Afinitor uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor^(®) tableta, 5 mg, 10 mg |
| |
| ukupno 30 tableta; blister (3x10) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “ Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor^(®), tableta, 5 mg |
| |
| Afinitor^(®), tableta, 10 mg |
| |
| INN: everolimus |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor, tableta, 5 mg sadrži 5 mg everolimusa. |
| |
| Afinitor, tableta, 10 mg sadrži 10 mg everolimusa. |
| |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim farmakološkim dejstvom: |
| |
| Jedna tableta od 5 mg lijeka Afinitor sadrži 149 mg laktoze. |
| |
| Jedna tableta od 10 mg lijeka Afinitor sadrži 297 mg laktoze. |
| |
| Lista pomoćnih supstanci data je u dijelu 6.1 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tableta. |
| |
| Afinitor, 5 mg bijela do blijedo žuta, izdužena tableta sa zakošenim ivicama i bez podione crte, sa utisnutim ‘’5’’ na jednoj |
| strani i ‘’NVR’’ na drugoj strani. |
| |
| Afinitor, 10 mg bijela do blijedo žuta, izdužena tableta sa zakošenim ivicama i bez podione crte, sa utisnutim ‘’UHE’’ na jednoj |
| strani i ‘’NVR’’ na drugoj strani. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Hormon-receptor pozitivni uznapredovali karcinom dojke |
| |
| Afinitor je indikovan za terapiju hormon-receptor pozitivnog, HER2/neu negativnog uznapredovalog karcinoma dojke, u kombinaciji |
| sa eksemestanom, kod postmenopauzalnih žena bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije poslije primjene |
| nesteroidnog inhibitora aromataze. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neuroendokrini tumori pankreasnog porijekla |
| |
| Afinitor je indikovan za terapiju neresektabilnog ili metastatskog, dobro- ili umjereno-diferentovanog neuroendokrinog tumora |
| pankreasnog porijekla kod odraslih osoba sa progresivnom bolešću. |
| |
| Karcinom bubrega |
| |
| Afinitor je indikovan za terapiju pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega, kod kojih je bolest progredirala tokom ili |
| poslije VEGF-ciljane terapije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju lijekom Afinitor treba da započne i nadgleda ljekar s iskustvom u terapiji karcinoma. |
| |
| Doziranje |
| |
| Za različit režim doziranja Afinitor je dostupan u obliku tableta od 5 i 10 mg. |
| |
| Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok se ne |
| pojavi neprihvatljiva toksičnost. |
| |
| Ako se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već treba da uzme uobičajenu propisanu narednu dozu. |
| |
| Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija |
| |
| Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih neželjenih reakcija može zahtijevatiizmenudoziranja. Doza lijeka Afinitor se |
| može smanjiti ili se terapija privremeno obustaviti (npr. na nedjelju dana), poslije čega se ponovo uvodi doza od 5 mg dnevno. |
| Ako je potrebno smanjivanje doze, preporučuje se davanje 5 mg dnevno (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Afinitor kod djece starosti 0 do 18 godina. Podaci nisu dostupni. |
| |
| Stariji pacijenti (≥65 godina) |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Poremećaj bubrežne funkcije |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| - Blagi poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa A)- preporučena doza je 7, 5 mg dnevno. |
| |
| - Umjereni poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa B)-preporučena doza je 5 mg dnevno |
| |
| - Teški poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa C)- Afinitor se jedino preporučuje ako željena korist prevazilazi rizik. U |
| ovom slučaju, ne smije se prekoračiti doza od 2, 5 mg |
| |
| Potrebno je prilagoditi dozu ako se hepatički status pacijenta (Child-Pugh) mijenja tokom terapije. |
| |
| Način upotrebe |
| |
| Afinitor treba davati oralno jednom dnevno u isto vrijeme svakog dana, dosledno, sa ili bez hrane (vidjeti odjeljak 5.2). |
| Afinitor tablete treba progutati cijele, sa čašom vode. Tablete ne treba žvakati ili mrviti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge derivate rapamicina ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neinfektivni pneumonitis |
| |
| Neinfektivni pneumonitis je efekat klase derivata rapamicina, uključujući Afinitor. Neinfektivni pneumonitis (uključujući i |
| intersticijsku bolest pluća) opisan je kod 12% pacijenata koji su uzimali Afinitor (vidjeti odjeljak 4.8). Neki slučajevi su |
| bili teški, a u rijetkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa treba uzeti u obzir |
| kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični respiratorni znaci i simptomi kao što su hipoksija, pleuralna efuzija, kašalj ili |
| dispneja, i kod kojih su odgovarajućim ispitivanjima isključene infekcije, neoplastični i drugi nemedicinski uzroci. Pacijentima |
| treba savjetovati da odmah prijave ljekaru pojavu novih ili pogoršanje respiratornih simptoma. |
| |
| Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promjene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i imaju blage simptome ili su bez |
| simptoma, mogu da nastave terapiju lijekom Afinitor bez podešavanja doze. Ako su simptomi umjereni, treba uzeti u obzir prekid |
| terapije dok se simptomi ne stišaju. Može biti indikovana upotreba kortikosteroida. Afinitor se može ponovo uvesti u dozi od 5 |
| mg na dan. |
| |
| U slučajevima u kojima su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški, terapiju lijekom Afinitor treba obustaviti i može biti |
| indikovana upotreba kortikosteroida do povlačenja kliničkih simptoma. Terapija lijekom Afinitor se može ponovo uvesti dozom od 5 |
| mg dnevnou zavisnosti od individualnih kliničkih okolnosti. |
| |
| Infekcije |
| |
| Afinitor ima imunosupresivne karakteristike i pacijenti mogu da imaju predispoziciju za bakterijske, gljivične, virusne ili |
| protozoalne infekcije, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (vidjeti odjeljak 4.8). Lokalizovane i sistemske |
| infekcije, uključujući pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza ili |
| kandidijaza i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su kod pacijenata koji su uzimali Afinitor. |
| Neke od ovih infekcija su bile teške ( npr. dovodile su do insuficijencije pluća ili jetre), a povremeno i fatalne. |
| |
| Ljekari i pacijenti treba da budu svesni povećanog rizika od infekcija sa lijekom Afinitor. Prethodno postojeću infekciju treba |
| adekvatno liječiti, i dovesti do potpunog ozdravljenja prije započinjanja terapije lijekom Afinitor. Tokom uzimanja lijeka |
| Afinitor, budite pripravni ako se jave simptomi ili znaci infekcije; ako je postavljena dijagnoza infekcije, odmah odredite |
| adekvatnu terapiju i razmotrite privremeni ili potpuni prekid terapije lijekom Afinitor. |
| |
| Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, terapiju lijekom Afinitor treba brzo i potpuno obustaviti i |
| pacijenta liječiti odgovarajućom terapijom za gljivičnu infekciju. |
| |
| Reakcije preosjetljivosti |
| |
| Reakcije preosjetljivosti koje se manifestuju simptomima kao što su, između ostalih, anafilaksa, dispneja, crvenilo lica, bol u |
| grudima ili angioedem (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornih poremećaja) zapažene su kod pacijenata |
| koji su primali everolimus (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Oralne ulceracije |
| |
| Ulceracije u ustima, stomatitis i oralni mukozitis zapaženi su kod pacijenata koji su liječeni lijekom Afinitor (vidjeti |
| odjeljak 4.8). U takvim slučajevima preporučuje se lokalna terapija, ali treba izbjegavati sredstva za ispiranje usta koja |
| sadrže alkohol ili peroksid, jer ona mogu da pogoršaju stanje. Ljekove za terapiju gljivičnih infekcija ne treba uzimati, osim |
| ako gljivična infekcija nije dijagnostikovana (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Bubrežna insuficijencija |
| |
| Zabilježeni su slučajevi bubrežne insuficijencije (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), neki i sa smrtnim ishodom, |
| kod pacijenataliječenih lijekom Afinitor (vidjeti odjeljak 4.8). Treba pratiti bubrežnu funkciju pacijenata, posebno kod |
| pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za poremećaj bubrežne funkcije. |
| |
| Laboratorijski testovi i monitoring |
| |
| Bubrežna funkcija |
| |
| U kliničkim ispitivanjima prijavljeno je, obično blago povećanje serumskog kreatinina i proteinurija (vidjeti odjeljak 4.8). |
| Praćenje bubrežne funkcije, uključujući mjerenja azota u krvi ili serumskog kreatinina i proteina u urinu preporučuje se prije |
| uvođenja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga. |
| |
| Glukoza u krvi i lipidi |
| |
| Hiperglikemija, hiperlipidemija i hipertrigliceridemija su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 4.8). |
| Preporučuje se praćenje serumske glukoze našte, prije započinjanja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga. Ako je |
| moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije prije nego što pacijent započne terapiju lijekom Afinitor. |
| |
| Hematološki parametri |
| |
| Smanjen hemoglobin, limfociti, neutrofili i trombociti zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 4.8). Prije |
| uvođenja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga, preporučuje se kontrola kompletne krvne slike. |
| |
| Karcinoidni tumori |
| |
| U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, lijekAfinitor plus depo |
| preparat oktreotida (Sandostatin LAR) je upoređivan sa placebom plus depo preparat oktreotida. Studija nije postigla prvi |
| parametar efikasnosti (preživljavanje bez progresije [PFS]) i preliminarna analizaukupnog preživljavanja (OS) numerički je bila |
| u korist grupe sa placebom plus depo oktreotida. Tako da, bezbjednost i efikasnost lijeka Afinitor kod pacijenata sa |
| karcinoidnim tumorima nije utvrđena. |
| |
| Interakcije |
| |
| Treba izbjegavati istovremeno davanje sa inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili grupom ljekova kojadjeluje na efluksnu pumpu |
| P-glikoproteina (PgP).Ako se ne može izbjeći istovremena primjena umjerenog CYP3A4 i/ili PgP inhibitora ili induktora, treba |
| razmotriti podešavanje doze lijeka Afinitor na osnovu predviđenog PIK (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Istovremena terapija snažnim CYP3A4 inhibitorima dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija everolimusa u plazmi (vidjeti |
| odjeljak 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka za davanje preporuka za doziranje u ovakvim situacijama. Prema tome istovremena |
| terapija lijekom Afinitor i snažnim inhibitorima se ne preporučuje. |
| |
| Treba biti oprezan kada se Afinitor koristi u kombinaciji sa oralnim CYP3A4 supstratima uskog terapijskog indeksa, zbog mogućih |
| interakcija. Ako se Afinitor uzima sa oralnim CYP3A4 supstratima uskog terapijskog indeksa (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, |
| cisaprid, hinidin ili derivati ergot alkaloida), pacijenta treba pratiti zbog pojave neželjenih reakcija opisanih u uputstvu za |
| pacijenta ovih lijekova (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Izlaganje everolimusu je povećano kod pacijenata sa blagim ( Child- Pugh klasa A), umjerenim ( Child-Pugh klasa B) i teškim ( |
| Child-Pughklasa C) poremećajem funkcije jetre. |
| |
| Kod pacijenata sa teškim poremećajem jetrine funkcije (Child-Pugh C)Afinitor se preporučuje za upotrebu samo u slučaju ako |
| potencijalna korist prevazilazi rizik.(vidjeti odjeljak 4.2. i 5.2.) |
| |
| Vakcinacije |
| |
| Upotrebu živih vakcina treba izbjegavati tokom terapije lijekom Afinitor (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Laktoza |
| |
| Pacijenti sa rijetkim naslednim problemima nepodnošenja galaktoze, sa deficijencijom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoznom |
| malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Komplikacije kod zarastanja rana |
| |
| Oslabljeno zarastanje rana je efekat klase derivata rapamicina, uključujući Afinitor. Stoga treba biti oprezan kada se Afinitor |
| koristi tokom perioperativnog perioda. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i potom eliminacija everolimusa |
| može biti pod uticajem lijekova koji djeluju na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i |
| miješani inhibitor CYP2D6. |
| |
| Poznate i teorijske interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP navedene su u Tabeli 1, dolje. |
| |
| CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentraciju everolimusa |
| |
| Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam |
| ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija. |
| |
| CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentraciju everolimusa |
| |
| Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili |
| efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija. |
| |
| Tabela 1 Dejstva drugih supstanci na everolimus |
| |
| +-------------------------+--------------------------+-------------------------+ |
| | Aktivne supstance | Interakcija-promjena u | Preporuke kada se | |
| | prema interakciji | PIK/Cmax everolimusa | radi o istovremenom | |
| | | Geometrijska sredina | davanju | |
| | | odnosa (zabilježeni | | |
| | | raspon) | | |
| +-------------------------+--------------------------+-------------------------+ |
| | Snažni CYP3A4/PgP inhibitori | |
| +-------------------------+--------------------------+-------------------------+ |
| | Ketokonazol | PIK ↑15,3-puta (raspon | Ne preporučuje se | |
| | | 11,2-22,5) | istovremena terapija | |
| | | | lijekom Afinitor i | |
| | | Cmax ↑4,1-puta (raspon | snažnim inhibitorima. | |
| | | 2,6-7,0) | | |
| +-------------------------+--------------------------+ | |
| | Itrakonazol, | Nije ispitivano. | | |
| | posakonazol, | Očekuje se veliki | | |
| | vorikonazol | porast koncentracije | | |
| | | everolimusa. | | |
| +-------------------------+ | | |
| | Telitromicin, | | | |
| | klaritromicin | | | |
| +-------------------------+ | | |
| | Nefazodon | | | |
| +-------------------------+ | | |
| | Ritonavir, | | | |
| | atazanavir, | | | |
| | sakvinavir, | | | |
| | darunavir, indinavir, | | | |
| | nelfinavir | | | |
| +-------------------------+--------------------------+-------------------------+ |
| | | |
| +------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP |
| |
| +------------------+----------------------+---------------------------+ |
| | Eritromicin | PIK ↑4,4-puta | Budite oprezni kod | |
| | | (raspon 2,0-12,6) | istovremene | |
| | | Cmax ↑2,0-puta | primjeneumjerenih | |
| | | (raspon 0,9-3,5) | inhibitora CYP3A4 ili | |
| | | | inhibitora PgP koja se | |
| | | | ne može izbjeći. Ako je | |
| | | | pacijentu nephodna | |
| | | | istovremena primjena | |
| | | | umjerenog CYP3A4 ili | |
| | | | PgP inhibitora,može se | |
| | | | razmotriti smanjivanje | |
| | | | doze na 5 mg dnevno ili | |
| | | | | |
| | | | 5 mg svaki drugi dan. | |
| | | | Međutim, nema kliničkih | |
| | | | podataka sa ovakvim | |
| | | | podešavanjem. Zbog | |
| | | | varijabilnosti između | |
| | | | ispitanika, preporučeno | |
| | | | podešavanje doze ne | |
| | | | mora biti optimalno kod | |
| | | | svakoga posebno, tako | |
| | | | da se preporučuje | |
| | | | pažljivo praćenje | |
| | | | neželjenih dejstava. | |
| +------------------+----------------------+ | |
| | Verapamil | PIK↑3,5-puta | | |
| | | (raspon 2,2-6,3) | | |
| | | Cmax ↑2,3-puta | | |
| | | (raspon 1,3-3,8) | | |
| +------------------+----------------------+ | |
| | Ciklosporin, | PIK↑2,7-puta | | |
| | oralni | (raspon 1,5-4,7) | | |
| | | Cmax ↑1,8-puta | | |
| | | (raspon 1,3-2,6) | | |
| +------------------+----------------------+ | |
| | Flukonazol | Nije ispitivano. | | |
| | | Očekuje se | | |
| | | povećana | | |
| | | izloženost. | | |
| +------------------+ | | |
| | Diltiazem | | | |
| +------------------+----------------------+ | |
| | Amprenavir, | Nije ispitivano. | | |
| | fosamprenavir | Očekuje se | | |
| | | povećana | | |
| | | izloženost | | |
| +------------------+----------------------+---------------------------+ |
| | Sok od | Nije ispitivano. | Kombinaciju treba | |
| | grejpfruta ili | Očekuje se | izbjegavati. | |
| | druga hrana | povećana | | |
| | koja utiče na | izloženost (široka | | |
| | CYP3A4/PgP | varijabilnost | | |
| | | efekata) | | |
| +------------------+----------------------+---------------------------+ |
| |
| Snažni induktori CYP3A4 |
| |
| +-------------------+----------------------+---------------------------+ |
| | Rifampicin | PIK ↓63% | Izbjegavati istovremenu | |
| | | | primjenusnažnih CYP3A4 | |
| | | (raspon 0-80%) | induktora. Ako je | |
| | | | pacijentu neophodna | |
| | | Cmax ↓ 58% | istovremena primjena | |
| | | | snažnog induktora | |
| | | (raspon 10-70%) | CYP3A4, treba | |
| | | | razmotriti povećanje | |
| | | | doze lijeka Afinitor sa | |
| | | | 10 mg dnevno na 20 mg | |
| | | | dnevno, u povećanjima | |
| | | | od po 5 mg koje se | |
| | | | primjenjuje 4. i 8. | |
| | | | dana po uvođenju | |
| | | | induktora. Predviđeno | |
| | | | je da ova doza lijeka | |
| | | | Afinitor podešava PIKu | |
| | | | rasponu koji je zapažen | |
| | | | bez induktora. Međutim, | |
| | | | nema kliničkih podataka | |
| | | | sa ovakvim | |
| | | | podešavanjima. Ako se | |
| | | | terapija induktorom | |
| | | | obustavi, dozu lijeka | |
| | | | Afinitor treba vratiti | |
| | | | na dozu korišćenuprije | |
| | | | uvođenja istovremene | |
| | | | primjene. | |
| +-------------------+----------------------+ | |
| | Kortikosteroidi | Nije ispitivano. | | |
| | (napr. | Očekuje se | | |
| | deksametazon, | smanjena | | |
| | prednizon, | izloženost. | | |
| | prednizolon) | | | |
| +-------------------+----------------------+ | |
| | Karbamazepin, | Nije ispitivano. | | |
| | fenobarbiton, | Očekuje se | | |
| | fenitoin | smanjena | | |
| | | izloženost. | | |
| +-------------------+----------------------+ | |
| | Efavirenz, | Nije ispitivano. | | |
| | nevirapin | Očekuje se | | |
| | | smanjena | | |
| | | izloženost. | | |
| +-------------------+----------------------+---------------------------+ |
| | Kantarion | Nije ispitivano. | Preparate koje sadrže | |
| | (Hypericum | Očekuje se veliko | kantarion ne treba | |
| | perforatum) | smanjenje | koristiti tokom | |
| | | izloženosti | terapije everolimusom | |
| +-------------------+----------------------+---------------------------+ |
| |
| Ljekovi čije koncentracije u plazmi može da promijeni everolimus |
| |
| Na osnovu in vitro rezultata, malo je vjerovatno da, sistemske koncentracije koje se dobijaju poslije oralne doze od 10 mg |
| dnevno,inhibiraju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crijevima. Studija |
| interakcije ljekova sprovedena na zdravim ispitanicima je pokazala da istovremeno uzimanje oralne doze midazolama, senzitivnog |
| CYP3A supstrata, sa everolimusom dovodi do porasta C_(max) midazolama za 25% i porasta PIK_((0-inf)) midazolama za 30%. Ovaj |
| efekat vjerovatno nastaje zbog intestinalne inhibicije CYP3A4 od strane everolimusa. Stoga everolimus može da utiče na |
| bioraspoloživost istovremeno oralno uzetih CYP3A4 supstrata Ipak, ne očekuju se klinički značajni efekti na izloženost CYP3A4 |
| supstratima koji se sistemski primjenjuju (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Istovremeno davanje everolimusa i depoa oktreotida dovodi do povećanja C_(min) oktreotida sa glavnim geometrijskim odnosom |
| (everolimus/placebo)od 1,47. Klinički značajni efekti u pogledu efikasnosti odgovora na everolimus kod pacijenata sa |
| uznapredovalim neuroendokrinim tumorom se nisu mogli utvrditi. |
| |
| Istovremena primjena everolimusa i eksemestana je povećala C_(min) i C_(2h) eksemestana za 45% i 64%. Međutim, nije bilo |
| razlike u odgovarajućim nivoima estradiola u ravnotežnom stanju (4 nedjelje) u dvije tretirane grupe. Nije zabilježen porast |
| neželjenih reakcija povezan sa eksemestanom kod pacijentkinja sa hormon-receptor pozitivnim uznapredovalim karcinomom dojke |
| koje su primale ovu kombinaciju. Malo je vjerovatno da će porast nivoa eksemestana imati uticaj na efikasnost ili bezbjednost |
| terapije. |
| |
| Vakcinacije |
| |
| Imuni odgovor na vakcinacije može da bude promijenjen, i zbog toga, tokom terapije lijekom Afinitor vakcinacija može da bude |
| manje efikasna. Tokom terapije lijekom Afinitor treba izbjegavati primjenu živih vakcina (vidjeti odjeljak 4.4). Primjeri |
| živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, morbila, zauški, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), |
| žuta groznica, varičela, TY21a vakcina protiv tifusa. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije (npr. oralna, u obliku injekcije ili |
| hormonska metoda kontrole rađanja u vidu implantata koji ne sadrže estrogen, kontraceptivi koji sadrže progesteron, |
| histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak ( IUD), i/ili sterilizacija |
| žene/muškarca) tokom liječenja everolimusom, u trajanju do 8 nedjelja nakon završetka terapije. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte reproduktivne |
| toksičnosti uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. |
| |
| Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom dobu koje ne koriste kontracepciju. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se everolimus izlučuje u humanom mlijeku. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti lako |
| prolaze u majčino mlijeko. Prema tome, žene koje uzimaju everolimus ne smiju da doje. |
| |
| Fertilnost |
| |
| Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim kod žena je zabilježena sekundarna |
| amenoreja praćena poremećajem odnosa luteinizirajućeg hormona (LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH). |
| |
| Na osnovu nekliničkih nalaza, fertilnost muškaraca može da bude kompromitovana tokom terapije |
| |
| everolimusom (vidjeti odjeljak 5.3). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu sprovedena ispitivanja o uticajuna upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama. Pacijente treba posavjetovati da |
| budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, ako tokom terapije lijekom Afinitor osjete zamor. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| a) Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebom-kontrolisane pivotalne studije faze III doprinijele su definisanju bezbjedosnog |
| profila. Pacijenti u odgovarajućim studijama faze III su dobijali : |
| |
| - BOLERO - 2 (CRAD001Y2301): everolimus u kombinaciji sa eksemestanom u terapiji postmenopauzalnih žena sa estrogen-receptor |
| pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje su prethodno liječene ili letrozolom ili |
| anastrozolom.Ukupno je 191 (40%) pacijent liječen everolimusom u trajanju ≥32 nedjelje. Stope neželjenih dejstava koja su |
| dovela do trajnog prekida liječenja su bile 21% u grupi everolimus i eksemestan i 3% za grupu placebo i eksemestan. |
| |
| - RADIANT-3 (CRAD001C2324): everolimus plus najbolja suportivna njega kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorom |
| pankreasnog porijekla. Ukupno, 63 (31%) pacijenata je dobijalo 10 mg/dan everolimusa tokom ≥ 52 nedjelje. Učestalost |
| neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog prekida terapije je bila 14% u grupi na terapiji everolimusom i 2,0% u grupi sa |
| placebom. |
| |
| - RECORD-1 (CRAD001C2240): everolimus plus najbolja suportivna njega kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrega. Ukupno |
| 165 pacijenata je dobijalo everolimus 10 mg/dan tokom ≥4 mjeseca. Učestalost neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog |
| prekida terapije su 7% u grupi koja je primala everolimus, odnosno 0% u grupi koja je primala placebo. Najveći broj neželjenih |
| reakcija bio je gradusa 1 ili 2, po težini. |
| |
| Najčešće neželjene reakcije gradusa 3-4 (incidenca ≥2% u bar jednoj studiji faze III) bile su anemija, zamor, dijareja, |
| infekcije, stomatitis, hiperglikemija, trombocitopenija, limfopenija, neutropenija, hipofosfatemija, hiperholesterolemija, |
| diabetes mellitus i pneumonitis. Gradus je u skladu sa CTCAE verzija 3.0. |
| |
| b) Tabelarni sažetak neželjenih reakcija |
| |
| Tabela 2 pokazuje učestalost neželjenih reakcija kod pacijenata koji su primali 10 mg/dnevno everolimusa u bar jednoj od |
| pivotalnih studija . Svi navedeni termini su zasnovani na najčešće prijavljenim učestalostima u pivotalnoj studiji. Neželjene |
| reakcije navedene su prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su |
| definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); |
| rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U |
| svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su date prema opadajućoj težini. |
| |
| Tabela 2 Neželjene reakcije |
| |
| Infekcije i infestacije |
| |
| Veoma često: Infekcije ^(a,) * |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma često: Anemija, trombocitopenija |
| |
| Često: Leukopenija, limfopenija, neutropenija |
| |
| Povremeno: Aplazija crvene krvne loze |
| |
| Poremećaji imunog sistema |
| |
| Nepoznato: Preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma često: Hiperglikemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, anoreksija |
| |
| Često: Diabetes mellitus, hipofosfatemija, hipokalijemija , hiperlipidemija, hipokalcijemija , dehidratacija |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Često: Nesanica |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma često: Disgeuzija, glavobolja |
| |
| Povremeno: Ageuzija |
| |
| Poremećaji oka |
| |
| Često: Konjuktivitis, edem očnih kapaka |
| |
| Kardiološki poremećaji |
| |
| Povremeno : Kongestivna srčana insuficijencija |
| |
| Vaskularni poremećaji |
| |
| Često: Hipertenzija, hemoragija ^(b) |
| |
| Povremeno: Crvenilo, tromboza dubokih vena |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Veoma često: Pneumonitis ^(c) , dispneja, epistaksa, kašalj |
| |
| Često: Plućna embolija, hemoptizija |
| |
| Povremeno: Akutni respiratorni distres sindrom |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Veoma često: Stomatitis ^(d) , dijareja, upala sluznice, povraćanje, mučnina |
| |
| Često: Suva usta, abdominalni bol, bol u ustima, disfagija, dispepsija |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Često: Povećana alanin aminotransferaza, povećana aspartat aminotransferaza |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma često: Osip, suva koža, pruritus, deformacije noktiju |
| |
| Često: Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, eritem, eksfolijacija kože, |
| |
| akneiformni dermatitis, onihoklaza, lezije kože, blaga alopecija |
| |
| Povremeno:Angioedem |
| |
| Poremećaj mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
| |
| Često: Artralgija |
| |
| Bubrežni i urinarni poremećaji |
| |
| Često: Povećan kreatinin, bubrežna insuficijencija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju)*, proteinurija* |
| |
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene |
| |
| Veoma često: Zamor, astenija, periferni edem, pireksija |
| |
| Često: Bol u grudima |
| |
| Povremeno: Poremećeno zarastanje rana |
| |
| Ispitivanja |
| |
| Veoma često: Smanjena tjelesna težina |
| |
| * vidjeti takođe pod dijelom ’’c) Opis izabranih neželjenih reakcija |
| |
| ^(a) Uključuje sve reakcije u okviru klasifikacije sistema organa „infekcije i infestacije (kao |
| |
| što su pneumonija, sepsa i izolovani slučajevi oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza i |
| |
| hepatitis B (vidjeti odjeljak 4.4)]) |
| |
| ^(b) Uključuje različite događaje sa krvarenjem koji nisu navedeni |
| |
| posebno |
| |
| ^(c) Uključuje pneumonitis, intersticijsku bolest pluća, infiltraciju pluća, plućnu alveolarnu |
| |
| hemoragiju, plućnu toksičnost, i alveolitis |
| |
| ^(d) Uključuje stomatitis i aftozni stomatitis, kao i ulceracije usta i jezika |
| |
| c) Opis izabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kliničkim ispitivanjima, everolimus je povezan sa teškim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući fatalni ishod. |
| Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tokom imunosupresije. |
| |
| U kliničkim studijama i post-marketinškom praćenju, everolimus je povezan sa razvojem bubrežne insuficijencije (uključujući i |
| smrtni ishod) i proteinurije. Zbog toga se, tokom terapije, preporučuje praćenje parametara bubrežne funkcije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljena iskustva sa predoziranjem kod ljudi su veoma ograničena. Pojedinačne doze do 70 mg primjenjivane su sa |
| prihvatljivom akutnom podnošljivošću. U svim slučajevima predoziranja treba uvesti opšte suportivne mjere. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitori protein kinaze |
+---------------------------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XE10 |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Everolimus selektivni inhibitor mTOR (rapamicinsko mjesto vezivanja kod sisara). mTOR je ključna serintreonin kinaza, za čiju se |
| aktivnost zna da je ushodno regulisana kod brojnih karcinoma kod ljudi. Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, |
| i pravi kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleks-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 utiče na translaciju i |
| sintezu proteina tako što smanjuje aktivnost S6 ribozomne protein kinaze (S6K1) i protein koji vezuje eukariotski faktor |
| elongacije 4E (4EBP-1) koji reguliše proteine uključene u ćelijski ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus smanjuje nivo |
| vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), koji potencira proces angiogeneze kod tumora. Everolimus je snažan inhibitor |
| rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelijalnih ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija vezanih za krvne sudove i |
| pokazano je da smanjuje glikolizu solidnih tumora in vitro i |
| |
| in vivo. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Hormon-receptor pozitivni uznapredovali karcinom dojke |
| |
| BOLERO-2 (studija CRAD001Y2301), randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična studija faze III, u kome je primjenjivan |
| Afinitor plus eksemestan u poređenju s placebom plus eksemestan, je sprovedena na postmenopauzalnim ženama sa estrogen-receptor |
| pozitivnim, HER2/neu negativnim uznapredovalim karcinomom dojke sa recidivom ili progresijom nakon prethodne terapije letrozolom |
| ili anastrozolom. Randomizacija je stratifikovana prema dokumentovanoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju i prema |
| prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju je definisana bilo kao (1) dokumentovana |
| klinička korist (kompletan odgovor[CR], djelimičan odgovor [PR], stabilna bolest ≥24 nedjelje) nakon barem jedne prethodne |
| hormonske terapije u uznapredovaloj bolesti ili (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantne hormonske terapije prije recidiva. |
| |
| Primarni cilj studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti ( PFS) o prema RECIST kriterijumima (Response Evaluation |
| Criteria in Solid Tumors), na osnovu procjene istraživača (lokalna radiološka procjena). Suportivne analize PFS su zasnovane na |
| nezavisnoj centralnoj radiološkoj procjeni. |
| |
| Sekundarni ciljevi su uključili ukupno preživljavanje (OS), stope objektivnog odgovora, stope kliničke koristi, bezbjednost, |
| promjene u kvalitetu života (QoL) i vrijeme do ECOG PS (Easter Cooperative Oncology Group performance status) pogoršanja. |
| |
| Ukupno su randomizovane 724 pacijentkinje u odnosu 2:1 u dvije terapijske grane: granu everolimus (10 mg dnevno) +eksemestan (25 |
| mg dnevno) (n=485) ili placebo+eksemestan (25 mg dnevno) (n=239). |
| |
| Srednje trajanje terapije je bilo 29,5 nedjelja (raspon 1,0-123.3 nedjelje) kod pacijenata koji su primali everolimus+eksemestan |
| i 14,1 nedjelja (raspon 1,0-101,1 nedjelja) za placebo+eksemestan grupu. |
| |
| Rezultati efikasnosti su dobijeni iz finalne PFS analize (pogledati Tabelu 3 i Sliku 1). Pacijenti u placebo+eksemestan grupi |
| nisu prelazili na everolimus u vrijeme progresije. |
| |
| Tabela 3. BOLERO-2 rezultati efikasnosti |
| |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Analiza | Afinitor^(a) | Placebo^(a) | Koeficijent | p vrijednost | |
| | | | | rizika | | |
| | | n=485 | n=239 | | | |
| +======================+================+================+================+================+================+ |
| | Srednje preživljavanje bez progresije (mjeseci) (95% CI) | |
| +---------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Radiološki pregled od strane | 7,8 | 3,2 | 0,45 | <0,0001 | |
| | istraživača | | | | | |
| | | (6,9 to 8,5) | (2,8 to 4,1) | (0,38 to 0.54) | | |
| +---------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Nezavisni radiološki pregled | 11.0 | 4.1 | 0,38 | <0,0001 | |
| | | | | | | |
| | | (9,7 to 15,0) | (2,9 to 5,6) | (0,31 to 0,48) | | |
| +---------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Najbolji ukupni odgovor (%) (95% CI) | |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Stopa objektivnog | 12.6% | 1.7% | n/a^(d) | <0,0001^(e) | |
| | odgovora^(b) | | | | | |
| | | (9,8 to 15.9) | (0,5 to 4,2) | | | |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | | |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Stopa kliničke | 51.3% | 26.4% | n/a^(d) | <0,0001^(e) | |
| | koristi^(c) | | | | | |
| | | (46,8 to 55,9) | (20,9 to 32,4) | | | |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | a Plus eksemestan | |
| | | |
| | b Stopa objektivnog odgovora = zbir pacijenata sa kompletnim ili djelimičnim odgovorom | |
| | | |
| | c Stopa kliničke koristi = zbir pacijenata sa kompletnim ili djelimičnim odgovorom ili stabilnom bolešću | |
| | ≥24 nedjelje | |
| | | |
| | d Nije primjenjivo | |
| | | |
| | e p vrijednost je dobijena iz egzaktnog Cochran-Mantel-Haenszel testa korišćenjem stratificirane verzije | |
| | Cochran-Armitage permutacijskog testa. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| OS podaci nisu dovoljno sazreli u vrijeme trenutne analize i nije zabilježena statistički značajna razlika povezana sa terapijom |
| u pogledu OS [HR=0.77 (95% CI: 0.57, 1.04)]. |
| |
| Slika 1 BOLERO-2 Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije (radiološka procjena od strane lokalnih istraživača) |
| |
| Vjerovatnoća (%) događaja |
| |
| 0 |
| |
| 20 |
| |
| 40 |
| |
| 60 |
| |
| 80 |
| |
| 100 |
| |
| Vrijeme (nedjelje) |
| |
| 0 |
| |
| 6 |
| |
| 12 |
| |
| 18 |
| |
| 24 |
| |
| 30 |
| |
| 36 |
| |
| 42 |
| |
| 48 |
| |
| 54 |
| |
| 60 |
| |
| 66 |
| |
| 72 |
| |
| 78 |
| |
| 84 |
| |
| 90 |
| |
| 96 |
| |
| 102 |
| |
| 108 |
| |
| 114 |
| |
| 120 |
| |
| Everolimus |
| |
| Placebo |
| |
| Broj pacijenata koji su još u riziku |
| |
| Vrijeme (nedjelje) |
| |
| Koeficijent rizika = 0.45 |
| |
| 95% CI [0.38, 0.54] |
| |
| Everolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mjeseca |
| |
| Placebo + eksemestan: 3,19 mjeseci |
| |
| Kaplan-Meier medijane |
| |
| Everolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) |
| |
| Placebo + eksemestan (n/N = 200/239) |
| |
| Vremena izuzimanja |
| |
| Vrijednost Logrank p: <0.0001 |
| |
| 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102108114120 |
| |
| 485436366304257221185158124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 |
| |
| 239190132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 |
| |
| Procijenjeni efekat terapije na PFS je podržan planiranom analizom podgrupa PFS prema procjeni istraživača. Za sve analizirane |
| podrupe (godine, osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju, broj zahvaćenih organa, status lezija samo na kostima na početku |
| terapije i prisustvo visceralnih metastaza, i preko glavnih demografskih i prognostičkih podgrupa) zabilježen je pozitivan |
| efekat terapije everolimus+eksemestan kombinacijom sa procijenjenim koeficijentom rizika u odnosu na placebo+eksemestan grupu |
| između 0.25 i 0.60. |
| |
| Nisu zabilježene razlike u dvije grupe u vremenu do ≥5% pogoršanja u globalnim i funkcionalnim rezultatima QLQ-C30 skale. |
| |
| Uznapredovali neuroendokrini tumori pankreasnog porijekla (pNET) |
| |
| RADIANT-3 (studija CRAD001C2324), multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III, u kojoj je primjenjivan |
| Afinitor plus najbolja suportivna njega (BSC) i placebo plus najbolja suportivna njega (BSC) kod pacijenata sa uznapredovalim |
| pNET je pokazala statistički značajnu kliničku korist lijeka Afinitor u odnosu na placebo kao 2,4 puta veće produženje srednjeg |
| preživljavanja bez progresije (PFS) (11,04 mjeseci versus 4,6 mjeseci), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vidjeti Tabelu |
| 3 i Sliku 1). |
| |
| RADIANT-3 je uključio pacijente sa dobro- i umjereno-diferentovanim uznapredovalim pNET kod kojih je bolest progredirala u toku |
| prethodnih 12 mjeseci. Terapija analozima somatostatina je dozvoljena kao dio najbolje suportivne nege (BSC). |
| |
| Primarni cilj studije je preživljavanje bez progresije (PFS) procjenjivano na osnovu RECIST (Response Evaluation Criteria in |
| Solid Tumors) kriterijuma. Nakon radiološki dokumentovane progresije, istraživaču je bilo dozvoljeno da saopšti pacijentu šta mu |
| je davano. Oni koji su dobijali placebo bili su u mogućnosti da nakon otvaranja studije dobijaju Afinitor. |
| |
| Sekundarni ciljevi su uključivali bezbjednost, stope objektivnog odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljavanje (OS). |
| |
| Ukupno, 410 pacijenata je randomizovano 1:1, i primali su ili Afinitor 10mg/dan (n=207) ili placebo (n=203). Demografski su bili |
| dobro ujednačeni (prosječna starost 58 godina, 55% muškarci, 78,5% bijele rase). 58% pacijenata u obje grupe je primalo |
| prethodnu sistemsku terapiju. Srednje trajanje terapije tokom slijepe faze studije je bilo 37,3 nedjelje (opseg 1,1-129,9 |
| nedjelja) za pacijente koji su primali everolimus i 16,1 nedjelja (opseg 0,4-146,0 nedjelja) za one koji su primali placebo. |
| |
| Tabela 4 RADIANT-3 – Rezultati preživljavanja bez progresije |
| |
| +-----------------+:---:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:------------:+ |
| | Populacija | n | Afinitor | Placebo | Koeficijent | p-vrijednost | |
| | | | | | rizika (95% | | |
| | | | n=207 | n=203 | CI) | | |
| +-----------------+-----+-------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | | 410 | Medijana preživljavanja | | | |
| | | | bez progresije (mjeseci) | | | |
| | | | (95% CI) | | | |
| +-----------------+-----+-------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Radiološki | 410 | 11,04 | 4,60 | 0,35 | <0,0001 | |
| | pregled od | | | | | | |
| | strane | | (8,41, | (3,06, | (0,27, | | |
| | istraživača | | 13,86) | 5,39) | 0,45) | | |
| +-----------------+-----+-------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Radiološki | 410 | 13,67 | 5,68 | 0,38 | <0,0001 | |
| | pregled od | | | | | | |
| | nezavisne | | (11,17, | (5,39, | (0,28, | | |
| | strane | | 18,79) | 8,31) | 0,51) | | |
| +-----------------+-----+-------------+-------------+-------------+--------------+ |
| |
| Slika 2 RADIANT-3- KaplanMeier kriva preživljavanja bez progresije |
| |
| [] |
| |
| Nakon progresije bolesti 172 od 203 pacijenata (84,7%) inicijalno randomizovanih sa placebom prešlo je na Afinitor poslije |
| otvaranja studije. Rezultati ukupnog preživljavanja nisu pokazali statistički značajnu razliku između ispitivanih grupa (HR=0,89 |
| [95% CI: 0,64, 1,23]). |
| |
| Uznapredovali karcinom bubrega |
| |
| RECORD-1 (studija CRAD001C2240) internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III kojom se |
| poredi10 mg/dnevno everolimusa i placebo, kod obje grupe uz najbolju suportivnu njegu, sprovedena je kod pacijenata sa |
| metastatskim karcinomom bubrega čija je bolest progredirala tokom ili poslije VEGFR-TKI (receptor vaskularnog endotelijalnog |
| faktora rasta - inhibitor tirozin kinaze) terapije (sunitinib, sorafenib, ili oba, i sunitinib i sorafenib). Bila je dozvoljena |
| i prethodna terapija bevacizumabom i interferonom-α. Pacijenti su bili stratifikovani po prognostičkom skoru Memorial |
| Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (povoljne- vs. intermedijerne- vs. slabe- rizične grupe) i prethodnoj antikancerskoj |
| terapiji (1 vs. 2 prethodno VEGFR-TKIs). |
| |
| Preživljavanje bez progresije bolesti, dokumentovano je korišćenjem RECIST kriterijuma (Response Evaluation Criteria in Solid |
| Tumors) i procijenjeno putem slijepog, nezavisnog centralnog pregleda, bilo je primarni cilj studije. Sekundarni ciljevi su |
| uključivalibezbjednost, stopu objektivnog tumorskog odgovora, ukupno preživljavanje, simptome povezane sa bolešću, i kvalitet |
| života. Nakon radiološki dokumentovane progresije, pacijenti su mogli da saznaju od istraživača šta su dobijali: oni koji su |
| bili randomizovani da primaju placebo mogli su tada da „otvoreno“ primaju 10 mg/dnevno everolimusa. Independent Data Monitoring |
| Committee preporučio je da se ova studija prekine u trenutku druge među-analize, jer je primarni cilj studije ostvaren. |
| |
| Ukupno 416 pacijenata je randomizovano 2:1 da primaju Afinitor (n=277) ili placebo (n=139).Demografski su bili dobro ujednačeni |
| (objedinjena srednja starost [61 godina; raspon 27-85], 78% muškarci, 88% bijele rase, broj prethodnih terapija VEGFR-TKI |
| [1-74%, 2-26%]). Medijana trajanja terapije u slijepoj studiji je bila 141 dan (opseg 19-451 dan) za pacijente koji su primali |
| everolimus i 60 dana (opseg 21-295 dana) za one koji su primali placebo. |
| |
| Afinitor je bio superioran u odnosu na placebo za primarni cilj preživljavanja bez progresije, sa statistički značajnim , 67%, |
| smanjenjem rizika od progresije ili smrti (vidjeti Tabelu 4 i Sliku 2). |
| |
| Tabela 5 RECORD-1-Rezultati preživljavanja bez progresije |
| |
| +:----------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+ |
| | Populacija | n | Afinitor | Placebo | Koeficijent | P-vrijednost | |
| | | | n=277 | n=139 | rizika(95%CI) | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | Srednje preživljavanje bez | | | |
| | | | progresije (mjeseci) (95% CI) | | | |
| +------------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Primarna analiza | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Svi (slijepi | 416 | 4,9 | 1,9 | 0,33 | <0,0001^(a) | |
| | nezavisni | | (4,0-5,5) | (1,8-1,9) | (0,25-0,43) | | |
| | centralni | | | | | | |
| | pregled) | | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Suportivna/senzitivna analiza | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Svi (lokalni | 416 | 5,5 | 1,9 | 0,32 | <0,0001^(a) | |
| | pregled od | | (4,6-5,8) | (1,8-2,2) | (0,25-0,41) | | |
| | strane | | | | | | |
| | istraživača ) | | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | MSKCC prognostički skor(slijepi nezavisni centralni pregled) | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Povoljan rizik | 120 | 5,8 | 1,9 | 0,31 | <0,0001 | |
| | | | (4,0-7,4) | (1,9-2,8) | (0,19-0,50) | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Intermedijerni | 235 | 4,5 | 1,8 | 0,32 | <0,0001 | |
| | rizik | | (3,8-5,5) | (1,8-1,9) | (0,22-0,44) | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Slab rizik | 61 | 3,6 | 1,8 | 0,44 | 0,007 | |
| | | | (1,9-4,6) | (1,8-3,6) | (0,22-0,85) | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| ^(a) Stratifikovani log-rank test |
| |
| Slika 3 RECORD-1-KaplanMeier krive preživljavanja bez progresije |
| |
| [] |
| |
| Šestomjesečne PFS stope iznosile su 36% za terapiju lijekom Afinitor, u poređenju sa 9% za placebo. |
| |
| Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabilježeni su kod 5 pacijenata (2%) koji su primali Afinitor, a kod nijednog od |
| pacijenata koji je primao placebo. Prema tome, prednost u preživljavanju bez progresije primarnose odnosi na populaciju |
| pacijenata sa stabilizacijom bolesti (što odgovara 67% terapijske grupe lijeka Afinitor). |
| |
| Nije zabilježena statistički značajna razlika povezana sa terapijom u sveukupnom preživljavanju (odnos rizika 0,87; interval |
| pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na terapiju lijekom Afinitor, odnosno otvaranje studijeposlije progresije bolesti, |
| kod pacijenata koji su primali placebo,onemogućava postojanje bilo kakve razlike u ukupnom preživljavanju vezane za primijenjenu |
| terapiju. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska Medicinska Agencija jeizuzela od obaveze podnošenje pedijatrijskih studija sa lijekom Afinitor, u svim podgrupama |
| pedijatrijske populacije sa neuroendokrinim tumorima pankreasnog porijekla i sa karcinomom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2 za |
| informacije o pedijatrijskoj primjeni). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, maksimalne koncentracije everolimusa (C_(max)) dostižu se u prosjeku 1 sat |
| poslije davanja 5 i 10 mg everolimusa jednom dnevno u uslovima našte, ili uz lak obrok bez sadržaja masti. C_(max) je |
| proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP. |
| |
| Dejstvo hrane: |
| |
| Kod zdravih ispitanika, obroci bogati mastima smanjivali su sistemsku izloženost lijeku Afinitor 10 mg (mjereno prema PIK) za |
| 22% i maksimalne koncentracije u plazmi C_(max) za 54%. Lak obrok sa niskim sadržajem masti smanjivao je PIK za 32%, a C_(max) |
| za 42%. Međutim, hrana nije imala vidljivog dejstva na post-resorpcioni profil koncentracija-vrijeme. |
| |
| Distribucija |
| |
| Odnos everolimusa u krvi i plazmi, koji zavisi od koncentracije, za raspon od 5 do 5000 ng/ml, iznosi od 17% do 73%. Približno |
| 20% koncentracije everolimusa u cijeloj krvi ograničeno je na plazmu pacijenata oboljelih od karcinoma koji primaju 10 mg/dnevno |
| lijeka Afinitor. Vezivanje za proteine plazme je otprilike 74% i kod zdravih ispitanika, i kod pacijenta sa umjerenim oštećenjem |
| funkcije jetre. Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, Volumen distribucije iznosi 191 L za vidljivi centralni |
| prostor i 517 L za vidljivi periferni prostor. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralnog davanja, everolimus je glavna cirkulišuća komponenta u humanoj krvi. Šest |
| glavnih metabolita everolimusa otkriveni su u humanoj krvi, uključujući i tri monohidroksi metabolita, dva hidrolitička |
| prsten-otvarajuća proizvoda i fosfatidilholinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih |
| vrsta koje su korišćene u studijama toksičnosti, i pokazali su približno 100 puta manju aktivnost nego sam everolimus. Stoga se |
| smatra da everolimus doprinosi najvećem dijelu ukupne farmakološke aktivnosti. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Srednji Cl/F everolimusa poslijednevne doze od 10 mg kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iznosi 24,5 L/h. Srednje |
| poluvrijeme eliminacije everolimusa je približno 30 sati. |
| |
| Nisu sprovedene specifične studije izlučivanja kod pacijenata sa karcinomima; ipak dostupni su podaci iz studija pacijenata sa |
| transplantacijama. Nakon uzimanjapojedinačne doze radioaktivno obilježenog everolimusa u konjukciji sa ciklosporinom, 80% |
| radioaktivnosti je otkriveno u fecesu, a 5% je izlučeno urinom. Polazna supstanca nije otkrivena ni u urinu, ni u fecesu. |
| |
| Farmakokinetika u stanju ravnoteže |
| |
| Poslije davanja everolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK_(0-τ) u stanju ravnoteže je bila |
| proporcionalna dozi za raspon od 5 do 10 mg jednom dnevno. Stanje ravnoteže je postignuto u toku dvijenedjelje. C_(max) je |
| proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. t_(max) nastaje između 1 i 2 sata poslijeprimjene . U stanju ravnoteže postojala je |
| značajna korelacija između PIK_(0-τ) i pre-dozne prolazne koncentracije. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Premećaj funkcije jetre |
| |
| Bezbjednost, podnošljivost i farmakokinetika lijeka Afinitor je procjenjivana u studiji sa everolimusom u pojedinačnoj oralnoj |
| dozi kod 34 ispitanika sa poremećajem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. U odnosu na ispitanike |
| sa normalnom funkcijom jetre došlo je do povećanja izloženosti (PIK _(0-inf)) za 1, 6 puta kod ispitanika sa blagim poremećajem |
| funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), za 3,3 puta kod ispitanika sa umjerenim ( Child-Pugh klasa B) i za 3,6 puta kod ispitanika |
| sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Farmakoakinetika pri simulacijama kod višestrukog doziranja podržava |
| preporuku doziranja kod ispitanika sa poremećajem funkcije jetre zasnovano na Child-Pugh statusu. Preporučuje se prilagođavanje |
| doziranja kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2. i 4.4.) |
| |
| Oštećenje bubrežne funkcije |
| |
| U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, nije otkriven značajan uticaj |
| klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega poslije transplantacije (opseg klirensa |
| kreatinina 11-107 ml/min) nije uticao na farmakokinetiku everolimusa kod pacijenata sa transplantacijama. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| U populacionoj farmakokinetičkoj procjeni kod pacijenata sa karcinomom, nije utvrđen značajan uticaj starosti (27-85 godina) na |
| oralni klirens everolimusa. |
| |
| Etničko porijeklo |
| |
| Oralni klirens (CL/F) je sličan kod Japanaca i bijelaca oboljelih od karcinoma sa sličnim funkcijama jetre. Na osnovu analize |
| populacione farmakokinetike, oralni klirens (Cl/F) je u prosjeku za 20% veći kod pacijenata crne rase sa transplantacijama. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički bezbjednosni profil everolimusa je procijenjivan kod miševa, pacova, patuljastih svinja, majmuna i zečeva. Glavni |
| ciljni organi bili su ženski i muški reproduktivni sistemi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u |
| epididimisima i atrofija materice) na nekoliko životinjskih vrsta; pluća (povećanje alveolarnih makrofaga) kod pacova i |
| miševa; pankreas (degranulacija i vakuolacija egzokrinih ćelija kod majmuna i mini svinja, kao i degeneracija ćelija ostrvaca |
| kod majmuna), i oči (zamućenje lentrikularne prednje linije šava) samo kod pacova. Manje promjene na bubrezima zabilježene su |
| kod pacova (pogoršanje lipofuscina u tubularnom epitelu povezano sa starenjem, povećanje hidronefroze) i miševa (pogoršanje |
| postojećih lezija). Ništa nije ukazivalo nabubrežnu toksičnost kod majmuna i patuljastih svinja. |
| |
| Pokazalo se da everolimus spontano pogoršava već postojeće bolesti (hronični miokarditis kod pacova, infekcije Coxsackie |
| virusom u plazmi i srcu majmuna, Coccidian infestaciju gastrointestinalnog trakta kod patuljastih svinja, lezije kože kod |
| miševa i majmuna). Ovi nalazi su obično bili zapaženi kod nivoa sistemske izloženosti koja je u rasponu terapijskih, ili veća |
| od njih, sa izuzetkom nalaza kod pacova, koji su nastali pri izlaganjima nižim od terapijskih zbog visoke distribucije u |
| tkivima. |
| |
| U studiji fertilnosti pacova mužjaka, na testikularnu morfologiju su imale uticaj doze od 0,5 mg/kg i iznad, dok su |
| pokretljivost sperme, broj spermatozoida i nivoi testosterona u plazmi bili smanjeni pri dozi od 5 mg/kg, što je u rasponu |
| terapijske izloženosti, i koja je dovela do smanjenja fertilnosti mužjaka. Postojali su dokazi o reverzibilnosti ovog dejstva. |
| Ovi efekti su zabilježeni kod izloženosti nivoima koji su bili ili ispod nivoa kliničke izloženosti ili su odgovarali |
| njima.Fertilnost ženki nije bila ugrožena, ali je everolimus prolazio kroz placentu i bio toksičan za fetus. Kod pacova, |
| everolimus je dovodio do embrio/fetotoksičnosti pri sistemskoj izloženosti ispod terapijskog nivoa. Ovo se manifestovalo kao |
| mortalitet i smanjena težina fetusa. Incidenca skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjep sternuma) povećana je pri |
| dozama od 0,3 i 0,9 mg/kg. Kod zečeva, embriotoksičnost je dokazana u povećanju kasnih resorpcija. |
| |
| Studije genotoksičnosti koje se odnose na relevantne parametre genotoksičnosti nijesu pokazale dokaze o klastogenoj ili |
| mutagenoj aktivnosti. Uzimanje everolimusa do dvije godine nije ukazivalo na bilo kakav onkogeni potencijal kod miševa i |
| pacova sve do najviših doza koje odgovaraju 3,9, odnosno 0,2 puta procijenjenoj kliničkoj izloženosti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Butilhidrokisitoluen (E321) |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Hipromeloza |
| |
| Krospovidon tip A |
| |
| Laktoza, bezvodna |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se čuva na temperaturi do 30° C. |
| |
| Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svjetlosti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aluminijum/poliamid/aluminijum/PVC blister koji sadrži 10 tableta. |
| |
| Pakovanje: 30 tableta, blister (3x10) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek uništiti prema važećim propisima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “ Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor^(®), tableta, 5 mg, 30 tableta: 2030/12/199-3877 |
| |
| Afinitor^(®), tableta, 10 mg, 30 tableta: 2030/12/200-3878 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor^(®), tableta, 5 mg, 30 tableta: 20.12.2012. godine |
| |
| Afinitor^(®), tableta, 10 mg, 30 tableta: 20.12.2012. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Decembar, 2012. godina
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor^(®) tableta, 5 mg, 10 mg |
| |
| ukupno 30 tableta; blister (3x10) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “ Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+---------------------------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor^(®), tableta, 5 mg |
| |
| Afinitor^(®), tableta, 10 mg |
| |
| INN: everolimus |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor, tableta, 5 mg sadrži 5 mg everolimusa. |
| |
| Afinitor, tableta, 10 mg sadrži 10 mg everolimusa. |
| |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim farmakološkim dejstvom: |
| |
| Jedna tableta od 5 mg lijeka Afinitor sadrži 149 mg laktoze. |
| |
| Jedna tableta od 10 mg lijeka Afinitor sadrži 297 mg laktoze. |
| |
| Lista pomoćnih supstanci data je u dijelu 6.1 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tableta. |
| |
| Afinitor, 5 mg bijela do blijedo žuta, izdužena tableta sa zakošenim ivicama i bez podione crte, sa utisnutim ‘’5’’ na jednoj |
| strani i ‘’NVR’’ na drugoj strani. |
| |
| Afinitor, 10 mg bijela do blijedo žuta, izdužena tableta sa zakošenim ivicama i bez podione crte, sa utisnutim ‘’UHE’’ na jednoj |
| strani i ‘’NVR’’ na drugoj strani. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
| |
| Hormon-receptor pozitivni uznapredovali karcinom dojke |
| |
| Afinitor je indikovan za terapiju hormon-receptor pozitivnog, HER2/neu negativnog uznapredovalog karcinoma dojke, u kombinaciji |
| sa eksemestanom, kod postmenopauzalnih žena bez simptomatske visceralne bolesti nakon recidiva ili progresije poslije primjene |
| nesteroidnog inhibitora aromataze. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neuroendokrini tumori pankreasnog porijekla |
| |
| Afinitor je indikovan za terapiju neresektabilnog ili metastatskog, dobro- ili umjereno-diferentovanog neuroendokrinog tumora |
| pankreasnog porijekla kod odraslih osoba sa progresivnom bolešću. |
| |
| Karcinom bubrega |
| |
| Afinitor je indikovan za terapiju pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega, kod kojih je bolest progredirala tokom ili |
| poslije VEGF-ciljane terapije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju lijekom Afinitor treba da započne i nadgleda ljekar s iskustvom u terapiji karcinoma. |
| |
| Doziranje |
| |
| Za različit režim doziranja Afinitor je dostupan u obliku tableta od 5 i 10 mg. |
| |
| Preporučena doza je 10 mg everolimusa jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok se ne |
| pojavi neprihvatljiva toksičnost. |
| |
| Ako se jedna doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već treba da uzme uobičajenu propisanu narednu dozu. |
| |
| Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija |
| |
| Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih neželjenih reakcija može zahtijevatiizmenudoziranja. Doza lijeka Afinitor se |
| može smanjiti ili se terapija privremeno obustaviti (npr. na nedjelju dana), poslije čega se ponovo uvodi doza od 5 mg dnevno. |
| Ako je potrebno smanjivanje doze, preporučuje se davanje 5 mg dnevno (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Afinitor kod djece starosti 0 do 18 godina. Podaci nisu dostupni. |
| |
| Stariji pacijenti (≥65 godina) |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Poremećaj bubrežne funkcije |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| - Blagi poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa A)- preporučena doza je 7, 5 mg dnevno. |
| |
| - Umjereni poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa B)-preporučena doza je 5 mg dnevno |
| |
| - Teški poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh klasa C)- Afinitor se jedino preporučuje ako željena korist prevazilazi rizik. U |
| ovom slučaju, ne smije se prekoračiti doza od 2, 5 mg |
| |
| Potrebno je prilagoditi dozu ako se hepatički status pacijenta (Child-Pugh) mijenja tokom terapije. |
| |
| Način upotrebe |
| |
| Afinitor treba davati oralno jednom dnevno u isto vrijeme svakog dana, dosledno, sa ili bez hrane (vidjeti odjeljak 5.2). |
| Afinitor tablete treba progutati cijele, sa čašom vode. Tablete ne treba žvakati ili mrviti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge derivate rapamicina ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neinfektivni pneumonitis |
| |
| Neinfektivni pneumonitis je efekat klase derivata rapamicina, uključujući Afinitor. Neinfektivni pneumonitis (uključujući i |
| intersticijsku bolest pluća) opisan je kod 12% pacijenata koji su uzimali Afinitor (vidjeti odjeljak 4.8). Neki slučajevi su |
| bili teški, a u rijetkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa treba uzeti u obzir |
| kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični respiratorni znaci i simptomi kao što su hipoksija, pleuralna efuzija, kašalj ili |
| dispneja, i kod kojih su odgovarajućim ispitivanjima isključene infekcije, neoplastični i drugi nemedicinski uzroci. Pacijentima |
| treba savjetovati da odmah prijave ljekaru pojavu novih ili pogoršanje respiratornih simptoma. |
| |
| Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promjene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i imaju blage simptome ili su bez |
| simptoma, mogu da nastave terapiju lijekom Afinitor bez podešavanja doze. Ako su simptomi umjereni, treba uzeti u obzir prekid |
| terapije dok se simptomi ne stišaju. Može biti indikovana upotreba kortikosteroida. Afinitor se može ponovo uvesti u dozi od 5 |
| mg na dan. |
| |
| U slučajevima u kojima su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški, terapiju lijekom Afinitor treba obustaviti i može biti |
| indikovana upotreba kortikosteroida do povlačenja kliničkih simptoma. Terapija lijekom Afinitor se može ponovo uvesti dozom od 5 |
| mg dnevnou zavisnosti od individualnih kliničkih okolnosti. |
| |
| Infekcije |
| |
| Afinitor ima imunosupresivne karakteristike i pacijenti mogu da imaju predispoziciju za bakterijske, gljivične, virusne ili |
| protozoalne infekcije, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (vidjeti odjeljak 4.8). Lokalizovane i sistemske |
| infekcije, uključujući pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza ili |
| kandidijaza i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su kod pacijenata koji su uzimali Afinitor. |
| Neke od ovih infekcija su bile teške ( npr. dovodile su do insuficijencije pluća ili jetre), a povremeno i fatalne. |
| |
| Ljekari i pacijenti treba da budu svesni povećanog rizika od infekcija sa lijekom Afinitor. Prethodno postojeću infekciju treba |
| adekvatno liječiti, i dovesti do potpunog ozdravljenja prije započinjanja terapije lijekom Afinitor. Tokom uzimanja lijeka |
| Afinitor, budite pripravni ako se jave simptomi ili znaci infekcije; ako je postavljena dijagnoza infekcije, odmah odredite |
| adekvatnu terapiju i razmotrite privremeni ili potpuni prekid terapije lijekom Afinitor. |
| |
| Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, terapiju lijekom Afinitor treba brzo i potpuno obustaviti i |
| pacijenta liječiti odgovarajućom terapijom za gljivičnu infekciju. |
| |
| Reakcije preosjetljivosti |
| |
| Reakcije preosjetljivosti koje se manifestuju simptomima kao što su, između ostalih, anafilaksa, dispneja, crvenilo lica, bol u |
| grudima ili angioedem (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornih poremećaja) zapažene su kod pacijenata |
| koji su primali everolimus (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Oralne ulceracije |
| |
| Ulceracije u ustima, stomatitis i oralni mukozitis zapaženi su kod pacijenata koji su liječeni lijekom Afinitor (vidjeti |
| odjeljak 4.8). U takvim slučajevima preporučuje se lokalna terapija, ali treba izbjegavati sredstva za ispiranje usta koja |
| sadrže alkohol ili peroksid, jer ona mogu da pogoršaju stanje. Ljekove za terapiju gljivičnih infekcija ne treba uzimati, osim |
| ako gljivična infekcija nije dijagnostikovana (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Bubrežna insuficijencija |
| |
| Zabilježeni su slučajevi bubrežne insuficijencije (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), neki i sa smrtnim ishodom, |
| kod pacijenataliječenih lijekom Afinitor (vidjeti odjeljak 4.8). Treba pratiti bubrežnu funkciju pacijenata, posebno kod |
| pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za poremećaj bubrežne funkcije. |
| |
| Laboratorijski testovi i monitoring |
| |
| Bubrežna funkcija |
| |
| U kliničkim ispitivanjima prijavljeno je, obično blago povećanje serumskog kreatinina i proteinurija (vidjeti odjeljak 4.8). |
| Praćenje bubrežne funkcije, uključujući mjerenja azota u krvi ili serumskog kreatinina i proteina u urinu preporučuje se prije |
| uvođenja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga. |
| |
| Glukoza u krvi i lipidi |
| |
| Hiperglikemija, hiperlipidemija i hipertrigliceridemija su zabilježeni u kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 4.8). |
| Preporučuje se praćenje serumske glukoze našte, prije započinjanja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga. Ako je |
| moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije prije nego što pacijent započne terapiju lijekom Afinitor. |
| |
| Hematološki parametri |
| |
| Smanjen hemoglobin, limfociti, neutrofili i trombociti zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 4.8). Prije |
| uvođenja terapije lijekom Afinitor i periodično poslije toga, preporučuje se kontrola kompletne krvne slike. |
| |
| Karcinoidni tumori |
| |
| U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, lijekAfinitor plus depo |
| preparat oktreotida (Sandostatin LAR) je upoređivan sa placebom plus depo preparat oktreotida. Studija nije postigla prvi |
| parametar efikasnosti (preživljavanje bez progresije [PFS]) i preliminarna analizaukupnog preživljavanja (OS) numerički je bila |
| u korist grupe sa placebom plus depo oktreotida. Tako da, bezbjednost i efikasnost lijeka Afinitor kod pacijenata sa |
| karcinoidnim tumorima nije utvrđena. |
| |
| Interakcije |
| |
| Treba izbjegavati istovremeno davanje sa inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili grupom ljekova kojadjeluje na efluksnu pumpu |
| P-glikoproteina (PgP).Ako se ne može izbjeći istovremena primjena umjerenog CYP3A4 i/ili PgP inhibitora ili induktora, treba |
| razmotriti podešavanje doze lijeka Afinitor na osnovu predviđenog PIK (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Istovremena terapija snažnim CYP3A4 inhibitorima dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija everolimusa u plazmi (vidjeti |
| odjeljak 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka za davanje preporuka za doziranje u ovakvim situacijama. Prema tome istovremena |
| terapija lijekom Afinitor i snažnim inhibitorima se ne preporučuje. |
| |
| Treba biti oprezan kada se Afinitor koristi u kombinaciji sa oralnim CYP3A4 supstratima uskog terapijskog indeksa, zbog mogućih |
| interakcija. Ako se Afinitor uzima sa oralnim CYP3A4 supstratima uskog terapijskog indeksa (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, |
| cisaprid, hinidin ili derivati ergot alkaloida), pacijenta treba pratiti zbog pojave neželjenih reakcija opisanih u uputstvu za |
| pacijenta ovih lijekova (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Izlaganje everolimusu je povećano kod pacijenata sa blagim ( Child- Pugh klasa A), umjerenim ( Child-Pugh klasa B) i teškim ( |
| Child-Pughklasa C) poremećajem funkcije jetre. |
| |
| Kod pacijenata sa teškim poremećajem jetrine funkcije (Child-Pugh C)Afinitor se preporučuje za upotrebu samo u slučaju ako |
| potencijalna korist prevazilazi rizik.(vidjeti odjeljak 4.2. i 5.2.) |
| |
| Vakcinacije |
| |
| Upotrebu živih vakcina treba izbjegavati tokom terapije lijekom Afinitor (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Laktoza |
| |
| Pacijenti sa rijetkim naslednim problemima nepodnošenja galaktoze, sa deficijencijom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoznom |
| malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Komplikacije kod zarastanja rana |
| |
| Oslabljeno zarastanje rana je efekat klase derivata rapamicina, uključujući Afinitor. Stoga treba biti oprezan kada se Afinitor |
| koristi tokom perioperativnog perioda. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim lijekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i potom eliminacija everolimusa |
| može biti pod uticajem lijekova koji djeluju na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i |
| miješani inhibitor CYP2D6. |
| |
| Poznate i teorijske interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP navedene su u Tabeli 1, dolje. |
| |
| CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentraciju everolimusa |
| |
| Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam |
| ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija. |
| |
| CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentraciju everolimusa |
| |
| Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili |
| efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija. |
| |
| Tabela 1 Dejstva drugih supstanci na everolimus |
| |
| +-------------------------+--------------------------+-------------------------+ |
| | Aktivne supstance | Interakcija-promjena u | Preporuke kada se | |
| | prema interakciji | PIK/Cmax everolimusa | radi o istovremenom | |
| | | Geometrijska sredina | davanju | |
| | | odnosa (zabilježeni | | |
| | | raspon) | | |
| +-------------------------+--------------------------+-------------------------+ |
| | Snažni CYP3A4/PgP inhibitori | |
| +-------------------------+--------------------------+-------------------------+ |
| | Ketokonazol | PIK ↑15,3-puta (raspon | Ne preporučuje se | |
| | | 11,2-22,5) | istovremena terapija | |
| | | | lijekom Afinitor i | |
| | | Cmax ↑4,1-puta (raspon | snažnim inhibitorima. | |
| | | 2,6-7,0) | | |
| +-------------------------+--------------------------+ | |
| | Itrakonazol, | Nije ispitivano. | | |
| | posakonazol, | Očekuje se veliki | | |
| | vorikonazol | porast koncentracije | | |
| | | everolimusa. | | |
| +-------------------------+ | | |
| | Telitromicin, | | | |
| | klaritromicin | | | |
| +-------------------------+ | | |
| | Nefazodon | | | |
| +-------------------------+ | | |
| | Ritonavir, | | | |
| | atazanavir, | | | |
| | sakvinavir, | | | |
| | darunavir, indinavir, | | | |
| | nelfinavir | | | |
| +-------------------------+--------------------------+-------------------------+ |
| | | |
| +------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP |
| |
| +------------------+----------------------+---------------------------+ |
| | Eritromicin | PIK ↑4,4-puta | Budite oprezni kod | |
| | | (raspon 2,0-12,6) | istovremene | |
| | | Cmax ↑2,0-puta | primjeneumjerenih | |
| | | (raspon 0,9-3,5) | inhibitora CYP3A4 ili | |
| | | | inhibitora PgP koja se | |
| | | | ne može izbjeći. Ako je | |
| | | | pacijentu nephodna | |
| | | | istovremena primjena | |
| | | | umjerenog CYP3A4 ili | |
| | | | PgP inhibitora,može se | |
| | | | razmotriti smanjivanje | |
| | | | doze na 5 mg dnevno ili | |
| | | | | |
| | | | 5 mg svaki drugi dan. | |
| | | | Međutim, nema kliničkih | |
| | | | podataka sa ovakvim | |
| | | | podešavanjem. Zbog | |
| | | | varijabilnosti između | |
| | | | ispitanika, preporučeno | |
| | | | podešavanje doze ne | |
| | | | mora biti optimalno kod | |
| | | | svakoga posebno, tako | |
| | | | da se preporučuje | |
| | | | pažljivo praćenje | |
| | | | neželjenih dejstava. | |
| +------------------+----------------------+ | |
| | Verapamil | PIK↑3,5-puta | | |
| | | (raspon 2,2-6,3) | | |
| | | Cmax ↑2,3-puta | | |
| | | (raspon 1,3-3,8) | | |
| +------------------+----------------------+ | |
| | Ciklosporin, | PIK↑2,7-puta | | |
| | oralni | (raspon 1,5-4,7) | | |
| | | Cmax ↑1,8-puta | | |
| | | (raspon 1,3-2,6) | | |
| +------------------+----------------------+ | |
| | Flukonazol | Nije ispitivano. | | |
| | | Očekuje se | | |
| | | povećana | | |
| | | izloženost. | | |
| +------------------+ | | |
| | Diltiazem | | | |
| +------------------+----------------------+ | |
| | Amprenavir, | Nije ispitivano. | | |
| | fosamprenavir | Očekuje se | | |
| | | povećana | | |
| | | izloženost | | |
| +------------------+----------------------+---------------------------+ |
| | Sok od | Nije ispitivano. | Kombinaciju treba | |
| | grejpfruta ili | Očekuje se | izbjegavati. | |
| | druga hrana | povećana | | |
| | koja utiče na | izloženost (široka | | |
| | CYP3A4/PgP | varijabilnost | | |
| | | efekata) | | |
| +------------------+----------------------+---------------------------+ |
| |
| Snažni induktori CYP3A4 |
| |
| +-------------------+----------------------+---------------------------+ |
| | Rifampicin | PIK ↓63% | Izbjegavati istovremenu | |
| | | | primjenusnažnih CYP3A4 | |
| | | (raspon 0-80%) | induktora. Ako je | |
| | | | pacijentu neophodna | |
| | | Cmax ↓ 58% | istovremena primjena | |
| | | | snažnog induktora | |
| | | (raspon 10-70%) | CYP3A4, treba | |
| | | | razmotriti povećanje | |
| | | | doze lijeka Afinitor sa | |
| | | | 10 mg dnevno na 20 mg | |
| | | | dnevno, u povećanjima | |
| | | | od po 5 mg koje se | |
| | | | primjenjuje 4. i 8. | |
| | | | dana po uvođenju | |
| | | | induktora. Predviđeno | |
| | | | je da ova doza lijeka | |
| | | | Afinitor podešava PIKu | |
| | | | rasponu koji je zapažen | |
| | | | bez induktora. Međutim, | |
| | | | nema kliničkih podataka | |
| | | | sa ovakvim | |
| | | | podešavanjima. Ako se | |
| | | | terapija induktorom | |
| | | | obustavi, dozu lijeka | |
| | | | Afinitor treba vratiti | |
| | | | na dozu korišćenuprije | |
| | | | uvođenja istovremene | |
| | | | primjene. | |
| +-------------------+----------------------+ | |
| | Kortikosteroidi | Nije ispitivano. | | |
| | (napr. | Očekuje se | | |
| | deksametazon, | smanjena | | |
| | prednizon, | izloženost. | | |
| | prednizolon) | | | |
| +-------------------+----------------------+ | |
| | Karbamazepin, | Nije ispitivano. | | |
| | fenobarbiton, | Očekuje se | | |
| | fenitoin | smanjena | | |
| | | izloženost. | | |
| +-------------------+----------------------+ | |
| | Efavirenz, | Nije ispitivano. | | |
| | nevirapin | Očekuje se | | |
| | | smanjena | | |
| | | izloženost. | | |
| +-------------------+----------------------+---------------------------+ |
| | Kantarion | Nije ispitivano. | Preparate koje sadrže | |
| | (Hypericum | Očekuje se veliko | kantarion ne treba | |
| | perforatum) | smanjenje | koristiti tokom | |
| | | izloženosti | terapije everolimusom | |
| +-------------------+----------------------+---------------------------+ |
| |
| Ljekovi čije koncentracije u plazmi može da promijeni everolimus |
| |
| Na osnovu in vitro rezultata, malo je vjerovatno da, sistemske koncentracije koje se dobijaju poslije oralne doze od 10 mg |
| dnevno,inhibiraju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crijevima. Studija |
| interakcije ljekova sprovedena na zdravim ispitanicima je pokazala da istovremeno uzimanje oralne doze midazolama, senzitivnog |
| CYP3A supstrata, sa everolimusom dovodi do porasta C_(max) midazolama za 25% i porasta PIK_((0-inf)) midazolama za 30%. Ovaj |
| efekat vjerovatno nastaje zbog intestinalne inhibicije CYP3A4 od strane everolimusa. Stoga everolimus može da utiče na |
| bioraspoloživost istovremeno oralno uzetih CYP3A4 supstrata Ipak, ne očekuju se klinički značajni efekti na izloženost CYP3A4 |
| supstratima koji se sistemski primjenjuju (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Istovremeno davanje everolimusa i depoa oktreotida dovodi do povećanja C_(min) oktreotida sa glavnim geometrijskim odnosom |
| (everolimus/placebo)od 1,47. Klinički značajni efekti u pogledu efikasnosti odgovora na everolimus kod pacijenata sa |
| uznapredovalim neuroendokrinim tumorom se nisu mogli utvrditi. |
| |
| Istovremena primjena everolimusa i eksemestana je povećala C_(min) i C_(2h) eksemestana za 45% i 64%. Međutim, nije bilo |
| razlike u odgovarajućim nivoima estradiola u ravnotežnom stanju (4 nedjelje) u dvije tretirane grupe. Nije zabilježen porast |
| neželjenih reakcija povezan sa eksemestanom kod pacijentkinja sa hormon-receptor pozitivnim uznapredovalim karcinomom dojke |
| koje su primale ovu kombinaciju. Malo je vjerovatno da će porast nivoa eksemestana imati uticaj na efikasnost ili bezbjednost |
| terapije. |
| |
| Vakcinacije |
| |
| Imuni odgovor na vakcinacije može da bude promijenjen, i zbog toga, tokom terapije lijekom Afinitor vakcinacija može da bude |
| manje efikasna. Tokom terapije lijekom Afinitor treba izbjegavati primjenu živih vakcina (vidjeti odjeljak 4.4). Primjeri |
| živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, morbila, zauški, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), |
| žuta groznica, varičela, TY21a vakcina protiv tifusa. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije (npr. oralna, u obliku injekcije ili |
| hormonska metoda kontrole rađanja u vidu implantata koji ne sadrže estrogen, kontraceptivi koji sadrže progesteron, |
| histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak ( IUD), i/ili sterilizacija |
| žene/muškarca) tokom liječenja everolimusom, u trajanju do 8 nedjelja nakon završetka terapije. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte reproduktivne |
| toksičnosti uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. |
| |
| Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom dobu koje ne koriste kontracepciju. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se everolimus izlučuje u humanom mlijeku. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti lako |
| prolaze u majčino mlijeko. Prema tome, žene koje uzimaju everolimus ne smiju da doje. |
| |
| Fertilnost |
| |
| Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim kod žena je zabilježena sekundarna |
| amenoreja praćena poremećajem odnosa luteinizirajućeg hormona (LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH). |
| |
| Na osnovu nekliničkih nalaza, fertilnost muškaraca može da bude kompromitovana tokom terapije |
| |
| everolimusom (vidjeti odjeljak 5.3). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu sprovedena ispitivanja o uticajuna upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama. Pacijente treba posavjetovati da |
| budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, ako tokom terapije lijekom Afinitor osjete zamor. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| a) Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Tri randomizovane, dvostruko slijepe, placebom-kontrolisane pivotalne studije faze III doprinijele su definisanju bezbjedosnog |
| profila. Pacijenti u odgovarajućim studijama faze III su dobijali : |
| |
| - BOLERO - 2 (CRAD001Y2301): everolimus u kombinaciji sa eksemestanom u terapiji postmenopauzalnih žena sa estrogen-receptor |
| pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje su prethodno liječene ili letrozolom ili |
| anastrozolom.Ukupno je 191 (40%) pacijent liječen everolimusom u trajanju ≥32 nedjelje. Stope neželjenih dejstava koja su |
| dovela do trajnog prekida liječenja su bile 21% u grupi everolimus i eksemestan i 3% za grupu placebo i eksemestan. |
| |
| - RADIANT-3 (CRAD001C2324): everolimus plus najbolja suportivna njega kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorom |
| pankreasnog porijekla. Ukupno, 63 (31%) pacijenata je dobijalo 10 mg/dan everolimusa tokom ≥ 52 nedjelje. Učestalost |
| neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog prekida terapije je bila 14% u grupi na terapiji everolimusom i 2,0% u grupi sa |
| placebom. |
| |
| - RECORD-1 (CRAD001C2240): everolimus plus najbolja suportivna njega kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrega. Ukupno |
| 165 pacijenata je dobijalo everolimus 10 mg/dan tokom ≥4 mjeseca. Učestalost neželjenih reakcija koje su dovele do trajnog |
| prekida terapije su 7% u grupi koja je primala everolimus, odnosno 0% u grupi koja je primala placebo. Najveći broj neželjenih |
| reakcija bio je gradusa 1 ili 2, po težini. |
| |
| Najčešće neželjene reakcije gradusa 3-4 (incidenca ≥2% u bar jednoj studiji faze III) bile su anemija, zamor, dijareja, |
| infekcije, stomatitis, hiperglikemija, trombocitopenija, limfopenija, neutropenija, hipofosfatemija, hiperholesterolemija, |
| diabetes mellitus i pneumonitis. Gradus je u skladu sa CTCAE verzija 3.0. |
| |
| b) Tabelarni sažetak neželjenih reakcija |
| |
| Tabela 2 pokazuje učestalost neželjenih reakcija kod pacijenata koji su primali 10 mg/dnevno everolimusa u bar jednoj od |
| pivotalnih studija . Svi navedeni termini su zasnovani na najčešće prijavljenim učestalostima u pivotalnoj studiji. Neželjene |
| reakcije navedene su prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i po kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti su |
| definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); |
| rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U |
| svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su date prema opadajućoj težini. |
| |
| Tabela 2 Neželjene reakcije |
| |
| Infekcije i infestacije |
| |
| Veoma često: Infekcije ^(a,) * |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
| |
| Veoma često: Anemija, trombocitopenija |
| |
| Često: Leukopenija, limfopenija, neutropenija |
| |
| Povremeno: Aplazija crvene krvne loze |
| |
| Poremećaji imunog sistema |
| |
| Nepoznato: Preosjetljivost |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Veoma često: Hiperglikemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, anoreksija |
| |
| Često: Diabetes mellitus, hipofosfatemija, hipokalijemija , hiperlipidemija, hipokalcijemija , dehidratacija |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Često: Nesanica |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Veoma često: Disgeuzija, glavobolja |
| |
| Povremeno: Ageuzija |
| |
| Poremećaji oka |
| |
| Često: Konjuktivitis, edem očnih kapaka |
| |
| Kardiološki poremećaji |
| |
| Povremeno : Kongestivna srčana insuficijencija |
| |
| Vaskularni poremećaji |
| |
| Često: Hipertenzija, hemoragija ^(b) |
| |
| Povremeno: Crvenilo, tromboza dubokih vena |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Veoma često: Pneumonitis ^(c) , dispneja, epistaksa, kašalj |
| |
| Često: Plućna embolija, hemoptizija |
| |
| Povremeno: Akutni respiratorni distres sindrom |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Veoma često: Stomatitis ^(d) , dijareja, upala sluznice, povraćanje, mučnina |
| |
| Često: Suva usta, abdominalni bol, bol u ustima, disfagija, dispepsija |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Često: Povećana alanin aminotransferaza, povećana aspartat aminotransferaza |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma često: Osip, suva koža, pruritus, deformacije noktiju |
| |
| Često: Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, eritem, eksfolijacija kože, |
| |
| akneiformni dermatitis, onihoklaza, lezije kože, blaga alopecija |
| |
| Povremeno:Angioedem |
| |
| Poremećaj mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
| |
| Često: Artralgija |
| |
| Bubrežni i urinarni poremećaji |
| |
| Često: Povećan kreatinin, bubrežna insuficijencija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju)*, proteinurija* |
| |
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primjene |
| |
| Veoma često: Zamor, astenija, periferni edem, pireksija |
| |
| Često: Bol u grudima |
| |
| Povremeno: Poremećeno zarastanje rana |
| |
| Ispitivanja |
| |
| Veoma često: Smanjena tjelesna težina |
| |
| * vidjeti takođe pod dijelom ’’c) Opis izabranih neželjenih reakcija |
| |
| ^(a) Uključuje sve reakcije u okviru klasifikacije sistema organa „infekcije i infestacije (kao |
| |
| što su pneumonija, sepsa i izolovani slučajevi oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza i |
| |
| hepatitis B (vidjeti odjeljak 4.4)]) |
| |
| ^(b) Uključuje različite događaje sa krvarenjem koji nisu navedeni |
| |
| posebno |
| |
| ^(c) Uključuje pneumonitis, intersticijsku bolest pluća, infiltraciju pluća, plućnu alveolarnu |
| |
| hemoragiju, plućnu toksičnost, i alveolitis |
| |
| ^(d) Uključuje stomatitis i aftozni stomatitis, kao i ulceracije usta i jezika |
| |
| c) Opis izabranih neželjenih reakcija |
| |
| U kliničkim ispitivanjima, everolimus je povezan sa teškim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući fatalni ishod. |
| Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tokom imunosupresije. |
| |
| U kliničkim studijama i post-marketinškom praćenju, everolimus je povezan sa razvojem bubrežne insuficijencije (uključujući i |
| smrtni ishod) i proteinurije. Zbog toga se, tokom terapije, preporučuje praćenje parametara bubrežne funkcije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljena iskustva sa predoziranjem kod ljudi su veoma ograničena. Pojedinačne doze do 70 mg primjenjivane su sa |
| prihvatljivom akutnom podnošljivošću. U svim slučajevima predoziranja treba uvesti opšte suportivne mjere. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitori protein kinaze |
+---------------------------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XE10 |
+---------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Everolimus selektivni inhibitor mTOR (rapamicinsko mjesto vezivanja kod sisara). mTOR je ključna serintreonin kinaza, za čiju se |
| aktivnost zna da je ushodno regulisana kod brojnih karcinoma kod ljudi. Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, |
| i pravi kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleks-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 utiče na translaciju i |
| sintezu proteina tako što smanjuje aktivnost S6 ribozomne protein kinaze (S6K1) i protein koji vezuje eukariotski faktor |
| elongacije 4E (4EBP-1) koji reguliše proteine uključene u ćelijski ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus smanjuje nivo |
| vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), koji potencira proces angiogeneze kod tumora. Everolimus je snažan inhibitor |
| rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelijalnih ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija vezanih za krvne sudove i |
| pokazano je da smanjuje glikolizu solidnih tumora in vitro i |
| |
| in vivo. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Hormon-receptor pozitivni uznapredovali karcinom dojke |
| |
| BOLERO-2 (studija CRAD001Y2301), randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična studija faze III, u kome je primjenjivan |
| Afinitor plus eksemestan u poređenju s placebom plus eksemestan, je sprovedena na postmenopauzalnim ženama sa estrogen-receptor |
| pozitivnim, HER2/neu negativnim uznapredovalim karcinomom dojke sa recidivom ili progresijom nakon prethodne terapije letrozolom |
| ili anastrozolom. Randomizacija je stratifikovana prema dokumentovanoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju i prema |
| prisutnosti visceralnih metastaza. Osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju je definisana bilo kao (1) dokumentovana |
| klinička korist (kompletan odgovor[CR], djelimičan odgovor [PR], stabilna bolest ≥24 nedjelje) nakon barem jedne prethodne |
| hormonske terapije u uznapredovaloj bolesti ili (2) najmanje 24 mjeseca adjuvantne hormonske terapije prije recidiva. |
| |
| Primarni cilj studije je bilo preživljavanje bez progresije bolesti ( PFS) o prema RECIST kriterijumima (Response Evaluation |
| Criteria in Solid Tumors), na osnovu procjene istraživača (lokalna radiološka procjena). Suportivne analize PFS su zasnovane na |
| nezavisnoj centralnoj radiološkoj procjeni. |
| |
| Sekundarni ciljevi su uključili ukupno preživljavanje (OS), stope objektivnog odgovora, stope kliničke koristi, bezbjednost, |
| promjene u kvalitetu života (QoL) i vrijeme do ECOG PS (Easter Cooperative Oncology Group performance status) pogoršanja. |
| |
| Ukupno su randomizovane 724 pacijentkinje u odnosu 2:1 u dvije terapijske grane: granu everolimus (10 mg dnevno) +eksemestan (25 |
| mg dnevno) (n=485) ili placebo+eksemestan (25 mg dnevno) (n=239). |
| |
| Srednje trajanje terapije je bilo 29,5 nedjelja (raspon 1,0-123.3 nedjelje) kod pacijenata koji su primali everolimus+eksemestan |
| i 14,1 nedjelja (raspon 1,0-101,1 nedjelja) za placebo+eksemestan grupu. |
| |
| Rezultati efikasnosti su dobijeni iz finalne PFS analize (pogledati Tabelu 3 i Sliku 1). Pacijenti u placebo+eksemestan grupi |
| nisu prelazili na everolimus u vrijeme progresije. |
| |
| Tabela 3. BOLERO-2 rezultati efikasnosti |
| |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Analiza | Afinitor^(a) | Placebo^(a) | Koeficijent | p vrijednost | |
| | | | | rizika | | |
| | | n=485 | n=239 | | | |
| +======================+================+================+================+================+================+ |
| | Srednje preživljavanje bez progresije (mjeseci) (95% CI) | |
| +---------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Radiološki pregled od strane | 7,8 | 3,2 | 0,45 | <0,0001 | |
| | istraživača | | | | | |
| | | (6,9 to 8,5) | (2,8 to 4,1) | (0,38 to 0.54) | | |
| +---------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Nezavisni radiološki pregled | 11.0 | 4.1 | 0,38 | <0,0001 | |
| | | | | | | |
| | | (9,7 to 15,0) | (2,9 to 5,6) | (0,31 to 0,48) | | |
| +---------------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Najbolji ukupni odgovor (%) (95% CI) | |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Stopa objektivnog | 12.6% | 1.7% | n/a^(d) | <0,0001^(e) | |
| | odgovora^(b) | | | | | |
| | | (9,8 to 15.9) | (0,5 to 4,2) | | | |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | | |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Stopa kliničke | 51.3% | 26.4% | n/a^(d) | <0,0001^(e) | |
| | koristi^(c) | | | | | |
| | | (46,8 to 55,9) | (20,9 to 32,4) | | | |
| +----------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | a Plus eksemestan | |
| | | |
| | b Stopa objektivnog odgovora = zbir pacijenata sa kompletnim ili djelimičnim odgovorom | |
| | | |
| | c Stopa kliničke koristi = zbir pacijenata sa kompletnim ili djelimičnim odgovorom ili stabilnom bolešću | |
| | ≥24 nedjelje | |
| | | |
| | d Nije primjenjivo | |
| | | |
| | e p vrijednost je dobijena iz egzaktnog Cochran-Mantel-Haenszel testa korišćenjem stratificirane verzije | |
| | Cochran-Armitage permutacijskog testa. | |
| +-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| OS podaci nisu dovoljno sazreli u vrijeme trenutne analize i nije zabilježena statistički značajna razlika povezana sa terapijom |
| u pogledu OS [HR=0.77 (95% CI: 0.57, 1.04)]. |
| |
| Slika 1 BOLERO-2 Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije (radiološka procjena od strane lokalnih istraživača) |
| |
| Vjerovatnoća (%) događaja |
| |
| 0 |
| |
| 20 |
| |
| 40 |
| |
| 60 |
| |
| 80 |
| |
| 100 |
| |
| Vrijeme (nedjelje) |
| |
| 0 |
| |
| 6 |
| |
| 12 |
| |
| 18 |
| |
| 24 |
| |
| 30 |
| |
| 36 |
| |
| 42 |
| |
| 48 |
| |
| 54 |
| |
| 60 |
| |
| 66 |
| |
| 72 |
| |
| 78 |
| |
| 84 |
| |
| 90 |
| |
| 96 |
| |
| 102 |
| |
| 108 |
| |
| 114 |
| |
| 120 |
| |
| Everolimus |
| |
| Placebo |
| |
| Broj pacijenata koji su još u riziku |
| |
| Vrijeme (nedjelje) |
| |
| Koeficijent rizika = 0.45 |
| |
| 95% CI [0.38, 0.54] |
| |
| Everolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mjeseca |
| |
| Placebo + eksemestan: 3,19 mjeseci |
| |
| Kaplan-Meier medijane |
| |
| Everolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) |
| |
| Placebo + eksemestan (n/N = 200/239) |
| |
| Vremena izuzimanja |
| |
| Vrijednost Logrank p: <0.0001 |
| |
| 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102108114120 |
| |
| 485436366304257221185158124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 |
| |
| 239190132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 |
| |
| Procijenjeni efekat terapije na PFS je podržan planiranom analizom podgrupa PFS prema procjeni istraživača. Za sve analizirane |
| podrupe (godine, osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju, broj zahvaćenih organa, status lezija samo na kostima na početku |
| terapije i prisustvo visceralnih metastaza, i preko glavnih demografskih i prognostičkih podgrupa) zabilježen je pozitivan |
| efekat terapije everolimus+eksemestan kombinacijom sa procijenjenim koeficijentom rizika u odnosu na placebo+eksemestan grupu |
| između 0.25 i 0.60. |
| |
| Nisu zabilježene razlike u dvije grupe u vremenu do ≥5% pogoršanja u globalnim i funkcionalnim rezultatima QLQ-C30 skale. |
| |
| Uznapredovali neuroendokrini tumori pankreasnog porijekla (pNET) |
| |
| RADIANT-3 (studija CRAD001C2324), multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III, u kojoj je primjenjivan |
| Afinitor plus najbolja suportivna njega (BSC) i placebo plus najbolja suportivna njega (BSC) kod pacijenata sa uznapredovalim |
| pNET je pokazala statistički značajnu kliničku korist lijeka Afinitor u odnosu na placebo kao 2,4 puta veće produženje srednjeg |
| preživljavanja bez progresije (PFS) (11,04 mjeseci versus 4,6 mjeseci), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vidjeti Tabelu |
| 3 i Sliku 1). |
| |
| RADIANT-3 je uključio pacijente sa dobro- i umjereno-diferentovanim uznapredovalim pNET kod kojih je bolest progredirala u toku |
| prethodnih 12 mjeseci. Terapija analozima somatostatina je dozvoljena kao dio najbolje suportivne nege (BSC). |
| |
| Primarni cilj studije je preživljavanje bez progresije (PFS) procjenjivano na osnovu RECIST (Response Evaluation Criteria in |
| Solid Tumors) kriterijuma. Nakon radiološki dokumentovane progresije, istraživaču je bilo dozvoljeno da saopšti pacijentu šta mu |
| je davano. Oni koji su dobijali placebo bili su u mogućnosti da nakon otvaranja studije dobijaju Afinitor. |
| |
| Sekundarni ciljevi su uključivali bezbjednost, stope objektivnog odgovora, trajanje odgovora i ukupno preživljavanje (OS). |
| |
| Ukupno, 410 pacijenata je randomizovano 1:1, i primali su ili Afinitor 10mg/dan (n=207) ili placebo (n=203). Demografski su bili |
| dobro ujednačeni (prosječna starost 58 godina, 55% muškarci, 78,5% bijele rase). 58% pacijenata u obje grupe je primalo |
| prethodnu sistemsku terapiju. Srednje trajanje terapije tokom slijepe faze studije je bilo 37,3 nedjelje (opseg 1,1-129,9 |
| nedjelja) za pacijente koji su primali everolimus i 16,1 nedjelja (opseg 0,4-146,0 nedjelja) za one koji su primali placebo. |
| |
| Tabela 4 RADIANT-3 – Rezultati preživljavanja bez progresije |
| |
| +-----------------+:---:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:------------:+ |
| | Populacija | n | Afinitor | Placebo | Koeficijent | p-vrijednost | |
| | | | | | rizika (95% | | |
| | | | n=207 | n=203 | CI) | | |
| +-----------------+-----+-------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | | 410 | Medijana preživljavanja | | | |
| | | | bez progresije (mjeseci) | | | |
| | | | (95% CI) | | | |
| +-----------------+-----+-------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Radiološki | 410 | 11,04 | 4,60 | 0,35 | <0,0001 | |
| | pregled od | | | | | | |
| | strane | | (8,41, | (3,06, | (0,27, | | |
| | istraživača | | 13,86) | 5,39) | 0,45) | | |
| +-----------------+-----+-------------+-------------+-------------+--------------+ |
| | Radiološki | 410 | 13,67 | 5,68 | 0,38 | <0,0001 | |
| | pregled od | | | | | | |
| | nezavisne | | (11,17, | (5,39, | (0,28, | | |
| | strane | | 18,79) | 8,31) | 0,51) | | |
| +-----------------+-----+-------------+-------------+-------------+--------------+ |
| |
| Slika 2 RADIANT-3- KaplanMeier kriva preživljavanja bez progresije |
| |
| [] |
| |
| Nakon progresije bolesti 172 od 203 pacijenata (84,7%) inicijalno randomizovanih sa placebom prešlo je na Afinitor poslije |
| otvaranja studije. Rezultati ukupnog preživljavanja nisu pokazali statistički značajnu razliku između ispitivanih grupa (HR=0,89 |
| [95% CI: 0,64, 1,23]). |
| |
| Uznapredovali karcinom bubrega |
| |
| RECORD-1 (studija CRAD001C2240) internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III kojom se |
| poredi10 mg/dnevno everolimusa i placebo, kod obje grupe uz najbolju suportivnu njegu, sprovedena je kod pacijenata sa |
| metastatskim karcinomom bubrega čija je bolest progredirala tokom ili poslije VEGFR-TKI (receptor vaskularnog endotelijalnog |
| faktora rasta - inhibitor tirozin kinaze) terapije (sunitinib, sorafenib, ili oba, i sunitinib i sorafenib). Bila je dozvoljena |
| i prethodna terapija bevacizumabom i interferonom-α. Pacijenti su bili stratifikovani po prognostičkom skoru Memorial |
| Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (povoljne- vs. intermedijerne- vs. slabe- rizične grupe) i prethodnoj antikancerskoj |
| terapiji (1 vs. 2 prethodno VEGFR-TKIs). |
| |
| Preživljavanje bez progresije bolesti, dokumentovano je korišćenjem RECIST kriterijuma (Response Evaluation Criteria in Solid |
| Tumors) i procijenjeno putem slijepog, nezavisnog centralnog pregleda, bilo je primarni cilj studije. Sekundarni ciljevi su |
| uključivalibezbjednost, stopu objektivnog tumorskog odgovora, ukupno preživljavanje, simptome povezane sa bolešću, i kvalitet |
| života. Nakon radiološki dokumentovane progresije, pacijenti su mogli da saznaju od istraživača šta su dobijali: oni koji su |
| bili randomizovani da primaju placebo mogli su tada da „otvoreno“ primaju 10 mg/dnevno everolimusa. Independent Data Monitoring |
| Committee preporučio je da se ova studija prekine u trenutku druge među-analize, jer je primarni cilj studije ostvaren. |
| |
| Ukupno 416 pacijenata je randomizovano 2:1 da primaju Afinitor (n=277) ili placebo (n=139).Demografski su bili dobro ujednačeni |
| (objedinjena srednja starost [61 godina; raspon 27-85], 78% muškarci, 88% bijele rase, broj prethodnih terapija VEGFR-TKI |
| [1-74%, 2-26%]). Medijana trajanja terapije u slijepoj studiji je bila 141 dan (opseg 19-451 dan) za pacijente koji su primali |
| everolimus i 60 dana (opseg 21-295 dana) za one koji su primali placebo. |
| |
| Afinitor je bio superioran u odnosu na placebo za primarni cilj preživljavanja bez progresije, sa statistički značajnim , 67%, |
| smanjenjem rizika od progresije ili smrti (vidjeti Tabelu 4 i Sliku 2). |
| |
| Tabela 5 RECORD-1-Rezultati preživljavanja bez progresije |
| |
| +:----------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+ |
| | Populacija | n | Afinitor | Placebo | Koeficijent | P-vrijednost | |
| | | | n=277 | n=139 | rizika(95%CI) | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | Srednje preživljavanje bez | | | |
| | | | progresije (mjeseci) (95% CI) | | | |
| +------------------+----------------+---------------------------------+----------------+----------------+ |
| | Primarna analiza | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Svi (slijepi | 416 | 4,9 | 1,9 | 0,33 | <0,0001^(a) | |
| | nezavisni | | (4,0-5,5) | (1,8-1,9) | (0,25-0,43) | | |
| | centralni | | | | | | |
| | pregled) | | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Suportivna/senzitivna analiza | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Svi (lokalni | 416 | 5,5 | 1,9 | 0,32 | <0,0001^(a) | |
| | pregled od | | (4,6-5,8) | (1,8-2,2) | (0,25-0,41) | | |
| | strane | | | | | | |
| | istraživača ) | | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | MSKCC prognostički skor(slijepi nezavisni centralni pregled) | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Povoljan rizik | 120 | 5,8 | 1,9 | 0,31 | <0,0001 | |
| | | | (4,0-7,4) | (1,9-2,8) | (0,19-0,50) | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Intermedijerni | 235 | 4,5 | 1,8 | 0,32 | <0,0001 | |
| | rizik | | (3,8-5,5) | (1,8-1,9) | (0,22-0,44) | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Slab rizik | 61 | 3,6 | 1,8 | 0,44 | 0,007 | |
| | | | (1,9-4,6) | (1,8-3,6) | (0,22-0,85) | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| ^(a) Stratifikovani log-rank test |
| |
| Slika 3 RECORD-1-KaplanMeier krive preživljavanja bez progresije |
| |
| [] |
| |
| Šestomjesečne PFS stope iznosile su 36% za terapiju lijekom Afinitor, u poređenju sa 9% za placebo. |
| |
| Potvrđeni objektivni tumorski odgovori zabilježeni su kod 5 pacijenata (2%) koji su primali Afinitor, a kod nijednog od |
| pacijenata koji je primao placebo. Prema tome, prednost u preživljavanju bez progresije primarnose odnosi na populaciju |
| pacijenata sa stabilizacijom bolesti (što odgovara 67% terapijske grupe lijeka Afinitor). |
| |
| Nije zabilježena statistički značajna razlika povezana sa terapijom u sveukupnom preživljavanju (odnos rizika 0,87; interval |
| pouzdanosti: 0,65-1,17; p=0,177). Prelazak na terapiju lijekom Afinitor, odnosno otvaranje studijeposlije progresije bolesti, |
| kod pacijenata koji su primali placebo,onemogućava postojanje bilo kakve razlike u ukupnom preživljavanju vezane za primijenjenu |
| terapiju. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska Medicinska Agencija jeizuzela od obaveze podnošenje pedijatrijskih studija sa lijekom Afinitor, u svim podgrupama |
| pedijatrijske populacije sa neuroendokrinim tumorima pankreasnog porijekla i sa karcinomom bubrega (vidjeti odjeljak 4.2 za |
| informacije o pedijatrijskoj primjeni). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, maksimalne koncentracije everolimusa (C_(max)) dostižu se u prosjeku 1 sat |
| poslije davanja 5 i 10 mg everolimusa jednom dnevno u uslovima našte, ili uz lak obrok bez sadržaja masti. C_(max) je |
| proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP. |
| |
| Dejstvo hrane: |
| |
| Kod zdravih ispitanika, obroci bogati mastima smanjivali su sistemsku izloženost lijeku Afinitor 10 mg (mjereno prema PIK) za |
| 22% i maksimalne koncentracije u plazmi C_(max) za 54%. Lak obrok sa niskim sadržajem masti smanjivao je PIK za 32%, a C_(max) |
| za 42%. Međutim, hrana nije imala vidljivog dejstva na post-resorpcioni profil koncentracija-vrijeme. |
| |
| Distribucija |
| |
| Odnos everolimusa u krvi i plazmi, koji zavisi od koncentracije, za raspon od 5 do 5000 ng/ml, iznosi od 17% do 73%. Približno |
| 20% koncentracije everolimusa u cijeloj krvi ograničeno je na plazmu pacijenata oboljelih od karcinoma koji primaju 10 mg/dnevno |
| lijeka Afinitor. Vezivanje za proteine plazme je otprilike 74% i kod zdravih ispitanika, i kod pacijenta sa umjerenim oštećenjem |
| funkcije jetre. Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, Volumen distribucije iznosi 191 L za vidljivi centralni |
| prostor i 517 L za vidljivi periferni prostor. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralnog davanja, everolimus je glavna cirkulišuća komponenta u humanoj krvi. Šest |
| glavnih metabolita everolimusa otkriveni su u humanoj krvi, uključujući i tri monohidroksi metabolita, dva hidrolitička |
| prsten-otvarajuća proizvoda i fosfatidilholinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih |
| vrsta koje su korišćene u studijama toksičnosti, i pokazali su približno 100 puta manju aktivnost nego sam everolimus. Stoga se |
| smatra da everolimus doprinosi najvećem dijelu ukupne farmakološke aktivnosti. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Srednji Cl/F everolimusa poslijednevne doze od 10 mg kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iznosi 24,5 L/h. Srednje |
| poluvrijeme eliminacije everolimusa je približno 30 sati. |
| |
| Nisu sprovedene specifične studije izlučivanja kod pacijenata sa karcinomima; ipak dostupni su podaci iz studija pacijenata sa |
| transplantacijama. Nakon uzimanjapojedinačne doze radioaktivno obilježenog everolimusa u konjukciji sa ciklosporinom, 80% |
| radioaktivnosti je otkriveno u fecesu, a 5% je izlučeno urinom. Polazna supstanca nije otkrivena ni u urinu, ni u fecesu. |
| |
| Farmakokinetika u stanju ravnoteže |
| |
| Poslije davanja everolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK_(0-τ) u stanju ravnoteže je bila |
| proporcionalna dozi za raspon od 5 do 10 mg jednom dnevno. Stanje ravnoteže je postignuto u toku dvijenedjelje. C_(max) je |
| proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. t_(max) nastaje između 1 i 2 sata poslijeprimjene . U stanju ravnoteže postojala je |
| značajna korelacija između PIK_(0-τ) i pre-dozne prolazne koncentracije. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Premećaj funkcije jetre |
| |
| Bezbjednost, podnošljivost i farmakokinetika lijeka Afinitor je procjenjivana u studiji sa everolimusom u pojedinačnoj oralnoj |
| dozi kod 34 ispitanika sa poremećajem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. U odnosu na ispitanike |
| sa normalnom funkcijom jetre došlo je do povećanja izloženosti (PIK _(0-inf)) za 1, 6 puta kod ispitanika sa blagim poremećajem |
| funkcije jetre (Child-Pugh klasa A), za 3,3 puta kod ispitanika sa umjerenim ( Child-Pugh klasa B) i za 3,6 puta kod ispitanika |
| sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Farmakoakinetika pri simulacijama kod višestrukog doziranja podržava |
| preporuku doziranja kod ispitanika sa poremećajem funkcije jetre zasnovano na Child-Pugh statusu. Preporučuje se prilagođavanje |
| doziranja kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2. i 4.4.) |
| |
| Oštećenje bubrežne funkcije |
| |
| U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, nije otkriven značajan uticaj |
| klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega poslije transplantacije (opseg klirensa |
| kreatinina 11-107 ml/min) nije uticao na farmakokinetiku everolimusa kod pacijenata sa transplantacijama. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| U populacionoj farmakokinetičkoj procjeni kod pacijenata sa karcinomom, nije utvrđen značajan uticaj starosti (27-85 godina) na |
| oralni klirens everolimusa. |
| |
| Etničko porijeklo |
| |
| Oralni klirens (CL/F) je sličan kod Japanaca i bijelaca oboljelih od karcinoma sa sličnim funkcijama jetre. Na osnovu analize |
| populacione farmakokinetike, oralni klirens (Cl/F) je u prosjeku za 20% veći kod pacijenata crne rase sa transplantacijama. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički bezbjednosni profil everolimusa je procijenjivan kod miševa, pacova, patuljastih svinja, majmuna i zečeva. Glavni |
| ciljni organi bili su ženski i muški reproduktivni sistemi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u |
| epididimisima i atrofija materice) na nekoliko životinjskih vrsta; pluća (povećanje alveolarnih makrofaga) kod pacova i |
| miševa; pankreas (degranulacija i vakuolacija egzokrinih ćelija kod majmuna i mini svinja, kao i degeneracija ćelija ostrvaca |
| kod majmuna), i oči (zamućenje lentrikularne prednje linije šava) samo kod pacova. Manje promjene na bubrezima zabilježene su |
| kod pacova (pogoršanje lipofuscina u tubularnom epitelu povezano sa starenjem, povećanje hidronefroze) i miševa (pogoršanje |
| postojećih lezija). Ništa nije ukazivalo nabubrežnu toksičnost kod majmuna i patuljastih svinja. |
| |
| Pokazalo se da everolimus spontano pogoršava već postojeće bolesti (hronični miokarditis kod pacova, infekcije Coxsackie |
| virusom u plazmi i srcu majmuna, Coccidian infestaciju gastrointestinalnog trakta kod patuljastih svinja, lezije kože kod |
| miševa i majmuna). Ovi nalazi su obično bili zapaženi kod nivoa sistemske izloženosti koja je u rasponu terapijskih, ili veća |
| od njih, sa izuzetkom nalaza kod pacova, koji su nastali pri izlaganjima nižim od terapijskih zbog visoke distribucije u |
| tkivima. |
| |
| U studiji fertilnosti pacova mužjaka, na testikularnu morfologiju su imale uticaj doze od 0,5 mg/kg i iznad, dok su |
| pokretljivost sperme, broj spermatozoida i nivoi testosterona u plazmi bili smanjeni pri dozi od 5 mg/kg, što je u rasponu |
| terapijske izloženosti, i koja je dovela do smanjenja fertilnosti mužjaka. Postojali su dokazi o reverzibilnosti ovog dejstva. |
| Ovi efekti su zabilježeni kod izloženosti nivoima koji su bili ili ispod nivoa kliničke izloženosti ili su odgovarali |
| njima.Fertilnost ženki nije bila ugrožena, ali je everolimus prolazio kroz placentu i bio toksičan za fetus. Kod pacova, |
| everolimus je dovodio do embrio/fetotoksičnosti pri sistemskoj izloženosti ispod terapijskog nivoa. Ovo se manifestovalo kao |
| mortalitet i smanjena težina fetusa. Incidenca skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascjep sternuma) povećana je pri |
| dozama od 0,3 i 0,9 mg/kg. Kod zečeva, embriotoksičnost je dokazana u povećanju kasnih resorpcija. |
| |
| Studije genotoksičnosti koje se odnose na relevantne parametre genotoksičnosti nijesu pokazale dokaze o klastogenoj ili |
| mutagenoj aktivnosti. Uzimanje everolimusa do dvije godine nije ukazivalo na bilo kakav onkogeni potencijal kod miševa i |
| pacova sve do najviših doza koje odgovaraju 3,9, odnosno 0,2 puta procijenjenoj kliničkoj izloženosti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Butilhidrokisitoluen (E321) |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Hipromeloza |
| |
| Krospovidon tip A |
| |
| Laktoza, bezvodna |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se čuva na temperaturi do 30° C. |
| |
| Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svjetlosti. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aluminijum/poliamid/aluminijum/PVC blister koji sadrži 10 tableta. |
| |
| Pakovanje: 30 tableta, blister (3x10) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek uništiti prema važećim propisima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “ Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Bul. Svetog Petra Cetinjskog br.1, Podgorica |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor^(®), tableta, 5 mg, 30 tableta: 2030/12/199-3877 |
| |
| Afinitor^(®), tableta, 10 mg, 30 tableta: 2030/12/200-3878 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Afinitor^(®), tableta, 5 mg, 30 tableta: 20.12.2012. godine |
| |
| Afinitor^(®), tableta, 10 mg, 30 tableta: 20.12.2012. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Decembar, 2012. godina