Airbufo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
AirBuFo^(®) Forspiro^(®), 4,5 mikrograma/doza + 160 mikrograma/doza,
prašak za inhalaciju, podijeljen
INN: formoterol, budesonid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka isporučena doza (inhalaciona doza) sadrži 4,5 mikrograma
formoterol fumarat dihidrata i 160 mikrograma budesonida.
Svaka odmjerena doza (doza sadržana u blisteru) sadrži 6,1 mikrogram
formoterol fumarat dihidrata i 194,7 mikrograma budesonida
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Laktoza monohidrat: 5,4 mg po odmjerenoj dozi i 4,4 mg po isporučenoj
dozi.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Bijeli do skoro bijeli ili blago žuti prašak bez aglomerata.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Astma
Lijek AirBuFo Forspiro je indikovan kod odraslih i adolescenata
(uzrasta 12 godina i starijih) za redovnu terapiju astme kada je
opravdana primjena kombinovanog lijeka (sa dugodjelujućim beta-2
agonistom adrenergičkih receptora i kortikosteroidom za inhalacionu
primjenu), i to:
- kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
astme kortikosteroidima za inhalacionu primjenu i „po potrebi”
kratkodjelujućim beta-2 agonistom adrenergičkih receptora za
inhalacionu primjenu,
ili
- kod pacijenata kod kojih je već postignuta zadovoljavajuća kontrola
bolesti kortikosteroidom za inhalacionu primjenu i dugodjelujućim
beta-2 agonistom adrenergičkih receptora.
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Lijek AirBuFo Forspiro je indikovan kod odraslih, uzrasta od 18 godina
ili starijih, za simptomatsku terapiju kod pacijenata sa HOBP-om koji
imaju forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi (FEV1) < 70% od
predviđene normale (nakon primjene bronhodilatatora) i sa anamnezom
egzacerbacija uprkos redovnoj terapiji bronhodilatatorima (takođe
vidjeti odjeljak 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Astma
Lijek AirBuFo Forspiro nije namijenjen za početnu terapiju astme.
Doziranje komponenti lijeka AirBuFo Forspiro je individualno i mora da
bude prilagođeno težini bolesti. Ovo treba uzeti u obzir ne samo kada se
započinje liječenje kombinacijom ljekova, već i kada se određuje doza
održavanja. Ukoliko je nekom pacijentu potrebna drugačija kombinacija
doza od one koju sadrži inhalator, moraju da mu se propišu odgovarajuće
doze kortikosteroida i/ili agonista β₂-adrenergičkih receptora u
posebnim inhalatorima.
Dozu je potrebno titrirati do najmanje doze pri kojoj se održava
efikasna kontrola simptoma bolesti. Pacijenti moraju da budu pod
redovnim nadzorom ljekara, tako da doziranje lijeka formoterol fumarat
dihidrat i budesonid bude optimalno. Kada se dugotrajna kontrola
simptoma održava najmanjom preporučenom dozom, tada u sljedećem koraku
može da se pokuša samo sa inhalacionim kortikosteroidom.
Kad je primjereno titriranje doze na nižu ili višu jačinu od one koja je
dostupna u lijeku AirBuFo Forspiro, potrebna je promjena na drugi
kombinovani lijek sa fiksnom dozom formoterol fumarata i budesonida,
koji sadrži nižu ili višu dozu inhalacionog kortikosteroida.
Lijek AirBuFo Forspiro može da se koristi u dva terapijska pristupa:
A. Terapija održavanja: lijek AirBuFo Forspiro se uzima kao redovna
terapija održavanja, uz posebnu primjenu brzodjelujućih bronhodilatatora
za hitnu simptomatsku terapiju.
B. Terapija održavanja i terapija akutnih pogoršanja astme: lijek
AirBuFo Forspiro se uzima kao redovna terapija održavanja i po potrebi
za odgovor na simptome.
A. Terapija održavanja lijekom AirBuFo Forspiro
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju kod sebe zaseban
brzodjelujući bronhodilatator dostupan za hitnu simptomatsku terapiju u
svakom trenutku.
Preporučene doze:
Odrasli (uzrasta 18 godina i stariji): 1-2 inhalacije dva puta dnevno.
Nekim pacijentima može biti potrebno do najviše 4 inhalacije dva puta
dnevno.
Adolescenti (uzrasta 12-17 godina): 1-2 inhalacije dva puta dnevno.
Obično u praksi, nakon postizanja kontrole simptoma režimom uzimanja dva
puta dnevno, titriranje do najmanje efikasne doze može uključiti
uzimanje lijeka AirBuFo Forspiro jednom dnevno, kada je prema mišljenju
ljekara potreban dugodjelujući bronhodilatator u kombinaciji sa
inhalacionim kortikosteroidom za održavanje kontrole.
Povećana primjena brzodjelujućih bronhodilatatora ukazuje na pogoršanje
postojećeg stanja i zahtijeva ponovnu posebnu procjenu terapije astme.
Djeca uzrasta ispod 12 godina: Zbog nedovoljnih podataka, lijek AirBuFo
Forspiro se ne preporučuje kod djece mlađe od 12 godina.
B. Terapija održavanja i terapija akutnih pogoršanja astme sa lijekom
AirBuFo Forspiro:
Pacijenti uzimaju dnevnu dozu održavanja lijeka AirBuFo Forspiro, i
dodatno po potrebi uzimaju lijek AirBuFo Forspiro kada imaju simptome.
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju lijek AirBuFo Forspiro
dostupan za hitno simptomatsko liječenje.
Terapiju održavanja i akutnih pogoršanja astme lijekom AirBuFo Forspiro
naročito je potrebno razmotriti kod pacijenata sa:
- neodgovarajućom kontrolom astme i učestalom potrebom za simptomatsko
liječenje u akutnim pogoršanjima,
- egzacerbacijama astme u prošlosti koje su zahtijevale medicinsku
intervenciju.
Potrebno je pažljivo praćenje dozno-zavisnih neželjenih reakcija kod
pacijenata koji učestalo uzimaju veliki broj inhalacija lijeka AirBuFo
Forspiro po potrebi.
Preporučene doze:
Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji): Preporučena doza za
održavanje je 2 inhalacije dnevno, primijenjene ili kao jedna inhalacija
ujutro i jedna inhalacija uveče ili kao dvije inhalacije bilo ujutro ili
uveče. Za neke pacijente može biti prikladna doza održavanja od 2
inhalacije dva puta dnevno. Pacijenti bi trebalo da primijene 1 dodatnu
inhalaciju po potrebi u odnosu na simptome. Ako simptomi traju i nakon
nekoliko minuta, treba primijeniti dodatnu inhalaciju. Ne smije se uzeti
više od 6 inhalacija odjednom.
Ukupna dnevna doza od više od 8 inhalacija obično nije potrebna; ipak,
ukupna dnevna doza do najviše 12 inhalacija može se primjenjivati tokom
ograničenog perioda. Pacijentima koji primjenjuju više od 8 inhalacija
dnevno mora se jasno preporučiti da potraže medicinski savjet. Njih je
potrebno ponovo pregledati, te ponovno razmotriti njihovu terapiju
održavanja.
Djeca uzrasta ispod 12 godina: Terapija održavanja i terapija akutnih
pogoršanja astme lijekom AirBuFo Forspiro se ne preporučuje kod djece.
HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća)
Preporučene doze:
Odrasli: 2 inhalacije dva puta dnevno.
Opšte informacije
Posebne grupe pacijenata:
Nema posebnih zahtjeva za doziranje kod starijih pacijenata. Nema
dostupnih podataka o upotrebi lijeka AirBuFo Forspiro kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. S obzirom da se budesonid i
formoterol primarno eliminišu metabolizmom u jetri, povećana izloženost
se može očekivati kod pacijenata sa teškom cirozom jetre.
Način primjene
Uputstvo za upotrebu:
Pacijentima treba pokazati kako se koristi lijek AirBuFo Forspiro, a
ispravnost upotrebe treba redovno provjeravati.
Inhalator sadrži 60 doza lijeka u obliku praška koji se nalazi u
namotanoj foliji (stripu). Na foliji je označen broj doza koji pokazuje
koliko je doza preostalo, a odbrojava se od 60 do 0. Dolaskom na
posljednjih 10 doza, brojevi će se nalaziti na crvenoj pozadini.
Inhalator nije moguće ponovno napuniti – kada se isprazni, treba ga
odbaciti i zamijeniti novim.
[]
Prije korišćenja inhalatora
- Otvorite providna vratanca postranične komore.
- Foliju (strip) treba odstraniti iz postranične komore tako što se
pažljivo otcijepi cijela širina stripa pomoću „zuba” na postraničnoj
komori, kako je dolje prikazano. Strip se ne smije povlačiti.
[]
- Vratanca postranične komore treba zatvoriti, a iskorišćeni strip
odbaciti.
Napomena: kako se inhalator bude koristio, postranična komora će se
postupno puniti iskorišćenom folijom (stripom). Folija (strip) sa crnim
prugama ne sadrži lijek. Nakon nekog vremena, u postraničnoj komori će
se pojaviti i djelovi folije (stripa) koji su označeni brojevima. U
postraničnoj komori ne smije biti više od 2 odsječka folije (stripa),
jer to može da zaglavi inhalator. Strip se mora pažljivo otkinuti kao
što je gore prikazano, i odložiti na siguran način.
Korišćenje inhalatora
Inhalator treba držati u rukama, kao što je prikazano na slikama.
1. Otvorite inhalator
[]
- Zaštitni zatvarač treba otvoriti prema dolje kako bi se prikazao
nastavak za usta.
- Neophodno je provjeriti brojač doza kako bi se vidjelo koliko je doza
preostalo.
2. Priprema doze
[]
Podignite rub bijele ručice. Postranična komora mora biti zatvorena.
Napomena: bijelom ručicom se smije rukovati samo kada je pacijent
spreman da inhalira dozu lijeka. Ako pacijent nepotrebno podigne bijelu
ručicu, uzaludno će potrošiti dozu lijeka.
[]
- Otvorite: bijelu ručicu treba podignuti do kraja, sve dok se ne začuje
„klik“. Time se nova doza postavlja u položaj za primjenu, a njen broj
je vidljiv na vrhu.
[]
- Zatvorite: nakon toga treba u potpunosti zatvoriti bijelu ručicu tako
da se začuje „klik“ i time se ona vraća u svoj početni položaj.
Inhalator je sada spreman za primjenu.
3. Inhalacija doze
- Bez dodirivanja nastavka za usta inhalatora, pacijent treba da izdahne
koliko god može. Nikada se ne smije izdahnuti direktno u inhalator,
jer to može da utiče na veličinu doze.
- Inhalator mora da se drži vodoravno sa zaštitnim zatvaračem usmjerenim
prema dolje.
- Usnama treba čvrsto obuhvatiti nastavak za usta.
- Pacijent mora da ravnomjerno i duboko udahne kroz inhalator, a ne kroz
nos.
[Slika 2.jpg]
- Inhalator treba odmaknuti od usta, a dah treba zadržati 5-10 sekundi
ili koliko god je moguće, bez izazivanja nelagodnosti.
- Nakon toga pacijent treba polako da izdahne, ali ne u inhalator.
- Zaštitni zatvarač treba zatvoriti preko nastavka za usta.
- Usta se moraju isprati vodom, koju nakon toga treba ispljunuti. To
može da pomogne u sprječavanju razvoja gljivične infekcije u ustima,
kao i promuklosti.
Čišćenje
- Spoljašnji dio nastavka za usta treba obrisati čistom i suvom
maramicom, ako je potrebno.
- Inhalator se ne smije rastavljati radi čišćenja ili zbog nekog drugog
razloga!
- Djelovi inhalatora se ne smiju čistiti vodom ili vlažnim maramicama,
jer vlaga može uticati na dozu lijeka!
- Igle ili drugi oštri predmeti se nikada ne smiju uvoditi u nastavak za
usta, ili u bilo koji drugi dio, jer to može da ošteti inhalator!
Način primjene:
Za inhalacionu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se postupno smanjivanje doze pri prekidu liječenja. Uzimanje
lijeka se ne smije naglo prekinuti.
Ako pacijenti smatraju da je liječenje neefikasno ili prekorače najvišu
preporučenu dozu lijeka AirBuFo Forspiro, moraju se obratiti ljekaru
(vidjeti odjeljak 4.2). Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole
astme ili HOBP-a potencijalno je opasno po život, pa pacijent mora
pristupiti hitnoj medicinskoj procjeni. U toj situaciji se mora
razmotriti potreba za pojačanom terapijom kortikosteroidima, na primjer
terapijom oralnim kortikosteroidima, ili liječenjem antibioticima ako je
prisutna infekcija.
Pacijentima se mora savjetovati da uvijek imaju kod sebe inhalator za
hitno simptomatsko liječenje dostupan u svako doba, bilo lijek AirBuFo
Forspiro (za pacijente koji uzimaju lijek AirBuFo Forspiro kao terapiju
održavanja i terapiju akutnih pogoršanja astme), ili zaseban
brzodjelujući bronhodilatator (za sve pacijente koji uzimaju lijek
AirBuFo Forspiro samo kao terapiju održavanja).
Pacijenti se moraju podsjetiti da svoju dozu održavanja lijekom AirBuFo
Forspiro uzimaju kao što im je propisano, čak i kada nemaju simptome.
Profilaktična upotreba lijeka AirBuFo Forspiro, npr. prije vježbanja,
nije ispitana. Inhalacije lijeka AirBuFo Forspiro za terapiju akutnih
pogoršanja astme potrebno je uzeti kao odgovor na simptome astme, ali
one nisu namijenjene za redovnu profilaksu, npr. prije vježbanja. Za te
svrhe se mora razmotriti korišćenje posebnih brzodjelujućih
bronhodilatatora.
Kada je jednom postignuta kontrola simptoma astme, može se razmotriti
postupno smanjivanje doze lijeka AirBuFo Forspiro. Važno je da se
pacijenti redovno pregledaju za vrijeme skidanja sa terapije. Potrebno
je koristiti najnižu efikasnu dozu lijeka AirBuFo Forspiro (vidjeti
odjeljak 4.2).
Pacijenti ne smiju da započinju liječenje lijekom AirBuFo Forspiro tokom
egzacerbacije niti tokom značajnog ili akutnog pogoršanja astme.
Ozbiljna neželjena dejstva povezana sa astmom i egzacerbacije mogu se
pojaviti tokom liječenja lijekom AirBuFo Forspiro. Pacijente treba
savjetovati da nastave liječenje, ali da zatraže savjet ljekara ako
simptomi astme ostanu nekontrolisani ili se pogoršaju nakon početka
primjene lijeka AirBuFo Forspiro.
Nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja za lijek formoterol
fumarat fumarat, dihidrat, budesonid kod pacijenata sa HOBP-om koji
imaju FEV₁ >50% od predviđene normale (prije primjene bronhodilatatora)
i FEV₁ <70% od predviđene normale (nakon primjene bronhodilatatora)
(vidjeti odjeljak 5.1).
Kao i pri inhalacionoj terapiji drugim ljekovima, može doći do
paradoksalnog bronhospazma, pri čemu se odmah nakon doziranja pojačavaju
zviždanje u plućima i kratkoća daha. Ukoliko pacijent osjeti
paradoksalni bronhospazam, upotreba lijeka AirBuFo Forspiro se mora
odmah prekinuti, pacijent se mora pregledati, i po potrebi treba uvesti
alternativnu terapiju. Paradoksalni bronhospazam reaguje na brzodelujuće
inhalacione bronhodilatatore i mora se odmah liječiti (vidjeti odjeljak
4.8).
Sistemski efekti se mogu pojaviti pri inhalaciji bilo kog
kortikosteroida, pogotovo kada se radi o uzimanju visokih doza tokom
dužeg vremenskog perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća pojave tih efekata
kod inhalacionog liječenja nego pri oralnom uzimanju kortikosteroida.
Mogući sistemski efekti uključuju Kušingov sindrom, Kušingoidna
obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu djece i adolescenata,
smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom, i znatno
rjeđe, niz psiholoških efekata ili dejstava na ponašanje, uključujući
psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju
ili agresivnost (pogotovo kod djece) (vidjeti odjeljak 4.8).
O mogućim efektima na gustinu kostiju mora se voditi računa posebno kod
pacijenata koji duže vrijeme uzimaju visoke doze, a istovremeno imaju
faktore rizika za razvoj osteoporoze. Dugoročna klinička ispitivanja sa
inhalacionim budesonidom kod djece koja su prosječno dnevno uzimala dozu
od 400 mikrograma (odmjerena doza) ili kod odraslih na dnevnim dozama od
800 mikrograma (odmjerena doza) nisu pokazala bilo kakve značajne efekte
na mineralnu gustinu kostiju. Nisu dostupne informacije koje se odnose
na efekte većih doza formoterola, budesonida.
Ukoliko postoji bilo koji razlog za pretpostavku da je prethodna
sistemska terapija steroidima narušila adrenalnu funkciju, potreban je
oprez pri prelasku pacijenata na liječenje lijekom AirBuFo Forspiro.
Usljed koristi terapije inhalacionim budesonidom, normalno se smanjuje
potreba za oralnim steroidima, ali pacijentima koji se prevode sa
oralnih kortikosteroida još izvjesno vrijeme prijeti opasnost od
oštećenja rezerve nadbubrega. Poslije prestanka uzimanja oralnih
kortikosteroida, potrebno je značajno vrijeme da dođe do oporavka, tako
da pacijenti zavisni od oralnih steroida koji prelaze na budesonid za
inhalacionu primjenu mogu imati oštećenje funkcije nadbubrega u dužem
vremenskom periodu. U takvim uslovima, funkcija osovine
hipotalamus-hipofiza-nadbubreg se mora redovno pratiti. Produžena
terapija velikim dozama kortikosteroida za inhalacionu primjenu, posebno
većim od preporučenih doza, takođe može da dovede do klinički značajne
supresije nadbubrega. Iz tog razloga, neophodno je razmotriti uvođenje
dodatnog sistemskog kortikosteroida tokom perioda povećanog stresa za
organizam, kao što su teške infekcije ili hirurški zahvati. Naglo
smanjenje doze steroida može izazvati akutnu krizu nadbubrega. Simptomi
i znaci koji se mogu vidjeti u akutnoj krizi nadbubrega mogu biti
nejasni, ali mogu uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, gubitak
tjelesne mase, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, smanjen stepen
svijesti, konvulzije, hipotenziju i hipoglikemiju.
Liječenje dodatnim sistemskim steroidima ili inhalacionim budesonidom ne
treba da se naglo prekida.
Za vrijeme prelaza sa oralne terapije na lijek AirBuFo Forspiro, doći će
do uopšteno slabijeg sistemskog djelovanja steroida, što može da
rezultira pojavom simptoma alergije ili artiritisa, poput rinitisa,
ekcema i bolova u mišićima i zglobovima.
Za ta stanja se mora započeti specifično liječenje. Treba posumnjati na
opšte nedovoljno glukokortikosteroidno dejstvo ukoliko se, u rijetkim
slučajevima, pojave simptomi poput umora, glavobolje, mučnine i
povraćanja. U tim slučajevima, ponekad je potrebno privremeno povećanje
doze oralnih glukokortikosteroida.
Za smanjenje rizika od orofaringalne kandidijaze (vidjeti odjeljak 4.8),
pacijent se mora posavjetovati da ispira usta vodom nakon inhaliranja
doze održavanja. Ako se pojavi orofaringealna kandidijaza, pacijenti
takođe treba da ispiraju usta vodom nakon inhaliranja po potrebi.
Istovremeno liječenje itrakonazolom i ritonavirom ili nekim drugim
snažnim inhibitorima CYP3A4 mora se izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5).
Ako to nije moguće, vremenski razmak između primjene ljekova koji
stupaju u interakciju mora biti što je moguće duži. Kod pacijenata koji
uzimaju jake inhibitore CYP3A4, ne preporučuje se primjena lijeka
AirBuFo Forspiro u terapiji održavanja i terapiji akutnih pogoršanja
astme.
Očekuje se da će istovremena primjena inhibitora CYP3A, uključujući
ljekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih
dejstava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist prevazilazi
povećani rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida.
Lijek AirBuFo Forspiro se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
sa tireotoksikozom, feohromocitomom, dijabetesom, neliječenom
hipokalijemijom, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom,
idiopatskom subvalvularnom stenozom aorte, teškom hipertenzijom,
aneurizmom ili drugim teškim kardiovaskularnim poremećajima, kao što su
ishemijska srčana bolest, tahiaritmije ili teška srčana insuficijencija.
Potreban je oprez u liječenju pacijenata sa produženim QTc-intervalom. I
sam formoterol može izazvati produženje QTc-intervala.
Doza inhalacionih kortikosteroida i potreba za inhalacionim
kortikosteroidima mora se ponovo procijeniti kod pacijenata sa aktivnom
ili latentnom tuberkulozom pluća, gljivičnim ili virusnim infekcijama
disajnih puteva.
Visoke doze agonista β₂-adrenergičkih receptora mogu izazvati
potencijalno ozbiljnu hipokalijemiju. Istovremeno liječenje agonistima
β₂-adrenergičkih receptora i ljekovima koji mogu da uzrokuju
hipokalijemiju ili pojačaju hipokalijemijsko dejstvo, npr. derivatima
ksantina, steroidima i diureticima, može doprinijeti mogućem
hipokalijemijskom dejstvu agonista β₂-adrenergičkih receptora. Poseban
oprez se preporučuje kod nestabilne astme gdje varira upotreba
bronhodilatatora za hitno simptomatsko liječenje, u akutnoj teškoj astmi
jer postojeći rizik može povećati hipoksiju, i u drugim stanjima kada je
veća vjerovatnoća nastanka hipokalijemije. U tim stanjima, preporučuje
se praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Kao i u slučaju svih agonista β₂-adrenergičkih receptora, kod pacijenata
sa dijabetesom je potrebno razmotriti dodatnu kontrolu glukoze u krvi.
Poremećaj vida
Prilikom sistemske i topikalne upotrebe kortikosteroida, moguća je
pojava poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid
ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti, kao što je centralna serozna
horioretinopatija (engl. central serious chorioretinopathy - CSCR) koja
je zabilježena nakon sistemske i lokalne upotrebe kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se redovno praćenje visine djece koja se dugotrajno liječe
inhalacionim kortikosteroidima. Ako je rast usporen, liječenje se mora
ponovo razmotriti, sa ciljem smanjivanja doze inhalacionog
kortikosteroida na najnižu dozu kojom se održava efikasna kontrola
astme, ukoliko je moguće. Korist od kortikosteroidne terapije, kao i
mogući rizici od supresije rasta, moraju se pažljivo procijeniti. Pored
toga, potrebno je razmotriti upućivanje pacijenata dječjem pulmologu.
Ograničeni podaci iz dugotrajnih kliničkih ispitivanja ukazuju da će
većina djece i adolescenata liječenih inhalacionim budesonidom na kraju
dostići normalnu visinu u odraslom dobu. Međutim, zabilježeno je početno
malo, ali prolazno usporavanje rasta (približno 1 cm). To se obično
događa u prvoj godini liječenja.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Kod pacijenata sa HOBP-om koji su primali inhalacione kortikosteroide
zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju
koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji
povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se
nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.
Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u stepenu rizika za
pneumoniju između pojedinih inhalacionih kortikosteroida unutar te
grupe.
Ljekari moraju da pažljivo prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata
sa HOBP-om, s obzirom na to da se kliničke manifestacije tih infekcija
podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa s HOBP-om uključuju
aktivne pušače, starije životno doba, nizak indeks tjelesne mase (BMI) i
težak oblik HOBP-a.
Pomoćne supstance
Lijek AirBuFo Forspiro sadrži laktozu hidrat (4,4 mg po inhalaciji). Ta
količina obično ne izaziva probleme kod osoba koje ne podnose laktozu.
Pomoćna supstanca laktoza sadrži malu količinu mliječnih proteina, koji
mogu izazvati alergijske reakcije
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori HIV
proteaze) vjerovatno će značajno povisiti nivoe budesonida u plazmi, pa
se istovremena primjena mora izbjegavati. Ukoliko to nije moguće,
vremenski interval između primjene inhibitora i budesonida mora biti što
je moguće duži (vidjeti odjeljak 4.4). Kod pacijenata koji koriste
snažne inhibitore CYP3A4 ne preporučuje se primjena lijeka AirBuFo
Forspiro u terapiji održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme.
Snažan inhibitor CYP3A4, ketokonazol, 200 mg jednom dnevno, povećava
nivo istovremeno oralno primijenjenog budesonida u plazmi (jednokratna
doza od 3 mg) za prosječno šest puta. Kada je ketokonazol bio
primijenjen 12 sati nakon primjene budesonida, koncentracija se povećala
u prosjeku za samo tri puta, pokazujući da razdvajanje vremena primjene
može smanjiti povećanje nivoa u plazmi. Ograničeni podaci o ovoj
interakciji visokih doza inhalacionog budesonida upućuju da može doći do
značajnog povećanja nivoa u plazmi (prosječno za četiri puta) ako se
itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno, istovremeno primjenjuje sa
inhalacionim budesonidom (pojedinačna doza od 1000 mikrograma).
Farmakodinamske interakcije
Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili inhibirati dejstvo
formoterola. Lijek AirBuFo Forspiro se zato ne smije davati zajedno sa
beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući kapi za oči), osim ako za to
ne postoje jasni opravdani razlozi.
Istovremeno liječenje hinidinom, dizopiramidom, prokainamidom,
fenotiazinima, antihistaminicima (terfenadin) i tricikličkim
antidepresivima može produžiti QTc-interval i povećati rizik od
ventrikularnih aritmija.
Osim toga, L-Dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu da oslabe
toleranciju srca na ß₂-simpatomimetike.
Istovremeno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući
ljekove sličnih osobina poput furazolidona i prokarbazina, mogu pojačati
hipertenzivne reakcije.
Rizik od aritmija je povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju
anesteziju halogenim ugljovodonicima.
Istovremena primjena drugih beta-adrenergičkih i antiholinergičkih
ljekova potencijalno može imati aditivno bronhodilatatorno dejstvo.
Hipokalijemija može povećati sklonost ka aritmijama kod pacijenata koji
se liječe glikozidima digitalisa.
Hipokalijemija može biti rezultat liječenja beta₂-agonistima i može biti
potencirana istovremenim liječenjem derivatima ksantina,
kortikosteroidima i diureticima (vidjeti odjeljak 4.4).
Nije zabilježena interakcija budesonida i formoterola sa drugim
ljekovima koji se koriste u liječenju astme.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o mogućem efektu budesonida na plodnost.
Reproduktivne studije na životinjama sa formoterolom su pokazale donekle
smanjenu plodnost kod mužjaka pacova pri visokoj sistemskoj izloženosti
(vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o trudnoćama izloženim budesonidu,
formoterolu, ili istovremenoj terapiji formoterolom i budesonidom.
Podaci o embriofetalnom razvojnom ispitivanju na pacovima pokazali su da
nema dokaza o bilo kakvim dodatnim efektima te kombinacije.
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi formoterola kod trudnica. Prema
rezultatima ispitivanja na životinjama, formoterol je pri vrlo visokoj
sistemskoj izloženosti imao štetnih efekata na reprodukciju (vidjeti
odjeljak 5.3).
Podaci dobijeni iz približno 2000 izloženih trudnoća ne ukazuju na
povećani teratogeni rizik povezan sa primjenom inhalacionog budesonida.
U ispitivanjima na životinjama je pokazano da glukokortikosteroidi
izazivaju malformacije (vidjeti odjeljak 5.3). Kod čovjeka pri
preporučenim dozama to dejstvo vjerovatno nije relevantno.
U ispitivanjima na životinjama takođe je utvrđen uticaj prekomjernog
prenatalnog davanja glukokortikosteroida na povećane rizike od
intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularnih bolesti kod odraslih i
trajnih promjena gustine glukokortikoidnih receptora, aktivnosti
neurotransmitera i ponašanje pri izloženosti dozama ispod teratogenog
raspona doza.
Lijek AirBuFo Forspiro se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim u
slučaju kada korist prevazilazi moguće rizike. Potrebno je uzimati
najnižu efikasnu dozu budesonida potrebnu za održavanje odgovarajuće
kontrole astme.
Dojenje
Budesonid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, u terapijskim dozama
se ne očekuju efekti na odojče. Nije poznato da li se formoterol
izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. U mlijeku pacova su otkrivene male
količine formoterola. Primjena lijeka AirBuFo Forspiro kod dojilja se
smije razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća nego bilo
kakav mogući rizik za dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek AirBuFo Forspiro ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Budući da lijek AirBuFo Forspiro sadrži i budesonid i formoterol, mogu
se očekivati ista neželjena dejstva koja su primijećena za ove
pojedinačne supstance. Nije primijećeno povećanje incidence neželjenih
dejstava nakon istovremene primjene ove dvije supstance. Najčešća
neželjena dejstva su farmakološki predvidive neželjene reakcije terapije
agonistima ß₂-adrenoreceptora, kao što su tremor i palpitacije. One su
uglavnom blage i obično nestaju unutar nekoliko dana liječenja.
Neželjena dejstva, koja su povezana sa uzimanjem budesonida ili
formoterola navedena su u tabeli i razvrstana su prema klasifikaciji
organskih sistema i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (<1/10000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Učestalosti su izvedene iz podataka prikupljenih u kliničkim
ispitivanjima. Učestalost neželjenih dejstava u grupi koja je koristila
placebo nije uzeta u obzir.
Tabela 1
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+======================+============+==================================+
| Infekcije i | Često | Kandidijaza orofarinksa, |
| infestacije | | pneumonija (kod pacijenata sa |
| | | HOBP-om) |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | Trenutne i odložene reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti, npr. egzantem, |
| | | urtikarija, svrab, dermatitis, |
| | | angioedem i anafilaktička |
| | | reakcija |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | Veoma | Cushingov sindrom, adrenalna |
| | rijetko | supresija, zastoj u rastu, |
| | | smanjenje mineralne gustine |
| | | kostiju |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Hipokalijemija |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Hiperglikemija |
| | rijetko | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Agresivnost, psihomotorna |
| poremećaji | | hiperaktivnost, anksioznost, |
| | | poremećaji spavanja |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Depresija, promjene ponašanja |
| | rijetko | (uglavnom kod djece) |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja, tremor |
| sistema | | |
| +------------+----------------------------------+
| | Povremeno | Vrtoglavica |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Poremećaji ukusa |
| | rijetko | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Zamućen vid (vidjeti takođe dio |
| | | 4.4) |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Katarakta i glaukom |
| | rijetko | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Kardiološki | Često | Palpitacije |
| poremećaji | | |
| +------------+----------------------------------+
| | Povremeno | Tahikardija |
| +------------+----------------------------------+
| | Rijetko | Srčane aritmije, npr. atrijalna |
| | | fibrilacija, supraventrikularna |
| | | tahikardija, ekstrasistole |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Angina pektoris, produženje |
| | rijetko | QTc-intervala |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Vaskularni | Veoma | Promjenljiv krvni pritisak |
| poremećaji | rijetko | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Blaga iritacija grla, kašalj, |
| torakalni i | | promuklost |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+----------------------------------+
| | Rijetko | Bronhospazam |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Mučnina |
| poremećaji | | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Modrice |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Grčevi mišića |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kandidijaza orofarinksa se događa zbog nakupljanja lijeka. Pacijentima
treba savjetovati da isperu usta vodom nakon svake doze u terapiji
održavanja kako bi smanjili rizik. Kandidijaza orofarinksa obično
reaguje na topikalnu upotrebu antimikotika bez potrebe za prekidom
uzimanja inhalacionog kortikosteroida. Ukoliko se pojavi kandidijaza
orofarinksa, pacijenti treba da isperu usta vodom i nakon inhalacija po
potrebi.
Kao i sa drugom inhalacionom terapijom, paradoksalni bronhospazam može
da nastupi veoma rijetko, kod manje od 1 na 10000 ljudi, sa trenutnim
pojačanjem zviždanja u plućima i kratkoćom daha nakon uzimanja doze
lijeka. Paradoksalni bronhospazam reaguje na brzodjelujuće inhalacione
bronhodilatatore, i mora se odmah liječiti. Treba odmah obustaviti
primjenu lijeka AirBuFo Forspiro, pacijenta je potrebno pregledati i
uvesti alternativnu terapiju ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljak 4.4).
Moguća je pojava sistemskih dejstava inhalacionih kortikosteroida,
posebno kod visokih doza koje su propisane za primjenu tokom dužeg
vremenskog perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća pojave tih dejstava nego
kod primjene oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju
Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u
rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju,
kataraktu i glaukom. Takođe se mogu pojaviti podložnost infekcijama i
smanjenje sposobnosti adaptacije na stres.
Dejstva vjerovatno zavise od doze, vremena izloženosti, istovremene i
prethodne izloženosti steroidima i individualne osjetljivosti.
Terapija agonistima β₂-adrenoreceptora može da dovede do povećanog nivoa
insulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela u
krvi.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se redovno praćenje visine djece koja se dugotrajno liječe
inhalacionim kortikosteroidima (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje formoterolom bi vjerovatno izazvalo dejstva tipična za
agoniste β₂-adrenoreceptora: tremor, glavobolju, palpitacije. U
izolovanim slučajevima, prijavljeni su simptomi tahikardije,
hiperglikemije, hipokalijemije, produženog QTc-intervala, aritmije,
mučnine i povraćanja. Može biti indikovano simptomatsko i suportivno
liječenje. Doza od 90 mikrograma primijenjena tokom 3 sata kod
pacijenata sa akutnom bronhijalnom opstrukcijom nije dovela do
bezbjednosnih problema.
Akutno predoziranje budesonidom, čak i vrlo visokim dozama, ne treba
očekivati kao klinički problem.
Kada se hronično koristi u veoma visokim dozama, mogu se pojaviti
sistemska dejstva glukokortikosteroida, poput hiperkorticizma i
adrenalne supresije.
Ako se liječenje lijekom AirBuFo Forspiro mora prekinuti zbog
predoziranja formoterolom, mora se razmotriti primjena odgovarajućeg
inhalacionog kortikosteroida.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolesti disajnih puteva. Adrenergici, inhalacioni ljekovi.
ATC kod: R03AK07
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Ovaj lijek sadrži formoterol i budesonid, koji imaju različite načine
djelovanja i koji pokazuju aditivne efekte u pogledu smanjenja
egzacerbacije astme. Posebna svojstva budesonida i formoterola
omogućavaju da se kombinacija oba lijeka upotrebljava ili u terapiji
održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme, ili kao terapija
održavanja astme.
Formoterol
Formoterol je selektivni agonist β₂-adrenoreceptora koji pri inhalaciji
izaziva brzu i dugotrajnu relaksaciju glatkih mišića bronhija kod
pacijenata sa reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva.
Bronhodilatatorno dejstvo je dozno-zavisno, a dejstvo nastupa u okviru 1
do 3 minuta. Trajanje dejstva je najmanje 12 sati nakon primjene
pojedinačne doze.
Budesonid
Budesonid je glukokortikosteroid koji pri inhalaciji ima dozno-zavisno
protivupalno djelovanje na disajne puteve, što dovodi do ublažavanja
simptoma i manjeg broja egzacerbacija astme. Budesonid primijenjen
inhalacijom ima manje teških neželjenih dejstava od sistemskih
kortikosteroida. Tačan mehanizam odgovoran za protivupalno dejstvo
glukokortikosteroida nije poznat.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Astma
Klinička efikasnost kombinacije budesonida i formoterola u terapiji
održavanja
Klinička ispitivanja na odraslima su pokazala da dodavanje formoterola
budesonidu smanjuje simptome astme i poboljšava funkciju pluća, kao i da
smanjuje egzacerbacije. Tokom dva klinička ispitivanja u trajanju od 12
nedjelja, efekat kombinacije budesonida i formoterola na funkciju pluća
bio je jednak efektu slobodne kombinacije budesonida i formoterola i bio
je veći od efekta samog budesonida. U svim liječenim grupama su po
potrebi korišćeni kratkodjelujući agonisti β₂-adrenoreceptora. Nije bilo
znakova smanjenja antiastmatičnog dejstva tokom vremena.
Sprovedena su dva ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji u trajanju od
12 nedjelja, u kojima je 265 djece uzrasta od 6 do 11 godina bilo
liječeno kombinacijom formoterola i budesonida u dozi održavanja (2
inhalacije od 80 mikrograma + 4,5 mikrograma po inhalaciji dva puta
dnevno) i kratkodjelujućim agonistom β₂-adrenoreceptora po potrebi.
Plućna funkcija poboljšala se u oba ispitivanja, a liječenje je dobro
podnošeno u poređenju sa odgovarajućom dozom budesonida kada je
primijenjen samostalno.
Klinička efikasnost kombinacije budesonida i formoterola u terapiji
održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme
Ukupno 12076 pacijenata sa astmom je bilo uključeno u 5
dvostruko-slijepih studija efikasnosti i bezbjednosti (od kojih je 4447
randomizovano na liječenje kombinacijom budesonida i formoterola u
terapiji održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme) u trajanju 6
ili 12 mjeseci.
Bilo je potrebno da pacijenti imaju simptome uprkos primjeni
inhalacionih glukokortikosteroida.
Primjena kombinacije budesonida i formoterola u terapiji održavanja i
terapiji akutnog pogoršanja omogućila je statistički i klinički značajno
smanjenje teških egzacerbacija pri poređenju svih 5 ispitivanja. To
uključuje poređenje kombinacije budesonida i formoterola u većoj dozi
održavanja sa terbutalinom primijenjenim u akutnom pogoršanju
(ispitivanje 735) i kombinacije budesonida i formoterola u istoj dozi
održavanja primijenjenog bilo sa formoterolom ili terbutalinom u akutnim
pogoršanjima (ispitivanje 734) (Tabela 2). U ispitivanju 735, funkcija
pluća, kontrola simptoma i upotreba lijeka u akutnom pogoršanju je
slična u svim liječenim grupama. U ispitivanju 734, simptomi i upotreba
lijeka u akutnom pogoršanju su smanjeni, a funkcija pluća je poboljšana,
u poređenju sa liječenjem sa oba komparatora. Sveukupno u 5 ispitivanja,
pacijenti koji su primali kombinaciju budesonida i formoterola za
održavanje i za liječenje akutnog pogoršanja, prosječno 57% dana nisu
koristili inhalacione ljekove za akutno olakšanje simptoma. Nije bilo
znakova razvoja tolerancije tokom vremena.
Tabela 2 Pregled teških egzacerbacija u kliničkim ispitivanjima
+-------------+-------------------------------+------+----------------------+
| Ispitivanje | Grupe liječenja | N | Teške egzacerbacijea |
| br. | | | |
| Trajanje | | | |
| | | +----------+-----------+
| | | | Događaji | Događaji/ |
| | | | | pacijent |
| | | | | godine |
+=============+===============================+======+==========+===========+
| Ispitivanje | Formoterol, budesonid 4,5 + | 1103 | 125 | 0,23b |
| 735 | 160mikrograma dvaput dnevno + | | | |
| | po potrebi | | | |
| 6 mjeseci | | | | |
| +-------------------------------+------+----------+-----------+
| | Formoterol, budesonid 9 + 320 | 1099 | 173 | 0,32 |
| | mikrograma dvaput dnevno + | | | |
| | terbutalin 0,4 mg po potrebi | | | |
| +-------------------------------+------+----------+-----------+
| | Salmeterol, flutikazon 2 x | 1119 | 208 | 0,38 |
| | 25 + 125 mikrograma dvaput | | | |
| | dnevno + terbutalin 0,4 mg po | | | |
| | potrebi | | | |
+-------------+-------------------------------+------+----------+-----------+
| Ispitivanje | Formoterol, budesonid 4,5 + | 1107 | 194 | 0,19b |
| 734 | 160 mikrograma dvaput | | | |
| | dnevno + po potrebi | | | |
| 12 mjeseci | | | | |
| +-------------------------------+------+----------+-----------+
| | Formoterol, budesonid 4,5 + | 1137 | 296 | 0,29 |
| | 160 mikrograma dvaput | | | |
| | dnevno + formoterol 4,5 | | | |
| | mikrograma po potrebi | | | |
| +-------------------------------+------+----------+-----------+
| | formoterol, budesonid 4,5 + | 1138 | 377 | 0,37 |
| | 160 mikrograma dvaput | | | |
| | dnevno + terbutalin 0,4 mg | | | |
| | ako je potrebno | | | |
+-------------+-------------------------------+------+----------+-----------+
^(a) Hospitalizacija/hitno ambulantno liječenje ili liječenje oralnim
steroidima
^(b) Smanjenje stope egzacerbacije je statistički značajno (P < 0,01) za
obje komparativne grupe.
Komparabilna efikasnost i bezbjednost kod adolescenata i odraslih
prikazana je u 6 dvostruko slijepih ispitivanja koja su se sastojala od
5 gore navedenih ispitivanja i dodatnog ispitivanja u kojem se koristila
viša doza održavanja koja je iznosila 4,5 mikrograma/doza + 160
mikrograma/doza, dvije inhalacije dvaput dnevno. Navedene ocjene
zasnovane su na ukupno 14385 pacijenata sa astmom, od kojih su 1847 bili
adolescenti. Broj pacijenata adolescenata koji su uzimali više od 8
inhalacija bar u jednom danu kao dio budesonid, formoterol terapije
održavanja i terapije akutnih pogoršanja astme bio je ograničen i takva
upotreba nije bila učestala.
U druge dvije studije sa pacijentima koji su zahtijevali medicinsku
pomoć zbog akutnih simptoma astme, kombinacija budesonida i formoterola
je omogućila brzo i efikasno olakšanje bronhokonstrikcije slično
salbutamolu i formoterolu.
HOBP
U dvije studije u trajanju od 12 mjeseci, kod pacijenata sa umjerenom do
teškom HOBP procjenjivan je efekat na plućnu funkciju i stopu
egzacerbacije (definisana kao liječenje oralnim steroidima i/ili
liječenje antibioticima i/ili hospitalizacije). Kriterijum uključivanja
za obje studije bio je FEV₁ <50% od predviđene normalne vrijednosti
(prije primjene bronhodilatatora). Pri uključivanju u studije, medijana
FEV1 bila je 42% od predviđene normale (nakon primjene
bronhodilatatora).
Srednji broj egzacerbacija godišnje (kao što je gore definisano) je bio
značajno smanjen liječenjem kombinacijom budesonida i formoterola, u
poređenju sa liječenjem samo formoterolom ili placebom (srednja stopa je
1,4 u poređenju sa 1,8-1,9 u grupi placebo/formoterol). Tokom 12
mjeseci, srednji broj dana liječenja oralnim kortikosteroidima/pacijentu
neznatno je smanjen u grupi liječenoj kombinacijom budesonida i
formoterola (7-8 dana/pacijentu/godini, u poređenju sa 11-12 i 9-12 dana
u grupama samo sa placebom i formoterolom). Za promjene u parametrima
funkcije pluća, kao što je FEV₁, liječenje kombinacijom budesonida i
formoterola nije bilo superiornije od liječenja samim formoterolom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pokazalo se da su fiksne kombinacije doza budesonida i formoterola i
odgovarajuće monokomponente bioekvivalentni, s obzirom na sistematsku
izloženost budesonidu, odnosno formoterolu. Uprkos tome, malo povećanje
supresije kortizola je primijećeno nakon primjene fiksne kombinacije
doza u poređenju sa monokomponentama. Smatra se da razlika nema uticaja
na kliničku bezbjednost.
Nema dokaza o farmakokinetičkim interakcijama između budesonida i
formoterola.
Farmakokinetički parametri budesonida i formoterola bili su uporedivi
nakon što su primijenjeni kao monokomponente ili kao fiksna kombinacija
doza. Površina ispod krive - PIK budesonida bila je blago povećana,
brzina resorpcije veća, a maksimalna koncentracija u plazmi viša nakon
primjene fiksne kombinacije. Maksimalna koncentracija formoterola u
plazmi bila je slična nakon primjene fiksne kombinacije. Inhalirani
budesonid se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi postiže
se unutar 30 minuta nakon inhalacije. U ispitivanjima je prosječno
deponovanje budesonida u plućima, nakon inhalacije praška inhalata
pomoću inhalatora, iznosilo od 32% do 44% isporučene doze. Sistemska
bioraspoloživost iznosila je oko 49% isporučene doze. Taloženje lijeka u
plućima kod djece uzrasta od 6 do 16 godina u istom je rasponu kao ono
kod odraslih za istu dozu. Odgovarajuće koncentracije lijeka u plazmi
nisu određivane.
Inhalirani formoterol se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u
plazmi postiže se unutar 10 minuta nakon inhalacije. U ispitivanjima je
prosječno taloženje formoterola u plućima, nakon inhalacije praška
inhalata pomoću inhalatora, iznosilo od 28% do 49% inhalacione doze.
Sistemska bioraspoloživost iznosila je oko 61% inhalacione doze.
Distribucija i biotransformacija
Formoterol se sa oko 50% veže za proteine u plazmi, a budesonid 90%.
Volumen distribucije formoterola iznosi oko 4 l/kg, a budesonida 3 l/kg.
Formoterol se inaktivira pomoću reakcija konjugacije (stvaraju se
aktivni O-demetilirani i deformilirani metaboliti, ali oni se uglavnom
vide kao inaktivirani konjugati). Budesonid prolazi visok stepen
biotransformacije (otprilike 90%) tokom prvog prolaza kroz jetru, i
prelazi u metabolite niske glukokortikosteroidne aktivnosti.
Glukokortikosteroidna aktivnost glavnih metabolita,
6-beta-hidroksibudesonida i 16-alfa-hidroksiprednizolona, manja je od 1%
aktivnosti budesonida. Nema naznaka za bilo kakve metaboličke
interakcije ili reakcije istiskivanja između formoterola i budesonida.
Eliminacija
Najveći dio doze formoterola metaboliše se u jetri, i eliminiše
bubrežnim putem. Nakon inhalacije, 8% do 13% inhalacione doze
formoterola se nemetabolisano izlučuje urinom. Formoterol ima visok
sistemski klirens (oko 1,4 L/min), a poluvrijeme eliminacije prosječno
iznosi 17 sati.
Budesonid se eliminiše metabolisanjem uglavnom katalizovan enzimom
CYP3A4. Metaboliti budesonida se eliminišu urinom kao takvi ili u
konjugovanom obliku. Samo je neznatna količina nepromijenjenog
budesonida otkrivena u urinu. Budesonid ima visok sistemski klirens (oko
1,2 l/min.), a poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon i.v. primjene
iznosi prosječno 4 sata.
Nije poznata farmakokinetika budesonida ili formoterola kod pacijenata
sa bubrežnom insuficijencijom. Izloženost budesonidu i formoterolu može
da se poveća kod pacijenata sa oboljenjem jetre.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost kako budesonidu tako i formoterolu u linearnoj je
korelaciji s primijenjenom dozom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost zabilježena u ispitivanjima budesonida i formoterola na
životinjama, primijenjenih odvojeno ili u kombinaciji, bila je povezana
sa prekomjernom farmakološkom aktivnošću.
U životinjskim reproduktivnim ispitivanjima pokazalo se da
kortikosteroidi poput budesonida izazivaju malformacije (rascjep nepca,
malformacije kostura). Međutim, čini se da ti eksperimentalni rezultati
na životinjama nisu relevantni za ljude pri preporučenim dozama.
Reproduktivna ispitivanja na životinjama sa formoterolom pokazala su
donekle smanjenu plodnost mužjaka pacova pri velikoj sistemskoj
izloženosti i gubitak zametaka pri implantaciji, kao i smanjeno rano
postnatalno preživljavanje i porođajnu težinu pri značajno većoj
sistemskoj izloženosti nego što je to bila izloženost tokom kliničke
primjene. Međutim, čini se kako ti eksperimentalni rezultati na
životinjama nisu relevantni za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat (sadrži mliječne proteine)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Plastični inhalator crveno/bijele boje koji sadrži OPA/Al/PVC-Al blister
sa 60 prethodno odmjerenih doza praška za inhalaciju.
Veličina pakovanja: 1 inhalator sa 60 doza.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Ul. Vojislavljevića br. 76
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/887 - 4683
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.04.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
AirBuFo^(®) Forspiro^(®), 4,5 mikrograma/doza + 160 mikrograma/doza,
prašak za inhalaciju, podijeljen
INN: formoterol, budesonid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka isporučena doza (inhalaciona doza) sadrži 4,5 mikrograma
formoterol fumarat dihidrata i 160 mikrograma budesonida.
Svaka odmjerena doza (doza sadržana u blisteru) sadrži 6,1 mikrogram
formoterol fumarat dihidrata i 194,7 mikrograma budesonida
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Laktoza monohidrat: 5,4 mg po odmjerenoj dozi i 4,4 mg po isporučenoj
dozi.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Bijeli do skoro bijeli ili blago žuti prašak bez aglomerata.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Astma
Lijek AirBuFo Forspiro je indikovan kod odraslih i adolescenata
(uzrasta 12 godina i starijih) za redovnu terapiju astme kada je
opravdana primjena kombinovanog lijeka (sa dugodjelujućim beta-2
agonistom adrenergičkih receptora i kortikosteroidom za inhalacionu
primjenu), i to:
- kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola
astme kortikosteroidima za inhalacionu primjenu i „po potrebi”
kratkodjelujućim beta-2 agonistom adrenergičkih receptora za
inhalacionu primjenu,
ili
- kod pacijenata kod kojih je već postignuta zadovoljavajuća kontrola
bolesti kortikosteroidom za inhalacionu primjenu i dugodjelujućim
beta-2 agonistom adrenergičkih receptora.
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Lijek AirBuFo Forspiro je indikovan kod odraslih, uzrasta od 18 godina
ili starijih, za simptomatsku terapiju kod pacijenata sa HOBP-om koji
imaju forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi (FEV1) < 70% od
predviđene normale (nakon primjene bronhodilatatora) i sa anamnezom
egzacerbacija uprkos redovnoj terapiji bronhodilatatorima (takođe
vidjeti odjeljak 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Astma
Lijek AirBuFo Forspiro nije namijenjen za početnu terapiju astme.
Doziranje komponenti lijeka AirBuFo Forspiro je individualno i mora da
bude prilagođeno težini bolesti. Ovo treba uzeti u obzir ne samo kada se
započinje liječenje kombinacijom ljekova, već i kada se određuje doza
održavanja. Ukoliko je nekom pacijentu potrebna drugačija kombinacija
doza od one koju sadrži inhalator, moraju da mu se propišu odgovarajuće
doze kortikosteroida i/ili agonista β₂-adrenergičkih receptora u
posebnim inhalatorima.
Dozu je potrebno titrirati do najmanje doze pri kojoj se održava
efikasna kontrola simptoma bolesti. Pacijenti moraju da budu pod
redovnim nadzorom ljekara, tako da doziranje lijeka formoterol fumarat
dihidrat i budesonid bude optimalno. Kada se dugotrajna kontrola
simptoma održava najmanjom preporučenom dozom, tada u sljedećem koraku
može da se pokuša samo sa inhalacionim kortikosteroidom.
Kad je primjereno titriranje doze na nižu ili višu jačinu od one koja je
dostupna u lijeku AirBuFo Forspiro, potrebna je promjena na drugi
kombinovani lijek sa fiksnom dozom formoterol fumarata i budesonida,
koji sadrži nižu ili višu dozu inhalacionog kortikosteroida.
Lijek AirBuFo Forspiro može da se koristi u dva terapijska pristupa:
A. Terapija održavanja: lijek AirBuFo Forspiro se uzima kao redovna
terapija održavanja, uz posebnu primjenu brzodjelujućih bronhodilatatora
za hitnu simptomatsku terapiju.
B. Terapija održavanja i terapija akutnih pogoršanja astme: lijek
AirBuFo Forspiro se uzima kao redovna terapija održavanja i po potrebi
za odgovor na simptome.
A. Terapija održavanja lijekom AirBuFo Forspiro
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju kod sebe zaseban
brzodjelujući bronhodilatator dostupan za hitnu simptomatsku terapiju u
svakom trenutku.
Preporučene doze:
Odrasli (uzrasta 18 godina i stariji): 1-2 inhalacije dva puta dnevno.
Nekim pacijentima može biti potrebno do najviše 4 inhalacije dva puta
dnevno.
Adolescenti (uzrasta 12-17 godina): 1-2 inhalacije dva puta dnevno.
Obično u praksi, nakon postizanja kontrole simptoma režimom uzimanja dva
puta dnevno, titriranje do najmanje efikasne doze može uključiti
uzimanje lijeka AirBuFo Forspiro jednom dnevno, kada je prema mišljenju
ljekara potreban dugodjelujući bronhodilatator u kombinaciji sa
inhalacionim kortikosteroidom za održavanje kontrole.
Povećana primjena brzodjelujućih bronhodilatatora ukazuje na pogoršanje
postojećeg stanja i zahtijeva ponovnu posebnu procjenu terapije astme.
Djeca uzrasta ispod 12 godina: Zbog nedovoljnih podataka, lijek AirBuFo
Forspiro se ne preporučuje kod djece mlađe od 12 godina.
B. Terapija održavanja i terapija akutnih pogoršanja astme sa lijekom
AirBuFo Forspiro:
Pacijenti uzimaju dnevnu dozu održavanja lijeka AirBuFo Forspiro, i
dodatno po potrebi uzimaju lijek AirBuFo Forspiro kada imaju simptome.
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju lijek AirBuFo Forspiro
dostupan za hitno simptomatsko liječenje.
Terapiju održavanja i akutnih pogoršanja astme lijekom AirBuFo Forspiro
naročito je potrebno razmotriti kod pacijenata sa:
- neodgovarajućom kontrolom astme i učestalom potrebom za simptomatsko
liječenje u akutnim pogoršanjima,
- egzacerbacijama astme u prošlosti koje su zahtijevale medicinsku
intervenciju.
Potrebno je pažljivo praćenje dozno-zavisnih neželjenih reakcija kod
pacijenata koji učestalo uzimaju veliki broj inhalacija lijeka AirBuFo
Forspiro po potrebi.
Preporučene doze:
Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji): Preporučena doza za
održavanje je 2 inhalacije dnevno, primijenjene ili kao jedna inhalacija
ujutro i jedna inhalacija uveče ili kao dvije inhalacije bilo ujutro ili
uveče. Za neke pacijente može biti prikladna doza održavanja od 2
inhalacije dva puta dnevno. Pacijenti bi trebalo da primijene 1 dodatnu
inhalaciju po potrebi u odnosu na simptome. Ako simptomi traju i nakon
nekoliko minuta, treba primijeniti dodatnu inhalaciju. Ne smije se uzeti
više od 6 inhalacija odjednom.
Ukupna dnevna doza od više od 8 inhalacija obično nije potrebna; ipak,
ukupna dnevna doza do najviše 12 inhalacija može se primjenjivati tokom
ograničenog perioda. Pacijentima koji primjenjuju više od 8 inhalacija
dnevno mora se jasno preporučiti da potraže medicinski savjet. Njih je
potrebno ponovo pregledati, te ponovno razmotriti njihovu terapiju
održavanja.
Djeca uzrasta ispod 12 godina: Terapija održavanja i terapija akutnih
pogoršanja astme lijekom AirBuFo Forspiro se ne preporučuje kod djece.
HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća)
Preporučene doze:
Odrasli: 2 inhalacije dva puta dnevno.
Opšte informacije
Posebne grupe pacijenata:
Nema posebnih zahtjeva za doziranje kod starijih pacijenata. Nema
dostupnih podataka o upotrebi lijeka AirBuFo Forspiro kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. S obzirom da se budesonid i
formoterol primarno eliminišu metabolizmom u jetri, povećana izloženost
se može očekivati kod pacijenata sa teškom cirozom jetre.
Način primjene
Uputstvo za upotrebu:
Pacijentima treba pokazati kako se koristi lijek AirBuFo Forspiro, a
ispravnost upotrebe treba redovno provjeravati.
Inhalator sadrži 60 doza lijeka u obliku praška koji se nalazi u
namotanoj foliji (stripu). Na foliji je označen broj doza koji pokazuje
koliko je doza preostalo, a odbrojava se od 60 do 0. Dolaskom na
posljednjih 10 doza, brojevi će se nalaziti na crvenoj pozadini.
Inhalator nije moguće ponovno napuniti – kada se isprazni, treba ga
odbaciti i zamijeniti novim.
[]
Prije korišćenja inhalatora
- Otvorite providna vratanca postranične komore.
- Foliju (strip) treba odstraniti iz postranične komore tako što se
pažljivo otcijepi cijela širina stripa pomoću „zuba” na postraničnoj
komori, kako je dolje prikazano. Strip se ne smije povlačiti.
[]
- Vratanca postranične komore treba zatvoriti, a iskorišćeni strip
odbaciti.
Napomena: kako se inhalator bude koristio, postranična komora će se
postupno puniti iskorišćenom folijom (stripom). Folija (strip) sa crnim
prugama ne sadrži lijek. Nakon nekog vremena, u postraničnoj komori će
se pojaviti i djelovi folije (stripa) koji su označeni brojevima. U
postraničnoj komori ne smije biti više od 2 odsječka folije (stripa),
jer to može da zaglavi inhalator. Strip se mora pažljivo otkinuti kao
što je gore prikazano, i odložiti na siguran način.
Korišćenje inhalatora
Inhalator treba držati u rukama, kao što je prikazano na slikama.
1. Otvorite inhalator
[]
- Zaštitni zatvarač treba otvoriti prema dolje kako bi se prikazao
nastavak za usta.
- Neophodno je provjeriti brojač doza kako bi se vidjelo koliko je doza
preostalo.
2. Priprema doze
[]
Podignite rub bijele ručice. Postranična komora mora biti zatvorena.
Napomena: bijelom ručicom se smije rukovati samo kada je pacijent
spreman da inhalira dozu lijeka. Ako pacijent nepotrebno podigne bijelu
ručicu, uzaludno će potrošiti dozu lijeka.
[]
- Otvorite: bijelu ručicu treba podignuti do kraja, sve dok se ne začuje
„klik“. Time se nova doza postavlja u položaj za primjenu, a njen broj
je vidljiv na vrhu.
[]
- Zatvorite: nakon toga treba u potpunosti zatvoriti bijelu ručicu tako
da se začuje „klik“ i time se ona vraća u svoj početni položaj.
Inhalator je sada spreman za primjenu.
3. Inhalacija doze
- Bez dodirivanja nastavka za usta inhalatora, pacijent treba da izdahne
koliko god može. Nikada se ne smije izdahnuti direktno u inhalator,
jer to može da utiče na veličinu doze.
- Inhalator mora da se drži vodoravno sa zaštitnim zatvaračem usmjerenim
prema dolje.
- Usnama treba čvrsto obuhvatiti nastavak za usta.
- Pacijent mora da ravnomjerno i duboko udahne kroz inhalator, a ne kroz
nos.
[Slika 2.jpg]
- Inhalator treba odmaknuti od usta, a dah treba zadržati 5-10 sekundi
ili koliko god je moguće, bez izazivanja nelagodnosti.
- Nakon toga pacijent treba polako da izdahne, ali ne u inhalator.
- Zaštitni zatvarač treba zatvoriti preko nastavka za usta.
- Usta se moraju isprati vodom, koju nakon toga treba ispljunuti. To
može da pomogne u sprječavanju razvoja gljivične infekcije u ustima,
kao i promuklosti.
Čišćenje
- Spoljašnji dio nastavka za usta treba obrisati čistom i suvom
maramicom, ako je potrebno.
- Inhalator se ne smije rastavljati radi čišćenja ili zbog nekog drugog
razloga!
- Djelovi inhalatora se ne smiju čistiti vodom ili vlažnim maramicama,
jer vlaga može uticati na dozu lijeka!
- Igle ili drugi oštri predmeti se nikada ne smiju uvoditi u nastavak za
usta, ili u bilo koji drugi dio, jer to može da ošteti inhalator!
Način primjene:
Za inhalacionu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se postupno smanjivanje doze pri prekidu liječenja. Uzimanje
lijeka se ne smije naglo prekinuti.
Ako pacijenti smatraju da je liječenje neefikasno ili prekorače najvišu
preporučenu dozu lijeka AirBuFo Forspiro, moraju se obratiti ljekaru
(vidjeti odjeljak 4.2). Iznenadno i progresivno pogoršanje kontrole
astme ili HOBP-a potencijalno je opasno po život, pa pacijent mora
pristupiti hitnoj medicinskoj procjeni. U toj situaciji se mora
razmotriti potreba za pojačanom terapijom kortikosteroidima, na primjer
terapijom oralnim kortikosteroidima, ili liječenjem antibioticima ako je
prisutna infekcija.
Pacijentima se mora savjetovati da uvijek imaju kod sebe inhalator za
hitno simptomatsko liječenje dostupan u svako doba, bilo lijek AirBuFo
Forspiro (za pacijente koji uzimaju lijek AirBuFo Forspiro kao terapiju
održavanja i terapiju akutnih pogoršanja astme), ili zaseban
brzodjelujući bronhodilatator (za sve pacijente koji uzimaju lijek
AirBuFo Forspiro samo kao terapiju održavanja).
Pacijenti se moraju podsjetiti da svoju dozu održavanja lijekom AirBuFo
Forspiro uzimaju kao što im je propisano, čak i kada nemaju simptome.
Profilaktična upotreba lijeka AirBuFo Forspiro, npr. prije vježbanja,
nije ispitana. Inhalacije lijeka AirBuFo Forspiro za terapiju akutnih
pogoršanja astme potrebno je uzeti kao odgovor na simptome astme, ali
one nisu namijenjene za redovnu profilaksu, npr. prije vježbanja. Za te
svrhe se mora razmotriti korišćenje posebnih brzodjelujućih
bronhodilatatora.
Kada je jednom postignuta kontrola simptoma astme, može se razmotriti
postupno smanjivanje doze lijeka AirBuFo Forspiro. Važno je da se
pacijenti redovno pregledaju za vrijeme skidanja sa terapije. Potrebno
je koristiti najnižu efikasnu dozu lijeka AirBuFo Forspiro (vidjeti
odjeljak 4.2).
Pacijenti ne smiju da započinju liječenje lijekom AirBuFo Forspiro tokom
egzacerbacije niti tokom značajnog ili akutnog pogoršanja astme.
Ozbiljna neželjena dejstva povezana sa astmom i egzacerbacije mogu se
pojaviti tokom liječenja lijekom AirBuFo Forspiro. Pacijente treba
savjetovati da nastave liječenje, ali da zatraže savjet ljekara ako
simptomi astme ostanu nekontrolisani ili se pogoršaju nakon početka
primjene lijeka AirBuFo Forspiro.
Nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja za lijek formoterol
fumarat fumarat, dihidrat, budesonid kod pacijenata sa HOBP-om koji
imaju FEV₁ >50% od predviđene normale (prije primjene bronhodilatatora)
i FEV₁ <70% od predviđene normale (nakon primjene bronhodilatatora)
(vidjeti odjeljak 5.1).
Kao i pri inhalacionoj terapiji drugim ljekovima, može doći do
paradoksalnog bronhospazma, pri čemu se odmah nakon doziranja pojačavaju
zviždanje u plućima i kratkoća daha. Ukoliko pacijent osjeti
paradoksalni bronhospazam, upotreba lijeka AirBuFo Forspiro se mora
odmah prekinuti, pacijent se mora pregledati, i po potrebi treba uvesti
alternativnu terapiju. Paradoksalni bronhospazam reaguje na brzodelujuće
inhalacione bronhodilatatore i mora se odmah liječiti (vidjeti odjeljak
4.8).
Sistemski efekti se mogu pojaviti pri inhalaciji bilo kog
kortikosteroida, pogotovo kada se radi o uzimanju visokih doza tokom
dužeg vremenskog perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća pojave tih efekata
kod inhalacionog liječenja nego pri oralnom uzimanju kortikosteroida.
Mogući sistemski efekti uključuju Kušingov sindrom, Kušingoidna
obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu djece i adolescenata,
smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom, i znatno
rjeđe, niz psiholoških efekata ili dejstava na ponašanje, uključujući
psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju
ili agresivnost (pogotovo kod djece) (vidjeti odjeljak 4.8).
O mogućim efektima na gustinu kostiju mora se voditi računa posebno kod
pacijenata koji duže vrijeme uzimaju visoke doze, a istovremeno imaju
faktore rizika za razvoj osteoporoze. Dugoročna klinička ispitivanja sa
inhalacionim budesonidom kod djece koja su prosječno dnevno uzimala dozu
od 400 mikrograma (odmjerena doza) ili kod odraslih na dnevnim dozama od
800 mikrograma (odmjerena doza) nisu pokazala bilo kakve značajne efekte
na mineralnu gustinu kostiju. Nisu dostupne informacije koje se odnose
na efekte većih doza formoterola, budesonida.
Ukoliko postoji bilo koji razlog za pretpostavku da je prethodna
sistemska terapija steroidima narušila adrenalnu funkciju, potreban je
oprez pri prelasku pacijenata na liječenje lijekom AirBuFo Forspiro.
Usljed koristi terapije inhalacionim budesonidom, normalno se smanjuje
potreba za oralnim steroidima, ali pacijentima koji se prevode sa
oralnih kortikosteroida još izvjesno vrijeme prijeti opasnost od
oštećenja rezerve nadbubrega. Poslije prestanka uzimanja oralnih
kortikosteroida, potrebno je značajno vrijeme da dođe do oporavka, tako
da pacijenti zavisni od oralnih steroida koji prelaze na budesonid za
inhalacionu primjenu mogu imati oštećenje funkcije nadbubrega u dužem
vremenskom periodu. U takvim uslovima, funkcija osovine
hipotalamus-hipofiza-nadbubreg se mora redovno pratiti. Produžena
terapija velikim dozama kortikosteroida za inhalacionu primjenu, posebno
većim od preporučenih doza, takođe može da dovede do klinički značajne
supresije nadbubrega. Iz tog razloga, neophodno je razmotriti uvođenje
dodatnog sistemskog kortikosteroida tokom perioda povećanog stresa za
organizam, kao što su teške infekcije ili hirurški zahvati. Naglo
smanjenje doze steroida može izazvati akutnu krizu nadbubrega. Simptomi
i znaci koji se mogu vidjeti u akutnoj krizi nadbubrega mogu biti
nejasni, ali mogu uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, gubitak
tjelesne mase, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, smanjen stepen
svijesti, konvulzije, hipotenziju i hipoglikemiju.
Liječenje dodatnim sistemskim steroidima ili inhalacionim budesonidom ne
treba da se naglo prekida.
Za vrijeme prelaza sa oralne terapije na lijek AirBuFo Forspiro, doći će
do uopšteno slabijeg sistemskog djelovanja steroida, što može da
rezultira pojavom simptoma alergije ili artiritisa, poput rinitisa,
ekcema i bolova u mišićima i zglobovima.
Za ta stanja se mora započeti specifično liječenje. Treba posumnjati na
opšte nedovoljno glukokortikosteroidno dejstvo ukoliko se, u rijetkim
slučajevima, pojave simptomi poput umora, glavobolje, mučnine i
povraćanja. U tim slučajevima, ponekad je potrebno privremeno povećanje
doze oralnih glukokortikosteroida.
Za smanjenje rizika od orofaringalne kandidijaze (vidjeti odjeljak 4.8),
pacijent se mora posavjetovati da ispira usta vodom nakon inhaliranja
doze održavanja. Ako se pojavi orofaringealna kandidijaza, pacijenti
takođe treba da ispiraju usta vodom nakon inhaliranja po potrebi.
Istovremeno liječenje itrakonazolom i ritonavirom ili nekim drugim
snažnim inhibitorima CYP3A4 mora se izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5).
Ako to nije moguće, vremenski razmak između primjene ljekova koji
stupaju u interakciju mora biti što je moguće duži. Kod pacijenata koji
uzimaju jake inhibitore CYP3A4, ne preporučuje se primjena lijeka
AirBuFo Forspiro u terapiji održavanja i terapiji akutnih pogoršanja
astme.
Očekuje se da će istovremena primjena inhibitora CYP3A, uključujući
ljekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih
dejstava. Kombinaciju treba izbjegavati, osim kada korist prevazilazi
povećani rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida.
Lijek AirBuFo Forspiro se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
sa tireotoksikozom, feohromocitomom, dijabetesom, neliječenom
hipokalijemijom, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom,
idiopatskom subvalvularnom stenozom aorte, teškom hipertenzijom,
aneurizmom ili drugim teškim kardiovaskularnim poremećajima, kao što su
ishemijska srčana bolest, tahiaritmije ili teška srčana insuficijencija.
Potreban je oprez u liječenju pacijenata sa produženim QTc-intervalom. I
sam formoterol može izazvati produženje QTc-intervala.
Doza inhalacionih kortikosteroida i potreba za inhalacionim
kortikosteroidima mora se ponovo procijeniti kod pacijenata sa aktivnom
ili latentnom tuberkulozom pluća, gljivičnim ili virusnim infekcijama
disajnih puteva.
Visoke doze agonista β₂-adrenergičkih receptora mogu izazvati
potencijalno ozbiljnu hipokalijemiju. Istovremeno liječenje agonistima
β₂-adrenergičkih receptora i ljekovima koji mogu da uzrokuju
hipokalijemiju ili pojačaju hipokalijemijsko dejstvo, npr. derivatima
ksantina, steroidima i diureticima, može doprinijeti mogućem
hipokalijemijskom dejstvu agonista β₂-adrenergičkih receptora. Poseban
oprez se preporučuje kod nestabilne astme gdje varira upotreba
bronhodilatatora za hitno simptomatsko liječenje, u akutnoj teškoj astmi
jer postojeći rizik može povećati hipoksiju, i u drugim stanjima kada je
veća vjerovatnoća nastanka hipokalijemije. U tim stanjima, preporučuje
se praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Kao i u slučaju svih agonista β₂-adrenergičkih receptora, kod pacijenata
sa dijabetesom je potrebno razmotriti dodatnu kontrolu glukoze u krvi.
Poremećaj vida
Prilikom sistemske i topikalne upotrebe kortikosteroida, moguća je
pojava poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid
ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti, kao što je centralna serozna
horioretinopatija (engl. central serious chorioretinopathy - CSCR) koja
je zabilježena nakon sistemske i lokalne upotrebe kortikosteroida.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se redovno praćenje visine djece koja se dugotrajno liječe
inhalacionim kortikosteroidima. Ako je rast usporen, liječenje se mora
ponovo razmotriti, sa ciljem smanjivanja doze inhalacionog
kortikosteroida na najnižu dozu kojom se održava efikasna kontrola
astme, ukoliko je moguće. Korist od kortikosteroidne terapije, kao i
mogući rizici od supresije rasta, moraju se pažljivo procijeniti. Pored
toga, potrebno je razmotriti upućivanje pacijenata dječjem pulmologu.
Ograničeni podaci iz dugotrajnih kliničkih ispitivanja ukazuju da će
većina djece i adolescenata liječenih inhalacionim budesonidom na kraju
dostići normalnu visinu u odraslom dobu. Međutim, zabilježeno je početno
malo, ali prolazno usporavanje rasta (približno 1 cm). To se obično
događa u prvoj godini liječenja.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Kod pacijenata sa HOBP-om koji su primali inhalacione kortikosteroide
zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju
koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji
povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se
nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.
Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u stepenu rizika za
pneumoniju između pojedinih inhalacionih kortikosteroida unutar te
grupe.
Ljekari moraju da pažljivo prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata
sa HOBP-om, s obzirom na to da se kliničke manifestacije tih infekcija
podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa s HOBP-om uključuju
aktivne pušače, starije životno doba, nizak indeks tjelesne mase (BMI) i
težak oblik HOBP-a.
Pomoćne supstance
Lijek AirBuFo Forspiro sadrži laktozu hidrat (4,4 mg po inhalaciji). Ta
količina obično ne izaziva probleme kod osoba koje ne podnose laktozu.
Pomoćna supstanca laktoza sadrži malu količinu mliječnih proteina, koji
mogu izazvati alergijske reakcije
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori HIV
proteaze) vjerovatno će značajno povisiti nivoe budesonida u plazmi, pa
se istovremena primjena mora izbjegavati. Ukoliko to nije moguće,
vremenski interval između primjene inhibitora i budesonida mora biti što
je moguće duži (vidjeti odjeljak 4.4). Kod pacijenata koji koriste
snažne inhibitore CYP3A4 ne preporučuje se primjena lijeka AirBuFo
Forspiro u terapiji održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme.
Snažan inhibitor CYP3A4, ketokonazol, 200 mg jednom dnevno, povećava
nivo istovremeno oralno primijenjenog budesonida u plazmi (jednokratna
doza od 3 mg) za prosječno šest puta. Kada je ketokonazol bio
primijenjen 12 sati nakon primjene budesonida, koncentracija se povećala
u prosjeku za samo tri puta, pokazujući da razdvajanje vremena primjene
može smanjiti povećanje nivoa u plazmi. Ograničeni podaci o ovoj
interakciji visokih doza inhalacionog budesonida upućuju da može doći do
značajnog povećanja nivoa u plazmi (prosječno za četiri puta) ako se
itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno, istovremeno primjenjuje sa
inhalacionim budesonidom (pojedinačna doza od 1000 mikrograma).
Farmakodinamske interakcije
Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili inhibirati dejstvo
formoterola. Lijek AirBuFo Forspiro se zato ne smije davati zajedno sa
beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući kapi za oči), osim ako za to
ne postoje jasni opravdani razlozi.
Istovremeno liječenje hinidinom, dizopiramidom, prokainamidom,
fenotiazinima, antihistaminicima (terfenadin) i tricikličkim
antidepresivima može produžiti QTc-interval i povećati rizik od
ventrikularnih aritmija.
Osim toga, L-Dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu da oslabe
toleranciju srca na ß₂-simpatomimetike.
Istovremeno liječenje inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući
ljekove sličnih osobina poput furazolidona i prokarbazina, mogu pojačati
hipertenzivne reakcije.
Rizik od aritmija je povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju
anesteziju halogenim ugljovodonicima.
Istovremena primjena drugih beta-adrenergičkih i antiholinergičkih
ljekova potencijalno može imati aditivno bronhodilatatorno dejstvo.
Hipokalijemija može povećati sklonost ka aritmijama kod pacijenata koji
se liječe glikozidima digitalisa.
Hipokalijemija može biti rezultat liječenja beta₂-agonistima i može biti
potencirana istovremenim liječenjem derivatima ksantina,
kortikosteroidima i diureticima (vidjeti odjeljak 4.4).
Nije zabilježena interakcija budesonida i formoterola sa drugim
ljekovima koji se koriste u liječenju astme.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o mogućem efektu budesonida na plodnost.
Reproduktivne studije na životinjama sa formoterolom su pokazale donekle
smanjenu plodnost kod mužjaka pacova pri visokoj sistemskoj izloženosti
(vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o trudnoćama izloženim budesonidu,
formoterolu, ili istovremenoj terapiji formoterolom i budesonidom.
Podaci o embriofetalnom razvojnom ispitivanju na pacovima pokazali su da
nema dokaza o bilo kakvim dodatnim efektima te kombinacije.
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi formoterola kod trudnica. Prema
rezultatima ispitivanja na životinjama, formoterol je pri vrlo visokoj
sistemskoj izloženosti imao štetnih efekata na reprodukciju (vidjeti
odjeljak 5.3).
Podaci dobijeni iz približno 2000 izloženih trudnoća ne ukazuju na
povećani teratogeni rizik povezan sa primjenom inhalacionog budesonida.
U ispitivanjima na životinjama je pokazano da glukokortikosteroidi
izazivaju malformacije (vidjeti odjeljak 5.3). Kod čovjeka pri
preporučenim dozama to dejstvo vjerovatno nije relevantno.
U ispitivanjima na životinjama takođe je utvrđen uticaj prekomjernog
prenatalnog davanja glukokortikosteroida na povećane rizike od
intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularnih bolesti kod odraslih i
trajnih promjena gustine glukokortikoidnih receptora, aktivnosti
neurotransmitera i ponašanje pri izloženosti dozama ispod teratogenog
raspona doza.
Lijek AirBuFo Forspiro se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim u
slučaju kada korist prevazilazi moguće rizike. Potrebno je uzimati
najnižu efikasnu dozu budesonida potrebnu za održavanje odgovarajuće
kontrole astme.
Dojenje
Budesonid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, u terapijskim dozama
se ne očekuju efekti na odojče. Nije poznato da li se formoterol
izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. U mlijeku pacova su otkrivene male
količine formoterola. Primjena lijeka AirBuFo Forspiro kod dojilja se
smije razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća nego bilo
kakav mogući rizik za dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek AirBuFo Forspiro ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Budući da lijek AirBuFo Forspiro sadrži i budesonid i formoterol, mogu
se očekivati ista neželjena dejstva koja su primijećena za ove
pojedinačne supstance. Nije primijećeno povećanje incidence neželjenih
dejstava nakon istovremene primjene ove dvije supstance. Najčešća
neželjena dejstva su farmakološki predvidive neželjene reakcije terapije
agonistima ß₂-adrenoreceptora, kao što su tremor i palpitacije. One su
uglavnom blage i obično nestaju unutar nekoliko dana liječenja.
Neželjena dejstva, koja su povezana sa uzimanjem budesonida ili
formoterola navedena su u tabeli i razvrstana su prema klasifikaciji
organskih sistema i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (<1/10000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Učestalosti su izvedene iz podataka prikupljenih u kliničkim
ispitivanjima. Učestalost neželjenih dejstava u grupi koja je koristila
placebo nije uzeta u obzir.
Tabela 1
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+======================+============+==================================+
| Infekcije i | Često | Kandidijaza orofarinksa, |
| infestacije | | pneumonija (kod pacijenata sa |
| | | HOBP-om) |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Rijetko | Trenutne i odložene reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti, npr. egzantem, |
| | | urtikarija, svrab, dermatitis, |
| | | angioedem i anafilaktička |
| | | reakcija |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | Veoma | Cushingov sindrom, adrenalna |
| | rijetko | supresija, zastoj u rastu, |
| | | smanjenje mineralne gustine |
| | | kostiju |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Rijetko | Hipokalijemija |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Hiperglikemija |
| | rijetko | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Agresivnost, psihomotorna |
| poremećaji | | hiperaktivnost, anksioznost, |
| | | poremećaji spavanja |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Depresija, promjene ponašanja |
| | rijetko | (uglavnom kod djece) |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja, tremor |
| sistema | | |
| +------------+----------------------------------+
| | Povremeno | Vrtoglavica |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Poremećaji ukusa |
| | rijetko | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | Zamućen vid (vidjeti takođe dio |
| | | 4.4) |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Katarakta i glaukom |
| | rijetko | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Kardiološki | Često | Palpitacije |
| poremećaji | | |
| +------------+----------------------------------+
| | Povremeno | Tahikardija |
| +------------+----------------------------------+
| | Rijetko | Srčane aritmije, npr. atrijalna |
| | | fibrilacija, supraventrikularna |
| | | tahikardija, ekstrasistole |
| +------------+----------------------------------+
| | Veoma | Angina pektoris, produženje |
| | rijetko | QTc-intervala |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Vaskularni | Veoma | Promjenljiv krvni pritisak |
| poremećaji | rijetko | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Respiratorni, | Često | Blaga iritacija grla, kašalj, |
| torakalni i | | promuklost |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+----------------------------------+
| | Rijetko | Bronhospazam |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno | Mučnina |
| poremećaji | | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Modrice |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Grčevi mišića |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+------------+----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kandidijaza orofarinksa se događa zbog nakupljanja lijeka. Pacijentima
treba savjetovati da isperu usta vodom nakon svake doze u terapiji
održavanja kako bi smanjili rizik. Kandidijaza orofarinksa obično
reaguje na topikalnu upotrebu antimikotika bez potrebe za prekidom
uzimanja inhalacionog kortikosteroida. Ukoliko se pojavi kandidijaza
orofarinksa, pacijenti treba da isperu usta vodom i nakon inhalacija po
potrebi.
Kao i sa drugom inhalacionom terapijom, paradoksalni bronhospazam može
da nastupi veoma rijetko, kod manje od 1 na 10000 ljudi, sa trenutnim
pojačanjem zviždanja u plućima i kratkoćom daha nakon uzimanja doze
lijeka. Paradoksalni bronhospazam reaguje na brzodjelujuće inhalacione
bronhodilatatore, i mora se odmah liječiti. Treba odmah obustaviti
primjenu lijeka AirBuFo Forspiro, pacijenta je potrebno pregledati i
uvesti alternativnu terapiju ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljak 4.4).
Moguća je pojava sistemskih dejstava inhalacionih kortikosteroida,
posebno kod visokih doza koje su propisane za primjenu tokom dužeg
vremenskog perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća pojave tih dejstava nego
kod primjene oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju
Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u
rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju,
kataraktu i glaukom. Takođe se mogu pojaviti podložnost infekcijama i
smanjenje sposobnosti adaptacije na stres.
Dejstva vjerovatno zavise od doze, vremena izloženosti, istovremene i
prethodne izloženosti steroidima i individualne osjetljivosti.
Terapija agonistima β₂-adrenoreceptora može da dovede do povećanog nivoa
insulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i ketonskih tijela u
krvi.
Pedijatrijska populacija
Preporučuje se redovno praćenje visine djece koja se dugotrajno liječe
inhalacionim kortikosteroidima (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje formoterolom bi vjerovatno izazvalo dejstva tipična za
agoniste β₂-adrenoreceptora: tremor, glavobolju, palpitacije. U
izolovanim slučajevima, prijavljeni su simptomi tahikardije,
hiperglikemije, hipokalijemije, produženog QTc-intervala, aritmije,
mučnine i povraćanja. Može biti indikovano simptomatsko i suportivno
liječenje. Doza od 90 mikrograma primijenjena tokom 3 sata kod
pacijenata sa akutnom bronhijalnom opstrukcijom nije dovela do
bezbjednosnih problema.
Akutno predoziranje budesonidom, čak i vrlo visokim dozama, ne treba
očekivati kao klinički problem.
Kada se hronično koristi u veoma visokim dozama, mogu se pojaviti
sistemska dejstva glukokortikosteroida, poput hiperkorticizma i
adrenalne supresije.
Ako se liječenje lijekom AirBuFo Forspiro mora prekinuti zbog
predoziranja formoterolom, mora se razmotriti primjena odgovarajućeg
inhalacionog kortikosteroida.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolesti disajnih puteva. Adrenergici, inhalacioni ljekovi.
ATC kod: R03AK07
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Ovaj lijek sadrži formoterol i budesonid, koji imaju različite načine
djelovanja i koji pokazuju aditivne efekte u pogledu smanjenja
egzacerbacije astme. Posebna svojstva budesonida i formoterola
omogućavaju da se kombinacija oba lijeka upotrebljava ili u terapiji
održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme, ili kao terapija
održavanja astme.
Formoterol
Formoterol je selektivni agonist β₂-adrenoreceptora koji pri inhalaciji
izaziva brzu i dugotrajnu relaksaciju glatkih mišića bronhija kod
pacijenata sa reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva.
Bronhodilatatorno dejstvo je dozno-zavisno, a dejstvo nastupa u okviru 1
do 3 minuta. Trajanje dejstva je najmanje 12 sati nakon primjene
pojedinačne doze.
Budesonid
Budesonid je glukokortikosteroid koji pri inhalaciji ima dozno-zavisno
protivupalno djelovanje na disajne puteve, što dovodi do ublažavanja
simptoma i manjeg broja egzacerbacija astme. Budesonid primijenjen
inhalacijom ima manje teških neželjenih dejstava od sistemskih
kortikosteroida. Tačan mehanizam odgovoran za protivupalno dejstvo
glukokortikosteroida nije poznat.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Astma
Klinička efikasnost kombinacije budesonida i formoterola u terapiji
održavanja
Klinička ispitivanja na odraslima su pokazala da dodavanje formoterola
budesonidu smanjuje simptome astme i poboljšava funkciju pluća, kao i da
smanjuje egzacerbacije. Tokom dva klinička ispitivanja u trajanju od 12
nedjelja, efekat kombinacije budesonida i formoterola na funkciju pluća
bio je jednak efektu slobodne kombinacije budesonida i formoterola i bio
je veći od efekta samog budesonida. U svim liječenim grupama su po
potrebi korišćeni kratkodjelujući agonisti β₂-adrenoreceptora. Nije bilo
znakova smanjenja antiastmatičnog dejstva tokom vremena.
Sprovedena su dva ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji u trajanju od
12 nedjelja, u kojima je 265 djece uzrasta od 6 do 11 godina bilo
liječeno kombinacijom formoterola i budesonida u dozi održavanja (2
inhalacije od 80 mikrograma + 4,5 mikrograma po inhalaciji dva puta
dnevno) i kratkodjelujućim agonistom β₂-adrenoreceptora po potrebi.
Plućna funkcija poboljšala se u oba ispitivanja, a liječenje je dobro
podnošeno u poređenju sa odgovarajućom dozom budesonida kada je
primijenjen samostalno.
Klinička efikasnost kombinacije budesonida i formoterola u terapiji
održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme
Ukupno 12076 pacijenata sa astmom je bilo uključeno u 5
dvostruko-slijepih studija efikasnosti i bezbjednosti (od kojih je 4447
randomizovano na liječenje kombinacijom budesonida i formoterola u
terapiji održavanja i terapiji akutnih pogoršanja astme) u trajanju 6
ili 12 mjeseci.
Bilo je potrebno da pacijenti imaju simptome uprkos primjeni
inhalacionih glukokortikosteroida.
Primjena kombinacije budesonida i formoterola u terapiji održavanja i
terapiji akutnog pogoršanja omogućila je statistički i klinički značajno
smanjenje teških egzacerbacija pri poređenju svih 5 ispitivanja. To
uključuje poređenje kombinacije budesonida i formoterola u većoj dozi
održavanja sa terbutalinom primijenjenim u akutnom pogoršanju
(ispitivanje 735) i kombinacije budesonida i formoterola u istoj dozi
održavanja primijenjenog bilo sa formoterolom ili terbutalinom u akutnim
pogoršanjima (ispitivanje 734) (Tabela 2). U ispitivanju 735, funkcija
pluća, kontrola simptoma i upotreba lijeka u akutnom pogoršanju je
slična u svim liječenim grupama. U ispitivanju 734, simptomi i upotreba
lijeka u akutnom pogoršanju su smanjeni, a funkcija pluća je poboljšana,
u poređenju sa liječenjem sa oba komparatora. Sveukupno u 5 ispitivanja,
pacijenti koji su primali kombinaciju budesonida i formoterola za
održavanje i za liječenje akutnog pogoršanja, prosječno 57% dana nisu
koristili inhalacione ljekove za akutno olakšanje simptoma. Nije bilo
znakova razvoja tolerancije tokom vremena.
Tabela 2 Pregled teških egzacerbacija u kliničkim ispitivanjima
+-------------+-------------------------------+------+----------------------+
| Ispitivanje | Grupe liječenja | N | Teške egzacerbacijea |
| br. | | | |
| Trajanje | | | |
| | | +----------+-----------+
| | | | Događaji | Događaji/ |
| | | | | pacijent |
| | | | | godine |
+=============+===============================+======+==========+===========+
| Ispitivanje | Formoterol, budesonid 4,5 + | 1103 | 125 | 0,23b |
| 735 | 160mikrograma dvaput dnevno + | | | |
| | po potrebi | | | |
| 6 mjeseci | | | | |
| +-------------------------------+------+----------+-----------+
| | Formoterol, budesonid 9 + 320 | 1099 | 173 | 0,32 |
| | mikrograma dvaput dnevno + | | | |
| | terbutalin 0,4 mg po potrebi | | | |
| +-------------------------------+------+----------+-----------+
| | Salmeterol, flutikazon 2 x | 1119 | 208 | 0,38 |
| | 25 + 125 mikrograma dvaput | | | |
| | dnevno + terbutalin 0,4 mg po | | | |
| | potrebi | | | |
+-------------+-------------------------------+------+----------+-----------+
| Ispitivanje | Formoterol, budesonid 4,5 + | 1107 | 194 | 0,19b |
| 734 | 160 mikrograma dvaput | | | |
| | dnevno + po potrebi | | | |
| 12 mjeseci | | | | |
| +-------------------------------+------+----------+-----------+
| | Formoterol, budesonid 4,5 + | 1137 | 296 | 0,29 |
| | 160 mikrograma dvaput | | | |
| | dnevno + formoterol 4,5 | | | |
| | mikrograma po potrebi | | | |
| +-------------------------------+------+----------+-----------+
| | formoterol, budesonid 4,5 + | 1138 | 377 | 0,37 |
| | 160 mikrograma dvaput | | | |
| | dnevno + terbutalin 0,4 mg | | | |
| | ako je potrebno | | | |
+-------------+-------------------------------+------+----------+-----------+
^(a) Hospitalizacija/hitno ambulantno liječenje ili liječenje oralnim
steroidima
^(b) Smanjenje stope egzacerbacije je statistički značajno (P < 0,01) za
obje komparativne grupe.
Komparabilna efikasnost i bezbjednost kod adolescenata i odraslih
prikazana je u 6 dvostruko slijepih ispitivanja koja su se sastojala od
5 gore navedenih ispitivanja i dodatnog ispitivanja u kojem se koristila
viša doza održavanja koja je iznosila 4,5 mikrograma/doza + 160
mikrograma/doza, dvije inhalacije dvaput dnevno. Navedene ocjene
zasnovane su na ukupno 14385 pacijenata sa astmom, od kojih su 1847 bili
adolescenti. Broj pacijenata adolescenata koji su uzimali više od 8
inhalacija bar u jednom danu kao dio budesonid, formoterol terapije
održavanja i terapije akutnih pogoršanja astme bio je ograničen i takva
upotreba nije bila učestala.
U druge dvije studije sa pacijentima koji su zahtijevali medicinsku
pomoć zbog akutnih simptoma astme, kombinacija budesonida i formoterola
je omogućila brzo i efikasno olakšanje bronhokonstrikcije slično
salbutamolu i formoterolu.
HOBP
U dvije studije u trajanju od 12 mjeseci, kod pacijenata sa umjerenom do
teškom HOBP procjenjivan je efekat na plućnu funkciju i stopu
egzacerbacije (definisana kao liječenje oralnim steroidima i/ili
liječenje antibioticima i/ili hospitalizacije). Kriterijum uključivanja
za obje studije bio je FEV₁ <50% od predviđene normalne vrijednosti
(prije primjene bronhodilatatora). Pri uključivanju u studije, medijana
FEV1 bila je 42% od predviđene normale (nakon primjene
bronhodilatatora).
Srednji broj egzacerbacija godišnje (kao što je gore definisano) je bio
značajno smanjen liječenjem kombinacijom budesonida i formoterola, u
poređenju sa liječenjem samo formoterolom ili placebom (srednja stopa je
1,4 u poređenju sa 1,8-1,9 u grupi placebo/formoterol). Tokom 12
mjeseci, srednji broj dana liječenja oralnim kortikosteroidima/pacijentu
neznatno je smanjen u grupi liječenoj kombinacijom budesonida i
formoterola (7-8 dana/pacijentu/godini, u poređenju sa 11-12 i 9-12 dana
u grupama samo sa placebom i formoterolom). Za promjene u parametrima
funkcije pluća, kao što je FEV₁, liječenje kombinacijom budesonida i
formoterola nije bilo superiornije od liječenja samim formoterolom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Pokazalo se da su fiksne kombinacije doza budesonida i formoterola i
odgovarajuće monokomponente bioekvivalentni, s obzirom na sistematsku
izloženost budesonidu, odnosno formoterolu. Uprkos tome, malo povećanje
supresije kortizola je primijećeno nakon primjene fiksne kombinacije
doza u poređenju sa monokomponentama. Smatra se da razlika nema uticaja
na kliničku bezbjednost.
Nema dokaza o farmakokinetičkim interakcijama između budesonida i
formoterola.
Farmakokinetički parametri budesonida i formoterola bili su uporedivi
nakon što su primijenjeni kao monokomponente ili kao fiksna kombinacija
doza. Površina ispod krive - PIK budesonida bila je blago povećana,
brzina resorpcije veća, a maksimalna koncentracija u plazmi viša nakon
primjene fiksne kombinacije. Maksimalna koncentracija formoterola u
plazmi bila je slična nakon primjene fiksne kombinacije. Inhalirani
budesonid se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi postiže
se unutar 30 minuta nakon inhalacije. U ispitivanjima je prosječno
deponovanje budesonida u plućima, nakon inhalacije praška inhalata
pomoću inhalatora, iznosilo od 32% do 44% isporučene doze. Sistemska
bioraspoloživost iznosila je oko 49% isporučene doze. Taloženje lijeka u
plućima kod djece uzrasta od 6 do 16 godina u istom je rasponu kao ono
kod odraslih za istu dozu. Odgovarajuće koncentracije lijeka u plazmi
nisu određivane.
Inhalirani formoterol se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u
plazmi postiže se unutar 10 minuta nakon inhalacije. U ispitivanjima je
prosječno taloženje formoterola u plućima, nakon inhalacije praška
inhalata pomoću inhalatora, iznosilo od 28% do 49% inhalacione doze.
Sistemska bioraspoloživost iznosila je oko 61% inhalacione doze.
Distribucija i biotransformacija
Formoterol se sa oko 50% veže za proteine u plazmi, a budesonid 90%.
Volumen distribucije formoterola iznosi oko 4 l/kg, a budesonida 3 l/kg.
Formoterol se inaktivira pomoću reakcija konjugacije (stvaraju se
aktivni O-demetilirani i deformilirani metaboliti, ali oni se uglavnom
vide kao inaktivirani konjugati). Budesonid prolazi visok stepen
biotransformacije (otprilike 90%) tokom prvog prolaza kroz jetru, i
prelazi u metabolite niske glukokortikosteroidne aktivnosti.
Glukokortikosteroidna aktivnost glavnih metabolita,
6-beta-hidroksibudesonida i 16-alfa-hidroksiprednizolona, manja je od 1%
aktivnosti budesonida. Nema naznaka za bilo kakve metaboličke
interakcije ili reakcije istiskivanja između formoterola i budesonida.
Eliminacija
Najveći dio doze formoterola metaboliše se u jetri, i eliminiše
bubrežnim putem. Nakon inhalacije, 8% do 13% inhalacione doze
formoterola se nemetabolisano izlučuje urinom. Formoterol ima visok
sistemski klirens (oko 1,4 L/min), a poluvrijeme eliminacije prosječno
iznosi 17 sati.
Budesonid se eliminiše metabolisanjem uglavnom katalizovan enzimom
CYP3A4. Metaboliti budesonida se eliminišu urinom kao takvi ili u
konjugovanom obliku. Samo je neznatna količina nepromijenjenog
budesonida otkrivena u urinu. Budesonid ima visok sistemski klirens (oko
1,2 l/min.), a poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon i.v. primjene
iznosi prosječno 4 sata.
Nije poznata farmakokinetika budesonida ili formoterola kod pacijenata
sa bubrežnom insuficijencijom. Izloženost budesonidu i formoterolu može
da se poveća kod pacijenata sa oboljenjem jetre.
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost kako budesonidu tako i formoterolu u linearnoj je
korelaciji s primijenjenom dozom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksičnost zabilježena u ispitivanjima budesonida i formoterola na
životinjama, primijenjenih odvojeno ili u kombinaciji, bila je povezana
sa prekomjernom farmakološkom aktivnošću.
U životinjskim reproduktivnim ispitivanjima pokazalo se da
kortikosteroidi poput budesonida izazivaju malformacije (rascjep nepca,
malformacije kostura). Međutim, čini se da ti eksperimentalni rezultati
na životinjama nisu relevantni za ljude pri preporučenim dozama.
Reproduktivna ispitivanja na životinjama sa formoterolom pokazala su
donekle smanjenu plodnost mužjaka pacova pri velikoj sistemskoj
izloženosti i gubitak zametaka pri implantaciji, kao i smanjeno rano
postnatalno preživljavanje i porođajnu težinu pri značajno većoj
sistemskoj izloženosti nego što je to bila izloženost tokom kliničke
primjene. Međutim, čini se kako ti eksperimentalni rezultati na
životinjama nisu relevantni za ljude.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat (sadrži mliječne proteine)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Plastični inhalator crveno/bijele boje koji sadrži OPA/Al/PVC-Al blister
sa 60 prethodno odmjerenih doza praška za inhalaciju.
Veličina pakovanja: 1 inhalator sa 60 doza.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Ul. Vojislavljevića br. 76
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/887 - 4683
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
28.04.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2022. godine