Agnis uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Agnis®, 50 mg, tableta
INN: vildagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 50 mg vildagliptina.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom: svaka tableta sadrži 47,82 mg
laktoze (bezvodne).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijela do bjeličasta, okrugla, ravna, neobložena tableta, zaobljenih
ivica, promjera 8 mm, sa utisnutom oznakom „50“ na jednoj strani i ravna
na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Vildagliptin je indikovan u terapiji diabetes mellitus-a tipa 2 kod
odraslih:
Kao monoterapija
-kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani samo dijetom i
fizičkom aktivnošću i kod kojih je upotreba metformina neadekvatna zbog
kontraindikacija ili netolerancije.
Kao dvojna terapija u kombinaciji sa:
-metforminom, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos
maksimalno tolerisanoj dozi
metformina kao monoterapije,
-derivatom sulfonilureje, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom
glikemije uprkos maksimalno tolerisanoj dozi derivata sulfonilureje i
kod kojih je upotreba metformina neadekvatna zbog kontraindikacija ili
netolerancije,
-tiazolidindionom, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije i
kod kojih je upotreba tiazolidindiona adekvatna.
Kao trojna oralna terapija u kombinaciji sa:
-derivatom sulfonilureje i metforminom kada dijeta i fizička aktivnost
uz dvojnu terapiju ovim ljekovima ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu
glikemije.
Vildagliptin je takođe indikovan za upotrebu u kombinaciji sa insulinom
(sa ili bez metformina) kada dijeta i fizička aktivnost uz stabilnu dozu
insulina ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Kada se upotrebljava kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u
kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i
derivatom sulfonilureje, ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez
metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, koja se
daje kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče.
Kada se koristi u dvojnoj kombinaciji sa derivatom sulfonilureje,
preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno koja se uzima
ujutro. U ovoj grupi pacijenata, vildagliptin 100 mg dnevno nije imao
bolji efekat od 50 mg vildagliptina uzetog jednom dnevno.
Kada se primjenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfonilureje, može se
razmotriti niža doza derivata sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.
Ako se propusti doza lijeka Agnis, treba je uzeti čim se pacijent sjeti.
Dvostruka doza se ne smije uzimati istog dana.
Bezbjednost i efikasnost vildagliptina kao trojne oralne terapije u
kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom nije utvrđena.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti takođe
odjeljke 5.1. i 5.2.)
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 ml/min). Kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnom
stadijumu bubrežne bolesti (ESRD), preporučena doza lijeka Agnis je 50
mg jednom dnevno (vidjeti takođe odjeljke 4.4, 5.1. i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Agnis ne bi trebalo upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući pacijente koji su prije započinjanja
terapije imali tri puta veće vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT)
ili aspartat aminotransferaze (AST) od normalnih (vidjeti takođe
odjeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Agnis se ne preporučuje kod djece i adolescenata (mlađih od 18
godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Agnis kod djece i adolescenata
(mlađih od 18 godina) nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti
takođe odjeljak 5.1.).
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Agnis se može primjenjivati sa ili bez hrane (vidjeti takođe
odjeljak 5.2.).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koje pomoćne supstance
navedene u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Agnis nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je neophodan
insulin. Lijek Agnis ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.
Oštećenje bubrežne funkcije
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa terminalnim stadijumom
bubrežne bolesti (ESRD) koji su na hemodijalizi. Zbog toga lijek Agnis
treba primjenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (vidjeti takođe
odjeljke 4.2, 5.1. i 5.2.).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Agnis ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući pacijente koji su prije započinjanja
terapije imali ALT ili AST 3 puta veće od normalnih vrijednosti (vidjeti
takođe odjeljke 4.2. i 5.2.).
Praćenje enzima jetre
Prijavljeni su rijetki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući
hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su bili uglavnom asimptomatski
bez kliničkih sekvela i testovi funkcije jetre su se vratili na normalne
vrijednosti poslije prekida terapije. Testove funkcije jetre trebalo bi
izvoditi prije početka terapije lijekom Agnis da bi se utvrdile početne
vrijednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre bi trebalo pratiti
tokom terapije lijekom Agnis u intervalu od 3 mjeseca tokom prve godine
terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod kojih se razvije
povišenje nivoa transaminaza trebalo bi uraditi drugu procjenu funkcije
jetre, da bi se potvrdio nalaz, i nakon toga treba češće raditi
funkcionalne testove jetre dok se vrijednosti ne vrate u normalu.
Ukoliko se porast nivoa AST ili ALT koji je trostruko viši od normalnih
vrijednosti ili veći održava, preporučuje se prekid terapije lijekom
Agnis.
Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na
disfunkciju jetre treba da prekinu terapiju lijekom Agnis.
Nakon obustavljanja terapije lijekom Agnis i normalizacije funkcionalnih
testova jetre, terapiju lijekom Agnis ne treba ponovo započinjati.
Srčana insuficijencija
Kliničko ispitivanje vildagliptina kod pacijenata sa New York Heart
Association (NYHA) funkcionalnom klasom I-III pokazalo je da liječenje
vildagliptinom nije povezano sa promjenom u funkciji lijeve komore ili
pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije u poređenju
sa placebom. Klinička iskustva kod pacijenata sa NYHA funkcionalnom
klasom III liječenih vildagliptinom još uvijek su ograničena, pa se na
temelju rezultata ne mogu donositi zaključci (vidjeti takođe odjeljak
5.1).
Nema iskustva sa primjenom vildagliptina u kliničkim studijama sa
pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se ne preporučuje kod
ovih pacijenata.
Poremećaji kože
Kožne lezije, uključujući plikove i ulceracije, koje su se javljale na
ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim
studijama (vidjeti odjeljak 5.3). Iako se kožne lezije nijesu javljale
sa povišenom incidencom u kliničkim studijama, postoje ograničena
iskustva kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali komplikacije na
koži. Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
buloznog i eksfolijativnog oštećenja na koži. Zbog toga, radi održavanje
rutinske njege pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje kožnih
poremećaja kao što su plikovi i ulceracije.
Akutni pankreatitis
Primjena vildagliptina je bila povezana sa rizikom od pojave akutnog
pankreatitisa. Pacijente bi trebalo informisati o prirodi simptoma
akutnog pankreatitisa.
Ako se sumnja na pankreatitis, uzimanje vildagliptina treba obustaviti;
ako je potvrđeno stanje akutnog pankreatitisa, ne treba započinjati sa
ponovnom primjenom vildagliptina. Potreban je oprez kod pacijenata koji
su imali akutni pankreatitis u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da derivati sulfonilureje izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti
koji primaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatom sulfonilureje mogu
biti pod rizikom od razvoja hipoglikemije. Stoga, može se razmotriti
niža doza derivata sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Pomoćne supstance
Agnis tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima nepodnošenja galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima koji se
uzimaju istovremeno. Pošto vildagliptin nije supstrat za citohrom P
(CYP) 450 enzime niti inhibira ili indukuje CYP 450 enzime, mala je
vjerovatnoća interakcije sa aktivnim supstancama koje su supstrati,
inhibitori ili induktori ovih enzima.
Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom
Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nijesu
pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)
Kliničke studije izvedene na zdravim ispitanicima nijesu pokazale
klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Ipak, ovo nije potvrđeno
u ciljnoj populaciji.
Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom
Studije interakcije sa drugim ljekovima na zdravim dobrovoljcima su
sprovedene sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U
ovim studijama nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke
interakcije nakon istovremene primjene sa vildagliptinom.
Kombinacija sa ACE inhibitorima
Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore (vidjeti odjeljak 4.8).
Kao i kod drugih oralnih antidijabetika, hipoglikemijski efekat
vildagliptina može biti umanjen izvjesnim aktivnim supstancama,
uključujući tiazide, kortikosteroide, tireoidne ljekove i
simpatomimetike.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Agnis na plodnost kod
ljudi (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi vildagliptina kod trudnica.
Studije sa životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri visokim
dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.
Zbog nedovoljno podataka o primjeni lijeka kod ljudi, lijek Agnis se ne
smije uzimati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u humano mlijeko. Studije sa
životinjama su pokazale da se vildagliptin izlučuje u mlijeko. Lijek
Agnis ne treba upotrebljavati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o efektima na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao neželjenu
reakciju, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
+:------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Podaci o bezbjednosti dobijeni su od ukupno 3784 pacijenata izloženih dnevnoj |
| dozi vildagliptina od 50 mg (jednom dnevno) ili 100 mg (50 mg dva puta dnevno |
| ili 100 mg jednom dnevno) u kontrolisanim studijama koje su trajale najmanje |
| 12 nedjelja. Od ovih pacijenata, 2264 pacijenata su uzimali vildagliptin kao |
| monoterapiju a 1520 pacijenata je uzimalo vildagliptin u kombinaciji sa |
| drugim ljekovima. 2682 pacijenata su uzimali 100 mg dnevno vildagliptina (ili |
| 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno) a 1102 pacijenta je uzimalo |
| 50 mg vildagliptina jednom dnevno. |
| |
| Većina neželjenih reakcija iz ovih studija su bile blage i prolazne, i nisu |
| zahtijevale prekid terapije. Nije pronađena povezanost između neželjenih |
| reakcija i starosti, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne |
| doze. |
| |
| Prijavljivani su rijetki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući hepatitis). |
| U ovim slučajevima, pacijenti su uglavnom bili asimptomatski bez kliničkih |
| sekvela, a funkcija jetre se normalizovala poslije prekida terapije. Prema |
| podacima iz studija kontrolisane monoterapije i dodatne terapije u trajanju |
| do 24 nedjelje, incidenca povišenih vrijednosti ALT i AST ≥ 3 puta od |
| normalnih vrijednosti (klasifikovane kao prisutne vrijednosti na najmanje dva |
| uzastopna mjerenja ili na finalnom pregledu tokom terapije) je bila 0,2%, |
| 0,3% i 0,2% za: 50 mg vildagliptina jednom dnevno, 50 mg vildagliptina dva |
| puta dnevno i sve uporedne ljekove. Ova povišenja vrijednosti transaminaza su |
| uglavnom asimptomatska, ne-progresivna po karakteru i nijesu povezana sa |
| holestazom ili žuticom. |
| |
| Prijavljivani su rijetki slučajevi angioedema sa vildagliptinom, i to sa |
| sličnom stopom kao i u kontrolnoj grupi. Veći dio slučajeva je prijavljivan |
| kada je vildagliptin dat u kombinaciji sa inhibitorima |
| angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitor). Većina događaja je bila |
| blaga po težini i nestajala je sa nastavkom terapije vildagliptinom. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u |
| dvostruko-slijepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene |
| su ispod za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i apsolutnoj |
| učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često |
| (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do |
| <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na |
| osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su |
| prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Kombinacija sa metforminom |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg |
| vildagliptina dnevno u kombinaciji sa metforminom u dvostruko-slijepoj |
| studiji (N=208) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Često | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Tremor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Zamor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Mučnina | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 100 mg vildagliptina |
| dnevno + metformin, nije prijavljeno obustavljanje terapije zbog neželjenih |
| reakcija ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptina dnevno + metformin ni |
| u grupi sa placebom + metformin. |
| |
| U kliničkim studijama, incidenca hipoglikemije je bila česta, kod pacijenata |
| koji su uzimali 100 mg vildagliptin u kombinaciji sa metforminom (1%) i |
| povremena, kod pacijenata koji su uzimali placebo + metformin (0,4%). Nijesu |
| prijavljeni događaji teške hipoglikemije u grupi sa vildagliptinom. |
| |
| U kliničkim studijama, tjelesna masa se nije mijenjala u odnosu na početne |
| vrijednosti kada je 100 mg vildagliptina dnevno dodato metforminu (+0,2 kg za |
| vildagliptin i -1,0kg za placebo). |
| |
| Kliničke studije u trajanju više od 2 godine nijesu pokazale nijedan dodatni |
| bezbjednosni signal ili nepredviđeni rizik kada je vildagliptin dodat |
| metforminu. |
| |
| Kombinacija sa sulfonilurejom |
| |
| Tabela 2 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 50 mg |
| vildagliptina u |
| |
| kombinaciji sa sulfonilurejom u dvostruko-slijepoj studiji (N=170) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Veoma rijetko | Nazofaringitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Tremor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Astenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Opstipacija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 50 mg vildagliptina + |
| sulfonilureja, ukupna incidenca obustavljanja primjene lijeka zbog neželjenih |
| reakcija je bila 0,6% u terapijskoj grupi 50 mg vildagliptina + sulfonilureja |
| nasuprot 0% u terapijskoj grupi placebo + sulfonilureja. |
| |
| U kliničkim studijama, incidenca hipoglikemije kada je 50 mg vildagliptina |
| jednom dnevno dodato glimepiridu bila je 1,2% nasuprot 0,6% za placebo + |
| glimepirid. U grupi sa vildagliptinom nijesu prijavljeni događaji teške |
| hipoglikemije. |
| |
| U kliničkim studijama tjelesna masa se nije mijenjala u odnosu na početne |
| vrijednosti kada je 50 mg vildagliptina dnevno dodato glimepiridu (-0,1 kg za |
| vildagliptin i -0,4 kg za placebo). |
| |
| Kombinacija sa tiazolidindionom |
| |
| Tabela 3 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg |
| vildagliptina dnevno u kombinaciji sa tiazolidindionom u dvostruko-slijepoj |
| studiji (N=158) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Često | Povećanje tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Astenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Periferni edem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 100 mg vildagliptina |
| dnevno + tiazolidindion, nijesu prijavljena obustavljanja lijeka zbog |
| neželjenih reakcija ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptina dnevno + |
| tiazolidindion niti u terapijskoj grupi sa placebom + tiazolidindion. |
| |
| U kliničkim studijama incidenca hipoglikemije bila je povremena kod |
| pacijenata koji su uzimali vildagliptin + pioglitazon (0,6%) ali je bila |
| česta kod pacijenata koji su uzimali placebo + pioglitazon (1,9%). Nijesu |
| prijavljeni događaji teške hipoglikemije u grupi sa vildagliptinom. |
| |
| U studiji dodatne terapije sa pioglitazonom, apsolutni porast tjelesne mase |
| sa placebom je bio 1,4 kg nasuprot 2,7 kg sa 100 mg vildagliptina dnevno. |
| |
| Incidenca perifernog edema kada je 100 mg vildagliptina dnevno dodato |
| maksimalnoj dozi već uzimanog pioglitazona (45 mg jednom dnevno) je bila 7,0% |
| u poređenju sa 2,5%, pojedinačno uzimanog pioglitazona. |
| |
| Monoterapija |
| |
| Tabela 4 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg |
| vildagliptina dnevno kao monoterapiju u dvostruko-slijepoj studiji (N=1855) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Veoma rijetko | Infekcije gornjeg dijela | |
| | | respiratornog trakta | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma rijetko | Nazofaringitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Periferni edem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Opstipacija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Artralgija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Dodatno, u kontrolisanim studijama monoterapije sa vildagliptinom, ukupna |
| incidenca obustavljanja terapije zbog neželjenih reakcija nije bila veća kod |
| pacijenata liječenih sa 100 mg vildagliptina dnevno (0,3%) u odnosu na |
| placebo (0,6%) ili komparativne ljekove (0,5%). |
| |
| U komparativnim kontrolisanim studijama monoterapije, hipoglikemija je bila |
| povremena, i prijavljena kod 0,4% (7 od 1855) pacijenata liječenih sa 100 mg |
| vildagliptina dnevno u poređenju sa 0,2% (2 od 1082) pacijenata u grupi |
| liječenih aktivnim komparatorom ili placebom, bez prijavljenih teških ili |
| ozbiljnih događaja. |
| |
| U kliničkim studijama, tjelesna masa se nije mijenjala od početnih |
| vrijednosti kada je 100 mg vildagliptina dnevno dato kao monoterapija (-0,3 |
| kg za vildagliptin i -1,3 kg za placebo). |
| |
| Kliničke studije koje su trajale do 2 godine nijesu pokazale nijedan dodatni |
| bezbjednosni signal ili nepredviđeni rizik u monoterapiji vildagliptinom. |
| |
| Kombinacija sa metforminom i sulfonilurejom |
| |
| Tabela 5 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali |
| vildagliptin dva puta na dan u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom |
| (N=157) |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Često | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica, tremor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou kože i | | |
| | potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Hiperhidroza | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Astenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Nije bilo povlačenja iz ispitivanja usljed prijavljenih neželjenih reakcija u |
| grupi koja je primala terapiju vildagliptinom uz metformin i glimepirid u |
| odnosu na 0,6% u grupi koja je primala terapiju |
| |
| placebom uz metformin i glimepirid. |
| |
| Incidenca hipoglikemije bila je česta u obje grupe ispitanika (5,1% u grupi |
| koja je primala terapiju vildagliptinom uz metformin i glimepirid u odnosu na |
| 1,9% u grupi koja je primala placebo uz metformin i glimepirid). U grupi |
| liječenoj vildagliptinom prijavljen je jedan teški hipoglikemijski događaj. |
| |
| Na kraju ispitivanja efekat na srednju vrijednost tjelesne težine bio je |
| neutralan (+0,6 kg u grupi liječenoj vildagliptinom i -0.1 kg u grupi |
| liječenoj placebom). |
| |
| Kombinacija sa insulinom |
| |
| Tabela 6 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali |
| vidagliptin 100 mg na dan u kombinaciji s insulinom (sa ili bez metformina) u |
| dvostruko slijepim ispitivanjima (N=371) |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| -------------------------------- -------------------------------------- |
| Često Sniženje glukoze u krvi |
| |
| Poremećaji na niovu nervnog |
| sistema |
| |
| Često Glavobolja, drhtavica |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Često Mučnina, gastroezofagealna refluksna |
| bolest |
| |
| Povremeno Proliv, flatulencija |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima se primjenjivao vildagliptin |
| 50 mg dvaputa dnevno u |
| |
| kombinaciji sa insulinom, sa ili bez istovremene terapije metforminom, ukupna |
| incidenca povlačenja iz |
| |
| ispitivanja usljed neželjenih reakcija bila je 0,3% u grupi liječenoj |
| vildagliptinom, dok u grupi koja je |
| |
| primala placebo nije bilo povlačenja iz ispitivanja. |
| |
| Incidenca hipoglikemije bila je slična u obje grupe ispitanika (14.0% u grupi |
| na vildagliptinu u |
| |
| odnosu na 16,4% u grupi na placebu). Dva pacijenta prijavila su teške |
| hipoglikemijske događaje u |
| |
| grupi liječenoj vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi liječenoj placebom. |
| |
| Na kraju ispitivanja, efekat na srednju vrijednost tjelesne težine bio je |
| neutralan (promjena od +0,6 kg |
| |
| u odnosu na početnu vrijednost u grupi liječenoj vildagliptinom, dok u grupi |
| liječenoj placebom |
| |
| nije bilo promjene tjelesne težine). |
| |
| Postmarkentiško iskustvo |
| |
| Tabela 7 Postmarketinška neželjena dejstva |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Nepoznato | Pankreatitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Hepatitis (reverzibilan po | |
| | | prestanku primjene lijeka) | |
| | | | |
| | | Abnormalni testovi funkcije jetre | |
| | | (reverzibilni po prestanku | |
| | | korištenja lijeka) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Mijalgija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivovu kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Urtikarija | |
| | +-------------------------------------+ |
| | | Bulozne ili eksfolijativne kožne | |
| | | lezije,uključujući bulozni | |
| | | pemfigoid | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Podaci koji se tiču predoziranja vildagliptinom su ograničeni.
Simptomi
Informacije o vjerovatnim simptomima predoziranja su uzeti iz studije
tolerancije rastućih doza sa zdravim ispitanicima koji su uzimali
vildagliptin tokom 10 dana. Sa 400 mg, postojalo je tri slučaja sa
bolovima u mišićima, i pojedinačni slučajevi blage i prolazne
parestezije, groznice, edema i prolaznog povećanja nivoa lipaza. Sa 600
mg, jedan ispitanik je imao edem stopala i ruku, povišenje nivoa
kreatinin fosfokinaze (CPK), aspartat aminotransferaze (AST),
C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Druga tri ispitanika su imala
edem stopala, sa parestezijom u dva slučaja. Svi simptomi i
laboratorijske abnormalnosti su nestajali bez liječenja nakon prekida
studije sa lijekom.
Vođenje terapije
U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivna terapija. Vildagliptin
se ne može ukloniti dijalizom. Ipak, glavni hidrolitički metabolit (LAY
151) se može ukloniti hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antidijabetici, inhibitori dipeptidil peptidaze
4 (DDP-4)
ATC kod: A10BH02
Vildagliptin, pripadnik klase pojačivača funkcije Langerhansovih
ostrvaca, je moćan i selektivan inhibitor dipeptidil peptidaze 4
(DPP-4).
Mehanizam djelovanja
Primjena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti
DPP-4, dovodeći do povišenja endogenih nivoa inkretinskih hormona GLP-1
(peptid sličan glukagonu 1) i GIP (glukozo-zavisni insulinotropni
polipeptid) našte i postprandijalno.
Farmakodinamski efekat
Povišenjem endogenih nivoa ovih inkretinskih hormona, vildagliptin
pojačava osjetljivost beta-ćelija na glukozu, dovodeći do poboljšane
glukozo-zavisne sekrecije insulina. Terapija sa 50-100 mg vildagliptina
dnevno kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 značajno poboljšava funkciju
markera beta-ćelija uključujući HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β),
odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora beta-ćelija iz
testa tolerancije obroka sa čestim uzorkovanjem. Kod ispitanika koji
nemaju dijabetes (normalna glikemija), vildagliptin ne stimuliše
sekreciju insulina niti smanjuje nivo glukoze.
Povećanjem nivoa endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava
osjetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodeći do sekrecije glukagona
koja je više glukozo-odgovarajuća.
Pojačano povećanje insulin/glukagon odnosa tokom hiperglikemije nastale
zbog povišenog nivoa inkretinskih hormona rezultuje padom hepatičke
produkcije glukoze našte i postprandijalno, što dovodi do smanjivanja
glikemije.
Poznati efekti povišenog nivoa GLP-1, koji dovode do odlaganja
pražnjenja želuca, nijesu zabilježeni kod terapije vildagliptinom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Više od 15000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 učestvovalo je u
dvostruko-slijepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim
studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama,
vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50
mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno. Više
od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mg ili 100 mg
vildagliptina dnevno.Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg
vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥ 65 godina
starosti. U ovim studijama vildagliptin je dat kao monoterapija kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji nijesu uzimali ljekove ili je dat
u kombinaciji kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom ostvarenom drugim
ljekovima za terapiju dijabetesa.
Sveukupno, vildagliptin je poboljšavao kontrolu glikemije kada je dat
kao monoterapija ili kada se koristio u kombinaciji sa metforminom,
derivatom sulfonilureje i tiazolidindionom, mjereno prema klinički
značajnom smanjenju HbA_(1c) od početnih vrijednosti do parametara u
studiji (vidjeti Tabelu 8).
U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA_(1c) sa vildagliptinom
bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrijednostima HbA_(1c).
U 52-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin
(50 mg dvaput dnevno) je smanjio početne vrijednosti HbA_(1c) za -1% u
odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2 g/dnevno), statistička
neinferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom
prijavili su značajno nižu incidencu gastrointestinalnih neželjenih
reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.
U 24-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin
(50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput
dnevno). Prosječno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48%
sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosječnim početnim vrijednostima
HbA_(1c) od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su
prosječno povećanje tjelesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali
vildagliptin nijesu imali povećanje tjelesne mase (-0,3 kg). Incidenca
perifernog edema je bila niža u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa
rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput
dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Poslije dvije
godine, prosječno smanjenje HbA_(1c) je bilo -0,5% za vildagliptin i
-0,6% za gliklazid, od prosječnih početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%.
Statistička neinferiornost nije postignuta. Vildagliptin je bio povezan
sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).
U 24-nedjeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je
upoređivan sa pioglitazonom (30 mg jedanput dnevno) kod pacijenata koji
nijesu postigli adekvatnu kontrolu metforminom (prosječna dnevna doza:
2020 mg). Prosječna smanjenja od početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,4%
su bila -0,9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa
pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosječno povećanje tjelesne
mase od +1,9 kg je zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali
pioglitazon koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji
su uzimali vildagliptin koji je dodat metforminu.
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput
dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosječna doza za
dvije godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih metforminom (prosječna
dnevna doza: 1894 mg). Poslije 1 godine prosječno smanjenje HbA_(1c) je
bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa
glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrijednosti HbA_(1c)
od 7,3%. Promjena tjelesne mase sa vildagliptinom je bila -0,2 kg
nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila
značajno niža u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa
glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara studije (2 godine),
HbA_(1c) je bio sličan početnim vrijednostima u obije terapijske grupe,
a razlike u tjelesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.
U 52-nedjeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je
upoređivan sa gliklazidom (prosječna dnevna doza: 229,5 mg) kod
pacijenata koji nijesu imali adekvatnu kontrolu sa metforminom (doze
metformina na početku 1982 mg/dan). Poslije 1 godine, prosječno
smanjenje HbA_(1c) je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat
metforminu (prosječna početna vrijednost HbA_(1c) 8,4%) i -0,85% sa
gliklazidom koji je dodat metforminu (prosječna početna vrijednost
HbA_(1c) 8,5%); statistička neinferiornost je postignuta (95% CI -0,11 –
0,20). Promjena tjelesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u
poređenju sa porastom tjelesne mase od +1,4 kg sa gliklazidom.
U 24-nedjeljnoj studiji, procjenjivana je efikasnost fiksne dozne
kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od
50 mg/500 mg dvaput dnevno ili 50 mg/1000 mg dvaput dnevno) kao
inicijalne terapije kod pacijenata koji se ranije nijesu liječili.
Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvaput dnevno smanjio je HbA_(1c)
za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvaput dnevno za -1,61%,
metformin 1000 mg dvaput dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dvaput
dnevno za -1,09% od početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%. Smanjivanje
HbA_(1c) je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrijednosti
≥10,0%.
Multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana
studija u trajanju od 24 nedjelje je sprovedena kako bi se ocijenio
efekat terapije vildagliptinom datim 50 mg jednom dnevno u poređenju sa
placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umjerenim oštećenjem
bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem bubrega (N=221). 68,8% pacijenata
sa umjerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega su liječeni
insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega vildagliptin je značajno
smanjio HbA_(1c) u poređenju s placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na
srednju početnu vrijednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA_(1c) u poređenju s
placebom (razlika od -0,56%) u odnosu na srednju početnu vrijednost od
7,7%.
24-nedjeljno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje sprovedeno je kod 318 pacijenata kako bi se procijenila
efikasnost i bezbjednost primjene vildagliptina (50 mg dvaput dnevno) u
kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg jedanput dnevno) i glimepiridom (≥4
mg jedanput dnevno). Vildagliptin u kombinaciji s metforminom i
glimepiridom značajno je snizio HbA1c u poređenju s placebom. Srednje
sniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu
vrijednost HbA1c od 8,8% bilo je -0,76%.
24-nedjeljno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje sprovedeno je kod 449 pacijenta kako bi se ocijenila
efikasnost i bezbjednost primjene vildagliptina (50 mg jedanput dnevno)
u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili premiksovanog insulina
(srednja dnevna doza od 41 jedinice), uz istovremenu primjenu metformina
(N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u
kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju s
placebom. U ukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom
na placebo, u odnosu na srednju početnu vrijednost HbA_(1c) 8,8% bilo je
-0,72%. U podgrupama liječenim insulinom sa ili bez istovremene primjene
metformina srednje sniženje HbA_(1c), prilagođeno s obzirom na placebo,
bilo je -0,63%, odnosno -0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj
populaciji bila je 8,4% u grupi liječenoj vildagliptinom, odnosno 7,2% u
grupi liječenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin
nije došlo do povećanja tjelesne težine (+0,2 kg), dok je kod onih
pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja tjelesne težine
(-0,7 kg).
U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju pacijenata s uznapredovalim
dijabetesom tipa 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta
odgovarajuća kontrola (prosječna doza insulina kraćeg ili dužeg
djelovanja 80 IU/dan), srednje sniženje HbA_(1c) kad je vildagliptin (50
mg jedanput dnevno) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno veće
nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%).
Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom
nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje u trajanju
od 52 nedjelje sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I‑III) da
bi se ocijenio efekat vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u
poređenu sa placebom (N=126) na ejekcionu frakciju lijeve komore (eng.
left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan
s promjenom u funkciji lijeve komore ili pogoršanjem već postojeće
kongestivne srčane insuficijencije. Procijenjeni kardiovaskularni
događaji bili su uopšteno uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih
događaja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III
liječenih vildagliptinom u poređenju sa placebom. Međutim, postojale su
nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a
broj događaja bio je nizak, što onemogućuje čvrste zaključke.
Vildagliptin je značajno smanjio HbA_(1c) poređenju sa placebom (razlika
0,6%) od srednje početne vrijednosti od 7,8% nakon 16 nedjelja. U
podgrupi sa NYHA klasom III, smanjenje HbA_(1c) u poređenju sa placebom
bilo je manje (razlika 0,3%), ali taj je zaključak ograničen malim
brojem pacijenata (n=44). Incidenca hipoglikemije u cjelokupnoj
populaciji bila je 4,7% u grupi koja je primala vildagliptin i 5,6% u
grupi koja je primala placebo.
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza nezavisno i prospektivno utvrđenih
kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih studija monoterapije i
kombinovane terapije, faza III i IV trajanja do više od 2 godine
(srednje vrijeme izloženosti bilo je 50 nedjelja za vildagliptin i 49
nedjelje za komparatore) i pokazala je da liječenje vildagliptinom nije
bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa
komparatorima. Kompozitna mjera ishoda za ozbiljne kardiovaskularne
neželjene događaje (OKVND) koji uključuju i akutni infarkt miokarda,
šlog ili kardiovaskularnu smrt, bila je slična za vildagliptin u
poređenju sa kombinovanim aktivnim i placebo komparatorima [odnos rizika
po Mantel–Haenszel-ovoj metodi (MH OR) 0,82 (95% CI 0,61‑1,11)].
Ozbiljni kardiovaskularni neželjeni događaji dogodili su se kod 83 od
9599 (0,86%) pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 85 od 7102
(1,20%) pacijenata u grupi koja je primala komparator. Procjena svake
pojedinačne komponente OKVND nije pokazala povećani rizik (sličan MH
OR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije (SI), definisani kao
srčana insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju ili novi slučajevi
srčane insuficijencije, prijavljeni su kod 41 (0,43%) pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 32 (0,45%) pacijenata liječenih
komparatorima sa MH odnosom rizika 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
Tabela 8 Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u
placebo-kontrolisanim studijama monoterapije i u studijama dodatne
kombinovane terapije (primarna efikasnost ITT populacije)
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Placebo-kontrolisane | Prosječna početna | Prosječna promjena | Placebo-korigovana |
| studije monoterapije | vrijednost HbA1c | od početnih | prosječna promjena |
| | (%) | vrijednosti | HbA_(1c) (%) u 24. |
| | | HbA_(1c) (%) u 24. | nedjelji (95%CI) |
| | | nedjelji | |
+:=====================+:===================+:===================+:===================+
| Studija 2301: | 8,6 | -0,8 | -0,5* (-0,8, -0,1) |
| Vildagliptin 50 mg | | | |
| dvaput dnevno (N=90) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Studija 2384: | 8,4 | -0,7 | -0,7* (-1,1, -0,4) |
| Vildagliptin 50 mg | | | |
| dvaput dnevno (N=79) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p<0,05 za poređenje nasuprot placebu |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije dodatne/kombinovane terapije |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,4 | -0,9 | -1,1* (-1,4, -0,8) |
| dvaput dnevno + | | | |
| metformin (N=143) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,5 | -0,6 | -0,6* (-0,9, -0,4) |
| dnevno + glimepirid | | | |
| (N=132) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,7 | -1,0 | -0,7* (-0,9, -0,4) |
| dvaput dnevno + | | | |
| pioglitazon (N=136) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,8 | -1,0 | -0,8* (-1,0, -0,5) |
| dvaput dnevno | | | |
| | | | |
| +metformin+ | | | |
| | | | |
| glimepirid | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p<0,05 za poređenje nasuprot |
| |
| placebo+komparator |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa vildagliptinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za dijabetes tipa 2 (vidjeti odjeljak 4.2. za informacije o upotrebi u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralnog davanja našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa
maksimalnom koncentracijom u plazmi postignutom za 1,7 h. Hrana blago
odlaže vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 h, ali ne
mijenja ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom dovelo
je do smanjenja C_(max) (19%). Ipak, amplituda promjene nije klinički
značajna, tako da se lijek Agnis može uzimati sa ili bez hrane.
Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%), a
distribucija vildagliptina je podjednaka između plazme i eritrocita.
Srednji volumen raspodjele vildagliptina u ravnotežnom stanju nakon
intravenskog davanja (V_(ss)) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu
raspodjelu.
Biotransformacija
Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji
odlazi 69% doze. Glavni metabolit
(LAY151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano-dijela,
na koji odlazi 57% doze, koji je praćen proizvodom amidne hidrolize (4%
doze). In vitro podaci na mikrozomima humanog bubrega ukazuju na to da
bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi
vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita, LAY151. DPP-4
djelimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije
na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima
CYP P450 u mjerljivom opsegu. Prema tome, metabolički klirens
vildagliptina nije zahvaćen djelovanjem istovremeno primjenjivanih
ljekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su
pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450.
Zbog toga, nije vjerovatno da će vildagliptin uticati na metabolički
klirens istovremeno primjenjivanih ljekova koji se metabolišu preko CYP
1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon oralnog davanja [¹⁴C] vildagliptina, približno 85% doze se
izlučuje u urin, a 15% doze se nalazi u fecesu. Na izlučivanje preko
bubrega nepromijenjenog vildagliptina odlazi 23% doze nakon oralnog
uzimanja. Nakon intravenskog davanja zdravim osobama, ukupni plazma
klirens vildagliptina je 41 l/h a bubrežni klirens vildagliptina je 13
l/h. Poluvrijeme eliminacije poslije intravenskog davanja je približno
2h. Poluvrijeme eliminacije nakon oralnog uzimanja je približno 3h.
Linearnost/nelinearnost
C_(max) vildagliptina i PIK vildagliptina rastu na približno dozno
proporcionalni način u okviru terapijskih opsega doze.
Karakteristike posebnih grupa pacijenata
Pol
Nijesu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici
vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina
starosti i indeksa tjelesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Godine starosti
Kod zdravih starijih ispitanika (≥70 godina), ukupna izloženost
vildagliptinu (10mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom
od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim
zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promjene se ipak ne smatraju
klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4
vildagliptina.
Poremećaj funkcije jetre
Dejstvo poremećene funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina
ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim poremećajem
funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blagi do 12
za teški oblik) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost
vildagliptinu poslije pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i
umjerenim poremećajem funkcije jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%),
dok je izloženost vildagliptinu za pacijente sa teškim poremećajem bila
povećana za 22%. Maksimalna promjena (povećanje ili smanjenje)
izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim.
Nije bilo korelacije između težine poremećaja funkcije jetre i promjena
u izloženosti vildagliptinu.
Poremećaj funkcije bubrega
Otvoreno ispitivanje sa višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se
ocijenila farmakokinetika niže terapijske doze vildagliptina (50 mg
jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog
oštećenja bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do < 80
ml/min, umjereno: 30 do < 50 ml/min i teško: < 30 ml/min) u poređenju s
normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima.
PIK vildagliptina povećao se u prosjeku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod
pacijenata sa blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega, u
poređenju s normalnim zdravim ispitanicima. PIK metabolita LAY151 i
BQS867 povećao se u prosjeku oko 1,5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata s
blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega. Ograničeni podaci
dobijeni od pacijenata koji su u završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD)
upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata s
teškim oštećenjem bubrega. Koncentracije LAY151 bile su otprilike 2-3
puta više nego kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.
Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj mjeri (3% tokom
hemodijalize u trajanju od 3-4 sata, a koja je počela 4 sata nakon
doziranja).
Etnička grupa
Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema nikakav značajan uticaj na
farmakokinetiku vildagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Zapažena su odlaganja u intra-kardijalnom sprovođenju impulsa kod pasa
sa dozom bez efekta od 15 mg/kg (7-struka izloženost kod ljudi na osnovu
C_(max)).
Akumulacija pjenastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabilježena kod
pacova i miševa. Doza bez efekta kod pacova je bila 25 mg/kg (5-struka
izloženost kod ljudi na osnovu PIK-a) i kod miševa 750 mg/kg (142-struka
izloženost kod ljudi).
Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, mukiodna stolica,
dijareja i pri višim dozama, krv u stolici su zabilježeni kod pasa. Nivo
bez efekta nije utvrđen.
Vildagliptin nije bio mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo
testovima genotoksičnosti.
Studije fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nijesu
otkrile dokaze o oštećenju fertiliteta, reproduktivnosti ili ranog
embrionalnog razvoja sa vildagliptinom. Embrio-fetalna toksičnost je
procijenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca talasastih rebara
zabilježena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima tjelesne
mase majke, sa dozom bez efekta od 75 mg/kg (10-struka izloženost kod
ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji
ukazuju na odlaganje u razvoju su zabilježeni samo u slučaju prisustva
teške toksičnosti za majku, sa dozom bez efekta od 50 mg/kg (9-struka
izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na
pacovima. Nalazi su zapaženi samo u vezi sa toksičnošću za majku sa ≥
150 mg/kg i uključivali su prolazno smanjenje tjelesne mase i smanjenu
motornu aktivnost u F1 generaciji.
Na pacovima je izvedena dvogodišnja studija kancerogenosti sa oralnom
dozom do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri
maksimalnoj preporučenoj dozi). Nijesu zapažena povećanja incidence
tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je izvedena
druga dvogodišnja studija kancerogenosti pri oralnoj dozi do 1000 mg/kg.
Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma
pri ne-efektnoj dozi od 500 mg/kg (59-struka izloženost kod ljudi),
odnosno 100 mg/kg (16-struka izloženost kod ljudi). Smatra se da
povećana incidenca ovih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik
za ljude, na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog
glavnog metabolita, pojave tumora samo kod jedne vrste i visokog odnosa
sistemskog izlaganja pri kojima su se tumori javljali.
U 13-nedjeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na
koži su evidentirane sa dozom ≥ 5 mg/kg/dan. One su se dosljedno
javljale na perifernim djelovima tijela (ruke, stopala, uši i rep). Pri
dozi od 5 mg/kg/dan (približno ekvivalentno PIK-u izlaganja kod ljudi
pri dozi od 100 mg), primijećeni su samo plikovi. Oni su bili
reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji i nijesu bili povezani sa
histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje kože, perutanje kože, kraste
i bol u repu sa pridruženim histopatološkim promjenama su zabilježeni
pri dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta vrijednosti PIK-a
izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije na repu su
zabilježene pri dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Lezije na koži nijesu bile
reverzibilne kod majmuna kojima je davano 160 mg/kg/dan tokom
4-nedjeljnog perioda oporavka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, bezvodna,
Celuloza, mikrokristalna,
Natrijum skrob glikolat (tip A),
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
oPA/Al/PVC//Al blister
Pakovanje: 30 (3x10) tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Agnis®, tableta, 50 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/19/274 - 2325
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Agnis®, tableta, 50 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 01.08.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2019. godine
1. NAZIV LIJEKA
Agnis®, 50 mg, tableta
INN: vildagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 50 mg vildagliptina.
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom: svaka tableta sadrži 47,82 mg
laktoze (bezvodne).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijela do bjeličasta, okrugla, ravna, neobložena tableta, zaobljenih
ivica, promjera 8 mm, sa utisnutom oznakom „50“ na jednoj strani i ravna
na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Vildagliptin je indikovan u terapiji diabetes mellitus-a tipa 2 kod
odraslih:
Kao monoterapija
-kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani samo dijetom i
fizičkom aktivnošću i kod kojih je upotreba metformina neadekvatna zbog
kontraindikacija ili netolerancije.
Kao dvojna terapija u kombinaciji sa:
-metforminom, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije uprkos
maksimalno tolerisanoj dozi
metformina kao monoterapije,
-derivatom sulfonilureje, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom
glikemije uprkos maksimalno tolerisanoj dozi derivata sulfonilureje i
kod kojih je upotreba metformina neadekvatna zbog kontraindikacija ili
netolerancije,
-tiazolidindionom, kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije i
kod kojih je upotreba tiazolidindiona adekvatna.
Kao trojna oralna terapija u kombinaciji sa:
-derivatom sulfonilureje i metforminom kada dijeta i fizička aktivnost
uz dvojnu terapiju ovim ljekovima ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu
glikemije.
Vildagliptin je takođe indikovan za upotrebu u kombinaciji sa insulinom
(sa ili bez metformina) kada dijeta i fizička aktivnost uz stabilnu dozu
insulina ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Kada se upotrebljava kao monoterapija, u kombinaciji sa metforminom, u
kombinaciji sa tiazolidindionom, u kombinaciji sa metforminom i
derivatom sulfonilureje, ili u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez
metformina), preporučena dnevna doza vildagliptina je 100 mg, koja se
daje kao jedna doza od 50 mg ujutro i jedna doza od 50 mg uveče.
Kada se koristi u dvojnoj kombinaciji sa derivatom sulfonilureje,
preporučena doza vildagliptina je 50 mg jednom dnevno koja se uzima
ujutro. U ovoj grupi pacijenata, vildagliptin 100 mg dnevno nije imao
bolji efekat od 50 mg vildagliptina uzetog jednom dnevno.
Kada se primjenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfonilureje, može se
razmotriti niža doza derivata sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Ne preporučuju se doze veće od 100 mg.
Ako se propusti doza lijeka Agnis, treba je uzeti čim se pacijent sjeti.
Dvostruka doza se ne smije uzimati istog dana.
Bezbjednost i efikasnost vildagliptina kao trojne oralne terapije u
kombinaciji sa metforminom i tiazolidindionom nije utvrđena.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti takođe
odjeljke 5.1. i 5.2.)
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≥ 50 ml/min). Kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili u terminalnom
stadijumu bubrežne bolesti (ESRD), preporučena doza lijeka Agnis je 50
mg jednom dnevno (vidjeti takođe odjeljke 4.4, 5.1. i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Agnis ne bi trebalo upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući pacijente koji su prije započinjanja
terapije imali tri puta veće vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT)
ili aspartat aminotransferaze (AST) od normalnih (vidjeti takođe
odjeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Agnis se ne preporučuje kod djece i adolescenata (mlađih od 18
godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Agnis kod djece i adolescenata
(mlađih od 18 godina) nije utvrđena. Nema dostupnih podataka (vidjeti
takođe odjeljak 5.1.).
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Agnis se može primjenjivati sa ili bez hrane (vidjeti takođe
odjeljak 5.2.).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koje pomoćne supstance
navedene u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta
Lijek Agnis nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je neophodan
insulin. Lijek Agnis ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa
dijabetesom tipa 1 ili za terapiju dijabetesne ketoacidoze.
Oštećenje bubrežne funkcije
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa terminalnim stadijumom
bubrežne bolesti (ESRD) koji su na hemodijalizi. Zbog toga lijek Agnis
treba primjenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (vidjeti takođe
odjeljke 4.2, 5.1. i 5.2.).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Agnis ne treba upotrebljavati kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, uključujući pacijente koji su prije započinjanja
terapije imali ALT ili AST 3 puta veće od normalnih vrijednosti (vidjeti
takođe odjeljke 4.2. i 5.2.).
Praćenje enzima jetre
Prijavljeni su rijetki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući
hepatitis). U ovim slučajevima, pacijenti su bili uglavnom asimptomatski
bez kliničkih sekvela i testovi funkcije jetre su se vratili na normalne
vrijednosti poslije prekida terapije. Testove funkcije jetre trebalo bi
izvoditi prije početka terapije lijekom Agnis da bi se utvrdile početne
vrijednosti kod pacijenta. Testove funkcije jetre bi trebalo pratiti
tokom terapije lijekom Agnis u intervalu od 3 mjeseca tokom prve godine
terapije, a nakon toga povremeno. Kod pacijenata kod kojih se razvije
povišenje nivoa transaminaza trebalo bi uraditi drugu procjenu funkcije
jetre, da bi se potvrdio nalaz, i nakon toga treba češće raditi
funkcionalne testove jetre dok se vrijednosti ne vrate u normalu.
Ukoliko se porast nivoa AST ili ALT koji je trostruko viši od normalnih
vrijednosti ili veći održava, preporučuje se prekid terapije lijekom
Agnis.
Pacijenti kod kojih se javi žutica ili drugi znaci koji ukazuju na
disfunkciju jetre treba da prekinu terapiju lijekom Agnis.
Nakon obustavljanja terapije lijekom Agnis i normalizacije funkcionalnih
testova jetre, terapiju lijekom Agnis ne treba ponovo započinjati.
Srčana insuficijencija
Kliničko ispitivanje vildagliptina kod pacijenata sa New York Heart
Association (NYHA) funkcionalnom klasom I-III pokazalo je da liječenje
vildagliptinom nije povezano sa promjenom u funkciji lijeve komore ili
pogoršanjem već postojeće kongestivne srčane insuficijencije u poređenju
sa placebom. Klinička iskustva kod pacijenata sa NYHA funkcionalnom
klasom III liječenih vildagliptinom još uvijek su ograničena, pa se na
temelju rezultata ne mogu donositi zaključci (vidjeti takođe odjeljak
5.1).
Nema iskustva sa primjenom vildagliptina u kliničkim studijama sa
pacijentima NYHA funkcionalne klase IV i zbog toga se ne preporučuje kod
ovih pacijenata.
Poremećaji kože
Kožne lezije, uključujući plikove i ulceracije, koje su se javljale na
ekstremitetima majmuna, prijavljene su u pretkliničkim toksikološkim
studijama (vidjeti odjeljak 5.3). Iako se kožne lezije nijesu javljale
sa povišenom incidencom u kliničkim studijama, postoje ograničena
iskustva kod pacijenata sa dijabetesom koji su imali komplikacije na
koži. Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
buloznog i eksfolijativnog oštećenja na koži. Zbog toga, radi održavanje
rutinske njege pacijenata sa dijabetesom, preporučuje se praćenje kožnih
poremećaja kao što su plikovi i ulceracije.
Akutni pankreatitis
Primjena vildagliptina je bila povezana sa rizikom od pojave akutnog
pankreatitisa. Pacijente bi trebalo informisati o prirodi simptoma
akutnog pankreatitisa.
Ako se sumnja na pankreatitis, uzimanje vildagliptina treba obustaviti;
ako je potvrđeno stanje akutnog pankreatitisa, ne treba započinjati sa
ponovnom primjenom vildagliptina. Potreban je oprez kod pacijenata koji
su imali akutni pankreatitis u anamnezi.
Hipoglikemija
Poznato je da derivati sulfonilureje izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti
koji primaju vildagliptin u kombinaciji sa derivatom sulfonilureje mogu
biti pod rizikom od razvoja hipoglikemije. Stoga, može se razmotriti
niža doza derivata sulfonilureje kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije.
Pomoćne supstance
Agnis tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima nepodnošenja galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima koji se
uzimaju istovremeno. Pošto vildagliptin nije supstrat za citohrom P
(CYP) 450 enzime niti inhibira ili indukuje CYP 450 enzime, mala je
vjerovatnoća interakcije sa aktivnim supstancama koje su supstrati,
inhibitori ili induktori ovih enzima.
Kombinacija sa pioglitazonom, metforminom i gliburidom
Rezultati studija sprovedenih sa ovim oralnim antidijabeticima nijesu
pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
Digoksin (Pgp supstrat), varfarin (CYP2C9 supstrat)
Kliničke studije izvedene na zdravim ispitanicima nijesu pokazale
klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Ipak, ovo nije potvrđeno
u ciljnoj populaciji.
Kombinacija sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom ili simvastatinom
Studije interakcije sa drugim ljekovima na zdravim dobrovoljcima su
sprovedene sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U
ovim studijama nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke
interakcije nakon istovremene primjene sa vildagliptinom.
Kombinacija sa ACE inhibitorima
Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju ACE inhibitore (vidjeti odjeljak 4.8).
Kao i kod drugih oralnih antidijabetika, hipoglikemijski efekat
vildagliptina može biti umanjen izvjesnim aktivnim supstancama,
uključujući tiazide, kortikosteroide, tireoidne ljekove i
simpatomimetike.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Agnis na plodnost kod
ljudi (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi vildagliptina kod trudnica.
Studije sa životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri visokim
dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.
Zbog nedovoljno podataka o primjeni lijeka kod ljudi, lijek Agnis se ne
smije uzimati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u humano mlijeko. Studije sa
životinjama su pokazale da se vildagliptin izlučuje u mlijeko. Lijek
Agnis ne treba upotrebljavati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o efektima na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao neželjenu
reakciju, treba da izbegavaju upravljanje vozilima ili rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
+:------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Podaci o bezbjednosti dobijeni su od ukupno 3784 pacijenata izloženih dnevnoj |
| dozi vildagliptina od 50 mg (jednom dnevno) ili 100 mg (50 mg dva puta dnevno |
| ili 100 mg jednom dnevno) u kontrolisanim studijama koje su trajale najmanje |
| 12 nedjelja. Od ovih pacijenata, 2264 pacijenata su uzimali vildagliptin kao |
| monoterapiju a 1520 pacijenata je uzimalo vildagliptin u kombinaciji sa |
| drugim ljekovima. 2682 pacijenata su uzimali 100 mg dnevno vildagliptina (ili |
| 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno) a 1102 pacijenta je uzimalo |
| 50 mg vildagliptina jednom dnevno. |
| |
| Većina neželjenih reakcija iz ovih studija su bile blage i prolazne, i nisu |
| zahtijevale prekid terapije. Nije pronađena povezanost između neželjenih |
| reakcija i starosti, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne |
| doze. |
| |
| Prijavljivani su rijetki slučajevi disfunkcije jetre (uključujući hepatitis). |
| U ovim slučajevima, pacijenti su uglavnom bili asimptomatski bez kliničkih |
| sekvela, a funkcija jetre se normalizovala poslije prekida terapije. Prema |
| podacima iz studija kontrolisane monoterapije i dodatne terapije u trajanju |
| do 24 nedjelje, incidenca povišenih vrijednosti ALT i AST ≥ 3 puta od |
| normalnih vrijednosti (klasifikovane kao prisutne vrijednosti na najmanje dva |
| uzastopna mjerenja ili na finalnom pregledu tokom terapije) je bila 0,2%, |
| 0,3% i 0,2% za: 50 mg vildagliptina jednom dnevno, 50 mg vildagliptina dva |
| puta dnevno i sve uporedne ljekove. Ova povišenja vrijednosti transaminaza su |
| uglavnom asimptomatska, ne-progresivna po karakteru i nijesu povezana sa |
| holestazom ili žuticom. |
| |
| Prijavljivani su rijetki slučajevi angioedema sa vildagliptinom, i to sa |
| sličnom stopom kao i u kontrolnoj grupi. Veći dio slučajeva je prijavljivan |
| kada je vildagliptin dat u kombinaciji sa inhibitorima |
| angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE-inhibitor). Većina događaja je bila |
| blaga po težini i nestajala je sa nastavkom terapije vildagliptinom. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u |
| dvostruko-slijepim studijama kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene |
| su ispod za svaku indikaciju prema klasi sistema organa i apsolutnoj |
| učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često |
| (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do |
| <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na |
| osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su |
| prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Kombinacija sa metforminom |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg |
| vildagliptina dnevno u kombinaciji sa metforminom u dvostruko-slijepoj |
| studiji (N=208) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Često | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Tremor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Zamor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Mučnina | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 100 mg vildagliptina |
| dnevno + metformin, nije prijavljeno obustavljanje terapije zbog neželjenih |
| reakcija ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptina dnevno + metformin ni |
| u grupi sa placebom + metformin. |
| |
| U kliničkim studijama, incidenca hipoglikemije je bila česta, kod pacijenata |
| koji su uzimali 100 mg vildagliptin u kombinaciji sa metforminom (1%) i |
| povremena, kod pacijenata koji su uzimali placebo + metformin (0,4%). Nijesu |
| prijavljeni događaji teške hipoglikemije u grupi sa vildagliptinom. |
| |
| U kliničkim studijama, tjelesna masa se nije mijenjala u odnosu na početne |
| vrijednosti kada je 100 mg vildagliptina dnevno dodato metforminu (+0,2 kg za |
| vildagliptin i -1,0kg za placebo). |
| |
| Kliničke studije u trajanju više od 2 godine nijesu pokazale nijedan dodatni |
| bezbjednosni signal ili nepredviđeni rizik kada je vildagliptin dodat |
| metforminu. |
| |
| Kombinacija sa sulfonilurejom |
| |
| Tabela 2 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 50 mg |
| vildagliptina u |
| |
| kombinaciji sa sulfonilurejom u dvostruko-slijepoj studiji (N=170) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Veoma rijetko | Nazofaringitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Tremor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Astenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Opstipacija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 50 mg vildagliptina + |
| sulfonilureja, ukupna incidenca obustavljanja primjene lijeka zbog neželjenih |
| reakcija je bila 0,6% u terapijskoj grupi 50 mg vildagliptina + sulfonilureja |
| nasuprot 0% u terapijskoj grupi placebo + sulfonilureja. |
| |
| U kliničkim studijama, incidenca hipoglikemije kada je 50 mg vildagliptina |
| jednom dnevno dodato glimepiridu bila je 1,2% nasuprot 0,6% za placebo + |
| glimepirid. U grupi sa vildagliptinom nijesu prijavljeni događaji teške |
| hipoglikemije. |
| |
| U kliničkim studijama tjelesna masa se nije mijenjala u odnosu na početne |
| vrijednosti kada je 50 mg vildagliptina dnevno dodato glimepiridu (-0,1 kg za |
| vildagliptin i -0,4 kg za placebo). |
| |
| Kombinacija sa tiazolidindionom |
| |
| Tabela 3 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg |
| vildagliptina dnevno u kombinaciji sa tiazolidindionom u dvostruko-slijepoj |
| studiji (N=158) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Često | Povećanje tjelesne mase | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Astenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Periferni edem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom 100 mg vildagliptina |
| dnevno + tiazolidindion, nijesu prijavljena obustavljanja lijeka zbog |
| neželjenih reakcija ni u terapijskoj grupi sa 100 mg vildagliptina dnevno + |
| tiazolidindion niti u terapijskoj grupi sa placebom + tiazolidindion. |
| |
| U kliničkim studijama incidenca hipoglikemije bila je povremena kod |
| pacijenata koji su uzimali vildagliptin + pioglitazon (0,6%) ali je bila |
| česta kod pacijenata koji su uzimali placebo + pioglitazon (1,9%). Nijesu |
| prijavljeni događaji teške hipoglikemije u grupi sa vildagliptinom. |
| |
| U studiji dodatne terapije sa pioglitazonom, apsolutni porast tjelesne mase |
| sa placebom je bio 1,4 kg nasuprot 2,7 kg sa 100 mg vildagliptina dnevno. |
| |
| Incidenca perifernog edema kada je 100 mg vildagliptina dnevno dodato |
| maksimalnoj dozi već uzimanog pioglitazona (45 mg jednom dnevno) je bila 7,0% |
| u poređenju sa 2,5%, pojedinačno uzimanog pioglitazona. |
| |
| Monoterapija |
| |
| Tabela 4 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su uzimali 100 mg |
| vildagliptina dnevno kao monoterapiju u dvostruko-slijepoj studiji (N=1855) |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Veoma rijetko | Infekcije gornjeg dijela | |
| | | respiratornog trakta | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Veoma rijetko | Nazofaringitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Periferni edem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Opstipacija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Artralgija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Dodatno, u kontrolisanim studijama monoterapije sa vildagliptinom, ukupna |
| incidenca obustavljanja terapije zbog neželjenih reakcija nije bila veća kod |
| pacijenata liječenih sa 100 mg vildagliptina dnevno (0,3%) u odnosu na |
| placebo (0,6%) ili komparativne ljekove (0,5%). |
| |
| U komparativnim kontrolisanim studijama monoterapije, hipoglikemija je bila |
| povremena, i prijavljena kod 0,4% (7 od 1855) pacijenata liječenih sa 100 mg |
| vildagliptina dnevno u poređenju sa 0,2% (2 od 1082) pacijenata u grupi |
| liječenih aktivnim komparatorom ili placebom, bez prijavljenih teških ili |
| ozbiljnih događaja. |
| |
| U kliničkim studijama, tjelesna masa se nije mijenjala od početnih |
| vrijednosti kada je 100 mg vildagliptina dnevno dato kao monoterapija (-0,3 |
| kg za vildagliptin i -1,3 kg za placebo). |
| |
| Kliničke studije koje su trajale do 2 godine nijesu pokazale nijedan dodatni |
| bezbjednosni signal ili nepredviđeni rizik u monoterapiji vildagliptinom. |
| |
| Kombinacija sa metforminom i sulfonilurejom |
| |
| Tabela 5 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali |
| vildagliptin dva puta na dan u kombinaciji s metforminom i sulfonilurejom |
| (N=157) |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Često | Hipoglikemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou nervnog sistema | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica, tremor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou kože i | | |
| | potkožnog tkiva | | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Hiperhidroza | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Astenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Nije bilo povlačenja iz ispitivanja usljed prijavljenih neželjenih reakcija u |
| grupi koja je primala terapiju vildagliptinom uz metformin i glimepirid u |
| odnosu na 0,6% u grupi koja je primala terapiju |
| |
| placebom uz metformin i glimepirid. |
| |
| Incidenca hipoglikemije bila je česta u obje grupe ispitanika (5,1% u grupi |
| koja je primala terapiju vildagliptinom uz metformin i glimepirid u odnosu na |
| 1,9% u grupi koja je primala placebo uz metformin i glimepirid). U grupi |
| liječenoj vildagliptinom prijavljen je jedan teški hipoglikemijski događaj. |
| |
| Na kraju ispitivanja efekat na srednju vrijednost tjelesne težine bio je |
| neutralan (+0,6 kg u grupi liječenoj vildagliptinom i -0.1 kg u grupi |
| liječenoj placebom). |
| |
| Kombinacija sa insulinom |
| |
| Tabela 6 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali |
| vidagliptin 100 mg na dan u kombinaciji s insulinom (sa ili bez metformina) u |
| dvostruko slijepim ispitivanjima (N=371) |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| -------------------------------- -------------------------------------- |
| Često Sniženje glukoze u krvi |
| |
| Poremećaji na niovu nervnog |
| sistema |
| |
| Često Glavobolja, drhtavica |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Često Mučnina, gastroezofagealna refluksna |
| bolest |
| |
| Povremeno Proliv, flatulencija |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima se primjenjivao vildagliptin |
| 50 mg dvaputa dnevno u |
| |
| kombinaciji sa insulinom, sa ili bez istovremene terapije metforminom, ukupna |
| incidenca povlačenja iz |
| |
| ispitivanja usljed neželjenih reakcija bila je 0,3% u grupi liječenoj |
| vildagliptinom, dok u grupi koja je |
| |
| primala placebo nije bilo povlačenja iz ispitivanja. |
| |
| Incidenca hipoglikemije bila je slična u obje grupe ispitanika (14.0% u grupi |
| na vildagliptinu u |
| |
| odnosu na 16,4% u grupi na placebu). Dva pacijenta prijavila su teške |
| hipoglikemijske događaje u |
| |
| grupi liječenoj vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi liječenoj placebom. |
| |
| Na kraju ispitivanja, efekat na srednju vrijednost tjelesne težine bio je |
| neutralan (promjena od +0,6 kg |
| |
| u odnosu na početnu vrijednost u grupi liječenoj vildagliptinom, dok u grupi |
| liječenoj placebom |
| |
| nije bilo promjene tjelesne težine). |
| |
| Postmarkentiško iskustvo |
| |
| Tabela 7 Postmarketinška neželjena dejstva |
| |
| +---------------------------------------------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +:====================================+:====================================+ |
| | Nepoznato | Pankreatitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Hepatitis (reverzibilan po | |
| | | prestanku primjene lijeka) | |
| | | | |
| | | Abnormalni testovi funkcije jetre | |
| | | (reverzibilni po prestanku | |
| | | korištenja lijeka) | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Mijalgija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivovu kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Urtikarija | |
| | +-------------------------------------+ |
| | | Bulozne ili eksfolijativne kožne | |
| | | lezije,uključujući bulozni | |
| | | pemfigoid | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
+-------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Podaci koji se tiču predoziranja vildagliptinom su ograničeni.
Simptomi
Informacije o vjerovatnim simptomima predoziranja su uzeti iz studije
tolerancije rastućih doza sa zdravim ispitanicima koji su uzimali
vildagliptin tokom 10 dana. Sa 400 mg, postojalo je tri slučaja sa
bolovima u mišićima, i pojedinačni slučajevi blage i prolazne
parestezije, groznice, edema i prolaznog povećanja nivoa lipaza. Sa 600
mg, jedan ispitanik je imao edem stopala i ruku, povišenje nivoa
kreatinin fosfokinaze (CPK), aspartat aminotransferaze (AST),
C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Druga tri ispitanika su imala
edem stopala, sa parestezijom u dva slučaja. Svi simptomi i
laboratorijske abnormalnosti su nestajali bez liječenja nakon prekida
studije sa lijekom.
Vođenje terapije
U slučaju predoziranja, preporučuje se suportivna terapija. Vildagliptin
se ne može ukloniti dijalizom. Ipak, glavni hidrolitički metabolit (LAY
151) se može ukloniti hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antidijabetici, inhibitori dipeptidil peptidaze
4 (DDP-4)
ATC kod: A10BH02
Vildagliptin, pripadnik klase pojačivača funkcije Langerhansovih
ostrvaca, je moćan i selektivan inhibitor dipeptidil peptidaze 4
(DPP-4).
Mehanizam djelovanja
Primjena vildagliptina dovodi do brze i kompletne inhibicije aktivnosti
DPP-4, dovodeći do povišenja endogenih nivoa inkretinskih hormona GLP-1
(peptid sličan glukagonu 1) i GIP (glukozo-zavisni insulinotropni
polipeptid) našte i postprandijalno.
Farmakodinamski efekat
Povišenjem endogenih nivoa ovih inkretinskih hormona, vildagliptin
pojačava osjetljivost beta-ćelija na glukozu, dovodeći do poboljšane
glukozo-zavisne sekrecije insulina. Terapija sa 50-100 mg vildagliptina
dnevno kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 značajno poboljšava funkciju
markera beta-ćelija uključujući HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β),
odnos proinsulina prema insulinu i parametre odgovora beta-ćelija iz
testa tolerancije obroka sa čestim uzorkovanjem. Kod ispitanika koji
nemaju dijabetes (normalna glikemija), vildagliptin ne stimuliše
sekreciju insulina niti smanjuje nivo glukoze.
Povećanjem nivoa endogenog GLP-1, vildagliptin takođe pojačava
osjetljivost alfa-ćelija na glukozu, dovodeći do sekrecije glukagona
koja je više glukozo-odgovarajuća.
Pojačano povećanje insulin/glukagon odnosa tokom hiperglikemije nastale
zbog povišenog nivoa inkretinskih hormona rezultuje padom hepatičke
produkcije glukoze našte i postprandijalno, što dovodi do smanjivanja
glikemije.
Poznati efekti povišenog nivoa GLP-1, koji dovode do odlaganja
pražnjenja želuca, nijesu zabilježeni kod terapije vildagliptinom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Više od 15000 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 učestvovalo je u
dvostruko-slijepim placebo- ili aktivno kontrolisanim kliničkim
studijama tokom više od 2 godine trajanja terapije. U ovim studijama,
vildagliptin je uzimalo više od 9000 pacijenata sa dnevnom dozom od 50
mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 100 mg jednom dnevno. Više
od 5000 muškaraca i više od 4000 žena je dobilo 50 mg ili 100 mg
vildagliptina dnevno.Više od 1900 pacijenata koji su uzimali 50 mg
vildagliptina jednom dnevno ili 100 mg dnevno bili su ≥ 65 godina
starosti. U ovim studijama vildagliptin je dat kao monoterapija kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji nijesu uzimali ljekove ili je dat
u kombinaciji kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom ostvarenom drugim
ljekovima za terapiju dijabetesa.
Sveukupno, vildagliptin je poboljšavao kontrolu glikemije kada je dat
kao monoterapija ili kada se koristio u kombinaciji sa metforminom,
derivatom sulfonilureje i tiazolidindionom, mjereno prema klinički
značajnom smanjenju HbA_(1c) od početnih vrijednosti do parametara u
studiji (vidjeti Tabelu 8).
U kliničkim studijama, amplituda smanjenja HbA_(1c) sa vildagliptinom
bila je veća kod pacijenata sa većim početnim vrijednostima HbA_(1c).
U 52-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin
(50 mg dvaput dnevno) je smanjio početne vrijednosti HbA_(1c) za -1% u
odnosu na -1,6% sa metforminom (titrirano do 2 g/dnevno), statistička
neinferiornost nije postignuta. Pacijenti na terapiji vildagliptinom
prijavili su značajno nižu incidencu gastrointestinalnih neželjenih
reakcija nasuprot onih na terapiji metforminom.
U 24-nedjeljnoj dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji, vildagliptin
(50 mg dvaput dnevno) je upoređivan sa rosiglitazonom (8 mg jedanput
dnevno). Prosječno smanjenje je bilo -1,20% sa vildagliptinom i -1,48%
sa rosiglitazonom kod pacijenata sa prosječnim početnim vrijednostima
HbA_(1c) od 8,7%. Pacijenti koji su uzimali rosiglitazon imali su
prosječno povećanje tjelesne mase (+1,6 kg) dok oni koji su uzimali
vildagliptin nijesu imali povećanje tjelesne mase (-0,3 kg). Incidenca
perifernog edema je bila niža u grupi sa vildagliptinom nego u grupi sa
rosiglitazonom (2,1% nasuprot 4,1%).
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput
dnevno) je upoređivan sa gliklazidom (do 320 mg/dan). Poslije dvije
godine, prosječno smanjenje HbA_(1c) je bilo -0,5% za vildagliptin i
-0,6% za gliklazid, od prosječnih početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%.
Statistička neinferiornost nije postignuta. Vildagliptin je bio povezan
sa manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).
U 24-nedjeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je
upoređivan sa pioglitazonom (30 mg jedanput dnevno) kod pacijenata koji
nijesu postigli adekvatnu kontrolu metforminom (prosječna dnevna doza:
2020 mg). Prosječna smanjenja od početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,4%
su bila -0,9% za vildagliptin koji je dodat metforminu i -1,0% sa
pioglitazonom koji je dodat metforminu. Prosječno povećanje tjelesne
mase od +1,9 kg je zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali
pioglitazon koji je dodat metforminu, u odnosu na +0,3 kg kod onih koji
su uzimali vildagliptin koji je dodat metforminu.
U kliničkoj studiji koja je trajala 2 godine, vildagliptin (50 mg dvaput
dnevno) je upoređivan sa glimepiridom (do 6 mg/dan - prosječna doza za
dvije godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih metforminom (prosječna
dnevna doza: 1894 mg). Poslije 1 godine prosječno smanjenje HbA_(1c) je
bilo -0,4% sa vildagliptinom koji je dodat metforminu i -0,5% sa
glimepiridom koji je dodat metforminu, od početnih vrijednosti HbA_(1c)
od 7,3%. Promjena tjelesne mase sa vildagliptinom je bila -0,2 kg
nasuprot +1,6 kg sa glimepiridom. Incidenca hipoglikemije je bila
značajno niža u grupi sa vildagliptinom (1,7%) u odnosu na grupu sa
glimepiridom (16,2%). Pri određivanju parametara studije (2 godine),
HbA_(1c) je bio sličan početnim vrijednostima u obije terapijske grupe,
a razlike u tjelesnoj masi i hipoglikemiji su se održavale.
U 52-nedjeljnoj studiji, vildagliptin (50 mg dvaput dnevno) je
upoređivan sa gliklazidom (prosječna dnevna doza: 229,5 mg) kod
pacijenata koji nijesu imali adekvatnu kontrolu sa metforminom (doze
metformina na početku 1982 mg/dan). Poslije 1 godine, prosječno
smanjenje HbA_(1c) je bilo -0,81% sa vildagliptinom koji je dodat
metforminu (prosječna početna vrijednost HbA_(1c) 8,4%) i -0,85% sa
gliklazidom koji je dodat metforminu (prosječna početna vrijednost
HbA_(1c) 8,5%); statistička neinferiornost je postignuta (95% CI -0,11 –
0,20). Promjena tjelesne mase sa vildagliptinom je bila +0,1 kg u
poređenju sa porastom tjelesne mase od +1,4 kg sa gliklazidom.
U 24-nedjeljnoj studiji, procjenjivana je efikasnost fiksne dozne
kombinacije vildagliptina i metformina (postepeno titrirano u dozama od
50 mg/500 mg dvaput dnevno ili 50 mg/1000 mg dvaput dnevno) kao
inicijalne terapije kod pacijenata koji se ranije nijesu liječili.
Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvaput dnevno smanjio je HbA_(1c)
za -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvaput dnevno za -1,61%,
metformin 1000 mg dvaput dnevno za -1,36% i vildagliptin 50 mg dvaput
dnevno za -1,09% od početnih vrijednosti HbA_(1c) od 8,6%. Smanjivanje
HbA_(1c) je bilo veće kod pacijenata koji su imali početne vrijednosti
≥10,0%.
Multicentrična, randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana
studija u trajanju od 24 nedjelje je sprovedena kako bi se ocijenio
efekat terapije vildagliptinom datim 50 mg jednom dnevno u poređenju sa
placebom kod 515 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umjerenim oštećenjem
bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem bubrega (N=221). 68,8% pacijenata
sa umjerenim i 80,5% pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega su liječeni
insulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega vildagliptin je značajno
smanjio HbA_(1c) u poređenju s placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na
srednju početnu vrijednost od 7,9%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA_(1c) u poređenju s
placebom (razlika od -0,56%) u odnosu na srednju početnu vrijednost od
7,7%.
24-nedjeljno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje sprovedeno je kod 318 pacijenata kako bi se procijenila
efikasnost i bezbjednost primjene vildagliptina (50 mg dvaput dnevno) u
kombinaciji sa metforminom (≥1500 mg jedanput dnevno) i glimepiridom (≥4
mg jedanput dnevno). Vildagliptin u kombinaciji s metforminom i
glimepiridom značajno je snizio HbA1c u poređenju s placebom. Srednje
sniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu
vrijednost HbA1c od 8,8% bilo je -0,76%.
24-nedjeljno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje sprovedeno je kod 449 pacijenta kako bi se ocijenila
efikasnost i bezbjednost primjene vildagliptina (50 mg jedanput dnevno)
u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili premiksovanog insulina
(srednja dnevna doza od 41 jedinice), uz istovremenu primjenu metformina
(N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u
kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA_(1c) u poređenju s
placebom. U ukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom
na placebo, u odnosu na srednju početnu vrijednost HbA_(1c) 8,8% bilo je
-0,72%. U podgrupama liječenim insulinom sa ili bez istovremene primjene
metformina srednje sniženje HbA_(1c), prilagođeno s obzirom na placebo,
bilo je -0,63%, odnosno -0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj
populaciji bila je 8,4% u grupi liječenoj vildagliptinom, odnosno 7,2% u
grupi liječenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin
nije došlo do povećanja tjelesne težine (+0,2 kg), dok je kod onih
pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja tjelesne težine
(-0,7 kg).
U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju pacijenata s uznapredovalim
dijabetesom tipa 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta
odgovarajuća kontrola (prosječna doza insulina kraćeg ili dužeg
djelovanja 80 IU/dan), srednje sniženje HbA_(1c) kad je vildagliptin (50
mg jedanput dnevno) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno veće
nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%).
Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom
nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje u trajanju
od 52 nedjelje sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA funkcionalna klasa I‑III) da
bi se ocijenio efekat vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u
poređenu sa placebom (N=126) na ejekcionu frakciju lijeve komore (eng.
left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan
s promjenom u funkciji lijeve komore ili pogoršanjem već postojeće
kongestivne srčane insuficijencije. Procijenjeni kardiovaskularni
događaji bili su uopšteno uravnoteženi. Bilo je više kardiovaskularnih
događaja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III
liječenih vildagliptinom u poređenju sa placebom. Međutim, postojale su
nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a
broj događaja bio je nizak, što onemogućuje čvrste zaključke.
Vildagliptin je značajno smanjio HbA_(1c) poređenju sa placebom (razlika
0,6%) od srednje početne vrijednosti od 7,8% nakon 16 nedjelja. U
podgrupi sa NYHA klasom III, smanjenje HbA_(1c) u poređenju sa placebom
bilo je manje (razlika 0,3%), ali taj je zaključak ograničen malim
brojem pacijenata (n=44). Incidenca hipoglikemije u cjelokupnoj
populaciji bila je 4,7% u grupi koja je primala vildagliptin i 5,6% u
grupi koja je primala placebo.
Kardiovaskularni rizik
Sprovedena je meta-analiza nezavisno i prospektivno utvrđenih
kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih studija monoterapije i
kombinovane terapije, faza III i IV trajanja do više od 2 godine
(srednje vrijeme izloženosti bilo je 50 nedjelja za vildagliptin i 49
nedjelje za komparatore) i pokazala je da liječenje vildagliptinom nije
bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa
komparatorima. Kompozitna mjera ishoda za ozbiljne kardiovaskularne
neželjene događaje (OKVND) koji uključuju i akutni infarkt miokarda,
šlog ili kardiovaskularnu smrt, bila je slična za vildagliptin u
poređenju sa kombinovanim aktivnim i placebo komparatorima [odnos rizika
po Mantel–Haenszel-ovoj metodi (MH OR) 0,82 (95% CI 0,61‑1,11)].
Ozbiljni kardiovaskularni neželjeni događaji dogodili su se kod 83 od
9599 (0,86%) pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 85 od 7102
(1,20%) pacijenata u grupi koja je primala komparator. Procjena svake
pojedinačne komponente OKVND nije pokazala povećani rizik (sličan MH
OR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije (SI), definisani kao
srčana insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju ili novi slučajevi
srčane insuficijencije, prijavljeni su kod 41 (0,43%) pacijenata
liječenih vildagliptinom i kod 32 (0,45%) pacijenata liječenih
komparatorima sa MH odnosom rizika 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
Tabela 8 Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u
placebo-kontrolisanim studijama monoterapije i u studijama dodatne
kombinovane terapije (primarna efikasnost ITT populacije)
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Placebo-kontrolisane | Prosječna početna | Prosječna promjena | Placebo-korigovana |
| studije monoterapije | vrijednost HbA1c | od početnih | prosječna promjena |
| | (%) | vrijednosti | HbA_(1c) (%) u 24. |
| | | HbA_(1c) (%) u 24. | nedjelji (95%CI) |
| | | nedjelji | |
+:=====================+:===================+:===================+:===================+
| Studija 2301: | 8,6 | -0,8 | -0,5* (-0,8, -0,1) |
| Vildagliptin 50 mg | | | |
| dvaput dnevno (N=90) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Studija 2384: | 8,4 | -0,7 | -0,7* (-1,1, -0,4) |
| Vildagliptin 50 mg | | | |
| dvaput dnevno (N=79) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p<0,05 za poređenje nasuprot placebu |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije dodatne/kombinovane terapije |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,4 | -0,9 | -1,1* (-1,4, -0,8) |
| dvaput dnevno + | | | |
| metformin (N=143) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,5 | -0,6 | -0,6* (-0,9, -0,4) |
| dnevno + glimepirid | | | |
| (N=132) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,7 | -1,0 | -0,7* (-0,9, -0,4) |
| dvaput dnevno + | | | |
| pioglitazon (N=136) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vildagliptin 50 mg | 8,8 | -1,0 | -0,8* (-1,0, -0,5) |
| dvaput dnevno | | | |
| | | | |
| +metformin+ | | | |
| | | | |
| glimepirid | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *p<0,05 za poređenje nasuprot |
| |
| placebo+komparator |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja sa vildagliptinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za dijabetes tipa 2 (vidjeti odjeljak 4.2. za informacije o upotrebi u
pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralnog davanja našte, vildagliptin se brzo resorbuje, sa
maksimalnom koncentracijom u plazmi postignutom za 1,7 h. Hrana blago
odlaže vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 h, ali ne
mijenja ukupnu izloženost (PIK). Uzimanje vildagliptina sa hranom dovelo
je do smanjenja C_(max) (19%). Ipak, amplituda promjene nije klinički
značajna, tako da se lijek Agnis može uzimati sa ili bez hrane.
Apsolutna bioraspoloživost je 85%.
Distribucija
Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%), a
distribucija vildagliptina je podjednaka između plazme i eritrocita.
Srednji volumen raspodjele vildagliptina u ravnotežnom stanju nakon
intravenskog davanja (V_(ss)) je 71 litar, što sugeriše ekstravaskularnu
raspodjelu.
Biotransformacija
Metabolizam je glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi, na koji
odlazi 69% doze. Glavni metabolit
(LAY151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano-dijela,
na koji odlazi 57% doze, koji je praćen proizvodom amidne hidrolize (4%
doze). In vitro podaci na mikrozomima humanog bubrega ukazuju na to da
bubreg može biti jedan od glavnih organa koji doprinosi hidrolizi
vildagliptina do njegovog glavnog inaktivnog metabolita, LAY151. DPP-4
djelimično doprinosi hidrolizi vildagliptina, na osnovu in vivo studije
na DPP-4 deficijentnim pacovima. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima
CYP P450 u mjerljivom opsegu. Prema tome, metabolički klirens
vildagliptina nije zahvaćen djelovanjem istovremeno primjenjivanih
ljekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP450. In vitro studije su
pokazale da vildagliptin ne inhibira/indukuje enzime citohroma CYP450.
Zbog toga, nije vjerovatno da će vildagliptin uticati na metabolički
klirens istovremeno primjenjivanih ljekova koji se metabolišu preko CYP
1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.
Eliminacija
Nakon oralnog davanja [¹⁴C] vildagliptina, približno 85% doze se
izlučuje u urin, a 15% doze se nalazi u fecesu. Na izlučivanje preko
bubrega nepromijenjenog vildagliptina odlazi 23% doze nakon oralnog
uzimanja. Nakon intravenskog davanja zdravim osobama, ukupni plazma
klirens vildagliptina je 41 l/h a bubrežni klirens vildagliptina je 13
l/h. Poluvrijeme eliminacije poslije intravenskog davanja je približno
2h. Poluvrijeme eliminacije nakon oralnog uzimanja je približno 3h.
Linearnost/nelinearnost
C_(max) vildagliptina i PIK vildagliptina rastu na približno dozno
proporcionalni način u okviru terapijskih opsega doze.
Karakteristike posebnih grupa pacijenata
Pol
Nijesu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici
vildagliptina između zdravih žena i muškaraca u širokom rasponu godina
starosti i indeksa tjelesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4
vildagliptinom.
Godine starosti
Kod zdravih starijih ispitanika (≥70 godina), ukupna izloženost
vildagliptinu (10mg jednom dnevno) je bila povećana za 32%, sa porastom
od 18% u maksimalnoj koncentraciji u plazmi u poređenju sa mlađim
zdravim ispitanicima (18-40 godina). Ove promjene se ipak ne smatraju
klinički značajnim. Godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4
vildagliptina.
Poremećaj funkcije jetre
Dejstvo poremećene funkcije jetre na farmakokinetiku vildagliptina
ispitivano je kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim poremećajem
funkcije jetre na osnovu Child-Pugh skora (u rasponu od 6 za blagi do 12
za teški oblik) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost
vildagliptinu poslije pojedinačne doze kod pacijenata sa blagim i
umjerenim poremećajem funkcije jetre bila je smanjena (20%, odnosno 8%),
dok je izloženost vildagliptinu za pacijente sa teškim poremećajem bila
povećana za 22%. Maksimalna promjena (povećanje ili smanjenje)
izloženosti vildagliptinu je ~30%, što se ne smatra klinički značajnim.
Nije bilo korelacije između težine poremećaja funkcije jetre i promjena
u izloženosti vildagliptinu.
Poremećaj funkcije bubrega
Otvoreno ispitivanje sa višestrukim dozama bilo je sprovedeno kako bi se
ocijenila farmakokinetika niže terapijske doze vildagliptina (50 mg
jednom dnevno) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog
oštećenja bubrega definisanog klirensom kreatinina (blago: 50 do < 80
ml/min, umjereno: 30 do < 50 ml/min i teško: < 30 ml/min) u poređenju s
normalnim zdravim kontrolnim ispitanicima.
PIK vildagliptina povećao se u prosjeku 1,4; 1,7 odnosno 2 puta kod
pacijenata sa blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega, u
poređenju s normalnim zdravim ispitanicima. PIK metabolita LAY151 i
BQS867 povećao se u prosjeku oko 1,5; 3 odnosno 7 puta kod pacijenata s
blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega. Ograničeni podaci
dobijeni od pacijenata koji su u završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD)
upućuju da je izloženost vildagliptinu slična onoj kod pacijenata s
teškim oštećenjem bubrega. Koncentracije LAY151 bile su otprilike 2-3
puta više nego kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.
Vildagliptin je bio uklonjen hemodijalizom u ograničenoj mjeri (3% tokom
hemodijalize u trajanju od 3-4 sata, a koja je počela 4 sata nakon
doziranja).
Etnička grupa
Ograničeni podaci ukazuju da rasa nema nikakav značajan uticaj na
farmakokinetiku vildagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Zapažena su odlaganja u intra-kardijalnom sprovođenju impulsa kod pasa
sa dozom bez efekta od 15 mg/kg (7-struka izloženost kod ljudi na osnovu
C_(max)).
Akumulacija pjenastih alveolarnih makrofaga u plućima je zabilježena kod
pacova i miševa. Doza bez efekta kod pacova je bila 25 mg/kg (5-struka
izloženost kod ljudi na osnovu PIK-a) i kod miševa 750 mg/kg (142-struka
izloženost kod ljudi).
Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, mukiodna stolica,
dijareja i pri višim dozama, krv u stolici su zabilježeni kod pasa. Nivo
bez efekta nije utvrđen.
Vildagliptin nije bio mutagen u konvencionalnim in vitro i in vivo
testovima genotoksičnosti.
Studije fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nijesu
otkrile dokaze o oštećenju fertiliteta, reproduktivnosti ili ranog
embrionalnog razvoja sa vildagliptinom. Embrio-fetalna toksičnost je
procijenjena kod pacova i kunića. Povećana incidenca talasastih rebara
zabilježena kod pacova je povezana sa smanjenim parametrima tjelesne
mase majke, sa dozom bez efekta od 75 mg/kg (10-struka izloženost kod
ljudi). Kod kunića, smanjena masa fetusa i skeletni varijeteti koji
ukazuju na odlaganje u razvoju su zabilježeni samo u slučaju prisustva
teške toksičnosti za majku, sa dozom bez efekta od 50 mg/kg (9-struka
izloženost kod ljudi). Pre- i postnatalne studije razvoja su izvedene na
pacovima. Nalazi su zapaženi samo u vezi sa toksičnošću za majku sa ≥
150 mg/kg i uključivali su prolazno smanjenje tjelesne mase i smanjenu
motornu aktivnost u F1 generaciji.
Na pacovima je izvedena dvogodišnja studija kancerogenosti sa oralnom
dozom do 900 mg/kg (približno 200 puta izloženosti kod ljudi pri
maksimalnoj preporučenoj dozi). Nijesu zapažena povećanja incidence
tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Na miševima je izvedena
druga dvogodišnja studija kancerogenosti pri oralnoj dozi do 1000 mg/kg.
Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke i hemangiosarkoma
pri ne-efektnoj dozi od 500 mg/kg (59-struka izloženost kod ljudi),
odnosno 100 mg/kg (16-struka izloženost kod ljudi). Smatra se da
povećana incidenca ovih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik
za ljude, na osnovu nedovoljne genotoksičnosti vildagliptina i njegovog
glavnog metabolita, pojave tumora samo kod jedne vrste i visokog odnosa
sistemskog izlaganja pri kojima su se tumori javljali.
U 13-nedjeljnoj studiji toksičnosti kod cynomolgus majmuna, lezije na
koži su evidentirane sa dozom ≥ 5 mg/kg/dan. One su se dosljedno
javljale na perifernim djelovima tijela (ruke, stopala, uši i rep). Pri
dozi od 5 mg/kg/dan (približno ekvivalentno PIK-u izlaganja kod ljudi
pri dozi od 100 mg), primijećeni su samo plikovi. Oni su bili
reverzibilni uprkos kontinuiranoj terapiji i nijesu bili povezani sa
histopatološkim abnormalnostima. Ljuštenje kože, perutanje kože, kraste
i bol u repu sa pridruženim histopatološkim promjenama su zabilježeni
pri dozama od ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta vrijednosti PIK-a
izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije na repu su
zabilježene pri dozama od ≥ 80 mg/kg/dan. Lezije na koži nijesu bile
reverzibilne kod majmuna kojima je davano 160 mg/kg/dan tokom
4-nedjeljnog perioda oporavka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza, bezvodna,
Celuloza, mikrokristalna,
Natrijum skrob glikolat (tip A),
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
oPA/Al/PVC//Al blister
Pakovanje: 30 (3x10) tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Agnis®, tableta, 50 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 2030/19/274 - 2325
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Agnis®, tableta, 50 mg, blister, 30 (3x10) tableta: 01.08.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2019. godine