Advagraf uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Advagraf, 0,5 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Advagraf, 1 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Advagraf, 3 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Advagraf, 5 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

INN: takrolimus

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Advagraf, 0,5 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Jedna kapsula sadrži 0,5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus
monohidrata)

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: Jedna kapsula sadrži 51,09 mg
laktoze.

Mastilo koje se koristi za obilježavanje kapsula sadrži lecitin iz soje
u tragovima (0.48% od ukupne količine mastila).

Advagraf, 1 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Jedna kapsula sadrži 1 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata)

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: Jedna kapsula sadrži 102,17 mg
laktoze.

Mastilo koje se koristi za obilježavanje kapsula sadrži lecitin iz soje
u tragovima (0.48% od ukupne količine mastila).

Advagraf, 3 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Jedna kapsula sadrži 3 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata)

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: Jedna kapsula sadrži 306,52 mg
laktoze.

Mastilo koje se koristi za obilježavanje kapsula sadrži lecitin iz soje
u tragovima (0.48% od ukupne količine mastila).

Advagraf, 5 mg; kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Jedna kapsula sadrži 5 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata)

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: Jedna kapsula sadrži 510,9 mg
laktoze.

Mastilo koje se koristi za obilježavanje kapsula sadrži lecitin iz soje
u tragovima (0.48% od ukupne količine mastila).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Advagraf 0,5 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Želatinske kapsule sa crvenom oznakom "0,5 mg" na svijetlo žutoj kapi
kapsule i oznakom “✶ 647” na narandžastom tijelu kapsule. Sadrže bijeli
prašak.

Advagraf 1 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Želatinske kapsule sa crvenom oznakom "1 mg" na bijeloj kapi kapsule i
oznakom “✶ 677” na narandžastom tijelu kapsule. Sadrže bijeli prašak.

Advagraf 3 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Želatinske kapsule sa crvenom oznakom "3 mg" na narandžastoj kapi
kapsule i oznakom “✶ 637” na narandžastom tijelu kapsule. Sadrže bijeli
prašak.

Advagraf 5 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Želatinske kapsule sa crvenom oznakom "5 mg" na sivo-crvenoj kapi
kapsule i oznakom “✶ 687” na narandžastom tijelu kapsule. Sadrže bijeli
prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Profilaksa odbacivanja alogenih transplantata jetre ili bubrega kod
odraslih pacijenata.

Liječenje odbacivanja alogenih transplantata pri postojanju rezistencije
na druge imunosupresivne ljekove, kod odraslih pacijenata.

4.2. Doziranje i način primjene

Advagraf predstavlja oralnu formulaciju takrolimusa koja se primjenjuje
jednom dnevno. Terapija lijekom Advagraf zahtijeva pažljivo praćenje
pacijenata od strane stručnog i opremljenog osoblja. Samo ljekar
specijalista koji ima iskustva u primjeni imunosupresivnih ljekova može
da započne liječenje odnosno izvrši izmjene imunosupresivne terapije kod
pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija.

Bez kliničkog nadzora ne treba vršiti zamjenu jedne oralne formulacije
takrolimusa drugom.

Nehatna, nenamjerna ili nekontrolisana zamjena različitih oralnih
formulacija takrolimusa, sa različitim karakteristikama u oslobađanju,
nije bezbjedna. Takva zamjena može da dovede do odbacivanja grafta ili
povećane incidence neželjenih reakcija, kao što je smanjena ili pojačana
imunosupresija, zbog klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti
takrolimusu. Pacijenti treba da primaju jednu formulaciju takrolimusa u
skladu sa odgovarajućim režimom doziranja; promjene formulacije ili
režima doziranja treba sprovoditi samo pod strogim nadzorom specijaliste
(pogledati djelove 4.4 i 4.8). Nakon prelaska na bilo koju alternativnu
formulaciju, pacijente treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu da bi
se održala sistemska izloženost takrolimusu.

Doziranje

Preporučene početne doze, navedene u nastavku, služe isključivo kao
orijentacija. U inicijalnom postoperativnom periodu, Advagraf se
rutinski primjenjuje uz druge imunosupresivne ljekove. Doze lijeka
Advagraf mogu varirati, zavisno od izabrane imunosupresivne terapije.
Doziranje lijeka Advagraf je individualno i zavisi prvenstveno od
kliničke procjene prihvatanja ili odbacivanja transplantata,
potpomognuto praćenjem koncentracije lijeka u krvi (pogledati u daljem
tekstu „Praćenje terapijskog dejstva lijeka”). Ukoliko postoje jasni
znaci odbacivanja transplantata, treba razmotriti izmjenu
imunosupresivne terapije.

Kod de novo pacijenata sa transplantacijom bubrega i jetre, PIK₀₋₂₄
takrolimusa kod lijeka Advagraf, prvog dana je bila 30%, odnosno 50%
niža, u poređenju sa istim dozama lijeka Prograf, čija je formulacija sa
momentalnim oslobađanjem. Do četvrtog dana, sistemska izloženost koja se
mjeri na osnovu postignute koncentracije lijeka neposredno prije
primjene sljedeće doze, bila je slična kod pacijenata sa
transplantacijom bubrega i jetre, kod obje formulacije. Preporučuje se
pažljivo i redovno praćenje nivoa takrolimusa neposredno prije primjene
sljedeće doze tokom prve dvije nedjelje primjene lijeka Advagraf nakon
transplantacije, da bi se obezbijedila adekvatna izloženost lijeku tokom
postoperativnog perioda. Budući da takrolimus ima nizak klirens, može
proći i nekoliko dana od promjene doze do postizanja ravnotežnog stanja.

Da bi se spriječilo odbacivanje grafta, treba održavati imunosupresiju;
stoga se ne može dati ograničenje trajanja primjene lijeka.

Profilaksa odbacivanja transplantata bubrega

Početna doza lijeka Advagraf je 0,20-0,30 mg/kg/dan, koja se primjenjuje
jednom dnevno, ujutru. Sa primjenom lijeka treba započeti u okviru 24h
od završetka operacije.

Doza lijeka Advagraf se obično smanjuje u periodu nakon transplantacije.
U nekim slučajevima je moguće obustaviti konkomitantnu imunosupresivnu
terapiju, i nastaviti sa monoterapijom lijekom Advagraf. Promjene stanja
pacijenta nakon transplantacije mogu uticati na farmakokinetiku
takrolimusa i zahtijevati prilagođavanje doze.

Profilaksa odbacivanja transplantata jetre

Početna doza lijeka Advagraf je 0,10-0,20 mg/kg/dan, koja se primjenjuje
jednom dnevno, ujutru. Sa primjenom lijeka treba započeti oko 12-18 sati
nakon završetka operacije.

Doza lijeka Advagraf se obično smanjuje u periodu nakon transplantacije.
U nekim slučajevima je moguće obustaviti konkomitantnu imunosupresivnu
terapiju, i nastaviti sa monoterapijom lijekom Advagraf. Poboljšanje
stanja pacijenta nakon transplantacije može uticati na farmakokinetiku
takrolimusa i zahtjevati prilagođavanje doze.

Promjena terapije sa lijeka Prograf na Advagraf

Kod pacijenata sa alogenim transplantatima koji su na terapiji
održavanja lijekom Prograf, dva puta dnevno, a moraju da pređu na lijek
Advagraf, jednom dnevno, odnos ukupne dnevne doze mora ostati 1:1
(mg:mg). Advagraf treba primijeniti ujutru.

Kod stabilnih pacijenata koji su sa Prograf kapsula (dva put dnevno)
prešli na Advagraf (jednom dnevno) u odnosu ukupnih dnevnih doza 1:1
(mg:mg), sistemska izloženost takrolimusu (PIK₀₋₂₄) kod Advagrafa bila
je oko 10% niža nego kod Prograf kapsula. Odnos između koncentracija
takrolimusa neposredno pred narednu dozu (C₂₄) i sistemske izloženosti
(PIK₀₋₂₄) kod primjene lijeka Advagraf je sličan kao kod lijeka Prograf.
Pri prelasku sa Prograf kapsula na Advagraf, treba mjeriti koncentracije
takrolimusa neposredno pred narednu dozu, prije, kao i tokom prve dvije
nedjelje nakon promjene terapije. Nakon promjene terapije treba pratiti
koncentracije takrolimusa u krvi neposredno pred narednu dozu i, ukoliko
je potrebno, prilagoditi dozu da bi se održala slična sistemska
izloženost. Prilagođavanje doze se vrši da bi se obezbijedila slična
sistemska izloženost lijeku.

Promjena terapije sa ciklosporina na takrolimus

Neophodan je oprez prilikom prevođenja pacijenata sa terapije zasnovane
na ciklosporinu na terapiju zasnovanu na takrolimusu (pogledati djelove
4.4 i 4.5). Kombinovana primjena ciklosprina i takrolimusa se ne
preporučuje. Terapiju lijekom Advagraf treba započeti nakon određivanja
koncentracije ciklosporina u krvi i utvrđivanja opšteg stanja pacijenta.
Ukoliko su nivoi ciklosporina u krvi visoki, primjenu lijeka Advagraf
treba odložiti. U praksi, terapija zasnovana na takrolimusu se uvodi 12
– 24 sata nakon prestanka primjene ciklosporina. Praćenje nivoa
ciklosporina u krvi treba nastaviti i poslije prevođenja, pošto može
doći do uticaja na klirens ciklosporina.

Liječenje odbacivanja alografta

U terapiji epizoda odbacivanja transplantata primjenjuju se povećane
doze takrolimusa uz dodatak kortikosteroida i kratkotrajnu primjenu
mono-/poliklonskih antitijela. Ukoliko se primjete znaci toksičnosti,
kao što je pojava ozbiljnih neželjenih reakcija (pogledati dio 4.8),
dozu lijeka Advagraf treba smanjiti.

Liječenje odbacivanja alografta nakon transplantacije bubrega ili jetre

Pri prelasku sa drugih imunosupresiva na Advagraf jednom dnevno,
liječenje treba započeti početnom oralnom dozom koja se preporučuje kod
transplantacije bubrega i jetre u profilaksi odbacivanja transplantata.

Liječenje odbacivanja alografta nakon transplantacije srca

Kod odraslih pacijenata koji su prešli na Advagraf, početnu oralnu dozu
od 0,15 mg/kg dnevno treba primjenjivati jednom dnevno i to ujutru.

Liječenje odbacivanja alografta nakon transplantacije drugih organa

Iako nema kliničkih iskustava sa primjenom lijeka Advagraf kod
pacijenata sa tranplatacijom pluća, pankreasa ili crijeva, postoje
iskustva o primjeni lijeka Prograf kod pacijenata nakon transplantacije
pluća sa početnom dozom od 0,10 - 0,15 mg/kg dnevno, zatim kod
pacijenata nakon transplantacije pankreasa sa početnom dozom od 0,2
mg/kg dnevno i kod transplantacije crijeva sa početnom dozom od 0,3
mg/kg dnevno.

Terapijsko praćenje lijeka

Doziranje je individualno i zavisi prvenstveno od kliničke procjene
prihvatanja ili odbacivanja transplantata, potpomognuto praćenjem
koncentracija takrolimusa neposredno pred narednu dozu.

U cilju optimizacije doziranja, postoji nekoliko imunoesej metoda za
određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Poređenje
vrijednosti koncentracija iz literature sa vrijednostima dobijenim u
kliničkoj praksi mora da se vrši veoma pažljivo, uz poznavanje
specifičnosti metode određivanja. U savremenoj kliničkoj praksi,
koncentracije takrolimusa u punoj krvi prate se imunoesej metodama. Veza
između koncentracija takrolimusa neposredno pred narednu dozu (C₂₄) i
sistemske izloženosti (PIK ₀₋₂₄) je slična kod dvije formulacije
Advagraf i Prograf.

Koncentracije takrolimusa neposredno pred narednu dozu u punoj krvi
prate se tokom post-transplantacionog perioda. Koncentracije takrolimusa
neposredno pred narednu dozu u krvi određuju se oko 24 sata poslije
primjene lijeka Advagraf, neposredno prije primjene sljedeće doze.
Preporučuje se često praćenje koncentracija lijeka neposredno pred
narednu dozu tokom prve dvije nedjelje nakon transplantacije, a nakon
toga i periodično praćenje tokom faze održavanja. Koncentracije
takrolimusa neposredno pred narednu dozu u krvi treba pratiti i nakon
konverzije sa lijeka Prograf na Advagraf, zatim kod prilagođavanja doze,
promjene imunosupresivne terapije, ili u slučaju istovremene primjene
ljekova koji mogu da promijene koncentraciju takrolimusa u punoj krvi
(pogledati dio 4.5). Učestalost određivanja zavisna je od kliničke
procjene. Budući da takrolimus ima nizak klirens, od prilagođavanja doze
lijeka Advagraf do postizanja ravnotežnog stanja može da prođe i
nekoliko dana.

Rezultati kliničkih studija ukazuju da većina pacijenata može uspješno
da se liječi ukoliko se koncentracije takrolimusa neposredno pred
narednu dozu održavaju ispod 20 ng/ml. Prilikom interpretacije
koncentracija takrolimusa u punoj krvi neophodno je uzeti u obzir opšte
stanje pacijenta. U kliničkoj praksi, uobičajene koncetracije
takrolimusa neposredno pred narednu dozu u krvi su u rasponu 5 - 20
ng/ml nakon transplantacije jetre ili 10 - 20 ng/ml u ranom
post-transplantacionom periodu nakon transplantacije bubrega ili srca.
Tokom terapije održavanja, koncentracija takrolimusa u punoj krvi su
uglavnom 5-15 ng/ml kod pacijenata sa transplantacijom jetre, bubrega
ili srca.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre može biti neophodno smanjenje
doze kako bi se nivo lijeka neposredno prije primjene u krvi održao u
okviru preporučenog ciljnog opsega.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Oboljenje bubrega ne mijenja farmakokinetiku takrolimusa (pogledati dio
5.2) i nema potrebe za prilagođavanjem doza. Ipak, uzimajući u obzir
nefrotoksični potencijal takrolimusa, neophodno je pažljivo praćenje
funkcije bubrega (uključujući serijsko određivanje koncentracije
kreatinina u serumu, izračunavanje klirensa kreatinina i praćenje
izlučivanja urina).

Rasa

U poređenju sa bijelom rasom, pacijentima crne rase mogu biti potrebne
veće doze takrolimusa da bi postigli slične koncentracije lijeka
neposredno pred narednu dozu.

Pol

Nema dokaza o tome da su potrebne različite doze kod pacijenata muškog i
ženskog pola da bi se postigle slične koncentracije lijeka neposredno
pred narednu dozu.

Starije osobe

Trenutno nema podataka koji ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze
takrolimusa kod starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Bezbijednost i efikasnost primjene lijeka Advagraf nije utvrđena kod
djece mlađe od 18 godina. Dostupni su ograničeni podaci, ali se ne mogu
dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Advagraf predstavlja oralnu formulaciju takrolimusa koja se primjenjuje
jednom dnevno. Preporučuje se da se oralna dnevna doza lijeka Advagraf
primjenjuje jednom dnevno ujutru. Advagraf kapsule sa produženim
oslobađanjem, tvrde, treba primijeniti odmah nakon vađenja iz blistera.
Treba upozoriti pacijente da ne progutaju desikant. Kapsule treba da se
progutaju cijele sa tečnošću (najbolje sa vodom). Advagraf treba uzimati
na prazan stomak ili najmanje 1 sat prije ili 2 do 3 sata poslije
obroka, da bi se postigla maksimalna resorpcija (pogledati dio 5.2).
Ukoliko se propusti jutarnja doza, dozu treba uzeti što je prije moguće
istog dana. Ne treba uzimati duplu dozu sljedećeg jutra.

Kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju ljekove oralnim putem u ranom
post-transplantacionom periodu, terapija takrolimusom se može inicirati
intravenskim putem (pogledati Sažetak karakteristika lijeka Prograf 5
mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju) dozom od 1/5 preporučene
oralne doze za datu indikaciju.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na takrolimus ili bilo koji sastojak kapsula (za listu
svih pomoćnih supstanci, pogledati dio 6.1).

Preosjetljivost na druge makrolide.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Primjećene su medicinske greške, kao što je nesmotrena, nenamjerna ili
nekontrolisana zamjena formulacija takrolimusa sa trenutnim i produženim
oslobađanjem. Ovakve greške mogu da izazovu ozbiljne neželjene reakcije,
kao što je odbacivanje grafta, ili druge neželjene reakcije koje se mogu
javiti usljed male ili prevelike izloženosti takrolimusu. Pacijenti
treba da primjenjuju jednu formulaciju takrolimusa po odgovarajućem
režimu doziranja; promjene formulacije ili režima doziranja se mogu
sprovesti samo pod strogim nadzorom specijaliste (pogledati djelove 4.2
i 4.8).

Advagraf se ne preporučuje za primjenu kod djece mlađe od 18 godina,
zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i/ili efikasnosti lijeka.

Nema još uvek dostupnih podataka o primjeni Advagraf formulacije sa
produženim oslobađanjem u liječenju odbacivanja alografta kod odraslih
pacijenata koji su rezistentni na druge imunosupresive.

Nema još uvek dostupnih podataka o primjeni lijeka Advagraf u profilaksi
odbacivanja transplantata kod odraslih pacijenata sa alogenim
transplantatom srca.

Tokom inicijalnog perioda nakon transplantacije, preporučuje se redovno
praćenje krvnog pritiska, EKG, neurološkog statusa i statusa vida, nivoa
glukoze u krvi mjerene na prazan stomak, elektrolita (posebno kalijuma),
rezultata testova funkcije jetre i bubrega, hematoloških parametara,
vrijednosti koagulacije i određivanje proteina u plazmi. Ukoliko se
primjete klinički značajne promjene, treba razmotriti promjenu načina
liječenja imunosupresivnom terapijom.

Supstance sa potencijalom za interakciju

Inhibitori ili induktori CYP3A4 mogu da se primjenjuju istovremeno sa
takrolimusom samo nakon konsultacije sa specijalistom za
transplantaciju, zbog potencijalnih interakcija koje mogu dovesti do
ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući odbacivanje ili toksičnost
(pogledati dio 4.5).

CYP3A4 inhibitori

Istovremena upotreba sa inhibitorima CYP3A4 može povećati nivo
takrolimusa u krvi, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija,
uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produženje QT intervala.
Preporuka je da se izbjegava istovremena primjena takrolimusa i jakih
inhibitora CYP3A4 (kao što su: ritonavir, kobicistat, ketokonazol,
itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili
josamicin). Ako je to neizbježno, nivo takrolimusa u krvi treba često
pratiti, počevši od prvih nekoliko dana istovremene primjene, pod
nadzorom specijaliste za transplantaciju, i prilagoditi dozu, ukoliko je
potrebno, da bi se održala slična izloženost takrolimusu.

Funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje
pacijenta takođe treba pažljivo pratiti.

Prilagođavanje doze treba da bude zasnovano na individualnoj situaciji
svakog pacijenta. Smanjenje doze može biti neophodno prilikom uvođenja u
terapiju (pogledati dio 4.5).

Slično tome, ukidanje inhibitora CYP3A4 može uticati na brzinu
metabolizma takrolimusa, što dovodi do subterapijskih nivoa takrolimusa
u krvi, i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijaliste za
transplantaciju.

CYP3A4 induktori

Istovremena upotreba sa induktorima CYP3A4 može smanjiti nivo
takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja
transplantata. Preporučuje se izbjegavanje istovremene upotrebe jakih
induktora CYP3A4 (kao što su: rifampicin, fenitoin, karbamazepin) sa
takrolimusom. Ako je to neizbježno, nivo takrolimusa u krvi treba često
pratiti, počevši od prvih nekoliko dana istovremene primjene, pod
nadzorom specijaliste za transplantaciju, i prilagoditi dozu, ukoliko je
potrebno, da bi se održala slična izloženost takrolimusu. Funkciju
grafta takođe treba pažljivo pratiti (pogledati dio 4.5).

Slično tome, ukidanje induktora CIP3A4 može uticati na brzinu
metabolizma takrolimusa, što dovodi do supraterapijskih nivoa
takrolimusa u krvi, i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor
specijaliste za transplantaciju.

P-glikoprotein

Potreban je oprez prilikom istovremene primjene takrolimusa sa ljekovima
koji inhibiraju P-glikoprotein, jer može doći do povećanja nivoa
takrolimusa. Nivo takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje pacijenta
treba pažljivo pratiti. Može doći do potrebe za prilagođavanjem doze
takrolimusa (pogledati dio 4.5).

Biljni preparati

Tokom primjene lijeka Advagraf treba izbjegavati biljne preparate koji
sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ili ostale biljne preparate zbog
mogućih interakcija koje bi dovele ili do smanjenja koncentracije
takrolimusa u krvi i smanjenog kliničkog dejstva takrolimusa, ili do
povećanja koncentracije takrolimusa u krvi i rizika od toksičnosti
takrolimusa (pogledati dio 4.5).

Druge interakcije:

Treba izbjegavati kombinovanu primjenu ciklosporina i takrolimusa. Oprez
je potreban ukoliko se takrolimus primjenjuje kod pacijenata koji su
prethodno primali ciklosporin (pogledati djelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati veliki unos kalijuma ili diuretika koji štede kalijum
(pogledati dio 4.5).

Ukoliko se takrolimus uzima u kombinaciji sa ljekovima koji imaju
nefrotoksični ili neurotoksični efekat, može doći do povećanog rizika od
pojave ovih efekata (pogledati dio 4.5).

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu da utiču na odgovor na vakcinaciju i takrolimus može
smanjiti dejstvo vakcine. Treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih
vakcina.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može dovesti do oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata
nakon transplantacije. Akutno oštećenje bubrega bez aktivne intervencije
može napredovati u hronično oštećenje bubrega. Pacijente sa oštećenom
funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno
smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može da se poveća
kada se takrolimus primjenjuje istovremeno sa ljekovima koji su povzani
sa nefrotoksičnošću (pogledati dio 4.5). Treba izbjegavati istovremenu
primjenu takrolimusa sa ljekovima za koje se zna da imaju nefrotoksične
efekte. Kada se istovremena primjena ne može izbjeći, treba pažljivo
pratiti nivo takrolimusa u krvi neposredno prije primjene sljedeće doze
i funkciju bubrega, te razmotriti smanjenje doze ako dođe do
nefrotoksičnosti.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna perforacija je prijavljena kod pacijenata na terapiji
takrolimusom. Kako je gastrointestinalna perforacija medicinski značajan
događaj koji može da dovede do ozbiljnih ili životno ugrožavajućih
stanja, odgovarajuća terapija treba odmah da se primjeni nakon pojave
sumnjivih simptoma ili znakova.

Budući da nivo takrolimusa u krvi može značajno da se mijenja tokom
pojave epizode dijareje, neophodno je u tim slučajevima pažljivo pratiti
koncentracije takrolimusa u krvi.

Poremećaji srca

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma (kardiomiopatija)
prijavljivana je rijetko kod pacijenata koji su uzimali lijek Prograf,
te se može javiti i kod primjene lijeka Advagraf. U većini slučajeva je
reverzibilna i najčešće se javljala kada su koncentracije lijeka
neposredno pred narednu dozu znatno više od preporučenih. Ostali faktori
koji povećavaju rizik za nastanak ovih kliničkih stanja su: postojeća
oboljenja srca, primjena kortikosteroida, hipertenzija, disfunkcija
jetre ili bubrega, infekcije, opterećenje tečnošću i edemi. Shodno tome,
visoko rizični pacijenti koji su na snažnoj imunosupresivnoj terapiji,
moraju se pažljivo pratiti uz ehokardiografske ili EKG preglede, prije i
poslije transplantacije (u početku na 3 mjeseca, a zatim na 9-12
mjeseci). Ukoliko se primjete rezultati različiti od normalnih, smanjuje
se doza lijeka Advagraf ili se razmatra prelazak na drugi
imunosupresivni lijek. Takrolimus može da produži QT interval i da
dovode do polimorfne ventrikularme aritmije tipa torsades de pointes.
Poseban oprez je neophodan kod pacijenata sa faktorima rizika za
produžavanje QT- intervala, uključujući i pacijente sa ličnom ili
porodičnom istorijom bolesti produženog QT-intervala, kongestivne srčane
insuficijencije, bradiaritmije i poremećaja elektrolita. Poseban oprez
je neophodan kod pacijenata sa dijagnostikovanim ili sumnjom na
kongenitalni ili stečeni sindrom produženog QT-intervala ili kod
pacijenata na istovremenoj terapiji sa ljekovima koji produžavaju
QT-interval, indukuju poremećaj elektrolita ili povećavaju izloženost
takrolimusu (pogledati dio 4.5).

Limfoproliferativni poremećaji i maligniteti

Kod pacijenata liječenih takrolimusom prijavljena je pojava
limfoproliferativne bolesti uzrokovane Epstein-Barr-Virusom (EBV)
(pogledati dio 4.8). Istovremena primjena kombinacije imunosupersiva,
kao što su antilimfocitna antitijela (npr. baziliksimab, daklizumab)
dovodi do povećanog rizika nastanka limfoproliferativnih poremećaja
uzrokovanih EBV-om. Kod pacijenata sa negativnim nalazom EBV-virusnog
kapsidnog antigena (VCA) postoji veći rizik za razvoj
limfoproliferativnih oboljenja. Zbog toga se kod ove populacije
pacijenata mora utvrditi EBV-VCA serologija prije započinjanja primjene
lijeka Advagraf. Tokom liječenja, neophodno je veoma pažljivo praćenje
EBV-PCR. Pozitivan EBV-PCR može perzistirati mjesecima i sam po sebi
nije znak postojanja limfoproliferativnog oboljenja ili limfoma.

Kao i kod primjene drugih imunosupresivnih ljekova, nije utvrđen rizik
za razvoj sekundarnih karcinoma (pogledati dio 4.8)

Kao i prilikom primjene drugih imunosupresivnih ljekova, zbog postojanja
rizika za razvoj malignih promjena na koži, treba smanjiti izloženost
pacijenata sunčevoj svjetlosti i UV-zračenju nošenjem zaštitne odjeće i
upotrebom krema za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije uključujući i oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji primaju imunosupresive, uključujući i Advagraf
postoji povećan rizik od razvoja infekcija, uključujući i oportunističke
infekcije (bakterijske, gljivične, virusne ili infekcije izazvane
protozoama), kao što su CMV infekcija, BK virusna nefropatija i
progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) izazvane JC virusima.
Pacijenti su takođe izloženi i povišenom riziku od virusnih hepatitisa
(npr. reaktivacija hepatitisa B i C i de novo infekcija, kao i hepatitis
E, koji može postati hroničan). Ove infekcije su najčešće povezane sa
velikim stepenom imunosupresije i mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih
stanja, uključujući i odbacivanje grafta, koja ljekari treba da uzmu u
obzir kod diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji primaju
imunosupresive, a pojave im se simptomi pogoršanja funkcije jetre,
bubrega ili neurološki simptomi. Prevencija i liječenje treba da budu u
skladu sa odgovarajućim kliničkim vodičima.

Posteriorni reverzibini encefalopatski sindrom (PRES)

Prijavljeno je da pacijenti liječeni takrolimusom mogu da razviju
Posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom (PRES). Ukoliko se kod
pacijenata koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES
kao što su glavobolja, izmijenjen mentalni status, konvulzivni napadi, i
poremećaji vida, treba sprovesti radiološko ispitivanje (npr. MRI).
Ukoliko se dijagnostikuje PRES, treba sprovesti adekvatnu kontrolu
krvnog pritiska i konvulzivnih napada i odmah prekinuti sistemsku
primjenu takrolimusa. Većina pacijenata se u potpunosti oporavi nakon
sprovođenja adekvatnih mjera.

Poremećaji na nivou oka

Poremećaji na nivou oka su prijavljivani kod pacijenata koji su bili
liječeni takrolimusom, a koji su ponekad progredirali do gubitka vida.
Neki prijavljivani slučajevi su rezultirali odlukom da se promjeni
imunosupresivna terapija. Pacijente treba savjetovati da prijave
promjene u oštrini vida, promjene u opažanju boja, zamagljen vid ili
defekt u vidnom polju, a u tim slučajevima preporučena je brza procjena
uz upućivanje oftalmologu po potrebi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA) (uključujući hemolitičko uremijski
sindrom (HUS) i trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP))

Dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP)
i hemolitičko uremijski sindrom (HUS), koja ponekad dovodi do bubrežne
insuficijencije ili fatalnog ishoda, treba uzeti u obzir kod pacijenata
koji imaju hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, fluktuaciju
neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznicu. Ako se
dijagnostikuje TMA, potrebno je hitno liječenje, a odluku o prestanku
terapije takrolimusom donosi ljekar.

Istovremena primejna takrolimusa sa inhibitorima rapamicinske mete
sisara (mTOR) (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od
trombotičke mikroangiopatije (uključujući hemolitičko uremijski sindrom
i trombotičku trombocitopenijsku purpuru).

Čista aplazija crvene krvne loze

Prijavljeni su slučajevi čiste aplazije crvene krvne loze (engl. pure
red cell aplasia, PRCA) kod pacijenata koji su na takrolimus terapiji.
Kod svih pacijenata su prijavljeni faktori rizika za PRCA, kao što su
infekcija parvovirusom B19, postojanje osnovnog oboljenja ili
istovremena primjena ljekova koji su u vezi sa PRCA.

Posebne grupe pacijenata

Postoji ograničeno iskustvo sa pacijentima koji nisu bijele rase, kao i
sa pacijentima kod kojih postoji povećan imunološki rizik (npr. ponovna
transplantacija, postojanje panel reaktivnih antitijela, PRA).

Može postojati potreba za smanjenjem doze kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (pogledati dio 4.2).

Pomoćne supstance

Budući da Advagraf kapsule sadrže laktozu, pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.

Mastilo za obilježavanje Advagraf kapsula sadrži lecitin iz soje. Kod
pacijenata koji su alergični na soju ili kikiriki, treba procijeniti
odnos rizika i ozbiljnosti reakcije preosjetljivosti i koristi primjene
lijeka Advagraf. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po
kapsuli, odnosno, „ne sadrži natrijum“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Metaboličke interakcije

Metabolizam sistemski raspoloživog takrolimusa se vrši pomoću CYP3A4
enzima jetre. Postoje podaci i o gastrointestinalnom metabolizmu pomoću
CYP3A4 enzima u zidu crijeva. Istovremena primjena ljekova ili biljnih
preparata za koje se zna da inhibiraju ili indukuju CYP3A4 enzime može
uticati na metabolizam takrolimusa, odnosno povećati ili smanjiti
koncentracije takrolimusa u krvi. Shodno tome, prekid upotrebe takvih
ljekova ili biljnih preparata može uticati na brzinu metabolizma
takrolimusa, a time i na nivoe takrolimusa u krvi.

Farmakokinetičke studije su pokazale da je povećanje nivoa takrolimusa u
krvi prilikom istovremene primjene sa inhibitorima CYP3A4 uglavnom
rezultat povećanja oralne bioraspoloživosti takrolimusa usljed
inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Uticaj na klirens u jetri je
manje izražen.

Strogo se preporučuje pažljivo praćenje koncentracije takrolimusa u krvi
pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kao i praćenje funkcije
grafta, produženja QT-intervala (uz EKG), renalne funkcije, i ostalih
neželjenih dejstava, uključujući neurotoksičnost, u slučaju istovremene
primjene supstanci koje utiču na CYP3A4 metabolizam, odnosno, da se
prilagodi ili prekine doziranje takrolimusa, ukoliko je potrebno, kako
bi se održale potrebne koncentracije lijeka u cirkulaciji (pogledati
djelove 4.2 i 4.4). Slično tome, pacijente treba pažljivo pratiti kada
se takrolimus koristi istovremeno sa više supstanci koje utiču na CYP3A4
jer se efekti na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili suzbiti.

Ljekovi koji utiču na takrolimus navedeni su u tabeli ispod. Primjeri
lijek-lijek interakcija nijesu navedeni sa namjerom da budu inkluzivni
ili sveobuhvatni i stoga treba provjeriti sažetak karakteristika svakog
lijeka koji se primjenjuje zajedno sa takrolimusom za informacije koje
se odnose na put metabolizma, način interakcije, potencijalne rizike i
specifične mjere koje treba preduzeti u pogledu istovremene primjene.

Ljekovi koji utiču na takrolimus

+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Klasa ili naziv lijeka/supstance | Efekat lijek | Preporuke za |
| | interakcije | istovremenu primjenu |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Grejpfrut ili sok od grejpfruta | Može povećati | Izbjegavati grejpfrut |
| | koncentraciju | ili sok od |
| | takrolimusa u krvi | grejpfruta. |
| | neposredno prije | |
| | primjene i povećati | |
| | rizik od ozbiljnih | |
| | neželjenih reakcija | |
| | (npr. neurotoksičnost, | |
| | produženje QT | |
| | intervala) (pogledati | |
| | dio 4.4). | |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Ciklosporin | Može povećati | Treba izbjegavati |
| | koncentraciju | istovremenu primjenu |
| | takrolimusa u krvi | ciklosporina i |
| | neposredno prije | takrolimusa |
| | primjene. Pored toga, | (pogledati dio 4.4). |
| | mogu se javiti | |
| | sinergistički/aditivni | |
| | nefrotoksični efekti. | |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Ljekovi za koje se zna da imaju | Može pojačati | Treba izbjegavati |
| nefrotoksične ili neurotoksične | nefrotoksične ili | istovremenu primjenu |
| efekte: | neurotoksične efekte | takrolimusa sa |
| | takrolimusa. | ljekovima za koje se |
| aminoglikozidi, inhibitori | | zna da imaju |
| giraze, vankomicin, | | nefrotoksične efekte. |
| sulfametoksazol + trimetoprim, | | Kada se istovremena |
| NSAIL, ganciklovir, aciklovir, | | primjena ne može |
| amfotericin B, ibuprofen, | | izbeći, pratite |
| cidofovir, foskarnet | | funkciju bubrega i |
| | | druge neželjene |
| | | efekte i prilagodite |
| | | dozu takrolimusa ako |
| | | je potrebno. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Klasa ili naziv lijeka/supstance | Efekat lijek | Preporuke za |
| | interakcije | istovremenu primjenu |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Jaki inhibitori CYP3A4: | Može povećati | Preporučuje se |
| | koncentraciju | izbjegavanje |
| antifungalni agensi (npr. | takrolimusa u krvi | istovremene upotrebe. |
| ketokonazol, itrakonazol, | neposredno prije | Ako je istovremena |
| posakonazol, vorikonazol), | primjene i povećati | primjena jakog |
| makrolidni antibiotici (npr. | rizik od ozbiljnih | inhibitora CYP3A4 |
| telitromicin, troleandomicin, | neželjenih reakcija | neizbježna, |
| klaritromicin, josamicin), | (npr. nefrotoksičnost, | razmislite o |
| inhibitori HIV proteaze (npr. | neurotoksičnost, | izostavljanju doze |
| ritonavir, nelfinavir, | produženje QT | takrolimusa onog dana |
| sakvinavir), inhibitori | intervala) što | kada se uvodi snažan |
| HCV-proteaze (npr. telaprevir, | zahtjeva pažljivo | inhibitor CYP3A4. |
| boceprevir, i kombinacija | praćenje (pogledati | Ponovo započnite |
| ombitasvira i paritaprevira sa | dio 4.4). | takrolimus sljedećeg |
| ritonavirom, kada se koristi sa | | dana sa smanjenom |
| i bez dasabuvira), nefazodon, | Može doći do brzog i | dozom na osnovu |
| farmakokinetički pojačivač | oštrog povećanja nivoa | koncentracije |
| kobicistat i inhibitori kinaze | takrolimusa, već u | takrolimusa u krvi |
| idelalisib, ceritinib. | roku od 1-3 dana nakon | neposredno prije |
| | istovremene primjene, | primjene. Promjene i |
| Snažne interakcije su takođe | uprkos trenutnom | u dozi takrolimusa |
| primjećene sa makrolidnim | smanjenju doze | i/ili učestalosti |
| antibiotikom eritromicinom. | takrolimusa. Ukupna | doziranja treba da |
| | izloženost takrolimusu | budu |
| | može se povećati >5 | individualizovane i |
| | puta. Kada se | prilagođene po |
| | istovremeno | potrebi na osnovu |
| | primjenjuju | najniže koncentracije |
| | kombinacije sa | takrolimusa, koje |
| | ritonavirom, | treba procjenjivati |
| | izloženost takrolimusu | na početku terapije, |
| | može da se poveća >50 | često pratiti |
| | puta. Skoro svim | (počevši od prvih |
| | pacijentima može biti | nekoliko dana) i |
| | potrebno smanjenje | ponovo procjenjivati |
| | doze takrolimusa, a | tokom terapije i |
| | može biti neophodan i | nakon završetka |
| | privremeni prekid | terapije inhibitorom |
| | uzimanja takrolimusa. | CYP3A4. Po završetku, |
| | | odgovarajuća doza i |
| | Nakon završetka | učestalost doziranja |
| | istovremene primjene, | takrolimusa treba da |
| | efekat na | budu vođeni |
| | koncentraciju | koncentracijom |
| | takrolimusa u krvi | takrolimusa u krvi. |
| | može ostati i nekoliko | Pažljivo pratite |
| | dana. | funkciju bubrega, EKG |
| | | za produženje QT |
| | | intervala i druge |
| | | neželjene efekte. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Umjereni ili slabi inhibitori | Može povećati | Često pratite |
| CYP3A4: | koncentraciju | koncentraciju |
| | takrolimusa u krvi | takrolimusa u krvi |
| antifungalni agensi (npr. | neposredno prije | neposredno prije |
| flukonazol, isavukonazol, | primjene i povećati | primjene, počevši od |
| klotrimazol, mikonazol), | rizik od ozbiljnih | prvih nekoliko dana |
| makrolidni antibiotici (npr. | neželjenih reakcija | istovremene primjene. |
| azitromicin), blokatori | (npr. neurotoksičnost, | Smanjite dozu |
| kalcijumovih kanala (npr. | produženje QT | takrolimusa ako je |
| nifedipin, nikardipin, | intervala) (pogledati | potrebno (pogledati |
| diltiazem, verapamil), | dio 4.4). Može doći do | dio 4.2). Pažljivo |
| amjodaron, danazol, | brzog povećanja nivoa | pratite funkciju |
| etinilestradiol, lansoprazol, | takrolimusa. | bubrega, EKG za |
| omeprazol, HCV-antivirotici | | produženje QT |
| elbasvir/grazoprevir i | | intervala i druge |
| glekaprevir/pibrentasvir, CMV | | neželjene efekte. |
| antivirusni letermovir i | | |
| inhibitori tirozin kinaze: | | |
| nilotinib, krizotinib i imatinib | | |
| i (kineski) biljni ljekovi koji | | |
| sadrže ekstrakte Schisandra | | |
| sphenanthera-e | | |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Klasa ili naziv lijeka/supstance | Efekat lijek | Preporuke za |
| | interakcije | istovremenu primjenu |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| In vitro sljedeće supstance su | Može povećati | Pratite koncentraciju |
| se pokazale kao potencijalni | koncentraciju | takrolimusa u krvi |
| inhibitori metabolizma | takrolimusa u krvi | neposredno prije |
| takrolimusa: bromokriptin, | neposredno prije | primjene i smanjite |
| kortizon, dapson, ergotamin, | primjene i povećati | dozu takrolimusa ako |
| gestoden, lidokain, mefenitoin, | rizik od ozbiljnih | je potrebno |
| midazolam, nilvadipin, | neželjenih reakcija | (pogledati dio 4.2). |
| noretisteron, kinidin, | (npr. neurotoksičnost, | |
| tamoksifen. | produženje QT | Pažljivo pratite |
| | intervala) (pogledati | funkciju bubrega, EKG |
| | dio 4.4). | za produženje QT |
| | | intervala i druge |
| | | neželjene efekte. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Snažni induktori CYP3A4: | Može smanjiti | Preporučuje se |
| | koncentraciju | izbegavanje |
| rifampicin, fenitoin, | takrolimusa u krvi | istovremene upotrebe. |
| karbamazepin, apalutamid, | neposredno prije | Ako je to neizbežno, |
| enzalutamid, mitotan ili | primjene i povećati | pacijentima može biti |
| kantarion (Hypericum perforatum) | rizik od odbacivanja | potrebno povećanje |
| | (pogledati dio 4.4). | doze takrolimusa. |
| | | Promjene u dozi |
| | Maksimalni efekat na | takrolimusa treba |
| | koncentraciju | individualizovati i |
| | takrolimusa u krvi | prilagoditi prema |
| | može se postići 1-2 | potrebi na osnovu |
| | nedjelje nakon | koncentracije |
| | istovremene primjene. | takrolimusa u krvi |
| | Efekat može ostati 1-2 | neposredno prije |
| | nedjelje nakon | primjene, koje treba |
| | završetka liječenja. | procjenjivati na |
| | | početku terapije, |
| | | često pratiti tokom |
| | | čitavog perioda |
| | | (počevši od prvih |
| | | nekoliko dana) i |
| | | ponovo procjenjivati |
| | | tokom i nakon |
| | | završetka primjene |
| | | induktora CYP3A4. |
| | | Nakon završetka |
| | | upotrebe induktora |
| | | CYP3A4, može biti |
| | | potrebno da se doza |
| | | takrolimusa postepeno |
| | | prilagođava. Pažljivo |
| | | pratite funkciju |
| | | grafta. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Umjereni induktori CYP3A4: | Može smanjiti | Pratite koncentraciju |
| | koncentraciju | takrolimusa u krvi |
| metamizol, fenobarbital, | takrolimusa u krvi | neposredno prije |
| izoniazid, rifabutin, efavirenz, | neposredno prije | primjene i povećajte |
| etravirin, nevirapin; slabi | primjene i povećati | dozu takrolimusa ako |
| induktori CYP3A4: flukloksacilin | rizik od odbacivanja | je potrebno |
| | (pogledati dio 4.4). | (pogledati dio 4.2). |
| | | Pažljivo pratite |
| | | funkciju grafta. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Kaspofungin | Može smanjiti | Pratite koncentraciju |
| | koncentraciju | takrolimusa u krvi |
| | takrolimusa u krvi | neposredno prije |
| | neposredno prije | pimjene i povećajte |
| | primjene i povećati | dozu takrolimusa ako |
| | rizik od odbacivanja. | je potrebno |
| | Mehanizam interakcije | (pogledati dio 4.2). |
| | nije potvrđen. | Pažljivo pratite |
| | | funkciju grafta. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Kanabidiol (P-gp inhibitor) | Bilo je izvještaja o | Takrolimus i |
| | povećanju nivoa | kanabidiol treba |
| | takrolimusa u krvi | istovremeno |
| | tokom istovremene | primjenjivati sa |
| | upotrebe takrolimusa | oprezom, pažljivo |
| | sa kanabidiolom. Ovo | prateći neželjene |
| | može biti uzrokovano | efekte. Pratite |
| | inhibicijom crijevnog | koncentraciju |
| | P-glikoproteina, što | takrolimusa u krvi |
| | dovodi do povećane | neposredno prije |
| | bioraspoloživosti | primjene i |
| | takrolimusa. | prilagodite dozu |
| | | takrolimusa ako je |
| | | potrebno (pogledati |
| | | djelove 4.2 i 4.4). |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Klasa ili naziv lijeka/supstance | Efekat lijek | Preporuke za |
| | interakcije | istovremenu primjenu |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Proizvodi za koje se zna da | Takrolimus se u | Pratite koncentraciju |
| imaju visok afinitet prema | velikoj mjeri vezuje | takrolimusa u krvi |
| proteinima plazme, na primjer: | za proteine plazme. | neposredno prije |
| NSAIL, oralni antikoagulansi, | Treba razmotriti | primjene i |
| oralni antidijabetici | moguće interakcije sa | prilagodite dozu |
| | drugim aktivnim | takrolimusa ako je |
| | supstancama za koje se | potrebno (pogledati |
| | zna da imaju visok | dio 4.2). |
| | afinitet za proteine | |
| | plazme. | |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Prokinetički agensi: | Može povećati | Pratite koncentraciju |
| metoklopramid, cimetidin i | koncentraciju | takrolimusa u krvi |
| magnezijum-aluminijum-hidroksid. | takrolimusa u krvi | neposredno prije |
| | neposredno prije | primjene i smanjite |
| | primjene i povećati | dozu takrolimusa ako |
| | rizik od ozbiljnih | je potrebno |
| | neželjenih reakcija | (pogledati dio 4.2). |
| | (npr. neurotoksičnost, | Pažljivo pratite |
| | produženje QT | funkciju bubrega, |
| | intervala). | produženje QT |
| | | intervala pomoću |
| | | EKG-a i druge |
| | | neželjene efekte. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Doze kortikosteroida za | Može smanjiti | Pratite koncentraciju |
| održavanje | koncentraciju | takrolimusa u krvi |
| | takrolimusa u krvi | neposredno prije |
| | neposredno prije | primjene i povećajte |
| | primjene i povećati | dozu takrolimusa ako |
| | rizik od odbacivanja | je potrebno |
| | (pogledati dio 4.4). | (pogledati dio 4.2). |
| | | Pažljivo pratite |
| | | funkciju grafta. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Visoka doza prednizolona ili | Može uticati na nivo | Pratite koncentraciju |
| metilprednizolona | takrolimusa u krvi | takrolimusa u krvi |
| | (povećanje ili | neposredno prije |
| | smanjenje) kada se | primjene i |
| | primjenjuje za | prilagodite dozu |
| | liječenje akutnog | takrolimusa ako je |
| | odbacivanja. | potrebno. |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+
| Antivirusna terapija direktnog | Može uticati na | Pratite koncentraciju |
| djelovanja (DAA). | farmakokinetiku | takrolimusa u krvi |
| | takrolimusa usljed | neposredno prije |
| | promjena u funkciji | primjene i |
| | jetre tokom terapije | prilagodite dozu |
| | DAA, u vezi sa | takrolimusa ako je |
| | klirensom virusa | potrebno da biste |
| | hepatitisa. Može doći | obezbjedili |
| | do smanjenja nivoa | kontinuiranu |
| | takrolimusa u krvi. | efikasnost i |
| | Međutim, potencijal | bezbjednost. |
| | inhibicije CYP3A4 | |
| | nekih DAA može da | |
| | spriječi taj efekat | |
| | ili da dovede do | |
| | povećanja nivoa | |
| | takrolimusa u krvi. | |
+----------------------------------+------------------------+-----------------------+

Istovremena primјena takrolimusa sa inhibitorima rapamicinske mete
sisara (mTOR) (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od
trombotičke mikroangiopatije (uključujući hemolitičko uremijski sindrom
i trombotičku trombocitopenijsku purpuru) (pogledati dio 4.4).

Pošto liječenje takrolimusom može biti udruženo sa hiperkalemijom, ili
može povećati već postojeću hiperkalemiju, visok unos kalijuma ili
diuretike koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren ili
spironolakton) treba izbjegavati (pogledati dio 4.4). Treba biti oprezan
kada se takrolimus primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji
povećavaju nivo kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i
kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da
trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida.
Preporučuje se pažljivo praćenje serumskog kalijuma.

Uticaj takrolimusa na metabolizam drugih ljekova

Takrolimus je inhibitor CYP3A4 izoenzima. Takrolimus može da utiče na
metabolizam istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu pomoću
CYP3A4 izoenzima.

Takrolimus produžava poluvrijeme eliminacije istovremeno primijenjenog
ciklosporina. Može se razviti sinergističko/aditivno nefrotoksično
dejstvo. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primjena ova dva
lijeka, a pacijente koji su prije takrolimusa primali ciklosporin
neophodno je pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Takrolimus povećava nivoe fenitoina u krvi.

Takrolimus smanjuje klirens steroidnih kontraceptiva, produžava njihovo
prisustvo u cirkulaciji, pa je neophodan oprez prilikom preduzimanja
kontraceptivnih mjera.

Postoje ograničeni podaci o interakciji takrolimusa i statina.
Raspoloživi podaci ukazuju da farmakokinetika statina uglavnom ostaje
nepromijenjena prilikom istovremene primjene takrolimusa.

Kod životinja, takrolimus može da smanji klirens i produži poluvrijeme
eliminacije pentobarbitala i antipirina.

Mikofenolna kiselina. Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih
se mijenja kombinovana terapija sa ciklosporinom, koji interferira sa
enterohepatičnom recirkulacijom mikofenolne kiseline, na takrolimus kod
kojeg je taj efekat izostavljen, s obzirom da to može dovesti do
promjene izloženosti mikofenolnoj kiselini. Ljekovi koji utiču na
enterohepatični ciklus mikofenolne kiseline mogu smanjiti nivo
mikofenolne kiseline u plazmi i njenu efikasnost. Terapijsko praćenje
(Therapeutic Drug Monitoring – TDM) mikofenolne kiseline može biti
potrebno kada se mijenja terapija sa ciklosporina na takrolimus i
obrnuto.

Tokom liječenja imunosupresivima, vakcinacija može biti manje efikasna,
zato treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina (pogledati dio
4.4).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Takrolimus utiče negativno na fertilitet pacova, što se ogleda u
smanjenom motilitetu kao i broju spermatozoida. (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Podaci iz ispitivanja kod žena ukazuju da lijek prolazi kroz placentu.
Postoji rizik od hiperkalijemije kod novorođenčadi (npr. incidencija kod
novorođene djece od 7,2%, tj. 8 od 111) koja se spontano normalizuje.
Usljed postojanja potrebe za terapijom, primjenu takrolimusa treba
razmotriti kod trudnica u slučaju da nema bezbjednije alternativne
terapije i kada očekivana korist opravdava potencijalni rizik za razvoj
fetusa. U slučaju in utero izloženosti lijeku, treba pratiti razvoj
novorođenčeta i eventualnu pojavu neželjenih reakcija (posebno uticaj na
rad bubrega).

Rezultati neintervencijskog ispitivanja bezbjednosti nakon izdavanja
dozvole za stavljanje lijeka u promet [EUPAS37025]

U ispitivanju bezbjednosti nakon stavljanja lijeka u promet analizirano
je 2905 trudnoća iz registra „Transplant Pregnancy Registry
International“ (TPRI) i ocjenjivani su ishodi kod žena koje su primale
takrolimus (383 prospektivno prijavljeno, uključujući 247 trudnica sa
transplantiranim bubregom i 136 trudnica sa transplantirnom jetrom), i
onih koje su primale druge imunosupresive. Na osnovu ograničenih
podataka (289 prospektivno prijavljenih trudnoća izloženih takrolimusu
u 1. trimestru), rezultati ispitivanja nisu upućivali na povećani rizik
od velikih malformacija. Primjećena je veća prevalencija spontanog
pobačaja među ženama koje su primale takrolimus u poređenju s drugim
imunosupresivima. Takođe, kod žena sa transplantiranim bubregom koje su
primale takrolimus zabilježena je veća prevalencija pojave
preeklampsije. Međutim, sveukupno nije bilo dovoljno dokaza za zaključke
o rizicima od tih ishoda. Među ženama sa transplantiranim bubregom i
jetrom koje su bile izložene takrolimusu, 45% – 55% živorođene djece
bilo je rođeno preuranjeno, dok je 75% – 85% živorođene djece bilo
normalne težine pri rođenju za svoj gestacioni period. Slični rezultati
su zabilježeni i kod drugih imunosupresiva, međutim, donošenje
zaključaka onemogućeno je zbog ograničenih dokaza.

Studijama na pacovima i kunićima dokazana je embriofetalna toksičnost
takrolimusa primijenjenog u dozama toksičnim za ženku (pogledati dio
5.3).

Dojenje

Podaci dobijeni ispitivanjem primjene lijeka kod ljudi potvrđuju
prisutnost takrolimusa u majčinom mlijeku. Budući da se štetni efekti na
dojenče ne mogu isključiti, za vrijeme primjene lijeka Advagraf treba
prekinuti sa dojenjem.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljana vozilima i rukovanje mašinama

Takrolimus može izazvati vizuelne i neurološke smetnje. Ovaj efekat može
biti pojačan ukoliko se takrolimus istovremeno uzima sa alkoholom.

Nije ispitivan uticaj takrolimusa (Advagraf) na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Profil neželjenih reakcija imunosupresivnih ljekova veoma je teško
uspostaviti usljed prirode postojećeg oboljenja i istovremene primjene
više ljekova.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (koje su se javljale kod >10%
pacijenata) su tremor, oslabljena funkcija bubrega, hiperglikemična
stanja, dijabetes melitus, hiperkalijemija, infekcije, hipertenzija i
nesanica.

Neželjene reakcije grupisane su prema učestalosti na: veoma česte (≥
1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate
učestalosti (čija se učestalost ne može procijeniti na osnovu postojećih
podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su predstavljene po
opadajućoj ozbiljnosti reakcije.

Infekcije i infestacije

Kao i prilikom primjene drugih imunosupresiva, primjena takrolimusa
praćena je povećanim rizikom za razvoj infekcija (virusnih,
bakterijskih, gljivičnih, protozoalnih). Može doći do pogor­šanja
postojećih infekcija. Mogu se javiti generalizovane ili lokalne
infekcije.

Prijavljeni su slučajevi CMV infekcije, nefropatije usljed BK virusa,
kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML)
izazvane JC virusom, kod pacijenata koji su primali imunosupresive, kao
što je Advagraf.

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujuči ciste i polipe)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju postoji povećani
rizik za nastanak maligniteta. Kod pacijenata liječenih takrolimusom
prijavljeni su slučajevi nastanka benignih i malignih tumora,
uključujući i razvoj limfo­proliferativnih oboljenja izazvanih EB virusom
i malig­ni­tete kože.

Krvni poremećaji i poremećaji limfe

 -------------- ----------------------------------------------------------
 Česti: anemija, trombocitopenija, leukopenija, nalazi ispitivanja
 eritrocita koji odstupaju od normalnih, leukocitoza

 Povremeni: koagulopatije, pancitopenija, neutropenija, nalazi
 ispitivanja koagulacije i krvarenja koji odstupaju od
 normalnih, trombotička mikroangiopatija

 Rijetki: trombotično trombocitopenijska purpura,
 hipoprotrombinemija,

 Nepoznate čista aplazija crvene krvne loze, agranulocitoza,
 učestalosti: hemolitička anemija, febrilna neutropenija
 -------------- ----------------------------------------------------------

Poremećaji imunog sistema

Alergijske i anafilaktoidne reakcije prijavljene su kod pacijenata
liječenih takrolimusom (pogledati dio 4.4).

Endokrini poremećaji

Rijetki: hirzutizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Veoma česti: dijabetes melitus, hiperglikemična stanja, hiperkalemija

 Česti: metabolička acidoza, poremećaj elektrolita, hiponatremija,
 hipervolemija, hiperurikemija, hipomagnezemija,
 hipokalemija, hipokalcemija, smanjenje apetita,
 hiperholesterolemija, hiperlipidemija,
 hipertrigliceridemija, hipofosfatemija

 Povremeni: dehidratacija, hipoglikemija, hipoproteinemija,
 hiperfosfatemija
 ------------ ----------------------------------------------------------

Psihijatrijski poremećaji

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Veoma česti: Insomnija

 Česti: konfuzija i dezorijentacija, depresija, anksioznost,
 halucinacije, mentalni poremećaji, depresivna
 raspoloženja, poremećaji raspoloženja, noćne more

 Povremeni: psihotični poremećaji
 ------------ ----------------------------------------------------------

Poremećaji nervnog sistema

+:-------------+:--------------------------------------------------------+:-----------------------------+
| Veoma česti: | glavobolja, tremor |
+--------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Česti: | Konvulzije usljed poremećaja nervnog sistema, poremećaj svijesti, periferne |
| | neuropatije, vrtoglavica, parestezije i dizestezije, poremećaj pisanja |
+--------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Povremeni: | encefalopatija, hemoragije u CNS-u, cerebrovaskularni insulti, koma, poremećaj govora |
| | i jezika, paraliza i pareza, amnezija |
+--------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Rijetki: | hipertonija |
+--------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Veoma | mijastenija |
| rijetki: | |
+--------------+---------------------------------------------------------+------------------------------+
| Nepoznate | sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) | |
| učestalosti: | | |
+--------------+---------------------------------------------------------+------------------------------+

Poremećaji vida

 ------------- ----------------------------------------------------------
 Česti: poremećaji oka, smanjena oštrina vida, fotofobija

 Povremeni: katarakta

 Rijetki: sljepilo

 Nepoznata optička neuropatija
 učestalost: 
 ------------- ----------------------------------------------------------

Poremećaji uha i labirinta

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Česti: tinitus

 Povremeni: hipoakuzija

 Rijetki: neurosenzorni gubitak sluha

 Veoma oštećenje sluha
 rijetki: 
 ------------ ----------------------------------------------------------

Poremećaji srca

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Česti: ishemijski poremećaji koronarne arterije, tahikardija

 Povremeni: insuficijencija srca, ventrikularne aritmije i zastoj
 srca, supraventrikularne aritmije, kardiomiopatija,
 ventrikularna hipertrofija, palpitacije

 Rijetki: perikardijalni izliv

 Veoma Torsades de pointes
 rijetki: 
 ------------ ----------------------------------------------------------

Vaskularni poremećaji

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Veoma česti: hipertenzija

 Česti: tromboembolijski i ishemični ispadi, vaskularni
 hipotenzivni poremećaji, hemoragija, periferna vaskularna
 bolest

 Povremeni: tromboza dubokih vena, šok, infarkt
 ------------ ----------------------------------------------------------

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Česti: bolest plućnog parenhima, dispneja, pleuralni izlivi,
 kašalj, faringitis, nazalna kongestija, inflamacije

 Povremeni: respiratorna insuficijencija, poremećaji respiratornog
 sistema, astma

 Rijetki: akutni respiratorni distres sindrom
 ------------ ----------------------------------------------------------

Gastrointestinalni poremećaji

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Veoma česti: dijareja, mučnina

 Česti: gastrointestinalni znaci i simptomi, povraćanje,
 gastrointestinalni i abdominalni bol, inflamatorna
 oboljenja digestivnog sistema, gastrointestinalne
 hemoragije, gastrointestinalne ulceracije i perforacije,
 ascites, stomatitis i ulceracije, konstipacija, znaci i
 simptomi dispepsije, flatulencija, nadutost i distenzija,
 mekana stolica

 Povremeni: akutni i hronični pankreatitis, paralitični ileus,
 gastroezofagealna refluksna bolest, otežano pražnjenje
 želuca

 Rijetki: pseudocista pankreasa, subileus
 ------------ ----------------------------------------------------------

Hepatobilijarni poremećaji

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Česti: poremećaji žučnih puteva, hepatocelularno oštećenje i
 hepatitis, holestaza i žutica

 Rijetki: venookluzivna bolest jetre, tromboza hepatične arterije

 Veoma insuficijencija jetre
 rijetki: 
 ------------ ----------------------------------------------------------

Poremećaji kože i potkožnih tkiva

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Česti: osip, pruritus, alopecija, akne, pojačano znojenje

 Povremeni: dermatitis, preosjetljivost na svetlost

 Rijetki: toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)

 Veoma Stevens-Johnson-ov sindrom
 rijetki: 
 ------------ ----------------------------------------------------------

Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Česti: artralgija, bol u leđima, grčevi u mišićima, bol u
 ekstremitetu*

 Povremeni: poremećaji zglobova

 Rijetki: smanjena pokretljivost
 ------------ ----------------------------------------------------------

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Veoma česti: oštećenje bubrega

 Česti: insuficijencija bubrega, akutna insuficijencija bubrega,
 toksična nefropatija, nekroza tubula bubrega, poremećaj
 mokrenja, oligurija, simptomi oboljenja mokraćne bešike i
 uretre

 Povremeni: hemolitički uremijski sindrom, anurija

 Veoma nefropatija, hemoragijski cistitis
 rijetki: 
 ------------ ----------------------------------------------------------

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povremeni: dismenoreja i krvarenje iz materice

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka

+:-----------+:---------------------------------------------------------+
| Česti: | febrilni poremećaji, bol i nelagodnost, astenija, edemi, |
| | poremećena percepcija |
| | |
| | tjelesne temperature |
+------------+----------------------------------------------------------+
| Povremeni: | stanja slična gripu, osjećaj nervoze, osjećaj drugačiji |
| | od normalnog, sindrom multiorganske disfunkcije, osjećaj |
| | pritiska u grudima, poremećaj termoregulacije |
+------------+----------------------------------------------------------+
| Rijetki: | pad, čir, stezanje u grudima, žeđ |
+------------+----------------------------------------------------------+
| Veoma | uvećanje masnog tkiva |
| rijetki: | |
+------------+----------------------------------------------------------+

Ispitivanja:

 ------------ ----------------------------------------------------------
 Veoma česti: nalazi ispitivanja enzima jetre i funkcije jetre koji
 odstupaju od normalnih

 Česti: povišen nivo alkalne fosfataze u krvi, uvećanje tjelesne
 mase

 Povremeni: povišen nivo amilaza u krvi, nalazi EKG-a koji odstupaju
 od normalnih, ubrzan ili usporen puls, smanjenje tjelesne
 mase, povišen nivo laktat-dehidrogenaze u krvi

 Veoma nalaz ehokardiograma koji odstupa od normalnog,
 rijetki: elektrokardiogram sa produženim QT-intervalom
 ------------ ----------------------------------------------------------

Povrede, trovanja, proceduralne komplikacije

Česte: primarna disfunkcija grafta

Primjećene su medicinske greške, kao što je nesmotrena, nenamjerna ili
nekontrolisana zamjena formulacija takrolimusa sa trenutnim i produženim
oslobađanjem. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odbacivanja
transplantata usljed ove zamjene (učestalost se ne može odrediti na
osnovu dostupnih podataka).

*Opis odabranih neželjenih reakcija

Bol u ekstremitetima je opisan kod mnogobrojnih publikovanih prikaza
slučajeva kao dio Kalcineurinskim inhibitorima indukovanog bolnog
sindroma (CIPS). Ovo je uobičajeno predstavljeno kao bilateralni i
simetrični, ozbiljan, uzlazni bol u donjim ekstremitetima i može biti
povezan sa supra terapijskim nivoima takrolimusa. Sindrom može
odgovoriti na redukciju doze takrolimusa. U nekim slučajevima, bilo je
neophodno preći na alternativnu imunosupresiju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Iskustvo sa predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko
slučajeva slučajnog predoziranja. Simptomi su bili: tremor, glavobolja,
mučnina i povraćanje, infekcije, urtikarija, letargija, povišene
vrijednosti azota iz uree u krvi (BUN – blood urea nitrogen), kao i
povišenje koncentracije kreatinina i alanin aminotransferaze u serumu.
Ne postoji specifični antidot za takrolimus. U slučaju predoziranja,
treba primjeniti opšte mjere i simptomatsko liječenje.

Usljed velike molekulske mase takrolimusa, slabe rastvorljivosti u vodi
i izraženog vezivanja za eritrocite i proteine plazme, pretpostavlja se
da se ne može ukloniti dijalizom. U izolovanim slučajevima, kod
pacijenata sa veoma visokim koncentracijama takrolimusa u plazmi,
hemofiltracija ili hemodijafiltracija efikasno su uklonili lijek i
snizili toksične koncentracije. Ispiranje želuca i/ili korišćenje
adsorbensa (npr. medicinski ugalj) mogu biti korisni ukoliko se primjene
neposredno poslije oralne intoksikacije takrolimusom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresiv, inhibitor kalcineurina

ATC kod: L04AD02

Mehanizam dejstva

Smatra se da takrolimus na molekulskom nivou djeluje vezivanjem za
protein citoplazme FKBP12, što dovodi do intracelularne akumulacije
jedinjenja. Kompleks FKBP12-takrolimus se specifično i kompetitivno
vezuje i inhibiše kalcineurin, dovodeći do kalcijum-zavisne inhibicije
signalne transdukcije T–ćelija i tako spriječava transkripciju određene
grupe citokin gena.

Takrolimus je veoma snažan imunosupresiv čija je aktivnost dokazana
eksperimentima kako in vitro tako i in vivo.

Lijek inhibira stvaranje citotoksičnih limfocita, koji su najvećim
dijelom odgovorni za odbacivanje grafta. Takrolimus suprimira aktivaciju
T-ćelija i T-helper-zavisnu proliferaciju B-ćelija, formiranje limfokina
(npr. interleukin-2, -3, i γ-interferon), kao i ekspresiju receptora za
interleukin-2.

Rezultati kliničkih studija lijeka Advagraf- takrolimusa primijenjenog
jednom dnevno

Transplantacija jetre

Efikasnost i bezbjednost ljekova Advagraf i Prograf u kombinaciji sa
kortikosteroidima je poređena kod 471 de novo pacijenta sa
transplantacijom jetre. Učestalost biopsijom potvrđenog akutnog
odbacivanja u toku prve 24 nedjelje nakon transplantacije bila je 32,6%
u Advagraf grupi (n = 237) i 29,3% u Prograf grupi (n = 234). Razlika u
liječenju (Advagraf–Prograf) bila je 3,3% (95% CI [-5,7%, 12,3%]). Stope
preživljavanja pacijenata od 12 mjeseci su bile 89,2% kod lijeka
Advagraf i 90,8% kod lijeka Prograf; u grupi koja je primala Advagraf
bilo je 25 smrtnih slučajeva (14 žena i 11 muškaraca) a u grupi koja je
primala Prograf 24 (5 žena i 19 muškaraca). Stope preživljavanja grafta
od 12 mjeseci su bile 85,3% kod lijeka Advagraf i 85,6% kod lijeka
Prograf.

Transplantacija bubrega

Efikasnost i bezbjednost ljekova Advagraf i Prograf u kombinaciji sa
mikofenolat mofetilom (MMF) i kortikosteroidima je poređena kod 667 de
novo pacijenata sa transplantacijom bubrega. Učestalost biopsijom
potvrđenog akutnog odbacivanja u toku prve 24 nedjelje nakon
transplantacije bila je 18,6% u Advagraf grupi (n = 331) i 14,9% u
Prograf grupi (n = 336). Razlika u liječenju (Advagraf–Prograf) bila je
3,8% (95% CI [-2,1%, 9,6%]). Stope preživljavanja pacijenata od 12
mjeseci su bile 96,9% kod lijeka Advagraf i 97,5% kod lijeka Prograf; u
grupi koja je primala Advagraf bilo je 10 smrtnih slučajeva (3 žene i 7
muškaraca) a u grupi koja je primala Prograf 8 (3 žene i 5 muškaraca).
Stope preživljavanja grafta od 12 mjeseci su bile 91,5% kod lijeka
Advagraf i 92,8% kod lijeka Prograf.

Efikasnost i bezbjednost ljekova Prograf, ciklosporin i Advagraf, u
kombinaciji sa baziliksimab indukcijom antitijela, MMF i
kortikosteroidima je poređena kod 638 de novo pacijenata nakon
transplantacije bubrega. Incidenca neuspjeha nakon 12 mjeseci (koja se
definiše kao broj smrtnih slučajeva, gubitka grafta, biopsijom potvrđena
akutna odbacivanja ili prekid praćenja) bila je 14,0% u Advagraf grupi
(n = 214), 15,1% u Prograf grupi (n = 212) i 17,0% u ciklosporin grupi
(n = 212). Razlika u terapiji je bila -3,0% (Advagraf-cikolsporin)
(95.2% CI [-9.9%, 4.0%]) kod lijeka Advagraf u odnosu na ciklosporin i
-1.9% (Prograf-ciklosporin) (95.2% CI [-8.9%, 5.2%]) kod lijeka Prograf
u odnosu na ciklosporin. Stope preživljavanja pacijenata od 12 mjeseci
su bile 98,6% kod lijeka Advagraf i 95,7% kod lijeka Prograf i 97,6% kod
ciklosporina; u grupi koja je primala Advagraf bilo je 3 smrtna slučaja
(sva 3 muškarca), u grupi koja je primala Prograf 10 (3 žene i 7
muškaraca) a u grupi koja je primala ciklosporin 6 (3 žene i 3
muškarca). Stope preživljavanja grafta od 12 mjeseci su bile 96,7% kod
lijeka Advagraf, 92,9% kod lijeka Prograf i 95,7% kod ciklosporina.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene Prograf kapsula kod primarne
transplantacije organa

U objavljenim prospektivnim studijama ispitivana je primjena lijeka
Prograf kao primarnog imunosupresiva, nakon transplantacije pluća kod
175 pacijenata, nakon transplantacije pankreasa kod 475 pacijenata i
nakon intestinalne transplantacije kod 630 pacijenata. Ukupni
bezbjednosni profil lijeka Prograf primijenjenog oralno u objavljenim
studijama skoro je podudaran onome prijavljenom nakon velikih studija
gdje je Prograf primjenjivan kao primarna terapija nakon transplantacije
jetre, bubrega i srca. Rezultati ispitivanja efikasnosti tokom najvećih
studija u svakoj navedenoj indikaciji, sumirani su u sljedećem tekstu.

Transplantacija pluća

Dosadašnje analize nedavno završene multicentrične studije obuhvataju
110 pacijenata koji su randomizovano 1:1 primali ili takrolimus ili
ciklosporin. Takrolimus je davan u vidu kontinuirane intravenske
infuzije u početnoj dozi od 0,01 do 0,03 mg/kg/dan, a oralna doza
iznosila je 0,05 do 0,3 mg/kg/dan. U toku prve godine nakon
transplantacije prijavljen je manji broj slučajeva akutnog odbacivanja
grafta kod grupe koja je primala takrolimus u odnosu na grupu koja je
primala ciklosporin (11,5% nasuprot 22,6%), kao i manja incidenca
hroničnog odbacivanja, sindroma obliterantnog bronhiolitisa (2,86%
nasuprot 8,57%). Jednogodišnji procenat preživljavanja pacijenata je
80,8% u takrolimus grupi i 83% u ciklosporin grupi.

Druga randomizovana studija uključila je 66 pacijenata koji su primali
takrolimus i 67 pacijenata koji su primali ciklosporin. Takrolimus je
davan u vidu kontinuirane intravenske infuzije u početnoj dozi od 0,025
mg/kg/dan, a oralna doza iznosila je 0,15 mg/kg/dan, sa naknadnim
prilagođavanjem doze radi postizanja ciljnih koncentracija lijeka pred
narednu dozu od 10 do 20 ng/ml. Jednogodišnji procenat preživljavanja
pacijenata je 83% u takrolimus grupi i 71% u ciklosporin grupi, dok je
dvogodišnji procenat preživljavanja iznosio 76% odnosno 66%. Broj
epizoda akutnog odbacivanja na 100-pacijent dana bio je manji u
takrolimus grupi (0,85 epizoda) nego u ciklosporin grupi (1,09 epizoda).
Obliterantni bronhiolitis razvio se kod 21,7% pacijenata u takrolimus
grupi u odnosu na 38% pacijenata u ciklosporin grupi (p = 0,025). Kod
značajno većeg broja pacijenata liječenih ciklosporinom (n = 13) bilo je
neophodno promijeniti terapiju i uvesti takrolimus, nego što je bilo
potrebno promijeniti terapiju pacijentima liječenim takrolimusom na
ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;
60:580).

U dodatnoj studiji koja je sprovedena u dva centra, randomizovano je 26
pacijenata da primaju takrolimus i 24 pacijenta da primaju ciklosporin.
Takrolimus je davan u vidu kontinuirane intravenske infuzije u početnoj
dozi od 0,05 mg/kg/dan, a oralna doza iznosila je od 0,1 do 0,3
mg/kg/dan, sa naknadnim prilagođavanjem doze do željenih minimalnih
koncentracija u krvi pred narednu dozu od 12 do 15 ng/ml. Jednogodišnji
procenat preživljavanja pacijenata je 73,1% u takrolimus grupi i 79,2% u
ciklosporin grupi. Odsustvo akutnog odbacivanja nakon 6 mjeseci bilo je
izraženije u takrolimus grupi (57,7% nasuprot 45,8%) kao i godinu dana
po transplantaciji (50% nasuprot 33,3%).

Rezultati ove tri studije pokazali su sličan stepen preživljavanja.
Incidence akutnog odbacivanja brojčano su manje kod primjene takrolimusa
u sve tri studije, a rezultati jedne studije ukazuju na značajno manju
incidencu sindroma obliterantnog bronhiolitisa kod pacijenata koji su
primali takrolimus.

Transplantacija pankreasa

Multicentrična studija sa oralno primjenjenim lijekom Prograf
uključivala je 205 pacijenata kojima je izvršena istovremena
transplantacija pankreasa i bubrega. Pacijenti su bili randomizovani da
primaju takrolimus (n = 103) ili ciklosporin (n = 102). Početna oralna
doza takrolimusa prema protokolu bila je 0,2 mg/kg/dan, sa naknadnim
prilagođavanjem doze da bi se postigli ciljne koncentracije lijeka u
krvi neposredno pred narednu dozu od 8 do 15 ng/ml do 5-og dana, odnosno
5 do 10 ng/ml poslije 6-og mjeseca. Jednogodišnje preživljavanje grafta
pankreasa bilo je znatno veće u takrolimus grupi u odnosu na ciklosporin
grupu: 91,3% vs 74,5% (p < 0.0005), dok je preživljavanje grafta bubrega
bilo slično u obije grupe. Kod ukupno 34 pacijenta izmijenjena je
terapija od ciklosporina na takrolimus, dok je samo 6 pacijenata koji su
primali takrolimus zahtijevalo alternativnu terapiju.

Intestinalna transplantacija

Podaci iz publikacija koji potiču iz jednog centra, vezanih za kliničko
iskustvo u primjeni oralnog Prografa kao primarne terapije nakon
intestinalne transplantacije, pokazuju da je statistički stepen
preživljavanja kod 155 pacijenata (65 –transplantacija crijeva, 75 –
jetra i crijeva, i 25 multiorganska transplantacija) koji su primali
takrolimus i prednizon, bio poslije prve godine 75%, za prvih 5 godina
54%, a za 10 godina 42%. U ranim godinama početna doza takrolimusa bila
je 0,3 mg/kg/dan. Rezultati su se kontinuirano popravljali sa
produžetkom primjene tokom 11 godina.

Smatra se da je veliki broj inovacija, kao što su tehnika za rano
otkrivanje Epstein-Barr (EBV) i CMV infekcija, augmentacija kostne srži,
dopunska primjena antagoniste interleukina-2 daklizumaba, sniženje
početnih doza takrolimusa do postizanja ciljnih koncentracija pred
narednu dozu od 10 do 15 ng/ml, kao i najnovija, iradijacija alografta,
tokom vremena doprinijeli boljim rezultatima u ovoj indikaciji.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Kod ljudi je pokazano da se takrolimus resorbuje u gastrointestinalnom
traktu.

Dostupni takrolimus se generalno dobro resorbuje. Advagraf je
formulacija takrolimusa sa produženim oslobađanjem, što dovodi do
proširenog profila oralne resorpcije sa prosječnim vremenom do
postizanja maksimalnih koncentracija (C_(max)) u krvi od oko 2 sata
(t_(max)).

Resorpcija je varijabilna i prosječna oralna bioraspoloživost
takrolimusa (ispitivanog primjenom Prograf formulacije) iznosi od 20% -
25% (individualno varira od 6% - 43%). Oralna bioraspoloživost lijeka
Advagraf je smanjena kada se uzima poslije jela. Uzimanje nakon obroka
utiče i na smanjenje stepena i obima resorpcije.

Protok žuči ne utiče na resorpciju takrolimusa, i stoga liječenje
Advagrafom može da započne oralno.

U stanju ravnoteže (steady state) postoji jaka korelacija između PIK i
nivoa koncentracija lijeka neposredno pred narednu dozu u punoj krvi.
Praćenjem nivoa koncentracija lijeka neposredno pred narednu dozu u krvi
dobija se dobra procjena sistemske izloženosti.

Distribucija

Kod ljudi, raspoloživost takrolimusa nakon intravenske infuzije može se
opisati kao dvofazna.

U sistemskoj cirkulaciji, takrolimus se snažno vezuje za eritrocite, pa
odnos koncentracija u punoj krvi/plazmi iznosi 20:1. Lijek se u visokom
stepenu vezuje za proteine plazme (>98,8%), uglavnom za serumski albumin
i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Takrolimus se u organizmu ekstenzivno distribuira. Volumen distribucije
u stanju ravnoteže baziran na plazma koncentracijama iznosi oko 1300 l
(zdrave osobe). Odgovarajuća vrijednost bazirana na koncentraciji u
punoj krvi iznosi 47,6 l.

Biotransformacija

Takrolimus se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, prvenstveno pomoću
citohroma P450-3A4 (CYP3A4) i citohroma P450-3A5 (CYP3A5). Smatra se da
se dijelom metaboliše i u zidu crijeva. Do sada je identifikovano
nekoliko metabolita. Za samo jedan od njih je pokazano in vitro da
ispoljava imunosupresivno dejstvo slično takrolimusu. Ostali metaboliti
ispoljavaju slabu ili nikakvu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj
cirkulaciji identifikovan je samo jedan od inaktivnih metabolita u
niskoj koncentraciji. Zato, metaboliti ne doprinose farmakološkoj
aktivnosti lijeka.

Eliminacija

Takrolimus pripada grupi ljekova sa niskim klirensom. Kod zdravih ljudi,
prosječna vrijednost ukupnog klirensa preračunata iz koncentracije u
punoj krvi je 2,25 l/h. Kod odraslih pacijenata sa transplantiranom
jetrom, bubregom ili srcem, vrijednosti su 4,1 l/h, 6,7 l/h odnosno 3,9
l/h. Faktori, kao što su niske vrijednosti hematokrita i proteina, koji
dovode do povećanja slobodne frakcije lijeka, ili ubrzanje metabolizma
izazvano primjenom kortikosteroida, mogu biti uzrok većeg klirensa
lijeka poslije transplantacije.

Poluvrijeme eliminacije takrolimusa je dugo i varijabilno. Kod zdravih
osoba, prosječno poluvrijeme eliminacije u punoj krvi je oko 43 sata.

Praćenjem eliminacije ¹⁴C-obilježenog takrolimusa nakon intravenske i
oralne administracije, najveća radioaktivnost je eliminisana fecesom.
Oko 2% ukupne radioaktivnosti se eliminiše urinom. U urinu i fecesu je
pronađeno manje od 1% nepromijenjenog takrolimusa, što ukazuje na to da
se takrolimus skoro kompletno metaboliše prije eliminacije: osnovna
eliminacija je putem žuči.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Prilikom ispitivanja na pacovima i babunima, toksičnost lijeka
prvenstveno se ispoljavala na nivou bubrega i pankreasa. Kod pacova,
takrolimus je prouzrokovao toksične efekte na nivou čula vida i nervnog
sistema. Kod zečeva je primjena takrolimusa (intravenski) izazivala
reverzibilne kardiotoksične efekte.

Kada se takrolimus primijeni intravenozno kao brza infuzija/bolus
injekcija u dozi od 0,1 do 1,0 mg/kg, produžavanje QT intervala je
primjećeno kod nekih životinjskih vrsta. Maksimalne koncentracije u krvi
dostignute sa ovim dozama su bile iznad 150 ng/ml, što je više od 6 puta
veće nego prosječne maksimalne koncentracije primjećene u kliničkoj
transplataciji tokom primjene lijeka Advagraf.

Embriofetalna toksičnost primijećena kod kunića i pacova, bila je
ograničena na primjenu doza koje su pokazivale značajan toksični efekat
kod skotnih ženki. Kod pacova, pri primjeni toksičnih doza bile su
oštećene reproduktivne funkcije kod ženki, uključujući rađanje, a kod
mladunčadi uočena je smanjena masa na rođenju, preživljavanje i rast.

Kod pacova je utvrđen negativan efekat takrolimusa na fertilnost
mužjaka, u vidu smanjenja broja spermatozoida i njihove pokretljivosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule:

Hipromeloza

Etilceluloza

Laktoza monohidrat

Magnezijum stearat

Sastav kapsule:

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Natrijum laurilsulfat

Želatin

Mastilo (Opacode S-1-15083):

Šelak

Lecitin (soja)

Simetikon

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Hidroksipropilceluloza

6.2. Inkompatibilnosti

Takrolimus nije kompatibilan sa PVC-om (polivinilhloridom). Tube,
špricevi kao i drugi pribor koji se koristi za pripremu suspenzije od
sadržaja Advagraf kapsula ne smije sadržati PVC.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

Nakon otvaranja zaštitne aluminijumske kesice: 1 (jedna) godina.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Blisteri se čuvaju u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Kapsule bi trebalo popiti odmah pošto se izvade iz blistera.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Advagraf 0.5 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10
kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom
(silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim
oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 1 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10
kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom
(silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi aluminijumska kesica sa 6 blistera od po 10 kapsula sa produženim
oslobađanjem, tvrdih (ukupno 60 kapsula sa produženim oslobađanjem,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 3 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10
kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom
(silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim
oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Advagraf 5 mg kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda

Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (PVC/PVDC/aluminijumski) sa 10
kapsula sa produženim

oslobađanjem, tvrdih upakovan u aluminijumsku kesicu sa desikantom
(silika gel).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi aluminijumska kesica sa 3 blistera od po 10 kapsula sa produženim
oslobađanjem, tvrdih (ukupno 30 kapsula sa produženim oslobađanjem,
tvrdih) i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Na osnovu imunosupresivnih efekata takrolimusa, tokom pripreme
formulacije za injekcije, praha ili granula sadržanih u proizvodima
takrolimusa, treba izbjegavati udisanje ili direktan kontakt sa kožom
ili sluzokožom. Ako dođe do takvog kontakta, operite kožu i isperite
zahvaćeno oko ili oči.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

INMED d.o.o.

Svetlane Kane Radević 3

81 000 Podgorica

Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Advagraf, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 0,5mg, blister, 30
kapsula:

2030/25/1646 - 3616

Advagraf, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 1mg, blister, 60
kapsula:

2030/25/1645 - 3617

Advagraf, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 3mg, blister, 30
kapsula:

2030/25/1647 - 3618

Advagraf, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 5mg, blister, 30
kapsula:

2030/25/1648 - 3619

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 03.12.2015. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 03.04.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2025. godine
 