekti u pretkliničkim ispitivanjima koja su zasnovana na bezbjednosnoj
farmakologiji i toksičnosti jedne i ponovljenih doza bili su primijećeni
samo kod izloženosti koje su se smatrale većim od maksimalne ljudske
izloženosti, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu.
Fosfolipidoza (pjenasti makrofagi) primijećena je uz primjenu
netupitanta nakon ponavljane primjene kod pacova i pasa. Efekti su bili
reverzibilni ili djelimično reverzibilni nakon perioda oporavka. Nije
poznat značaj ovih nalaza kod ljudi.
Pretklinička ispitivanja pokazuju da netupitant i njegovi metaboliti i
kombinacija sa palonosetronom, samo u vrlo visokim koncentracijama mogu
blokirati jonske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i
repolarizaciju i produžiti trajanje akcionog potencijala. Ispitivanja
reprodukcije kod životinja sa netupitantom ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte na plodnost, porođaj ili postnatalni razvoj.
Povećana incidencija položajnih abnormalnosti udova i šapa kod fetusa,
spojene sternebre i ageneze akcesornog režnja pluća, primijećena je
nakon svakodnevne primjene netupitanta kod kunića u dozi od 10 mg/kg na
dan i višoj u razdoblju organogeneze. U pilot ispitivanju određivanja
raspona doze kod kunića, rascjep nepca, mikroftalmija i afakija
primijećeni su kod četiri fetusa iz jednog legla u grupi koja je primala
30 mg/kg na dan. Značajnost tih nalaza kod ljudi nije poznata. Nema
podataka iz ispitivanja na životinjama za netupitant u vezi sa prenosom
kroz posteljicu i laktaciju. Netupitant nije mutagen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule, tvrde:
Netupitant tablete
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Saharozni estri laurinske kiseline
Povidon K 30
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Natrijum stearil fumarat
Magnezijum stearat
Palonosetron kapsule, meke
Sadržaj kapsule, meke
Glicerol monokaprilokaprat (tip I)
Glicerol
Poligliceril oleat
Voda, prečišćena
Butilhidroksianizol (E320)
Omotač kapsule, meke
Želatin
Glicerol
Sorbitol (E420)
1,4 sorbitan
Titanijum dioksid (E171)
Omotač kapsule, tvrde:
Želatin
Titanijum dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Mastilo
Šelak glazura (djelimično esterifikovana)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol (E1520)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži jednu kapsulu, tvrdu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
blister i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/17/353 - 6045
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.10.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Akynzeo, 0,5 mg + 300 mg, kapsula, tvrda
INN: palonosetron, netupitant
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sadrži 0,5 mg palonosetrona u obliku palonosetron
hidrohlorida i 300 mg netupitanta.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula sadrži 7 mg sorbitola (E420) i 20 mg saharoze.
Takođe, može u tragovima sadržati lecitin dobijen iz soje.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Neprovidna želatinska kapsula veličine „0“ (dužine 21,7 mm) sa bijelim
tijelom i kapicom boje karamele i oznakom „HE1“ utisnutom na tijelu.
Tvrda kapsula je napunjena sa tri tablete i jednom mekom kapsulom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Akynzeo je indikovan kod odraslih osoba za:
- Prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa visoko
emetogenom hemioterapijom protiv raka na bazi cisplatina.
- Prevenciju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa
umjereno emetogenom hemioterapijom protiv raka.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Jednu kapsulu od 0,5 mg + 300 mg treba primijeniti otprilike jedan sat
prije početka svakog ciklusa hemioterapije.
Kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom Akynzeo, preporučenu dozu
oralnog deksametazona potrebno je sniziti za približno 50% (vidjeti dio
4.5 i raspored primjene u kliničkim ispitivanjima u dijelu 5.1).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Potreban je
oprez kada se ovaj lijek primjenjuje kod pacijenata starijih od 75
godina zbog dugog poluvremena eliminacije aktivnih supstanci i
ograničenog iskustva sa ovom populacijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim
oštećenjem funkcije bubrega. Izlučivanje netupitanta putem bubrega je
zanemarljivo. Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče
značajno na farmakokinetičke parametre palonosetrona. Ukupna sistemska
izloženost intravenskom palonosetronu povećala se za približno 28% kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave
ispitanike. Farmakokinetika palonosetrona ili netupitanta nije ispitana
kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega kojima je potrebna
hemodijaliza, tako da nema podataka o efikasnosti ili bezbjednosti
primjene lijeka Akynzeo kod tih pacijenata. Zbog toga je potrebno
izbjegavati primjenu kod tih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 5-8). Za pacijente sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 9) postoje
ograničeni podaci. S obzirom na to da se primjena kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre može povezati sa povećanom izloženošću
netupitantu, kod tih pacijenata lijek Akynzeo mora da se primjenjuje sa
oprezom (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Akynzeo kod djece nijesu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Tvrdu kapsulu progutati cijelu i neotvorenu, jer sadrži 4 pojedinačne
farmaceutske komponente koje
treba primijeniti istovremeno.
Može da se uzima sa hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Konstipacija
Kako palonosetron može da produži vrijeme prolaska sadržaja kroz debelo
crijevo, pacijente koji imaju u anamnezi konstipaciju ili znakove
subakutne crijevne opstrukcije treba pratiti nakon primjene lijeka
(vidjeti dio 4.8).
Serotoninski sindrom
Postoje prijave o serotoninskom sindromu uz primjenu antagonista 5-HT₃,
bilo samih ili u kombinaciji sa drugim serotonergičnim ljekovima
(uključujući i selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRI) i inhibitore preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).
Savjetuje se odgovarajuće praćenje stanja pacijenata na prisustvo
simptoma sličnih serotoninskom sindromu (vidjeti dio 4.8).
Produženje QT intervala
Sprovedeno je EKG ispitivanje kod zdravih odraslih dobrovoljaca,
muškaraca i žena, sa oralnom dozom netupitanta od 200 ili 600 mg
primijenjenog u kombinaciji sa oralnom dozom palonosetrona od 0,5
odnosno 1,5 mg. Ispitivanjem nije dokazano klinički značajan uticaj na
EKG parametre: najveća procjenjena vrijednost QTc intervala korigovanog
za placebo i početnu vrijednost iznosila je 7,0 ms (gornja granica
jednostranog 95%-og intervala pouzdanosti 8,8 ms), primijećena 16 sati
nakon primjene supraterapijskih doza (600 mg netupitanta i 1,5 mg
palonosetrona). Gornja granica 95%-og intervala pouzdanosti procjenjene
vrijenosti QTc intervala korigovanog za placebo i početnu vrijednost
bila je neprekidno u okviru 10 ms u svim vremenskim tačkama tokom 2 dana
poslije primjene ispitivanog lijeka.
Međutim, budući da lijek Akynzeo sadrži antagonist receptora 5-HT₃,
potreban je oprez kod istovremene primjene sa ljekovima koji produžavaju
QT interval, kao i kod primjene kod pacijenata koji imaju ili kod kojih
može doći do produženja QT intervala. Ova stanja uključuju pacijente sa
ličnom ili porodičnom anamnezom produženog QT intervala, poremećajem
elektrolita, kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijom,
poremećajima provodljivosti i kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike
ili druge ljekove koji vode do produženja QT intervala ili poremećaja
elektrolita. Prije primjene potrebno je korigovati hipokalijemiju i
hipomagnezijemiju.
Potreban je oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, s
obzirom na to da su podaci za ove pacijente ograničeni.
Ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji
istovremeno oralno primaju aktivne supstance koje se metabolišu primarno
preko CYP3A4 i koje imaju uski terapijski opseg (vidjeti dio 4.5).
Hemioterapijski agensi koji su supstrati za CYP3A4
Netupitant je umjereni inhibitor CYP3A4 i može povećati izloženost
hemioterapijskim ljekovima koji su supstrati za CYP3A4, npr. docetaksel
(vidjeti dio 4.5). Stoga je potrebno pratiti pacijente zbog povećane
toksičnosti hemioterapijskih agenasa koji su supstrati za CYP3A4,
uključujući i irinotekan. Takođe, netupitant može da utiče i na
efikasnost hemioterapijskih agenasa kojima je potrebna metabolička
aktivacija pomoću izoenzima CYP3A4.
Pomoćne supstance
Lijek Akynzeo sadrži sorbitol i saharozu.
Jedna kapsula sadrži 7 mg sorbitola (E420). Treba uzeti u obzir aditivno
dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova koji sadrže sorbitol (E420)
(ili fruktozu) i unos sorbitola (E420) (ili fruktoze) putem hrane.
Sadržaj sorbitola (E420) (ili fruktoze) u ljekovima za oralnu upotrebu
može uticati na bioraspoloživost drugih istovremeno primijenjenih
ljekova za oralnu primjenu.
Ovaj lijek takođe sadrži 20 mg saharoze u jednoj kapsuli. Pacijenti sa
rijetkim nasljednim poremećajima intolerancije fruktoze, malapsorpcijom
glukoze-galaktoze ili nedostatkom saharoza-izomaltaze ne smiju da
uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u svakoj kapsuli,
odnosno suštinski je „bez natrijuma“.
Ovaj lijek takođe može u tragovima sadržati lecitin dobijen od soje. Na
osnovu toga, pacijente sa poznatom preosjetljivošću na kikiriki ili soju
treba pažljivo pratiti zbog znakova alergijske reakcije (vidjeti dio
4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kada se lijek Akynzeo uzima istovremeno sa drugim inhibitorom CYP3A4,
koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti povišene. Kada se lijek
Akynzeo uzima istovremeno sa ljekovima koji indukuju aktivnost CYP3A4,
koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti snižene, a to može imati za
posljedicu smanjenu efikasnost. Ovaj lijek može povećati koncentracije u
plazmi istovremeno primjenjivanih ljekova koji se metabolišu preko
CYP3A4.
Kod ljudi, netupitant se eliminiše uglavnom metabolizmom u jetri pomoću
CYP3A4 uz minimalno izlučivanje preko bubrega. U dozi od 300 mg kod
ljudi, netupitant je supstrat i umjereni inhibitor CYP3A4. Palonosetron
se iz tijela eliminiše i izlučivanjem preko bubrega i metaboličkim
putevima, s tim da kod izlučivanja metaboličkim putevima posreduje više
enzima CYP. Palonosetron se najvećim dijelom metaboliše preko CYP2D6, uz
neznatno učešće CYP3A4 i CYP1A2 izoenzima. Na osnovu in vitro studija,
palonosetron ne inhibira niti indukuje citohrom P450 izoenzime u
klinički relevantnim koncentracijama.
Interakcija između oralnog netupitanta i oralnog palonosetrona:
Između oralnog netupitanta i oralnog palonosetrona nijesu primijećene
klinički važne farmakokinetičke interakcije.
Interakcija sa supstratima izoenzima CYP3A4:
Deksametazon
Istovremena primjena jedne doze netupitanta od 300 mg sa režimom
deksametazona (20 mg 1. dana, a zatim 8 mg dvaput dnevno od 2. do 4.
dana) značajno je povećala izloženost deksametazonu na način koji zavisi
od vremena i doze. Kod istovremene primjene netupitanta od 300 mg,
vrijednosti PIK₀₋₂₄ (1. dan), PIK₂₄₋₃₆ (2. dan) i PIK₈₄₋₁₀₈ i PIK_(84-∞)
(4. dan) deksametazona povećale su se 2,4 puta. Kada se davao u
kombinaciji sa deksametazonom, farmakokinetički profil netupitanta bio
je nepromijenjen.
S obzirom na to, potrebno je smanjiti dozu oralnog deksametazona za oko
50% kada se primjenjuje istovremeno sa lijekom Akynzeo (vidjeti dio
4.2).
Hemioterapijski ljekovi (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)
Kod istovremene primjene sa lijekom Akynzeo, izloženost docetakselu
povećala se za 37%, a etopozidu 21%. Ujednačeno dejstvo nije primijećeno
sa ciklofosfamidom nakon istovremene primjene sa netupitantom.
Oralni kontraceptivi
Kada se lijek Akynzeo davao sa jednom oralnom dozom od 60 μg
etinilestradiola i 300 μg levonorgestrela nije imao značajan učinak na
PIK etinilestradiola a povećao je PIK levonorgestrela za 1,4 puta;
klinički efekti na efikasnost hormonskih kontraceptiva nijesu
vjerovatni. Nijesu primijećene značajne promjene farmakokinetike
netupitanta i palonosetrona.
Eritromicin i midazolam
Izloženost eritromicinu povećala se približno 1,3 puta, a midazolamu 2,4
puta kada je svaki od njih primijenjen istovremeno sa netupitantom. Ova
dejstva se nijesu smatrala klinički značajnim. Kod istovremene primjene
bilo midazolama bilo eritromicina, farmakokinetički profil netupitanta
ostao je nepromijenjen. Moguća dejstva povećanih plazmatskih
koncentracija midazolama ili drugih benzodiazepina metabolisanih preko
CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moraju se uzeti u obzir kada se ove
aktivne supstance primjenjuju istovremeno sa lijekom Akynzeo.
Serotonergički ljekovi (npr. SSRI i SNRI)
Bilo je izvještaja o serotoninskom sindromu nakon istovremene primjene
antagonista 5-HT₃ i drugih serotonergičnih ljekova (uključujući SSRI kao
što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili
escilatopram i SNRI kao što su venlafaksin ili duloksetin) (vidjeti dio
4.4).
Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku lijeka Akynzeo
Netupitant se najvećim dijelom metaboliše preko CYP3A4; stoga,
istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju ili indukuju aktivnost
CYP3A4 može uticati na koncentraciju netupitanta u plazmi. Zbog toga,
istovremenoj primjeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom)
treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu sa jakim induktorima
CYP3A4 (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.
Štaviše, ovaj lijek treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji
istovremeno primjenjuju oralno ljekove uskog terapijskog opsega koji se
primarno metabolišu sa CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i
hinidin.
Dejstvo ketokonazola i rifampicina
Primjena ketokonazola, inhibotora CYP3A4, sa lijekom Akynzeo povećala je
PIK netupitanta 1,8 puta, a C_(max) 1,3 puta u poređenju sa primjenom
samog lijeka Akynzeo. Istovremena primjena ketokonazola nije uticala na
farmakokinetiku palonosetrona.
Primjena rifampicina, induktora CYP3A4, sa samim lijekom Akynzeo
smanjila je PIK netupitanta 5,2 puta, a C_(max) 2,6 puta. Istovremena
primjena rifampicina nije uticala na farmakokinetiku palonosetrona. Na
osnovu toga, istovremenoj primjeni sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu sa jakim
induktorima (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.
Dodatne interakcije
Nije vjerovatna interakcija između lijeka Akynzeo i ljekova koji su
supstrati P-gp-a. Netupitant nije supstrat za P-gp. Kada se netupitant
primjenjivao 8. dana u 12-dnevnom režimu digoksina, nijesu primijećene
promjene u farmakokinetici digoksina.
Nije vjerovatno da će netupitant i njegovi metaboliti inhibirati
efluksni transporter BCRP i izoenzim glukuronidacije UGT2B7 i, ako se to
dogodi, od malog je kliničkog značaja.
In vitro podaci pokazuju da netupitant inhibira UGT2B7, ali veličina
takvog efekta nije utvrđena u kliničkom okruženju. Preporučuje se oprez
kada se netupitant kombinuje sa oralnim supstratom ovoga enzima (npr.
zidovudinom, valproinskom kiselinom, morfijumom).
In vitro podaci ukazuju na to da netupitant inhibira efluks transportera
BCRP. Klinički značaj tog dejstva nije ustanovljen.
In vitro podaci pokazuju da je netupitant inhibitor P-gp-a. Prema
ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, netupitant ne utiče na
izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, ali povećava njegovu Cmax za
1,09 puta [90% CI 0,9-1,31]. Nije isključeno da ovaj efekat možda bude i
izraženiji, a time i klinički značajan kod pacijenata sa rakom, a
posebno pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega. Stoga se
preporučuje oprez kada se netupitant kombinuje sa digoksinom ili drugim
supstratima P-gp-a, kao što su dabigatran ili kolhicin.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu ne smiju biti trudne ili zatrudnjeti dok
su na terapiji lijekom Akynzeo. Prije liječenja, sve žene koje nijesu u
menopauzi treba da urade test na trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju za vrijeme terapije i još do
mjesec dana nakon liječenja ovim lijekom.
Plodnost
Netupitant
U ispitivanjima na životinjama nije primijećen efekat na plodnost.
Palonosetron
U ispitivanju na pacovima primijećena je degeneracija sjemenog epitela
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Netupitant
Nema podataka o primjeni netupitanta kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogene
efekte kod kunića bez granice bezbjednosti (vidjeti dio 5.3).
Palonosetron
Nema podataka o primjeni palonosetrona kod trudnica. Podaci dobijeni na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte
palonosetrona na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Lijek Akynzeo je kontraindikovan za vrijeme trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se palonosetron ili netupitant izlučuje u majčino
mlijeko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Lijek Akynzeo ne smije
da se primjenjuje u periodu dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme
liječenja lijekom Akynzeo i još 1 mjesec nakon posljednje doze.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Akynzeo umjereno utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama. Kako može izazvati vrtoglavicu, pospanost ili
zamor, pacijente treba upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima niti
da rukuju mašinama ako im se pojave takvi simptomi.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Česte neželjene reakcije prijavljene uz lijek Akynzeo bile su glavobolja
(3,6%), konstipacija (3,0%) i umor (1,2%). Nijedan od tih događaja nije
bio ozbiljan.
Tabelarni spisak neželjenih reakcija
Neželjene reakcije navedene su u nastavku teksta prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa i učestalosti.
Kategorije učestalosti su klasifikovane prema sljedećoj terminologiji:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10000)
Nepoznata učestalost (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih
podataka).
Tabela 1: Neželjene reakcije prema klasifikaciji sistema organa
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | | | |
+====================+==============+====================+======================+
| Infekcije i | | | Cistitis |
| infestacije | | | |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | | Neutropenija | Leukopenija |
| limfnog sistema | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Leukocitoza | Limfocitoza |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Smanjenje apetita | Hipokalijemija |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | | Nesanica | Akutna psihoza |
| poremećaji | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Promjena |
| | | | raspoloženja |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Poremećaj spavanja |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Ošamućenost | Hipoestezija |
| sistema | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Pospanost |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji oka | | | Konjunktivitis |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Zamućen vid |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | Tinitus |
| labirinta | | | |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Kardiološki | | Atrioventrikularni | Aritmija |
| poremećaji | | blok prvog stepena | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Kardiomiopatija | Atrioventrikularni |
| | | | blok drugog stepena |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Poremećaj | Blok lijeve grane |
| | | provodljivosti | snopa |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Tahikardija | Blok desne grane |
| | | | snopa |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Insuficijencija |
| | | | mitralnog zaliska |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Ishemija miokarda |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Ventrikularne |
| | | | ekstrasistole |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | Naleti crvenila |
| poremećaji | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Hipotenzija |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Respiratorni, | | Štucanje | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | Distenzija | Suvoća usta |
| poremećaji | | abdomena | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Bol u abdomenu | Disfagija |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Proliv | Podrigivanje |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Dispepsija | Hemoroidi |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Flatulencija | Obložen jezik |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Mučnina | Povraćanje |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji kože i | | Alopecija | Eritem |
| potkožnog tkiva | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Urtikarija | Pruritis |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Osip |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | | Bol u leđima |
| mišićno-skeletnog | | | |
| i vezivnog tkiva | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Bol u ekstremitetima |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | Astenija | Osjećaj vrućine |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Nekardijalni bol u |
| | | | grudima |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Nenormalan ukus |
| | | | lijeka |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | Povišene | Povišen bilirubin u |
| | | transaminaze u | krvi |
| | | jetri | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Povišena alkalna | Povišena kreatin |
| | | fosfataza u krvi | fosfokinaza u krvi |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Povišen kreatinin | Povišena kreatin |
| | | u krvi | fosfokinaza MB u |
| | | | krvi |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | Produžen QT u | Povišena urea u krvi |
| | | elektrokardiogramu | |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Depresija ST |
| | | | segmenta na |
| | | | elektrokardiogramu |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Nepravilan ST-T |
| | | | segment na |
| | | | elektrokardiogramu |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Povećan nivo |
| | | | mioglobina u krvi |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Povećan broj |
| | | | neutrofila |
| +--------------+--------------------+----------------------+
| | | | Povišen troponin |
+--------------------+--------------+--------------------+----------------------+
Post-marketinški podaci ukazuju da je profil neželjenih reakcija
generalno sličan onome zabilježenom u kliničkim ispitivanjima.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Netupitant:
Nema čestih neželjenih reakcija koje se mogu pripisati netupitantu,
novom sastojku fiksne kombinacije.
Palonosetron:
Zabilježeni su slučajevi konstipacije sa fekalnom intestinalnom
komplikacijom koja zahtjeva hospitalizaciju u vezi sa primjenom
palonosetrona u dozi od 0,75 mg.
Osim toga, oticanje očiju, dispneja i mijalgija zabilježene su kao
neželjene reakcije oralno datog palonosetrona, ali nijesu primijećene
tokom razvoja lijeka Akynzeo. Sve ove reakcije bile su povremene.
Veoma rijetki slučajevi anafilaksije, anafilaktičkih/anafilaktoidnih
reakcija i šoka zabilježeni su tokom upotrebe intravenskog palonosetrona
nakon stavljanja lijeka u promet. Znaci mogu uključivati koprivnjaču,
svrab, angioedem, nizak krvni pritisak, stezanje u grlu, stezanje u
grudima, dispneju, gubitak svijesti.
Takođe su zabilježeni slučajevi serotoninskog sindroma. Znaci mogu
uključivati tremor, uznemirenost, znojenje, mioklonične pokrete,
hipertoniju i groznicu.
Kombinacija netupitant/palonosetron u obliku kapsule
Ovaj lijek može sadržati trag lecitina dobijenog iz soje. Zbog toga,
pacijente sa poznatom preosjetljivošću na kikiriki ili soju treba
pažljivo nadgledati u pogledu znakova alergijske reakcije. Znaci mogu
uključivati koprivnjaču, osip na koži, svrab, otežano disanje ili
gutanje, otečena usta, lice, usne, jezik ili grlo i ponekad pad krvnog
pritiska.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Na osnovu kliničkih ispitivanja u kojima je primjenjivan netupitant u
dozi do 600 mg i palonosetron u dozi od 1,5 mg, potencijalni akutni
simptomi predoziranja su glavobolja, vrtoglavica, zatvor, anksioznost,
lupanje srca, euforično raspoloženje i bol u nogama. U slučaju
predoziranja, primjenu lijeka treba prekinuti i pristupiti opštoj
suportivnoj terapiji uz praćenje. Zbog antiemetičkog djelovanja
netupitanta i palonosetrona, emeza podstaknuta lijekom možda ne bude
efikasna. Nijesu sprovedena ispitivanja uklanjanja dijalizom. Međutim,
zbog velikog volumena distribucije palonosetrona i netupitanta, nije
vjerovatno da je dijaliza efikasan način liječenja predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i ljekovi protiv mučnine,
antagonisti serotonina (5-HT₃)
ATC kod: A04AA55
Mehanizam djelovanja
Netupitant je selektivni antagonist receptora supstance P/neurokinina 1
(NK₁) kod ljudi.
Palonosetron je antagonist receptora 5-HT₃ koji ima veliki afinitet
vezivanja za taj receptor, a mali ili nikakav afinitet za druge
receptore. Hemioterapijske supstance uzrokuju mučninu i povraćanje
stimulacijom oslobađanja serotonina iz enterohromafinih ćelija tankog
crijeva. Serotonin zatim aktivira receptore 5-HT₃ smještene na vagusnim
aferentnim vlaknima, čime se pobuđuje refleks povraćanja.
Odložena emeza povezana je sa djelovanjem supstance P koja aktivira
receptore neurokinina 1 (NK₁) iz porodice tahikinina (široko
rasprostranjeni u centralnom i perifernom nervnom sistemu). Kako su
pokazala ispitivanja in vitro i in vivo, netupitant inhibira odgovore
posredovane preko supstance P.
Pokazalo se da netupitant, nakon primjene u dozi od 300 mg, prolazi
krvno-moždanu barijeru uz popunjenost receptora NK₁ od 92,5%, 86,5%,
85,0%, 78,0% i 76,0% u strijatumu u 6, 24, 48, 72. odnosno 96. satu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U dva zasebna pivotalna ispitivanja, pokazalo se da oralna primjena
lijeka Akynzeo u kombinaciji sa deksametazonom sprečava akutnu i
odloženu mučninu i povraćanje povezane sa visoko i umjereno emetogenom
hemioterapijom protiv raka.
Ispitivanje visoko emetogene hemioterapije (HEC)
U multicentričnoj, randomizovanoj, paralelnoj, dvostruko slijepoj,
kontrolisanoj kliničkoj studiji sa 694 pacijenta, poređena je efikasnost
i bezbjednost jednostrukih doza oralnog netupitanta u kombinaciji sa
oralnim palonosetronom, i jedne oralne doze palonosetrona, kod
pacijenata sa rakom na hemioterapijskom protokolu sa cisplatinom
(medijana doze = 75 mg/m²). Efikasnost lijeka Akynzeo procijenjena je
kod 135 pacijenata koji su primili jednu oralnu dozu (netupitant 300 mg
i palonosetron 0,5 mg) i kod 136 pacijenata koji su primili samo oralni
palonosetron u dozi od 0,5 mg.
U sljedećoj tabeli prikazani su terapijski režimi grupa koje su primale
lijek Akynzeo i palonosetron 0,5 mg.
Tabela 2: Režim liječenja oralnim antiemeticima – ispitivanje visoko
emetogene hemioterapije (HEC)
+-------------------+----------------------------+---------------------+
| Režim liječenja | 1. dan | Od 2. do 4. dana |
+:==================+:===========================+:====================+
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg | deksametazon 8 mg |
| | + | jednom dnevno |
| | | |
| | palonosetron 0,5 mg) | |
| | | |
| | deksametazon 12 mg | |
+-------------------+----------------------------+---------------------+
| Palonosetron | palonosetron 0,5 mg | deksametazon 8 mg |
| | | dvaput dnevno |
| | deksametazon 20 mg | |
+-------------------+----------------------------+---------------------+
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora
(complete response, CR) (definisan kao stanje bez emetičkih epizoda, bez
simptomatske terapije) u okviru 120 sati (cijela faza) nakon početka
primjene visoko emetogene hemioterapije.
Ključni rezultati iz ove studije sažeto su prikazani u sljedećoj tabeli.
Tabela 3: Udio pacijenata koji su primali hemioterapiju cisplatinom kod
kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj grupi i fazi
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| | Akynzeo | Palonosetron | p-vrijednost |
| | | | |
| | | 0,5 mg | |
+===============================+:==========:+:============:+:============:+
| | N=135 | N=136 | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| | % | % | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Primarni parametar praćenja | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Potpuni odgovor | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Cijela faza^(§) | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Glavni sekundarni parametri | | | |
| praćenja | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Potpuni odgovor | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Akutna faza^(‡) | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Odložena faza^(†) | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Bez emeze | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Akutna faza | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Odložena faza | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Cijela faza | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Bez značajne mučnine | | | |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Akutna faza | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Odložena faza | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
| Cijela faza | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
+-------------------------------+------------+--------------+--------------+
^(‡)Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije terapije cisplatinom.
^(†)Odložena faza: od 25 do 120 sata poslije terapije cisplatinom.
^(§)Cijela faza: od 0 do 120 sata poslije terapije cisplatinom.
Ispitivanje umjereno emetogene hemioterapije (MEC)
U multicentričnoj, randomizovanoj, paralelnoj, dvostruko slijepoj,
kontrolisanoj studiji superiornosti sa aktivnom kontrolom, efikasnost i
bezbjednost jedne oralne doze lijeka Akynzeo poređena je sa jednom
oralnom dozom palonosetrona od 0,5 mg kod pacijenata sa rakom, za koje
je bio planiran prvi ciklus protokola sa antraciklinom i ciklofosfamidom
za liječenje solidnog malignog tumora. U vrijeme vršenja ispitivanja,
hemioterapijski protokoli koji su sadržavali antraciklin i ciklofosfamid
smatrali su se umjereno emetogenim. Novijim smjernicama ovi protokoli su
promijenjeni u visoko emetogene.
Svi pacijenti primili su jednu oralnu dozu deksametazona.
Tabela 4: Režim liječenja oralnim antiemeticima – ispitivanje umjereno
emetogene hemioterapije (MEC)
+--------------+-------------------------------+------------------------+
| Režim | 1. dan | Od 2. do 3. dana |
| liječenja | | |
+:=============+:==============================+:=======================+
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg | bez antiemetičkog |
| | | liječenja |
| | palonosetron 0,5 mg) | |
| | | |
| | deksametazon 12 mg | |
+--------------+-------------------------------+------------------------+
| Palonosetron | palonosetron 0,5 mg | bez antiemetičkog |
| | | liječenja |
| | deksametazon 20 mg | |
+--------------+-------------------------------+------------------------+
Nakon završetka 1. ciklusa, pacijenti su imali mogućnost da izaberu da
učestvuju u produžetku od nekoliko ciklusa, s tim da primaju istu
terapiju koja im je dodijeljena u 1. ciklusu. Nije bilo unaprijed
određene granice u broju ponavljanih uzastopnih ciklusa za bilo kog
pacijenta. Ispitivani lijek primilo je ukupno 1450 pacijenata (lijek
Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725). Od njih, 1438 pacijenata (98,8%)
završilo je 1. ciklus, a 1286 pacijenata (88,4%) nastavilo je liječenje
u produžetku od više ciklusa. Ukupno 907 pacijenata (62,3%) završilo je
produžetak ispitivanja od više ciklusa, do najviše osam ciklusa
liječenja.
Ukupno 724 pacijenta (99,9%) liječeno je ciklofosfamidom. Svi pacijenti
bili su dodatno liječeni ili doksorubicinom (68,0%) ili epirubicinom
(32,0%).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora
u odloženoj fazi, 25 – 120 sati nakon početka primjene hemioterapije.
Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tabeli
ispod.
Tabela 5: Udio pacijenata koji su primali hemioterapiju antraciklinom i
ciklofosfamidom kod kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj grupi
i fazi – 1. ciklus
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| | Akynzeo | Palonosetron | p-vrijednost* |
| | | | |
| | | 0,5 mg | |
+===============================+:===========:+:============:+:=============:+
| | N=724 | N=725 | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| | % | % | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Primarni parametar praćanja | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Potpuni odgovor | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Odložena faza^(†) | 76,9 | 69,5 | 0,001 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Glavni sekundarni parametri | | | |
| praćanja | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Potpuni odgovor | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Akutna faza^(‡) | 88,4 | 85,0 | 0,047 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Cijela faza^(§) | 74,3 | 66,6 | 0,001 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Bez emeze | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Akutna faza | 90,9 | 87,3 | 0,025 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Odložena faza | 81,8 | 75,6 | 0,004 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Cijela faza | 79,8 | 72,1 | <0,001 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Bez značajne mučnine | | | |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Akutna faza | 87,3 | 87,9 | nije značajno |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Odložena faza | 76,9 | 71,3 | 0,014 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
| Cijela faza | 74,6 | 69,1 | 0,020 |
+-------------------------------+-------------+--------------+---------------+
* p‑vrijednost iz Cochran‑Mantel‑Haenszel testa, stratifikovana prema
starosnoj grupi i regiji.
^(‡)Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije režima sa antraciklinom i
ciklofosfamidom
^(†)Odložena faza: od 25 do 120 sati poslije režima sa antraciklinom i
ciklofosfamidom
^(§)Cijela faza: od 0 do 120 sati poslije režima sa antraciklinom i
ciklofosfamidom
Pacijenti su nastavili u produžetku od više ciklusa do 7 dodatnih
ciklusa hemioterapije. Antiemetičko djelovanje lijeka Akynzeo održalo se
kroz sve ponavljane cikluse kod onih pacijenata koji su nastavili da
učestvuju u svakom od višestrukih ciklusa.
Uticaj mučnine i povraćanja na svakodnevni život pacijenata bio je
procijenjen na osnovu FLIE upitnika (Functional Living Index - Emesis).
Udio pacijenata bez sveobuhvatnog uticaja na svakodnevni život bio je
6,3% veći (p vrijednost =0,005) u grupi koja je primala lijek Akynzeo
(78,5%) nego u grupi koja je primala palonosetron (72,1%).
Ispitivanje bezbjednosti primjene u više ciklusa kod pacijenata koji su
primali visoko emetogenu hemioterapiju ili umjereno emetogenu
hemioterapiju
U zasebnoj studiji, ukupno 413 pacijenata koji su primali početni i
ponavljane cikluse hemioterapije (uključujući i režime sa karboplatinom,
cisplatinom, oksaliplatinom i doksorubicinom) bilo je randomizovano i
primali su ili lijek Akynzeo (n = 309) ili aprepitant i palonosetron (n
= 104). Bezbjednost i efikasnost održale su se kroz sve cikluse.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Akynzeo u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
sprečavanju akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa visoko
emetogenom hemioterapijom protiv raka baziranom na cisplatinu, i
umjereno emetogenom hemioterapijom protiv raka (vidjeti dio 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Netupitant
Nema podataka za apsolutnu bioraspoloživost netupitanta kod ljudi; na
osnovu podataka iz dva ispitivanja sa intravenskim netupitantom,
procijenjeno je da je bioraspoloživost kod ljudi veća od 60%.
U ispitivanjima sa jednom oralnom dozom, netupitant je bio mjerljiv u
plazmi između 15 minuta i 3 sata nakon primljene doze. Koncentracije u
plazmi pratile su proces resorpcije prema kinetici prvog reda i dostigle
C_(max) za oko 5 sati. Postojao je supra-proporcionalan porast u
parametrima C_(max) i PIK za doze od 10 mg do 300 mg.
Kod 82 zdrava ispitanika koji su primili jednu oralnu dozu netupitanta
od 300 mg, maksimalna koncentracija netupitanta u plazmi (C_(max)) bila
je 486 ± 268 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), medijana vremena do
maksimalne koncentracije (T_(max)) bila je 5,25 sati, a vrijednost PIK
bila je 15032 ± 6858 h.ng/ml. U analizi objedinjenih podataka,
izloženost netupitantu bila je viša kod žena nego kod muškaraca;
zabilježeno je povećanje od 1,31 puta u C_(max), 1,02 puta za PIK, i
1,36 puta u poluvremenu eliminacije.
PIK_(0-∞) i C_(max) netupitanta povećale su se 1,1 puta odnosno 1,2 puta
nakon obroka sa visokim udjelom masti.
Palonosetron
Nakon oralne primjene, palonosetron se dobro resorbuje uz svoju
apsolutnu bioraspoloživost koja dostiže 97%. Nakon jedne oralne doze
puferovanog rastvora, prosječna maksimalna koncentracija palonosetrona
(C_(max)) i površina ispod krive koncentracija-vrijeme (PIK_(0-∞)) bile
su proporcionalne dozi za raspon doze od 3,0 do 80 μg/kg kod zdravih
ispitanika.
Kod 36 zdravih muškaraca i žena koji su primili jednu oralnu dozu
palonosetrona od 0,5 mg, maksimalna koncentracija palonosetrona u plazmi
(C_(max)) bila je 0,81 ± 1,66 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), a vrijeme
do maksimalne koncentracije (T_(max)) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. Kod
žena (n = 18), srednja vrijednost PIK bila je 35% viša, a srednja
vrijednost C_(max) 26% viša nego kod muškaraca (n = 18). Kod 12
pacijenata sa rakom koji su primili jednu oralnu dozu palonosetrona u
dozi od 0,5 mg jedan sat prije hemioterapije, C_(max) je iznosila 0,93 ±
0,34 ng/ml, a T_(max) 5,1 ± 5,9 sati. Vrijednost PIK bila je 30% veća
kod pacijenata sa rakom nego kod zdravih ispitanika. Obrok sa visokim
sadržajem masti nije uticao na C_(max) i PIK oralnog palonosetrona.
Distribucija
Netupitant
Nakon jedne oralne doze netupitanta od 300 mg kod pacijenata sa rakom,
raspoređivanje netupitanta bilo je karakterisano modelom od dva odjeljka
sa procijenjenom medijanom sistemskog klirensa od 20,5 l/h i velikim
volumenom distribucije u centralnom odjeljku (486 l). Vezivanje
netupitanta i njegova dva glavna metabolita M1 i M3 za proteine u
ljudskoj plazmi iznosi > 99% pri koncentracijama u rasponu od 10 do 1500
ng/ml. Treći glavni metabolit, M2, vezan je za proteine plazme > 97%.
Palonosetron
Palonosetron ima volumen distribucije od oko 8,3 ± 2,5 l/kg. Oko 62%
palonosetrona vezano je za proteine plazme.
Biotransformacija
Netupitant
Kod oralnih doza netupitanta od 30 mg i više, u ljudskoj plazmi
otkrivena su tri metabolita (dezmetil derivat, M1; N-oksid derivat, M2;
OH-metil derivat, M3). Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na
učešće CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP2D6 i CYP2C9, u metabolizmu
netupitanta. Nakon primjene jedne oralne doze od 300 mg netupitanta,
prosječni odnosi netupitanta u plazmi/radioaktivnosti u plazmi kretali
su se u rasponu od 0,13 do 0,49 tokom 96 sati poslije doze. Odnosi su
zavisili od vremena, s tim da su se vrijednosti postepeno smanjivale
nakon više od 24 sata poslije doze, što ukazuje na to da se netupitant
brzo metaboliše. Srednja vrijednost C_(max) bila je oko 11%, 47% i 16%
polaznog jedinjenja za M1, M2 odnosno M3; M2 je imao najniži PIK u
odnosu na polazno jedinjenje (14%) dok su M1 i M3 imali PIK približno
29% odnosno 33% polaznog jedinjenja. Pokazalo se da su svi metaboliti
M1, M2 i M3 farmakološki aktivni u životinjskom modelu farmakodinamike,
pri čemu je M3 bio najpotentiji, a M2 najmanje aktivan.
Palonosetron
Palonosetron se eliminiše višestrukim putevima, s tim da se približno
50% metaboliše i stvara dva primarna metabolita: N-oksid-palonosetron i
6-S-hidroksi-palonosetron. Svaki od ovih metabolita ima manje od 1%
aktivnosti palonosetrona kao antagoniste receptora 5-HT3. Ispitivanja
metabolizma in vitro ukazala su na učešće CYP2D6, a u manjoj mjeri
CYP3A4 i CYP1A2, u metabolizmu palonosetrona. Međutim, klinički
farmakokinetički parametri nijesu značajno različiti između slabih i
jakih metabolizatora supstrata CYP2D6.
Eliminacija
Netupitant
Nakon primjene jedne doze lijeka Akynzeo kod pacijenata sa rakom,
netupitant se eliminiše iz tijela multi-eksponencijalno, sa srednjim
poluvremenom eliminacije od 88 sati.
Klirens putem bubrega nije značajan put eliminacije za materije povezane
sa netupitantom. Prosječna frakcija oralne doze netupitanta koji se
izlučuje nepromijenjen u urin manja je od 1%; ukupno 3,95% radioaktivne
doze nađeno je u urinu, a 70,7% u fecesu.
Približno pola radioaktivnosti primijenjene oralno kao [14C]-netupitant
otkriveno je u urinu i fecesu u okviru 120 h od primjene doze.
Procijenjeno je da je eliminacija na oba načina završila do 29 - 30.
dana nakon doze.
Palonosetron
Nakon primjene jedne oralne doze od 0,75 mg [14C]-palonosetrona kod šest
zdravih ispitanika, 85% do 93% ukupne radioaktivnosti bilo je izlučeno
urinom, a 5% do 8% eliminisano fecesom. Količina nepromijenjenog
palonosetrona izlučenog urinom predstavljala je približno 40%
primijenjene doze. Kod zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule
palonosetrona od 0,5 mg, terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(½))
palonosetrona iznosilo je 37 ± 12 sati (srednja vrijednost ± SD), a kod
pacijenata sa rakom, t_(½) je bio 48 ± 19 sati. Nakon jedne doze od
približno 0,75 mg intravenski primijenjenog palonosetrona, ukupni
tjelesni klirens palonosetrona kod zdravih ispitanika iznosio je 160 ±
35 ml/h/kg (srednja vrijednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2
ml/h/kg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Netupitant
Maksimalna koncentracija i ukupna izloženost netupitantu bile su
povećane kod ispitanika sa blagim (n = 8), umjerenim (n = 8) i teškim (n
= 2) oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa podudarnim zdravim
ispitanicima, iako je postojala naglašena individualna varijabilnost i
kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre i kod zdravih ispitanika. U
poređenju sa podudarnim zdravim ispitanicima, izloženost netupitantu
(C_(max), PIK_(0-t) i PIK_(0-∞)) bila je 11%, 28% i 19% viša kod
ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, i 70%, 88% odnosno 143%
viša kod onih sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to,
prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Ograničeni su podaci kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 9).
Palonosetron
Oštećenje funkcije jetre ne utiče značajno na ukupni tjelesni klirens
palonosetrona u poređenju sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalno
poluvrijeme eliminacije i srednja sistemska izloženost palonosetronu
povećani kod ispitanika sa teškim oštećenjem jetre, to ne zahtijeva
smanjenje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Netupitant
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja za procjenu netupitanta kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju ADME, manje od
5% svih materija povezanih sa netupitantom izlučeno je u urin, a manje
od 1% doze netupitanta izlučeno je nepromijenjeno u urin, tako da bi
stoga sva akumulacija netupitanta ili metabolita poslije jedne doze
trebalo da je zanemarljiva. Takođe, ispitivanje populacione
farmakokinetike nije pokazalo korelaciju između farmakokinetičkih
parametara netupitanta i markera poremećaja funkcije bubrega.
Palonosetron
Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajno na
farmakokinetičke parametre palonosetrona. Ukupna sistemska izloženost
intravenskom palonosetronu povećala se za oko 28% kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. U
ispitivanju populacione farmakokinetike, pacijenti sa smanjenim
klirensom kreatinina (CL_(CR)) imali su takođe smanjeni klirens
palonosetrona, ali to smanjenje ne bi trebalo da rezultuje značajnom
promjenom u izloženosti palonosetronu.
Stoga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega lijek Akynzeo može
da se primjenjuje bez prilagođavanja doze.
Ni netupitant niti palonosetron nisu bili procijenjeni kod pacijenata sa
završnim stadijumom bubrežnog oboljenja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Palonosetron
U pretkliničkim ispitivanjima primijećeni su efekti samo pri izlaganjima
dozama koje su znatno veće od maksimalnih dozvoljenih kod ljudi, što
ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu. Pretklinička
ispitivanja pokazuju da palonosetron samo u vrlo visokim koncentracijama
može blokirati jonske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i
repolarizaciju i produžiti trajanje akcionog potencijala. Degeneracija
sjemenog epitela bila je povezana sa palonosetronom nakon mjesec dana
ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza kod pacova. Ispitivanja
na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na
trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj. O
prenosu kroz posteljicu postoje samo ograničeni podaci dobijeni u
ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 4.6). Palonosetron nije
mutagen. Visoke doze palonosetrona (svaka doza izazivala je najmanje 15
puta veću izloženost od terapijske izloženosti kod čovjeka) primijenjene
svakodnevno tokom dvije godine, uzrokovale su povećanu stopu tumora
jetre, neoplazme endokrinog sistema (u štitnoj žlijezdi, hipofizi,
pankreasu, meduli nadbubrežne žlijezde) i tumora kože kod pacova, ali ne
i kod miševa. Osnovni mehanizmi nijesu sasvim poznati, ali s obzirom da
se radilo o visokim dozama, a ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu
primjenu kod ljudi, ne smatra se da su ovi nalazi značajni za kliničku
primjenu.
Netupitant i kombinacija sa palonosetronom
Efekti u pretkliničkim ispitivanjima koja su zasnovana na bezbjednosnoj
farmakologiji i toksičnosti jedne i ponovljenih doza bili su primijećeni
samo kod izloženosti koje su se smatrale većim od maksimalne ljudske
izloženosti, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu.
Fosfolipidoza (pjenasti makrofagi) primijećena je uz primjenu
netupitanta nakon ponavljane primjene kod pacova i pasa. Efekti su bili
reverzibilni ili djelimično reverzibilni nakon perioda oporavka. Nije
poznat značaj ovih nalaza kod ljudi.
Pretklinička ispitivanja pokazuju da netupitant i njegovi metaboliti i
kombinacija sa palonosetronom, samo u vrlo visokim koncentracijama mogu
blokirati jonske kanale uključene u ventrikularnu depolarizaciju i
repolarizaciju i produžiti trajanje akcionog potencijala. Ispitivanja
reprodukcije kod životinja sa netupitantom ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne efekte na plodnost, porođaj ili postnatalni razvoj.
Povećana incidencija položajnih abnormalnosti udova i šapa kod fetusa,
spojene sternebre i ageneze akcesornog režnja pluća, primijećena je
nakon svakodnevne primjene netupitanta kod kunića u dozi od 10 mg/kg na
dan i višoj u razdoblju organogeneze. U pilot ispitivanju određivanja
raspona doze kod kunića, rascjep nepca, mikroftalmija i afakija
primijećeni su kod četiri fetusa iz jednog legla u grupi koja je primala
30 mg/kg na dan. Značajnost tih nalaza kod ljudi nije poznata. Nema
podataka iz ispitivanja na životinjama za netupitant u vezi sa prenosom
kroz posteljicu i laktaciju. Netupitant nije mutagen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule, tvrde:
Netupitant tablete
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Saharozni estri laurinske kiseline
Povidon K 30
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Natrijum stearil fumarat
Magnezijum stearat
Palonosetron kapsule, meke
Sadržaj kapsule, meke
Glicerol monokaprilokaprat (tip I)
Glicerol
Poligliceril oleat
Voda, prečišćena
Butilhidroksianizol (E320)
Omotač kapsule, meke
Želatin
Glicerol
Sorbitol (E420)
1,4 sorbitan
Titanijum dioksid (E171)
Omotač kapsule, tvrde:
Želatin
Titanijum dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Mastilo
Šelak glazura (djelimično esterifikovana)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol (E1520)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži jednu kapsulu, tvrdu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
blister i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/17/353 - 6045
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.10.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine