Ajovy uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
AJOVY, 225 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
AJOVY, 225 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: fremanezumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 225 mg fremanezumaba.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 225 mg fremanezumaba.
Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitijelo proizvedeno u
ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO)
pomoću tehnologije rekombinantne DNA.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Bistar do opalescentan, bezbojan do blijedožuti rastvor čija je pH 5,5 i
osmolalnost 300‑450 mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek AJOVY je indikovan za profilaksu migrene kod odraslih pacijenata
koji imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i
liječenju migrene.
Doziranje
Liječenje je namijenjeno pacijentima koji pri započinjanju liječenja
fremanezumabom imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno.
Dostupne su dvije mogućnosti doziranja:
- 225 mg jednom mjesečno (mjesečno doziranje) ili
- 675 mg svaka tri mjeseca (kvartalno doziranje)
Kod prelaska na drugi režim doziranja, prvu dozu novog režima treba
primijeniti na sljedeći datum doziranja prema rasporedu prethodnog
režima.
Kad se započinje terapija fremanezumabom, može se istovremeno nastaviti
sa preventivnim liječenjem migrene ako ljekar koji propisuje lijek to
smatra potrebnim (vidjeti dio 5.1).
Korist od liječenja treba procijeniti u roku od 3 mjeseca od početka
liječenja. Sve dalje odluke o nastavku liječenja donose se za svakog
pojedinačnog pacijenta. Nakon toga preporučuje se redovno procjenjivanje
potrebe za nastavkom liječenja.
Propuštena doza
Ako je injekcija fremanezumaba propuštena na planirani datum, doziranje
je potrebno nastaviti što je prije moguće prema indikovanoj dozi i
režimu. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila
propuštena doza.
Posebne populacije
Starije osobe
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni fremanezumaba kod pacijenata
strosti ≥ 65 godina. Na osnovu rezultata analize populacijske
farmakokinetike, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nije potrebna prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka AJOVY kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Supkutana primjena.
Lijek AJOVY je namijenjen samo za supkutanu injekciju. Ne smije biti
primijenjen intravenskim ili intramuskularnim putem. Lijek AJOVY se može
ubrizgati u područja abdomena, bedra ili nadlaktice koja nijesu
osjetljiva, na kojima nema modrica, koja nijesu crvena ili otvrdnula. Za
višestruke injekcije, potrebno je mijenjati mjesta primjene injekcije.
Pacijenti mogu davati injekcije sami sebi ako su im zdravstveni radnici
pokazali tehniku samoprimjene supkutane injekcije. Za dodatna uputstva o
primjeni, vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
Slijedljivost
Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti
Anafilaktičke reakcije zabilježene su rijetko pri primjeni fremanezumaba
(vidjeti dio 4.8). Reakcije su se većinom javile u roku od 24 sata od
primjene, ali neke od njih su se javile i odloženo. Pacijente je
potrebno upozoriti na simptome povezane sa reakcijama preosjetljivosti.
Ako se javi ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je započeti
odgovarajuću terapiju, a liječenje fremanezumabom ne smije se nastaviti
(vidjeti dio 4.3).
Ozbiljne kardiovaskularne bolesti
Pacijenti sa određenim ozbiljnim kardiovaskularnim oboljenjima bili su
isključeni iz kliničkih studija (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih
podataka o bezbjednosti primjene kod tih pacijenta.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i drugi oblici interakcija
Nijesu sprovedene formalne kliničke studije interakcija lijeka AJOVY sa
drugim ljekovima. S obzirom na svojstva fremanezumaba, ne očekuju se
farmakokinetičke interakcije sa drugim ljekovima. Nadalje, istovremena
primjena terapije za akutnu migrenu (naročito analgetika, ergot
alkaloida i triptana) i ljekova za prevenciju migrene tokom kliničkih
studija nije uticala na farmakokinetiku fremanezumaba.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni lijeka AJOVY kod trudnica su ograničeni. Studije na
životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na
reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se
izbjegavanje primjene lijeka AJOVY tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se fremanezumab u majčino mlijeko. Poznato je
da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko tokom prvih dana nakon
porođaja i ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije; shodno
tome, ne može se isključiti rizik za odojčad tokom tog kratkog perioda.
Nakon toga, primjena fremanezumaba tokom dojenja može se razmotriti samo
ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Dostupni pretklinički podaci ne
ukazuju na uticaj lijeka na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek AJOVY nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupno je više od 2500 pacijenta (više od 1900 pacijent-godina) bilo
liječeno lijekom AJOVY u registracionim studijima. Više od
1400 pacijenata bilo je liječeno tokom najmanje 12 mjeseci.
Često prijavljene neželjene reakcije bile su lokalne reakcije na mjestu
primjene injekcije (bol [24%], induracija [17%], eritem [16%] i pruritus
[2%]).
Tabelarni popis neželjenih dejstava
Neželjena dejstva iz kliničkih studija i prijava tokom postamerketinškog
praćenja prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana redom
prema opadajućoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti se zasnivaju na
sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10 000). Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva
su poređana prema učestalosti, počevši od najučestalijih reakcija.
Za lijek AJOVY utvrđene su sljedeća neželjena dejstva (tabela 1).
Tabela 1: Neželjena dejstva
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MedDRA klasifikacija | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| organskih sistema | | |
+:=====================+======================+=======================+
| Poremećaji imunog | povremeno | reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti |
| | | poput osipa, |
| | | pruritusa, urtikarije |
| | | i oticanja |
| +----------------------+-----------------------+
| | rijetko | anafilaktička |
| | | reakcija |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma često | bol na mjestu |
| reakcije na mjestu | | primjene injekcije |
| primjene | | |
| | +-----------------------+
| | | induracija na mjestu |
| | | primjene injekcije |
| | +-----------------------+
| | | eritem na mjestu |
| | | primjene injekcije |
| +----------------------+-----------------------+
| | često | pruritus na mjestu |
| | | primjene injekcije |
| +----------------------+-----------------------+
| | povremeno | osip na mjestu |
| | | primjene injekcije |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Najčešće uočene lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije bile su
bol, induracija i eritem. Sve lokalne reakcije na mjestu primjene
injekcije bile su prolazne i većinom blage do umjerene težine. Bol,
induracija i eritem su obično bili uočeni odmah nakon injekcije, dok su
se pruritus i osip pojavili unutar medijane od 24 odnosno 48 sati. Sve
reakcije na mjestu primjene injekcije nestale su većinom u roku od
nekoliko sati ili dana. Reakcije na mjestu primjene injekcije uglavnom
nijesu zahtijevale prekid primjene lijeka.
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti
Anafilaktičke reakcije zabilježene su rijetko. Te reakcije većinom su se
javile u roku od 24 sata, ali neke od njih su se javile odloženo.
Imunogenost
U placebom kontroliranim studijima 0,4% pacijenta (6 od 1701) liječenih
fremanezumabom razvilo je antitijela protiv lijeka (engl. anti-drug
antibodies, ADA). Antitijela su imala nizak titar. Jedan od tih
6 pacijenta razvio je neutralizirajuća antitijela. Kod 12-mjesečnog
liječenja antitijela protiv lijeka bila su detektirana u 2,3% pacijenta
(43 od 1888) uz 0,95% pacijenta kod kojih su se razvila neutralizirajuća
antitijela. Bezbjednost i efikasnost fremanezumaba nijesu promijenjene
usljed razvoja antitijela protiv lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
U kliničkim studijima intravenski su bile primijenjene doze do 2000 mg
bez toksičnosti koja ograničava dozu (engl. dose-limiting toxicity). U
slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta u pogledu pojave
bilo kojih znakova ili simptoma neželjenih dejstava i primjena
odgovarajućeg simptomatskog liječenja ako je potrebno.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antagonisti peptida povezanog sa genom za
kalcitonin.
ATC kod: N02CD03.
Mehanizam dejstva
Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitijelo IgG2Δa/kapa dobijeno
od mišjeg prekursora. Fremanezumab se selektivno veže na ligand peptid
povezan sa kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide,
CGRP) i blokira vezanje oba izooblika CGRP-a (α- i β-CGRP) na receptor
za CGRP. Iako nije poznat tačan mehanizam dejstva kojim fremanezumab
sprečava napade migrene, vjeruje se da se prevencija migrene postiže
njegovim dejstvom na modulaciju trigeminalnog sistema. Pokazano je da se
nivoi CGRP-a značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju na normalu pri
nestanku glavobolje.
Fremanezumab je visoko specifičan za CGRP i ne veže se za veoma srodne
članove porodice (npr. amilin, kalcitonin, intermedin i adrenomedulin).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost fremanezumaba procjenjivana je u dvije randomizovane,
12-nedjeljne, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III
kod odraslih pacijenata sa epizodnom (Studija 1) i hroničnom migrenom
(Studija 2). Uključeni pacijenti imali su, prema dijagnostičkim
kriterijumima Međunarodne klasifikacije glavobolja (ICHD-III), migrenu
(sa ili bez aure) u anamnezi najmanje 12 mjeseci. Stariji pacijenti
(>70 godina), pacijenti koji koriste opioide ili barbiturate više od
4 dana mjesečno kao i pacijenti koji su imali infarkt miokarda,
cerebrovaskularni insult i tromboembolijske događaje bili su isključeni.
Ispitivanje epizodne migrene (Studija 1)
Efikasnost fremanezumaba kod epizodne migrene procjenjivana je u jednoj
randomizovanoj, multicentričnoj, 12-nedjeljnoj, placebom kontrolisanoj,
dvostruko slijepoj studiji (Studija 1). U studiju su bili uključeni
odrasli pacijenti sa anamnezom epizodne migrene (manje od 15 dana sa
glavoboljom mjesečno). Ukupno je bilo randomizovano 875 pacijenata
(742 žene, 133 muškarca) u jednu od tri grupe: 675 mg fremanezumaba
svaka tri mjeseca (kvartalno, n=291), 225 mg fremanezumaba jednom
mjesečno (mjesečno, n=290) ili mjesečna primjena placeba (n=294)
primijenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i
karakteristike bolesti na početku studije bile su ravnomjerno
raspoređene i uporedive između ispitivanih grupa. Pacijenti su imali
medijanu starosti od 42 godine (raspon: od 18 do 70 godina), 85% njih su
bile žene, a 80% bijelci. Srednja vrijednost učestalosti migrene na
početku studije iznosila je približno 9 dana sa migrenom mjesečno.
Pacijentima je tokom studija bilo dozvoljeno uzimati terapiju za akutne
glavobolje. Podgrupi pacijenta (21%) takođe je bilo dozvoljeno
istovremeno primijeniti jedan od uobičajeno korišćenih ljekova za
preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih
kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Sveukupno je
19% pacijenta prethodno uzimalo topiramat. Dvostruko slijepi,
12-nedjeljni period liječenja završio je ukupno 791 pacijent.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja vrijednost promjene
od početne vrijednosti u pogledu prosječnog mjesečnog broja dana sa
migrenom tokom 12-nedjeljnog terapijskog perioda liječenja. Ključne
sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja
mjesečnih dana sa migrenom u odnosu na početne vrijednosti (50%-tna
stopa terapijskog odgovora), srednja vrijednost promjena rezultata na
testu MIDAS u odnosu na početnu vrijednost, koji ispunjavaju sami
pacijenti i promjena u prosječnom mjesečnom broju dana sa primjenom
lijeka protiv akutne glavobolje u odnosu na početnu vrijednost. I
mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su
statistički značajno i klinički značajno poboljšanje u odnosu na početnu
vrijednost u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (vidjeti
tabelu 2). Dejstvo se takođe javilo već od prvog mjeseca i održalo se
tokom terapijskog perioda (vidjeti sliku 1).
Slika 1: Srednja vrijednost promjene prosječnog mjesečnog broja dana sa
migrenom u odnosu na početnu vrijednost Studija 1
[]
Srednja vrijednost na početku studije (prosječan mjesečni broj dana sa
migrenom): placebo: 9,1; lijek AJOVY kvartalno: 9,2; lijek AJOVY
mjesečno: 8,9
Tabela 2: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 1 za epizodnu migrenu
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Mjera ishoda | Placebo | Fremanezumab | Fremanezumab |
| efikasnosti | | | |
| | (n=290) | 675 mg | 225 mg mjesečno |
| | | kvartalno | |
| | | | (n=287) |
| | | (n=288) | |
+=================+================+=================+=================+
| MMD | -2,2 (-2,68; | -3,4 (-3,94; | -3,7 (-4,15; |
| | -1,71) | -2,96) | -3,18) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,2 (-1,74; | -1,4 (-1,96; |
| promjene^(a) | | -0,69) | -0,90) |
| (95% CI) | 9,1 (2,65) | | |
| | | 9,2 (2,62) | 8,9 (2,63) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| MHD | -1,5 (-1,88; | -3,0 (-3,39; | -2,9 (-3,34; |
| | -1,06) | -2,55) | -2,51) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,5 (-1,95; | -1,5 (-1,92; |
| promjene^(a) | | -1,02) | -0,99) |
| (95% CI) | 6,9 (3,13) | | |
| | | 7,2 (3,14) | 6,8 (2,90) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| 50%-tna stopa | 27,9% | 44,4% | 47,7% |
| terapijskog | | | |
| odgovora za MMD | | | |
| | | | |
| postotak [%] | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| 75%-tna stopa | 9,7% | 18,4% | 18,5% |
| terapijskog | | | |
| odgovora za MMD | | | |
| | | | |
| postotak [%] | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p=0,0025 | p=0,0023 |
| odnosu na | | | |
| placebo) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupan MIDAS | -17,5 (-20,62; | -23,0 (-26,10; | -24,6 (-27,68; |
| | -14,47) | -19,82) | -21,45) |
| srednja | | | |
| vrijednost | 37,3 (27,75) | 41,7 (33,09) | 38 (33,30) |
| promjene^(a) | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p=0,0023 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placeba)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| MAHMD | -1,6 (-2,04; | -2,9 (-3,34; | -3,0 (-3,41; |
| | -1,20) | -2,48) | -2,56) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,3 (-1,73; | -1,3 (-1,81; |
| promjene^(a) | | -0,78) | -0,86) |
| (95% CI) | 7,7 (3,60) | | |
| | | 7,7 (3,70) | 7,7 (3,37) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); MAHMD = mjesečni
dani primjene lijeka protiv akutne glavobolje (engl. monthly acute
headache medication days); MHD = mjesečni dani sa glavoboljom najmanje
umjerene težine (engl. monthly headache days of at least moderate
severity); MIDAS = ocjena onesposobljenosti usljed migrene (engl.
Migraine Disability Assessment); MMD = mjesečni dani sa migrenom (engl.
monthly migraine days); SD = standardna devijacija; TD = terapijska
razlika (engl. treatment difference)
^(a) Srednja vrijednost promjene i vrijednosti CI za sve mjere ishoda
zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao liječenje, pol, regiju
i primjenu lijeka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao
fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrijednost i godine od pojave
migrene kao kovarijate.
^(b) Terapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa liječenjem, polom,
regijom, primjenom lijeka za preventivnu terapiju na početku studije
(da/ne) i mjesecima liječenja kao fiksnim efektima te odgovarajućom
početnom vrijednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.
Kod pacijenata na istovremenoj primjeni drugog lijeka za preventivnu
terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa
migrenom (MMD) uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba
bila je -1,8 dana (95% CI: -2,95; -0,55), a između fremanezumaba 225 mg
mjesečno i placeba -2,0 dana (95% CI: -3,21; -0,86).
Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u
smanjenju mjesečnih dana sa migrenom (MMD) uočena između fremanezumaba
675 mg kvartalno i placeba bila je -2,3 dana (95% CI: -3,64; -1,00), a
između fremanezumaba 225 mg mjesečno i placeba -2,4 dana (95% CI: ‑3,61;
‑1,13).
Ispitivanje hronične migrene (Studija 2)
Fremanezumab je kod hronične migrene bio procjenjivan u jednoj
randomizovanoj, multicentričnoj, 12- nedjeljnoj, placebom kontrolisanoj,
dvostruko slijepoj studiji (Studija 2). Ispitivana populacija je
uključivala odrasle sa anamnezom hronične migrene (15 ili više dana sa
glavoboljom tokom perioda od mjesec dana). Ukupno je bilo randomizovano
1130 pacijenata (991 žena, 139 muškaraca) u jednu od tri grupe: početna
doza fremanezumaba od 675 mg nakon koje je slijedila doza od 225 mg
fremanezumaba jednom tokom perioda od mjesec dana (mjesečno, n=379), 675
mg fremanezumaba svaka tri mjeseca (kvartalno, n=376) ili mjesečna
primjena placeba (n=375) primijenjenog supkutanom injekcijom.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije
bile su uravnotežene i komparabilne između studijskih grupa. Medijana
starosti pacijenata je iznosila 41 godinu (raspon: od 18 do 70 godina),
88% njih su bile žene, a 79% bijelci. Srednja vrijednost učestalosti
glavobolje na početku studije iznosila je približno 21 dan sa
glavoboljom tokom perioda od mjesec dana (od toga je bilo 13 dana sa
glavoboljom najmanje umjerene težine). Pacijentima je tokom studije bilo
dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi
pacijenata (21%) takođe je bila dozvoljena istovremena primjena jednog
od ljekova koji se uobičajeno koriste za preventivnu terapiju
(beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten,
antidepresivi, antikonvulzivi). Sveukupno je 30% pacijenata prethodno
uzimalo topiramat, a 15% njih onabotulinski toksin A. Ukupno je 1034
pacijenta završilo 12-nedjeljni, dvostruko slijepi terapijski period.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promjena prosječnog
mjesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umjerene težine u odnosu na
početnu vrijednost tokom 12-nedjeljnog terapijskog perioda. Ključne
sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja
broja dana sa glavoboljom 8 od 12 najmanje umjerene težine u odnosu na
početne vrijednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja
promjena rezultata testa HIT-6 u odnosu na početne vrijednosti koji
ispunjavaju pacijenti i promjena prosječnog broju dana primjene lijeka
protiv akutne glavobolje tokom mjeseca u odnosu na početnu vrijednost. I
mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su
statistički značajno i klinički značajno poboljšanje od početne
vrijednosti u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (vidjeti
Tabelu 3). Dejstvo se takođe javilo već od prvog mjeseca i održalo se
tokom terapijskog perioda (vidjeti sliku 2).
Slika 2: Srednja promjena prosječnog mjesečnog broja dana sa glavoboljom
najmanje umjerene težine u odnosu na početne vrijednosti u Studiji 2
[]
Srednja vrijednost na početku studija (prosječan mjesečni broj dana sa
glavoboljom najmanje umjerene težine): placebo: 13,3; lijek AJOVY
kvartalno: 13,2; lijek AJOVY mjesečno: 12,8.
Tabela 3: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 2 za hroničnu migrenu
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| Mjera ishoda | Placebo | Fremanezumab | Fremanezumab |
| efikasnosti | | | |
| | (n=371) | 675 mg | 225 mg mjesečno |
| | | kvartalno | uz početnu dozu |
| | | | od 675 mg |
| | | (n=375) | |
| | | | (n=375) |
+=================+================+================+==================+
| MHD | -2,5 (-3,06; | -4,3 (-4,87; | -4,6 (-5,16; |
| | -1,85) | -3,66) | -3,97) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,8 (-2,45; | -2,1 (-2,77; |
| promjene^(a) | | -1,13) | -1,46) |
| (95% CI) | 13,3 (5,80) | | |
| | | 13,2 (5,45) | 12,8 (5,79) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| MMD | -3,2 (-3,86; | -4,9 (-5,59; | -5,0 (-5,70; |
| | -2,47) | -4,20) | -4,33) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,7 (-2,44; | -1,9 (-2,61; |
| promjene^(a) | | -0,92) | -1,09) |
| (95% CI) | 16,3 (5,13) | | |
| | | 16,2 (4,87) | 16,0 (5,20) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| 50%-tna stopa | 18,1% | 37,6% | 40,8% |
| terapijskog | | | |
| odgovora za MHD | | | |
| | | | |
| postotak [%] | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| 75%-tna stopa | 7,0% | 14,7% | 15,2% |
| terapijskog | | | |
| odgovora za MHD | | | |
| | | | |
| postotak [%] | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p=0,0008 | p=0,0003 |
| odnosu na | | | |
| placebo) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| Ukupan HIT-6 | -4,5 (-5,38; | -6,4 (-7,31; | -6,7 (-7,71; |
| | -3,60) | -5,52) | -5,97) |
| srednja | | | |
| vrijednost | 64,1 (4,79) | 64,3 (4,75) | 64,6 (4,43) |
| promjene^(a) | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p=0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| MAHMD | -1,9 (-2,48; | -3,7 (-4,25; | -4,2 (-4,79; |
| | -1,28) | -3,06) | -3,61) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,7 (-2,40; | -2,3 (-2,95; |
| promjene^(a) | | -1,09) | -1,64) |
| (95% CI) | 13,0 (6,89) | | |
| | | 13,1 (6,79) | 13,1 (7,22) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
CI = interval pouzdanosti; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl.
Headache Impact Test); MAHMD = mjesečni dani primjene lijeka protiv
akutne glavobolje; MHD = mjesečni dani sa glavoboljom najmanje umjerene
težine; MMD = mjesečni dani sa migrenom; SD = standardna devijacija; TD
= terapijska razlika
^(a) Srednja vrijednost promjene i vrijednosti CI za sve mjere ishoda
zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao liječenje, pol, regiju
i primjenu lijeka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao
fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrijednost i godine od pojave
migrene kao kovarijate.
^(b) Terapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa liječenjem, polom,
regijom, primjenom lijeka za preventivnu terapiju na početku studije
(da/ne) i mjesecima liječenja kao fiksnim efektima te odgovarajućom
početnom vrijednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.
Kod pacijenata na istovremenoj primjeni drugog lijeka za preventivnu
terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa
glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine uočena između fremanezumaba
675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -2,66; 0,03), a
između fremanezumaba 225 mg mjesečno uz početnu dozu od 675 mg i placeba
bila je -2,0 dana (95% CI: ‑3,27; ‑0,67).
Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u
smanjenju mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine
uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,7 dana
(95% CI: -3,88; -1,51), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno uz
početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,9 dana (95% CI: ‑4,10;
‑1,78). Kod pacijenata koji su prethodno primali onabotulinski toksin A,
terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD)
najmanje umjerene težine uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i
placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -3,01; -0,37), a između fremanezumaba
225 mg mjesečno uz početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana
(95% CI: ‑3,84; ‑0,22).
Približno 52% pacijenta u studiji uzimalo je prekomjernu količinu
ljekova za akutnu glavobolju. Uočena terapijska razlika u smanjenju
mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine između
fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba kod tih pacijenta bila je
-2,2 dana (95% CI: ‑3,14; -1,22), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno
uz početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: ‑3,71;
‑1,78).
Dugotrajno ispitivanje (Studija 3)
Kod svih pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom, efikasnost je
bila održana do 12 dodatnih mjeseci u dugotrajnoj studiji (Studija 3) u
kojoj su pacijenti primali 225 mg fremanezumaba mjesečno ili 675 mg
kvartalno. U Studiji 3 je 79% pacijenta dovršilo 12-mjesečne periode
liječenja. Nakon združivanja podataka iz oba režima doziranja bilo je
uočeno smanjenje za 6,6 mjesečnih dana sa migrenom nakon 15 mjeseci u
odnosu na početnu vrijednost u Studiji 1 i Studiji 2. Od pacijenata koji
su završili Studiju 3, njih 61% postiglo je 50%-tni odgovor u poslednjem
mjesecu studije. Tokom 15-mjesečnog združenog perioda liječenja nije
uočen bezbjednosni signal.
Intrinzični i ekstrinzični faktori
Efikasnost i bezbjednost fremanezumaba bila je dokazana bez obzira na
starost, pol, rasu, istovremenu primjenu ljekova za preventivnu terapiju
(beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten,
antidepresivi, antikonvulzivi), primjenu topiramata ili onabotulinskog
toksina A u prošlosti te pretjeranu primjenu ljekova protiv akutne
glavobolje.
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni fremanezumaba kod pacijenata
starosti ≥ 65 godina (2% pacijenata).
Migrena koju je teško liječiti
Efikasnost i bezbjednost fremanezumaba kod ukupno 838 pacijenata sa
epizodnom ili hroničnom migrenom i dokumentovanim neodgovarajućim
odgovorom na dvije do četiri grupe ljekova prethodno uzimanih za
preventivnu terapiju migrene procijenjene su u randomizovanoj studiji
(Studija 4), koja se sastojala od 12-nedjeljnog perioda dvostruko
slijepog, placebom kontrolisanog liječenja nakon kojeg je uslijedio
12-nedjeljni period otvorenog liječenja.
Mjera primarnog ishoda efikasnosti bila je srednja vrijednost promjene
od početne vrijednosti u pogledu prosječnog mjesečnog broja dana sa
migrenom tokom 12-nedjeljnog dvostruko slijepog perioda liječenja.
Ključne mjere sekundarnog ishoda bile su postizanje najmanje 50%-tnog
smanjenja od početne vrijednosti u pogledu mjesečnih dana sa migrenom,
srednja vrijednost promjene od početnog prosječnog mjesečnog broja dana
sa glavoboljom najmanje umjerene jačine i promjena od početnog
prosječnog mjesečnog broja dana sa primjenom ljekova protiv akutne
glavobolje. I mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba
pokazali su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje od
početne vrijednosti u poređenju sa placebom za ključne mjere ishoda.
Stoga su rezultati Studije 4 dosledni sa glavnim otkrićima prethodnih
studija efikasnosti te dodatno dokazuju efikasnost u liječenju migrene
koju je teško liječiti, uključujući srednju vrijednost smanjenja
mjesečnih dana sa migrenom (MMD) od -3,7 (95% CI: -4,38; -3,05) sa
fremanezumabom kvartalno i -4,1 (95% CI: -4,73; -3,41) sa fremanezumabom
mjesečno u poređenju sa -0,6 (95% CI: -1,25; 0,07) kod pacijenata
liječenih placebom. 34% pacijenta liječenih fremanezumabom kvartalno i
34% pacijenta liječenih fremanezumabom mjesečno postigli su najmanje
50%-tno smanjenje MMD‑a u poređenju sa 9% pacijenta liječenih placebom
(p<0,0001) tokom perioda liječenja od 12 nedjelja. Uticaj je takođe
nastupio već od prvog mjeseca i održao se tokom perioda liječenja
(vidjeti sliku 3). Tokom 6-mjesečnog perioda liječenja nije uočen
bezbjednosni signal.
Slika 3: Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u prosječnom
mjesečnom broju dana sa migrenom za Studiju 4
[]
Srednja vrijednost na početku studije (prosječan mjesečni broj dana sa
migrenom): placebo: 14,4, lijeka AJOVY kvartalno: 14,1, lijeka AJOVY
mjesečno: 14,1.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
studija lijeka AJOVY u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije
za prevenciju migrenskih glavobolja (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon pojedinačnih supkutanih primjena 225 mg i 675 mg fremanezumaba,
medijana vremena do maksimalnih koncentracija (t_(max)) kod zdravih
ispitanika iznosila je 5 do 7 dana. Apsolutna bioraspoloživost
fremanezumaba nakon supkutane primjene 225 mg i 900 mg kod zdravih
ispitanika bila je 55% (±SD od 23%) do 66% (±SD od 26%).
Proporcionalnost doze na osnovu populacijske farmakokinetike bila je
uočena između 225 mg i 675 mg. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je
postignuto za približno 168 dana (oko 6 mjeseci) nakon režima doziranja
od 225 mg mjesečno i 675 mg kvartalno. Medijana odnosa akumulacije
zasnovana na režimu doziranja jednom mjesečno i jednom kvartalno iznosi
približno 2,4 odnosno 1,2.
Distribucija
Pod pretpostavkom da je procijenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od
26%) dobijena na osnovu modela primjenljiva na ovu populaciju
pacijenata, volumen distribucije kod tipičnog pacijenta iznosio je 3,6 l
(35,1% CV) nakon supkutane primjene 225 mg, 675 mg i 900 mg
fremanezumaba.
Biotransformacija
Slično drugim monoklonskim antitijelima, očekuje se da će fremanezumab
biti razgrađen enzimskom proteolizom na male peptide i aminokisjeline.
Eliminacija
Pod pretpostavkom da je procijenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od
26%) dobijena na osnovu modela primjenljiva na ovu populaciju
pacijenata, centralni klirens kod tipičnog pacijenta iznosio je 0,09 l
na dan (23,4% CV) nakon subkutane primjene 225 mg, 675 mg i 900 mg
fremanezumaba. Nastali mali peptidi i aminokisjeline mogu biti ponovno
upotrijebljeni u tijelu za de novo sintezu proteina ili se izlučuju
putem bubrega. Fremanezumab ima procijenjeno poluvrijeme eliminacije od
30 dana.
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike koja je obuhvatala starost, rasu,
pol i tjelesnu masu bila je sprovedena na podacima dobijenim kod 2546
ispitanika. Očekuje se približno dvostruko veća izloženost u najnižem
kvartilu tjelesne mase (43,5 do 60,5 kg) u poređenju sa najvišim
kvartilom tjelesne mase (84,4 do 131,8 kg). Međutim, tjelesna masa nije
utucala na kliničku efikasnost na osnovu analiza izloženosti i odgovora
kod pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom. Nije potrebno
prilagođavanje doze fremanezumaba. Nema dostupnih podataka o odnosu
izloženosti i efikasnosti kod ispitanika čija je tjelesna masa > 132 kg.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Budući da za monoklonska antitijela nije poznato da se izlučuju putem
bubrega ili metaboliziraju u jetri, ne očekuje se da će oštećenje
funkcije bubrega i jetre uticati na farmakokinetiku fremanezumaba.
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR
<30 ml/min/1,73 m²) nijesu ispitani. Analiza integrisanih podataka
populacione farmakokinetike iz kliničkih studija lijeka AJOVY nije
otkrila razliku u farmakokinetici fremanezumaba kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre u odnosu na pacijente
sa normalnom funkcijom bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Budući da je fremanezumab monoklonsko antitijelo, nijesu sprovedene
studije genotoksičnosti ili karcinogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid, monohidrat
Saharoza
Dinatrijum edetat, dihidrat
Polisorbat 80 (E 433)
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
Napunjeni špric
3 godine
Napunjeni pen
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni špric ili napunjeni pen u spoljašnjoj kutiji radi
zaštite od svjetlosti.
AJOVY se može čuvati izvan frižidera do 7 dana na temperaturi do 30 °C.
AJOVY se mora baciti ako je bio izvan frižidera duže od 7 dana.
Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se više ne smije vratiti u
frižider.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni špric
1,5 ml rastvora za injekciju u staklenom (tip I) špricu zapremine
2,25 ml, sa klipnim čepom (bromobutil guma) i iglom.
Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni špric.
Napunjeni pen
Napunjeni pen sadrži 1,5 ml rastvora za injekciju u staklenom (tip I)
špricu zapremine 2,25 ml, sa klipnim čepom (bromobutil guma) i iglom.
Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni pen.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstva za upotrebu
Detaljna uputstva za primjenu data na kraju Uputstva za lijek moraju se
pažljivo pratiti korak po korak.
Napunjeni špric i napunjeni pen namijenjeni su samo za jednokratnu
upotrebu.
AJOVY se ne smije primijeniti ako je rastvor zamućen ili promijenjene
boje ili ako sadrži čestice.
AJOVY se ne smije primijeniti ako je rastvor bio zamrznut.
Napunjeni špric i napunjeni pen ne smiju se protresati.
Odlaganje
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 225 mg,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1.5 ml: 2030/23/150 - 7942
AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225 mg,
napunjeni injekcioni pen, 1 x 1.5 ml: 2030/23/151 - 7943
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 225 mg,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1.5 ml: 18.01.2023. godine
AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225 mg,
napunjeni injekcioni pen, 1 x 1.5 ml: 18.01.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2023. godine
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
AJOVY, 225 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
AJOVY, 225 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: fremanezumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 225 mg fremanezumaba.
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 225 mg fremanezumaba.
Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitijelo proizvedeno u
ćelijama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO)
pomoću tehnologije rekombinantne DNA.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Bistar do opalescentan, bezbojan do blijedožuti rastvor čija je pH 5,5 i
osmolalnost 300‑450 mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek AJOVY je indikovan za profilaksu migrene kod odraslih pacijenata
koji imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne ljekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i
liječenju migrene.
Doziranje
Liječenje je namijenjeno pacijentima koji pri započinjanju liječenja
fremanezumabom imaju migrenu najmanje 4 dana mjesečno.
Dostupne su dvije mogućnosti doziranja:
- 225 mg jednom mjesečno (mjesečno doziranje) ili
- 675 mg svaka tri mjeseca (kvartalno doziranje)
Kod prelaska na drugi režim doziranja, prvu dozu novog režima treba
primijeniti na sljedeći datum doziranja prema rasporedu prethodnog
režima.
Kad se započinje terapija fremanezumabom, može se istovremeno nastaviti
sa preventivnim liječenjem migrene ako ljekar koji propisuje lijek to
smatra potrebnim (vidjeti dio 5.1).
Korist od liječenja treba procijeniti u roku od 3 mjeseca od početka
liječenja. Sve dalje odluke o nastavku liječenja donose se za svakog
pojedinačnog pacijenta. Nakon toga preporučuje se redovno procjenjivanje
potrebe za nastavkom liječenja.
Propuštena doza
Ako je injekcija fremanezumaba propuštena na planirani datum, doziranje
je potrebno nastaviti što je prije moguće prema indikovanoj dozi i
režimu. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila
propuštena doza.
Posebne populacije
Starije osobe
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni fremanezumaba kod pacijenata
strosti ≥ 65 godina. Na osnovu rezultata analize populacijske
farmakokinetike, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nije potrebna prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka AJOVY kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Supkutana primjena.
Lijek AJOVY je namijenjen samo za supkutanu injekciju. Ne smije biti
primijenjen intravenskim ili intramuskularnim putem. Lijek AJOVY se može
ubrizgati u područja abdomena, bedra ili nadlaktice koja nijesu
osjetljiva, na kojima nema modrica, koja nijesu crvena ili otvrdnula. Za
višestruke injekcije, potrebno je mijenjati mjesta primjene injekcije.
Pacijenti mogu davati injekcije sami sebi ako su im zdravstveni radnici
pokazali tehniku samoprimjene supkutane injekcije. Za dodatna uputstva o
primjeni, vidjeti dio 6.6.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
Slijedljivost
Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti
Anafilaktičke reakcije zabilježene su rijetko pri primjeni fremanezumaba
(vidjeti dio 4.8). Reakcije su se većinom javile u roku od 24 sata od
primjene, ali neke od njih su se javile i odloženo. Pacijente je
potrebno upozoriti na simptome povezane sa reakcijama preosjetljivosti.
Ako se javi ozbiljna reakcija preosjetljivosti, potrebno je započeti
odgovarajuću terapiju, a liječenje fremanezumabom ne smije se nastaviti
(vidjeti dio 4.3).
Ozbiljne kardiovaskularne bolesti
Pacijenti sa određenim ozbiljnim kardiovaskularnim oboljenjima bili su
isključeni iz kliničkih studija (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih
podataka o bezbjednosti primjene kod tih pacijenta.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i drugi oblici interakcija
Nijesu sprovedene formalne kliničke studije interakcija lijeka AJOVY sa
drugim ljekovima. S obzirom na svojstva fremanezumaba, ne očekuju se
farmakokinetičke interakcije sa drugim ljekovima. Nadalje, istovremena
primjena terapije za akutnu migrenu (naročito analgetika, ergot
alkaloida i triptana) i ljekova za prevenciju migrene tokom kliničkih
studija nije uticala na farmakokinetiku fremanezumaba.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni lijeka AJOVY kod trudnica su ograničeni. Studije na
životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na
reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se
izbjegavanje primjene lijeka AJOVY tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se fremanezumab u majčino mlijeko. Poznato je
da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko tokom prvih dana nakon
porođaja i ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije; shodno
tome, ne može se isključiti rizik za odojčad tokom tog kratkog perioda.
Nakon toga, primjena fremanezumaba tokom dojenja može se razmotriti samo
ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Dostupni pretklinički podaci ne
ukazuju na uticaj lijeka na plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek AJOVY nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupno je više od 2500 pacijenta (više od 1900 pacijent-godina) bilo
liječeno lijekom AJOVY u registracionim studijima. Više od
1400 pacijenata bilo je liječeno tokom najmanje 12 mjeseci.
Često prijavljene neželjene reakcije bile su lokalne reakcije na mjestu
primjene injekcije (bol [24%], induracija [17%], eritem [16%] i pruritus
[2%]).
Tabelarni popis neželjenih dejstava
Neželjena dejstva iz kliničkih studija i prijava tokom postamerketinškog
praćenja prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana redom
prema opadajućoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti se zasnivaju na
sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10);
povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma
rijetko (< 1/10 000). Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva
su poređana prema učestalosti, počevši od najučestalijih reakcija.
Za lijek AJOVY utvrđene su sljedeća neželjena dejstva (tabela 1).
Tabela 1: Neželjena dejstva
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| MedDRA klasifikacija | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| organskih sistema | | |
+:=====================+======================+=======================+
| Poremećaji imunog | povremeno | reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti |
| | | poput osipa, |
| | | pruritusa, urtikarije |
| | | i oticanja |
| +----------------------+-----------------------+
| | rijetko | anafilaktička |
| | | reakcija |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma često | bol na mjestu |
| reakcije na mjestu | | primjene injekcije |
| primjene | | |
| | +-----------------------+
| | | induracija na mjestu |
| | | primjene injekcije |
| | +-----------------------+
| | | eritem na mjestu |
| | | primjene injekcije |
| +----------------------+-----------------------+
| | često | pruritus na mjestu |
| | | primjene injekcije |
| +----------------------+-----------------------+
| | povremeno | osip na mjestu |
| | | primjene injekcije |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Najčešće uočene lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije bile su
bol, induracija i eritem. Sve lokalne reakcije na mjestu primjene
injekcije bile su prolazne i većinom blage do umjerene težine. Bol,
induracija i eritem su obično bili uočeni odmah nakon injekcije, dok su
se pruritus i osip pojavili unutar medijane od 24 odnosno 48 sati. Sve
reakcije na mjestu primjene injekcije nestale su većinom u roku od
nekoliko sati ili dana. Reakcije na mjestu primjene injekcije uglavnom
nijesu zahtijevale prekid primjene lijeka.
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti
Anafilaktičke reakcije zabilježene su rijetko. Te reakcije većinom su se
javile u roku od 24 sata, ali neke od njih su se javile odloženo.
Imunogenost
U placebom kontroliranim studijima 0,4% pacijenta (6 od 1701) liječenih
fremanezumabom razvilo je antitijela protiv lijeka (engl. anti-drug
antibodies, ADA). Antitijela su imala nizak titar. Jedan od tih
6 pacijenta razvio je neutralizirajuća antitijela. Kod 12-mjesečnog
liječenja antitijela protiv lijeka bila su detektirana u 2,3% pacijenta
(43 od 1888) uz 0,95% pacijenta kod kojih su se razvila neutralizirajuća
antitijela. Bezbjednost i efikasnost fremanezumaba nijesu promijenjene
usljed razvoja antitijela protiv lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
U kliničkim studijima intravenski su bile primijenjene doze do 2000 mg
bez toksičnosti koja ograničava dozu (engl. dose-limiting toxicity). U
slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta u pogledu pojave
bilo kojih znakova ili simptoma neželjenih dejstava i primjena
odgovarajućeg simptomatskog liječenja ako je potrebno.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antagonisti peptida povezanog sa genom za
kalcitonin.
ATC kod: N02CD03.
Mehanizam dejstva
Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitijelo IgG2Δa/kapa dobijeno
od mišjeg prekursora. Fremanezumab se selektivno veže na ligand peptid
povezan sa kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide,
CGRP) i blokira vezanje oba izooblika CGRP-a (α- i β-CGRP) na receptor
za CGRP. Iako nije poznat tačan mehanizam dejstva kojim fremanezumab
sprečava napade migrene, vjeruje se da se prevencija migrene postiže
njegovim dejstvom na modulaciju trigeminalnog sistema. Pokazano je da se
nivoi CGRP-a značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju na normalu pri
nestanku glavobolje.
Fremanezumab je visoko specifičan za CGRP i ne veže se za veoma srodne
članove porodice (npr. amilin, kalcitonin, intermedin i adrenomedulin).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost fremanezumaba procjenjivana je u dvije randomizovane,
12-nedjeljne, dvostruko slijepe, placebom kontrolisane studije faze III
kod odraslih pacijenata sa epizodnom (Studija 1) i hroničnom migrenom
(Studija 2). Uključeni pacijenti imali su, prema dijagnostičkim
kriterijumima Međunarodne klasifikacije glavobolja (ICHD-III), migrenu
(sa ili bez aure) u anamnezi najmanje 12 mjeseci. Stariji pacijenti
(>70 godina), pacijenti koji koriste opioide ili barbiturate više od
4 dana mjesečno kao i pacijenti koji su imali infarkt miokarda,
cerebrovaskularni insult i tromboembolijske događaje bili su isključeni.
Ispitivanje epizodne migrene (Studija 1)
Efikasnost fremanezumaba kod epizodne migrene procjenjivana je u jednoj
randomizovanoj, multicentričnoj, 12-nedjeljnoj, placebom kontrolisanoj,
dvostruko slijepoj studiji (Studija 1). U studiju su bili uključeni
odrasli pacijenti sa anamnezom epizodne migrene (manje od 15 dana sa
glavoboljom mjesečno). Ukupno je bilo randomizovano 875 pacijenata
(742 žene, 133 muškarca) u jednu od tri grupe: 675 mg fremanezumaba
svaka tri mjeseca (kvartalno, n=291), 225 mg fremanezumaba jednom
mjesečno (mjesečno, n=290) ili mjesečna primjena placeba (n=294)
primijenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i
karakteristike bolesti na početku studije bile su ravnomjerno
raspoređene i uporedive između ispitivanih grupa. Pacijenti su imali
medijanu starosti od 42 godine (raspon: od 18 do 70 godina), 85% njih su
bile žene, a 80% bijelci. Srednja vrijednost učestalosti migrene na
početku studije iznosila je približno 9 dana sa migrenom mjesečno.
Pacijentima je tokom studija bilo dozvoljeno uzimati terapiju za akutne
glavobolje. Podgrupi pacijenta (21%) takođe je bilo dozvoljeno
istovremeno primijeniti jedan od uobičajeno korišćenih ljekova za
preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih
kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Sveukupno je
19% pacijenta prethodno uzimalo topiramat. Dvostruko slijepi,
12-nedjeljni period liječenja završio je ukupno 791 pacijent.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja vrijednost promjene
od početne vrijednosti u pogledu prosječnog mjesečnog broja dana sa
migrenom tokom 12-nedjeljnog terapijskog perioda liječenja. Ključne
sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja
mjesečnih dana sa migrenom u odnosu na početne vrijednosti (50%-tna
stopa terapijskog odgovora), srednja vrijednost promjena rezultata na
testu MIDAS u odnosu na početnu vrijednost, koji ispunjavaju sami
pacijenti i promjena u prosječnom mjesečnom broju dana sa primjenom
lijeka protiv akutne glavobolje u odnosu na početnu vrijednost. I
mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su
statistički značajno i klinički značajno poboljšanje u odnosu na početnu
vrijednost u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (vidjeti
tabelu 2). Dejstvo se takođe javilo već od prvog mjeseca i održalo se
tokom terapijskog perioda (vidjeti sliku 1).
Slika 1: Srednja vrijednost promjene prosječnog mjesečnog broja dana sa
migrenom u odnosu na početnu vrijednost Studija 1
[]
Srednja vrijednost na početku studije (prosječan mjesečni broj dana sa
migrenom): placebo: 9,1; lijek AJOVY kvartalno: 9,2; lijek AJOVY
mjesečno: 8,9
Tabela 2: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 1 za epizodnu migrenu
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Mjera ishoda | Placebo | Fremanezumab | Fremanezumab |
| efikasnosti | | | |
| | (n=290) | 675 mg | 225 mg mjesečno |
| | | kvartalno | |
| | | | (n=287) |
| | | (n=288) | |
+=================+================+=================+=================+
| MMD | -2,2 (-2,68; | -3,4 (-3,94; | -3,7 (-4,15; |
| | -1,71) | -2,96) | -3,18) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,2 (-1,74; | -1,4 (-1,96; |
| promjene^(a) | | -0,69) | -0,90) |
| (95% CI) | 9,1 (2,65) | | |
| | | 9,2 (2,62) | 8,9 (2,63) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| MHD | -1,5 (-1,88; | -3,0 (-3,39; | -2,9 (-3,34; |
| | -1,06) | -2,55) | -2,51) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,5 (-1,95; | -1,5 (-1,92; |
| promjene^(a) | | -1,02) | -0,99) |
| (95% CI) | 6,9 (3,13) | | |
| | | 7,2 (3,14) | 6,8 (2,90) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| 50%-tna stopa | 27,9% | 44,4% | 47,7% |
| terapijskog | | | |
| odgovora za MMD | | | |
| | | | |
| postotak [%] | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| 75%-tna stopa | 9,7% | 18,4% | 18,5% |
| terapijskog | | | |
| odgovora za MMD | | | |
| | | | |
| postotak [%] | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p=0,0025 | p=0,0023 |
| odnosu na | | | |
| placebo) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupan MIDAS | -17,5 (-20,62; | -23,0 (-26,10; | -24,6 (-27,68; |
| | -14,47) | -19,82) | -21,45) |
| srednja | | | |
| vrijednost | 37,3 (27,75) | 41,7 (33,09) | 38 (33,30) |
| promjene^(a) | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p=0,0023 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placeba)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| MAHMD | -1,6 (-2,04; | -2,9 (-3,34; | -3,0 (-3,41; |
| | -1,20) | -2,48) | -2,56) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,3 (-1,73; | -1,3 (-1,81; |
| promjene^(a) | | -0,78) | -0,86) |
| (95% CI) | 7,7 (3,60) | | |
| | | 7,7 (3,70) | 7,7 (3,37) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+
CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); MAHMD = mjesečni
dani primjene lijeka protiv akutne glavobolje (engl. monthly acute
headache medication days); MHD = mjesečni dani sa glavoboljom najmanje
umjerene težine (engl. monthly headache days of at least moderate
severity); MIDAS = ocjena onesposobljenosti usljed migrene (engl.
Migraine Disability Assessment); MMD = mjesečni dani sa migrenom (engl.
monthly migraine days); SD = standardna devijacija; TD = terapijska
razlika (engl. treatment difference)
^(a) Srednja vrijednost promjene i vrijednosti CI za sve mjere ishoda
zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao liječenje, pol, regiju
i primjenu lijeka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao
fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrijednost i godine od pojave
migrene kao kovarijate.
^(b) Terapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa liječenjem, polom,
regijom, primjenom lijeka za preventivnu terapiju na početku studije
(da/ne) i mjesecima liječenja kao fiksnim efektima te odgovarajućom
početnom vrijednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.
Kod pacijenata na istovremenoj primjeni drugog lijeka za preventivnu
terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa
migrenom (MMD) uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba
bila je -1,8 dana (95% CI: -2,95; -0,55), a između fremanezumaba 225 mg
mjesečno i placeba -2,0 dana (95% CI: -3,21; -0,86).
Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u
smanjenju mjesečnih dana sa migrenom (MMD) uočena između fremanezumaba
675 mg kvartalno i placeba bila je -2,3 dana (95% CI: -3,64; -1,00), a
između fremanezumaba 225 mg mjesečno i placeba -2,4 dana (95% CI: ‑3,61;
‑1,13).
Ispitivanje hronične migrene (Studija 2)
Fremanezumab je kod hronične migrene bio procjenjivan u jednoj
randomizovanoj, multicentričnoj, 12- nedjeljnoj, placebom kontrolisanoj,
dvostruko slijepoj studiji (Studija 2). Ispitivana populacija je
uključivala odrasle sa anamnezom hronične migrene (15 ili više dana sa
glavoboljom tokom perioda od mjesec dana). Ukupno je bilo randomizovano
1130 pacijenata (991 žena, 139 muškaraca) u jednu od tri grupe: početna
doza fremanezumaba od 675 mg nakon koje je slijedila doza od 225 mg
fremanezumaba jednom tokom perioda od mjesec dana (mjesečno, n=379), 675
mg fremanezumaba svaka tri mjeseca (kvartalno, n=376) ili mjesečna
primjena placeba (n=375) primijenjenog supkutanom injekcijom.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije
bile su uravnotežene i komparabilne između studijskih grupa. Medijana
starosti pacijenata je iznosila 41 godinu (raspon: od 18 do 70 godina),
88% njih su bile žene, a 79% bijelci. Srednja vrijednost učestalosti
glavobolje na početku studije iznosila je približno 21 dan sa
glavoboljom tokom perioda od mjesec dana (od toga je bilo 13 dana sa
glavoboljom najmanje umjerene težine). Pacijentima je tokom studije bilo
dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi
pacijenata (21%) takođe je bila dozvoljena istovremena primjena jednog
od ljekova koji se uobičajeno koriste za preventivnu terapiju
(beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten,
antidepresivi, antikonvulzivi). Sveukupno je 30% pacijenata prethodno
uzimalo topiramat, a 15% njih onabotulinski toksin A. Ukupno je 1034
pacijenta završilo 12-nedjeljni, dvostruko slijepi terapijski period.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promjena prosječnog
mjesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umjerene težine u odnosu na
početnu vrijednost tokom 12-nedjeljnog terapijskog perioda. Ključne
sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja
broja dana sa glavoboljom 8 od 12 najmanje umjerene težine u odnosu na
početne vrijednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja
promjena rezultata testa HIT-6 u odnosu na početne vrijednosti koji
ispunjavaju pacijenti i promjena prosječnog broju dana primjene lijeka
protiv akutne glavobolje tokom mjeseca u odnosu na početnu vrijednost. I
mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su
statistički značajno i klinički značajno poboljšanje od početne
vrijednosti u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (vidjeti
Tabelu 3). Dejstvo se takođe javilo već od prvog mjeseca i održalo se
tokom terapijskog perioda (vidjeti sliku 2).
Slika 2: Srednja promjena prosječnog mjesečnog broja dana sa glavoboljom
najmanje umjerene težine u odnosu na početne vrijednosti u Studiji 2
[]
Srednja vrijednost na početku studija (prosječan mjesečni broj dana sa
glavoboljom najmanje umjerene težine): placebo: 13,3; lijek AJOVY
kvartalno: 13,2; lijek AJOVY mjesečno: 12,8.
Tabela 3: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 2 za hroničnu migrenu
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| Mjera ishoda | Placebo | Fremanezumab | Fremanezumab |
| efikasnosti | | | |
| | (n=371) | 675 mg | 225 mg mjesečno |
| | | kvartalno | uz početnu dozu |
| | | | od 675 mg |
| | | (n=375) | |
| | | | (n=375) |
+=================+================+================+==================+
| MHD | -2,5 (-3,06; | -4,3 (-4,87; | -4,6 (-5,16; |
| | -1,85) | -3,66) | -3,97) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,8 (-2,45; | -2,1 (-2,77; |
| promjene^(a) | | -1,13) | -1,46) |
| (95% CI) | 13,3 (5,80) | | |
| | | 13,2 (5,45) | 12,8 (5,79) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| MMD | -3,2 (-3,86; | -4,9 (-5,59; | -5,0 (-5,70; |
| | -2,47) | -4,20) | -4,33) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,7 (-2,44; | -1,9 (-2,61; |
| promjene^(a) | | -0,92) | -1,09) |
| (95% CI) | 16,3 (5,13) | | |
| | | 16,2 (4,87) | 16,0 (5,20) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| 50%-tna stopa | 18,1% | 37,6% | 40,8% |
| terapijskog | | | |
| odgovora za MHD | | | |
| | | | |
| postotak [%] | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| 75%-tna stopa | 7,0% | 14,7% | 15,2% |
| terapijskog | | | |
| odgovora za MHD | | | |
| | | | |
| postotak [%] | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p=0,0008 | p=0,0003 |
| odnosu na | | | |
| placebo) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| Ukupan HIT-6 | -4,5 (-5,38; | -6,4 (-7,31; | -6,7 (-7,71; |
| | -3,60) | -5,52) | -5,97) |
| srednja | | | |
| vrijednost | 64,1 (4,79) | 64,3 (4,75) | 64,6 (4,43) |
| promjene^(a) | | | |
| (95% CI) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p=0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| MAHMD | -1,9 (-2,48; | -3,7 (-4,25; | -4,2 (-4,79; |
| | -1,28) | -3,06) | -3,61) |
| srednja | | | |
| vrijednost | - | -1,7 (-2,40; | -2,3 (-2,95; |
| promjene^(a) | | -1,09) | -1,64) |
| (95% CI) | 13,0 (6,89) | | |
| | | 13,1 (6,79) | 13,1 (7,22) |
| TD (95% CI)^(b) | | | |
| | | | |
| početna | | | |
| vrijednost (SD) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
| p-vrijednost (u | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| odnosu na | | | |
| placebo)^(a) | | | |
+-----------------+----------------+----------------+------------------+
CI = interval pouzdanosti; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl.
Headache Impact Test); MAHMD = mjesečni dani primjene lijeka protiv
akutne glavobolje; MHD = mjesečni dani sa glavoboljom najmanje umjerene
težine; MMD = mjesečni dani sa migrenom; SD = standardna devijacija; TD
= terapijska razlika
^(a) Srednja vrijednost promjene i vrijednosti CI za sve mjere ishoda
zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao liječenje, pol, regiju
i primjenu lijeka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao
fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrijednost i godine od pojave
migrene kao kovarijate.
^(b) Terapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa liječenjem, polom,
regijom, primjenom lijeka za preventivnu terapiju na početku studije
(da/ne) i mjesecima liječenja kao fiksnim efektima te odgovarajućom
početnom vrijednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.
Kod pacijenata na istovremenoj primjeni drugog lijeka za preventivnu
terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa
glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine uočena između fremanezumaba
675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -2,66; 0,03), a
između fremanezumaba 225 mg mjesečno uz početnu dozu od 675 mg i placeba
bila je -2,0 dana (95% CI: ‑3,27; ‑0,67).
Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u
smanjenju mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine
uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,7 dana
(95% CI: -3,88; -1,51), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno uz
početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,9 dana (95% CI: ‑4,10;
‑1,78). Kod pacijenata koji su prethodno primali onabotulinski toksin A,
terapijska razlika u smanjenju mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD)
najmanje umjerene težine uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i
placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -3,01; -0,37), a između fremanezumaba
225 mg mjesečno uz početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana
(95% CI: ‑3,84; ‑0,22).
Približno 52% pacijenta u studiji uzimalo je prekomjernu količinu
ljekova za akutnu glavobolju. Uočena terapijska razlika u smanjenju
mjesečnih dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umjerene težine između
fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba kod tih pacijenta bila je
-2,2 dana (95% CI: ‑3,14; -1,22), a između fremanezumaba 225 mg mjesečno
uz početnu dozu od 675 mg i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: ‑3,71;
‑1,78).
Dugotrajno ispitivanje (Studija 3)
Kod svih pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom, efikasnost je
bila održana do 12 dodatnih mjeseci u dugotrajnoj studiji (Studija 3) u
kojoj su pacijenti primali 225 mg fremanezumaba mjesečno ili 675 mg
kvartalno. U Studiji 3 je 79% pacijenta dovršilo 12-mjesečne periode
liječenja. Nakon združivanja podataka iz oba režima doziranja bilo je
uočeno smanjenje za 6,6 mjesečnih dana sa migrenom nakon 15 mjeseci u
odnosu na početnu vrijednost u Studiji 1 i Studiji 2. Od pacijenata koji
su završili Studiju 3, njih 61% postiglo je 50%-tni odgovor u poslednjem
mjesecu studije. Tokom 15-mjesečnog združenog perioda liječenja nije
uočen bezbjednosni signal.
Intrinzični i ekstrinzični faktori
Efikasnost i bezbjednost fremanezumaba bila je dokazana bez obzira na
starost, pol, rasu, istovremenu primjenu ljekova za preventivnu terapiju
(beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten,
antidepresivi, antikonvulzivi), primjenu topiramata ili onabotulinskog
toksina A u prošlosti te pretjeranu primjenu ljekova protiv akutne
glavobolje.
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni fremanezumaba kod pacijenata
starosti ≥ 65 godina (2% pacijenata).
Migrena koju je teško liječiti
Efikasnost i bezbjednost fremanezumaba kod ukupno 838 pacijenata sa
epizodnom ili hroničnom migrenom i dokumentovanim neodgovarajućim
odgovorom na dvije do četiri grupe ljekova prethodno uzimanih za
preventivnu terapiju migrene procijenjene su u randomizovanoj studiji
(Studija 4), koja se sastojala od 12-nedjeljnog perioda dvostruko
slijepog, placebom kontrolisanog liječenja nakon kojeg je uslijedio
12-nedjeljni period otvorenog liječenja.
Mjera primarnog ishoda efikasnosti bila je srednja vrijednost promjene
od početne vrijednosti u pogledu prosječnog mjesečnog broja dana sa
migrenom tokom 12-nedjeljnog dvostruko slijepog perioda liječenja.
Ključne mjere sekundarnog ishoda bile su postizanje najmanje 50%-tnog
smanjenja od početne vrijednosti u pogledu mjesečnih dana sa migrenom,
srednja vrijednost promjene od početnog prosječnog mjesečnog broja dana
sa glavoboljom najmanje umjerene jačine i promjena od početnog
prosječnog mjesečnog broja dana sa primjenom ljekova protiv akutne
glavobolje. I mjesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba
pokazali su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje od
početne vrijednosti u poređenju sa placebom za ključne mjere ishoda.
Stoga su rezultati Studije 4 dosledni sa glavnim otkrićima prethodnih
studija efikasnosti te dodatno dokazuju efikasnost u liječenju migrene
koju je teško liječiti, uključujući srednju vrijednost smanjenja
mjesečnih dana sa migrenom (MMD) od -3,7 (95% CI: -4,38; -3,05) sa
fremanezumabom kvartalno i -4,1 (95% CI: -4,73; -3,41) sa fremanezumabom
mjesečno u poređenju sa -0,6 (95% CI: -1,25; 0,07) kod pacijenata
liječenih placebom. 34% pacijenta liječenih fremanezumabom kvartalno i
34% pacijenta liječenih fremanezumabom mjesečno postigli su najmanje
50%-tno smanjenje MMD‑a u poređenju sa 9% pacijenta liječenih placebom
(p<0,0001) tokom perioda liječenja od 12 nedjelja. Uticaj je takođe
nastupio već od prvog mjeseca i održao se tokom perioda liječenja
(vidjeti sliku 3). Tokom 6-mjesečnog perioda liječenja nije uočen
bezbjednosni signal.
Slika 3: Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u prosječnom
mjesečnom broju dana sa migrenom za Studiju 4
[]
Srednja vrijednost na početku studije (prosječan mjesečni broj dana sa
migrenom): placebo: 14,4, lijeka AJOVY kvartalno: 14,1, lijeka AJOVY
mjesečno: 14,1.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
studija lijeka AJOVY u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije
za prevenciju migrenskih glavobolja (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon pojedinačnih supkutanih primjena 225 mg i 675 mg fremanezumaba,
medijana vremena do maksimalnih koncentracija (t_(max)) kod zdravih
ispitanika iznosila je 5 do 7 dana. Apsolutna bioraspoloživost
fremanezumaba nakon supkutane primjene 225 mg i 900 mg kod zdravih
ispitanika bila je 55% (±SD od 23%) do 66% (±SD od 26%).
Proporcionalnost doze na osnovu populacijske farmakokinetike bila je
uočena između 225 mg i 675 mg. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je
postignuto za približno 168 dana (oko 6 mjeseci) nakon režima doziranja
od 225 mg mjesečno i 675 mg kvartalno. Medijana odnosa akumulacije
zasnovana na režimu doziranja jednom mjesečno i jednom kvartalno iznosi
približno 2,4 odnosno 1,2.
Distribucija
Pod pretpostavkom da je procijenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od
26%) dobijena na osnovu modela primjenljiva na ovu populaciju
pacijenata, volumen distribucije kod tipičnog pacijenta iznosio je 3,6 l
(35,1% CV) nakon supkutane primjene 225 mg, 675 mg i 900 mg
fremanezumaba.
Biotransformacija
Slično drugim monoklonskim antitijelima, očekuje se da će fremanezumab
biti razgrađen enzimskom proteolizom na male peptide i aminokisjeline.
Eliminacija
Pod pretpostavkom da je procijenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od
26%) dobijena na osnovu modela primjenljiva na ovu populaciju
pacijenata, centralni klirens kod tipičnog pacijenta iznosio je 0,09 l
na dan (23,4% CV) nakon subkutane primjene 225 mg, 675 mg i 900 mg
fremanezumaba. Nastali mali peptidi i aminokisjeline mogu biti ponovno
upotrijebljeni u tijelu za de novo sintezu proteina ili se izlučuju
putem bubrega. Fremanezumab ima procijenjeno poluvrijeme eliminacije od
30 dana.
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike koja je obuhvatala starost, rasu,
pol i tjelesnu masu bila je sprovedena na podacima dobijenim kod 2546
ispitanika. Očekuje se približno dvostruko veća izloženost u najnižem
kvartilu tjelesne mase (43,5 do 60,5 kg) u poređenju sa najvišim
kvartilom tjelesne mase (84,4 do 131,8 kg). Međutim, tjelesna masa nije
utucala na kliničku efikasnost na osnovu analiza izloženosti i odgovora
kod pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom. Nije potrebno
prilagođavanje doze fremanezumaba. Nema dostupnih podataka o odnosu
izloženosti i efikasnosti kod ispitanika čija je tjelesna masa > 132 kg.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Budući da za monoklonska antitijela nije poznato da se izlučuju putem
bubrega ili metaboliziraju u jetri, ne očekuje se da će oštećenje
funkcije bubrega i jetre uticati na farmakokinetiku fremanezumaba.
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR
<30 ml/min/1,73 m²) nijesu ispitani. Analiza integrisanih podataka
populacione farmakokinetike iz kliničkih studija lijeka AJOVY nije
otkrila razliku u farmakokinetici fremanezumaba kod pacijenata sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre u odnosu na pacijente
sa normalnom funkcijom bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti.
Budući da je fremanezumab monoklonsko antitijelo, nijesu sprovedene
studije genotoksičnosti ili karcinogenosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid, monohidrat
Saharoza
Dinatrijum edetat, dihidrat
Polisorbat 80 (E 433)
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
Napunjeni špric
3 godine
Napunjeni pen
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Čuvati napunjeni špric ili napunjeni pen u spoljašnjoj kutiji radi
zaštite od svjetlosti.
AJOVY se može čuvati izvan frižidera do 7 dana na temperaturi do 30 °C.
AJOVY se mora baciti ako je bio izvan frižidera duže od 7 dana.
Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se više ne smije vratiti u
frižider.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni špric
1,5 ml rastvora za injekciju u staklenom (tip I) špricu zapremine
2,25 ml, sa klipnim čepom (bromobutil guma) i iglom.
Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni špric.
Napunjeni pen
Napunjeni pen sadrži 1,5 ml rastvora za injekciju u staklenom (tip I)
špricu zapremine 2,25 ml, sa klipnim čepom (bromobutil guma) i iglom.
Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni pen.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstva za upotrebu
Detaljna uputstva za primjenu data na kraju Uputstva za lijek moraju se
pažljivo pratiti korak po korak.
Napunjeni špric i napunjeni pen namijenjeni su samo za jednokratnu
upotrebu.
AJOVY se ne smije primijeniti ako je rastvor zamućen ili promijenjene
boje ili ako sadrži čestice.
AJOVY se ne smije primijeniti ako je rastvor bio zamrznut.
Napunjeni špric i napunjeni pen ne smiju se protresati.
Odlaganje
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal potrebno je odložiti u skladu
sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 225 mg,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1.5 ml: 2030/23/150 - 7942
AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225 mg,
napunjeni injekcioni pen, 1 x 1.5 ml: 2030/23/151 - 7943
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 225 mg,
napunjeni injekcioni špric, 1 x 1.5 ml: 18.01.2023. godine
AJOVY, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 225 mg,
napunjeni injekcioni pen, 1 x 1.5 ml: 18.01.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2023. godine