Adenuric uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ADENURIC^(®) 120, film tableta, 120 mg |
| |
| ukupno 28 kom, blister, 2 x 14 kom |
| |
| ukupno 56 kom, blister, 4 x 14 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Menarini - Von Heyden GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | „Berlin-Chemie /Menarini Montenegro“ d.o.o. – |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 4. Jula 60, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
ADENURIC^(®) 120, film tableta, 120 mg
INN: febuksostat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 120 mg febuksostata.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom: jedna film tableta sadrži 114.75
mg laktoze, monohidrata.
Za punu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Blijedo žuta do žuta, film tableta ovalnog oblika, sa utisnutim “120” na
jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija hronične hiperurikemije u stanjima gdje već postoje depoziti
urata (uključujući prisutnost tofusa i/ili artritisa, trenutno ili u
anamnezi).
ADENURIC je indikovan za upotrebu kod odraslih osoba.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena oralna doza lijeka ADENURIC iznosi 80 mg jednom dnevno, bez
obzira na unos hrane. Ukoliko je serumska vrijednost mokraćne
kiseline > 6 mg/dL (357 µmol/L) nakon 2-4 nedjelje, može se razmotriti
primjena doze lijeka ADENURIC od 120 mg jednom dnevno.
ADENURIC djeluje dovoljno brzo, tako da omogućava provjeru serumske
vrijednosti mokraćne kiseline nakon 2 nedjelje od početka primjene
lijeka. Terapijski cilj je smanjenje i održavanje serumske vrijednosti
mokraćne kiseline ispod 6mg/dL (357 μmol/L).
Preporučuje se profilaksa napada gihta u periodu od najmanje 6 mjeseci
(vidjeti 4.4).
Stariji
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Efikasnost i bezbjednost nisu u potpunosti procijenjeni kod pacijenata
sa težim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min,
vidjeti 5.2).
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Efikasnost i bezbjednost primjene febuksostata nije bila ispitivana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor – klasa
C).
Preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre je
80 mg. Ograničeni podaci su dostupni u vezi sa primjenom lijeka kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijaska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka ADENURIC kod djece uzrasta ispod 18
godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba
ADENURIC se uzima oralno sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
koje su navedene u 6.1. (takođe vidjeti 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kardiovaskularni poremećaji
Ne preporučuje se primjena febuksostata kod pacijenata sa ishemijskom
bolešću srca ili kongestivnom srčanom insuficijencijom.
Statistički značajna učestalost kardiovaskularnih APTC događaja
prijavljenih od strane istraživača (definisane krajnje tačke od strane
Kolaboracije ispitivača antitrombocita – APTC, uključujući
kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani
udar) je primijećena u ukupnoj grupi sa febuksostatom u odnosu na grupu
sa alopurinolom u sklopu studija APEX i FACT (1,3 odnosno 0,3 događaja
na 100 pacijent godina), ali ne i u sklopu studije CONFIRMS (vidjeti 5.1
za detaljan opis studije). Incidenca kardiovaskularnih APTC događaja
koje je zabilježio istraživač u sklopu kombinovanih studija Faze 3
(APEX, FACT i CONFIRMS) bila je 0,7 odnosno 0,6 događaja na 100 pacijent
godina. U sklopu dugotrajnih studija izlaganja incidenca APTC događaja
koje je zabilježio ispitivač bili su 1,2 i 0,6 događaja na 100 pacijent
godina za febuksostat, odnosno alopurinol. Nisu zabilježene nikakve
statistički značajne razlike niti uzročno-posljedična veza sa
febuksostatom. Među identifikovanim faktorima rizika kod ovih pacijenata
bili su aterosklerotična bolest i/ili infarkt miokarda, odnosno
kongestivna srčana insuficijencija u anamnezi.
Alergija/preosjetljivost na lijek
Tokom postmarketinškog praćenja rijetko su prijavljivane ozbiljne
alergijske reakcije/ reakcije preosjetljivosti, uključujući
Stivens-Džonsonov sindrom koji ugrožava život i akutnu anafilaktičku
reakciju/šok. U većini slučajeva ove reakcije su se ispoljile tokom
prvog mjeseca terapije sa febuksostatom. Neki ali ne svi pacijenti su
prijavljivali oštećenje bubrega i/ili prethodnu preosetljivost na
alopurinol. U nekim slučajevima su ozbiljne reakcije preosetljivosti
bile povezane sa renalnim ili hepatičnim učešćem.
Pacijenti treba da budu obaviješteni o znacima i simptomima, kao i da
budu pažljivo praćeni u slučaju razvoja simptoma alergijskih
reakcija/reakcija preosjetljivosti (vidjeti 4.8). Terapiju febuksostatom
treba odmah prekinuti ako se jave ozbiljne alergijske reakcije/reakcije
preosjetljivosti, uključujući i Stivens-Džonsonov sindrom jer je rano
ukidanje lijeka povezano sa boljom prognozom. Ako se kod pacijenta
ispoljila alergijska reakcija/reakcija preosjetljivosti, uključujući
Stivens-Džonsonov sindrom i akutnu anafilaktičku reakciju/šok,
febuksostat se više ne smije uvoditi u terapiju.
Akutni napadi gihta (akutno pogoršanje gihta)
Primjenu febuksostata ne treba započeti dok akutni napad gihta nije u
potpunosti saniran. Pogoršanje gihta se može javiti na početku liječenja
usljed promjene u serumskoj vrijednosti mokraćne kiseline, koja dovodi
do mobilizacije urata iz tkivnih depozita (vidjeti 4.8 i 5.1). Na
početku primjene febuksostata, kao profilaksa usljed moguće pojave
pogoršanja gihta, preporučuje se primjena NSAIL ili kolhicina u periodu
od najmanje 6 mjeseci (vidjeti 4.2).
Ukoliko dođe do pogoršanja gihta tokom primjene febuksostata, ne treba
obustavljati primjenu lijeka. Istovremeno treba tretirati i akutno
pogoršanje gihta, individualnom terapijom prilagođenom potrebama
pacijenta. Kontinuirana primjena febuksostata, smanjuje učestalost i
intenzitet pogoršanja gihta.
Taloženje ksantina
Kod pacijenata kod kojih je intenzitet nastanka urata znatno povećan,
(npr. maligne bolesti i terapija istih, Lesch-Nyhan-ov sindrom)
apsolutna koncentracija ksantina u urinu može, u rijetkim slučajevima,
da poraste do vrijednosti koje uzrokuju taloženje u urinarnom traktu.
Kako nema iskustva sa primjenom lijeka kod ove populacije, njegova
primjena se ne preporučuje.
Merkaptopurin/azatioprin
Ne preporučuje se istovremena primjena febuksostata kod pacijenata koji
već primaju
merkaptopurin/azatioprin. Kod pacijenata kod kojih se ne može izbjeći
ova kombinacija, neophodan je monitoring. Redukcija doze merkaptopurina
ili azatioprina je preporučljiva da bi se izbjegli mogući hematološki
efekti (vidjeti 4.5).
Pacijenti sa transplantiranim organima
Kako nema iskustva u primjeni lijeka kod pacijenata sa transplantiranim
organima, primjena febuksostata se ne preporučuje kod ovih pacijenata
(vidjeti 5.1).
Teofilin
Potreban je oprez pri primjeni febuksostata kod pacijenata koji
istovrijemeno primaju teofilin. Potrebno je pratiti vrijednosti
teofilina kod pacijenata koji otpočinju liječenje primjenom febuksostata
(vidjeti 4.5).
Poremećaji funkcije jetre
Tokom sprovođenja kliničkih ispitivanja 3. faze, uočeni su blagi
funkcionalni poremećaji jetre kod ispitanika liječenih febuksostatom
(5.0%). Preporučuje se provjera funkcije jetre prije otpočinjanja
terapije febuksostatom, kao i periodična provjera nakon otpočinjanja
liječenja, a na osnovu kliničke opservacije pacijenta (vidjeti 5.1).
Poremećaji funkcije štitaste žlijezde
Povišene vrijednosti TSH (>5.5 µIU/mL), uočene su kod pacijenata kod
kojih postoji dugotrajna primjena febuksostata (5.5%) u dugotrajnim,
produženim ispitivanjima otvorenog dizajna. Potreban je oprez pri
primjeni febuksostata kod pacijenata kod kojih postoji poremećaj
funkcije štitaste žlijezde sa pojavom alteracije, u smislu hiper i
hipofunkcionalnosti (vidjeti 5.1).
Laktoza
Tablete febuksostata sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajima nepodnošljivosti galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Merkaptopurin/azatioprin
Na osnovu poznavanja mehanizma dejstva febuksostata na inhibiciju XO
(ksantin oksidaze), istovremena primjena ovih ljekova se ne preporučuje.
Inhibicija XO febuksostatom može dovesti do povećanja plazma
koncentracija ovih ljekova i tako do pojave toksičnosti (vidjeti 4.4).
Nisu sprovedene studije interakcije febuksostata sa ljekovima koji se
metabolišu pod dejstvom XO.
Ispitivanje postojanja interakcija febuksostata sa citotoksičnim
hemioterapeuticima nije sprovedeno. Nema podataka koji se odnose na
bezbjednost primjene febuksostata tokom primjene citotoksičnih ljekova.
Teofilin
Iako ispitivanja postojanja interakcija febuksostata sa teofilinom nisu
sprovedena, inhibicija XO može dovesti do povećanja vrijednosti
teofilina (inhibicija metabolizma teofilina zabilježena je prilikom
primjene drugih inhibitora XO). Potreban je oprez prilikom istovremene
primjene ovih supstanci, a potrebno je pratiti vrijednosti teofilina kod
pacijenata kod kojih se počinje sa primjenom febuksostata.
Naproksen i ostali inhibitori glukuronidacije
Metabolizam febuksostata zavisi od uridin-difosfat glukuronozil
transferaza (UGT) enzima. Ljekovi koji inhibiraju glukuronidaciju, kao
što su NSAIL i probenecid, mogu teorijski da utiču na eliminaciju
febuksostata. Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena febuksostata
i naproksena 250mg dva puta dnevno, povezana je sa povećanom izloženošću
febuksostatu (maksimalna koncetracija C_(max) 28%, površina ispod krive
PIK 41% i poluvrijeme eliminacije t_(1/2) 26%). U kliničkim
ispitivanjima, primjena naproksena ili drugih NSAIL/inhibitora COX-2,
nije se dovodila u vezu sa klinički značajnim povećanjem učestalosti
neželjenih događaja.
Febuksostat se može primijeniti sa naproksenom, bez neophodnog
korigovanja doze bilo febuksostata, bilo naproksena.
Induktori glukuronidacije
Snažni induktori UGT enzima mogu dovesti do povećanog metabolizma i
smanjene efikasnosti febuksostata. Praćenje serumske vrijednosti
mokraćne kiseline se preporučuje 1-2 nedjelje nakon otpočinjanja
liječenja primjenom snažnog induktora glukuronidacije. Obrnuto, prekid
liječenja primjenom induktora, može dovesti do povećanih vrijednosti
febuksostata u plazmi.
Kolhicin/indometacin/hidrohlorotiazid/varfarin
Febuksostat se može primjenjivati sa kolhicinom ili indometacinom, bez
potrebe za korekcijom doze febuksostata ili druge aktivne supstance,
koja se istovremeno primjenjuje.
Nije neophodno korigovati dozu febuksostata, kada se primjenjuje sa
hidrohlorotiazidom.
Nije neophodno korigovati dozu varfarina kada se primjenjuje sa
febuksostatom. Primjena febuksostata (80 mg ili 120 mg jednom dnevno) sa
varfarinom nije imala uticaj na farmakokinetiku varfarina kod zdravih
ispitanika. Takođe, istovremena primjena febuksostata nije imala uticaj
na aktivnost INR-a i faktora VII.
Dezipramin/supstrati CYP2D6
Febuksostat ispoljava slabo inhibitorno dejstvo na CYP2D6 u uslovima in
vitro. U ispitivanju na zdravim ispitanicima, 120 mg ADENURIC jednom
dnevno, doveo je do srednjeg povećanja od 22% vrijednosti PIK
dezipramina, susptrata CYP2D6, ukazujući na potencijalan slab
inhibitorni efekat febuksostata na enzim CYP2D6 u uslovima in vivo.
Dakle, ne očekuje se da bi istovremena primjena febuksostata sa drugim
supstratima CYP2D6 zahtijevala korigovanje doze bilo kog lijeka.
Antacidi
Istovremena primjena antacida koji sadrže magnezijum hidroksid i
aluminijum hidroksid, dovodi do odložene resorpcije febuksostata
(otprilike 1 h) i do smanjenja od 32% vrijednosti maksimalne
koncentracije lijeka u krvi C_(max), ali nije zabilježena značajna
promjena vrijednosti PIK. Stoga, febuksostat se može uzimati bez obzira
na primjenu antacida.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Podaci dobijeni na osnovu veoma ograničenog broja slučajeva izlaganja
lijeku za vrijeme trudnoće, nisu ukazali na postojanje neželjenih
dejstava febuksostata u trudnoći, kao ni neželjenih dejstava koja se
odnose na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Ispitivanja na životinjama nisu
ukazala na direktne ili indirektne štetne efekte koji se odnose na
trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj ili porođaj (vidjeti 5.3).
Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Febuksostat ne treba
primjenjivati za vrijeme trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se febuksostat izlučuje u humano mlijeko. Studije na
životinjama pokazale su izlučivanje aktivne supstance u mlijeko, kao i
poremećen razvoj mladunaca u periodu dojenja. Ne može se isključiti
rizik za odojčad. Febuksostat ne treba primjenjivati za vrijeme dojenja.
Plodnost
Kod životinja, studije reproduktivnosti do 48 mg/kg/dan nisu pokazale
dozno zavisna neželjena dejstva na plodnost (vidjeti 5.3). Efekti lijeka
ADENURIC na plodnost kod ljudi su nepoznati.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nakon upotrebe febuksostata prijavljeni su: pospanost, vrtoglavica,
parestezija i zamagljenje vida. Potrebno je da pacijenti prije
upravljanja vozilom, rukovanja mašinama ili bavljenjem opasnim poslovima
provjere kako na njih djeluje ADENURIC, kako bi bili sigurni da ih lijek
neće ometati u izvođenju tih aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak o bezbjednosnom profilu
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima (4072
ispitanika liječenih sa dozama od 10 mg do 300 mg) i tokom
postmarketinškog praćenja su: pogoršanje gihta, poremećaji funkcije
jetre, diareja, mučnina, glavobolja, osip i otok. Neželjene reakcije su
bile uglavnom blagog ili umjerenog intenziteta. Ozbiljne reakcije
hipersenzitivnosti na febuksostat, od kojih su neke bile u vezi sa
sistemskim simptomima, su se rijetko ispoljavale u postmarketinškom
periodu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100) i rijetke
(≥ 1/10,000 do < 1/1000) neželjene reakcije koje se javljaju kod
pacijenata liječenih sa febuksostatom su navedene u tabeli.
U svakoj grupi definisanoj po učestalosti javljanja, neželjene reakcije
su prikazane prema opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u dugotrajnim studijama
izlaganja kombinovane faze III i tokom postmarketinškog perioda
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetko |
| limfnog sistema | |
| | Pancitopenija, trombocitopenija |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko |
| sistema | |
| | Anafilaktička reakcija*, preosjetljivost na |
| | lijek* |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno |
| endokrinog sistema | |
| | Povećane vrijednosti TSH u krvi |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko |
| | |
| | Zamagljen vid |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Često*** |
| metabolizma i | |
| ishrane | Pogoršanja gihta |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Diabes mellitus, hiperlipidemija, smanjenje |
| | apetita, povećanje tjelesne mase |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Smanjenje težine, povećanje apetita, anoreksija |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno |
| poremećaji | |
| | Smanjenje libida, nesanica |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Nervoza |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često |
| sistema | |
| | Glavobolja |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Vrtoglavica, parestezija, hemipareza, |
| | somnolencija, promjena čula ukusa, oslabljeno |
| | čulo dodira, oslabljeno čulo mirisa |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji uva i | Rijetko |
| lavirinta | |
| | Tinitus |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji rada | Povremeno |
| srca | |
| | Atrijalna fibrilacija, palpitacije, abnormalan |
| | EKG |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Vaskularni | Povremeno |
| poremećaji | |
| | Hipertenzija, crvenilo lica, napad vrućine |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno |
| respiratornog | |
| sistema | Dispneja, bronhitis, infekcije gornjeg |
| | respiratornog trakta, kašalj |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Često |
| gastrointestinalnog | |
| sistema | Diareja**, mučnina |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Bol u abdomenu, osećaj povećanog pritiska u |
| | stomaku (nadutost), gastroezofagealna refluksna |
| | bolest, povraćanje, suva usta, dispepsija, |
| | konstipacija, česte stolice, flatulencija, |
| | gastrointestinalne smetnje |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Pankreatitis, ulceracija usta |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Često |
| hepato-bilijarnog | |
| sistema | Abnormalna funkcija jetre** |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Holelitiaza |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Hepatitis, žutica* |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često |
| potkožnog tkiva | |
| | Osip (uključuje različite tipove osipa koji se |
| | prijavljuju sa manjom učestalošću, pogledati |
| | ispod) |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Dermatitis, urtikarija, pruritus, promjena boje |
| | kože, lezije na koži, petehije, makularna ospa, |
| | makulopapularna ospa, papularni osip |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Stivens-Džonsonov sindrom*, angioedem*, |
| | generalizovani osip |
| | |
| | (ozbiljni)*, eritem, eksfolijativni osip, |
| | folikularni osip, vezikularni osip, pustularni |
| | osip, osip koji svrbi*, eritematozni osip, |
| | morbiliformni osip, alopecija, hiperhidroza |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno |
| muskuloskeletnog | |
| sistema i vezivnih | Artralgija, artritis, mialgija, muskuloskeletni |
| tkiva | bol, slabost u mišićima, grčevi mišića, |
| | stegnutost mišića, burzitis |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Rabdomioliza*, ukočenost zglobova, ukočenost u |
| | mišićima i kostima |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji renalnog | Povremeno |
| i urinarnog sistema | |
| | Bubrežna insuficijencija, nefrolitijaza, |
| | hematurija, polakiurija, proteinurija |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Tubulointersticijalni nefritis*, nagon na |
| | mokrenje |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno |
| reproduktivnog | |
| sistema i funkcije | Erektilna disfunkcija |
| grudi | |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često |
| poremećaji na | |
| mjestu primjene | Otok |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Zamor, bol u grudima, smetnje u grudima |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Žeđ |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Istraživanja | Povremeno |
| | |
| | Povišena vrijednost amilaze u krvi, smanjen |
| | broj: trombocita, leukocita, limfocita, |
| | povećanje nivoa kreatinina u krvi, snižen |
| | hemoglobin, povećane vrijednosti urea u krvi, |
| | povećani trigliceridi u krvi, povećan holesterol |
| | u krvi, smanjen hematokrit, povećan nivo laktat |
| | dehidrogenaze u krvi, povećan nivo kalijuma u |
| | krvi |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Povećan šećer u krvi, produženo aktivirano |
| | parcijalno tromboplastinsko |
| | |
| | vrijeme, manji broj crvenih krvnih zrnaca, |
| | povećana alkalna fosfataza u krvi |
+---------------------+--------------------------------------------------+
* Neželjene reakcije koje su prijavljene tokom postmarketinškog praćenja
** Slučajevi neinfektivne dijareje i abnormalne funkcije jetre koji su
se pojavili nakon početka kombinovanih studija 3. faze javljaju se
učestalije kod pacijenata koji su istovremeno tretirani kolhicinom.
*** Vidi odjeljak 5.1 radi incidenci pogoršanja gihta u individualnim
randomiziranim kontrolisanim studijama faze 3.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Rijetke, ozbiljne reakcije preosjetljivosti na febuksostat, koje
uključuju Stiven-Džonsonov sindrom i anafilaktičku reakciju/ šok, su
prijavljene u postmarketinškom periodu. Stiven-Džonsonov sindrom je
okrakterisan kao progresivni osip na koži koji je povezan sa plihovima
ili mukoznim lezijama i iritacijom oka. Reakcije preosjetljivosti na
febuksostat mogu biti povezane sa sljedećim simptomima: reakcije na koži
okarakterisane kao infiltrirani makulopapularni osip, generalizovani ili
eksfolijativni osip, ali i lezije na koži, edem lica, groznica,
anomalije krvne slike kao npr. trombocitopenija i pojedinačno ili
višestruko učešće organa (jetra ili bubreg uključujući
tubulointersticijalni nefritis) (vidjeti 4.4).
Pogoršanje gihta se obično primjećuje ubrzo nakon započinjanja i tokom
prvih mjeseci terapije. Zato se učestalost pogoršanja gihta smanjuje sa
vremenom. Preporučuje se profilaksa pogoršanja gihta (vidjeti 4.2 i
4.4).
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U slučaju predoziranja, pacijentima je potrebna simptomatska i
suportivna terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi protiv gihta. Inhibitori sinteze
mokraćne kiseline
ATC kod: M04AA03
Mehanizam dejstva
Mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma purina kod čovjeka i
nastaje u sljedećim kaskadnim reakcijama: hipoksantin → ksantin →
mokraćna kiselina. Oba koraka u navedenim transformacijama katalizovana
su ksantin oksidazom (XO). Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, koji
postiže terapijski efekat snižavajući nivo mokraćne kiseline u serumu
selektivnom inhibicijom XO. Febuksostat je snažan, nepurinski selektivni
inhibitor XO (NP-SIXO) sa vrijednostima Ki inhibicije manje od nanomolar
u uslovima in vitro. Dokazano je da febuksostat snažno inhibira i
oksidovani i redukovani oblik XO. U terapijskim koncentracijama,
febuksostat ne inhibira druge enzime uključene u metabolizam purina ili
pirimidina: gvanin-deaminazu, hipoksantin-gvanin-fosforibozil
trannsferazu, orotat-fosforibozil transferazu, orotidin-monofosfat
dekarboksilazu ili purin-nukleozid fosforilazu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka ADENURIC pokazana je u sklopu tri pivotalne studije
3.faze (dvije pivotalne studije APEX i FACT, i dodatna CONFIRMS studija,
opisane u daljem tekstu) koje su sprovedene na 4101 pacijentu sa
hiperurikemijom i gihtom. U svakoj studiji faze 3, ADENURIC je pokazao
bolju sposobnost snižavanja i održavanja nivoa mokraćne kiseline u
serumu u odnosu na alopurinol. Primarni parametar praćenja efikasnosti u
studijama APEX i FACT bio je procenat pacijenata kod kojih su posljednje
tri mjesečne vrijednosti nivoa mokraćne kiseline u serumu bile < 6.0
mg/dL (357 μmol/L). U dodatnoj studiji CONFIRMS faze 3, čiji su
rezultati postali dostupni nakon što je prvi put izdata dozvola za
stavljanje u promet lijeka ADENURIC, primarni parametar praćenja
efikasnosti bio je procenat pacijenata kod kojih je nivo urata u serumu
bio < 6.0 mg/dL prilikom posljednje posjete ljekaru. Nijedan pacijent sa
transplantiranim organima nije bio uključen u ove studije (vidjeti 4.2).
APEX studija: Placebom-kontrolisano kliničko ispitivanje efikasnosti
febuksostata u odnosu na alopurinol (APEX) je randomizovano, dvostruko
slijepo, multicentrično kliničko ispitivanje faze 3, koje je trajalo 28
nedjelja. 1072 ispitanika su bila randomizovana kako slijedi: u grupi
koja je primala placebo (n=134), u grupi koja je primala lijek ADENURIC
u dozi od 80 mg/dan (n=267), u grupi koja je primala lijek ADENURIC u
dozi od 120 mg/dan (n=269), u grupi koja je primala lijek ADENURIC u
dozi od 240 mg/d (n=134), odnosno alopurinol (u dozi od 300 mg/dan
[n=258] za ispitanike čija je prvobitna vrijednost serumskog kreatinina
bila ≤1.5 mg/dL ili 100 mg/d [n=10] za ispitanike čija je prvobitna
vrijednost serumskog kreatinina bila >1.5 mg/dL i ≤2.0 mg/dL). 240 mg
febuksostata (što iznosi dvostruku vrijednost najviše preporučene doze),
bila je određena kao doza za procjenu bezbjednosti.
APEX studija je pokazala statistički značajnu superiornost primjene
lijeka ADENURIC kako u dozi od 80 mg/dan, tako i u dozi od 120 mg/dan u
odnosu na uobičajene doze lijeka alopurinol 300 mg (n = 258), odnosno
100 mg (n = 10) u grupama tretiranih ispitanika, a u odnosu na sniženje
serumske vrijednosti mokraćne kiseline ispod vrijednosti od 6 mg/dL (357
µmol/L) (vidjeti Tabelu 2 i Sl. 1).
FACT studija: Febuksostat-Alopurinol kontrolisano ispitivanje (FACT) je
kliničko ispitivanje 3. faze – randomizovano, dvostruko slijepo,
multicentrično ispitivanje, koje je trajalo 52 nedjelje. 760 pacijenata
je bilo randomizovano kako slijedi: u grupi koja je primala lijek
ADENURIC u dozi od 80 mg/dan (n=256), odnosno u grupi koja je primala
lijek ADENURIC u dozi od 120 mg/dan (n=251), odnosno alopurinol u dozi
od 300 mg/dan (n=253).
FACT studija je pokazala statistički značajnu superiornost lijeka
ADENURIC, kako u dozi od 80 mg/dan, tako i u dozi od 120 mg/dan u odnosu
na uobičajene doze lijeka alopurinol 300 mg, a u odnosu na sniženje
serumske vrijednosti mokraćne kiseline ispod vrijednosti od 6 mg/dL (357
µmol/L).
U Tabeli 2, prikazani su rezultati procjene efikasnosti u odnosu na
primarni parametar praćenja:
Tabela 2
Udio ispitanika kod kojih su 3 posljednje mjesečne vrijednosti mokraćne
kiseline u serumu niže od 6.0 mg/dL (357 µmol/L)
+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:-------:+
| Studija | ADENURIC | ADENURIC | Alopurinol |
| | | 120 mg/dan | |
| | 80 mg/dan | | 300 / |
| | | | |
| | | | 100 mg/dan¹ |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------------+
| APEX | 48% ^(*) | 65% ^(*, #) | 22% |
| | | | |
| (28 nedjelja) | (n=262) | (n=269) | (n=268) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------------+
| FACT | 53%^(*) | 62%^(*) | 21% |
| | | | |
| (52 nedjelje) | (n=255) | (n=250) | (n=251) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------------+
| Kombinovani | 51%^(*) | 63%^(*, #) | 22% |
| rezultati | | | |
| | (n=517) | (n=519) | (n=519) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------+
| ¹ rezultati dobijeni na osnovu ispitanika koji su primali lijek bilo u dozi od | |
| 100 mg/dan (n=10: ispitanici kod kojih je serumska vrijednost kreatinina >1.5, | |
| odnosno ≤2.0 mg/dL) ili 300 mg/dan (n=509) – upotrijebljeni su za zbirnu analizu. | |
| | |
| * p < 0.001 u odnosu na alopurinol, ^(#) p < 0.001 u odnosu na 80 mg | |
+-----------------------------------------------------------------------------------+---------+
Svojstvo lijeka ADENURIC da snižava vrijednosti mokraćne kiseline u
serumu je bilo brzo i dugotrajno. Smanjenje serumske vrijednosti
mokraćne kiseline na nivo <6.0 mg/dL (357 µmol/L), zabilježeno je
prilikom posjete ispitanika u drugoj nedjelji i održano je tokom
liječenja. Srednje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu tokom vremena,
za svaku grupu ispitanika u dvjema pivotalnim kliničkim ispitivanjima 3.
faze, prikazane su na Sl. 1.
Sl. 1 – Srednje serumske vrijednosti mokraćne kiseline kombinovane na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja 3. faze
[]
N.B.: 509 pacijenata je primalo alopurinol u dozi od 300 mg/d; 10
pacijenata sa serumskim vrijednostima kreatinina >1.5 i < 2.0 mg/dL
primalo je lijek u dozi od 100 mg/d. (10 pacijenata od 268 u studiji
APEX). 240 mg febuksostata je korišćeno da bi se procijenila bezbjednost
primjene febuksostata, što je dvostruka vrijednost najviše preporučene
doze.
Studija CONFIRMS: Studija CONFIRMS je randomizirana, kontrolisana
studija 3. faze u trajanju od 26 nedjelja, čiji je cilj bio da se izvrši
ocjena bezbjednosti i efikasnosti febuksostata 40 mg i 80 mg, u odnosu
na alopurinol 300 mg ili 200 mg, kod pacijenata sa gihtom i
hiperurikemijom. 2269 pacijenata bilo je randomizirano na sljedeći
način: ADENURIC 40 mg jednom dnevno (n=757), ADENURIC 80 mg jednom
dnevno (n=756), odnosno alopurinol 300/200 mg jednom dnevno (n=756).
Najmanje 65% ovih pacijenata imalo je blago do umjereno oštećenje
bubrega (sa klirensom kreatinina od 30-89 mL/min). Profilaksa nagle
pojave pogoršanja gihta bila je obavezna u ovom periodu od 26 nedjelja.
Procenat pacijenata kod kojih je nivo urata u serumu bio < 6.0 mg/dL
(357 µmol/L) prilikom zadnje posjete iznosio je 45% za febuksostat 40
mg, 67% za febuksostat 80 mg odnosno 42% za alopurinol 300/200 mg.
Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa poremećajem
funkcije bubrega
Kliničkom studijom APEX, procjenjivana je efikasnost u grupi od 40
pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (tj. početna vrijednost
serumskog kreatinina > 1.5 mg/dL i ≤ 2.0 mg/dL). Grupi ispitanika sa
poremećajem bubrežne funkcije, koja je randomizovana da prima
alopurinol, određena je doza od 100 mg/dan. Primjena lijeka ADENURIC je
dovela do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parameter praćenja
kod 44% ispitanika (80 mg/dan), 45% ispitanika (120 mg/dan) i 60%
ispitanika (240 mg/dan) u odnosu na 0% u grupi koja je primala
alopurinol 100 mg/d i u odnosu na grupe na placebu.
Nije bilo klinički značajnih razlika u procentu sniženja serumske
vrijednosti koncentracije mokraćne kiseline kod zdravih ispitanika, bez
obzira na očuvanost njihove bubrežne funkcije (58 % u grupi ispitanika
sa očuvanom bubrežnom funkcijom i 55% u grupi ispitanika sa težim
poremećajem bubrežne funkcije).
Analiza pacijenata sa gihtom i oštećenjem bubrega je definisana u
CONFIRMS studiji, i pokazala je da je febuksostat značajnije efikasniji
u snižavanju vrijednosti urata u serumu do vrijednosti < 6 mg/dL u
poređenju sa alopurinolom 300 mg/200 mg kod pacijenata sa gihtom sa
blagim do umjerenim renalnim oštećenjem (65% pacijenata u studiji).
Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa vrijednostima
mokraćne kiseline u serumu ≥10 mg/dL
Približno 40% pacijenata (podaci kombinovani iz ispitivanja APEX i
FACT), imali su početnu vrijednost mokraćne kiseline u serumu ≥ 10
mg/dL. U ovoj podgrupi, primjena lijeka ADENURIC dovela je do postizanja
efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja (vrijednosti
mokraćne kiseline < 6.0 mg/dL u toku 3 posljednje posete) kod 41%
ispitanika (80 mg/dan), 48% ispitanika (120 mg/dan) i 66% ispitanika
(240 mg/dan) u odnosu na 9% ispitanika u grupi koja je primala
alopurinol 300 mg/dan, odnosno 100 mg/dan i 0 % ispitanika u grupama na
placebu.
U sklopu studije CONFIRMS, procenat pacijenata kod kojih je ostvaren
primarni parametar efikasnosti (sUA < 6.0 mg/dL prilikom zadnje posjete)
za pacijente sa polaznom vrijednošću nivoa mokraćne kiseline u serumu
sUA ≥ 10 mg/dL tretirane febuksostatom 40 mg jednom dnevno bio je 27%
(66/249), febuksostatom 80 mg jednom dnevno 49% (125/254), te
alopurinolom 300 mg/200 mg jednom dnevno 31% (72/230).
Klinički parametri praćenja – ishodi: udio ispitanika kojima je potrebna
terapija zbog pogoršanja gihta
Studija APEX: U toku 8-nedjeljnog perioda profilakse, većem broju
subjekata u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je
neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekta gihta, u odnosu na
grupu sa febuksostatom 80 mg (28%), alopurinolom 300 mg (23%) i placebom
(20%). Nagla pojava pogoršanja efekta gihta intenzivirana je nakon
perioda profilakse, a vremenom se smanjivala. Između 46% i 55%
ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu simptoma gihta između 8.
i 28. nedjelje. Nagla pojava pogoršanja efekta gihta u zadnje 4 nedjelje
studije (nedjelje 24-28) zabilježena je kod 15% pacijenata (febuksostat
80 mg, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) i 20% (placebo).
Studija FACT: U toku 8-nedjeljnog perioda profilakse većem broju
subjekata u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je
neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekata gihta, u odnosu na
grupe sa febuksostatom 80 mg (22%) i alopurinolom 300 mg (21%). Nakon
8-nedjeljnog perioda profilakse incidenca nagle pojave pogoršanja efekta
gihta povećana je, s tim da se vremenom smanjivala (64% i 70% ispitanika
primilo je terapiju za naglu pojavu pogoršanja gihta između 8. i 52.
nedjelje). Nagla pojava pogoršanja gihta u zadnje 4 nedjelje studije
(nedjelje 49-52) zabilježena je kod 6-8% pacijenata (febuksostat 80 mg,
120 mg) i 11% (alopurinol 300 mg).
Udio ispitanika kojima je bila potrebna terapija akutnog napada gihta
(ispitivanja APEX i FACT), bio je brojčano izraženo niži u grupama kod
kojih je nakon inicijalne postignuta serumska koncentracija urata <6.0
mg/dL, <5.0 mg/dL, ili <4.0 mg/dL u odnosu na grupu kod koje je nakon
inicijalne postignuta prosječna serumska koncentracija urata ≥6.0 mg/dL
tokom najmanje 32 nedjelje perioda liječenja (intervali od 20. nedjelje
do 24. nedjelje i od 48. nedjelje do 52. nedjelje).
U toku studije CONFIRMS broj ispitanika kojima je bila neophodna
terapija za naglu pojavu pogoršanja gihta (1. dan do 6. mjeseca) bio je
31% za grupu sa febuksostatom 80 mg, odnosno 25% za grupu sa
alopurinolom. U grupama sa febuksostatom 80 mg i 40 mg nije zabilježena
nikakva razlika u broju pacijenata kojima je bila neophodna terapija za
naglo pogoršanje gihta.
Otvorena dugotrajna studija izlaganja
Studija EXCEL (C02-021): Studija Excel predstavlja trogodišnji,
otvoreni, multicentrični, randomizirani, alopurinol-kontrolisani
nastavak studije o bezbjednosti iz 3. faze za pacijente koji su do kraja
ostali u pivotalnim studijama 3. faze (APEX ili FACT). U ovu studiju je
bilo uključeno ukupno 1086 pacijenata: ADENURIC 80 mg jednom dnevno
(n=649), ADENURIC 120 mg jednom dnevno (n=292) i alopurinol 300 mg/100
mg jednom dnevno (n=145). Za oko 69% pacijenata nije bila potrebna bilo
kakva promjena terapije kako bi se ostvarila konačna stabilna terapija.
Pacijenti čiji su serumski nivoi mokraćne kiseline 3 puta uzastopno
bili > 6,0 mg/dL povučeni su iz studije.
Nivoi urata u serumu održavani su vremenom (91% odnosno 93% pacijenata
na početnom tretmanu febuksostatom 80 mg odnosno 120 mg, imali su
serumski nivo mokraćne kiseline <6 mg/dL u 36. mjesecu studije).
Trogodišnji podaci pokazuju smanjenje incidence nagle pojave pogoršanja
gihta kod manje od 4% pacijenata kojima je neophodan tretman za ovu
pojavu (tj. za više od 96% pacijenata nije bila potrebna terapija za
naglu pojavu pogoršanja gihta) u intervalima od 16. do 24. mjeseca i od
30. do 36. mjeseca studije.
Kod 46% odnosno 38% pacijenata na konačnoj stabilnoj terapiji
febuksostatom 80 odnosno 120 mg jednom dnevno zabilježeno je potpuno
iščezavanje primarnog palpabilnog tofusa od polaznih vrijednosti do
zadnje posjete ljekaru.
Studija FOCUS (TMX-01-005) je petogodišnja studija Faze 2, otvoreni,
multicentrični nastavak studije o bezbjednosti za pacijente koji su
okončali 4 nedjelje dvostruko slijepe studije sa febuksostatom pod
nazivom TMX-00-004. U studiji je učestvovalo 116 pacijenata koji su na
početku studije primali febuksostat 80 mg jednom dnevno. Kod 62%
pacijenata nije bilo neophodno nikakvo prilagođavanje doze kako bi se
održali serumski nivoi mokraćne kiesline <6 mg/dL, a kod 38% pacijenata
bilo je neophodno prilagoditi dozu kako bi se došlo do konačne stabilne
doze.
Broj pacijenata sa nivoom urata u serumu <6.0 mg/dL (357 μmol/L)
prilikom zadnje posjete bio je veći od 80% (81-100%) pri svakoj dozi
febuksostata.
U toku kliničkih studija Faze 3 zabilježene su blage abnormalnosti
funkcije jetre kod pacijenata tretiranih febuksostatom (5,0%). Ovaj
postotak bio je sličan procentu zabilježenom kod alopurinola (4,2%)
(vidjeti 4.4). Povećane vrijednosti TSH (>5.5 μIU/mL) zabilježene su kod
pacijenata na dugoročnoj terapiji febuksostatom (5,5%), te kod
pacijenata na terapiji alopurinolom (5,8%) u sklopu dugoročnih otvorenih
nastavaka studija (vidijeti 4.4).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih ispitanika, maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) i
PIK febuksostata, povećava se proporcionalno sa povećanjem doze lijeka,
nakon jednokratne i nakon višestruko ponovljenih doza lijeka u rasponu
od 10 mg do 120 mg. Za doze febuksostata između 120 mg i 300 mg, uočava
se izrazitije povećanje vrijednosti PIK u odnosu na dozno –
proporcionalno povećanje. Akumulacija lijeka je zanemarljiva u doznom
opsegu od 10 mg do 240 mg, uz primjenu lijeka svaka 24h. Febuksostat ima
srednje poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) približno od 5 do 8 h.
Farmakokinetička i farmakodinamska ispitivanja sprovedena su na 211
ispitanika sa hiperurikemijom i gihtom, koji su liječeni lijekom
ADENURIC u doznom opsegu od 40 do 240 mg/dan. Generalno,
farmakokinetički parametri febuksostata, procijenjeni ovim analizama, su
u saglasnosti sa vrijednostima parametara dobijenim kod zdravih
ispitanika, što ukazuje da su zdravi ispitanici reprezentativni za
procjenu farmakokinetičkih, odnosno farmakodinamskih svojstava lijeka
kod ispitanika sa gihtom.
Resorpcija
Febuksostat se brzo (t_(max) resopcije 1.0 – 1.5 h) i dobro resorbuje
(najmanje 84%). Nakon jedne ili višestruko ponovljenih doza lijeka od 80
i 120 mg/dan, jednom dnevno, vrijednost maksimalne koncentracije u krvi
(C_(max)) približno iznosi 2.8-3.2 µg/mL, odnosno 5.0-5.3 µg/mL.
Apsolutna bioraspoloživost tableta febuksostata, kao farmaceutskog
oblika, nije ispitivana.
Nakon višestruko ponovljenih dnevnih doza oralno unijetog lijeka od
80 mg/dan ili nakon jednokratno date doze lijeka od 120 mg sa obrokom
koji sadrži visok procenat masti, došlo je do smanjenja vrijednosti
C_(max) od 49%, odnosno od 38% i smanjenja vrijednosti PIK od 18%,
odnosno od 16%. Međutim, nije zabilježena klinički značajna razlika u
procentu smanjenja vrijednosti mokraćne kiseline u serumu, u
ispitivanjima u kojima je vršeno mjerenje (80 mg – višestruko ponovljena
doza). Stoga, lijek ADENURIC može se uzimati bez obzira na hranu.
Distribucija
Volumen distribucije pri ravnotežnom stanju (V_(ss)/F) febuksostata,
kreće se u opsegu od 29 do 75 l nakon primjene oralne doza lijeka od 10
do 300 mg. Vezivanje febuksostata za proteine plazme iznosi približno
99.2%, (uglavnom za albumin) i konstantno je bez obzira na koncentracije
lijeka postignute dozama od 80 i 120 mg. Vezivanje aktivnih metabolita
za proteine plazme varira od oko 82% do 91%.
Biotransformacija
Febuksostat se ekstenzivno metaboliše procesom konjugacije preko
enzimskog sistema uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UDPGT) i
oksidacijom preko sistema citohroma P450 (CYP). Četiri farmakološki
aktivna hidroksilovana metabolita su identifikovana, od kojih se tri
nalaze u humanoj plazmi. U in vitro ispitivanjima sa humanim mikrozomima
jetre, pokazano je da se oksidativni metaboliti formiraju prije svega
posredstvom CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ili CYP2C9, a febuksostat glukuronid
nastaje uglavnom posredstvom UGT 1A1, 1A8 i 1A9.
Eliminacija
Febuksostat se eliminiše i preko jetre i preko bubrega. Nakon oralno
date doze od 80 mg febuksostata obilježenog sa ¹⁴C, približno 49% date
doze je nađeno u urinu i to kao neizmijenjen febuksostat (3%), kao acil
glukuronid aktivne supstance (30%), kao poznati metaboliti nastali
oksidacijom i njihovi konjugati (13%) i kao drugi nepoznati metaboliti
(3%). Pored urinarne ekskrecije, približno 45% date doze, nađeno je u
fecesu i to kao neizmijenjen febuksostat (12%), u obliku acil
glukuronida aktivne supstance (1%), kao poznati metaboliti nastali
oksidacijom i njihovi konjugati (25%) i kao drugi nepoznati metaboliti
(7%).
Oštećenje bubrega
Nakon višestruko datih doza od 80 mg lijeka ADENURIC ispitanicima sa
blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, vrijednost C_(max)
febuksostata nije se mijenjala u odnosu na ispitanike sa očuvanom
bubrežnom funkcijom. Srednja vrijednost PIK-a febuksostata povećala se
približno 1.8 puta sa vrijednosti od 7.5 μg⋅h/mL (kod ispitanika sa
očuvanom funkcijom bubrega) na 13.2 μg⋅h/mL (kod grupe ispitanika sa
izraženom bubrežnom insuficijencijom). C_(max) i PIK aktivnih metabolita
povećala se 2, odnosno 4 puta. Ipak, nije neophodno podešavanje doze kod
pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.
Insuficijencija jetre
Nakon višestruko datih doza od 80 mg lijeka ADENURIC ispitanicima sa
blagim (Child-Pugh skor klasa A) ili umjerenim (Child-Pugh skor klasa B)
poremećajem funkcije jetre, vrijednost maksimalne koncetracije lijeka u
krvi (C_(max)) i PIK febuksostata i njegovih metabolita nije se značajno
promijenila u poređenju sa vrijednostima kod ispitanika sa očuvanom
funkcijom jetre. Nijesu sprovedena klinička ispitivanja sa ispitanicima
kod kojih je prisutan težak poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh skor
klasa C).
Starost
Nijesu uočene značajne razlike u vrijednosti PIK febuksostata i njegovih
metabolita nakon višestrukih oralnih doza lijeka ADENURIC kod starijih
ispitanika u odnosu na mlađe zdrave ispitanike.
Pol
Nakon višestrukih oralnih doza lijeka ADENURIC, vrijednosti maksimalne
koncentracije lijeka u krvi (C_(max)) i PIK su bile 24%, odnosno 12%
više kod žena nego kod muškaraca. Međutim, tjelesnom težinom korigovane
vrijednosti maksimalne koncentracije lijeka u krvi (C_(max)) i PIK su
bile približne među ispitanicima oba pola. Nije potrebno korigovanje
doze u odnosu na pol pacijenta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti lijeka u pretkliničkim ispitivanjima, uopšte uzev, proučavani su
nakon primjene doza lijeka koje su veće od maksimalnih doza kojima su
izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima.
Karcinogeneza, mutageneza, poremećaj fertiliteta
Kod mužjaka pacova, zabilježeno je statistički značajno povećanje
učestalosti tumora mokraćne bešike (papilom tranzicionalnog epitela i
karcinom), koje je dovedeno u vezu samo sa ksantinskim kalkulusima u
grupi koja je primala visoke doze, približno 11 puta veće od onih kojima
je izložena humana populacija. Nije zabilježen značajan porast
učestalosti bilo kog drugog tipa tumora ni kod ženki, ni kod mužjaka
miševa i pacova. Ovi nalazi se smatraju posljedicom specifičnog
metabolizma purina za datu vrstu, kao i sastava urina i ne smatraju se
relevantnim, odnosno od kliničkog značaja.
Standardni set testova genotoksičnosti nije otkrio ni jedan biološki
relevantan genotoksični efekat febuksostata.
Pokazano je da febuksostat dat oralno u dozama do 48 mg/kg/dan nema
uticaj na fertilitet i reproduktivne karakteristike mužjaka i ženki
pacova.
Ne postoje dokazi o poremećajima fertiliteta, o teratogenim efektima ili
oštećenjima fetusa nastalim usljed primjene febuksostata. Postoji visok
stepen toksičnosti izražene kod gravidnih ženki pacova, praćenih
smanjenjem vrijednosti indeksa dojenja i poremećenim razvojem mladunaca
nakon izlaganja dozama koje su 4.3 puta veće od onih kojima su izloženi
ispitanici u kliničkim ispitivanjima. Ispitivanja teratogenosti,
obavljena na gravidnim pacovima nakon izlaganja dozama koje su 4.3 puta
veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima,
odnosno na gravidnim kunićima, izloženim 13 puta većim dozama, nije
otkrilo postojanje teratogenih efekata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Hidroksipropilceluloza
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Omotač tablete
Opadry II, Žuti, 85F42129 koji sadrži:
Polivinil alkohol
Titan dioksid (E171)
Polietilengligol 3350
Talk
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Ovaj lijek ne koristiti nakon isteka roka upotrebe.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Providni (Aclar/PVC/Aluminijum) blisteri sa 14 film tableta.
Pakovanje od 28 film tableta.
Pakovanje od 56 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva za korišćenje, rukovanje i odlaganje.
Svaki neupotrijebljeni proizvod ili otpadni materijal se uništava u
skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Berlin-Chemie/Menarini Montenegro” d.o.o. – Podgorica
4. Jula 60, 81000 Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
ADENURIC® 120, film tableta, 120 mg, blister, 2 x 14 film tableta:
2030/13/458 - 2300
ADENURIC® 120, film tableta, 120 mg, blister, 4 x 14 film tableta:
2030/13/459 - 2301
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
ADENURIC® 120, film tableta, 120 mg, blister, 2 x 14 film tableta:
21.11.2013. godine
ADENURIC® 120, film tableta, 120 mg, blister, 4 x 14 film tableta:
21.11.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2013.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ADENURIC^(®) 120, film tableta, 120 mg |
| |
| ukupno 28 kom, blister, 2 x 14 kom |
| |
| ukupno 56 kom, blister, 4 x 14 kom |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Menarini - Von Heyden GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | „Berlin-Chemie /Menarini Montenegro“ d.o.o. – |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 4. Jula 60, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
ADENURIC^(®) 120, film tableta, 120 mg
INN: febuksostat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 120 mg febuksostata.
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom: jedna film tableta sadrži 114.75
mg laktoze, monohidrata.
Za punu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Blijedo žuta do žuta, film tableta ovalnog oblika, sa utisnutim “120” na
jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija hronične hiperurikemije u stanjima gdje već postoje depoziti
urata (uključujući prisutnost tofusa i/ili artritisa, trenutno ili u
anamnezi).
ADENURIC je indikovan za upotrebu kod odraslih osoba.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena oralna doza lijeka ADENURIC iznosi 80 mg jednom dnevno, bez
obzira na unos hrane. Ukoliko je serumska vrijednost mokraćne
kiseline > 6 mg/dL (357 µmol/L) nakon 2-4 nedjelje, može se razmotriti
primjena doze lijeka ADENURIC od 120 mg jednom dnevno.
ADENURIC djeluje dovoljno brzo, tako da omogućava provjeru serumske
vrijednosti mokraćne kiseline nakon 2 nedjelje od početka primjene
lijeka. Terapijski cilj je smanjenje i održavanje serumske vrijednosti
mokraćne kiseline ispod 6mg/dL (357 μmol/L).
Preporučuje se profilaksa napada gihta u periodu od najmanje 6 mjeseci
(vidjeti 4.4).
Stariji
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Efikasnost i bezbjednost nisu u potpunosti procijenjeni kod pacijenata
sa težim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min,
vidjeti 5.2).
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrežne funkcije.
Oštećenje funkcije jetre
Efikasnost i bezbjednost primjene febuksostata nije bila ispitivana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor – klasa
C).
Preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre je
80 mg. Ograničeni podaci su dostupni u vezi sa primjenom lijeka kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijaska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka ADENURIC kod djece uzrasta ispod 18
godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba
ADENURIC se uzima oralno sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
koje su navedene u 6.1. (takođe vidjeti 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kardiovaskularni poremećaji
Ne preporučuje se primjena febuksostata kod pacijenata sa ishemijskom
bolešću srca ili kongestivnom srčanom insuficijencijom.
Statistički značajna učestalost kardiovaskularnih APTC događaja
prijavljenih od strane istraživača (definisane krajnje tačke od strane
Kolaboracije ispitivača antitrombocita – APTC, uključujući
kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani
udar) je primijećena u ukupnoj grupi sa febuksostatom u odnosu na grupu
sa alopurinolom u sklopu studija APEX i FACT (1,3 odnosno 0,3 događaja
na 100 pacijent godina), ali ne i u sklopu studije CONFIRMS (vidjeti 5.1
za detaljan opis studije). Incidenca kardiovaskularnih APTC događaja
koje je zabilježio istraživač u sklopu kombinovanih studija Faze 3
(APEX, FACT i CONFIRMS) bila je 0,7 odnosno 0,6 događaja na 100 pacijent
godina. U sklopu dugotrajnih studija izlaganja incidenca APTC događaja
koje je zabilježio ispitivač bili su 1,2 i 0,6 događaja na 100 pacijent
godina za febuksostat, odnosno alopurinol. Nisu zabilježene nikakve
statistički značajne razlike niti uzročno-posljedična veza sa
febuksostatom. Među identifikovanim faktorima rizika kod ovih pacijenata
bili su aterosklerotična bolest i/ili infarkt miokarda, odnosno
kongestivna srčana insuficijencija u anamnezi.
Alergija/preosjetljivost na lijek
Tokom postmarketinškog praćenja rijetko su prijavljivane ozbiljne
alergijske reakcije/ reakcije preosjetljivosti, uključujući
Stivens-Džonsonov sindrom koji ugrožava život i akutnu anafilaktičku
reakciju/šok. U većini slučajeva ove reakcije su se ispoljile tokom
prvog mjeseca terapije sa febuksostatom. Neki ali ne svi pacijenti su
prijavljivali oštećenje bubrega i/ili prethodnu preosetljivost na
alopurinol. U nekim slučajevima su ozbiljne reakcije preosetljivosti
bile povezane sa renalnim ili hepatičnim učešćem.
Pacijenti treba da budu obaviješteni o znacima i simptomima, kao i da
budu pažljivo praćeni u slučaju razvoja simptoma alergijskih
reakcija/reakcija preosjetljivosti (vidjeti 4.8). Terapiju febuksostatom
treba odmah prekinuti ako se jave ozbiljne alergijske reakcije/reakcije
preosjetljivosti, uključujući i Stivens-Džonsonov sindrom jer je rano
ukidanje lijeka povezano sa boljom prognozom. Ako se kod pacijenta
ispoljila alergijska reakcija/reakcija preosjetljivosti, uključujući
Stivens-Džonsonov sindrom i akutnu anafilaktičku reakciju/šok,
febuksostat se više ne smije uvoditi u terapiju.
Akutni napadi gihta (akutno pogoršanje gihta)
Primjenu febuksostata ne treba započeti dok akutni napad gihta nije u
potpunosti saniran. Pogoršanje gihta se može javiti na početku liječenja
usljed promjene u serumskoj vrijednosti mokraćne kiseline, koja dovodi
do mobilizacije urata iz tkivnih depozita (vidjeti 4.8 i 5.1). Na
početku primjene febuksostata, kao profilaksa usljed moguće pojave
pogoršanja gihta, preporučuje se primjena NSAIL ili kolhicina u periodu
od najmanje 6 mjeseci (vidjeti 4.2).
Ukoliko dođe do pogoršanja gihta tokom primjene febuksostata, ne treba
obustavljati primjenu lijeka. Istovremeno treba tretirati i akutno
pogoršanje gihta, individualnom terapijom prilagođenom potrebama
pacijenta. Kontinuirana primjena febuksostata, smanjuje učestalost i
intenzitet pogoršanja gihta.
Taloženje ksantina
Kod pacijenata kod kojih je intenzitet nastanka urata znatno povećan,
(npr. maligne bolesti i terapija istih, Lesch-Nyhan-ov sindrom)
apsolutna koncentracija ksantina u urinu može, u rijetkim slučajevima,
da poraste do vrijednosti koje uzrokuju taloženje u urinarnom traktu.
Kako nema iskustva sa primjenom lijeka kod ove populacije, njegova
primjena se ne preporučuje.
Merkaptopurin/azatioprin
Ne preporučuje se istovremena primjena febuksostata kod pacijenata koji
već primaju
merkaptopurin/azatioprin. Kod pacijenata kod kojih se ne može izbjeći
ova kombinacija, neophodan je monitoring. Redukcija doze merkaptopurina
ili azatioprina je preporučljiva da bi se izbjegli mogući hematološki
efekti (vidjeti 4.5).
Pacijenti sa transplantiranim organima
Kako nema iskustva u primjeni lijeka kod pacijenata sa transplantiranim
organima, primjena febuksostata se ne preporučuje kod ovih pacijenata
(vidjeti 5.1).
Teofilin
Potreban je oprez pri primjeni febuksostata kod pacijenata koji
istovrijemeno primaju teofilin. Potrebno je pratiti vrijednosti
teofilina kod pacijenata koji otpočinju liječenje primjenom febuksostata
(vidjeti 4.5).
Poremećaji funkcije jetre
Tokom sprovođenja kliničkih ispitivanja 3. faze, uočeni su blagi
funkcionalni poremećaji jetre kod ispitanika liječenih febuksostatom
(5.0%). Preporučuje se provjera funkcije jetre prije otpočinjanja
terapije febuksostatom, kao i periodična provjera nakon otpočinjanja
liječenja, a na osnovu kliničke opservacije pacijenta (vidjeti 5.1).
Poremećaji funkcije štitaste žlijezde
Povišene vrijednosti TSH (>5.5 µIU/mL), uočene su kod pacijenata kod
kojih postoji dugotrajna primjena febuksostata (5.5%) u dugotrajnim,
produženim ispitivanjima otvorenog dizajna. Potreban je oprez pri
primjeni febuksostata kod pacijenata kod kojih postoji poremećaj
funkcije štitaste žlijezde sa pojavom alteracije, u smislu hiper i
hipofunkcionalnosti (vidjeti 5.1).
Laktoza
Tablete febuksostata sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajima nepodnošljivosti galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Merkaptopurin/azatioprin
Na osnovu poznavanja mehanizma dejstva febuksostata na inhibiciju XO
(ksantin oksidaze), istovremena primjena ovih ljekova se ne preporučuje.
Inhibicija XO febuksostatom može dovesti do povećanja plazma
koncentracija ovih ljekova i tako do pojave toksičnosti (vidjeti 4.4).
Nisu sprovedene studije interakcije febuksostata sa ljekovima koji se
metabolišu pod dejstvom XO.
Ispitivanje postojanja interakcija febuksostata sa citotoksičnim
hemioterapeuticima nije sprovedeno. Nema podataka koji se odnose na
bezbjednost primjene febuksostata tokom primjene citotoksičnih ljekova.
Teofilin
Iako ispitivanja postojanja interakcija febuksostata sa teofilinom nisu
sprovedena, inhibicija XO može dovesti do povećanja vrijednosti
teofilina (inhibicija metabolizma teofilina zabilježena je prilikom
primjene drugih inhibitora XO). Potreban je oprez prilikom istovremene
primjene ovih supstanci, a potrebno je pratiti vrijednosti teofilina kod
pacijenata kod kojih se počinje sa primjenom febuksostata.
Naproksen i ostali inhibitori glukuronidacije
Metabolizam febuksostata zavisi od uridin-difosfat glukuronozil
transferaza (UGT) enzima. Ljekovi koji inhibiraju glukuronidaciju, kao
što su NSAIL i probenecid, mogu teorijski da utiču na eliminaciju
febuksostata. Kod zdravih ispitanika, istovremena primjena febuksostata
i naproksena 250mg dva puta dnevno, povezana je sa povećanom izloženošću
febuksostatu (maksimalna koncetracija C_(max) 28%, površina ispod krive
PIK 41% i poluvrijeme eliminacije t_(1/2) 26%). U kliničkim
ispitivanjima, primjena naproksena ili drugih NSAIL/inhibitora COX-2,
nije se dovodila u vezu sa klinički značajnim povećanjem učestalosti
neželjenih događaja.
Febuksostat se može primijeniti sa naproksenom, bez neophodnog
korigovanja doze bilo febuksostata, bilo naproksena.
Induktori glukuronidacije
Snažni induktori UGT enzima mogu dovesti do povećanog metabolizma i
smanjene efikasnosti febuksostata. Praćenje serumske vrijednosti
mokraćne kiseline se preporučuje 1-2 nedjelje nakon otpočinjanja
liječenja primjenom snažnog induktora glukuronidacije. Obrnuto, prekid
liječenja primjenom induktora, može dovesti do povećanih vrijednosti
febuksostata u plazmi.
Kolhicin/indometacin/hidrohlorotiazid/varfarin
Febuksostat se može primjenjivati sa kolhicinom ili indometacinom, bez
potrebe za korekcijom doze febuksostata ili druge aktivne supstance,
koja se istovremeno primjenjuje.
Nije neophodno korigovati dozu febuksostata, kada se primjenjuje sa
hidrohlorotiazidom.
Nije neophodno korigovati dozu varfarina kada se primjenjuje sa
febuksostatom. Primjena febuksostata (80 mg ili 120 mg jednom dnevno) sa
varfarinom nije imala uticaj na farmakokinetiku varfarina kod zdravih
ispitanika. Takođe, istovremena primjena febuksostata nije imala uticaj
na aktivnost INR-a i faktora VII.
Dezipramin/supstrati CYP2D6
Febuksostat ispoljava slabo inhibitorno dejstvo na CYP2D6 u uslovima in
vitro. U ispitivanju na zdravim ispitanicima, 120 mg ADENURIC jednom
dnevno, doveo je do srednjeg povećanja od 22% vrijednosti PIK
dezipramina, susptrata CYP2D6, ukazujući na potencijalan slab
inhibitorni efekat febuksostata na enzim CYP2D6 u uslovima in vivo.
Dakle, ne očekuje se da bi istovremena primjena febuksostata sa drugim
supstratima CYP2D6 zahtijevala korigovanje doze bilo kog lijeka.
Antacidi
Istovremena primjena antacida koji sadrže magnezijum hidroksid i
aluminijum hidroksid, dovodi do odložene resorpcije febuksostata
(otprilike 1 h) i do smanjenja od 32% vrijednosti maksimalne
koncentracije lijeka u krvi C_(max), ali nije zabilježena značajna
promjena vrijednosti PIK. Stoga, febuksostat se može uzimati bez obzira
na primjenu antacida.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Podaci dobijeni na osnovu veoma ograničenog broja slučajeva izlaganja
lijeku za vrijeme trudnoće, nisu ukazali na postojanje neželjenih
dejstava febuksostata u trudnoći, kao ni neželjenih dejstava koja se
odnose na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Ispitivanja na životinjama nisu
ukazala na direktne ili indirektne štetne efekte koji se odnose na
trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj ili porođaj (vidjeti 5.3).
Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Febuksostat ne treba
primjenjivati za vrijeme trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se febuksostat izlučuje u humano mlijeko. Studije na
životinjama pokazale su izlučivanje aktivne supstance u mlijeko, kao i
poremećen razvoj mladunaca u periodu dojenja. Ne može se isključiti
rizik za odojčad. Febuksostat ne treba primjenjivati za vrijeme dojenja.
Plodnost
Kod životinja, studije reproduktivnosti do 48 mg/kg/dan nisu pokazale
dozno zavisna neželjena dejstva na plodnost (vidjeti 5.3). Efekti lijeka
ADENURIC na plodnost kod ljudi su nepoznati.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nakon upotrebe febuksostata prijavljeni su: pospanost, vrtoglavica,
parestezija i zamagljenje vida. Potrebno je da pacijenti prije
upravljanja vozilom, rukovanja mašinama ili bavljenjem opasnim poslovima
provjere kako na njih djeluje ADENURIC, kako bi bili sigurni da ih lijek
neće ometati u izvođenju tih aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak o bezbjednosnom profilu
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima (4072
ispitanika liječenih sa dozama od 10 mg do 300 mg) i tokom
postmarketinškog praćenja su: pogoršanje gihta, poremećaji funkcije
jetre, diareja, mučnina, glavobolja, osip i otok. Neželjene reakcije su
bile uglavnom blagog ili umjerenog intenziteta. Ozbiljne reakcije
hipersenzitivnosti na febuksostat, od kojih su neke bile u vezi sa
sistemskim simptomima, su se rijetko ispoljavale u postmarketinškom
periodu.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100) i rijetke
(≥ 1/10,000 do < 1/1000) neželjene reakcije koje se javljaju kod
pacijenata liječenih sa febuksostatom su navedene u tabeli.
U svakoj grupi definisanoj po učestalosti javljanja, neželjene reakcije
su prikazane prema opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost.
Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene u dugotrajnim studijama
izlaganja kombinovane faze III i tokom postmarketinškog perioda
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Rijetko |
| limfnog sistema | |
| | Pancitopenija, trombocitopenija |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko |
| sistema | |
| | Anafilaktička reakcija*, preosjetljivost na |
| | lijek* |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno |
| endokrinog sistema | |
| | Povećane vrijednosti TSH u krvi |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko |
| | |
| | Zamagljen vid |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Često*** |
| metabolizma i | |
| ishrane | Pogoršanja gihta |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Diabes mellitus, hiperlipidemija, smanjenje |
| | apetita, povećanje tjelesne mase |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Smanjenje težine, povećanje apetita, anoreksija |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno |
| poremećaji | |
| | Smanjenje libida, nesanica |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Nervoza |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često |
| sistema | |
| | Glavobolja |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Vrtoglavica, parestezija, hemipareza, |
| | somnolencija, promjena čula ukusa, oslabljeno |
| | čulo dodira, oslabljeno čulo mirisa |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji uva i | Rijetko |
| lavirinta | |
| | Tinitus |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji rada | Povremeno |
| srca | |
| | Atrijalna fibrilacija, palpitacije, abnormalan |
| | EKG |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Vaskularni | Povremeno |
| poremećaji | |
| | Hipertenzija, crvenilo lica, napad vrućine |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno |
| respiratornog | |
| sistema | Dispneja, bronhitis, infekcije gornjeg |
| | respiratornog trakta, kašalj |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Često |
| gastrointestinalnog | |
| sistema | Diareja**, mučnina |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Bol u abdomenu, osećaj povećanog pritiska u |
| | stomaku (nadutost), gastroezofagealna refluksna |
| | bolest, povraćanje, suva usta, dispepsija, |
| | konstipacija, česte stolice, flatulencija, |
| | gastrointestinalne smetnje |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Pankreatitis, ulceracija usta |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Često |
| hepato-bilijarnog | |
| sistema | Abnormalna funkcija jetre** |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Holelitiaza |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Hepatitis, žutica* |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često |
| potkožnog tkiva | |
| | Osip (uključuje različite tipove osipa koji se |
| | prijavljuju sa manjom učestalošću, pogledati |
| | ispod) |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Dermatitis, urtikarija, pruritus, promjena boje |
| | kože, lezije na koži, petehije, makularna ospa, |
| | makulopapularna ospa, papularni osip |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Stivens-Džonsonov sindrom*, angioedem*, |
| | generalizovani osip |
| | |
| | (ozbiljni)*, eritem, eksfolijativni osip, |
| | folikularni osip, vezikularni osip, pustularni |
| | osip, osip koji svrbi*, eritematozni osip, |
| | morbiliformni osip, alopecija, hiperhidroza |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno |
| muskuloskeletnog | |
| sistema i vezivnih | Artralgija, artritis, mialgija, muskuloskeletni |
| tkiva | bol, slabost u mišićima, grčevi mišića, |
| | stegnutost mišića, burzitis |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Rabdomioliza*, ukočenost zglobova, ukočenost u |
| | mišićima i kostima |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji renalnog | Povremeno |
| i urinarnog sistema | |
| | Bubrežna insuficijencija, nefrolitijaza, |
| | hematurija, polakiurija, proteinurija |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Tubulointersticijalni nefritis*, nagon na |
| | mokrenje |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno |
| reproduktivnog | |
| sistema i funkcije | Erektilna disfunkcija |
| grudi | |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često |
| poremećaji na | |
| mjestu primjene | Otok |
| | |
| | Povremeno |
| | |
| | Zamor, bol u grudima, smetnje u grudima |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Žeđ |
+---------------------+--------------------------------------------------+
| Istraživanja | Povremeno |
| | |
| | Povišena vrijednost amilaze u krvi, smanjen |
| | broj: trombocita, leukocita, limfocita, |
| | povećanje nivoa kreatinina u krvi, snižen |
| | hemoglobin, povećane vrijednosti urea u krvi, |
| | povećani trigliceridi u krvi, povećan holesterol |
| | u krvi, smanjen hematokrit, povećan nivo laktat |
| | dehidrogenaze u krvi, povećan nivo kalijuma u |
| | krvi |
| | |
| | Rijetko |
| | |
| | Povećan šećer u krvi, produženo aktivirano |
| | parcijalno tromboplastinsko |
| | |
| | vrijeme, manji broj crvenih krvnih zrnaca, |
| | povećana alkalna fosfataza u krvi |
+---------------------+--------------------------------------------------+
* Neželjene reakcije koje su prijavljene tokom postmarketinškog praćenja
** Slučajevi neinfektivne dijareje i abnormalne funkcije jetre koji su
se pojavili nakon početka kombinovanih studija 3. faze javljaju se
učestalije kod pacijenata koji su istovremeno tretirani kolhicinom.
*** Vidi odjeljak 5.1 radi incidenci pogoršanja gihta u individualnim
randomiziranim kontrolisanim studijama faze 3.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Rijetke, ozbiljne reakcije preosjetljivosti na febuksostat, koje
uključuju Stiven-Džonsonov sindrom i anafilaktičku reakciju/ šok, su
prijavljene u postmarketinškom periodu. Stiven-Džonsonov sindrom je
okrakterisan kao progresivni osip na koži koji je povezan sa plihovima
ili mukoznim lezijama i iritacijom oka. Reakcije preosjetljivosti na
febuksostat mogu biti povezane sa sljedećim simptomima: reakcije na koži
okarakterisane kao infiltrirani makulopapularni osip, generalizovani ili
eksfolijativni osip, ali i lezije na koži, edem lica, groznica,
anomalije krvne slike kao npr. trombocitopenija i pojedinačno ili
višestruko učešće organa (jetra ili bubreg uključujući
tubulointersticijalni nefritis) (vidjeti 4.4).
Pogoršanje gihta se obično primjećuje ubrzo nakon započinjanja i tokom
prvih mjeseci terapije. Zato se učestalost pogoršanja gihta smanjuje sa
vremenom. Preporučuje se profilaksa pogoršanja gihta (vidjeti 4.2 i
4.4).
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U slučaju predoziranja, pacijentima je potrebna simptomatska i
suportivna terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi protiv gihta. Inhibitori sinteze
mokraćne kiseline
ATC kod: M04AA03
Mehanizam dejstva
Mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma purina kod čovjeka i
nastaje u sljedećim kaskadnim reakcijama: hipoksantin → ksantin →
mokraćna kiselina. Oba koraka u navedenim transformacijama katalizovana
su ksantin oksidazom (XO). Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, koji
postiže terapijski efekat snižavajući nivo mokraćne kiseline u serumu
selektivnom inhibicijom XO. Febuksostat je snažan, nepurinski selektivni
inhibitor XO (NP-SIXO) sa vrijednostima Ki inhibicije manje od nanomolar
u uslovima in vitro. Dokazano je da febuksostat snažno inhibira i
oksidovani i redukovani oblik XO. U terapijskim koncentracijama,
febuksostat ne inhibira druge enzime uključene u metabolizam purina ili
pirimidina: gvanin-deaminazu, hipoksantin-gvanin-fosforibozil
trannsferazu, orotat-fosforibozil transferazu, orotidin-monofosfat
dekarboksilazu ili purin-nukleozid fosforilazu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka ADENURIC pokazana je u sklopu tri pivotalne studije
3.faze (dvije pivotalne studije APEX i FACT, i dodatna CONFIRMS studija,
opisane u daljem tekstu) koje su sprovedene na 4101 pacijentu sa
hiperurikemijom i gihtom. U svakoj studiji faze 3, ADENURIC je pokazao
bolju sposobnost snižavanja i održavanja nivoa mokraćne kiseline u
serumu u odnosu na alopurinol. Primarni parametar praćenja efikasnosti u
studijama APEX i FACT bio je procenat pacijenata kod kojih su posljednje
tri mjesečne vrijednosti nivoa mokraćne kiseline u serumu bile < 6.0
mg/dL (357 μmol/L). U dodatnoj studiji CONFIRMS faze 3, čiji su
rezultati postali dostupni nakon što je prvi put izdata dozvola za
stavljanje u promet lijeka ADENURIC, primarni parametar praćenja
efikasnosti bio je procenat pacijenata kod kojih je nivo urata u serumu
bio < 6.0 mg/dL prilikom posljednje posjete ljekaru. Nijedan pacijent sa
transplantiranim organima nije bio uključen u ove studije (vidjeti 4.2).
APEX studija: Placebom-kontrolisano kliničko ispitivanje efikasnosti
febuksostata u odnosu na alopurinol (APEX) je randomizovano, dvostruko
slijepo, multicentrično kliničko ispitivanje faze 3, koje je trajalo 28
nedjelja. 1072 ispitanika su bila randomizovana kako slijedi: u grupi
koja je primala placebo (n=134), u grupi koja je primala lijek ADENURIC
u dozi od 80 mg/dan (n=267), u grupi koja je primala lijek ADENURIC u
dozi od 120 mg/dan (n=269), u grupi koja je primala lijek ADENURIC u
dozi od 240 mg/d (n=134), odnosno alopurinol (u dozi od 300 mg/dan
[n=258] za ispitanike čija je prvobitna vrijednost serumskog kreatinina
bila ≤1.5 mg/dL ili 100 mg/d [n=10] za ispitanike čija je prvobitna
vrijednost serumskog kreatinina bila >1.5 mg/dL i ≤2.0 mg/dL). 240 mg
febuksostata (što iznosi dvostruku vrijednost najviše preporučene doze),
bila je određena kao doza za procjenu bezbjednosti.
APEX studija je pokazala statistički značajnu superiornost primjene
lijeka ADENURIC kako u dozi od 80 mg/dan, tako i u dozi od 120 mg/dan u
odnosu na uobičajene doze lijeka alopurinol 300 mg (n = 258), odnosno
100 mg (n = 10) u grupama tretiranih ispitanika, a u odnosu na sniženje
serumske vrijednosti mokraćne kiseline ispod vrijednosti od 6 mg/dL (357
µmol/L) (vidjeti Tabelu 2 i Sl. 1).
FACT studija: Febuksostat-Alopurinol kontrolisano ispitivanje (FACT) je
kliničko ispitivanje 3. faze – randomizovano, dvostruko slijepo,
multicentrično ispitivanje, koje je trajalo 52 nedjelje. 760 pacijenata
je bilo randomizovano kako slijedi: u grupi koja je primala lijek
ADENURIC u dozi od 80 mg/dan (n=256), odnosno u grupi koja je primala
lijek ADENURIC u dozi od 120 mg/dan (n=251), odnosno alopurinol u dozi
od 300 mg/dan (n=253).
FACT studija je pokazala statistički značajnu superiornost lijeka
ADENURIC, kako u dozi od 80 mg/dan, tako i u dozi od 120 mg/dan u odnosu
na uobičajene doze lijeka alopurinol 300 mg, a u odnosu na sniženje
serumske vrijednosti mokraćne kiseline ispod vrijednosti od 6 mg/dL (357
µmol/L).
U Tabeli 2, prikazani su rezultati procjene efikasnosti u odnosu na
primarni parametar praćenja:
Tabela 2
Udio ispitanika kod kojih su 3 posljednje mjesečne vrijednosti mokraćne
kiseline u serumu niže od 6.0 mg/dL (357 µmol/L)
+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:------------------:+:-------:+
| Studija | ADENURIC | ADENURIC | Alopurinol |
| | | 120 mg/dan | |
| | 80 mg/dan | | 300 / |
| | | | |
| | | | 100 mg/dan¹ |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------------+
| APEX | 48% ^(*) | 65% ^(*, #) | 22% |
| | | | |
| (28 nedjelja) | (n=262) | (n=269) | (n=268) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------------+
| FACT | 53%^(*) | 62%^(*) | 21% |
| | | | |
| (52 nedjelje) | (n=255) | (n=250) | (n=251) |
+--------------------+--------------------+--------------------+------------------------------+
| Kombinovani | 51%^(*) | 63%^(*, #) | 22% |
| rezultati | | | |
| | (n=517) | (n=519) | (n=519) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------+
| ¹ rezultati dobijeni na osnovu ispitanika koji su primali lijek bilo u dozi od | |
| 100 mg/dan (n=10: ispitanici kod kojih je serumska vrijednost kreatinina >1.5, | |
| odnosno ≤2.0 mg/dL) ili 300 mg/dan (n=509) – upotrijebljeni su za zbirnu analizu. | |
| | |
| * p < 0.001 u odnosu na alopurinol, ^(#) p < 0.001 u odnosu na 80 mg | |
+-----------------------------------------------------------------------------------+---------+
Svojstvo lijeka ADENURIC da snižava vrijednosti mokraćne kiseline u
serumu je bilo brzo i dugotrajno. Smanjenje serumske vrijednosti
mokraćne kiseline na nivo <6.0 mg/dL (357 µmol/L), zabilježeno je
prilikom posjete ispitanika u drugoj nedjelji i održano je tokom
liječenja. Srednje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu tokom vremena,
za svaku grupu ispitanika u dvjema pivotalnim kliničkim ispitivanjima 3.
faze, prikazane su na Sl. 1.
Sl. 1 – Srednje serumske vrijednosti mokraćne kiseline kombinovane na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja 3. faze
[]
N.B.: 509 pacijenata je primalo alopurinol u dozi od 300 mg/d; 10
pacijenata sa serumskim vrijednostima kreatinina >1.5 i < 2.0 mg/dL
primalo je lijek u dozi od 100 mg/d. (10 pacijenata od 268 u studiji
APEX). 240 mg febuksostata je korišćeno da bi se procijenila bezbjednost
primjene febuksostata, što je dvostruka vrijednost najviše preporučene
doze.
Studija CONFIRMS: Studija CONFIRMS je randomizirana, kontrolisana
studija 3. faze u trajanju od 26 nedjelja, čiji je cilj bio da se izvrši
ocjena bezbjednosti i efikasnosti febuksostata 40 mg i 80 mg, u odnosu
na alopurinol 300 mg ili 200 mg, kod pacijenata sa gihtom i
hiperurikemijom. 2269 pacijenata bilo je randomizirano na sljedeći
način: ADENURIC 40 mg jednom dnevno (n=757), ADENURIC 80 mg jednom
dnevno (n=756), odnosno alopurinol 300/200 mg jednom dnevno (n=756).
Najmanje 65% ovih pacijenata imalo je blago do umjereno oštećenje
bubrega (sa klirensom kreatinina od 30-89 mL/min). Profilaksa nagle
pojave pogoršanja gihta bila je obavezna u ovom periodu od 26 nedjelja.
Procenat pacijenata kod kojih je nivo urata u serumu bio < 6.0 mg/dL
(357 µmol/L) prilikom zadnje posjete iznosio je 45% za febuksostat 40
mg, 67% za febuksostat 80 mg odnosno 42% za alopurinol 300/200 mg.
Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa poremećajem
funkcije bubrega
Kliničkom studijom APEX, procjenjivana je efikasnost u grupi od 40
pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (tj. početna vrijednost
serumskog kreatinina > 1.5 mg/dL i ≤ 2.0 mg/dL). Grupi ispitanika sa
poremećajem bubrežne funkcije, koja je randomizovana da prima
alopurinol, određena je doza od 100 mg/dan. Primjena lijeka ADENURIC je
dovela do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parameter praćenja
kod 44% ispitanika (80 mg/dan), 45% ispitanika (120 mg/dan) i 60%
ispitanika (240 mg/dan) u odnosu na 0% u grupi koja je primala
alopurinol 100 mg/d i u odnosu na grupe na placebu.
Nije bilo klinički značajnih razlika u procentu sniženja serumske
vrijednosti koncentracije mokraćne kiseline kod zdravih ispitanika, bez
obzira na očuvanost njihove bubrežne funkcije (58 % u grupi ispitanika
sa očuvanom bubrežnom funkcijom i 55% u grupi ispitanika sa težim
poremećajem bubrežne funkcije).
Analiza pacijenata sa gihtom i oštećenjem bubrega je definisana u
CONFIRMS studiji, i pokazala je da je febuksostat značajnije efikasniji
u snižavanju vrijednosti urata u serumu do vrijednosti < 6 mg/dL u
poređenju sa alopurinolom 300 mg/200 mg kod pacijenata sa gihtom sa
blagim do umjerenim renalnim oštećenjem (65% pacijenata u studiji).
Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa vrijednostima
mokraćne kiseline u serumu ≥10 mg/dL
Približno 40% pacijenata (podaci kombinovani iz ispitivanja APEX i
FACT), imali su početnu vrijednost mokraćne kiseline u serumu ≥ 10
mg/dL. U ovoj podgrupi, primjena lijeka ADENURIC dovela je do postizanja
efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja (vrijednosti
mokraćne kiseline < 6.0 mg/dL u toku 3 posljednje posete) kod 41%
ispitanika (80 mg/dan), 48% ispitanika (120 mg/dan) i 66% ispitanika
(240 mg/dan) u odnosu na 9% ispitanika u grupi koja je primala
alopurinol 300 mg/dan, odnosno 100 mg/dan i 0 % ispitanika u grupama na
placebu.
U sklopu studije CONFIRMS, procenat pacijenata kod kojih je ostvaren
primarni parametar efikasnosti (sUA < 6.0 mg/dL prilikom zadnje posjete)
za pacijente sa polaznom vrijednošću nivoa mokraćne kiseline u serumu
sUA ≥ 10 mg/dL tretirane febuksostatom 40 mg jednom dnevno bio je 27%
(66/249), febuksostatom 80 mg jednom dnevno 49% (125/254), te
alopurinolom 300 mg/200 mg jednom dnevno 31% (72/230).
Klinički parametri praćenja – ishodi: udio ispitanika kojima je potrebna
terapija zbog pogoršanja gihta
Studija APEX: U toku 8-nedjeljnog perioda profilakse, većem broju
subjekata u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je
neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekta gihta, u odnosu na
grupu sa febuksostatom 80 mg (28%), alopurinolom 300 mg (23%) i placebom
(20%). Nagla pojava pogoršanja efekta gihta intenzivirana je nakon
perioda profilakse, a vremenom se smanjivala. Između 46% i 55%
ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu simptoma gihta između 8.
i 28. nedjelje. Nagla pojava pogoršanja efekta gihta u zadnje 4 nedjelje
studije (nedjelje 24-28) zabilježena je kod 15% pacijenata (febuksostat
80 mg, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) i 20% (placebo).
Studija FACT: U toku 8-nedjeljnog perioda profilakse većem broju
subjekata u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je
neophodna terapija za naglu pojavu pogoršanja efekata gihta, u odnosu na
grupe sa febuksostatom 80 mg (22%) i alopurinolom 300 mg (21%). Nakon
8-nedjeljnog perioda profilakse incidenca nagle pojave pogoršanja efekta
gihta povećana je, s tim da se vremenom smanjivala (64% i 70% ispitanika
primilo je terapiju za naglu pojavu pogoršanja gihta između 8. i 52.
nedjelje). Nagla pojava pogoršanja gihta u zadnje 4 nedjelje studije
(nedjelje 49-52) zabilježena je kod 6-8% pacijenata (febuksostat 80 mg,
120 mg) i 11% (alopurinol 300 mg).
Udio ispitanika kojima je bila potrebna terapija akutnog napada gihta
(ispitivanja APEX i FACT), bio je brojčano izraženo niži u grupama kod
kojih je nakon inicijalne postignuta serumska koncentracija urata <6.0
mg/dL, <5.0 mg/dL, ili <4.0 mg/dL u odnosu na grupu kod koje je nakon
inicijalne postignuta prosječna serumska koncentracija urata ≥6.0 mg/dL
tokom najmanje 32 nedjelje perioda liječenja (intervali od 20. nedjelje
do 24. nedjelje i od 48. nedjelje do 52. nedjelje).
U toku studije CONFIRMS broj ispitanika kojima je bila neophodna
terapija za naglu pojavu pogoršanja gihta (1. dan do 6. mjeseca) bio je
31% za grupu sa febuksostatom 80 mg, odnosno 25% za grupu sa
alopurinolom. U grupama sa febuksostatom 80 mg i 40 mg nije zabilježena
nikakva razlika u broju pacijenata kojima je bila neophodna terapija za
naglo pogoršanje gihta.
Otvorena dugotrajna studija izlaganja
Studija EXCEL (C02-021): Studija Excel predstavlja trogodišnji,
otvoreni, multicentrični, randomizirani, alopurinol-kontrolisani
nastavak studije o bezbjednosti iz 3. faze za pacijente koji su do kraja
ostali u pivotalnim studijama 3. faze (APEX ili FACT). U ovu studiju je
bilo uključeno ukupno 1086 pacijenata: ADENURIC 80 mg jednom dnevno
(n=649), ADENURIC 120 mg jednom dnevno (n=292) i alopurinol 300 mg/100
mg jednom dnevno (n=145). Za oko 69% pacijenata nije bila potrebna bilo
kakva promjena terapije kako bi se ostvarila konačna stabilna terapija.
Pacijenti čiji su serumski nivoi mokraćne kiseline 3 puta uzastopno
bili > 6,0 mg/dL povučeni su iz studije.
Nivoi urata u serumu održavani su vremenom (91% odnosno 93% pacijenata
na početnom tretmanu febuksostatom 80 mg odnosno 120 mg, imali su
serumski nivo mokraćne kiseline <6 mg/dL u 36. mjesecu studije).
Trogodišnji podaci pokazuju smanjenje incidence nagle pojave pogoršanja
gihta kod manje od 4% pacijenata kojima je neophodan tretman za ovu
pojavu (tj. za više od 96% pacijenata nije bila potrebna terapija za
naglu pojavu pogoršanja gihta) u intervalima od 16. do 24. mjeseca i od
30. do 36. mjeseca studije.
Kod 46% odnosno 38% pacijenata na konačnoj stabilnoj terapiji
febuksostatom 80 odnosno 120 mg jednom dnevno zabilježeno je potpuno
iščezavanje primarnog palpabilnog tofusa od polaznih vrijednosti do
zadnje posjete ljekaru.
Studija FOCUS (TMX-01-005) je petogodišnja studija Faze 2, otvoreni,
multicentrični nastavak studije o bezbjednosti za pacijente koji su
okončali 4 nedjelje dvostruko slijepe studije sa febuksostatom pod
nazivom TMX-00-004. U studiji je učestvovalo 116 pacijenata koji su na
početku studije primali febuksostat 80 mg jednom dnevno. Kod 62%
pacijenata nije bilo neophodno nikakvo prilagođavanje doze kako bi se
održali serumski nivoi mokraćne kiesline <6 mg/dL, a kod 38% pacijenata
bilo je neophodno prilagoditi dozu kako bi se došlo do konačne stabilne
doze.
Broj pacijenata sa nivoom urata u serumu <6.0 mg/dL (357 μmol/L)
prilikom zadnje posjete bio je veći od 80% (81-100%) pri svakoj dozi
febuksostata.
U toku kliničkih studija Faze 3 zabilježene su blage abnormalnosti
funkcije jetre kod pacijenata tretiranih febuksostatom (5,0%). Ovaj
postotak bio je sličan procentu zabilježenom kod alopurinola (4,2%)
(vidjeti 4.4). Povećane vrijednosti TSH (>5.5 μIU/mL) zabilježene su kod
pacijenata na dugoročnoj terapiji febuksostatom (5,5%), te kod
pacijenata na terapiji alopurinolom (5,8%) u sklopu dugoročnih otvorenih
nastavaka studija (vidijeti 4.4).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih ispitanika, maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) i
PIK febuksostata, povećava se proporcionalno sa povećanjem doze lijeka,
nakon jednokratne i nakon višestruko ponovljenih doza lijeka u rasponu
od 10 mg do 120 mg. Za doze febuksostata između 120 mg i 300 mg, uočava
se izrazitije povećanje vrijednosti PIK u odnosu na dozno –
proporcionalno povećanje. Akumulacija lijeka je zanemarljiva u doznom
opsegu od 10 mg do 240 mg, uz primjenu lijeka svaka 24h. Febuksostat ima
srednje poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) približno od 5 do 8 h.
Farmakokinetička i farmakodinamska ispitivanja sprovedena su na 211
ispitanika sa hiperurikemijom i gihtom, koji su liječeni lijekom
ADENURIC u doznom opsegu od 40 do 240 mg/dan. Generalno,
farmakokinetički parametri febuksostata, procijenjeni ovim analizama, su
u saglasnosti sa vrijednostima parametara dobijenim kod zdravih
ispitanika, što ukazuje da su zdravi ispitanici reprezentativni za
procjenu farmakokinetičkih, odnosno farmakodinamskih svojstava lijeka
kod ispitanika sa gihtom.
Resorpcija
Febuksostat se brzo (t_(max) resopcije 1.0 – 1.5 h) i dobro resorbuje
(najmanje 84%). Nakon jedne ili višestruko ponovljenih doza lijeka od 80
i 120 mg/dan, jednom dnevno, vrijednost maksimalne koncentracije u krvi
(C_(max)) približno iznosi 2.8-3.2 µg/mL, odnosno 5.0-5.3 µg/mL.
Apsolutna bioraspoloživost tableta febuksostata, kao farmaceutskog
oblika, nije ispitivana.
Nakon višestruko ponovljenih dnevnih doza oralno unijetog lijeka od
80 mg/dan ili nakon jednokratno date doze lijeka od 120 mg sa obrokom
koji sadrži visok procenat masti, došlo je do smanjenja vrijednosti
C_(max) od 49%, odnosno od 38% i smanjenja vrijednosti PIK od 18%,
odnosno od 16%. Međutim, nije zabilježena klinički značajna razlika u
procentu smanjenja vrijednosti mokraćne kiseline u serumu, u
ispitivanjima u kojima je vršeno mjerenje (80 mg – višestruko ponovljena
doza). Stoga, lijek ADENURIC može se uzimati bez obzira na hranu.
Distribucija
Volumen distribucije pri ravnotežnom stanju (V_(ss)/F) febuksostata,
kreće se u opsegu od 29 do 75 l nakon primjene oralne doza lijeka od 10
do 300 mg. Vezivanje febuksostata za proteine plazme iznosi približno
99.2%, (uglavnom za albumin) i konstantno je bez obzira na koncentracije
lijeka postignute dozama od 80 i 120 mg. Vezivanje aktivnih metabolita
za proteine plazme varira od oko 82% do 91%.
Biotransformacija
Febuksostat se ekstenzivno metaboliše procesom konjugacije preko
enzimskog sistema uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UDPGT) i
oksidacijom preko sistema citohroma P450 (CYP). Četiri farmakološki
aktivna hidroksilovana metabolita su identifikovana, od kojih se tri
nalaze u humanoj plazmi. U in vitro ispitivanjima sa humanim mikrozomima
jetre, pokazano je da se oksidativni metaboliti formiraju prije svega
posredstvom CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ili CYP2C9, a febuksostat glukuronid
nastaje uglavnom posredstvom UGT 1A1, 1A8 i 1A9.
Eliminacija
Febuksostat se eliminiše i preko jetre i preko bubrega. Nakon oralno
date doze od 80 mg febuksostata obilježenog sa ¹⁴C, približno 49% date
doze je nađeno u urinu i to kao neizmijenjen febuksostat (3%), kao acil
glukuronid aktivne supstance (30%), kao poznati metaboliti nastali
oksidacijom i njihovi konjugati (13%) i kao drugi nepoznati metaboliti
(3%). Pored urinarne ekskrecije, približno 45% date doze, nađeno je u
fecesu i to kao neizmijenjen febuksostat (12%), u obliku acil
glukuronida aktivne supstance (1%), kao poznati metaboliti nastali
oksidacijom i njihovi konjugati (25%) i kao drugi nepoznati metaboliti
(7%).
Oštećenje bubrega
Nakon višestruko datih doza od 80 mg lijeka ADENURIC ispitanicima sa
blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, vrijednost C_(max)
febuksostata nije se mijenjala u odnosu na ispitanike sa očuvanom
bubrežnom funkcijom. Srednja vrijednost PIK-a febuksostata povećala se
približno 1.8 puta sa vrijednosti od 7.5 μg⋅h/mL (kod ispitanika sa
očuvanom funkcijom bubrega) na 13.2 μg⋅h/mL (kod grupe ispitanika sa
izraženom bubrežnom insuficijencijom). C_(max) i PIK aktivnih metabolita
povećala se 2, odnosno 4 puta. Ipak, nije neophodno podešavanje doze kod
pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.
Insuficijencija jetre
Nakon višestruko datih doza od 80 mg lijeka ADENURIC ispitanicima sa
blagim (Child-Pugh skor klasa A) ili umjerenim (Child-Pugh skor klasa B)
poremećajem funkcije jetre, vrijednost maksimalne koncetracije lijeka u
krvi (C_(max)) i PIK febuksostata i njegovih metabolita nije se značajno
promijenila u poređenju sa vrijednostima kod ispitanika sa očuvanom
funkcijom jetre. Nijesu sprovedena klinička ispitivanja sa ispitanicima
kod kojih je prisutan težak poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh skor
klasa C).
Starost
Nijesu uočene značajne razlike u vrijednosti PIK febuksostata i njegovih
metabolita nakon višestrukih oralnih doza lijeka ADENURIC kod starijih
ispitanika u odnosu na mlađe zdrave ispitanike.
Pol
Nakon višestrukih oralnih doza lijeka ADENURIC, vrijednosti maksimalne
koncentracije lijeka u krvi (C_(max)) i PIK su bile 24%, odnosno 12%
više kod žena nego kod muškaraca. Međutim, tjelesnom težinom korigovane
vrijednosti maksimalne koncentracije lijeka u krvi (C_(max)) i PIK su
bile približne među ispitanicima oba pola. Nije potrebno korigovanje
doze u odnosu na pol pacijenta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti lijeka u pretkliničkim ispitivanjima, uopšte uzev, proučavani su
nakon primjene doza lijeka koje su veće od maksimalnih doza kojima su
izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima.
Karcinogeneza, mutageneza, poremećaj fertiliteta
Kod mužjaka pacova, zabilježeno je statistički značajno povećanje
učestalosti tumora mokraćne bešike (papilom tranzicionalnog epitela i
karcinom), koje je dovedeno u vezu samo sa ksantinskim kalkulusima u
grupi koja je primala visoke doze, približno 11 puta veće od onih kojima
je izložena humana populacija. Nije zabilježen značajan porast
učestalosti bilo kog drugog tipa tumora ni kod ženki, ni kod mužjaka
miševa i pacova. Ovi nalazi se smatraju posljedicom specifičnog
metabolizma purina za datu vrstu, kao i sastava urina i ne smatraju se
relevantnim, odnosno od kliničkog značaja.
Standardni set testova genotoksičnosti nije otkrio ni jedan biološki
relevantan genotoksični efekat febuksostata.
Pokazano je da febuksostat dat oralno u dozama do 48 mg/kg/dan nema
uticaj na fertilitet i reproduktivne karakteristike mužjaka i ženki
pacova.
Ne postoje dokazi o poremećajima fertiliteta, o teratogenim efektima ili
oštećenjima fetusa nastalim usljed primjene febuksostata. Postoji visok
stepen toksičnosti izražene kod gravidnih ženki pacova, praćenih
smanjenjem vrijednosti indeksa dojenja i poremećenim razvojem mladunaca
nakon izlaganja dozama koje su 4.3 puta veće od onih kojima su izloženi
ispitanici u kliničkim ispitivanjima. Ispitivanja teratogenosti,
obavljena na gravidnim pacovima nakon izlaganja dozama koje su 4.3 puta
veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima,
odnosno na gravidnim kunićima, izloženim 13 puta većim dozama, nije
otkrilo postojanje teratogenih efekata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Hidroksipropilceluloza
Kroskarmeloza natrijum
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Omotač tablete
Opadry II, Žuti, 85F42129 koji sadrži:
Polivinil alkohol
Titan dioksid (E171)
Polietilengligol 3350
Talk
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Ovaj lijek ne koristiti nakon isteka roka upotrebe.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Providni (Aclar/PVC/Aluminijum) blisteri sa 14 film tableta.
Pakovanje od 28 film tableta.
Pakovanje od 56 film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva za korišćenje, rukovanje i odlaganje.
Svaki neupotrijebljeni proizvod ili otpadni materijal se uništava u
skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Berlin-Chemie/Menarini Montenegro” d.o.o. – Podgorica
4. Jula 60, 81000 Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
ADENURIC® 120, film tableta, 120 mg, blister, 2 x 14 film tableta:
2030/13/458 - 2300
ADENURIC® 120, film tableta, 120 mg, blister, 4 x 14 film tableta:
2030/13/459 - 2301
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
ADENURIC® 120, film tableta, 120 mg, blister, 2 x 14 film tableta:
21.11.2013. godine
ADENURIC® 120, film tableta, 120 mg, blister, 4 x 14 film tableta:
21.11.2013. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Novembar, 2013.