Airflusal uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:-------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg + 250 mcg, |
| inhalator, 1x60 doza |
| |
| AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg + 500 mcg, |
| inhalator, 1x60 doza |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Aeropharm GmbH |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Francois-Mitterrand-Allee 1, |
| | |
| | 07407 Rudolstadt, Njemačka |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
250 mcg
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
500 mcg
INN: salmeterol, flutikazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivne supstance: salmeterol, flutikazon.
Svaka odmjerena doza lijeka AirFluSal Forspiro, 50 mcg + 250 mcg, prašak
za inhalaciju, podijeljen sadrži:
50 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol ksinafoata) i 250
mikrograma flutikazon propionata.
To odgovara inhaliranoj dozi od:
45 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol ksinafoata) i 233
mikrograma flutikazon propionata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat: 12,20 mg po odmjerenoj dozi.
Svaka odmjerena doza lijeka AirFluSal Forspiro, 50 mcg + 500 mcg, prašak
za inhalaciju, podijeljen sadrži:
50 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol ksinafoata) i 500
mikrograma flutikazon propionata.
To odgovara inhaliranoj dozi od:
45 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol ksinafoata) i 465
mikrograma flutikazon propionata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat: 11,95 mg po odmjerenoj dozi.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Bijeli, homogeni prašak.
Podijeljeni prašak, koji se nalazi u blisteru, isporučuje se putem
ljubičastog plastičnog inhalatora za suvi prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Astma
Lijek AirFluSal Forspiro se koristi u uobičajenom liječenju astme, za
koju je indikovana primjena kombinovanog lijeka (dugodjelujućeg
β₂-agonista i inhalacionog kortikosteroida):
- kod pacijenata kod kojih astma nije adektvatno kontrolisana
inhalacionim kortikosteroidima i po potrebi β2-agonistima kratkog
djelovanja,
ili
- kod pacijenata koji su već postigli odgovarajuću kontrolu astme
kombinacijom inhalacionog kortikosteroida i β2-agonista dugog
djelovanja.
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Lijek AirFluSal Forspiro se koristi u simptomatskom liječenju pacijenata
s hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) koji imaju FEV₁ < 60 % od
predviđene normalne vrijednosti (prije primjene bronhodilatatora) i
učestalim egzacerbacijama u anamnezi, te imaju značajne simptome uprkos
redovnom liječenju bronhodilatatorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene:
Lijek AirFluSal Forspiro primjenjuje se samo za inhalacionu upotrebu.
Pacijenta treba uputiti da se lijek AirFluSal Forspiro mora svakodnevno
primjenjivati u cilju ostvarivanja optimalne koristi terapije, čak i u
slučaju asimptomatskog oboljenja.
Ljekar treba da redovno procjenjuje stanje pacijenta, kako bi osigurao
optimalnu terapijsku dozu lijeka AirFluSal Forspiro. Jačinu doze može
mijenjati samo ljekar.
Potrebno je podesiti dozu lijeka na najmanju dozu kojom se održava
efikasna kontrola simptoma astme. Po uspostavljanju kontrole simptoma
astme najmanjom jačinom salmeterol/flutikazon propionata dva puta na
dan, može se pokušati liječenje samo inhalacionim kortikosteroidom.
Kao alternativa, pacijenti kojima je potrebno liječenje β2-agonistom
dugog djelovanja se mogu titrirati davanjem odgovarajuće doze lijeka
AirFluSal Forspiro jedanput na dan, ako će se prema mišljenju ljekara
time odgovarajuće održavati kontrola bolesti. U slučaju doziranja
jedanput na dan, pacijenti koji su prethodno imali noćne simptome lijek
treba da uzmu uveče, a oni koji imaju pretežno dnevne simptome, lijek
treba da uzmu ujutro.
Pacijentima je potrebno dati jačinu lijeka AirFluSal Forspiro koja
sadrži odgovarajuću dozu flutikazon propionata u odnosu na težinu
bolesti. Ukoliko stanje pacijenta zahtijeva dozu lijeka izvan
preporučenog režima doziranja, potrebno je propisati odgovarajuću dozu
β2-agonista i/ili kortikosteroida.
Doziranje:
Preporučene doze:
Astma
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 godina i više:
Jedna inhalacija 50 mikrograma salmeterola i 250 mikrograma flutikazon
propionata dva puta na dan,
ili:
jedna inhalacija 50 mikrograma salmeterola i 500 mikrograma flutikazon
propionata dva puta na dan.
Kod odraslih ili adolescenata s umjerenom perzistentnom astmom
(definisani kao pacijenti s dnevnim simptomima, dnevnom upotrebom
simptomatske terapije i umjerenim do teškim ograničenjem protoka
vazduha) kojima je neophodna brza kontrola astme, može se razmotriti
kratkotrajna primjena lijeka AirFluSal Forspiro kao početne terapije
održavanja. U tom slučaju, preporučuje se početna doza od jedne
inhalacije 50 mikrograma salmeterola i 100 mikrograma flutikazon
propionata (što se daje posebno ili u fiksnoj kombinaciji) dva puta na
dan.
Kada se postigne kontrola astme, liječenje jer potrebno revidirati i
razmotriti treba li pacijenta prebaciti na liječenje samo inhalacionim
kortikosteroidom. Važno je redovno pratiti pacijenta tokom promjene
terapije.
Nije jasno dokazana korist u odnosu na početnu terapiju održavanja samo
flutikazon propionatom ako nedostaje jedan ili dva kriterijuma za ocjenu
težine astme. Generalno, inhalacioni kortikosteroidi ostaju prva linija
liječenja za većinu pacijenta. Lijek AirFluSal Forspiro nije namijenjen
za početno liječenje blage astme. Salmeterol/flutikazon propionat 50
mikrograma + 100 mikrograma nije prikladan za odrasle s teškom astmom;
kod pacijenata s teškom astmom preporučuje se utvrditi odgovarajuću dozu
inhalacionog kortikosteroida prije nego što se primijeni bilo koja
fiksna kombinacija.
Za doze koje se ne mogu postići lijekom AirFluSal Forspiro, dostupne su
druge jačine ljekova koji sadrže salmeterol/flutikazon.
HOBP
Odrasli:
Jedna inhalacija 50 mikrograma salmeterola i 500 mikrograma flutikazon
propionata dva puta na dan.
Posebne grupe pacijenata:
Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata ili
pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka o primjeni
lijeka AirFluSal Forspiro kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija:
Lijek AirFluSal Forspiro se ne smije primjenjivati kod djece.
Upustvo za primjenu:
Pacijentima treba pokazati kako se koristi Forspiro inhalator, i redovno
provjeravati da li to ispravno rade.
Inhalator sadrži 60 doza lijeka u obliku praška koji se nalazi u
namotanoj foliji (stripu). Na foliji je označen broj doza koji pokazuje
koliko je doza preostalo, a odbrojava se od 60 do 0. Dolaskom na
posljednjih 10 doza, brojevi će se nalaziti na crvenoj pozadini.
Inhalator nije moguće ponovno napuniti – kada se isprazni, treba ga
ukloniti i zamijeniti novim.
[]
[]
A
B
C
D
E
A Zaštitna kapa
B Bijela ručica: Koristite ovu ručicu samo kada ste spremni da uzmete
dozu lijeka.
C Bočna komora: Ovdje sa sakuplja folija (strip) koja je za uklanjanje.
D Brojač doze: Kada otvorite zaštitnu kapu, možete provjeriti koliko
doza je ostalo.
E Otvori za vazduh: sa obije strane nastavka za usta.
Prije korištenja inhalatora
- otvorite providna vrata bočne komore.
- foliju (strip) treba odstraniti iz bočne komore pažljivim cijepanjem
cijele širine stripa pomoću „zubaca” na bočnoj komori, kako je
prikazano na slici ispod. Strip se ne smije vući ni trzati.
[]
- vrata bočne komore treba zatvoriti, a iskorišteni strip odložiti.
Napomena: kako se inhalator bude koristio, bočna komora će se postupno
puniti iskorištenom folijom (stripom). Folija (strip) s crnim prugama ne
sadrži lijek. Nakon nekog vremena, u bočnoj komori će se pojaviti i
djelovi folije (stripa) koji su označeni brojevima. U bočnoj komori ne
smije biti više od 2 sekcije folije (stripa), jer to može zaglaviti
inhalator. Strip se mora pažljivo pocijepati kao što je gore prikazano,
i odložiti na siguran način.
Korištenje inhalatora
Inhalator treba držati u rukama, kao što je prikazano na slikama.
1. Otvorite
[]
- zaštitni zatvarač treba otvoriti prema dolje kako bi se prikazao
nastavak za usta.
- neophodno je provjeriti brojač doza kako bi se vidjelo koliko je doza
preostalo.
2. Priprema doze
[]
- podignite rub bijele ručice. Bočna komora mora biti zatvorena.
Napomena: bijelom ručicom se smije rukovati samo kada je pacijent
spreman da inhalira dozu lijeka. Ako pacijent nepotrebno podigne bijelu
ručicu, uzaludno će potrošiti dozu lijeka.
[]
- Otvorite: bijelu ručicu treba podignuti do kraja, sve dok se ne začuje
„klik“. Time se nova doza postavlja u položaj za primjenu, a njen broj
je vidljiv na vrhu.
Zatvorite: nakon toga treba u potpunosti zatvoriti bijelu ručicu tako da
se začuje „klik“ i time se ona vraća u svoj početni položaj. Inhalator
je sada spreman za primjenu.
[]
3. Inhaliranje doze
- bez doticanja nastavka za usta inhalatora, pacijent treba da izdahne
koliko god može.
Nikada se ne smije izdahnuti direktno u inhalator, jer to može da
utiče na veličinu doze.
- inhalator se mora držati vodoravno sa zaštitnim zatvaračem usmjerenim
prema dolje.
- usnama treba čvrsto obuhvatiti nastavak za usta.
- pacijent mora ravnomjerno i duboko da udahne kroz inhalator, a ne kroz
nos.
Nemojte zatvoriti otvore za vazduh
[]
- inhalator treba odmaknuti od usta, a dah treba zadržati 5-10 sekundi
ili koliko god je moguće, bez izazivanja neugodnosti.
- nakon toga pacijent treba da polako izdahne, ali ne u inhalator.
- zaštitni zatvarač treba zatvoriti, preko nastavka za usta.
- usta se moraju isprati vodom, koju nakon toga treba ispljunuti. To
može pomoći u sprečavanju razvoja gljivične infekcije u ustima, kao i
promuklosti.
Čišćenje
- spoljašnji dio nastavka za usta treba obrisati čistom i suvom
maramicom, ako je potrebno.
- inhalator se ne smije rastaviti radi čišćenja ili zbog nekog drugog
razloga!
- djelovi inhalatora se ne smiju čistiti vodom ili vlažnim maramicama,
jer vlaga može uticati na veličinu doze!
- igle ili drugi oštri predmeti se nikada ne smiju uvoditi u nastavak za
usta, ili bilo koji drugi dio, jer to može oštetiti inhalator!
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost (alergija) na bilo koju aktivnu supstancu ili na neku od
pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek AirFluSal Forspiro ne smije da se koristi u liječenju akutnih
simptoma astme za koje se koriste kratkodjelujući bronhodilatatori s
brzim nastupom djelovanja. Pacijentima treba savjetovati da inhalator za
brzo ublažavanje akutnog napada astme stalno imaju uz sebe.
Liječenje lijekom AirFluSal Forspiro ne smije da se započne tokom
egzacerbacije ili ako pacijent pokazuje značajno pogoršanje ili akutno
smanjenje kontrole astme.
Tokom liječenja lijekom AirFluSal Forspiro mogu nastupiti ozbiljna
neželjena dejstva povezana s astmom i egzacerbacijom bolesti. Pacijente
je potrebno savjetovati da nastave liječenje, ali da potraže savjet
ljekara ako su simptomi astme i dalje nekontrolisani ili se pogoršaju
nakon započinjanja liječenja lijekom AirFluSal Forspiro.
Povećana potreba za upotrebom ljekova za brzo ublažavanje simptoma
(kratkodjelujućih bronhodilatatora) ili oslabljen odgovor na primjenu
ljekova za brzo ublažavanje simptoma, upućuje na pogoršanje u kontroli
bolesti, i pacijenti treba da se jave ljekaru.
Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme može ugroziti život
pacijenta, i pacijent tada zahtijeva hitno zbrinjavanje. U takvim
slučajevima, treba razmotriti je li potrebno da se poveća doza
kortikosteroida.
Jednom kada se postigne kontrola simptoma astme, može da se razmotri
postupno smanjivanje doze lijeka AirFluSal Forspiro. Važno je redovno
pratiti pacijente tokom perioda smanjivanja doze. Treba primjenjivati
najmanju efikasnu dozu salmeterol/flutikazon propionata (vidjeti dio
4.2).
Kod pacijenata s HOBP-om koji su doživjeli egzacerbacije, uobičajeno je
indikovano liječenje sistemskim kortikosteroidima, stoga pacijente treba
uputiti da potraže pomoć ljekara ako uz upotrebu lijeka AirFluSal
Forspiro dođe do pogoršanja simptoma.
Liječenje lijekom AirFluSal Forspiro ne smije se naglo prekinuti kod
pacijenata s astmom zbog rizika od egzacerbacije. Dozu treba smanjivati
postupno, pod kontrolom ljekara. Za pacijente s HOBP-om, prekid
liječenja može biti povezan s pogoršanjem simptoma bolesti i treba da se
odvija pod nadzorom ljekara.
Lijek AirFluSal Forspiro, kao i sve inhalacijske ljekove koji sadrže
kortikosteroide, treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata s plućnom
tuberkulozom (aktivnom ili u stanju mirovanja) te gljivičnim, virusnim
ili ostalim infekcijama disajnih puteva. Ako je indikovano, treba brzo
započeti odgovarajuće liječenje.
Lijek AirFluSal Forspiro rijetko može uzrokovati srčane aritmije, npr.
supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole i atrijalnu fibrilaciju,
kao i blago prolazno smanjenje nivoa kalijuma u serumu pri visokim
terapijskim dozama. Lijek AirFluSal Forspiro se mora davati oprezno
pacijentima s teškim kardiovaskularnim bolestima ili poremećajima
srčanog ritma, pacijentima sa šećernom bolešću, tireotoksikozom,
nekorigovanom hipokalijemijom ili pacijentima s predispozicijom za nizak
nivo kalijuma u serumu.
Vrlo rijetko su zabilježeni slučajevi povišenja nivoa glukoze u krvi
(vidjeti dio 4.8), što treba uzeti u obzir prilikom propisivanja ovog
lijeka pacijentima koji boluju od dijabetes melitusa.
Kao i prilikom primjene drugih inhalacionih ljekova, može se javiti
paradoksalni bronhospazam s naglim porastom vizinga (zviždanja) i
nedostatkom daha nakon primjene. Paradoksalni brohospazam odgovara na
liječenje brzodjelujućim bronhodilatatorima, te ga treba odmah liječiti.
U tom slučaju, liječenje lijekom AirFluSal Forspiro treba odmah
prekinuti, procijeniti stanje pacijenta te, ako je potrebno, započeti
liječenje drugim lijekom.
Zabilježena su farmakološka neželjena dejstva pri liječenju
β2-agonistima, poput tremora, palpitacija i glavobolje; ona, međutim,
imaju tendenciju prolaznosti i smanjivanja redovnom terapijom.
Lijek AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50
mikrograma + 250 mikrograma, inhalator: lijek AirFluSal Forspiro sadrži
12,2 mg laktoze po dozi. Navedena količina obično ne prouzrokuje
probleme kod osoba sa intolerancijom na laktozu.
Lijek AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50
mikrograma + 500 mikrograma, inhalator: lijek AirFluSal Forspiro sadrži
11,95 mg laktoze po dozi. Navedena količina obično ne prouzrokuje
probleme kod osoba sa intolerancijom na laktozu.
Sistemska dejstva mogu se javiti prilikom uzimanja bilo kojeg
inhalacionog kortikosteroida, naročito ako se produženo vrijeme koristio
u visokim dozama. Vjerovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo
manja u odnosu na primjenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća
sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidne
manifestacije, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustoće kostiju,
kataraktu, glaukom i mnogo rjeđe niz psiholoških ili bihevioralnih
učinaka, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresiju (naročito kod djece) (vidjeti u
nastavku teksta podnaslov „Pedijatrijska populacija“ za informacije o
sistemskim dejstvima inhalacionih kortikosteroida kod djece i
adolescenata).
Zbog toga je vrlo važno redovno pratiti pacijenta i titrirati
inhalacioni kortikosteroid na najnižu moguću efektivnu dozu potrebnu za
održavanje kontrole astme.
Liječenje inhalacionim kortikosteroidima u visokoj dozi tokom produženog
razdoblja može imati za posljedicu adrenalnu supresiju i akutnu
adrenalnu krizu. Opisani su i vrlo rijetki slučajevi adrenalne supresije
i akutne adrenalne krize prilikom primjene flutikazon propionata u
dozama od 500 mikrograma do 1000 mikrograma. Situacije koje mogu biti
mogući okidači akutne adrenalne krize uključuju traumu, operativni
zahvat, infekciju ili naglo smanjenje doze lijeka. Upozoravajući
simptomi su po pravilu nejasni i mogu uključivati anoreksiju, bolove u
abdomenu, gubitak tjelesne težine, umor, glavobolju, mučninu,
povraćanje, hipotenziju, smanjen nivo svijesti, hipoglikemiju i
konvulzije. U slučaju stresnih situacija i elektivnog hirurškog zahvata,
može se razmotriti dodatno liječenje sistemskim kortikosteroidima.
Liječenje inhalacionim flutikazon propionatom trebalo bi da smanji
potrebu za oralnim steroidima. Pacijenti kod kojih se s liječenja
oralnim steroidima pređe na liječenje inhalacionim steroidima još su
neko vrijeme izloženi riziku od nastanka insuficijencije nadbubrežne
žlijezde. Zbog toga te pacijente treba posebno pažljivo liječiti i
redovno kontrolisati funkciju kore nadbubrežne žlijezde. Pacijenti koji
su dobijali visoke doze kortikosteroida zbog određenih hitnih stanja,
takođe imaju povećan rizik od razvoja adrenalne insuficijencije. Uvijek
treba misliti na mogućnost nastanka adrenalne insuficijencije u hitnim i
elektivnim situacijama koje uzrokuju stres. Tada treba razmotriti
odgovarajuće liječenje kortikosteroidima. Težinu adrenalne
insuficijencije prije elektivnih postupaka uvijek treba da procijeni
ljekar specijalista.
Ritonavir može znatno da poveća koncentracije flutikazon propionata u
plazmi. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu, osim u
slučajevima kada potencijalna korist za pacijenta prevazilazi rizik od
sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, a u tim slučajevima
pacijente je potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih neželjenih
dejstava kortikosteroida. Postoji i povećani rizik od sistemskih
neželjenih dejstava kada se flutikazon propionat daje u kombinaciji s
drugim potentnim CYP3A inhibitorima, uključujući ljekove koje sadrže
kobicistat (vidjeti dio 4.5).
Pneumonija kod pacijenata s HOBP-om
Kod pacijenata s HOBP-om koji su primali inhalacione kortikosteroide,
zabilježeno je povećanje incidence pneumonije, uključujući pneumoniju
koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji
povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se
nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.
Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za
pneumoniju između pojedinih inhalacionih kortikosteroida unutar te
grupe.
Ljekari moraju oprezno da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata
s HOBP-om, s obzirom na to da se kliničke manifestacije tih infekcija
podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenta s HOBP-om uključuju aktivne
pušače, starije doba, nizak indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik
HOBP-a.
Podaci iz velikog kliničkog ispitivanja (Multicentrično ispitivanje
salmeterola u astmi - SMART) ukazali su da pripadnici crne rase koji
uzimaju salmeterol imaju povećani rizik od nastupa ozbiljnih
respiratornih događaja ili smrti u poređenju sa placebom (vidjeti dio
5.1). Nije poznato je li to posljedica farmakogenetskih ili drugih
faktora. Zbog toga, pacijentima crne rase treba napomenuti da nastave
liječenje, ali da potraže savjet ljekara ako se simptomi astme ne ublaže
ili se pogoršaju tokom liječenja lijekom AirFluSal Forspiro.
Istovremeno uzimanje sistemskog ketokonazola značajno povećava sistemsku
izloženost salmeterolu. To može dovesti do povećanja incidence
sistemskih dejstava (npr. produženje QTc intervala i palpitacije). Stoga
bi trebalo izbjeći istovremeno liječenje ketokonazolom ili drugim
potentnim CYP3A4 inhibitorima ako klinička korist nije veća od
potencijalnog rizika od sistemskih neželjenih dejstava liječenja
salmeterolom (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji vida
Pri sistemskoj i topikalnoj primjeni kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid ili
neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
upotrebe kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina koji uzimaju visoke doze
flutikazon propionata (obično ≥ 1000 mikrograma na dan) mogu biti pod
posebnim rizikom. Sistemska neželjena dejstva mogu se pojaviti pogotovo
ako se duže vrijeme koristi u visokim dozama. Moguća sistemska dejstva
uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidne manifestacije, adrenalnu
supresiju, akutnu adrenalnu krizu i poremećaj rasta kod djece i
adolescenata, te mnogo rjeđe niz psiholoških ili bihevioralnih učinaka
uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresiju. Potrebno je razmotriti upućivanje
djeteta ili adolescenta specijalisti za respiratorne bolesti kod djece.
Preporučuje se redovno praćenje visine djece koja produženo vrijeme
uzimaju inhalacione kortikosteroide. Doza inhalacionog kortikosteroida
treba da se titrira na najnižu moguću efektivnu dozu potrebnu za
održavanje kontrole astme.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Blokatori β-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili djelovati
antagonistički na učinak salmeterola. Treba izbjegavati primjenu
neselektivnih i selektivnih β-blokatora, osim u slučajevima kada postoje
vrlo ozbiljni razlozi za njihovu primjenu.
Liječenje β2-agonistima može rezultirati potencijalno ozbiljnom
hipokalijemijom. Naročito se oprez preporučuje kod akutne teške astme, s
obzirom da taj učinak može biti pojačan istovremenim liječenjem
derivatima ksantina, steroidima i diureticima.
Istvremeno uzimanje drugih β-adrenergičkih ljekova može imati aditivno
dejstvo.
Flutikazon propionat
U normalnim okolnostima se nakon inhalacione primjene postižu niske
koncentracije flutikazon propionata u plazmi, zbog ekstenzivnog
metabolizma pri prvom prolasku kroz jetru i visokog sistemskog klirensa
posredovanog citohromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Stoga nisu
vjerovatne klinički značajne interakcije ljekova posredovane flutikazon
propionatom.
Studija interakcije ljekova na zdravim ispitanicima s intranazalno
primijenjenim flutikazon propionatom pokazala je da 100 mg ritonavira
(visoko potentan inhibitor citohroma CYP 3A4) uzetih dvaput dnevno može
povećati koncentracije flutikazon propionata u plazmi i nekoliko stotina
puta, što je imalo za posljedicu značajno smanjenje koncentracija
serumskog kortizola. Nema informacija o ovoj interakciji pri primjeni
flutikazon propionata inhalacionim putem, ali se očekuje značajan porast
koncentracije flutikazon propionata u plazmi. Prijavljeni su slučajevi
Cushing-ovog sindroma i adrenalne supresije. Stoga treba izbjegavati
istovremenu primjenu flutikazon propionata i ritonavira, osim u
slučajevima kada potencijalna korist za pacijenta nadilazi rizik od
sistemskih neželjenih dejstava glukokortikoida.
U malom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, nešto manje potentan
inhibitor CYP3A, ketokonazol, povećao je izloženost flutikazon
propionatu nakon pojedinačne inhalacije za 150%. To je imalo za
posljedicu veće smanjenje nivoa kortizola u plazmi u odnosu na sam
flutikazon propionat. Istovremena primjena s drugim potentnim CYP3A
inhibitorima poput itrakonazola i ljekovima koji sadrže kobicistat, te
umjerenim inhibitorima CYP3A kao što je eritromicin, takođe ima za
posljedicu povećanu sistemsku izloženost flutikazon propionatu i veći
rizik sistemskih neželjenih dejstava. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu, osim u slučajevima kada korist nadmašuje povećani rizik od
sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, a u tom slučaju je
pacijente potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih neželjenih
dejstava kortikosteroida.
Salmeterol
Potentni CYP3A4 inhibitori
Istovremeno uzimanje ketokonazola (400 mg oralno jednom dnevno) i
salmeterola (50 mikrograma inhaliranog dva puta dnevno) kod 15 zdravih
ispitanika tokom 7 dana rezultiralo je značajnim povećanjem salmeterola
u plazmi (Cmax je povećan 1,4 puta, a AUC 15 puta). To može dovesti do
povećanja incidence ostalih sistemskih dejstava terapije salmeterolom
(npr. produženje QTc intervala i palpitacija) u poređenju s pojedinačnom
terapijom salmeterolom ili ketokonazolom (vidjeti dio 4.4).
Nisu uočeni klinički značajna dejstva na krvni pritisak, frekvenciju
srca, glukozu u krvi i nivo kalijuma u krvi. Istovremena primjena s
ketokonazolom ne povećava poluvrijeme eliminacije salmeterola niti
povećava akumulaciju salmeterola s ponavljanjem doza.
Zbog toga treba izbjeći istovremeno liječenje ketokonazolom ukoliko
njegova korist nije veća od potencijalnog rizika sistemskih neželjenih
dejstava liječenja salmeterolom. Očigledno je da postoji i sličan rizik
od interakcije s drugim potentnim CYP3A4 inhibitorima (npr.
itrakonazolom, telitromicinom, ritonavirom).
Umjereni CYP 3A4 inhibitori
Istovremeno uzimanje eritromicina (500 mg oralno tri puta dnevno) i
salmeterola (50 mikrograma inhaliranog dva puta dnevno) kod 15 zdravih
ispitanika tokom 6 dana rezultiralo je malim, ali ne statistički
značajnim povećanjem izloženosti salmeterolu (Cmax je povećan 1,40 puta,
a AUC 1,20 puta).
Istovremeno uzimanje eritromicina nije bilo povezano s bilo kojim
ozbiljnim neželjenim dejstvom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ograničeni podaci kod trudnica (između 300-1000 trudnoća) ne ukazuju da
salmeterol i flutikazon propionat imaju malformativnu ili
feto/neonatalnu toksičnost. U ispitivanjima na životinjama uočena je
reproduktivna toksičnost nakon primjene agonista β2-adrenoreceptora i
glukokortikosteroida (vidjeti dio 5.3).
Primjena lijeka AirFluSal Forspiro kod trudnica smije se razmotriti samo
ako je očekivana korist za majku veća od mogućeg rizika za plod.
Trudnice treba liječiti najmanjom mogućom efektivnom dozom flutikazon
propionata koja je potrebna za kontrolu simptoma astme.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se salmeterol i flutikazon propionat/metaboliti
u majčino mlijeko.
Ispitivanja su pokazala da se salmeterol i flutikazon propionat i
njihovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova.
Rizik za dojenje novorođenčadi/dojenčadi se ne može isključiti. Potrebno
je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom
AirFluSal Forspiro, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist
liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka za ljude. Međutim, u ispitivanjima na životinjama nisu
uočeni učinci salmeterola ili flutikazon propionata na plodnost.
7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Salmeterol/flutikazon propionat nema ili ima neznatan uticaj na
psihofizičke sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Budući da AirFluSal Forspiro sadrži salmeterol i flutikazon propionat,
vrsta i težina neželjenih dejstava može biti povezana sa svakom od
navedenih komponenti lijeka. Nisu zabilježeni dodatni neželjeni događaji
zbog njihove istovremene primjene.
Neželjeni događaji povezani sa primjenom salmeterol/ flutikazon
propionata su navedeni u nastavku, a navedeni su prema klasifikaciji
sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko
(≥1/10000 i <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
Učestalosti su izvedene iz podataka prikupljenih u kliničkim
ispitivanjima. Učestalost u grupi koja je koristila placebo nije uzeta u
obzir.
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Klasa sistema | Neželjeni događaj | Učestalost |
| organa | | |
+:=================+:===============================+:================+
| Infekcije i | kandidijaza usta i grla | često |
| infestacije | | |
| | pneumonija (kod pacijenata s | često^(1,3,5) |
| | HOPB-om) | |
| | | često^(1,3) |
| | bronhitis | |
| | | rijetko |
| | ezofagealna kandidijaza | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | reakcije preosjetljivosti sa | povremeno |
| imunološkog | sljedećim manifestacijama: | |
| sistema | | rijetko |
| | reakcije kožne | |
| | preosjetljivosti | povremeno |
| | | |
| | angioedem (uglavnom u području | rijetko |
| | lica i ždrijela) | |
| | | rijetko |
| | respiratorni simptomi | |
| | (dispneja) | |
| | | |
| | respiratorni simptomi | |
| | (bronhospazam) | |
| | | |
| | anafilaktičke reakcije | |
| | uključujući anafilaktički šok | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| | | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Endokrinološki | Cushingov sindrom, | rijetko⁴ |
| poremećaji | Cushingoidna obilježja, | |
| | adrenalna supresija, usporenje | |
| | rasta kod djece i | |
| | adolescenata, smanjena | |
| | mineralna gustina kostiju | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | hipokalemija | često3 |
| | | |
| metabolizma i | hiperglikemija | povremeno4 |
| ishrane | | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | anksioznost | povremeno |
| | | |
| poremećaji | poremećaji spavanja | povremeno |
| | | |
| | promjene u ponašanju, | rijetko |
| | uključujući psihomotornu | |
| | hiperaktivnost i | nepoznato |
| | razdražljivost | |
| | | |
| | (pretežno kod djece) | |
| | | |
| | depresija, agresija | |
| | (pretežno kod djece) | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | glavobolja | veoma često1 |
| nervnog | | |
| | tremor | povremeno |
| sistema | | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | katarakta | povremeno |
| | | |
| | glaukom | rijetko 4 |
| | | |
| | zamućen vid (vidjeti takođe | nepoznato |
| | dio 4.4) | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Kardiološki | palpitacije | povremeno |
| poremećaji | | |
| | tahikardija | povremeno |
| | | |
| | srčane aritmije (uključujući | rijetko |
| | supraventrikularnu | |
| | | povremeno |
| | tahikardiju i ekstrasistole) | |
| | | povremeno |
| | atrijalna fibrilacija | |
| | | |
| | angina pectoris | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Respiratorni, | nazofaringitis | veoma |
| | | često2,3 |
| torakalni i | iritacija grla | |
| | | često |
| medijastinalni | promuklost/disfonija | |
| poremećaji | | često |
| | sinuzitis | |
| | | često 1,3 |
| | paradoksalni bronhospazam | |
| | | rijetko4 |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | kontuzije | često1,3 |
| kože i | | |
| | | |
| potkožnog | | |
| tkiva | | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | grčevi u mišićima | često |
| mišićno- | | |
| | traumatske frakture | često1,3 |
| koštanog | | |
| sistema i | artralgija | često |
| | | |
| vezivnog tkiva | milagija | često |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
¹ Često prijavljivano u grupi s placebom
² Veoma često prijavljivano u grupi s placebom
³ Prijavljivano tokom 3 godine u ispitivanju HOBP
⁴ Vidjeti dio 4.4
⁵ Vidjeti dio 5.1.
Opis odabranih neželjena dejstava
Prijavljena su farmakološka neželjena dejstva liječenja β2-agonistima,
kao što su tremor, palpitacije i glavobolja, ali su obično prolaznog
karaktera i smanjuju se uz redovnu primjenu lijeka.
Kao i kod druge inhalacione terapije, može se pojaviti paradoksalni
bronhospazam s naglim porastom zviždanja i nedostatkom vazduha nakon
primjene doze. Paradoksalni bronhospazam odgovara na liječenje
brzodjelujućim bronhodilatatorom te ga treba odmah liječiti. Odmah treba
prekinuti uzimanje lijeka AirFluSal Forspiro, procijeniti stanje
pacijenta i, ako je potrebno, započeti liječenje drugim lijekom.
Kod nekih pacijenata može se javiti promuklost i kandidijaza usta i grla
te rijetko ezofagusa, kao posljedica djelovanja flutikazon propionata.
Promuklost i pojava kandidijaze mogu se izbjeći ispiranjem usta vodom
i/ili pranjem zuba nakon inhalacije lijeka. Simptomatska kandidijaza
usta i grla se može liječiti topikalnom antimikotičkom terapijom bez
prekidanja liječenja salmeterol/flutikazonom.
Pedijatrijska populacija
Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna
manifestacije, adrenalnu supresiju i sporiji rast djece i adolescenata
(vidjeti dio 4.4). Kod djece se takođe mogu javiti anksioznost,
poremećaji spavanja i poremećaji ponašanja, uključujući hiperaktivnost i
razdražljivost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.8. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o predoziranju lijekom
AirFluSal Forspiro, međutim, podaci o predoziranju za obije komponente
su navedeni u nastavku.
Znakovi i simptomi predoziranja salmeterolom su nesvjestica, povećanje
sistolnog krvnog pritiska, tremor, glavobolja i tahikardija. Ako se
terapija lijekom AirFluSal Forspiro mora ukinuti zbog predoziranja beta
agonističkom komponentom lijeka, treba razmisliti o odgovarajućoj
steroidnoj zamjeni. Pored toga, može se pojaviti hipokalijemija, stoga
treba kontrolisati nivo kalijuma u serumu. Treba razmisliti i o
nadoknadi kalijuma.
Akutno: akutna inhalacija flutikazon propionata u dozama većim od
preporučenih može dovesti do privremene supresije adrenalne funkcije.
Takvo stanje ne zahtijeva hitnu intervenciju jer se adrenalna funkcija
može oporaviti za nekoliko dana, što se može potvrditi određivanjem
kortizola u plazmi.
Hronično predoziranje inhalacionim flutikazon propionatom: potrebno je
kontrolisati adrenalnu rezervu, a možda će biti neophodno liječenje
sistemskim kortikosteroidima. Kada se stanje stabilizuje, liječenje
treba nastaviti inhalacionim kortikosteroidom u preporučenoj dozi.
Vidjeti dio 4.4: rizik od adrenalne supresije.
U slučajevima i akutnog i hroničnog predoziranja flutikazon propionatom,
liječenje lijekom AirFluSal Forspiro može se nastaviti u odgovarajućoj
dozi za kontrolu simptoma bolest
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti
disajnih puteva; kombinacije adrenergika s kortikosteroidima ili drugim
ljekovima, osim antiholinergika
ATC kod: R03AK06.
Mehanizam djelovanja:
Lijek AirFluSal Forspiro sadrži salmeterol i flutikazon propionat koji
imaju različite načine djelovanja. Odgovarajući mehanizmi djelovanja oba
lijeka su objašnjeni u nastavku:
Salmeterol:
Salmeterol je selektivni dugodjelujući (12 sati) agonist
β₂-adrenoceptora s dugim bočnim lancem koji se veže na egzo-site
receptora.
Salmeterol omogućuje dugotrajniju bronhodilataciju u trajanju od
najmanje 12 sati, u poređenju s preporučenim dozama konvencionalnih
kratkodjelujućih β₂-agonista.
Flutikazon propionat:
Flutikazon propionat primijenjen inhalacijom u preporučenim dozama ima
glukokortikoidno antiinflamatorno djelovanje na nivou pluća, što za
posljedicu ima smanjenje simptoma i egzacerbacija astme, sa manje
neželjenih dejstava u odnosu na sistemski primijenjene kortikosteroide.
Klinička efikasnost i bezbjednost:
Klinička ispitivanja astme
U dvanaestomjesečnom ispitivanju GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL),
sprovedenom na 3416 odraslih pacijenta i adolescenata s trajnom astmom,
upoređivala se bezbjednost i efikasnost salmeterol/flutikazon propionata
u odnosu na liječenje samo inhalacionim kortikosteroidom (flutikazon
propionat), kako bi se utvrdilo je li moguće postići ciljeve liječenja
astme. Doza se povećavala svakih 12 nedjelja dok se nije postigla
**potpuna kontrola, ili dok nije dostignuta najviša doza ispitivanog
lijeka. Studija GOAL je pokazala da je potpunu kontrolu astme postiglo
više pacijenata liječenih salmeterol/flutikazon propionatom nego onih
liječenih samo inhalacionim kortikosteroidom, i to pri nižoj dozi
inhalacionog kortikosteroida.
*Dobra kontrola astme postignuta je brže salmeterol/flutikazon
propionatom nego u grupi liječenoj samo inhalacionim kortikosteroidom.
Vrijeme liječenja u kojem je 50 % ispitanika postiglo prvu nedjelju
dobre kontrole iznosilo je 16 dana u grupi liječenoj
salmeterol/flutikazon propionatom, u poređenju sa 37 dana u grupi
liječenoj samo inhalacionim kortikosteroidom. U podgrupi ispitanika koji
prethodno nisu bili liječeni steroidima, vrijeme liječenja do prve
nedjelje dobre kontrole iznosilo je 16 dana u grupi liječenoj
salmeterol/flutikazon propionatom, u poređenju sa 23 dana u grupi
liječenoj inhalacionim kortikosteroidom.
Ukupni rezultati studije pokazali su:
Postotak pacijenta koji su postigli *dobru kontrolu (DK) i **potpunu
kontrolu (PK) astme u 12 mjeseci:
Terapija prije ispitivanja Salmeterol/FP FP
DK PK DK PK
Bez IKS (samo kratkodjelujući bronhodilatatori) 78 % 50 % 70 % 40 %
Mala doza IKS
(≤ 500 mikrograma BDP ili ekvivalentnog lijeka/dan) 75 % 44 % 60 % 28 %
Srednja doza IKS
(> 500-1000
mikrograma BDP ili ekvivalentnog lijeka/dan) 62 % 29 % 47 % 16 %
Zbirni rezultati 3 nivoa liječenja 71 % 41 % 59 % 28 %
* Dobra kontrola astme: dva dana ili manje sa brojem simptoma većim od 1
(broj simptoma 1 definisan kao „simptomi u jednom kratkom periodu tokom
dana“), upotreba kratkodjelujućih beta-2 agonista (SABA) dva dana ili
manje, i četiri puta nedjeljno ili manje, 80 % ili više predviđenog
jutarnjeg vršnog izdisajnog protoka, bez noćnih buđenja, bez
egzacerbacija i bez neželjenih dejstava zbog kojih se mora mijenjati
terapija.
** Potpuna kontrola astme: bez simptoma, bez upotrebe kratkodjelujućih
beta-2 agonista (SABA), 80% ili više predviđenog jutarnjeg vršnog
izdisajnog protoka i bez noćnih buđenja, bez egzacerbacija i bez
neželjenih dejstava zbog kojih se mora mijenjati terapija.
Rezultati ovog ispitivanja ukazuju da se salmeterol/flutikazon propionat
u dozi od 50/100 mikrograma dvaput na dan može razmotriti kao početna
terapija održavanja kod pacijenata s umjerenom perzistentnom astmom kod
kojih je neophodna brza kontrola astme (vidjeti dio 4.2).
U dvostruko slijepoj, randomizovanoj studiji sa paralelnim grupama na
318 pacijenata s perzistentnom astmom, uzrasta od ≥ 18 godina,
ocjenjivala se bezbjednost i podnošljivost salmeterol/flutikazon
propionata primijenjenog u dvije inhalacije dvaput na dan (dvostruka
doza) tokom dvije nedjelje. Ispitivanje je pokazalo da udvostručenje
broja inhalacija svake jačine salmeterol/flutikazon propionata tokom
najviše 14 dana dovodi do malog porasta štetnih događaja povezanih s
β-agonistom (tremor: 1 pacijent [1%] prema 0; palpitacije: 6 [3%] prema
1 [< 1%]; grčevi mišića: 6 [3%] prema 1 [< 1%]), i slične incidence
štetnih događaja povezanih s inhalacionim kortikosteroidom (npr. oralna
kandidijaza: 6 [6%] prema 16 [8%]; promuklost: 2 [2%] prema 4 [2%]), u
poređenju sa jednom inhalacijom dvaput na dan. Mali porast štetnih
događaja povezanih sa β-agonistom treba uzeti u obzir ako ljekar
razmatra udvostručenje doze lijeka AirFluSal Forspiro kod odraslih
pacijenata kojima je potrebna dodatna kratkotrajna (do 14 dana) terapija
inhalacionim kortikosteroidom.
U ispitivanju SAM101667, kod 158 djece uzrasta 6-16 godina sa
simptomatskom astmom, kombinacija salmeterol/flutikazon propionata bila
je jednako efikasna kao udvostručavanje doze flutikazon propionata u
smislu kontrole simptoma i funkcije pluća. To ispitivanje nije bilo
osmišljeno za ispitivanje djelovanja na egzacerbacije.
Klinička ispitivanja HOBP
TORCH je bilo trogodišnje ispitivanje koje je procjenjivalo učinak
liječenja salmeterol/flutikazon propionatom 50/500 mikrograma dvaput na
dan, salmeterolom 50 mikrograma dvaput na dan, flutikazon propionatom
500 mikrograma dvaput na dan, ili placebom, na mortalitet bilo kojeg
uzroka kod pacijenata s HOBP-om. Pacijenti s HOBP-om koji su imali
početni FEV₁ <60% od predviđene normale (prije primjene
bronhodilatatora) randomizovani su u jednu od grupa (dvostruko slijepo).
Tokom ispitivanja, pacijentima je bilo dozvoljeno uzimanje uobičajene
terapije za HOBP, sa izuzetkom drugih inhalacionih kortikosteroida,
dugodjelujućih bronhodilatatora i dugotrajnih sistemskih
kortikosteroida. Status preživljavanja nakon 3 godine određen je za sve
pacijente, bez obzira jesu li prevremeno prestali sa uzimanjem lijeka iz
ispitivanja. Primarni cilj je bio smanjenje mortaliteta bilo kojeg
uzroka nakon 3 godine za salmeterol/flutikazon propionat u odnosu na
placebo.
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| | Placebo | Salmeterol 50 | Flutikazon | Salmeterol/flutika |
| | | | propion | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| | N=1524 | N=1521 | at 500 | zon propionat |
| | | +-------------------+----------------------+
| | | | N=1534 | 50/500 |
| | | | +----------------------+
| | | | | N=1533 |
+=========================+===================+===================+===================+======================+
| Svi uzročnici koji dovode do smrtnog ishoda u toku 3 godine |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Broj smrtnih ishoda | 231 | 205 | 246 | 193 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| (%) | (15,2%) | (13,5%) | (16,0%) | (12,6%) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Hazard ratio vs. | N/A | 0,879 | 1,060 | 0,825 |
| Placebo (CIs) | | | | |
| | | (0,73; 1,06) | (0,89, 1,27) | (0,68; 1,00) |
+-------------------------+ +-------------------+-------------------+----------------------+
| p vrijednost | | 0,180 | 0,525 | 0,0521 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Hazard ratio | N/A | 0,932 | 0,774 | N/A |
| salmeterol/flutikazon | | | | |
| propionat 50/500 vs. | | (0,77; 1,13) | (0,64; 0,93) | |
| | | | | |
| drugi ispitivani | | | | |
| ljekovi (CIs) | | | | |
+-------------------------+ +-------------------+-------------------+ |
| p vrijednost | | 0,481 | 0,007 | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| ¹Ne postoji statistički značajna p-vrijednost nakon usklađivanja za 2 međuanalize u poređenju primarne |
| efikasnosti u okviru log-rank testa stratifikovanog prema pušačkom statusu. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Zabilježen je trend prema poboljšanom preživljavanju kod pacijenata
liječenih salmeterol/flutikazon propionatom u poređenju sa placebom
tokom 3 godine, međutim, postignut nivo nije bio statistički značajan p
≤ 0,05.
Procenat pacijenata koji su umrli tokom 3 godine zbog uzroka povezanih s
HOBP-om iznosio je 6,0% za placebo, 6,1% za salmeterol, 6,9% za FP, i
4,7% za salmeterol/FP.
Prosječna vrijednost broja umjerenih do teških egzacerbacija značajno je
smanjena sa salmeterol/flutikazon propionatom u poređenju sa liječenjem
salmeterolom, FP i placebom (prosječna stopa u grupi liječenoj
salmeterol/flutikazon propionatom bila je 0,85 u poređenju sa 0,97 u
grupi liječenoj salmeterolom, 0,93 u grupi koja je primala FP, i 1,13 u
grupi koja je primala placebo). Navedeno dovodi do smanjenja stope
umjerenih do teških egzacerbacija od 25% (95% CI: 19% do 31%; p<0,001) u
poređenju sa placebom, 12% u poređenju sa salmeterolom (95% CI: 5% do
19% , p=0,002) i 9% u poređenju sa FP (95% CI : 1% do 16% , p=0,024).
Salmeterol i FP su značajno smanjili stope egzacerbacija u poređenju sa
placebom: za 15% (95% CI: 7% do 22%; p<0,001), odnosno 18% (95% CI: 11%
do 24%; p<0,001).
Kvalitet života povezan sa zdravljem, određen „St George’s Respiratory
Questionnaire“ (SGRQ), poboljšao se u svim grupama koje su primale
aktivni lijek u odnosu na placebo. Prosječno poboljšanje nakon tri
godine za salmeterol/flutikazon propionat u odnosu na placebo iznosilo
je -3,1 boda (95 % CI: -4,1 do -2,1; p<0,001), u odnosu na salmeterol
-2,2 boda (p<0,001), a u odnosu na FP -1,2 boda (p=0,017). Smanjenje od
4 boda smatra se klinički značajnim.
Očekivana vjerovatnoća da se u 3 godine pneumonija zabilježi kao štetan
događaj iznosila je 12,3% za placebo, 13,3% za salmeterol, 18,3% za FP,
i 19,6% za salmeterol/flutikazon propionat (odnos rizika za
salmeterol/flutikazon propionat u odnosu na placebo: 1,64, 95% CI: 1,33
do 2,01, p<0,001). Nije bilo porasta broja smrtnih slučajeva zbog
pneumonije; broj smrtnih slučajeva tokom liječenja koji su ocijenjeni
kao primarno uzrokovani pneumonijom iznosio je 7 za placebo, 9 za
salmeterol, 13 za FP, i 8 za salmeterol/flutikazon propionat. Nije bilo
značajne razlike u vjerovatnoći preloma kostiju (5,1% placebo, 5,1%
salmeterol, 5,4% FP, i 6,3% salmeterol/flutikazon propionat; odnos
rizika za salmeterol/flutikazon propionat u odnosu na placebo: 1,22, 95%
CI: 0,87 do 1,72, p=0,248).
Placebom kontrolisana klinička ispitivanja tokom 6 i 12 mjeseci pokazala
su da redovna primjena salmeterol/flutikazon propionata u dozi od 50/500
mikrograma poboljšava plućnu funkciju i smanjuje pojavu nedostatka
vazduha, kao i primjenu ljekova za brzo ublažavanje simptoma.
Klinička ispitivanja SCO40043 i SCO100250 su bila randomizovana,
dvostruko slijepa, ponavljajuća ispitivanja paralelnih grupa, koja su
upoređivala dejstvo liječenja salmeterol/flutikazon propionatom 50/250
mikrograma dva puta dnevno (doza koja nije odobrena za terapiju HOBP-a u
Evropskoj uniji) sa salmeterolom 50 mikrograma dva puta dnevno na
godišnjem nivou s obzirom na umjerene/teške egzacerbacije kod ispitanika
sa HOBP-om sa predviđenim FEV₁< 50% i anamnezom egzacerbacija.
Umjerene/teške egzacerbacije su definisane kao pogoršanje simptoma koje
zahtijeva terapiju oralnim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili
hospitalizaciju pacijenta.
Ispitivanja su imala uvodni („run-in”) period od 4 nedjelje, otvorenog
tipa, tokom kojeg su svi ispitanici primili salmeterol/flutikazon
propionat 50/250 u cilju standardizacije HOBP farmakoterapije i
stabilizovanja bolesti prije randomizovanog, slijepog ispitivanja u
trajanju od 52 nedjelje. Ispitanici su randomizovani 1:1, tako da su
jedni primali salmeterol/flutikazon propionat 50/250 (ukupni ITT n=776),
a drugi salmeterol (ukupni ITT n=778). Prije uvodnog („run-in”) perioda,
ispitanici su prekinuli terapiju HOBP ljekovima koje su do tada uzimali,
osim bronhodilatatora s kratkotrajnim djelovanjem. Istovremeno uzimanje
inhalacionih bronhodilatatora s dugotrajnim djelovanjem (β₂-agonisti i
antiholinergici), kombinovanih ljekova ipratropijum/salbutamol, oralnih
β₂-agonista i teofilinskih preparata nije bilo dozvoljeno tokom
liječenja. Oralni kortikosteroidi i antibiotici su dozvoljeni kod akutne
terapije HOBP egzacerbacija, uz posebne smjernice za primjenu.
Ispitanici su tokom studije uzimali salbutamol po potrebi.
Rezultati obije studije su pokazali da je godišnji broj umjerenih/teških
HOBP egzacerbacija značajno smanjen terapijom salmeterol/FP 50/250 u
poređenju sa liječenjem salmeterolom (SCO40043: 1,06 odnosno 1,53 po
ispitaniku po godini, stopa pojave 0,70, uz 95% CI: 0,58 do 0,83, uz
p<0,001; SCO100250: 1,10 odnosno 1,59 po ispitaniku po godini, stopa
pojave 0,70, uz 95% CI: 0,58 do 0,83, uz p<0,001). Ishodi sekundarnog
djelovanja (vrijeme do pojave prve umjerene/teške egzacerbacije,
godišnja stopa egzacerbacija kod kojih je bila potrebna primjena oralnih
kortikosteroida i jutarnji FEV₁ (prije uzimanja terapije) bili su
značajno bolji za salmeterol/flutikazon propionat 50/250 mikrograma 2
puta dnevno nego za salmeterol. Profili neželjenih događaja su bili
slični, sa izuzetkom veće učestalosti pneumonija i poznatih lokalnih
neželjenih dejstava (kandidijaza i disfonija) kod terapije
salmeterol/flutikazon propionatom 50/250 mikrograma 2 puta dnevno u
poređenju sa salmeterolom. Događaje povezane s pneumonijom prijavilo je
55 (7%) ispitanika u salmeterol/flutikazon propionat 50/250 mikrograma 2
puta dnevno grupi, i 25 (3%) u grupi sa salmeterolom. Povećanje
incidence prijavljene pneumonije kod salmeterol/flutikazon propionata
50/250 mikrograma 2 puta dnevno po veličini je slično incidenci
prijavljenoj nakon liječenja salmeterol/flutikazon propionatom 50/500
mikrograma 2 puta dnevno u TORCH studiji.
Multicentrično ispitivanje salmeterola kod astme (The Salmeterol
Multi-center Asthma Research Trial - SMART)
SMART je bilo multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje u paralelnim grupama u trajanju od 28 nedjelja,
sprovedeno u SAD, u kojem je 13176 pacijenta randomizovano da uz svoju
dotadašnju terapiju uzima salmeterol (50 mikrograma dvaput na dan), i
13179 pacijenta da uz svoju dotadašnju terapiju dobija placebo.
Uključivani su pacijenti u uzrastu ≥ 12 godina, koji su bolovali od
astme i ako su se liječili nekim lijekom za astmu (ali ne dugodjelujućim
beta-agonistom). Zabilježena je početna upotreba inhalacionog
kortikosteroida na početku ispitivanja, ali se nije tražila njihova
primjena u ispitivanju. Primarna mjera ishoda u studiji SMART bila je
kombinacija broja smrtnih slučajeva zbog respiratornog događaja i broja
životno ugrožavajućih respiratornih događaja.
Ključni nalazi iz studije SMART: primarna mjera ishoda:
Grupa pacijenata Broj događaja primarne mjere ishoda/broj pacijenata
Relativni rizik
(95 % interval pouzdanosti)
salmeterol Placebo
Svi pacijenti 50/13,176 36/13,179 1,40 (0,91, 2,14)
Pacijenti liječeni IKS 23/6,127 19/6,138 1,21 (0,66, 2,23)
Pacijenti koji nisu liječeni IKS 27/7,049 17/7,041 1,60 (0,87, 2,93)
Pripadnici crne rase 20/2,366 5/2,319 4,10 (1,54, 10,90)
(Rizik označen podebljano je statistički značajan pri intervalu
pouzdanosti od 95%.)
Ključni nalazi iz studije SMART prema upotrebi inhalacionih steroida na
početku ispitivanja: sekundarne mjere ishoda
Broj događaja sekundarnih mjera ishoda/ broj pacijenta Relativni rizik
(95% interval pouzdanosti)
salmeterol Placebo
Smrt zbog respiratornog događaja:
Pacijenti liječeni IKS 10/6127 5/6138 2,01 (0,69, 5,86)
Pacijenti koji nisu liječeni IKS 14/7049 6/7041 2,28 (0,88, 5,94)
Kombinacija smrti ili životno ugrožavajućeg događaja zbog astme:
Pacijenti liječeni IKS 16/6127 13/6138 1,24 (0,60, 2,58)
Pacijenti koji nisu liječeni IKS 21/7049 9/7041 2,39 (1,10, 5,22)
Smrt zbog astme:
Pacijenti liječeni IKS 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04)
Pacijenti koji nisu liječeni IKS 9/7049 0/7041 *
(*=nije se moglo izračunati jer u grupi koja je primala placebo nije
bilo tih događaja. Rizik označen podebljano je statistički značajan pri
intervalu pouzdanosti od 95%. Sekundarne mjere ishoda u gornjoj tablici
postigle su statističku značajnost u cijeloj populaciji.) Sekundarne
mjere ishoda: kombinacija smrti zbog bilo kojeg uzroka ili životno
ugrožavajućeg događaja, smrti zbog bilo kojeg uzroka, ili
hospitalizacije zbog bilo kojeg uzroka, nisu postigle statističku
značajnost u cijeloj populaciji.
5.2 Farmakokinetički podaci
U smislu farmakokinetičkih podataka, svaka od ovih komponenata se može
razmatrati odvojeno.
Salmeterol:
Salmeterol djeluje lokalno u plućima. Zbog toga se na osnovu nivoa u
plazmi ne može predvidjeti terapijski efekat. Podaci o farmakokinetici
salmeterola su vrlo ograničeni, zbog tehničkih poteškoća određivanja
salmeterola iz plazme usljed njegove vrlo niske koncentracije (približno
200 pikograma/ml ili manje) nakon inhalacije terapijske doze.
Flutikazon propionat:
Resorpcija:
Apsolutna bioraspoloživost jedne doze inhaliranog flutikazon propionata
kod zdravih ispitanika varira između 5-1% u odnosu na normalnu dozu, u
zavisnosti od vrste primijenjenog inhalatora. Kod pacijenata s astmom
ili HOBP-om zabilježen je niži nivo sistemske izloženosti inhaliranom
flutikazon propionatu.
Sistemska resorpcija flutikazon propionata odvija se uglavnom preko
pluća pa je u početku vrlo brza, a kasnije se usporava. Ostatak
inhalirane doze može se progutati, i kao takav minimalno doprinosi
sistemskoj izloženosti, zbog male rastvorljivosti u vodi i presistemskom
metabolizmu. Zbog toga je oralna bioraspoloživost manja od 1%.
Povećanjem inhalirane doze dolazi do linearnog povećanja sistemske
izloženosti.
Distribucija:
Odstranjivanje flutikazon propionata odlikuje se visokim klirensom iz
plazme (1150 ml/min), velikim volumenom raspodjele u stanju dinamičke
ravnoteže (približno 300 l) i terminalnim poluvremenom od približno 8
sati. Vezivanje za proteine plazme iznosi 91%.
Biotransformacija:
Flutikazon propionat se vrlo brzo odstranjuje iz sistemske cirkulacije.
Glavni put metabolizma flutikazon propionata do inaktivnog karboksilnog
metabolita je putem citohrom P450 enzima CYP3A4. U fecesu su nađeni i
drugi neidentifikovani metaboliti.
Eliminacija:
Renalni klirens flutikazon propionata je zanemarljiv. Manje od 5% doze
se izlučuje urinom, uglavnom u obliku metabolita. Najveći dio doze se
izlučuje fecesom u obliku metabolita i nepromijenjenog lijeka.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Jedini podaci o škodljivosti za ljude proizašli su iz ispitivanja
salmeterol ksinafoata i flutikazon propionata na životinjama kada su se
davali svaki posebno, i bili su povezani s pojačanim farmakološkim
djelovanjem.
Reproduktivne studije na životinjama pokazale su da glukokortikosteroidi
indukuju malformacije (rascjep nepca, kostne malformacije). Međutim, ti
eksperimentalni rezultati na životinjama nisu značajni za ljude ako se
glukokortikoidi daju u preporučenim dozama. Studije na životinjama
pokazale su embriofetalne toksične učinke pri izloženosti visokim dozama
salmeterol ksinafoata. Nakon istovremene primjene, dokazana je povećana
incidenca transpozicije umbilikalne arterije i nekompletne osifikacije
okcipitalne kosti kod pacova, pri dozama glukokortikoida za koje je
poznato da uzrokuju abnormalnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Plastični materijali inhalatora su: akrilonitril butadien stiren (ABS),
metil metakrilat akrilonitril butadien stiren (MABS), polioksimetilen
(POM) i polibutilen teraftalat (PBT).
Plastični inhalator sadrži OPA/Al/PVC-Al blister sa 60 prethodno
odmjerenih doza praška za inhalaciju.
Pakovanje sadrži 1 inhalator.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
250 mcg, inhalator, 1x60 doza:
2030/18/467 - 8269
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
500 mcg, inhalator, 1x60 doza:
2030/18/468 - 8270
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
250 mcg, inhalator, 1x60 doza:
03.12.2018. godine
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
500 mcg, inhalator, 1x60 doza:
03.12.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2018. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg + 250 mcg, |
| inhalator, 1x60 doza |
| |
| AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg + 500 mcg, |
| inhalator, 1x60 doza |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Aeropharm GmbH |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Francois-Mitterrand-Allee 1, |
| | |
| | 07407 Rudolstadt, Njemačka |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
250 mcg
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
500 mcg
INN: salmeterol, flutikazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivne supstance: salmeterol, flutikazon.
Svaka odmjerena doza lijeka AirFluSal Forspiro, 50 mcg + 250 mcg, prašak
za inhalaciju, podijeljen sadrži:
50 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol ksinafoata) i 250
mikrograma flutikazon propionata.
To odgovara inhaliranoj dozi od:
45 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol ksinafoata) i 233
mikrograma flutikazon propionata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat: 12,20 mg po odmjerenoj dozi.
Svaka odmjerena doza lijeka AirFluSal Forspiro, 50 mcg + 500 mcg, prašak
za inhalaciju, podijeljen sadrži:
50 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol ksinafoata) i 500
mikrograma flutikazon propionata.
To odgovara inhaliranoj dozi od:
45 mikrograma salmeterola (u obliku salmeterol ksinafoata) i 465
mikrograma flutikazon propionata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
laktoza, monohidrat: 11,95 mg po odmjerenoj dozi.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Bijeli, homogeni prašak.
Podijeljeni prašak, koji se nalazi u blisteru, isporučuje se putem
ljubičastog plastičnog inhalatora za suvi prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Astma
Lijek AirFluSal Forspiro se koristi u uobičajenom liječenju astme, za
koju je indikovana primjena kombinovanog lijeka (dugodjelujućeg
β₂-agonista i inhalacionog kortikosteroida):
- kod pacijenata kod kojih astma nije adektvatno kontrolisana
inhalacionim kortikosteroidima i po potrebi β2-agonistima kratkog
djelovanja,
ili
- kod pacijenata koji su već postigli odgovarajuću kontrolu astme
kombinacijom inhalacionog kortikosteroida i β2-agonista dugog
djelovanja.
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Lijek AirFluSal Forspiro se koristi u simptomatskom liječenju pacijenata
s hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) koji imaju FEV₁ < 60 % od
predviđene normalne vrijednosti (prije primjene bronhodilatatora) i
učestalim egzacerbacijama u anamnezi, te imaju značajne simptome uprkos
redovnom liječenju bronhodilatatorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Način primjene:
Lijek AirFluSal Forspiro primjenjuje se samo za inhalacionu upotrebu.
Pacijenta treba uputiti da se lijek AirFluSal Forspiro mora svakodnevno
primjenjivati u cilju ostvarivanja optimalne koristi terapije, čak i u
slučaju asimptomatskog oboljenja.
Ljekar treba da redovno procjenjuje stanje pacijenta, kako bi osigurao
optimalnu terapijsku dozu lijeka AirFluSal Forspiro. Jačinu doze može
mijenjati samo ljekar.
Potrebno je podesiti dozu lijeka na najmanju dozu kojom se održava
efikasna kontrola simptoma astme. Po uspostavljanju kontrole simptoma
astme najmanjom jačinom salmeterol/flutikazon propionata dva puta na
dan, može se pokušati liječenje samo inhalacionim kortikosteroidom.
Kao alternativa, pacijenti kojima je potrebno liječenje β2-agonistom
dugog djelovanja se mogu titrirati davanjem odgovarajuće doze lijeka
AirFluSal Forspiro jedanput na dan, ako će se prema mišljenju ljekara
time odgovarajuće održavati kontrola bolesti. U slučaju doziranja
jedanput na dan, pacijenti koji su prethodno imali noćne simptome lijek
treba da uzmu uveče, a oni koji imaju pretežno dnevne simptome, lijek
treba da uzmu ujutro.
Pacijentima je potrebno dati jačinu lijeka AirFluSal Forspiro koja
sadrži odgovarajuću dozu flutikazon propionata u odnosu na težinu
bolesti. Ukoliko stanje pacijenta zahtijeva dozu lijeka izvan
preporučenog režima doziranja, potrebno je propisati odgovarajuću dozu
β2-agonista i/ili kortikosteroida.
Doziranje:
Preporučene doze:
Astma
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 godina i više:
Jedna inhalacija 50 mikrograma salmeterola i 250 mikrograma flutikazon
propionata dva puta na dan,
ili:
jedna inhalacija 50 mikrograma salmeterola i 500 mikrograma flutikazon
propionata dva puta na dan.
Kod odraslih ili adolescenata s umjerenom perzistentnom astmom
(definisani kao pacijenti s dnevnim simptomima, dnevnom upotrebom
simptomatske terapije i umjerenim do teškim ograničenjem protoka
vazduha) kojima je neophodna brza kontrola astme, može se razmotriti
kratkotrajna primjena lijeka AirFluSal Forspiro kao početne terapije
održavanja. U tom slučaju, preporučuje se početna doza od jedne
inhalacije 50 mikrograma salmeterola i 100 mikrograma flutikazon
propionata (što se daje posebno ili u fiksnoj kombinaciji) dva puta na
dan.
Kada se postigne kontrola astme, liječenje jer potrebno revidirati i
razmotriti treba li pacijenta prebaciti na liječenje samo inhalacionim
kortikosteroidom. Važno je redovno pratiti pacijenta tokom promjene
terapije.
Nije jasno dokazana korist u odnosu na početnu terapiju održavanja samo
flutikazon propionatom ako nedostaje jedan ili dva kriterijuma za ocjenu
težine astme. Generalno, inhalacioni kortikosteroidi ostaju prva linija
liječenja za većinu pacijenta. Lijek AirFluSal Forspiro nije namijenjen
za početno liječenje blage astme. Salmeterol/flutikazon propionat 50
mikrograma + 100 mikrograma nije prikladan za odrasle s teškom astmom;
kod pacijenata s teškom astmom preporučuje se utvrditi odgovarajuću dozu
inhalacionog kortikosteroida prije nego što se primijeni bilo koja
fiksna kombinacija.
Za doze koje se ne mogu postići lijekom AirFluSal Forspiro, dostupne su
druge jačine ljekova koji sadrže salmeterol/flutikazon.
HOBP
Odrasli:
Jedna inhalacija 50 mikrograma salmeterola i 500 mikrograma flutikazon
propionata dva puta na dan.
Posebne grupe pacijenata:
Nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata ili
pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka o primjeni
lijeka AirFluSal Forspiro kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija:
Lijek AirFluSal Forspiro se ne smije primjenjivati kod djece.
Upustvo za primjenu:
Pacijentima treba pokazati kako se koristi Forspiro inhalator, i redovno
provjeravati da li to ispravno rade.
Inhalator sadrži 60 doza lijeka u obliku praška koji se nalazi u
namotanoj foliji (stripu). Na foliji je označen broj doza koji pokazuje
koliko je doza preostalo, a odbrojava se od 60 do 0. Dolaskom na
posljednjih 10 doza, brojevi će se nalaziti na crvenoj pozadini.
Inhalator nije moguće ponovno napuniti – kada se isprazni, treba ga
ukloniti i zamijeniti novim.
[]
[]
A
B
C
D
E
A Zaštitna kapa
B Bijela ručica: Koristite ovu ručicu samo kada ste spremni da uzmete
dozu lijeka.
C Bočna komora: Ovdje sa sakuplja folija (strip) koja je za uklanjanje.
D Brojač doze: Kada otvorite zaštitnu kapu, možete provjeriti koliko
doza je ostalo.
E Otvori za vazduh: sa obije strane nastavka za usta.
Prije korištenja inhalatora
- otvorite providna vrata bočne komore.
- foliju (strip) treba odstraniti iz bočne komore pažljivim cijepanjem
cijele širine stripa pomoću „zubaca” na bočnoj komori, kako je
prikazano na slici ispod. Strip se ne smije vući ni trzati.
[]
- vrata bočne komore treba zatvoriti, a iskorišteni strip odložiti.
Napomena: kako se inhalator bude koristio, bočna komora će se postupno
puniti iskorištenom folijom (stripom). Folija (strip) s crnim prugama ne
sadrži lijek. Nakon nekog vremena, u bočnoj komori će se pojaviti i
djelovi folije (stripa) koji su označeni brojevima. U bočnoj komori ne
smije biti više od 2 sekcije folije (stripa), jer to može zaglaviti
inhalator. Strip se mora pažljivo pocijepati kao što je gore prikazano,
i odložiti na siguran način.
Korištenje inhalatora
Inhalator treba držati u rukama, kao što je prikazano na slikama.
1. Otvorite
[]
- zaštitni zatvarač treba otvoriti prema dolje kako bi se prikazao
nastavak za usta.
- neophodno je provjeriti brojač doza kako bi se vidjelo koliko je doza
preostalo.
2. Priprema doze
[]
- podignite rub bijele ručice. Bočna komora mora biti zatvorena.
Napomena: bijelom ručicom se smije rukovati samo kada je pacijent
spreman da inhalira dozu lijeka. Ako pacijent nepotrebno podigne bijelu
ručicu, uzaludno će potrošiti dozu lijeka.
[]
- Otvorite: bijelu ručicu treba podignuti do kraja, sve dok se ne začuje
„klik“. Time se nova doza postavlja u položaj za primjenu, a njen broj
je vidljiv na vrhu.
Zatvorite: nakon toga treba u potpunosti zatvoriti bijelu ručicu tako da
se začuje „klik“ i time se ona vraća u svoj početni položaj. Inhalator
je sada spreman za primjenu.
[]
3. Inhaliranje doze
- bez doticanja nastavka za usta inhalatora, pacijent treba da izdahne
koliko god može.
Nikada se ne smije izdahnuti direktno u inhalator, jer to može da
utiče na veličinu doze.
- inhalator se mora držati vodoravno sa zaštitnim zatvaračem usmjerenim
prema dolje.
- usnama treba čvrsto obuhvatiti nastavak za usta.
- pacijent mora ravnomjerno i duboko da udahne kroz inhalator, a ne kroz
nos.
Nemojte zatvoriti otvore za vazduh
[]
- inhalator treba odmaknuti od usta, a dah treba zadržati 5-10 sekundi
ili koliko god je moguće, bez izazivanja neugodnosti.
- nakon toga pacijent treba da polako izdahne, ali ne u inhalator.
- zaštitni zatvarač treba zatvoriti, preko nastavka za usta.
- usta se moraju isprati vodom, koju nakon toga treba ispljunuti. To
može pomoći u sprečavanju razvoja gljivične infekcije u ustima, kao i
promuklosti.
Čišćenje
- spoljašnji dio nastavka za usta treba obrisati čistom i suvom
maramicom, ako je potrebno.
- inhalator se ne smije rastaviti radi čišćenja ili zbog nekog drugog
razloga!
- djelovi inhalatora se ne smiju čistiti vodom ili vlažnim maramicama,
jer vlaga može uticati na veličinu doze!
- igle ili drugi oštri predmeti se nikada ne smiju uvoditi u nastavak za
usta, ili bilo koji drugi dio, jer to može oštetiti inhalator!
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost (alergija) na bilo koju aktivnu supstancu ili na neku od
pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek AirFluSal Forspiro ne smije da se koristi u liječenju akutnih
simptoma astme za koje se koriste kratkodjelujući bronhodilatatori s
brzim nastupom djelovanja. Pacijentima treba savjetovati da inhalator za
brzo ublažavanje akutnog napada astme stalno imaju uz sebe.
Liječenje lijekom AirFluSal Forspiro ne smije da se započne tokom
egzacerbacije ili ako pacijent pokazuje značajno pogoršanje ili akutno
smanjenje kontrole astme.
Tokom liječenja lijekom AirFluSal Forspiro mogu nastupiti ozbiljna
neželjena dejstva povezana s astmom i egzacerbacijom bolesti. Pacijente
je potrebno savjetovati da nastave liječenje, ali da potraže savjet
ljekara ako su simptomi astme i dalje nekontrolisani ili se pogoršaju
nakon započinjanja liječenja lijekom AirFluSal Forspiro.
Povećana potreba za upotrebom ljekova za brzo ublažavanje simptoma
(kratkodjelujućih bronhodilatatora) ili oslabljen odgovor na primjenu
ljekova za brzo ublažavanje simptoma, upućuje na pogoršanje u kontroli
bolesti, i pacijenti treba da se jave ljekaru.
Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole astme može ugroziti život
pacijenta, i pacijent tada zahtijeva hitno zbrinjavanje. U takvim
slučajevima, treba razmotriti je li potrebno da se poveća doza
kortikosteroida.
Jednom kada se postigne kontrola simptoma astme, može da se razmotri
postupno smanjivanje doze lijeka AirFluSal Forspiro. Važno je redovno
pratiti pacijente tokom perioda smanjivanja doze. Treba primjenjivati
najmanju efikasnu dozu salmeterol/flutikazon propionata (vidjeti dio
4.2).
Kod pacijenata s HOBP-om koji su doživjeli egzacerbacije, uobičajeno je
indikovano liječenje sistemskim kortikosteroidima, stoga pacijente treba
uputiti da potraže pomoć ljekara ako uz upotrebu lijeka AirFluSal
Forspiro dođe do pogoršanja simptoma.
Liječenje lijekom AirFluSal Forspiro ne smije se naglo prekinuti kod
pacijenata s astmom zbog rizika od egzacerbacije. Dozu treba smanjivati
postupno, pod kontrolom ljekara. Za pacijente s HOBP-om, prekid
liječenja može biti povezan s pogoršanjem simptoma bolesti i treba da se
odvija pod nadzorom ljekara.
Lijek AirFluSal Forspiro, kao i sve inhalacijske ljekove koji sadrže
kortikosteroide, treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata s plućnom
tuberkulozom (aktivnom ili u stanju mirovanja) te gljivičnim, virusnim
ili ostalim infekcijama disajnih puteva. Ako je indikovano, treba brzo
započeti odgovarajuće liječenje.
Lijek AirFluSal Forspiro rijetko može uzrokovati srčane aritmije, npr.
supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole i atrijalnu fibrilaciju,
kao i blago prolazno smanjenje nivoa kalijuma u serumu pri visokim
terapijskim dozama. Lijek AirFluSal Forspiro se mora davati oprezno
pacijentima s teškim kardiovaskularnim bolestima ili poremećajima
srčanog ritma, pacijentima sa šećernom bolešću, tireotoksikozom,
nekorigovanom hipokalijemijom ili pacijentima s predispozicijom za nizak
nivo kalijuma u serumu.
Vrlo rijetko su zabilježeni slučajevi povišenja nivoa glukoze u krvi
(vidjeti dio 4.8), što treba uzeti u obzir prilikom propisivanja ovog
lijeka pacijentima koji boluju od dijabetes melitusa.
Kao i prilikom primjene drugih inhalacionih ljekova, može se javiti
paradoksalni bronhospazam s naglim porastom vizinga (zviždanja) i
nedostatkom daha nakon primjene. Paradoksalni brohospazam odgovara na
liječenje brzodjelujućim bronhodilatatorima, te ga treba odmah liječiti.
U tom slučaju, liječenje lijekom AirFluSal Forspiro treba odmah
prekinuti, procijeniti stanje pacijenta te, ako je potrebno, započeti
liječenje drugim lijekom.
Zabilježena su farmakološka neželjena dejstva pri liječenju
β2-agonistima, poput tremora, palpitacija i glavobolje; ona, međutim,
imaju tendenciju prolaznosti i smanjivanja redovnom terapijom.
Lijek AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50
mikrograma + 250 mikrograma, inhalator: lijek AirFluSal Forspiro sadrži
12,2 mg laktoze po dozi. Navedena količina obično ne prouzrokuje
probleme kod osoba sa intolerancijom na laktozu.
Lijek AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50
mikrograma + 500 mikrograma, inhalator: lijek AirFluSal Forspiro sadrži
11,95 mg laktoze po dozi. Navedena količina obično ne prouzrokuje
probleme kod osoba sa intolerancijom na laktozu.
Sistemska dejstva mogu se javiti prilikom uzimanja bilo kojeg
inhalacionog kortikosteroida, naročito ako se produženo vrijeme koristio
u visokim dozama. Vjerovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo
manja u odnosu na primjenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća
sistemska dejstva uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidne
manifestacije, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustoće kostiju,
kataraktu, glaukom i mnogo rjeđe niz psiholoških ili bihevioralnih
učinaka, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresiju (naročito kod djece) (vidjeti u
nastavku teksta podnaslov „Pedijatrijska populacija“ za informacije o
sistemskim dejstvima inhalacionih kortikosteroida kod djece i
adolescenata).
Zbog toga je vrlo važno redovno pratiti pacijenta i titrirati
inhalacioni kortikosteroid na najnižu moguću efektivnu dozu potrebnu za
održavanje kontrole astme.
Liječenje inhalacionim kortikosteroidima u visokoj dozi tokom produženog
razdoblja može imati za posljedicu adrenalnu supresiju i akutnu
adrenalnu krizu. Opisani su i vrlo rijetki slučajevi adrenalne supresije
i akutne adrenalne krize prilikom primjene flutikazon propionata u
dozama od 500 mikrograma do 1000 mikrograma. Situacije koje mogu biti
mogući okidači akutne adrenalne krize uključuju traumu, operativni
zahvat, infekciju ili naglo smanjenje doze lijeka. Upozoravajući
simptomi su po pravilu nejasni i mogu uključivati anoreksiju, bolove u
abdomenu, gubitak tjelesne težine, umor, glavobolju, mučninu,
povraćanje, hipotenziju, smanjen nivo svijesti, hipoglikemiju i
konvulzije. U slučaju stresnih situacija i elektivnog hirurškog zahvata,
može se razmotriti dodatno liječenje sistemskim kortikosteroidima.
Liječenje inhalacionim flutikazon propionatom trebalo bi da smanji
potrebu za oralnim steroidima. Pacijenti kod kojih se s liječenja
oralnim steroidima pređe na liječenje inhalacionim steroidima još su
neko vrijeme izloženi riziku od nastanka insuficijencije nadbubrežne
žlijezde. Zbog toga te pacijente treba posebno pažljivo liječiti i
redovno kontrolisati funkciju kore nadbubrežne žlijezde. Pacijenti koji
su dobijali visoke doze kortikosteroida zbog određenih hitnih stanja,
takođe imaju povećan rizik od razvoja adrenalne insuficijencije. Uvijek
treba misliti na mogućnost nastanka adrenalne insuficijencije u hitnim i
elektivnim situacijama koje uzrokuju stres. Tada treba razmotriti
odgovarajuće liječenje kortikosteroidima. Težinu adrenalne
insuficijencije prije elektivnih postupaka uvijek treba da procijeni
ljekar specijalista.
Ritonavir može znatno da poveća koncentracije flutikazon propionata u
plazmi. Zbog toga treba izbjegavati istovremenu primjenu, osim u
slučajevima kada potencijalna korist za pacijenta prevazilazi rizik od
sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, a u tim slučajevima
pacijente je potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih neželjenih
dejstava kortikosteroida. Postoji i povećani rizik od sistemskih
neželjenih dejstava kada se flutikazon propionat daje u kombinaciji s
drugim potentnim CYP3A inhibitorima, uključujući ljekove koje sadrže
kobicistat (vidjeti dio 4.5).
Pneumonija kod pacijenata s HOBP-om
Kod pacijenata s HOBP-om koji su primali inhalacione kortikosteroide,
zabilježeno je povećanje incidence pneumonije, uključujući pneumoniju
koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji
povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se
nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.
Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za
pneumoniju između pojedinih inhalacionih kortikosteroida unutar te
grupe.
Ljekari moraju oprezno da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata
s HOBP-om, s obzirom na to da se kliničke manifestacije tih infekcija
podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenta s HOBP-om uključuju aktivne
pušače, starije doba, nizak indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik
HOBP-a.
Podaci iz velikog kliničkog ispitivanja (Multicentrično ispitivanje
salmeterola u astmi - SMART) ukazali su da pripadnici crne rase koji
uzimaju salmeterol imaju povećani rizik od nastupa ozbiljnih
respiratornih događaja ili smrti u poređenju sa placebom (vidjeti dio
5.1). Nije poznato je li to posljedica farmakogenetskih ili drugih
faktora. Zbog toga, pacijentima crne rase treba napomenuti da nastave
liječenje, ali da potraže savjet ljekara ako se simptomi astme ne ublaže
ili se pogoršaju tokom liječenja lijekom AirFluSal Forspiro.
Istovremeno uzimanje sistemskog ketokonazola značajno povećava sistemsku
izloženost salmeterolu. To može dovesti do povećanja incidence
sistemskih dejstava (npr. produženje QTc intervala i palpitacije). Stoga
bi trebalo izbjeći istovremeno liječenje ketokonazolom ili drugim
potentnim CYP3A4 inhibitorima ako klinička korist nije veća od
potencijalnog rizika od sistemskih neželjenih dejstava liječenja
salmeterolom (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji vida
Pri sistemskoj i topikalnoj primjeni kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid ili
neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
upotrebe kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina koji uzimaju visoke doze
flutikazon propionata (obično ≥ 1000 mikrograma na dan) mogu biti pod
posebnim rizikom. Sistemska neželjena dejstva mogu se pojaviti pogotovo
ako se duže vrijeme koristi u visokim dozama. Moguća sistemska dejstva
uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidne manifestacije, adrenalnu
supresiju, akutnu adrenalnu krizu i poremećaj rasta kod djece i
adolescenata, te mnogo rjeđe niz psiholoških ili bihevioralnih učinaka
uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresiju. Potrebno je razmotriti upućivanje
djeteta ili adolescenta specijalisti za respiratorne bolesti kod djece.
Preporučuje se redovno praćenje visine djece koja produženo vrijeme
uzimaju inhalacione kortikosteroide. Doza inhalacionog kortikosteroida
treba da se titrira na najnižu moguću efektivnu dozu potrebnu za
održavanje kontrole astme.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Blokatori β-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili djelovati
antagonistički na učinak salmeterola. Treba izbjegavati primjenu
neselektivnih i selektivnih β-blokatora, osim u slučajevima kada postoje
vrlo ozbiljni razlozi za njihovu primjenu.
Liječenje β2-agonistima može rezultirati potencijalno ozbiljnom
hipokalijemijom. Naročito se oprez preporučuje kod akutne teške astme, s
obzirom da taj učinak može biti pojačan istovremenim liječenjem
derivatima ksantina, steroidima i diureticima.
Istvremeno uzimanje drugih β-adrenergičkih ljekova može imati aditivno
dejstvo.
Flutikazon propionat
U normalnim okolnostima se nakon inhalacione primjene postižu niske
koncentracije flutikazon propionata u plazmi, zbog ekstenzivnog
metabolizma pri prvom prolasku kroz jetru i visokog sistemskog klirensa
posredovanog citohromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Stoga nisu
vjerovatne klinički značajne interakcije ljekova posredovane flutikazon
propionatom.
Studija interakcije ljekova na zdravim ispitanicima s intranazalno
primijenjenim flutikazon propionatom pokazala je da 100 mg ritonavira
(visoko potentan inhibitor citohroma CYP 3A4) uzetih dvaput dnevno može
povećati koncentracije flutikazon propionata u plazmi i nekoliko stotina
puta, što je imalo za posljedicu značajno smanjenje koncentracija
serumskog kortizola. Nema informacija o ovoj interakciji pri primjeni
flutikazon propionata inhalacionim putem, ali se očekuje značajan porast
koncentracije flutikazon propionata u plazmi. Prijavljeni su slučajevi
Cushing-ovog sindroma i adrenalne supresije. Stoga treba izbjegavati
istovremenu primjenu flutikazon propionata i ritonavira, osim u
slučajevima kada potencijalna korist za pacijenta nadilazi rizik od
sistemskih neželjenih dejstava glukokortikoida.
U malom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, nešto manje potentan
inhibitor CYP3A, ketokonazol, povećao je izloženost flutikazon
propionatu nakon pojedinačne inhalacije za 150%. To je imalo za
posljedicu veće smanjenje nivoa kortizola u plazmi u odnosu na sam
flutikazon propionat. Istovremena primjena s drugim potentnim CYP3A
inhibitorima poput itrakonazola i ljekovima koji sadrže kobicistat, te
umjerenim inhibitorima CYP3A kao što je eritromicin, takođe ima za
posljedicu povećanu sistemsku izloženost flutikazon propionatu i veći
rizik sistemskih neželjenih dejstava. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu, osim u slučajevima kada korist nadmašuje povećani rizik od
sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, a u tom slučaju je
pacijente potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih neželjenih
dejstava kortikosteroida.
Salmeterol
Potentni CYP3A4 inhibitori
Istovremeno uzimanje ketokonazola (400 mg oralno jednom dnevno) i
salmeterola (50 mikrograma inhaliranog dva puta dnevno) kod 15 zdravih
ispitanika tokom 7 dana rezultiralo je značajnim povećanjem salmeterola
u plazmi (Cmax je povećan 1,4 puta, a AUC 15 puta). To može dovesti do
povećanja incidence ostalih sistemskih dejstava terapije salmeterolom
(npr. produženje QTc intervala i palpitacija) u poređenju s pojedinačnom
terapijom salmeterolom ili ketokonazolom (vidjeti dio 4.4).
Nisu uočeni klinički značajna dejstva na krvni pritisak, frekvenciju
srca, glukozu u krvi i nivo kalijuma u krvi. Istovremena primjena s
ketokonazolom ne povećava poluvrijeme eliminacije salmeterola niti
povećava akumulaciju salmeterola s ponavljanjem doza.
Zbog toga treba izbjeći istovremeno liječenje ketokonazolom ukoliko
njegova korist nije veća od potencijalnog rizika sistemskih neželjenih
dejstava liječenja salmeterolom. Očigledno je da postoji i sličan rizik
od interakcije s drugim potentnim CYP3A4 inhibitorima (npr.
itrakonazolom, telitromicinom, ritonavirom).
Umjereni CYP 3A4 inhibitori
Istovremeno uzimanje eritromicina (500 mg oralno tri puta dnevno) i
salmeterola (50 mikrograma inhaliranog dva puta dnevno) kod 15 zdravih
ispitanika tokom 6 dana rezultiralo je malim, ali ne statistički
značajnim povećanjem izloženosti salmeterolu (Cmax je povećan 1,40 puta,
a AUC 1,20 puta).
Istovremeno uzimanje eritromicina nije bilo povezano s bilo kojim
ozbiljnim neželjenim dejstvom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ograničeni podaci kod trudnica (između 300-1000 trudnoća) ne ukazuju da
salmeterol i flutikazon propionat imaju malformativnu ili
feto/neonatalnu toksičnost. U ispitivanjima na životinjama uočena je
reproduktivna toksičnost nakon primjene agonista β2-adrenoreceptora i
glukokortikosteroida (vidjeti dio 5.3).
Primjena lijeka AirFluSal Forspiro kod trudnica smije se razmotriti samo
ako je očekivana korist za majku veća od mogućeg rizika za plod.
Trudnice treba liječiti najmanjom mogućom efektivnom dozom flutikazon
propionata koja je potrebna za kontrolu simptoma astme.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se salmeterol i flutikazon propionat/metaboliti
u majčino mlijeko.
Ispitivanja su pokazala da se salmeterol i flutikazon propionat i
njihovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova.
Rizik za dojenje novorođenčadi/dojenčadi se ne može isključiti. Potrebno
je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom
AirFluSal Forspiro, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist
liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka za ljude. Međutim, u ispitivanjima na životinjama nisu
uočeni učinci salmeterola ili flutikazon propionata na plodnost.
7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Salmeterol/flutikazon propionat nema ili ima neznatan uticaj na
psihofizičke sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Budući da AirFluSal Forspiro sadrži salmeterol i flutikazon propionat,
vrsta i težina neželjenih dejstava može biti povezana sa svakom od
navedenih komponenti lijeka. Nisu zabilježeni dodatni neželjeni događaji
zbog njihove istovremene primjene.
Neželjeni događaji povezani sa primjenom salmeterol/ flutikazon
propionata su navedeni u nastavku, a navedeni su prema klasifikaciji
sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko
(≥1/10000 i <1/1000), veoma rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
Učestalosti su izvedene iz podataka prikupljenih u kliničkim
ispitivanjima. Učestalost u grupi koja je koristila placebo nije uzeta u
obzir.
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Klasa sistema | Neželjeni događaj | Učestalost |
| organa | | |
+:=================+:===============================+:================+
| Infekcije i | kandidijaza usta i grla | često |
| infestacije | | |
| | pneumonija (kod pacijenata s | često^(1,3,5) |
| | HOPB-om) | |
| | | često^(1,3) |
| | bronhitis | |
| | | rijetko |
| | ezofagealna kandidijaza | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | reakcije preosjetljivosti sa | povremeno |
| imunološkog | sljedećim manifestacijama: | |
| sistema | | rijetko |
| | reakcije kožne | |
| | preosjetljivosti | povremeno |
| | | |
| | angioedem (uglavnom u području | rijetko |
| | lica i ždrijela) | |
| | | rijetko |
| | respiratorni simptomi | |
| | (dispneja) | |
| | | |
| | respiratorni simptomi | |
| | (bronhospazam) | |
| | | |
| | anafilaktičke reakcije | |
| | uključujući anafilaktički šok | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| | | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Endokrinološki | Cushingov sindrom, | rijetko⁴ |
| poremećaji | Cushingoidna obilježja, | |
| | adrenalna supresija, usporenje | |
| | rasta kod djece i | |
| | adolescenata, smanjena | |
| | mineralna gustina kostiju | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | hipokalemija | često3 |
| | | |
| metabolizma i | hiperglikemija | povremeno4 |
| ishrane | | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | anksioznost | povremeno |
| | | |
| poremećaji | poremećaji spavanja | povremeno |
| | | |
| | promjene u ponašanju, | rijetko |
| | uključujući psihomotornu | |
| | hiperaktivnost i | nepoznato |
| | razdražljivost | |
| | | |
| | (pretežno kod djece) | |
| | | |
| | depresija, agresija | |
| | (pretežno kod djece) | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | glavobolja | veoma često1 |
| nervnog | | |
| | tremor | povremeno |
| sistema | | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | katarakta | povremeno |
| | | |
| | glaukom | rijetko 4 |
| | | |
| | zamućen vid (vidjeti takođe | nepoznato |
| | dio 4.4) | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Kardiološki | palpitacije | povremeno |
| poremećaji | | |
| | tahikardija | povremeno |
| | | |
| | srčane aritmije (uključujući | rijetko |
| | supraventrikularnu | |
| | | povremeno |
| | tahikardiju i ekstrasistole) | |
| | | povremeno |
| | atrijalna fibrilacija | |
| | | |
| | angina pectoris | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Respiratorni, | nazofaringitis | veoma |
| | | često2,3 |
| torakalni i | iritacija grla | |
| | | često |
| medijastinalni | promuklost/disfonija | |
| poremećaji | | često |
| | sinuzitis | |
| | | često 1,3 |
| | paradoksalni bronhospazam | |
| | | rijetko4 |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | kontuzije | često1,3 |
| kože i | | |
| | | |
| potkožnog | | |
| tkiva | | |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
| Poremećaji | grčevi u mišićima | često |
| mišićno- | | |
| | traumatske frakture | često1,3 |
| koštanog | | |
| sistema i | artralgija | često |
| | | |
| vezivnog tkiva | milagija | često |
+------------------+--------------------------------+-----------------+
¹ Često prijavljivano u grupi s placebom
² Veoma često prijavljivano u grupi s placebom
³ Prijavljivano tokom 3 godine u ispitivanju HOBP
⁴ Vidjeti dio 4.4
⁵ Vidjeti dio 5.1.
Opis odabranih neželjena dejstava
Prijavljena su farmakološka neželjena dejstva liječenja β2-agonistima,
kao što su tremor, palpitacije i glavobolja, ali su obično prolaznog
karaktera i smanjuju se uz redovnu primjenu lijeka.
Kao i kod druge inhalacione terapije, može se pojaviti paradoksalni
bronhospazam s naglim porastom zviždanja i nedostatkom vazduha nakon
primjene doze. Paradoksalni bronhospazam odgovara na liječenje
brzodjelujućim bronhodilatatorom te ga treba odmah liječiti. Odmah treba
prekinuti uzimanje lijeka AirFluSal Forspiro, procijeniti stanje
pacijenta i, ako je potrebno, započeti liječenje drugim lijekom.
Kod nekih pacijenata može se javiti promuklost i kandidijaza usta i grla
te rijetko ezofagusa, kao posljedica djelovanja flutikazon propionata.
Promuklost i pojava kandidijaze mogu se izbjeći ispiranjem usta vodom
i/ili pranjem zuba nakon inhalacije lijeka. Simptomatska kandidijaza
usta i grla se može liječiti topikalnom antimikotičkom terapijom bez
prekidanja liječenja salmeterol/flutikazonom.
Pedijatrijska populacija
Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidna
manifestacije, adrenalnu supresiju i sporiji rast djece i adolescenata
(vidjeti dio 4.4). Kod djece se takođe mogu javiti anksioznost,
poremećaji spavanja i poremećaji ponašanja, uključujući hiperaktivnost i
razdražljivost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.8. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o predoziranju lijekom
AirFluSal Forspiro, međutim, podaci o predoziranju za obije komponente
su navedeni u nastavku.
Znakovi i simptomi predoziranja salmeterolom su nesvjestica, povećanje
sistolnog krvnog pritiska, tremor, glavobolja i tahikardija. Ako se
terapija lijekom AirFluSal Forspiro mora ukinuti zbog predoziranja beta
agonističkom komponentom lijeka, treba razmisliti o odgovarajućoj
steroidnoj zamjeni. Pored toga, može se pojaviti hipokalijemija, stoga
treba kontrolisati nivo kalijuma u serumu. Treba razmisliti i o
nadoknadi kalijuma.
Akutno: akutna inhalacija flutikazon propionata u dozama većim od
preporučenih može dovesti do privremene supresije adrenalne funkcije.
Takvo stanje ne zahtijeva hitnu intervenciju jer se adrenalna funkcija
može oporaviti za nekoliko dana, što se može potvrditi određivanjem
kortizola u plazmi.
Hronično predoziranje inhalacionim flutikazon propionatom: potrebno je
kontrolisati adrenalnu rezervu, a možda će biti neophodno liječenje
sistemskim kortikosteroidima. Kada se stanje stabilizuje, liječenje
treba nastaviti inhalacionim kortikosteroidom u preporučenoj dozi.
Vidjeti dio 4.4: rizik od adrenalne supresije.
U slučajevima i akutnog i hroničnog predoziranja flutikazon propionatom,
liječenje lijekom AirFluSal Forspiro može se nastaviti u odgovarajućoj
dozi za kontrolu simptoma bolest
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti
disajnih puteva; kombinacije adrenergika s kortikosteroidima ili drugim
ljekovima, osim antiholinergika
ATC kod: R03AK06.
Mehanizam djelovanja:
Lijek AirFluSal Forspiro sadrži salmeterol i flutikazon propionat koji
imaju različite načine djelovanja. Odgovarajući mehanizmi djelovanja oba
lijeka su objašnjeni u nastavku:
Salmeterol:
Salmeterol je selektivni dugodjelujući (12 sati) agonist
β₂-adrenoceptora s dugim bočnim lancem koji se veže na egzo-site
receptora.
Salmeterol omogućuje dugotrajniju bronhodilataciju u trajanju od
najmanje 12 sati, u poređenju s preporučenim dozama konvencionalnih
kratkodjelujućih β₂-agonista.
Flutikazon propionat:
Flutikazon propionat primijenjen inhalacijom u preporučenim dozama ima
glukokortikoidno antiinflamatorno djelovanje na nivou pluća, što za
posljedicu ima smanjenje simptoma i egzacerbacija astme, sa manje
neželjenih dejstava u odnosu na sistemski primijenjene kortikosteroide.
Klinička efikasnost i bezbjednost:
Klinička ispitivanja astme
U dvanaestomjesečnom ispitivanju GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL),
sprovedenom na 3416 odraslih pacijenta i adolescenata s trajnom astmom,
upoređivala se bezbjednost i efikasnost salmeterol/flutikazon propionata
u odnosu na liječenje samo inhalacionim kortikosteroidom (flutikazon
propionat), kako bi se utvrdilo je li moguće postići ciljeve liječenja
astme. Doza se povećavala svakih 12 nedjelja dok se nije postigla
**potpuna kontrola, ili dok nije dostignuta najviša doza ispitivanog
lijeka. Studija GOAL je pokazala da je potpunu kontrolu astme postiglo
više pacijenata liječenih salmeterol/flutikazon propionatom nego onih
liječenih samo inhalacionim kortikosteroidom, i to pri nižoj dozi
inhalacionog kortikosteroida.
*Dobra kontrola astme postignuta je brže salmeterol/flutikazon
propionatom nego u grupi liječenoj samo inhalacionim kortikosteroidom.
Vrijeme liječenja u kojem je 50 % ispitanika postiglo prvu nedjelju
dobre kontrole iznosilo je 16 dana u grupi liječenoj
salmeterol/flutikazon propionatom, u poređenju sa 37 dana u grupi
liječenoj samo inhalacionim kortikosteroidom. U podgrupi ispitanika koji
prethodno nisu bili liječeni steroidima, vrijeme liječenja do prve
nedjelje dobre kontrole iznosilo je 16 dana u grupi liječenoj
salmeterol/flutikazon propionatom, u poređenju sa 23 dana u grupi
liječenoj inhalacionim kortikosteroidom.
Ukupni rezultati studije pokazali su:
Postotak pacijenta koji su postigli *dobru kontrolu (DK) i **potpunu
kontrolu (PK) astme u 12 mjeseci:
Terapija prije ispitivanja Salmeterol/FP FP
DK PK DK PK
Bez IKS (samo kratkodjelujući bronhodilatatori) 78 % 50 % 70 % 40 %
Mala doza IKS
(≤ 500 mikrograma BDP ili ekvivalentnog lijeka/dan) 75 % 44 % 60 % 28 %
Srednja doza IKS
(> 500-1000
mikrograma BDP ili ekvivalentnog lijeka/dan) 62 % 29 % 47 % 16 %
Zbirni rezultati 3 nivoa liječenja 71 % 41 % 59 % 28 %
* Dobra kontrola astme: dva dana ili manje sa brojem simptoma većim od 1
(broj simptoma 1 definisan kao „simptomi u jednom kratkom periodu tokom
dana“), upotreba kratkodjelujućih beta-2 agonista (SABA) dva dana ili
manje, i četiri puta nedjeljno ili manje, 80 % ili više predviđenog
jutarnjeg vršnog izdisajnog protoka, bez noćnih buđenja, bez
egzacerbacija i bez neželjenih dejstava zbog kojih se mora mijenjati
terapija.
** Potpuna kontrola astme: bez simptoma, bez upotrebe kratkodjelujućih
beta-2 agonista (SABA), 80% ili više predviđenog jutarnjeg vršnog
izdisajnog protoka i bez noćnih buđenja, bez egzacerbacija i bez
neželjenih dejstava zbog kojih se mora mijenjati terapija.
Rezultati ovog ispitivanja ukazuju da se salmeterol/flutikazon propionat
u dozi od 50/100 mikrograma dvaput na dan može razmotriti kao početna
terapija održavanja kod pacijenata s umjerenom perzistentnom astmom kod
kojih je neophodna brza kontrola astme (vidjeti dio 4.2).
U dvostruko slijepoj, randomizovanoj studiji sa paralelnim grupama na
318 pacijenata s perzistentnom astmom, uzrasta od ≥ 18 godina,
ocjenjivala se bezbjednost i podnošljivost salmeterol/flutikazon
propionata primijenjenog u dvije inhalacije dvaput na dan (dvostruka
doza) tokom dvije nedjelje. Ispitivanje je pokazalo da udvostručenje
broja inhalacija svake jačine salmeterol/flutikazon propionata tokom
najviše 14 dana dovodi do malog porasta štetnih događaja povezanih s
β-agonistom (tremor: 1 pacijent [1%] prema 0; palpitacije: 6 [3%] prema
1 [< 1%]; grčevi mišića: 6 [3%] prema 1 [< 1%]), i slične incidence
štetnih događaja povezanih s inhalacionim kortikosteroidom (npr. oralna
kandidijaza: 6 [6%] prema 16 [8%]; promuklost: 2 [2%] prema 4 [2%]), u
poređenju sa jednom inhalacijom dvaput na dan. Mali porast štetnih
događaja povezanih sa β-agonistom treba uzeti u obzir ako ljekar
razmatra udvostručenje doze lijeka AirFluSal Forspiro kod odraslih
pacijenata kojima je potrebna dodatna kratkotrajna (do 14 dana) terapija
inhalacionim kortikosteroidom.
U ispitivanju SAM101667, kod 158 djece uzrasta 6-16 godina sa
simptomatskom astmom, kombinacija salmeterol/flutikazon propionata bila
je jednako efikasna kao udvostručavanje doze flutikazon propionata u
smislu kontrole simptoma i funkcije pluća. To ispitivanje nije bilo
osmišljeno za ispitivanje djelovanja na egzacerbacije.
Klinička ispitivanja HOBP
TORCH je bilo trogodišnje ispitivanje koje je procjenjivalo učinak
liječenja salmeterol/flutikazon propionatom 50/500 mikrograma dvaput na
dan, salmeterolom 50 mikrograma dvaput na dan, flutikazon propionatom
500 mikrograma dvaput na dan, ili placebom, na mortalitet bilo kojeg
uzroka kod pacijenata s HOBP-om. Pacijenti s HOBP-om koji su imali
početni FEV₁ <60% od predviđene normale (prije primjene
bronhodilatatora) randomizovani su u jednu od grupa (dvostruko slijepo).
Tokom ispitivanja, pacijentima je bilo dozvoljeno uzimanje uobičajene
terapije za HOBP, sa izuzetkom drugih inhalacionih kortikosteroida,
dugodjelujućih bronhodilatatora i dugotrajnih sistemskih
kortikosteroida. Status preživljavanja nakon 3 godine određen je za sve
pacijente, bez obzira jesu li prevremeno prestali sa uzimanjem lijeka iz
ispitivanja. Primarni cilj je bio smanjenje mortaliteta bilo kojeg
uzroka nakon 3 godine za salmeterol/flutikazon propionat u odnosu na
placebo.
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| | Placebo | Salmeterol 50 | Flutikazon | Salmeterol/flutika |
| | | | propion | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| | N=1524 | N=1521 | at 500 | zon propionat |
| | | +-------------------+----------------------+
| | | | N=1534 | 50/500 |
| | | | +----------------------+
| | | | | N=1533 |
+=========================+===================+===================+===================+======================+
| Svi uzročnici koji dovode do smrtnog ishoda u toku 3 godine |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Broj smrtnih ishoda | 231 | 205 | 246 | 193 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| (%) | (15,2%) | (13,5%) | (16,0%) | (12,6%) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Hazard ratio vs. | N/A | 0,879 | 1,060 | 0,825 |
| Placebo (CIs) | | | | |
| | | (0,73; 1,06) | (0,89, 1,27) | (0,68; 1,00) |
+-------------------------+ +-------------------+-------------------+----------------------+
| p vrijednost | | 0,180 | 0,525 | 0,0521 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| Hazard ratio | N/A | 0,932 | 0,774 | N/A |
| salmeterol/flutikazon | | | | |
| propionat 50/500 vs. | | (0,77; 1,13) | (0,64; 0,93) | |
| | | | | |
| drugi ispitivani | | | | |
| ljekovi (CIs) | | | | |
+-------------------------+ +-------------------+-------------------+ |
| p vrijednost | | 0,481 | 0,007 | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+----------------------+
| ¹Ne postoji statistički značajna p-vrijednost nakon usklađivanja za 2 međuanalize u poređenju primarne |
| efikasnosti u okviru log-rank testa stratifikovanog prema pušačkom statusu. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Zabilježen je trend prema poboljšanom preživljavanju kod pacijenata
liječenih salmeterol/flutikazon propionatom u poređenju sa placebom
tokom 3 godine, međutim, postignut nivo nije bio statistički značajan p
≤ 0,05.
Procenat pacijenata koji su umrli tokom 3 godine zbog uzroka povezanih s
HOBP-om iznosio je 6,0% za placebo, 6,1% za salmeterol, 6,9% za FP, i
4,7% za salmeterol/FP.
Prosječna vrijednost broja umjerenih do teških egzacerbacija značajno je
smanjena sa salmeterol/flutikazon propionatom u poređenju sa liječenjem
salmeterolom, FP i placebom (prosječna stopa u grupi liječenoj
salmeterol/flutikazon propionatom bila je 0,85 u poređenju sa 0,97 u
grupi liječenoj salmeterolom, 0,93 u grupi koja je primala FP, i 1,13 u
grupi koja je primala placebo). Navedeno dovodi do smanjenja stope
umjerenih do teških egzacerbacija od 25% (95% CI: 19% do 31%; p<0,001) u
poređenju sa placebom, 12% u poređenju sa salmeterolom (95% CI: 5% do
19% , p=0,002) i 9% u poređenju sa FP (95% CI : 1% do 16% , p=0,024).
Salmeterol i FP su značajno smanjili stope egzacerbacija u poređenju sa
placebom: za 15% (95% CI: 7% do 22%; p<0,001), odnosno 18% (95% CI: 11%
do 24%; p<0,001).
Kvalitet života povezan sa zdravljem, određen „St George’s Respiratory
Questionnaire“ (SGRQ), poboljšao se u svim grupama koje su primale
aktivni lijek u odnosu na placebo. Prosječno poboljšanje nakon tri
godine za salmeterol/flutikazon propionat u odnosu na placebo iznosilo
je -3,1 boda (95 % CI: -4,1 do -2,1; p<0,001), u odnosu na salmeterol
-2,2 boda (p<0,001), a u odnosu na FP -1,2 boda (p=0,017). Smanjenje od
4 boda smatra se klinički značajnim.
Očekivana vjerovatnoća da se u 3 godine pneumonija zabilježi kao štetan
događaj iznosila je 12,3% za placebo, 13,3% za salmeterol, 18,3% za FP,
i 19,6% za salmeterol/flutikazon propionat (odnos rizika za
salmeterol/flutikazon propionat u odnosu na placebo: 1,64, 95% CI: 1,33
do 2,01, p<0,001). Nije bilo porasta broja smrtnih slučajeva zbog
pneumonije; broj smrtnih slučajeva tokom liječenja koji su ocijenjeni
kao primarno uzrokovani pneumonijom iznosio je 7 za placebo, 9 za
salmeterol, 13 za FP, i 8 za salmeterol/flutikazon propionat. Nije bilo
značajne razlike u vjerovatnoći preloma kostiju (5,1% placebo, 5,1%
salmeterol, 5,4% FP, i 6,3% salmeterol/flutikazon propionat; odnos
rizika za salmeterol/flutikazon propionat u odnosu na placebo: 1,22, 95%
CI: 0,87 do 1,72, p=0,248).
Placebom kontrolisana klinička ispitivanja tokom 6 i 12 mjeseci pokazala
su da redovna primjena salmeterol/flutikazon propionata u dozi od 50/500
mikrograma poboljšava plućnu funkciju i smanjuje pojavu nedostatka
vazduha, kao i primjenu ljekova za brzo ublažavanje simptoma.
Klinička ispitivanja SCO40043 i SCO100250 su bila randomizovana,
dvostruko slijepa, ponavljajuća ispitivanja paralelnih grupa, koja su
upoređivala dejstvo liječenja salmeterol/flutikazon propionatom 50/250
mikrograma dva puta dnevno (doza koja nije odobrena za terapiju HOBP-a u
Evropskoj uniji) sa salmeterolom 50 mikrograma dva puta dnevno na
godišnjem nivou s obzirom na umjerene/teške egzacerbacije kod ispitanika
sa HOBP-om sa predviđenim FEV₁< 50% i anamnezom egzacerbacija.
Umjerene/teške egzacerbacije su definisane kao pogoršanje simptoma koje
zahtijeva terapiju oralnim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili
hospitalizaciju pacijenta.
Ispitivanja su imala uvodni („run-in”) period od 4 nedjelje, otvorenog
tipa, tokom kojeg su svi ispitanici primili salmeterol/flutikazon
propionat 50/250 u cilju standardizacije HOBP farmakoterapije i
stabilizovanja bolesti prije randomizovanog, slijepog ispitivanja u
trajanju od 52 nedjelje. Ispitanici su randomizovani 1:1, tako da su
jedni primali salmeterol/flutikazon propionat 50/250 (ukupni ITT n=776),
a drugi salmeterol (ukupni ITT n=778). Prije uvodnog („run-in”) perioda,
ispitanici su prekinuli terapiju HOBP ljekovima koje su do tada uzimali,
osim bronhodilatatora s kratkotrajnim djelovanjem. Istovremeno uzimanje
inhalacionih bronhodilatatora s dugotrajnim djelovanjem (β₂-agonisti i
antiholinergici), kombinovanih ljekova ipratropijum/salbutamol, oralnih
β₂-agonista i teofilinskih preparata nije bilo dozvoljeno tokom
liječenja. Oralni kortikosteroidi i antibiotici su dozvoljeni kod akutne
terapije HOBP egzacerbacija, uz posebne smjernice za primjenu.
Ispitanici su tokom studije uzimali salbutamol po potrebi.
Rezultati obije studije su pokazali da je godišnji broj umjerenih/teških
HOBP egzacerbacija značajno smanjen terapijom salmeterol/FP 50/250 u
poređenju sa liječenjem salmeterolom (SCO40043: 1,06 odnosno 1,53 po
ispitaniku po godini, stopa pojave 0,70, uz 95% CI: 0,58 do 0,83, uz
p<0,001; SCO100250: 1,10 odnosno 1,59 po ispitaniku po godini, stopa
pojave 0,70, uz 95% CI: 0,58 do 0,83, uz p<0,001). Ishodi sekundarnog
djelovanja (vrijeme do pojave prve umjerene/teške egzacerbacije,
godišnja stopa egzacerbacija kod kojih je bila potrebna primjena oralnih
kortikosteroida i jutarnji FEV₁ (prije uzimanja terapije) bili su
značajno bolji za salmeterol/flutikazon propionat 50/250 mikrograma 2
puta dnevno nego za salmeterol. Profili neželjenih događaja su bili
slični, sa izuzetkom veće učestalosti pneumonija i poznatih lokalnih
neželjenih dejstava (kandidijaza i disfonija) kod terapije
salmeterol/flutikazon propionatom 50/250 mikrograma 2 puta dnevno u
poređenju sa salmeterolom. Događaje povezane s pneumonijom prijavilo je
55 (7%) ispitanika u salmeterol/flutikazon propionat 50/250 mikrograma 2
puta dnevno grupi, i 25 (3%) u grupi sa salmeterolom. Povećanje
incidence prijavljene pneumonije kod salmeterol/flutikazon propionata
50/250 mikrograma 2 puta dnevno po veličini je slično incidenci
prijavljenoj nakon liječenja salmeterol/flutikazon propionatom 50/500
mikrograma 2 puta dnevno u TORCH studiji.
Multicentrično ispitivanje salmeterola kod astme (The Salmeterol
Multi-center Asthma Research Trial - SMART)
SMART je bilo multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje u paralelnim grupama u trajanju od 28 nedjelja,
sprovedeno u SAD, u kojem je 13176 pacijenta randomizovano da uz svoju
dotadašnju terapiju uzima salmeterol (50 mikrograma dvaput na dan), i
13179 pacijenta da uz svoju dotadašnju terapiju dobija placebo.
Uključivani su pacijenti u uzrastu ≥ 12 godina, koji su bolovali od
astme i ako su se liječili nekim lijekom za astmu (ali ne dugodjelujućim
beta-agonistom). Zabilježena je početna upotreba inhalacionog
kortikosteroida na početku ispitivanja, ali se nije tražila njihova
primjena u ispitivanju. Primarna mjera ishoda u studiji SMART bila je
kombinacija broja smrtnih slučajeva zbog respiratornog događaja i broja
životno ugrožavajućih respiratornih događaja.
Ključni nalazi iz studije SMART: primarna mjera ishoda:
Grupa pacijenata Broj događaja primarne mjere ishoda/broj pacijenata
Relativni rizik
(95 % interval pouzdanosti)
salmeterol Placebo
Svi pacijenti 50/13,176 36/13,179 1,40 (0,91, 2,14)
Pacijenti liječeni IKS 23/6,127 19/6,138 1,21 (0,66, 2,23)
Pacijenti koji nisu liječeni IKS 27/7,049 17/7,041 1,60 (0,87, 2,93)
Pripadnici crne rase 20/2,366 5/2,319 4,10 (1,54, 10,90)
(Rizik označen podebljano je statistički značajan pri intervalu
pouzdanosti od 95%.)
Ključni nalazi iz studije SMART prema upotrebi inhalacionih steroida na
početku ispitivanja: sekundarne mjere ishoda
Broj događaja sekundarnih mjera ishoda/ broj pacijenta Relativni rizik
(95% interval pouzdanosti)
salmeterol Placebo
Smrt zbog respiratornog događaja:
Pacijenti liječeni IKS 10/6127 5/6138 2,01 (0,69, 5,86)
Pacijenti koji nisu liječeni IKS 14/7049 6/7041 2,28 (0,88, 5,94)
Kombinacija smrti ili životno ugrožavajućeg događaja zbog astme:
Pacijenti liječeni IKS 16/6127 13/6138 1,24 (0,60, 2,58)
Pacijenti koji nisu liječeni IKS 21/7049 9/7041 2,39 (1,10, 5,22)
Smrt zbog astme:
Pacijenti liječeni IKS 4/6127 3/6138 1,35 (0,30, 6,04)
Pacijenti koji nisu liječeni IKS 9/7049 0/7041 *
(*=nije se moglo izračunati jer u grupi koja je primala placebo nije
bilo tih događaja. Rizik označen podebljano je statistički značajan pri
intervalu pouzdanosti od 95%. Sekundarne mjere ishoda u gornjoj tablici
postigle su statističku značajnost u cijeloj populaciji.) Sekundarne
mjere ishoda: kombinacija smrti zbog bilo kojeg uzroka ili životno
ugrožavajućeg događaja, smrti zbog bilo kojeg uzroka, ili
hospitalizacije zbog bilo kojeg uzroka, nisu postigle statističku
značajnost u cijeloj populaciji.
5.2 Farmakokinetički podaci
U smislu farmakokinetičkih podataka, svaka od ovih komponenata se može
razmatrati odvojeno.
Salmeterol:
Salmeterol djeluje lokalno u plućima. Zbog toga se na osnovu nivoa u
plazmi ne može predvidjeti terapijski efekat. Podaci o farmakokinetici
salmeterola su vrlo ograničeni, zbog tehničkih poteškoća određivanja
salmeterola iz plazme usljed njegove vrlo niske koncentracije (približno
200 pikograma/ml ili manje) nakon inhalacije terapijske doze.
Flutikazon propionat:
Resorpcija:
Apsolutna bioraspoloživost jedne doze inhaliranog flutikazon propionata
kod zdravih ispitanika varira između 5-1% u odnosu na normalnu dozu, u
zavisnosti od vrste primijenjenog inhalatora. Kod pacijenata s astmom
ili HOBP-om zabilježen je niži nivo sistemske izloženosti inhaliranom
flutikazon propionatu.
Sistemska resorpcija flutikazon propionata odvija se uglavnom preko
pluća pa je u početku vrlo brza, a kasnije se usporava. Ostatak
inhalirane doze može se progutati, i kao takav minimalno doprinosi
sistemskoj izloženosti, zbog male rastvorljivosti u vodi i presistemskom
metabolizmu. Zbog toga je oralna bioraspoloživost manja od 1%.
Povećanjem inhalirane doze dolazi do linearnog povećanja sistemske
izloženosti.
Distribucija:
Odstranjivanje flutikazon propionata odlikuje se visokim klirensom iz
plazme (1150 ml/min), velikim volumenom raspodjele u stanju dinamičke
ravnoteže (približno 300 l) i terminalnim poluvremenom od približno 8
sati. Vezivanje za proteine plazme iznosi 91%.
Biotransformacija:
Flutikazon propionat se vrlo brzo odstranjuje iz sistemske cirkulacije.
Glavni put metabolizma flutikazon propionata do inaktivnog karboksilnog
metabolita je putem citohrom P450 enzima CYP3A4. U fecesu su nađeni i
drugi neidentifikovani metaboliti.
Eliminacija:
Renalni klirens flutikazon propionata je zanemarljiv. Manje od 5% doze
se izlučuje urinom, uglavnom u obliku metabolita. Najveći dio doze se
izlučuje fecesom u obliku metabolita i nepromijenjenog lijeka.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Jedini podaci o škodljivosti za ljude proizašli su iz ispitivanja
salmeterol ksinafoata i flutikazon propionata na životinjama kada su se
davali svaki posebno, i bili su povezani s pojačanim farmakološkim
djelovanjem.
Reproduktivne studije na životinjama pokazale su da glukokortikosteroidi
indukuju malformacije (rascjep nepca, kostne malformacije). Međutim, ti
eksperimentalni rezultati na životinjama nisu značajni za ljude ako se
glukokortikoidi daju u preporučenim dozama. Studije na životinjama
pokazale su embriofetalne toksične učinke pri izloženosti visokim dozama
salmeterol ksinafoata. Nakon istovremene primjene, dokazana je povećana
incidenca transpozicije umbilikalne arterije i nekompletne osifikacije
okcipitalne kosti kod pacova, pri dozama glukokortikoida za koje je
poznato da uzrokuju abnormalnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Plastični materijali inhalatora su: akrilonitril butadien stiren (ABS),
metil metakrilat akrilonitril butadien stiren (MABS), polioksimetilen
(POM) i polibutilen teraftalat (PBT).
Plastični inhalator sadrži OPA/Al/PVC-Al blister sa 60 prethodno
odmjerenih doza praška za inhalaciju.
Pakovanje sadrži 1 inhalator.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
250 mcg, inhalator, 1x60 doza:
2030/18/467 - 8269
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
500 mcg, inhalator, 1x60 doza:
2030/18/468 - 8270
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
250 mcg, inhalator, 1x60 doza:
03.12.2018. godine
AirFluSal^(®) Forspiro^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, 50 mcg +
500 mcg, inhalator, 1x60 doza:
03.12.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2018. godine