Adcetris uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava pogledati dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Adcetris, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: brentuksimab vedotin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 50 mg brentuksimab vedotina.
Nakon rekonstitucije (pogledati dio 6.6), jedan ml sadrži 5 mg
brentuksimab vedotina.
Lijek Adcetris je konjugat antitijela i lijeka: sastoji se od
monoklonskog antitijela na CD30 antigen (rekombinantnog himernog
imunoglobulina G1 [IgG1] proizvedenog tehnologijom rekombinantne DNK u
ovarijalnim ćelijama kineskog hrčka), koje je kovalentno vezano za
antimikrotubularni agens monometil auristatin E (MMAE).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: natrijum.
Jedna bočica sadrži približno 13,2 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do skoro bijeli kolač ili prašak.
Rekonstituisan rastvor: bistar do blago opalescentan bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hočkinov limfom
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
prethodno neliječenim CD30+ Hočkinovim limfomom (HL) u 3. ili 4.
stadijumu, u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom
(AVD) (pogledati djelove 4.2 i 5.1).
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa CD30+
HL-om sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon
transplantacije autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell
transplant, ASCT) (pogledati dio 5.1).
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsom
ili refraktornim oblikom CD30+ Hočkinovog limfoma (HL):
1. nakon (ASCT), ili
2. nakon najmanje dva prethodna ciklusa liječenja, kada ASCT ili
kombinovana hemioterapija nijesu terapijska opcija.
Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija
Lijek Adcetris je u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (CHP) indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
prethodno neliječenim sistemskim anaplastičnim limfomom velikih ćelija
(sALCL) (pogledati dio 5.1).
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsom
ili refraktornim oblikom sALCL.
Kožni T-ćelijski limfom
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa CD30+
kožnim T-ćelijskim limfomom (CTCL) nakon najmanje 1 prethodne sistemske
terapije (pogledati dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Adcetris treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u
primjeni antitumorskih ljekova.
Doziranje
Prethodno neliječeni HL
Preporučena doza u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin [A],
vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg primijenjena kao
intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1. i 15. dan svakog
28-dnevnog ciklusa, tokom 6 ciklusa (pogledati dio 5.1).
Primarna profilaksa sa faktorom rasta (engl. growth factor support,
G-CSF), počevši od prve doze, preporučuje se za sve pacijente sa
prethodno neliječenim HL-om, a koji primaju kombinovanu terapiju
(pogledati dio 4.4).
Pogledati sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapeutike koji
se kod pacijenata sa prethodno neliječenim HL-om primjenjuju u
kombinaciji sa lijekom Adcetris.
HL sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije bolesti
Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.
Terapiju lijekom Adcetris bi trebalo započeti nakon oporavka od ASCT -a
na osnovu kliničke procjene. Ti pacijenti bi trebalo da prime do 16
ciklusa (pogledati dio 5.1).
Relaps ili refraktorni oblik HL-a
Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.
Preporučena početna doza za ponovno liječenje pacijenata koji su
prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom Adcetris je 1,8 mg/kg
primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3
nedjelje. Alternativno, liječenje se može započeti prethodno
primijenjenom podnošljivom dozom (pogledati dio 5.1).
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti (pogledati dio 4.4).
Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje
trebalo bi da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno
1 godinu) (pogledati dio 5.1).
Prethodno neliječeni sALCL
Preporučena doza u kombinaciji sa hemioterapijom (ciklofosfamid [C],
doksorubicin [H] i prednizon [P] [CHP]) je 1,8 mg/kg primijenjena kao
intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje ukupno 6
do 8 ciklusa (pogledati dio 5.1)
Primarna profilaksa sa G-CSF, počevši sa primjenom prve doze,
preporučuje se za sve odrasle pacijente sa prethodno neliječenim sALCL,
koji primaju kombinovanu terapiju (pogledati dio 4.4).
Pogledati sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapeutike koji
se kod pacijenata sa prethodno neliječenim sALCL primjenjuju u
kombinaciji sa lijekom Adcetris.
Relaps ili refraktorni oblik sALCL-a
Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.
Preporučena početna doza za ponovno liječenje pacijenata koji su
prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom Adcetris je 1,8 mg/kg
primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3
nedjelje. Alternativno, liječenje se može započeti sa posljednjom
primijenjenom, dobro podnesenom dozom (pogledati dio 5.1).
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti (pogledati dio 4.4).
Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje
treba da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1
godinu) (pogledati dio 5.1).
CTCL
Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.
Pacijenti sa CTCL-om treba da prime 16 ciklusa (pogledati dio 5.1).
Uopšteno
Ako pacijent ima tjelesnu masu veću od 100 kg, za izračunavanje doze
koristi se tjelesna masa od 100 kg (pogledati dio 6.6).
Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku prije primjene svake doze
ovog lijeka (pogledati dio 4.4).
Pacijente treba nadgledati tokom i nakon infuzije (pogledati dio 4.4).
Prilagođavanje doze
Neutropenija
Ako se neutropenija razvije tokom liječenja, treba odložiti primjenu
sljedeće doze. U Tabeli 1 i Tabeli 2, navedene su preporuke za
odgovarajuće doziranje kod monoterapije i kombinovane terapije
(pogledati dio 4.4).
Tabela 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije kod monoterapije
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Stepen težine | Prilagođavanje rasporeda doziranja |
| neutropenije (znaci i | |
| simptomi [skraćeni opis | |
| CTCAE^(a)]) | |
+============================+:=======================================:+
| Stepen 1 ( | 1500/mm³ | rasporedu. |
| | |
| < DGN – 1,5 x 10⁹/l) | |
| | |
| ili | |
| | |
| Stepen 2 (<1500 - 1000/mm³ | |
| | |
| <1,5 – 1,0 x 10⁹/l) | |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Stepen 3 (<1000 - | Nemojte primijeniti dozu sve dok se |
| 500/mm³ | vrijednosti neutrofila ne vrate na |
| | stepen toksičnosti ≤ 2 ili na početnu |
| <1,0 – 0,5 x 10⁹/l) ili | vrijednost, a potom nastavite liječenje |
| | istom dozom prema istom rasporedu ^(b). |
| Stepen 4 (<500/mm³ | |
| | Kod pacijenata koji razviju |
| <0,5 x 10⁹/l) | neutropeniju 3. ili 4. stepena, |
| | razmotriti upotrebu G-CSF ili GM-CSF u |
| | sljedećim ciklusima. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
^(a.) Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških
kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (engl. National
Cancer Institute, NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN= donja
granica normale
^(b.) Pacijenti kod kojih se razvije stepen 3 ili stepen 4 limfopenije
mogu nastaviti liječenje bez prekida.
Tabela 2: Preporuke za doziranje kod neutropenije kod kombinovane
terapije
+------------------------+---------------------------------------------+
| Stepen težine | Prilagođavanje rasporeda doziranja |
| neutropenije (znaci i | |
| simptomi [skraćeni | |
| opis CTCAE^(a)]) | |
+:=======================+:============================================+
| Stepen 1 (< DGN- | Primarna profilaksa sa G-CSF, počevši sa |
| 1500/mm³ | primjenom prve doze, preporučuje se za sve |
| | pacijente koji primaju kombinovanu |
| < DGN- 1,5 x 10⁹/l) | terapiju. Nastaviti liječenje istom dozom i |
| ili | prema istom rasporedu. |
| | |
| Stepen 2 (< | |
| 1500-1000/mm³ | |
| | |
| < 1,5 - 1,0 x 10⁹/l) | |
| | |
| Stepen 3 (< | |
| 1000-500/mm³ | |
| | |
| < 1,0-0,5 x 10⁹/l) ili | |
| | |
| Stepen 4 (< 500/mm³ < | |
| 0,5 x 10⁹/l) | |
+------------------------+---------------------------------------------+
^(a.) Stepenovanje na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških
kriterijuma za neželjena dejstva (CTCAE) Nacionalnog instituta za
karcinom (NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN= donja granica
normale
Periferna neuropatija
Ako tokom liječenja dođe do pogoršanja postojeće ili pojave novonastale
periferne senzorne ili motorne neuropatije, u Tabeli 3 i 4 su navedene
preporuke za doziranje kod monoterapije i kombinovane terapije
(pogledati dio 4.4).
Tabela 3: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili
novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije kod monoterapije
+------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Težina periferne senzorne ili motorne neuropatije | Prilagođavanje rasporeda i doze |
| | |
| (znaci i simptomi [skraćeni opis CTCAE^(a)]) | |
+:==================+:===========+:=============+:===========+:===================================+
| Stepen 1 (parestezija i/ili gubitak refleksa, bez | Nastaviti sa rasporedom i istom |
| gubitka funkcije) | dozom. |
+-------------------+------------+---------------------------+------------------------------------+
| Stepen 2 | i | funkcionalnih | Odložiti primjenu doze sve dok |
| (smanjenje | | aktivnosti u | se toksičnost ne vrati na stepen |
| sposobnosti, | | | ≤ 1 ili početnu vrijednost, a |
| ali ne | | | onda ponovo započeti liječenje |
| svakodnevnom | | | smanjenom dozom od 1,2 mg/kg do |
| životu) | | | maksimalnih 120 mg svake 3 |
| | | | nedjelje. |
+-------------------+------------+--------------+------------+------------------------------------+
| Stepen 3 (smanjenje | aktivnosti | u | Odložiti primjenu doze sve dok |
| svakodnevnom životu) | | | se toksičnost ne vrati na stepen |
| | | | ≤ 1 ili početnu vrijednost, a |
| | | | onda ponovo započeti liječenje |
| | | | smanjenom dozom od 1,2 mg/kg do |
| | | | maksimalnih 120 mg svake 3 |
| | | | nedjelje. |
+--------------------------------+--------------+------------+------------------------------------+
| Stepen 4 (onesposobljavajuća senzorna neuropatija ili | Prekinuti liječenje |
| motorna neuropatija koja je opasna po život ili uzrokuje | |
| paralizu) | |
+------------------------------------------------------------+------------------------------------+
^(a.) Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških
kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (NCI);
vidjeti neuropatija: motorna; neuropatija: senzorna i neuropatski bol.
Tabela 4: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili
novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije kod kombinovane
terapije
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | Kombinovana terapija | Kombinovana terapija |
| | sa AVD | sa CHP |
+:======================+:====================:+:====================:+
| Težina periferne | Prilagođavanje | Prilagođavanje |
| senzorne ili motorne | rasporeda i doze | rasporeda i doze |
| neuropatije | | |
| | | |
| (znakovi i simptomi | | |
| [skraćeni opis | | |
| CTCAE^(a)]) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 1 (parestezija | Nastaviti sa | Nastaviti sa istim |
| i/ili gubitak | rasporedom i istom | rasporedom i istom |
| refleksa, bez gubitka | dozom. | dozom |
| funkcije) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 2 (smanjenje | Dozu smanjiti na 0,9 | Senzorna |
| sposobnosti, ali ne i | mg/kg do maksimalnih | neuropatija: |
| aktivnosti u | 90 mg svake 2 | |
| svakodnevnom životu) | nedjelje. | Nastaviti liječenje |
| | | istom dozom |
| | | |
| | | Motorna neuropatija: |
| | | |
| | | Smanjiti dozu na 1,2 |
| | | mg/kg, do |
| | | maksimalnih 120 mg |
| | | svake 3 nedjelje |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 3 (smanjenje | Odložiti liječenje | Senzorna |
| aktivnosti u | lijekom Adcetris dok | neuropatija: |
| svakodnevnom životu) | se toksičnost ne | |
| | vrati na stepen ≤ 2, | Smanjiti dozu na 1,2 |
| | a zatim ponovno | mg/kg, do |
| | započeti liječenje | maksimalnih 120 mg |
| | smanjenom dozom od | svake 3 nedjelje |
| | 0,9 mg/kg do | |
| | maksimalnih 90 mg | Motorna neuropatija: |
| | svake 2 nedjelje. | |
| | | Prekinuti liječenje |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 4 | Prekinuti liječenje. | Prekinuti liječenje |
| (onesposobljavajuća | | |
| senzorna neuropatija | | |
| ili motorna | | |
| neuropatija koja je | | |
| opasna po život ili | | |
| uzrokuje paralizu) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
^(a.) Stepenovanje na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških
kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (NCI);
vidjeti neuropatija: motorna; neuropatija: senzorna i neuropatski bol.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Kombinovana terapija
Pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega bi trebalo pažljivo pratiti
zbog pojave neželjenih događaja. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja
o primjeni lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, gdje je vrijednost kreatinina
u serumu ≥ 2,0 mg/dl i/ili su klirens kreatinina ili izračunati klirens
kreatinina ≤ 40 ml/minuti. Upotrebu lijeka Adcetris u kombinaciji sa
hemioterapijom treba izbjegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega.
Pacijente sa oštećenom funkcijom jetre bi trebalo pažljivo pratiti zbog
pojave neželjenih događaja. Preporučena početna doza za pacijente sa
blagim oštećenjem funkcije jetre koji dobijaju lijek Adcetris u
kombinaciji sa AVD je 0,9 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija
tokom 30 minuta svake 2 nedjelje. Preporučena početna doza za pacijente
sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji dobijaju lijek Adcetris u
kombinaciji sa CHP je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija
tokom 30 minuta svake 3 nedjelje. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja
o upotrebi lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, gdje je vrijednost ukupnog
bilirubina > 1,5 puta veća od gornje granice normale (GGN) (osim ako se
ne radi o Gilbertovom sindromu) ili su aspartat aminotransferaza (AST)
ili alanin aminotransferaza (ALT) > 3 puta veći od GGN-a ili > 5 puta
veći od GGN-a ako se njihova povišena vrijednost može opravdano povezati
sa prisustvom HL-a u jetri. Upotrebu lijeka Adcetris u kombinaciji sa
hemioterapijom treba izbjegavati kod pacijenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Monoterapija
Preporučena početna doza kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tokom 30
minuta svake 3 nedjelje. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega bi
trebalo pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja (pogledati dio
5.2).
Preporučena početna doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre je
1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 3
nedjelje. Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre bi trebalo pažljivo
pratiti zbog pojave neželjenih događaja (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti
Preporuke za doziranje kod pacijenata koji imaju 65 godina i starije su
iste kao i za odrasle osobe. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Adcetris kod pacijenata mlađih
od 18 godina još nijesu ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali
preporuke o doziranju se ne mogu dati.
U pretkliničkim ispitivanjima je primijećena deplecija timusa (pogledati
dio 5.3).
Način primjene
Preporučena doza lijeka Adcetris daje se infuzijom u trajanju od 30
minuta.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju lijeka prije upotrebe,
pogledati dio 6.6.
Lijek Adcetris se ne smije primijeniti kao brza intravenska infuzija ili
u bolusu. Lijek Adcetris treba da se primjenjuje kroz posebnu
intravensku liniju i ne smije se miješati sa drugim ljekovima (pogledati
dio 6.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena bleomicina i lijeka Adcetris uzrokuje plućnu
toksičnost (pogledati dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris može doći do reaktivacije
virusa John Cunningham (engl. John Cunningham virus, JCV) i posljedične
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) sa mogućim smrtnim
ishodom. PML je zabilježena kod pacijenata koji su liječeni brentuksimab
vedotinom nakon što su prethodno primili više hemioterapijskih
protokola. PML je rijetka demijelinizirajuća bolest centralnog nervnog
sistema koja nastaje zbog reaktivacije latentnog JCV i često ima smrtni
ishod.
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja
postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihejvioralnih znakova i
simptoma koji mogu upućivati na PML. U slučaju sumnje na PML, potrebno
je prekinuti liječenje lijekom Adcetris. Predložene metode procjene PML
uključuju konsultaciju neurologa, nalaz magnetne rezonance mozga uz
primjenu gadolinijuma i analizu cerebrospinalnog likvora na prisustvo
JCV DNK virusa primjenom metode lančane reakcije polimeraze (PCR) ili
biopsiju mozga uz dokazano prisustvo JCV. Negativni JCV PCR ne
isključuje PML. Dodatno praćenje i procjena mogu biti potrebni, ukoliko
nije moguće uspostaviti odgovarajuću dijagnozu. Liječenje lijekom
Adcetris treba trajno prekinuti ako se potvrdi dijagnoza PML.
Ljekar treba da obrati posebnu pažnju na simptome koji mogu upućivati na
PML, a koje pacijent možda nije uočio (npr. kognitivni, neurološki ili
psihijatrijski simptomi).
Pankreatitis
Akutni pankreatitis je zapažen kod pacijenata liječenih lijekom
Adcetris. Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodima.
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novog ili pogoršanja
postojećeg bola u abdomenu, koji može da ukazuje na akutni pankreatitis.
Procjena pacijenta može da uključi fizikalni nalaz, laboratorijsko
određivanje vrijednosti amilaze u serumu i lipaze u serumu i snimanje
abdomena, poput ultrazvuka, kao i druge odgovarajuće dijagnostičke
mjere. Lijek Adcetris treba povezati sa svakim slučajem suspektnog
akutnog pankreatitisa i lijek treba obustaviti ukoliko se potvrdi
dijagnoza akutnog pankreatitisa.
Plućna toksičnost
Slučajevi plućne toksičnosti, uključujući pneumonitis, intersticijsku
bolest pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), neki sa
smrtnim ishodom, bili su prijavljeni kod pacijenata koji su primali
lijek Adcetris. Iako nije utvrđena uzročna povezanost sa lijekom
Adcetris, rizik od plućne toksičnosti se ne može isključiti. U slučaju
pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj,
dispneja), treba sprovesti brzu dijagnostičku procjenu i pacijenta treba
liječiti na odgovarajući način. Razmotriti odlaganje sljedeće primjene
lijeka Adcetris tokom procjene i dok se simptomi ne poboljšaju.
Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije
Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris zabilježene su ozbiljne
infekcije, kao što su pneumonija, stafilokokna bakterijemija,
sepsa/septički šok (uključujući smrtne ishode) i herpes zoster,
citomegalovirus (CMV) (reaktivacija), kao i oportunističke infekcije,
kao što su pneumonija uzrokovana gljivicom Pneumocystis jiroveci i
oralna kandidijaza. Pacijente treba pažljivo nadzirati tokom liječenja,
zbog moguće pojave ozbiljnih i oportunističkih infekcija.
Reakcije povezane sa infuzijom
Zabilježene su rane i kasne reakcije povezane sa infuzijom (engl.
infusion-related reactions, IRR), kao i anafilaktičke reakcije.
Pacijente treba pažljivo nadzirati tokom i nakon infuzije. Ako dođe do
pojave anafilaktičke reakcije, upotrebu lijeka Adcetris treba odmah i
trajno prekinuti i primijeniti odgovarajuće medikamentozno liječenje.
U slučaju pojave reakcija povezanih sa infuzijom, infuziju treba
prekinuti i uvesti odgovarajuće medikamentozno liječenje. Infuzija se
može ponovno započeti manjom brzinom nakon povlačenja simptoma.
Pacijentima koji su prethodno imali reakciju povezanu sa infuzijom prije
sljedećih infuzija treba dati premedikaciju. Premedikacija može
uključivati paracetamol, antihistaminik i kortikosteroid.
Reakcije povezane sa infuzijom češće su i teže kod pacijenata sa
antitijelima na brentuksimab vedotin (pogledati dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) zabilježen je
tokom upotrebe lijeka Adcetris. Rizik od lize tumora prisutan je kod
pacijenata sa brzorastućim tumorima i sa velikom tumorskom masom. Ove
pacijente treba pažljivo nadgledati i liječiti u skladu sa dobrom
kliničkom praksom. Liječenje sindroma lize tumora može uključivati
odgovarajuću hidrataciju, praćenje funkcije bubrega, korekciju
abnormalnih vrijednosti elektrolita, terapiju hiperurikemije i druge
suportivne mjere liječenja.
Periferna neuropatija
Liječenje lijekom Adcetris može da uzrokuje perifernu neuropatiju, i
senzornu i motornu. Periferna neuropatija uzrokovana lijekom Adcetris
obično je posljedica kumulativne izloženosti lijeku i u većini slučajeva
je reverzibilna. U kliničkim studijama, većina pacijenata je imala
poboljšanje ili potpuni nestanak simptoma (pogledati dio 4.8). Pacijente
treba nadgledati zbog simptoma neuropatije, kao što su hipoestezija,
hiperestezija, parestezija, nelagodnost, osjećaj žarenja, neuropatski
bol ili slabost. Kod pacijenata sa novonastalom perifernom neuropatijom
ili pogoršanjem postojeće može biti potrebno odložiti primjenu ili
smanjiti dozu lijeka Adcetris ili prekinuti liječenje (pogledati dio
4.2).
Hematološka toksičnost
U toku upotrebe lijeka Adcetris mogu nastati anemija 3. ili 4. stepena,
trombocitopenija i dugotrajna (≥1 nedjelje) neutropenija 3. ili 4.
stepena. Prije primjene svake naredne doze, potrebno je kontrolisati
kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija 3. ili 4. stepena,
pogledati dio 4.2.
Febrilna neutropenija
U toku liječenja lijekom Adcetris zabilježena je febrilna neutropenija
(povišena tjelesna temperatura nepoznatog porijekla bez klinički ili
mikrobiološki dokazane infekcije sa apsolutnim brojem neutrofila < 1,0 x
10⁹/l, povišenom tjelesnom temperaturom ≥ 38,5°C; ref. CTCAE v3). Prije
primjene svake naredne doze lijeka, potrebno je kontrolisati kompletnu
krvnu sliku. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave povišene
tjelesne temperature koju treba liječiti u skladu sa dobrom kliničkom
praksom, ukoliko se razvije febrilna neutropenija.
U kombinovanom liječenju sa AVD-om ili CHP, starije životno doba je
predstavljalo faktor rizika za febrilnu neutropeniju. Kada se lijek
Adcetris koristi u kombinaciji sa AVD-om ili CHP, preporučuje se
primjena primarne profilakse sa G-CSF, počevši od prve doze kod svih
pacijenata, bez obzira na starosno doba.
Ozbiljne kožne neželjene reakcije (SCARs – Severe Cutaneous Adverse
Reactions)
U toku liječenja lijekom Adcetris zabilježene su ozbiljne kožne
neželjene reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions)
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS). Za SJS i TEN su prijavljeni smrtni ishodi. Ako nastane SJS, TEN
ili DRESS, liječenje lijekom Adcetris treba prekinuti i primijeniti
odgovarajuću terapiju.
Gastrointestinalne komplikacije
Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris zabilježene su
gastrointestinalne komplikacije, uključujući intestinalnu opstrukciju,
ileus, enterokolitis, neutropenijski kolitis, eroziju, ulkus,
perforaciju i krvarenje, neke od njih sa smrtnim ishodom. U slučaju
pojave novih ili pogoršanja postojećih gastrointestinalnih simptoma,
treba sprovesti brzu dijagnostičku procjenu i odgovarajuće liječenje.
Hepatotoksičnost
Uz primjenu lijeka Adcetris prijavljena je hepatotoksičnost u obliku
povećanja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST). Bilo je i ozbiljnih slučajeva hepatotoksičnosti,
uključujući smrtne ishode. Već postojeća bolest jetre, komorbiditeti i
istovremeno primijenjeni ljekovi takođe mogu da povećaju rizik. Prije
početka liječenja, potrebno je ispitati funkciju jetre i redovno je
pratiti kod pacijenata koji primaju lijek Adcetris. Kod pacijenata kod
kojih se ispolji hepatotoksičnost može da bude potrebno odlaganje
primjene doze, promjena doze ili obustavljanje primjene lijeka Adcetris.
Hiperglikemija
Hiperglikemija je zabilježena tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata
sa povećanim indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) sa
dijabetes melitusom ili bez njega u anamnezi. Međutim, kod svakog
pacijenta koji je imao epizodu hiperglikemije treba pažljivo pratiti
koncentraciju glukoze u serumu. Ako je klinički indikovano, treba
započeti liječenje dijabetes melitusa.
Ekstravazacija na mjestu primjene infuzije
Tokom intravenske infuzije, uočena je pojava ekstravazacije. Uzevši u
obzir mogućnost ekstravazacije, preporučuje se pažljivo pratiti mjesto
primjene infuzije, zbog moguće infiltracije tokom primjene lijeka.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega i jetre. Dostupni podaci pokazuju da klirens MMAE može biti
narušen kod teškog oštećenja funkcije bubrega, oštećenja jetre i niskih
koncentracija albumina u serumu (pogledati dio 5.2).
CD30+ CTCL
Veličina uticaja liječenja drugih podtipova CD30+ CTCL, osim fungoidne
mikoze (engl. mycosis fungoides, MF) i primarnog kožnog anaplastičnog
limfoma velikih ćelija (eng. primary cutaneous anaplastic large cell
lymphoma, pcALCL), nije jasna zbog nedostatka dokaza visokog nivoa. U
dva ispitivanja lijeka Adcetris faze II sa jednom grupom, aktivnost
bolesti je pokazana u podtipovima Sézary sindroma (SS), limfomatoidne
papuloze (LyP) i CTCL-a miješane histologije.
Ovi podaci upućuju na to da se efikasnost i bezbjednost mogu
ekstrapolirati na druge podtipove CD30+ CTCL-a. Ipak, lijek Adcetris se
mora koristiti sa oprezom kod ostalih pacijenata sa CD30+ CTCL-om nakon
pažljive procjene potencijalne koristi i rizika na individualnoj osnovi
(pogledati dio 5.1).
Pomoćne supstance
Natrijum
Ovaj lijek sadrži 13,2 mg natrijuma po bočici, što odgovara 0,7%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za
odraslu osobu.
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa ljekovima koji se metabolišu preko CYP3A4
(inhibitori/induktori CYP3A4)
Istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa ketokonazolom, jakim
inhibitorom CYP3A4 i P-gp, povećala je izloženost antimikrotubularnom
lijeku MMAE za približno 73% i nije promijenila izloženost brentuksimab
vedotinu u plazmi. Zato istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa
jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp može povećati incidencu neutropenije.
Ako se razvije neutropenija, pogledati Tabele 1 i 2 za preporuke za
doziranje kod neutropenije (pogledati dio 4.2).
Istovremena primjena brentuksimab vedotina sa rifampicinom, jakim
induktorom CYP3A4, nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u
plazmi. Iako su farmakokinetički podaci ograničeni, čini se da
istovremena primjena rifampicina smanjuje koncentraciju metabolita MMAE
u plazmi koji se mogu ispitati.
Istovremena primjena midazolama, supstrata CYP3A4, sa brentuksimab
vedotinom nije promijenila metabolizam midazolama, pa se zato ne očekuje
da će brentuksimab vedotin promijeniti izloženost ljekova koji se
metabolišu preko CYP3A4 enzima.
Doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD)
Farmakokinetika konjugata antitijela i lijeka (engl. antibody drug
conjugate, ADC) i MMAE u serumu i plazmi nakon primjene brentuksimab
vedotina u kombinaciji sa AVD-om bile su slične kao kod primjene
monoterapije.
Istovremena primjena brentuksimab vedotina nije imala uticaj na
izloženost u plazmi AVD-u.
Ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)
Farmakokinetika konjugata antitijela i lijeka (ADC) i MMAE u serumu i
plazmi nakon primjene brentuksimab vedotina u kombinaciji sa CHP-om bile
su slične kao kod primjene monoterapije.
Istovremena primjena brentuksimab vedotina nije imala uticaj na
izloženost u plazmi CHP.
Bleomicin
Formalna ispitivanja interakcije brentuksimab vedotina i bleomicina (B)
nijesu sprovedena. U ispitivanju faze I za određivanje doze i
bezbjednosti primjene (SGN35-009), kod 11 od 25 pacijenata (44%) koji su
primali brentuksimab vedotin istovremeno sa ABVD-om primijećena je
neprihvatljiva plućna toksičnost (uključujući 2 smrtna ishoda). Nije
bilo prijavljenih slučajeva toksičnosti ili smrtnih ishoda pri
kombinovanom liječenju brentuksimab vedotinom i AVD-om. Zato je
istovremena primjena lijeka Adcetris sa bleomicinom kontraindikovana
(pogledati dio 4.3).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste dvije efektivne metode
kontracepcije tokom liječenja lijekom Adcetris i do 6 mjeseci nakon
liječenja.
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi lijeka Adcetris kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Lijek Adcetris se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako je
korist za majku veća od mogućih rizika za fetus. Ako je trudnicu
neophodno liječiti, treba je jasno upozoriti na moguće rizike za fetus.
Vidjeti u nastavku teksta dio o plodnosti, koji se odnosi na savjete
ženama čiji se partneri liječe lijekom Adcetris.
Dojenje
Nije poznato da li se brentuksimab vedotin ili njegovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko.
Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti.
Potrebno je odlučiti da li je potrebno prekinuti dojenje ili prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja ovim lijekom, uzimajući u obzir
mogući rizik dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima, liječenje brentuksimab vedotinom dovelo
je do testikularne toksičnosti, što može promijeniti plodnost kod
muškaraca. Pokazalo se da MMAE ima aneugenične osobine (pogledati dio
5.3).
Zato se muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje da prije
liječenja daju uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje. Muškarcima koji
se liječe ovim lijekom savjetuje se da ne planiraju potomstvo tokom
liječenja i do 6 mjeseci nakon posljednje doze.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Adcetris može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama (npr. vrtoglavica); pogledati dio 4.8.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil lijeka Adcetris zasnovan je na do danas dostupnim
podacima iz kliničkih ispitivanja, projekta Programa imenovanih
pacijenata (eng. Named Patient Program - NPP) i postmarketinškog
iskustva. Učestalost neželjenih reakcija koje su opisane u daljem tekstu
i u Tabeli 5 određena je na osnovu podataka prikupljenih iz kliničkih
ispitivanja.
Monoterapija
U objedinjenim podacima o primjeni lijeka Adcetris kao monoterapije u
ispitivanjima HL-a, sALCL- a i CTCL-a (SG035-0003, SG035-0004,
SGN35-005, SGN35-006, C25001 i C25007, pogledati dio 5.1), najčešće
neželjene reakcije (≥ 10%) bile su infekcije, periferna senzorna
neuropatija, mučnina, umor, dijareja, pireksija, infekcija gornjeg
respiratornog trakta, neutropenija, osip, kašalj, povraćanje,
artralgija, periferna motorna neuropatija, reakcije povezane s
infuzijom, pruritus, konstipacija, dispneja, gubitak tjelesne mase,
mialgija i bol u abdomenu.
Ozbiljne neželjene reakcije javile su se kod 12% pacijenata. Učestalost
jedinstvenih ozbiljnih neželjenih reakcija bila je ≤ 1%.
Neželjeni događaji su doveli do prekida liječenja kod 24% pacijenata
koji su primali lijek Adcetris.
Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata koji su ponovo liječeni
lijekom Adcetris (SGN35-006, pogledati dio 5.1) odgovarali su onima
uočenim u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 2, uz izuzetak
periferne motorne neuropatije, koja je imala veću incidencu (28% u
odnosu na 9% u pivotalnim ispitivanjima faze 2) i primarno je bila
težine 2. stepena. Takođe, kod pacijenata je uočena veća incidenca
pojave artralgije, anemije 3. stepena, kao i bolova u leđima u poređenju
sa pacijentima u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 2.
Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata sa relapsom ili
refraktornim oblikom HL kojima nijesu transplantirane autologne matične
ćelije i koji su bili liječeni preporučenom dozom od 1,8 mg/kg svake tri
nedjelje u ispitivanju faze 4 sa jednom grupom (n=60), ispitivanju faze
1 povećanja doze i kliničke farmakologije (n=15 pacijenata) i u NPP
(n=26 pacijenata) (pogledati dio 5.1) bili su u skladu sa bezbjednosnim
profilom primjene u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.
Kombinovana terapija
Podatke o bezbjednosti hemioterapeutika (doksorubicin, vinblastin i
dakarbazin (AVD) ili ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)) koji
se primjenjuju u kombinaciji sa lijekom Adcetris potražite u njihovim
sažecima karakteristika lijeka.
Tokom ispitivanja lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji kod 662
pacijenta sa neliječenim, uznapredovalim HL-om, (C25003) i 223 pacijenta
sa prethodno neliječenim CD30+ perifernim T-ćelijskim limfomom (PTCL)
(SGN35-014), najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su: infekcija,
neutropenija, periferna senzorna neuropatija, mučnina, konstipacija,
povraćanje, dijareja, umor, pireksija, alopecija, anemija, gubitak
tjelesne mase, stomatitis, febrilna neutropenija, bolovi u trbuhu,
smanjen apetit, nesanica, bolovi u kostima, osip, kašalj, dispneja,
artralgija, mialgija, bolovi u leđima, periferna motorna neuropatija,
infekcija gornjih respiratornih puteva i vrtoglavica.
Pacijenti koji su primali kombinovanu terapiju sa lijekom Adcetris,
ozbiljne neželjene reakcije su se javile kod 34% pacijenata. Ozbiljne
neželjene reakcije zabilježene kod ≥ 3% pacijenata uključuju febrilnu
neutropeniju (15%), pireksiju (5%) i neutropeniju (3%).
Neželjeni događaji su uzrokovali prekid liječenja kod 10% pacijenata.
Neželjeni događaji koji su bili razlog prekida liječenja kod ≥ 2%
pacijenata uključuju perifernu senzornu neuropatiju i perifernu
neuropatiju.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije lijeka Adcetris navedene su prema klasifikaciji
sistema organa MedDRA-e i preporučenim terminima (pogledati Tabelu 5). U
okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema
kategorijama učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma
rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije
su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 5: Neželjene reakcije lijeka Adcetris
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| | | |
| | (monoterapija) | (kombinovana terapija) |
+:========================+:==========================+:==========================+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | infekcija^(a), infekcija | infekcija^(a), infekcija |
| | gornjih | gornjih disajnih puteva |
| | | |
| | disajnih puteva | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | herpes zoster, | pneumonija, oralna |
| | pneumonija, | kandidijaza, |
| | | sepsa/septički šok, |
| | herpes simplex, oralna | herpes zoster |
| | kandidijaza | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | pneumonija uzrokovana | herpes simplex, |
| | Pneumocystis jiroveci, | pneumonija uzrokovana |
| | stafilokokna | Pneumocystis jiroveci |
| | bakterijemija, | |
| | citomegalovirusna | |
| | infekcija ili | |
| | | |
| | reaktivacija, | |
| | sepsa/septički šok | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Nepoznato | progresivna multifokalna | |
| | | |
| | leukoencefalopatija | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaj krvi i limfnog sistema | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| veoma često | neutropenija | neutropenija^(a), |
| | | anemija, febrilna |
| | | neutropenija |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | anemija, trombocitopenija | trombocitopenija |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | febrilna neutropenija | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | anafilaktička reakcija | anafilaktička reakcija |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | | smanjen apetit |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | hiperglikemija | hiperglikemija |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | sindrom lize tumora | sindrom lize tumora |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | | nesanica |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | periferna senzorna | periferna senzorna |
| | neuropatija, periferna | neuropatija^(a), |
| | motorna neuropatija | periferna motorna |
| | | neuropatija^(a), |
| | | vrtoglavica |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | vrtoglavica | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | demijelinizirajuća | |
| | polineuropatija | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | kašalj, dispneja | kašalj, dispneja |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | mučnina, dijareja, | mučnina, konstipacija, |
| | povraćanje, konstipacija, | povraćanje, dijareja, bol |
| | bol u abdomenu | u abdomenu, stomatitis |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | akutni pankreatitis | akutni pankreatitis |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | povećanje vrijednosti | povećanje vrijednosti |
| | alanin | alanin |
| | aminotransferaze/aspartat | aminotransferaze/aspartat |
| | aminotransferaze | aminotransferaze |
| | (ALT/AST) | (ALT/AST) |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | osip^(a), pruritus | alopecija, osip^(a) |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | alopecija | pruritus |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | Stevens-Johnson-ov | Stevens-Johnson-ov |
| | sindrom/toksična | sindrom^(b) |
| | epidermalna nekroliza | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Nepoznato | Reakcija na lijek sa | |
| | eozinofilijom i | |
| | sistemskim simptomima | |
| | (DRESS) | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog | |
| tkiva | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | artralgija, mialgija | bol u kostima, |
| | | artralgija, mialgija, bol |
| | | u leđima |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | bol u leđima | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | umor, pireksija, reakcije | umor, pireksija |
| | povezane sa infuzijom^(b) | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | drhtavica | reakcija vezana za |
| | | infuziju^(a), drhtavica |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Nepoznato | Ekstavazacija na mjestu | |
| | infuzije^(c) | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Ispitivanja | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | gubitak tjelesne mase | gubitak tjelesne mase |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
a. Predstavlja skup preporučenih termina.
b. Toksična epidermalna nekroliza nije zabilježena tokom primjene
kombinovane terapije.
c. Ekstrazavacija može uzrokovati crvenilo kože, bol, oticanje, pojavu
mjehurića, eksfolijaciju ili celulitis na mjestu ili oko mjesta
primjene infuzije.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Neutropenija i febrilna neutropenija
Monoterapija
U kliničkim studijama, neutropenija je dovela do odlaganja primjene doze
kod 13% pacijenata. Neutropenija 3. stepena je prijavljena kod 13%, a 4.
stepena kod 5% pacijenata. Ni kod jednog pacijenta nije bilo potrebno
smanjenje doze ili prekid liječenja zbog neutropenije.
U toku ovog liječenja može nastati teška i dugotrajna (≥ 1 nedjelje)
neutropenija koja može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija.
Febrilna neutropenija je prijavljena kod < 1% pacijenata (pogledati dio
4.2).
U populaciji pivotalne faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004), medijana
trajanja neutropenije 3. stepena ili 4. stepena bila je ograničena (1
nedjelja); 2% pacijenata imalo je neutropeniju 4. stepena koja je
trajala ≥ 7 dana. Manje od polovine pacijenata u pivotalnoj fazi 2 sa
neutropenijom 3. stepena ili 4. stepena imalo je vremenski povezane
infekcije, a većina vremenski povezanih infekcija bila je 1. stepena ili
2. stepena.
Kombinovana terapija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji,
primjena sljedeće doze je zbog neutropenije odložena kod 19% pacijenta.
Neutropenija 3. stepena je prijavljena kod 17% pacijenata, a
neutropenija 4. stepena je prijavljena kod 41% pacijenata. Kod dva posto
pacijenata doza se morala smanjiti, a kod < 1% pacijenta terapija sa
jednim ili više ispitivanih ljekova je zbog neutropenije prekinuta.
Febrilna neutropenija je prijavljena kod 20% pacijenata koji nijesu
primili primarnu profilaksu sa G-CSF (pogledati dio 4.2). Učestalost
febrilne neutropenije kod pacijenata koji su primili primarnu profilaksu
sa G-CSF bila je 13%.
Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije
Monoterapija
U kliničkim studijama, prijavljene su ozbiljne infekcije i
oportunističke infekcije kod 10% pacijenata, dok su sepsa ili septički
šok prijavljeni kod < 1% pacijenata. Najčešće prijavljivane
oportunističke infekcije su herpes zoster i herpes simplex.
Kombinovana terapija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji javile
su se ozbiljne infekcije, uključujući i oportunističke, kod 15%
pacijenata; sepsa, neutropenijska sepsa, septički šok ili bakterijemija
pojavili su se kod 4% pacijenata. Najčešće prijavljivane oportunističke
infekcije bile su infekcije herpes virusom.
Periferna neuropatija
Monoterapija
U kliničkim studijama neuropatija se tokom liječenja pojavila kod 57%
populacije, a periferna motorna neuropatija se pojavila kod 13%
pacijenata. Periferna neuropatija je dovela do prekida terapije kod 15%,
smanjenja doze kod 15% i odlaganja primjene doze kod 16% pacijenata. Kod
pacijenata kod kojih se javila periferna neuropatija medijana vremena do
pojave periferne neuropatije bila je 12 nedjelja. Medijana trajanja
liječenja pacijenata koji su liječenje prekinuli zbog periferne
neuropatije bila je 11 ciklusa.
Među pacijentima koji su razvili perifernu neuropatiju u pivotalnim
ispitivanjima faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004) i u randomizovanim
ispitivanjima faze 3 (SGN35-005 i C25001) u kojima se ispitivala
monoterapija, medijana praćenja od kraja liječenja do posljednje
procjene kretala se od 48,9 do 98 nedjelja. U vrijeme posljednje
procjene, kod većine pacijenta (82-85%) koji su razvili perifernu
neuropatiju, simptomi periferne neuropatije su se povukli ili
poboljšali. Medijana vremena od početka do povlačenja ili poboljšanja za
sve događaje iznosila je između 16 i 23,4 nedjelje.
U grupi pacijenata sa relapsom ili refraktornim HL ili sALCL koji su
ponovo liječeni lijekom Adcetris (SGN35-006), većina pacijenata (80%) je
takođe imalo poboljšanje ili nestanak simptoma periferne neuropatije u
vrijeme posljednje procjene.
Kombinovana terapija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji sa
AVD, neuropatija nastala tokom liječenja koja je zahtijevala
zbrinjavanje pojavila se kod 67% pacijenata; periferna motorna
neuropatija pojavila se kod 11% pacijenata. Periferna neuropatija
uzrokovala je prekid liječenja kod 7% pacijenata, smanjenje doze kod 21
pacijenata, a odlaganje primjene doze lijeka kod 1% pacijenata. Kod
pacijenata kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena
do pojave periferne neuropatije iznosila je 8 nedjelja od početka
liječenja. Pacijenti kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne
neuropatije, primili su, prije prekida primjene jednog ili više ljekova,
kombinovanu terapiju lijekom Adcetris+AVD (A+AVD) sa medijanom broja
primijenjenih doza koja je iznosila 8.
Među pacijentima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana
vremena od kraja liječenja do posljednje posjete iznosila je oko 91
nedjelju. Pri posljednjoj posjeti, većina pacijenata (76%) kod kojih se
pojavila periferna neuropatija prijavila je povlačenje ili poboljšanje
simptoma periferne neuropatije. Medijana vremena od pojave do povlačenja
ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosila 10 nedjelja
(u rasponu od 0 do 139 nedjelja).
U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji sa
CHP, neuropatija nastala tokom liječenja koja je zahtijevala
zbrinjavanje pojavila se kod 52% pacijenata; periferna motorna
neuropatija pojavila se kod 9% pacijenata. Periferna neuropatija
uzrokovala je prekid liječenja kod 1% pacijenata, smanjenje doze kod 7%,
a odlaganje primjene doze lijeka kod < 1% pacijenata. Kod pacijenata kod
kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena do pojave
periferne neuropatije iznosila je 9,1 nedjelju od početka liječenja.
Pacijenti kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije,
primili su, prije prekida primjene jednog ili više lijekova, kombinovanu
terapiju lijekom Adcetris+CHP (A+CHP) sa medijanom broja primijenjenih
doza koji je iznosila 5.
Među pacijentima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana
vremena od kraja liječenja do posljednje posjete iznosila je oko 177
nedjelja. Pri posljednjoj posjeti, 64% pacijenata kod kojih se pojavila
periferna neuropatija prijavilo je povlačenje ili poboljšanje simptoma
periferne neuropatije. Medijana vremena od pojave do povlačenja ili
poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosila 19,0 nedjelja (u
rasponu od 0 do 205 nedjelja).
Reakcije povezane sa infuzijom
Monoterapija
Reakcije povezane sa infuzijom kao što su glavobolja, osip, bol u
leđima, povraćanje, drhtavica, mučnina, dispneja, pruritus i kašalj su
prijavljene kod 12% pacijenata. Zabilježene su anafilaktičke reakcije
(pogledati dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati,
ali nijesu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i
bronhospazam.
Kombinovana terapija
Reakcije povezane sa infuzijom, kao što su glavobolja, osip, bol u
leđima, povraćanje, drhtavica, mučnina, dispneja, pruritus, kašalj, bol
na mjestu primjene infuzije i pireksija, prijavljene su kod 8%
pacijenata. Zabilježene su anafilaktičke reakcije (pogledati dio 4.4).
Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nijesu ograničeni
na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.
Imunogenost
U kliničkim studijama, pacijenti su periodično testirani na antitijela
na brentuksimab vedotin elektrohemiluminiscentnim imuno metodama.
Prijavljena je povećana incidenca reakcija povezanih sa infuzijom kod
pacijenata sa stalno pozitivnim antitijelima na brentuksimab vedotin u
poređenju sa pacijentima kod kojih su antitijela prolazno pozitivna ili
negativna.
Prisustvo antitijela na brentuksimab vedotin nije povezano sa klinički
značajnim smanjenjem koncentracija brentuksimab vedotina u serumu i nije
dovelo do smanjenja efikasnosti brentuksimab vedotina. Iako prisustvo
antitijela na brentuksimab vedotin ne ukazuje na nastanak reakcija
povezanih sa infuzijom, veća incidenca reakcija povezanih sa infuzijom
bila je primijećena kod pacijenata koji su stalno imali pozitivna ADA u
odnosu na pacijente kod kojih su ADA bila prolazno pozitivna i onih kod
kojih ADA nikad nijesu bila pozitivna.
Ispitivanje monoterapije C25002
Kod pedijatrijskih pacijenata koji su potvrđeno bili pozitivni na
antitijela na lijek pokazao se trend povećanog klirensa brentuksimab
vedotina. Nijedan pacijent uzrasta < 12 godina (0 od 11) nije postao
trajno pozitivan na antitijela na lijek, dok su trajno pozitivna na
antitijela na lijek postala 2 pacijenta uzrasta ≥ 12 godina (2 od 23).
Ispitivanje kombinovane primjene C25004
Stopa ADA-pozitivnih ispitanika bila je niska u ispitivanju C25004; 4
pacijenta (uzrasta ≥ 12 godina) od 59 pacijenata postali su prolazno
pozitivni na ADA, a nijedan pacijent nije postao trajno pozitivan na
ADA. Zbog malog broja pacijenata prolazno pozitivnih na ADA, uticaj ADA
na efikasnost je neuvjerljiva.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje monoterapije C25002
Bezbjednost primjene je procijenjena u ispitivanju faze 1/2 na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 7-17 godina (n=36) sa relapsnim
ili refraktornim (r/r) HL i sALCL (pogledati dio 5.1). U ovoj studiji,
kod 36 pacijenata, nijesu zabilježena nova bezbjednosna pitanja.
Ispitivanje kombinovane primjene C25004
Bezbjednost primjene je procijenjena tokom otvorene, multicentrične
studije na 59 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6-17 godina sa
prethodno neliječenim klasičnim CD30+ HL u uznapredovalom stadijumu u
kombinaciji sa hemioterapijom (pogledati dio 5.1). U ovom ispitivanju
nijesu prijavljeni novi bezbjednosni problemi. Najčešća ozbiljna
neželjena reakcija prijavljena u ovom ispitivanju bila je febrilna
neutropenija (17%). Profilaksa G-CSF-om razmatrana je prema ljekarskom
nahođenju. Događaji periferne neuropatije (prema standardizovanom MedDRA
upitniku) prijavljeni su kod 24 % pedijatrijska pacijenta u ovom
ispitivanju.
Stariji pacijenti
Monoterapija
Bezbjednosni profil lijeka kod starijih pacijenata je bio konzistentan
sa onim kod odraslih pacijenata. Međutim, stariji pacijenti mogu biti
podložniji događajima kao što su upala pluća, neutropenija i febrilna
neutropenija.
Kombinovana terapija
Incidenca neželjenih događaja kod starijih pacijenata, (≥ 60 godina; n =
186 [21%]) bila je slična u svim terapijskim režimima. Ozbiljniji
neželjeni događaji i prilagođavanje doziranja (uključujući odlaganje
doze, smanjenje doze i prekid liječenja) bile su češće prijavljene kod
starijih pacijenata u poređenju sa ukupnom ispitivanom populacijom.
Starija životna dob bila je faktor rizika za razvoj febrilne
neutropenije kod pacijenata u oba režima liječenja. Kod starijih
pacijenata koji su primili primarnu profilaksu sa G-CSF incidenca
neutropenije i febrilne neutropenije bila je manja u poređenju sa
pacijentima koji nijesu primili primarnu profilaksu sa G-CSF.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom Adcetris. U slučaju
predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog neželjenih
reakcija, posebno neutropenije i potrebno je primijeniti suportivnu
terapiju (pogledati dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; monoklonska antitijela
ATC kod: L01FX05
Mehanizam dejstva
Brentuksimab vedotin je ADC kojim se antineoplastični lijek selektivno
dostavlja u tumorske ćelije koje eksprimiraju CD 30 antigen i dovodi do
apoptoze tih ćelija. Pretklinički podaci pokazuju da biološko djelovanje
brentuksimab vedotina uključuje nekoliko koraka. Vezivanjem ADC za CD30
na površini ćelije započinje internalizacija ADC-CD30 kompleksa, koji se
zatim prenosi u lizozomski dio. U ćeliji se proteolitičkim cijepanjem iz
kompleksa oslobađa jedina definisana aktivna supstanca, MMAE. Vezivanje
MMAE za tubulin narušava mrežu mikrotubula unutar ćelije, izaziva zastoj
ćelijskog ciklusa i dovodi do apoptoze tumorskih ćelija koje
eksprimiraju CD30 antigen.
Tumorske ćelije klasičnog HL, sALCL i podtipova CTCL (uključujući MF i
pcALCL) eksprimiraju CD30 kao antigen na svojoj površini nezavisno od
stadijuma bolesti, linije liječenja ili statusa transplanta. Ove
karakteristike čine CD30 pogodnom metom za terapijske intervencije. Zbog
svog mehanizma dejstva usmjerenog na CD30, brentuksimab vedotin može da
nadjača hemiorezistenciju, jer je CD30 dosljedno izražen kod pacijenata
koji su refraktorni na više različitih antineoplastičnih ljekova, bez
obzira na prethodni status transplantacije. Mehanizam dejstva
brentuksimab vedotina usmjeren na CD30, dosljedno eksprimiranje CD30
tokom cijelog trajanja klasičnog HL, sALCL i CD30+ CTCL bolesti kao i
terapijski rasponi i klinički dokazi kod maligniteta pozitivnih na CD30
nakon višestrukih linija liječenja čine biološku osnovu za primjenu
brentuksimab vedotina kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim
oblikom klasičnog HL, sALCL sa prethodnim ASCT (eng. autologous stem
cell transplant, ASCT) ili bez njega i CD30+ CTCL nakon 1 prethodne
sistemske terapije.
Nije isključeno da i druge funkcije antitijela doprinose ovom mehanizmu
dejstva.
Farmakodinamska dejstva
Elektrofiziologija srca
Procjena bezbjednosti primjene lijeka po srce je sprovedena kod 46 od
ukupno 52 pacijenta sa hematološkim malignitetima sa eksprimiranim CD30
koji su primali 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svake 3 nedjelje u
sklopu otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze I sa jednom grupom
pacijenata. Primarni cilj bio je procjena dejstva brentuksimab vedotina
na repolarizaciju srčanih komora, a predefinisana primarna analiza bila
je promjena QTc od početne do više vremenskih tačaka u ciklusu 1.
Gornji 90% interval pouzdanosti (CI) srednje vrijednosti dejstva na QTc
interval iznosio je < 10 milisekundi u svakom ciklusu 1 i ciklusu 3
nakon početne vremenske tačke. Ovi podaci pokazuju da nema klinički
važnog produženja QT intervala uzrokovanog brentuksimab vedotinom
primijenjenim u dozi od 1,8 mg/kg svake 3 nedjelje kod pacijenata sa
malignitetom koji imaju CD30-ekspresiju.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Hočkinov limfom
Ispitivanje C25003
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris ocijenjeni su u randomizovanom,
otvorenom, multicentričnom ispitivanju sa dvije grupe na 1334 pacijenata
sa prethodno neliječenim, uznapredovalim HL, u kombinaciji sa
hemioterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D]
[AVD]). Pacijenti sa nodularnim predominantno limfocitnim HL (NLPHL)
bili su isključeni iz ispitivanja. Svi pacijenti su imali histološki
potvrđenu CD30 pozitivnu bolest. Šezdeset dva posto pacijenata imalo je
ekstranodalnu bolest. Od 1334 pacijenata, 664 je randomizovano u grupi
koja je primala lijek Adcetris + AVD, a 670 je randomizovano na ABVD
(doksorubicin [A], bleomicin [B], vinblastin [V] i dakarbazin [D]) i
stratifikovano po broju rizičnih faktora prema Međunarodnom projektu za
procjenu prognostičkih faktora (engl. International Prognostic Factor
Project - IPFP) i regijama. Pacijenti su 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog
ciklusa primali 1,2 mg/kg lijeka Adcetris u obliku 30 minutne infuzije +
doksorubicin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m² i dakarbazin 375 mg/m².
Medijana primljenih ciklusa bila je 6 (raspon 1 do 6 ciklusa). U tabeli
6 su sažete početne karakteristike pacijenata i bolesti. Nije bilo
značajnih razlika u karakteristikama pacijenata i bolesti između dva
kraka ispitivanja.
Tabela 6: Sažeti prikaz početnih karakteristika pacijenata i bolesti u
ispitivanju faze III kod prethodno neliječenih pacijenata sa HL
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Karakteristike pacijenata | Adcetris + AVD | ABVD |
| | | |
| | n=664 | n=670 |
+:=================================+:=================+:==========+:==============+
| Medijana životnog doba (raspon) | 35 godina | 37 godina (18-83) |
| | (18-82) | |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Pacijenti starosti ≥ 65 godina, | 60 (9) | 62 (9) |
| n (%) | | |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Pol, n (%) | 378 M (57) | 398 M (59) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| | 286 Ž (43) | 272 Ž (41) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| ECOG status, n (%) | | |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| 0 | 376 (57) | 378 (57) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| 1 | 260 (39) | 263 (39) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| 2 | 28 (4) | 27 (4) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Nedostaju podaci | 0 | 2 |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Karakteristike bolesti | 0,92 m. | 0,89 m. (0,0-81,4) |
| | (0,1-21,4) | |
| Medijana vremena od dijagnoze | | |
| HL-a do prve doze (raspon) | | |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Stadijum^(a) bolesti pri | 237 (36) | 246 (37) |
| dijagnozi HL-a, n (%) | | |
| | 425 (64) | 421 (63) |
| III | | |
| | 1 (<1) | 1 (<1) |
| IV | | |
| | 0 | 2 (<1) |
| Nije primjenljivo | | |
| | 411 (62) | 416 (62) |
| Nedostaju podaci | | |
| | | |
| Ekstranodalna bolest pri | | |
| dijagnozi, n (%) | | |
+----------------------------------+------------------+-----------+---------------+
| IPFP^(b) faktori rizika, n (%) | | |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| 0-1 | 141 (21) | 141 (21) |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| 2-3 | 354 (53) | 351 (52) |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| 4-7 | 169 (25) | 178 (27) |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| Zahvaćenost kostne srži u | 147 (22) | 151 (23) |
| vrijeme dijagnoze ili | | |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| uključivanja u ispitivanje, n | | |
| (%) | | |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| B simptomi^(a), n (%) | 400 (60) | 381 (57) |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
^(a)Određivanje stadijuma prema Ann Arbor
^(b)IPFP = Međunarodni projekat za procjenu prognostičkih faktora
Primarni cilj ispitivanja C25003 je bio modifikovano preživljavanje bez
progresije bolesti (mPFS), prema grupi za nezavisnu procjenu (engl.
independent review facility, IRF), definisano vremenom proteklim od
randomizacije do progresije bolesti, smrti ili dokaza o nepotpunom
odgovoru na terapiju (non-CR) prema IRF nakon završetka primjene prve
linije terapije, praćeno sljedećom antitumorskom terapijom. Trenutak
modifikovanog događaja bio je datum prve PET pretrage nakon završetka
prve linije terapije koja je pokazala odsutstvo kompletnog odgovora
(CR), definisano Deauville-ovim skorom ≥ 3. Medijana modifikovanog PFS-a
prema IRF procjeni nije postignuta ni u jednoj terapijskoj grupi.
Rezultati u grupi pacijenata sa namjerom liječenja (ITT) pokazali su
statističko poboljšanje u modifikovanom PFS-u za terapijski režim lijek
Adcetris + AVD, uz stratifikovani odnos rizika od 0,770 (95% CI, 0,603;
0,983, p = 0,035), što ukazuje na 23% manji rizik modifikovanih PFS
događaja pri primjeni režima lijeka Adcetris + AVD naspram terapije sa
ABVD.
U Tabeli 7 su prikazani rezultati efikasnosti prema modifikovanom PFS i
ukupnom preživljavanju (OS) u ITT populaciji.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti kod prethodno neliječenih pacijenata sa
HL-om liječenih dozom od 1,2 mg/kg lijeka Adcetris + AVD 1. i 15. dana
28-dnevnog ciklusa (ITT)
+--------------------+----------------------------------------------------------+
| | Grupa pacijenata sa namjerom liječenja (engl. Intent to |
| | Treat, ITT) |
+:===================+:================:+:================:+:==================:+
| | Adcetris + AVD | ABVD n=670 | Stratifikova-ni |
| | | | odnos rizika i |
| | n=664 | | p-vrijednost |
+--------------------+------------------+------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 117 (18) | 146 (22) | 0,77 |
| | | | |
| | | | (95% CI [0,60; |
| | | | |
| | | | 0,98]) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost= |
| | | | 0,035 |
+--------------------+------------------+------------------+ |
| Procijenjena | 82,1 | 77,2 | |
| mPFS^(a) prema IRF | | | |
| nakon 2 godine (%) | (95% CI | (95% CI | |
| | | | |
| | [78,8; 85,0]) | [73,7; 80,4]) | |
+--------------------+------------------+------------------+--------------------+
| Ukupno | 28 (4) | 39 (6) | 0,73 |
| preživljavanje^(b) | | | |
| | | | (95% CI [0,45; |
| Broj smrtnih | | | 1,18]) |
| ishoda (%) | | | p-vrijednost= |
| | | | 0,199 |
+--------------------+------------------+------------------+--------------------+
^(a)U vrijeme analize, medijana mPFS razdoblja praćenja za oba
terapijska režima je bila 24,6 mjeseci.
^(b)Podaci iz interim OS analize.
Grafički prikaz 1: Modifikovano preživljavanje bez progresije bolesti
prema IRF u ITT populaciji (lijek Adcetris + AVD u poređenju sa ABVD)
Vrijeme (u mjesecima) od randomizacije
cenzurisano cenzurisano
p-vrijednost log-rank testa: 0.035
Odnos rizika (95% CI): 0,770 (0,603, 0,983)
Broj događaja A+AVD: 117 ABVD: 146
Vrijednost modifikovanog pre življavanja bez
progresije bolesti
Svi ostali sekundarni ciljevi vezani za efikasnost, uključujući stopu CR
i ORR na kraju primanja randomizovane terapije, stopu CR na kraju prve
linije terapije, kao i stopu negativnih PET nalaza na kraju 2. ciklusa,
trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), trajanje potpune
remisije (engl. duration of complete remission, DOCR), preživljavanje
bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS,) i preživljavanje
bez događaja (engl. event-free survival, EFS), pokazivali su trend
prednosti u korist liječenja režimom lijeka Adcetris + AVDu ITT grupi
pacijenata.
Unaprijed određene analize podskupina modifikovanog PFS-a po IRF-u
nijesu pokazale klinički značajnu razliku između dva kraka liječenja u
starijoj populaciji (pacijenti ≥ 60 godina [n = 186]
[HR = 1,00, 95% CI (0,58; 1,72)] i ≥ 65 godina [n = 122] [HR = 1,01, 95%
CI (0,53; 1,94)]) i u kod pacijenata bez ekstranodalne proširenosti (n =
445) (HR = 1,04, 95% CI [0,67; 1,62]).
Rezultati prikupljeni do 1. juna 2021, otprilike 5 godina nakon
uključivanja posljednjeg pacijenta, pokazali su u ITT populaciji
statistički značajno poboljšanje OS-a u ADCETRIS + AVD terapijskoj grupi
u poređenju sa pacijentima liječenim s ABVD [HR = 0,59, 95% CI (0,396;
0,879)], vidjeti sliku 2.
U populaciji pacijenata u 3. stadijumu rezultati OS-a pokazali su
smanjenje rizika od smrti za 14% u skupini A+AVD u poređenju sa
pacijentima koji su primali ABVD (HR = 0,86, 95% CI [0,452; 1,648]); u
populaciji pacijenata u 4. stadijumu došlo je do smanjenja rizika od
smrti za 52% (HR = 0,48, 95% CI [0,286; 0,799]). Analiza OS-a za
podskupine nije pokazala klinički značajnu razliku između dvije skupine
liječenja za pacijente bez ekstranodalne proširenosti (n = 445) (HR =
1,18, 95% CI
[0,641; 2,187]).Medijana OS-a nije dosegnut ni za A+AVD niti za ABVD
pacijente [95% CI (NE, NE)].
Grafički prikaz 2: Ukupno preživljenje (ADCETRIS + AVD u usporedbi s
ABVD) (ITT, medijana praćenja 6 godina)
[]
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
P-vrijednost log rank testa: 0,009
Odnos rizika (95%C): 0,590 (0,396, 0,879)
Broj događaja A+AVD 39 ABVD:64
cenzurisano
cenzurisano
Deskriptivna analiza OS-a sprovedena je korišćenjem podataka s medijanom
praćenja od preko 7 godina za OS. U ITT populaciji manji udio pacijenata
randomizovanih na A + AVD je umrlo (44 smrtna slučaja, 7%) u poređenju
sa pacijentima randomizovanim na ABVD (67 smrtnih slučajeva, 10%; HR =
0,61, 95% CI [0,414; 0,892]). Slični procenti pacijenata u 3. stadijumu
randomizovanih na A + AVD (20 smrtnih slučajeva, 8%) i ABVD (20 smrtnih
slučajeva, 8%) je umrlo (HR = 1,00, 95% CI [0,540; 1,866]). Kod
pacijenata u 4. stadijumu, umro je manji udio randomizovanih na A + AVD
(24 smrtna slučaja, 6%), u poređenju sa pacijentima randomizovanim na
ABVD (46 smrtnih slučajeva, 11%; HR = 0,48, 95% CI [0,291; 0,784]).
Naknadnu hemioterapiju spasa (engl. salvage chemotherapy) (n = 66) i
hemioterapiju sa velikim dozama i transplantaciju (n = 36) je u ITT
grupi primilo 33% manje pacijenata koji su koristili lijek Adcetris +
AVD, u poređenju sa grupom koja je liječena ABVD-om (n = 99 i n = 54). U
grupi pacijenata sa bolešću u 4. stadijumu, naknadnu hemioterapiju spasa
primilo je 35% manje pacijenata (n = 45) koji su koristili lijek
Adcetris + AVD, u poređenju sa pacijentima koji su koristili ABVD (n =
69), a hemioterapiju sa velikim dozama i transplantaciju primilo je 22%
manje pacijenata (n = 29) koji su koristili lijek Adcetris + AVD, u
poređenju sa pacijentima koji su koristili ABVD (n = 37).
Ispitivanje SGN35-005
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris ocijenjeni su u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom multicentričnom ispitivanju
sa 2 grupe od 329 pacijenata sa HL-om sa rizikom od relapsa ili
progresije nakon ASCT-a. Pacijenti sa poznatom cerebralnom/meningealnom
bolešću, uključujući anamnezu PML-a, bili su isključeni iz ispitivanja.
Pogledati Tabelu 8 za karakteristike pacijenata. Od 329 pacijenata, njih
165 randomizovano je u grupi liječenja, a 164 u grupi primanja placeba.
U ispitivanju su pacijenti trebali da prime svoju prvu dozu nakon
oporavka od ASCT-a (između 30-45 dana od ASCT-a). Pacijenti su liječeni
sa 1,8 mg/kg lijeka Adcetris ili odgovarajućeg placeba intravenski tokom
30 minuta svake 3 nedjelje do 16 ciklusa.
Kriterijum za uključenje pacijenata bio je postojanje najmanje jednog od
sljedećih rizičnih faktora:
- HL koji je bio refraktoran na prvu liniju liječenja.
- Relapsni ili progresivni HL koji se dogodio < 12 mjeseci od završetka
prve linije liječenja.
- Ekstranodularna zahvaćenost u vrijeme relapsa prije ASCT-a,
uključujući ekstranodularno širenje nodularnih masa u susjedne vitalne
organe.
Tabela 8: Sažetak početnih karakteristika pacijenata i bolesti u
ispitivanju faze III HL-a nakon ASCT-a
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Karakteristike pacijenata | Adcetris | Placebo |
| | | |
| | n = 165 | n = 164 |
+:==================================+:========================+:========================+
| Medijana starosti, godine | 33 godine (18-71) | 32 godine (18-76) |
| (raspon) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol | 76 M (46%)/89 Ž | 97 M (59%)/67 Ž (41%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (54%) | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ECOG status | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 0 | 87 (53%) | 97 (59%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1 | 77 (47%) | 67 (41%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 | 1 (1%) | 0 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Karakteristike bolesti |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana broja prethodnih | 2 (2-8) | 2 (2-7) |
| hemioterapijskih režima | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (raspon) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena od dijagnoze | 18,7 m. (6,1-204,0) | 18,8 m. (7,4-180,8) |
| HL-a do prve doze | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (raspon) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum bolesti kod početne | | |
| dijagnoze HL-a | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum I | 1 (1%) | 5 (3%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum II | 73 (44%) | 61 (37%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum III | 48 (29%) | 45 (27%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum IV | 43 (26%) | 51 (31%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nepoznato | 0 | 2 (1%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Status PET snimanja prije ASCT-a | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NAKUPLJANJE FDG-a | 64 (39%) | 51 (31%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NEGATIVAN FDG | 56 (34%) | 57 (35%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NIJE URAĐENO | 45 (27%) | 56 (34%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ekstranodularna zahvaćenost u | 54 (33%) | 53 (32%) |
| vrijeme relapsa prije | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASCT-a | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| B simptomi^(a) | 47 (28%) | 40 (24%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji odgovor na terapiju | | |
| spasa prije ASCT-a^(b) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor | 61 (37%) | 62 (38%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor | 57 (35%) | 56 (34%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 47 (28%) | 46 (28%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HL status po završetku standardne | | |
| hemioterapije | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| prve linije liječenja^(b) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Refraktorni | 99 (60%) | 97 (59%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pojava relapsa <12 mjeseci | 53 (32%) | 54 (33%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pojava relapsa ≥ 12 mjeseci | 13 (8%) | 13 (8%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
a. Za refraktornu bolest, ili nakon progresije ili relapsa nakon prve
linije liječenja.
b. Faktori stratifikacije prilikom randomizacije.
Rezultati efikasnosti u trenutku primarne analize primarne mjere ishoda
prikazani su u Tabeli 9. Primarna mjera ishoda, PFS po IRF-u je
postignuta i pokazala se razlika medijana PFS-a od 18,8 mjeseci u korist
grupe sa liječenjem.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa HL-om sa povećanim
rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a, liječenih sa 1,8 mg/kg
lijeka Adcetris svake 3 nedjelje (ITT, primarna analiza)
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | Adcetris | Placebo | Stratifikovani |
| | | | odnos rizika |
| | n = 165 | n = 164 | (Hazard Ratio) |
+:==================+:=============:+:=============:+:==================:+
| | Medijana po IRF-u | |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | | | 0,57 |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| Preživljavanje | 42,9 mjeseci | 24,1 mjeseci | (95% CI [0,40; |
| bez progresije | | | 0,81]) |
| bolesti^(a) | (95% CI | (95% CI | |
| | [30,4; 42,9]) | [11,5; -]) | Stratifikovani |
| | | | log-rank test |
| | | | p=0,001 |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | Medijana po ispitivaču | |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | Nije | 15,8 mjeseci | 0,5 |
| | postignut | | |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | (95% CI | (95% CI [8,5; | (95% CI [0,36; |
| | [26,4; -]) | -]) | 0,70])^(b) |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| Ukupno | Broj smrtnih slučajeva (%) | |
| preživljavanje | | |
| +---------------+---------------+--------------------+
| | 28 (17) | 25 (15) | 1,15 |
| | | | |
| | | | (95% CI [0,67; |
| | | | 1,97] |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
a. U vrijeme primarne analize, medijana vremena praćenja za obije grupe
ispitanika je bila 30 mjeseci (raspon, 0 do 50).
b. Stratifikovani log-rank test nije izveden za PFS po istraživaču.
Sprovedene su unaprijed određene analize podgrupa za PFS po IRF-u, a u
odnosu na najbolji odgovor pacijenata na terapiju spasa prije ASCT-a,
statusa HL-a nakon prve linije terapije, godina, pola, početne tjelesne
mase, početnog ECOG funkcionalnog statusa, broju terapija prije ASCT-a,
geografskog područja, statusa PET snimanja prije ASCT-a, statusa B
simptoma nakon neuspjeha liječenja prve linije i statusa ekstranodularne
bolesti prije ASCT-a.
Analize su pokazale dosljedan trend prema koristi za pacijente koji su
primali lijek Adcetris u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo, sa izuzetkom pacijenata životne dobi ≥ 65 godina (n=8).
Nijesu zapažene razlike u kvalitetu života između grupe koja je primala
terapiju i grupe koja je primala placebo. Analiza korišćenja medicinskih
resursa (engl. Medical resource utilization, MRU) pokazala je da je broj
hospitalizacija i ambulantnih posjeta, kao i radnih dana/ostalih
aktivnosti propuštenih od strane pacijenata i njegovatelja bio niži kod
lijeka Adcetris, u poređenju sa placebom kod pacijenata sa HL-om sa
povećanim rizikom od relapsa.
Ažurirana analiza sprovedena nakon 3 godine praćenja pokazala je održano
poboljšanje PFS-a po IRF-u (HR = 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]).
Po završetku ispitivanja, oko 10 godina nakon uključivanja prvog
pacijenta u ispitivanje, PFS po ispitivaču i dalje je pokazivao korist
(HR = 0,51 [95% CI (0,37; 0,71)]). Rezultati ukupnog preživljavanja
konzistentni su sa onima prijavljenima u vrijeme primarne analize (HR =
1,11 [95% CI (0,72; 1,70)]). Grafički prikaz 3 pokazuje PFS po
ispitivaču u populaciji ITT u vrijeme završetka ispitivanja.
Grafički prikaz 3: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a po ispitivaču (ITT,
završetak ispitivanja)
[]
Post-hoc analiza faktora rizika
Sprovedene su post-hoc analize kako bi se ocijenio uticaj povećanog
rizika (broja faktora rizika) na kliničku korist (Tabela 10).
Reprezentativni faktori rizika za te analize bili su:
- HL koji se pojavio nakon < 12 mjeseci ili HL koji je bio refraktoran
na prvu liniju terapije,
- najbolji odgovor na posljednju terapiju spasa u obliku djelimične
remisije ili stabilne bolesti prema nalazima CT i/ili PET snimanja,
- ekstranodularna bolest u vrijeme relapsa prije ASCT-a,
- B simptomi u vrijeme relapsa prije ASCT-a,
- Dvije ili više prethodnih terapija spasa.
Rezultati ovih post-hoc analiza sugerišu povećanu kliničku korist kod
pacijenata sa dva ili više rizičnih faktora, ali ne i razliku zasnovanu
na bilo kojem od pojedinačnih faktora rizika. Kod pacijenata sa jednim
faktorom rizika za relaps ili progresiju bolesti nije zapažena korist u
smislu PFS-a ili OS-a.
Tabela 10: Sažetak PFS-a po IRF-u i OS-a po broju faktora rizika u
ispitivanju faze III HL-a nakon ASCT-a (primarna analiza)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti po IRF-u |
+:================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | Broj faktora rizika = 1 | Broj faktora rizika ≥ 2 | Broj faktora rizika ≥ 3 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Adcetris | Placebo | Adcetris | Placebo | Adcetris | Placebo |
| | | | | | | |
| | n = 21 | n = 28 | n = 144 | n = 136 | n = 82 | n = 84 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 9 (43) | 7 (25) | 51 (35) | 68 (50) | 32 (39) | 49 (58) |
| sa progresijom | | | | | | |
| bolesti ili | | | | | | |
| smrću^(a) (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Stratifikovani | 1,65 | 0,49 | 0,43 |
| odnos rizika | | | |
| (Hazard Ratio) | (95% CI [0,60; 4,55])^(b) | (95% CI [0,34; 0,71]) | (95% CI [0,27; 0,68]) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Broj faktora rizika | Broj faktora rizika | Broj faktora rizika |
| | | | |
| | = 1 | ≥ 2 | ≥ 3 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Adcetris | Placebo | Adcetris | Placebo | Adcetris | Placebo |
| | | | | | | |
| | n = 21 | n = 28 | n = 144 | n = 136 | n = 82 | n = 84 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj smrtnih | 5 (24) | 1 (4) | 23 (16) | 24 (18) | 15 (18) | 16 (19) |
| slučajeva^(c) | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Stratifikovani | 7,94 | 0,94 | 0,92 |
| odnos rizika | | | |
| (Hazard Ratio) | (95% CI [0,93; 68,06])^(b) | (95% CI [0,53; 1,67]) | (95% CI [0,45; 1,88]) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
a. Smrtni ishod bez prethodne progresije ili više od jedne propuštene
posjete za procjenu.
b. Označava rezultate nestratifikovane analize.
c. Slučajevi se odnose na smrt nastalu iz bilo kojeg razloga.
U vrijeme ažurirane analize (nakon 3 godine praćenja) za pacijente sa 2
ili više faktora rizika, hazard ratio za PFS po IRF-u bio je 0,49 (95%
CI [0,34; 0,71]), a hazard ratio za PFS po ispitivaču bio je 0,41 (95%
CI [0,29; 0,58]) (pogledati Grafičke prikaze 4 i 5).
Grafički prikaz 4: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a po IRF-u kod pacijenata
sa brojem faktora rizika ≥ 2 (3-godišnje praćenje)
Vrijeme od progresije ili smrti po IRF-u (mjeseci)
Vjerovatnoća izostanka događaja
Grafički prikaz 5: Kaplan-Meierova kriva PFS-a po ispitivaču kod
pacijenata sa brojem faktora rizika ≥ 2 (3-godišnje praćenje)
[]
Po završetku ispitivanja, otprilike 10 godina nakon uključivanja prvog
pacijenta u ispitivanje, odnos rizika za PFS po ispitivaču za pacijente
sa 2 ili više faktora rizika iznosio je 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]).
Odnos rizika za PFS po ispitivaču za pacijente sa 3 ili više faktora
rizika iznosio je 0,38 (95% CI [0,25; 0,59]). Rezultati ukupnog
preživljavanja ostali su u skladu sa onima zabilježenim u primarnoj
analizi.
Ispitivanje SG035-0003
Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Adcetris koji je primijenjen
kao monoterapija procijenjene su u multicentričnoj, pivotalnoj,
otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, kod 102 pacijenta sa
relapsom ili refraktornim oblikom HL. Pogledati Tabelu 11 za sažeti
prikaz osobina pacijenata i bolesti na početku ispitivanja.
Tabela 11: Sažeti prikaz osobina pacijenata i bolesti na početku
ispitivanja faze II relapsa ili refraktornog oblika HL
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osobine pacijenata | N = 102 |
+:==============================================+:====================================+
| Medijana uzrasta, godine (raspon) | 31 godina (15-77) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| pol | 48 M (47%)/54 Ž (53%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| ECOG status | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 0 | 42 (41%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 1 | 60 (59%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prethodni ASCT | 102 (100%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prethodni hemioterapijski režimi | 3,5 (1-13) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrijeme od ASCT do prvog relapsa nakon | 6,7 mjeseci (0-131) |
| transplantacije | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Histološki potvrđena bolest sa eksprimiranim | 102 (100%) |
| CD30 | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osobine bolesti |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Primarno refraktorna na prvu liniju | 72 (71%) |
| terapije^(a) | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Refraktorna na posljednju terapiju | 43 (42%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Početni B simptomi | 35 (33%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stadijum III kod početne dijagnoze | 27 (26%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stadijum IV kod početne dijagnoze | 20 (20%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
^(a.) Primarni refraktorni HL definiše se kao neuspjeh postizanja
potpune remisije ili progresija u roku od 3 mjeseca nakon završene prve
linije terapije.
Osamnaest (18) pacijenata (18%) primilo je 16 ciklusa lijeka Adcetris, a
medijana broja primljenih ciklusa bila je 9 (u rasponu od 1 do 16).
Odgovor na liječenje lijekom Adcetris procijenila je Grupa za nezavisnu
procjenu (IRF) pomoću revidiranih kriterijuma odgovora na terapiju za
maligne limfome (Cheson, 2007.). Za procjenu terapijskog odgovora,
pacijentima je urađen spiralni CT grudnog dijela, vrata, abdomena i
karlice, PET snimanje i klinička procjena. Procjene odgovora napravljene
su u 2., 4., 7., 10., 13. i 16. ciklusu, kao i PET snimanju u 4. i 7.
ciklusu.
Stepen objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) po
procjeni IRF- bio je 75% (76 od 102 pacijenta u grupi pacijenata
predviđenih za liječenje, [eng. ITT, intent-to-treat]), a smanjenje
tumora bilo je postignuto kod 94% pacijenata. Potpuna remisija (CR)
postignuta je kod 33% (34 od 102 pacijenta u grupi ITT). Medijana
ukupnog preživljavanja (OS) iznosila je 40,5 mjeseci (medijana trajanja
praćenja (vrijeme koje je prošlo do smrti ili posljednjeg kontakta) od
prve doze bila je 35,1 mjeseci (između 1,8 i 72,9+ mjeseci)).
Procijenjena ukupna stopa preživljavanja na 5 godina iznosila je 41%
(95% CI [31%, 51%]). Procjene ispitivača bile su generalno u skladu sa
nezavisnom procjenom snimaka. Od liječenih pacijenata, 8 pacijenata sa
odgovorom nastavilo je liječenje do transplantacije alogenih matičnih
ćelija. Za dodatne rezultate o efikasnosti, pogledati Tabelu 12.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom ili
refraktornim oblikom Hočkinovog limfoma liječenih dozom od 1,8 mg/kg
lijekom Adcetris svake 3 nedjelje
-----------------------------------------------------------------------
Najbolji klinički odgovor (n = 102 ) IRF n (%) 95% CI
------------------------------------ ------------------- --------------
Stepen objektivnog odgovora (CR + 76 (75) 64,9; 82,6
PR)
Potpuna remisija (CR) 34 (33) 24,3; 43,4
Djelimična remisija (PR) 42 (41) Nije
primjenjivo
Stepen kontrole bolesti (CR + PR + 98 (96) 90,3; 98,9
SD)
Trajanje odgovora Medijana po IRF 95% CI
Stepen objektivnog odgovora (CR + 6,7 mjeseci 3,6; 14,8
PR) ^(a)
Potpuna remisija (CR) 27,9 mjeseci 10,8; NE^(b)
Ukupno preživljavanje 95% CI
Medijana 40,5 mjeseci 28,7; 61,9
Procijenjena stopa 5-godišnjeg OS 41% 31%, 51%
-----------------------------------------------------------------------
a. Raspon DOR iznosio je 1,2+ mjeseci do 43+ mjeseci, a medijana
trajanja praćenja od prve doze za pacijente koji su postigli objektivni
odgovor (OR) prema IRF-u je iznosila 9,0 mjeseci.
^(b.) Ne može se procijeniti.
Istraživačka analiza kod svakog pojedinačnog pacijenta pokazala je da je
približno 64% pacijenata sa HL liječenih lijekom Adcetris u sklopu
kliničkog ispitivanja SG035-0003 imalo kliničku korist, koja se mjerila
dužim preživljavanjem bez progresije bolesti (eng. progression free
survival, PFS), u poređenju sa posljednjom linijom terapije koju su
prethodno primili.
Od 35 pacijenata (33%) koji su imali B simptome na početku, kod 27
pacijenata (77%) simptomi su se potpuno povukli nakon početka liječenja
lijekom Adcetris, a medijana od početka liječenja je iznosila 0,7
mjeseci.
Podaci kod pacijenata sa HL koji nijesu kandidati za transplantaciju
stem ćelija (SCT)
Ispitivanje C25007
Studija faze IV sa jednom grupom sprovedena je kod pacijenata sa
relapsnim ili refraktornim HL (n=60), koji su prethodno primili bar
jedan hemioterapijski režim i u vrijeme prve primjene lijeka Adcetris
nijesu smatrani kandidatima za SCT ili hemioterapiju koja uključuje više
ljekova. Pacijenti koji su ispunjavali kriterijume nijesu trebali
prethodno da dobiju SCT. Medijana broja ciklusa je bila 7 (u rasponu od
1 do 16 ciklusa). Pacijenti su liječeni sa 1,8 mg/kg lijeka Adcetris,
svake 3 nedjelje.
Prema IRF, stopa objektivnog odgovora (ORR) u ITT populaciji ispitanika
je iznosila 50% (95% CI [37%, 63%]). Najbolji ukupni odgovor za CR je
bio prijavljen kod 7 pacijenata (12%); PR je prijavljen kod 23 pacijenta
(38%). Među tih 30 pacijenata, medijana vremena odgovora, definisana kao
vrijeme od primjene prve doze do najranijeg PR ili CR je bila 6 nedjelja
(u rasponu od 5 do 39 nedjelja). Medijana vremena najboljeg ukupnog
odgovora, definisana kao vrijeme od primjene prve doze do klinički
najboljeg odgovora za CR ili PR je bila 11 nedjelja (raspon, 5 do 60
nedjelja). Dvadeset osam (28) pacijenata (47%) je bilo na
transplantaciji (SCT) nakon medijane od 7 ciklusa (raspon, 4 do 16
ciklusa) liječenja lijekom Adcetris. Trideset dva pacijenta (53%) koji
nijesu bili podvrgnuti transplantaciji (SCT) je takođe primilo lijek
Adcetris za medijanu od 7 ciklusa (raspon, 1 do 16 ciklusa).
Od 60 ispitanika, 49 pacijenata (82%) je prethodno primilo >1 terapije
za liječenje karcinoma i 11 pacijenata (18%) je primilo 1 prethodnu
terapiju za liječenje karcinoma. Prema IRF, ORR je bio 51% (95% CI [36%,
66%]) za pacijente koji su primili >1 prethodne terapije za liječenje
karcinoma i 45% (95% CI [17%, 77%]) za pacijente koji su prethodno
primili 1 prethodnu terapiju za liječenje karcinoma. Za pacijente koji
su primili >1 prethodne terapije za liječenje karcinoma, najbolji ukupni
odgovor za CR prijavljen je kod 6 pacijenata (12%); PR je prijavljen kod
19 pacijenata (39%). Za pacijente koji su primili 1 prethodnu terapiju
za liječenje karcinoma, CR je prijavljen kod 1 pacijenta (9%) i PR je
prijavljen kod 4 pacijenta (36%). Od 49 pacijenata koji su primili >1
prethodne terapijske linije, kod njih 22 (45%) je kasnije urađena
transplantacija (SCT); od 11 pacijenata koji su prethodno primili 1
terapijsku liniju, kod 6 pacijenata (55%) je kasnije urađena
transplantacija (SCT).
Podaci su bili prikupljeni od pacijenata (n=15) u fazi I ispitivanja
povećanja doze i kliničke farmakologije, kao i od pacijenata u NPP
(n=26) sa relapsom ili refraktornim HL kojima nije izvršena
transplantacija autolognih matičnih ćelija (ASCT), a koji su bili
liječeni dozom od 1,8 mg/kg lijeka Adcetris svake 3 nedjelje.
Početne osobine pacijenata pokazale su da je više prethodnih režima
hemioterapije (medijana od 3 sa rasponom od 1 do 7) bilo neuspješno
prije prve primjene lijeka Adcetris. Pedeset devet procenata (59%)
pacijenata je imalo bolest u uznapredovalom stadijumu (stadijum III ili
IV) u vrijeme postavljanja dijagnoze.
Rezultati ovih ispitivanja faze I i iskustva iz NPP pokazali su da se
kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim HL bez prethodne ASCT mogu
postići klinički značajni odgovori, kako je dokazano objektivnom stopom
odgovora prema procjeni ispitivača od 54% i stopom potpune remisije od
22% nakon medijane od 5 primljenih ciklusa brentuksimab vedotina.
Ispitivanje SGN35-006 (ispitivanje ponovnog liječenja)
Efikasnost ponovnog liječenja kod pacijenata koji su prethodno postigli
odgovor (CR ili PR) na terapiju lijekom Adcetris procijenjena je u
otvorenom multicentričnom ispitivanju faze II. Dvadeset pacijenata sa
relapsom ili refraktornim HL-om primilo je početnu dozu od 1,8 mg/kg, a
jedan pacijent je primio početnu dozu od 1,2 mg/kg lijeka Adcetris
primijenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedjelje. Medijana
broja ciklusa iznosila je 7 (raspon od 2 do 37 ciklusa). Od 20
pacijenata sa HL-om koji su mogli da budu procijenjeni, njih 6 (30%) je
postiglo potpunu remisiju (CR), a 6 (30%) je postiglo djelimičnu
remisiju (PR), što čini stopu objektivnog odgovora od 60%. Medijana
trajanja odgovora iznosila je 9,2 mjeseci kod pacijenata kod kojih je
postignut objektivni odgovor (CR+PR), odnosno 9,4 mjeseci kod pacijenata
kod kojih je postignuta potpuna remisija (CR).
Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija
Ispitivanje SGN35-014
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris ocijenjene su u randomizovanom,
dvostruko slijepom, aktivno kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju
sa dvostrukim placebom kod 452 pacijenta sa prethodno neliječenim CD30+
PTCL-om u kombinaciji sa ciklofosfamidom [C], doksorubicinom [H] i
prednizonom [P] (CHP). Za uključivanje u ispitivanje bila je nužna
ekspresija CD30 ≥ 10 % po imunohistohemijskoj analizi. Uključeni su samo
pacijenti sa CD30 + PTCL-om koji su bili prihvatljivi za režim zasnovan
na ciklofosfamidu [C], doksorubicinu [H], vinkristinu [O] i prednizonu
[P] (CHOP). Kombinacija Adcetris + CHP nije ispitana za sve podtipove
PTCL-a. Vidjeti Tabelu 13 u kojoj su navedeni uključeni podtipovi
PTCL-a. Od 452 pacijenta, 226 je nasumično odabrano za liječenje lijekom
Adcetris + CHP, a 226 pacijenata je nasumično odabrano za liječenje
lijekom CHOP. Randomizacija je stratifikovana ALK-pozitivnim sALCL-om u
odnosu na sve ostale podtipove i rezultatom Međunarodnog prognostičkog
indeksa (engl. International Prognostic Indeks, IPI). Pacijenti su
liječeni lijekom Adcetris koji se daje kao intravenska infuzija tokom 30
minuta 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u trajanju od 6 do 8 ciklusa +
CHP. Medijana broja primljenih ciklusa bila je 6 (raspon, 1 do 8
ciklusa); 70% pacijenata dobilo je 6 ciklusa liječenja, a 18% pacijenata
8 ciklusa liječenja. U Tabeli 13 se navodi sažeti prikaz početnih
karakteristika pacijenata i bolesti.
Tabela 13: Sažeti prikaz početnih osobina pacijenata i bolesti kod
prethodno neliječenih pacijenata u PTCL studiji faze III (ITT i sALCL)
+-----------------------+-----------------------+-----------------------------+
| | ITT populacija | sALCL populacija^(b) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Karakteristike | Adcetris+ | CHOP | Adcetris + | CHOP |
| pacijenta | CHP | | CHP | |
| | | n=226 | | n=154 |
| | n=226 | | n=162 | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Medijana starosti | 58,0 | 58,0 | 55,0 (18-85) | 54,0 (18-83) |
| (raspon) | (18‑85) | (18‑83) | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Pacijenti ≥ 65 god. | 69 (31) | 70 (31) | 38 (23) | 36 (23) |
| starosti (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Muški pol, n (%) | 133 (59) | 151 (67) | 95 (59) | 110 (71) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| ECOG status, n (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 0 | 84 (37) | 93 (41) | 58 (36) | 53 (34) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 1 | 90 (40) | 86 (38) | 62 (38) | 61 (40) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 2 | 51 (23) | 47 (21) | 41 (25) | 40 (26) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Karakteristike | | | | |
| bolesti | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Dijagnoza prema | | | | |
| lokalnoj procjeni, | | | | |
| n (%)^(a) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| sALCL | 162 (72) | 154 (68) | 162 (100) | 154 (100) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| ALK-pozitivno | 49 (22) | 49 (22) | 49 (30) | 49 (32) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| ALK-negativno | 113 (50) | 105 (46) | 113 (70) | 105 (68) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Periferni | 29 (13) | 43 (19) | NA | NA |
| T-ćelijski limfom | | | | |
| | | | | |
| (PTCL-NOS) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Angioimunoblastični | 30 (13) | 24 (11) | NA | NA |
| T-ćelijski limfom | | | | |
| (AITL) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Leukemija/limfom | 4 (2) | 3 (1) | NA | NA |
| T-ćelija odraslih | | | | |
| (ATLL) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Enteropatski limfom | 1 (0) | 2 (1) | NA | NA |
| T-ćelija (EATL) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Medijana vremena od | 0,8 (0, | 0,9 (0, | 0,8 (0, 19) | 0,9 (0, 10) |
| dijagnoze do prve | 19) | 10) | | |
| doze, mjeseci | | | | |
| (raspon) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum bolesti | | | | |
| pri početnoj | | | | |
| dijagnozi PTCL, n | | | | |
| (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum I | 12 (5) | 9 (4) | 12 (7) | 7 (5) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum II | 30 (13) | 37 (16) | 22 (14) | 27 (18) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum III | 57 (25) | 67 (30) | 29 (18) | 46 (30) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum IV | 127 (56) | 113 (50) | 99 (61) | 74 (48) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| IPI rezultat | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 0 | 8 (4) | 16 (7) | 7 (4) | 14 (9) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 1 | 45 (20) | 32 (14) | 34 (21) | 18 (12) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 2 | 74 (33) | 78 (35) | 58 (36) | 60 (39) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 3 | 66 (29) | 66 (29) | 37 (23) | 40 (26) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 4 | 29 (13) | 25 (11) | 22 (14) | 16 (10) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 5 | 4 (2) | 9 (4) | 4 (2) | 6 (4) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Ekstranodularna | | | | |
| zahvaćenost u | | | | |
| vrijeme dijagnoze, | | | | |
| n (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| ≤ 1 mjesto | 142 (63) | 146 (65) | 94 (58) | 95 (62) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| >1 mjesto | 84 (37) | 80 (35) | 68 (42) | 59 (38) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Početna biopsija | | | | |
| kostne srži – | | | | |
| zahvaćenost | | | | |
| limfoma, n (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Da | 30 (13) | 34 (15) | 15 (9) | 13 (8) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Ne | 196 (87) | 192 (85) | 147 (91) | 141 (92) |
+=======================+===========+===========+==============+==============+
^(a.) Prema 2008 WHO klasifikaciji.
^(b.) Za pacijente sa lokalno dijagnostikovanim sALCL.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju SGN35-014 bila je PFS prema IRF-u,
definisana kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prve evidencije
progresivne bolesti, smrti zbog bilo kojeg uzroka, ili primanja naknadne
antitumorske terapije za liječenje rezidualne ili progresivne bolesti, u
zavisnosti od toga šta se prvo pojavi. Primanje konsolidacijske
radioterapije nakon liječenja, hemoterapije nakon liječenja u svrhu
mobilizacije perifernih matičnih ćelija ili konsolidacijska autologna
ili alogena transplantacija matičnih ćelija nijesu se smatrali
progresijom bolesti ili započinjanjem nove antitumorske terapije.
Ključne sekundarne mjere ishoda uključuju PFS prema IRF-u za pacijente
sa centralno potvrđenim sALCL-om, stopom CR-a prema IRF-u nakon
završetka liječenja u sklopu ispitivanja, OS-om i ORR-om prema IRF-u
nakon završetka liječenja u sklopu ispitivanja koji su testirani prema
postupku ispitivanja sa fiksnim redosljedom nakon statističkog značaja
PFS-a prema IRF-u.
Ispunjene su primarne mjere ishoda i zaštićene od grešaka tipa alfa,
ključne sekundarne mjere ishoda, koje su hijerarhijski ocijenjene.
Medijana PFS-a prema IRF-u za ITT populaciju iznosila je 48,2 mjeseci u
grupi ADCETRIS + CHP u odnosu na 20,8 mjeseci u grupi CHOP.
Stratifikovani odnos rizika bio je 0,71 (95% CI: 0,54; 0,93; p = 0,011),
što ukazuje na 29% smanjenje rizika od PFS događaja za ADCETRIS + CHP u
poređenju sa CHOP-om. Za ukupno preživljavanje stratifikovani odnos
rizika bio je 0,66 (95% CI: 0,46; 0,95, p = 0,024), a smanjenje rizika
od OS događaja za ADCETRIS + CHP u poređenju sa CHOP-om iznosilo je 34%.
PFS prema IRF-u za pacijente sa centralno potvrđenim sALCL-om bila je
unaprijed određena ključna sekundarna mjera ishoda. Medijana PFS-a prema
IRF-u iznosila je 55,7 mjeseci u grupi ADCETRIS + CHP u odnosu na 54,2
mjeseci u grupi CHOP. Stratifikovani odnos rizika bio je 0,59 (95% CI:
0,42; 0,84), što je kompatibilno sa statistički značajnim smanjenjem
rizika od pojave PFS događaja za 41% za ADCETRIS + CHP u poređenju sa
CHOP-om (p-vrijednost = 0,003); vidjeti Grafički prikaz 6 i Tabelu 14.
Za pacijente sa lokalno dijagnostikovanim sALCL-om izvršene su analize
podgrupa. Za ukupno preživljavanje stratifikovani odnos rizika bio je
0,54 (95% CI: 0,34; 0,87), a smanjenje rizika od OS događaja za
ADCETRIS + CHP u poređenju sa CHOP-om iznosilo je 46%; vidjeti Grafički
prikaz 7. Na kraju liječenja, stopa CR-a prema procjeni IRF-a bila je
71,0% za pacijente u grupi ADCETRIS+CHP, u poređenju s 53,2% za
pacijente u grupi CHOP s razlikom od 17,7% (95% CI: 7,2%; 28,3%). Na
kraju liječenja, stopa ORR-a prema procjeni IRF-a bila je 87,7% za
pacijente u grupi ADCETRIS+CHP, u poređenju sa 70,8% za pacijente u
grupi CHOP, sa razlikom od 16,9% (95% CI: 8,1%; 25,7%). U podgrupi
pacijenata sa ALK+ sALCL i ALK- sALCL, stratifikovani odnos rizika za
PFS prema IRF-u bio je 0,29 (95% CI: 0,11; 0,79) odnosno 0,65 (95% CI:
0,44; 0,95).
Tabela 14: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa prethodno neliječenim
sALCL liječenih dozom od 1,8 mg/kg lijeka Adcetris 1. dana 3-nedjeljnog
ciklusa (primarna analiza)
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | ADCETRIS + CHP | CHOP |
| | | |
| | n=162^(a) | n=154^(a) |
+:=================================+:========================+:========================+
| PFS prema IRF |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa PFS | 56 (34) | 73 (48) |
| događajem, n (%) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS, mjeseci (95% CI) | 55,66 (48,20, NE) | 54,18 (13,44, NE) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,59 (0,42, 0,84) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,0031 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procijenjeni PFS (95% CI)^(d) | | |
| za: | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6 mjeseci | 88,0% | 68,4% |
| | | |
| | (81,8%, 92,2%) | (60,3%, 75,2%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 12 mjeseci | 78,7% | 60,3% |
| | | |
| | (71,4%, 84,4%) | (51,9%, 67,6%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24 mjeseca | 68,4% | 53,9% |
| | | |
| | (60,4%, 75,2%) | (45,5%, 61,5%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 36 mjeseci | 65,5% | 50,2% |
| | | |
| | (57,1%, 72,7%) | (41,6%, 58,1%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| OS^(e) |
+:=================================+:=======================:+:=======================:+
| Broj smrtnih ishoda (%) | 29 (18) | 44 (29) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS, mjeseci (95% CI) | NE (NE, NE) | NE (NE, NE) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,54 (0,34, 0,87) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c, f) | 0,0096 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| CR Stopa^(g) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % (95% CI) | 71% (63,3%, 77,8%) | 53% (45,0%, 61,3%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(f, h) | 0,0004 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ORR^(g) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % (95% CI) | 88% (81,6%, 92,3%) | 71% (62,9%, 77,8%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p- vrijednost^(f, h) | <0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
CR = potpuna remisija; IRF = Grupa za nezavisnu procjenu; NP: ne može se
procijeniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; PFS = preživljavanje bez
progresije bolesti.
a PFS prema IRF-u izračunava se na osnovu pacijenata sa centralno
potvrđenim sALCL-om, pri čemu je n = 163 pacijenata u grupi A+CHP arm i
n = 151 u grupi CHOP. OS, CR i ORR izračunavaju se na osnovu pacijenata
sa lokalno dijagnostikovanim sALCL-om.
b Odnos rizika (A+CHP/CHOP) i 95% intervali pouzdanosti se zasnivaju na
stratifikovanom Cox-ovom regresijskom modelu proporcionalnog rizika sa
faktorima stratifikacije (ALK-pozitivni sALCL u odnosu na sve ostale i u
odnosu na početne vrijednosti Međunarodnog prognostičkog indeksa [IPI]).
Odnos rizika < 1 govori u prilog grupi A+CHP.
c p-vrijednost izračunava se pomoću stratifikovanog log-rank testa.
d Stopa PFS-a se procjenjuje Kaplan-Meier-ovom metodom, a 95% interval
pouzdanosti izračunava se pomoću komplementarne metode log-log
transformacije.
e Medijana naknadnog praćenja OS-a u grupi A+CHP bila je 38,5 mjeseci; u
grupi CHOP bila je 41,0 mjeseci.
f p-vrijednost nije prilagođena za multiplicitet.
g Odgovor prema kriterijumima Međunarodne radne grupe za 2007. godinu na
kraju liječenja.
h p-vrijednost izračunava se pomoću stratifikovanog testa
Cochran-Mantel-Haenszel.
Grafički prikaz 6: Preživljavanje bez progresije bolesti prema IRF-u u
populaciji sALCL (ADCETRIS + CHP u poređenju s CHOP-om) (primarna
analiza)
[]
Grafički prikaz 7: Ukupno preživljavanje pacijenata u populaciji sALCL
(ADCETRIS + CHP u poređenju sa CHOP-om) (primarna analiza)
[]
*p-vrijednost nije prilagođena za multiplicitet.
Po završetku ispitivanja, više od 7 godina nakon uključivanja prvog
pacijenta, rezultati PFS-a po ispitivaču u ITT populaciji pokazivali su
30 % smanjenje rizika od PFS događaja u grupi koja je primala
Adcetris+CHP, u poređenju sa pacijentima liječenim CHOP-om (HR = 0,70
[95 % CI (0,53; 0,91)]). Rezultati PFS-a po ispitivaču u populaciji
sALCL pokazuju 45 % smanjenje rizika od PFS događaja u grupi koja je
primala Adcetris+CHP, u poređenju sa pacijentima liječenim CHOP-om (HR =
0,55 [95 % CI (0,39; 0,79)]).
Po završetku ispitivanja, rezultati ukupnog preživljavanja nastavili su
da pokazuju korist i bili su konzistentni sa onima prijavljenim u
vrijeme primarne analize. Rezultati ukupnog preživljavanja u ITT
populaciji ukazivali su na 28 % smanjenje rizika od smrti u grupi koja
je primala Adcetris+CHP, u poređenju sa pacijentima liječenim CHOP-om
(HR = 0,72 [95 % CI (0,53 do 0,99)]). Rezultati ukupnog preživljavanja u
populaciji sALCL pokazali su 34 % smanjenje rizika od smrti u grupi koja
je primala Adcetris+CHP, u poređenju sa pacijentima liječenim CHOP-om
(HR = 0,66 [95 % CI (0,43; 1,01)]); vidjeti Grafički prikaz 8.
Grafički prikaz 8: Ukupno preživljavanje pacijenata u populaciji sALCL
(ADCETRIS + CHP u poređenju sa CHOP-om) (završetak ispitivanja)
[]
Ispitivanje SG035-0004
Efikasnost i bezbjednosti primjene lijeka Adcetris koji je upotrebljavan
kao monoterapija procijenjeni su u otvorenom, multicentričnom
ispitivanju sa jednom grupom kod 58 pacijenata sa relapsom ili
refraktornim oblikom sALCL. Pogledati Tabelu 15 u daljem tekstu za
sažeti opis početnih osobina pacijenata i bolesti.
Tabela 15: Sažeti opis početnih osobina pacijenata i bolesti u
ispitivanju faze II relapsa ili refraktornog oblika sALCL
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osobine pacijenata | n = 58 |
+:==============================================+:====================================+
| Medijana uzrasta, godine (raspon) | 52 godine (14-76) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pol | 33 M (57%)/25 Ž (43%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| ECOG status^(a) | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 0 | 19 (33%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 1 | 38 (66%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prethodni ASCT | 15 (26%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prethodni hemioterapijski režimi (raspon) | 2 (1-6) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Histološki potvrđena bolest sa ekspresijom | 57 (98%) |
| CD30 | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bolest sa negativnom kinazom anaplastičnog | 42 (72%) |
| limfoma (ALK) | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Karakteristike bolesti |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Primarna refraktorna na prvu liniju | 36 (62%) |
| terapije^(b) | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Refraktorna na posljednju terapiju | 29 (50%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Relaps nakon posljednje terapije | 29 (50%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Početni B simptomi | 17 (29%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stadijum III kod početne dijagnoze | 8 (14%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stadijum IV kod početne dijagnoze | 21 (36%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
a. Jedan pacijent je imao početni ECOG status od 2, koji je bio
zabranjen protokolom pa je prikazan kao Nije zadovoljio kriterijume
uključenja.
^(b.) Primarni refraktorni sALCL definiše se kao neuspješno postizanje
kompletne remisije ili kao progresija u roku od 3 mjeseca nakon
završavanja prve linije terapije.
Medijana vremena od početne dijagnoze sALCL do prve doze lijeka Adcetris
iznosila je 16,8 mjeseci.
Deset (10) pacijenata (17%) je primilo 16 ciklusa lijeka Adcetris.
Medijana broja primljenih ciklusa bila je 7 (raspon, 1 do 16).
Odgovor na liječenje lijekom Adcetris procijenila je Grupa za nezavisnu
procjenu (IRF) pomoću revidiranih kriterijuma odgovora na terapiju
(Cheson, 2007.). Za procjenu terapijskog odgovora pacijentima je urađen
spiralni CT grudnog koša, vrata, abdomena i karlice, PET snimanje i
klinička procjena. Procjene odgovora napravljene su u 2., 4., 7., 10.,
13. i 16. ciklusu, kao i PET snimanje u 4. i 7. ciklusu.
Stopa objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni IRF-a bila je 86% (50 od
58 pacijenata u grupi pacijenata predviđenih za liječenje [ITT]).
Potpuna remisija (CR) postignuta je kod 59% (34 od 58 pacijenata u ITT
grupi), a smanjenje tumora (bilo kog stepena) kod 97% pacijenata.
Procijenjeno ukupno preživljavanje tokom 5 godina iznosilo je 60% (95%
CI [47%,73%]). Medijana vremena praćenja (vrijeme koje je prošlo do
smrti ili posljednjeg kontakta) od prve doze bila je 71,4 mjeseci.
Procjene ispitivača bile su generalno u skladu sa nezavisnom procjenom
snimaka. Od liječenih pacijenata, 9 pacijenata sa odgovorom nastavilo je
sa liječenjem do transplantacije alogenih matičnih ćelija (engl. stem
cell transplant, SCT), a 9 pacijenata sa odgovorom nastavilo je sa
liječenjem do transplantacije autolognih matičnih ćelija. Za dalje
rezultate o efikasnosti, pogledati Tabelu 16 i Grafički prikaz 9.
Tabela 16: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom ili
refraktornim oblikom sALCL liječenih dozom od 1,8 mg/kg lijeka Adcetris
svake 3 nedjelje
------------------------------------------------------------------------
Najbolji klinički odgovor (n = IRF n (%) 95% CI
58 )
-------------------------------- ----------------- ---------------------
Stepen objektivnog odgovora 50 (86) 74,6; 93,9
(CR + PR)
Potpuna remisija (CR) 34 (59) 44,9; 71,4
Djelimična remisija (PR) 16 (28) Nije primjenjivo
Stepen kontrole bolesti (CR + 52 (90) 78,8; 96,1
PR + SD)
Trajanje odgovora Medijana po IRF 95% CI
Stepen objektivnog odgovora 13,2 5,7; 26,3
(CR + PR) ^(a)
Potpuna remisija (CR) 26,3 13,2; NE^(b)
Preživljavanje bez progresije Medijana po IRF 95% CI
bolesti
Medijana 14,6 6,9; 20,6
Ukupno preživljavanje Medijana 95% CI
Medijana Nije 21,3; NE^(b)
postignuto^(c)
------------------------------------------------------------------------
a. Raspon DOR iznosio je 0,1+ mjesec do 39,1+ mjeseci, a medijana
trajanja praćenja od prve doze kod pacijenata koji su, prema IRF-u,
postigli objektivni odgovor (OR) bila je 15,5 mjeseci.
^(b.) Ne može se procijeniti.
Grafički prikaz 9: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz OS
[]
Eksplorativna analiza podataka kod svakog pacijenta pojedinačno pokazala
je da je približno 69% pacijenata sa sALCL liječenih lijekom Adcetris u
sklopu kliničkog ispitivanja SG035-0004 imalo kliničku korist prema
izmjerenom dužem preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) u poređenju
sa njihovom posljednjom linijom terapije.
Od 17 pacijenata (29%) koji su imali B simptome na početku, svi B
simptomi potpuno su se povukli kod 14 pacijenata (82%), a medijana
vremena od početka liječenja lijekom Adcetris iznosila je 0,7 mjeseci.
Ispitivanje C25006
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris u monoterapiji takođe su
ocijenjene u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 4 sa jednom
grupom od 50 pacijenata sa relapsom ili refraktornim sALCL-om. ORR prema
IRF procjeni bio je 64% (32 od 50 pacijenata u ITT grupi). Medijana
DOR-a prema IRF-u nije postignuta (95% CI 19,71 mjeseci, NP). Stopa CR-a
bila je 30% (15 od 50 pacijenata u ITT grupi), a smanjenje tumora (bilo
kojeg stepena) postignuto je kod 93% pacijenata koji su se mogli
procijeniti. Medijana DOCR-a prema IRF-u nije postignuta (95% CI 10,61
mjeseci, NP). Ocjene odgovora uopšteno su bile doslijedne između IRF-a i
ispitivača. Od liječenih pacijenata, 13 pacijenata dobilo je
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.
Podaci prikupljeni u ispitivanjima C25006 i SG035-0004 (N=108) pokazuju
ORR prema IRF-u od 76% (82 od 108 pacijenata u ITT grupi). Medijana
DOR-a prema IRF-u bila je 17,0 mjeseci (95% CI 12,62; 32,46). CR je bio
45% (49 od 108 pacijenata u ITT grupi), a smanjenje tumora (bilo kojeg
stepena) postignuto je u 96% pacijenata koji su se mogli procijeniti.
Medijana DOCR-a prema IRF-u bila je 26,3 mjeseci (95% CI 16,16; NP).
Ocjene odgovora prema IRF-u i ispitivaču uopšteno su bile dosljedne.
Ispitivanje SGN35-006 (ispitivanje ponovnog liječenja)
Efikasnost ponovnog liječenja kod pacijenata koji su prethodno postigli
odgovor (CR ili PR) na terapiju lijekom Adcetris procijenjena je u
otvorenom multicentričnom ispitivanju faze II.
Sedam pacijenata sa relapsom sALCL-a primilo je početnu dozu od 1,8
mg/kg, a jedan pacijent je primio početnu dozu od 1,2 mg/kg lijeka
Adcetris primijenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedjelje.
Medijana broja ciklusa iznosila je 8,5 (raspon od 2 do 30 ciklusa). Od 8
pacijenata sa sALCL-om, kod 3 je liječenje ponavljano dva puta, što daje
11 ishoda ponovnog liječenja. Ponovno liječenje lijekom Adcetris dovelo
je do 6 (55%) potpunih remisija (CR) i 4 (36%) djelimične remisije (PR),
što čini stopu objektivnog odgovora (ORR) od 91%. Medijana trajanja
odgovora bila je 8,8 mjeseci kod pacijenata koji su postigli objektivni
odgovor (CR+PR), odnosno 12,3 mjeseca kod pacijenata koji su postigli
potpunu remisiju (CR).
Kožni T-ćelijski limfom
Ispitivanje C25001
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris koji se primjenjivao kao
monoterapija procijenjene su u otvorenom, randomizovanom,
multicentričnom pivotalnom ispitivanju faze III kod 128 pacijenata sa
histološki potvrđenim CD30+ CTCL-om. CD30-pozitivnost definisana je kao
≥ 10% ciljnih limfoidnih ćelija koje pokazuju membranski, citoplazmatski
i/ili Golgijev uzorak bojenja na osnovu imunohistohemijske analize
(Ventana anti-CD30 [Ber- H2]). Pacijenti sa dijagnozom fungoidne mikoze
[engl. mycosis fungoides, MF] ili primarnim kožnim anaplastičnim
limfomom velikih ćelija [engl. primary cutaneous anaplastic large cell
lymphoma, pcALCL] procijenjeni su kao odgovarajući za ispitivanje.
Pacijenti su podijeljeni na osnovu ovih tipova bolesti i randomizovani
1:1 za primanje lijeka Adcetris ili, po izboru ljekara, metotreksata ili
beksarotena. Pacijenti sa pcALCL-om su prethodno ili liječeni zračenjem
ili su primili najmanje 1 prethodnu sistemsku terapiju, a pacijenti sa
MF-om primili su najmanje 1 prethodnu sistemsku terapiju. Pacijenti sa
istovremenom dijagnozom sistemskog ALCL-a, Sézary sindroma i drugog
ne-Hočkinovog limfoma (osim limfomatoidne papuloze [LyP]) bili su
isključeni iz ovog ispitivanja. Pacijenti su liječeni sa 1,8 mg/kg
lijeka Adcetris, intravenski tokom 30 minuta, svake 3 nedjelje do 16
ciklusa ili lijekom po ljekarovom izboru, do 48 nedjelja. Medijana
primljenih ciklusa bila je približno 12 ciklusa u grupi liječenoj
lijekom Adcetris. U grupi koja je liječena po ljekarovom izboru,
medijana trajanja liječenja (broj ciklusa) za pacijente koji su primali
beksaroten bila je približno 16 nedjelja (5,5 ciklusa), odnosno 11
nedjelja (3 ciklusa) za pacijente koji su primali metotreksat. Tabela 17
pruža sažeti prikaz osobina pacijenata i karakteristika bolesti na
početku ispitivanja.
Tabela 17: Sažeti prikaz osobina pacijenata i karakteristika bolesti u
ispitivanju CTCL-a faze III (populacija ITT)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Karakteristike | Adcetris | Izbor ljekara |
| pacijenata | | (metotreksat ili |
| | n = 64 | beksaroten) n = 64 |
+:========================+:========================+:========================+
| Medijana godina | 62 godine (22-83) | 58,5 godina (22-83) |
| (raspon) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti ≥ 65 godina n | 28 (44%) | 24 (38%) |
| (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol n (%) | 33 M (52%)/31 Ž (48%) | 37 M (58%)/27 Ž (42%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ECOG status n (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 0 | 43 (67) | 46 (72) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1 | 18 (28) | 16 (25) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 | 3 (5) | 2 (3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Karakteristike bolesti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana broja | 4 (0-13) | 3,5 (1-15) |
| prethodnih terapija | | |
| (raspon) | 1 (0-6) | 1 (0-9) |
| | | |
| Medijana broja ciljanog | 2 (0-11) | 2 (1-8) |
| liječenja kože (raspon) | | |
| | | |
| Medijana broja | | |
| sistemskih terapija | | |
| (raspon) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MF, n (%) | 48 (75) | 49 (77) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početni (IA-IIA) | 15 (31) | 18 (37) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Uznapredovali | 32 (67) | 30 (61) |
| (IIB-IVB^(a)) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| pcALCL, n (%) | 16 (25) | 15 (23) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Samo koža | 9 (56) | 11 (73) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ekstrakutana bolest | 7 (44) | 4 (27) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
a Po jedan pacijent u svakoj grupi nije imao kompletne podatke o
stadijumu, zbog toga nijesu uključeni u tabelu.
Najčešća prethodna ciljana liječenja kože u populaciji ITT bila su
zračenje (64%), fototerapija (48%) i steroidi za lokalnu upotrebu (17%).
Najčešća prethodna sistemska liječenja u populaciji ITT bila su
hemioterapija (71%), imunoterapija (43%) i beksaroten (38%).
Primarna mjera ishoda bila je objektivna stopa odgovora koja traje
najmanje 4 mjeseca (ORR4) (vrijeme od prvog do zadnjeg odgovora ≥ 4
mjeseca), prema nalazima nezavisne procjene Rezultata opštih odgovora
(engl. Global Response Score, GRS), koji se sastoje od procjene kože
(modifikovani alat za ponderiranu procjenu težine bolesti [mSWAT], prema
procjeni ispitivača), radiografske procjene nodalne mase i visceralnog
stanja, kao i otkrivanja cirkulišućih Sézary ćelija (Olsen 2011.).
Tabela 18 uključuje rezultate stepena objektivnog odgovora koji traje
najmanje 4 mjeseca (ORR4) i druge ključne sekundarne mjere ishoda.
Tabela 18: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa CTCL-om liječenih sa
1,8 mg/kg lijeka Adcetris svake 3 nedjelje (ITT populacija)
+-------------------------------------------------------------------+--------------------+
| Adcetris (n=64) | Izbor ljekara |
| | (metotreksat ili |
| | beksaroten) |
| | |
| | n=64 |
+:========================+:===================+:===================+:===================+
| Stepen objektivnog odgovora koji traje najmanje 4 mjeseca (ORR4) po IRF |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 36 (56,3) | | 8 (12,5) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Procenat razlike (95% | | 43,8 (29,1; 58,4) | |
| CI) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | | <0,001 | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kompletan odgovor (CR) po IRF |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 10 (15,6) | | 1 (1,6) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Procenat razlike (95% | | 14,1 (-4,0; 31,5) | |
| CI) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prilagođena | | 0,0046 | |
| p-vrijednost | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po IRF |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana (mjeseci) | 16,7 | | 3,5 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika | | 0,270 | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | | (0,17; 0,43) | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prilagođena | | <0.001 | |
| p-vrijednost | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Izračunato ponderiranim Holmovim postupkom
Predefinisane analize podgrupa za stepen objektivnog odgovora koji traje
najmanje 4 mjeseca (ORR4) po IRF-u sprovedene su prema pacijentovom
podtipu CTCL-a, ljekarovom izboru liječenja, početnom ECOG statusu,
životnom dobu, polu i geografskom području. Analize su pokazale
konzistentan trend koristi za pacijente koji su primali lijek Adcetris,
u poređenju sa pacijentima koji su primali lijek po izboru ljekara. ORR4
bio je 50% i 75% u grupi koja je primala lijek Adcetris u odnosu na
10,2% odnosno 20% kod pacijenata u grupi koja je primala lijek po izboru
ljekara za MF i pcALCL.
Između dvije liječene grupe nijesu primijećene značajne razlike u
kvalitetu života (po procjeni EuroQol-ovog upitnika sa pet dimenzija
[EQ-5D] i Funkcionalne procjene liječenja karcinoma – Opšte [FACT-G]).
Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Adcetris procijenjene su u dva
dodatna otvorena ispitivanja kod 108 pacijenata sa relapsom CD30+ CTCL-a
(uključujući MF i pcALCL kao i SS, LyP i CTCL miješane histologije), bez
obzira na stepen ekspresije CD30. Pacijenti su liječeni sa 1,8 mg/kg
lijeka Adcetris intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedjelje do 16
ciklusa. Rezultati bezbjednosti i efikasnosti primjene u ovim
ispitivanjima bili su u skladu sa rezultatima ispitivanja C25001. Ukupna
stopa odgovora za MF bila je 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92% i
CTCL miješane histologije, 82-85%.
Pedijatrijska populacija
Kombinovana terapija
C25004
Bezbjednost i antitumorska aktivnost lijeka Adcetris procijenjena je u
otvorenom, multicentričnom ispitivanju kod 59 pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina sa prethodno neliječenim klasičnim CD30+ HL u
uznapredovalom stadijumu u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin
[A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]). Svi pacijenti imali su
bolest sa histološki potvrđenom ekspresijom CD30. Ukupno 59 % pacijenata
(n = 35) imalo je ekstranodalnu zahvaćenost bolešću. Svih 59
pedijatrijskih pacijenata liječeno je 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog
ciklusa sa 48 mg/m² lijeka Adcetris primijenjenog putem intravenske
infuzije tokom 30 minuta + doksorubicin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m² i
dakarbazin 375 mg/m². Doza lijeka Adcetris na osnovu BSA odabrana je
kako bi odgovarala opaženoj PK izloženosti kod odraslih u ispitivanju
C25003. Maksimalna podnošljiva doza (MTD) za pedijatrijsku populaciju
nije dosegnuta. Većina pacijenata (88 %) postigla je objektivan odgovor
IRF procjenom na EOT-u, a 76 % je postiglo CR. Nijedan pacijent nije
preminuo. Ukupno 13 pacijenata (22 %) u populaciji za procjenu
bezbjednosti primilo je zračenje nakon 6. ciklusa.
Monoterapija
C25002
Bezbjednost primjene, farmakokinetika i antitumorska aktivnost lijeka
Adcetris je ispitivana kod 36 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 7 do
17 godina) sa r/r HL i sALCL (djeca uzrasta od 7 do 11 godina, n=12 i
adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n=24) u otvorenoj,
multicentričnoj studiji faze 1/2 sa povećanjem doze (C25002). Faza 1
studije je procjenjivala bezbjednosni profil (pogledati dio 4.8),
određujući maksimalnu tolerišuću pedijatrijsku dozu (MTD) i/ili
preporučenu dozu lijeka u fazi 2 (RP2D) i procijenila je farmakokinetiku
lijeka Adcetris (pogledati dio 5.2). Faza 1 je uključila 3 pacijenta sa
r/r HL liječenih sa 1,4 mg/kg i 9 pacijenata (7 r/r HL i 2 sALCL)
liječenih sa 1,8 mg/kg. MTD nije dostignut. RP2D je određena kao 1,8
mg/kg. Tokom cijele studije, ukupno 16 pacijenata sa r/r HL i 17
pacijenata sa r/r sALCL, od kojih 10 je bilo u prvom relapsu liječeno je
sa 1,8 mg/kg lijeka Adcetris. Najbolji ukupni odgovor (ORR) po IRF je
analiziran tokom obije faze studije u RP2D. Od ova 33 pacijenta koji su
primili RP2D, kod 32 je bilo moguće procijeniti odgovor. ORR je bio 47%
kod pacijenata sa procjenljivim odgovorom sa r/r HL, kod 53% pacijenata
sa r/r sALCL i 60% kod pacijenata sa sALCL koji su imali prvi relaps.
Osam pacijenata sa HL i 9 sa sALCL su primili SCT nakon primjene lijeka
Adcetris.
5.2. Farmakokinetički podaci
Monoterapija
Farmakokinetika brentuksimab vedotina je bila procijenjena u
ispitivanjima faze I i u analizi populacione farmakokinetike kod 314
pacijenata. U svim kliničkim ispitivanjima brentuksimab vedotin je bio
primijenjen kao intravenska infuzija.
Maksimalne koncentracije (Cmax) brentuksimab vedotin ADC su obično bile
zabilježene na kraju infuzije ili u vremenskoj tački uzimanja uzorka
koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad
koncentracije ADC u serumu bio je zabilježen uz terminalno poluvrijeme
eliminacije od približno 4 do 6 dana. Izloženost je bila približno
proporcionalna dozi. Minimalno do nikakvo nakupljanje ADC je bilo
zabilježeno nakon višestrukih doza kod rasporeda primjene svake 3
nedjelje, što je u skladu sa procjenom terminalnog poluvremena.
Vrijednost C_(max) ADC-a nakon jedne doze od 1,8 mg/kg u ispitivanju
faze Iiznosila je približno 31,98 mikrograma/ml, a vrijednost PIK
(površina ispod krive) 79,41 mikrograma/ml po danu.
MMAE je glavni metabolit brentuksimab vedotina. Medijana vrijednosti
C_(max) MMAE nakon samo jedne doze od 1,8 mg/kg ADC u ispitivanju faze I
bila je približno 4,97 nanograma/ml, vrijednost PIK-a 37,03 nanograma/ml
po danu, a vrijednost T_(max) 2,09 dana. Nakon višestrukih doza
brentuksimab vedotina, izloženost MMAE kod sljedećih doza smanjila se na
približno 50% do 80% zabilježene izloženosti kod prve doze. MMAE se
dalje metaboliše pretežno u jednako potentan metabolit; međutim,
izloženost njemu je za red veličine manja nego ona za MMAE. Zbog toga je
malo vjerovatno da ima bilo kakav značajan doprinos sistemskim uticajima
MMAE.
U prvom ciklusu, veća izloženost MMAE bila je povezana sa apsolutnim
smanjenjem broja neutrofila.
Kombinovana terapija
Farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji sa AVD procijenjena je u
jednom ispitivanju faze III kod 661 pacijenta. Farmakokinetička analiza
populacije pokazala je da farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji
sa AVD odgovara onoj u monoterapiji.
Nakon višestruke primjene intravenske infuzije 1,2 mg/kg brentuksimab
vedotina svake dvije nedjelje, maksimalna koncentracija ADC-a u serumu
je bila opažena na kraju infuzije, a eliminacija je pokazivala
multieksponencijalni pad sa t_(1/2z) od približno 4 do 5 dana.
Maksimalna koncentracija MMAE u plazmi je primijećena 2 dana nakon
infuzije, te je pokazala monoeksponencijalni pad sa t_(1/2z) od
približno 3 do 4 dana.
Nakon višestruke primjene intravenske infuzije od 1,2 mg/kg brentuksimab
vedotina svake dvije nedjelje, stanje ravnoteže ADC i MMAE je postignuto
do 3. ciklusa. U stanju ravnoteže, čini se da se farmakokinetika ADC-a
nije mijenjala sa vremenom. Akumulacija ADC-a (prema analizi AUC_(14D)
između 1. i 3. ciklusa) bila je 1,27 puta veća. Izloženost MMAE (prema
analizi AUC_(14D) između 1. i 3. ciklusa) se sa vremenom smanjivala za
približno 50%.
Farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji s CHP-om procijenjena je u
jednom ispitivanju faze III kod 223 pacijenta (SGN35-014). Nakon
višekratne doze infuzije lijeka Adcetris od 1,8 mg/kg svake 3 nedjelje,
farmakokinetike ADC-a i MMAE-e bile su slične onoj kod monoterapije.
Distribucija
In vitro, vezivanje MMAE za proteine plazme u serumu ljudi kretalo se u
rasponu od 68% do 82%. MMAE najvjerovatnije neće istisnuti ljekove ili
biti istisnut ljekovima koji se u visokom procentu vezuju za proteine.
In vitro, MMAE je bio supstrat P-gp i nije inhibirao P-gp u kliničkim
koncentracijama.
Kod ljudi, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže
iznosila je približno 6-10 l za ADC. Na osnovu populacione
farmakokinetičke analize, tipični prividni centralni volumen
distribucije za MMAE bio je 35,5 l.
Metabolizam
Očekuje se da ADC podliježe katabolizmu kao protein uz recikliranje ili
eliminaciju sastavnih aminokiselina.
In vivo podaci kod životinja i ljudi pokazuju da se metaboliše samo mali
dio MMAE oslobođenog iz brentuksimab vedotina. Koncentracije metabolita
MMAE nijesu izmjerene u plazmi ljudi. Pokazalo se da je najmanje jedan
metabolit MMAE efikasan in vitro.
MMAE je supstrat CYP3A4 i moguće CYP2D6. In vitro podaci pokazuju da se
metabolizam nastalog MMAE odvija prvenstveno putem oksidacije pomoću
CYP3A4/5. In vitro ispitivanja pomoću mikrozoma jetre ljudi pokazuju da
MMAE inhibira samo CYP3A4/5 pri koncentracijama mnogo većim od onih
postignutih tokom kliničke primjene. MMAE ne inhibira druge izooblike.
MMAE nije indukovao glavne enzime CYP450 u primarnim kulturama humanih
hepatocita.
Eliminacija
ADC se eliminiše putem katabolizma uz uobičajni procijenjeni CL od 1,5
l/dan i poluvrijeme eliminacije od 4 do 6 dana.
Eliminacija MMAE je ograničena brzinom njegovog oslobađanja iz ADC,
uobičajeni prividni CL bio je 19,99 l/dan, a poluvrijeme eliminacije
MMAE 3-4 dana.
Ispitivanje izlučivanja sprovedeno je kod pacijenata koji su primali
dozu od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina. Približno 24% ukupnog MMAE
primijenjenog u sklopu ADC tokom infuzije brentuksimab vedotina prisutno
je u urinu i fecesu tokom razdoblja od jedne nedjelje. Od izmjerenog
MMAE, približno 72% izlučeno je fecesom, a manja količina (28%) bila je
izlučena urinom.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da je početna
koncentracija albumina u serumu značajna kovarijabila klirensa MMAE.
Klirens MMAE je bio dvostruko manji kod pacijenata sa niskim
koncentracijama albumina u serumu od < 3,0 g/dl u poređenju sa
pacijentima čije su koncentracije albumina u serumu bile u okvirima
očekivanog raspona.
Oštećenje funkcije jetre
U istraživanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i
MMAE nakon primjene 1,2 mg/kg lijeka Adcetris kod pacijenata sa blagim
(Child-Pugh A; n= 1), umjerenim (Child-Pugh B; n= 5) i teškim
(Child-Pugh C; n= 1) oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa
pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre, izloženost MMAE povećala se
približno 2,3 puta (90% CI 1,27-4,12 puta) kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
U istraživanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i
MMAE nakon primjene 1,2 mg/kg lijeka Adcetris kod pacijenata sa blagim
(n=4), umjerenim (n=3) i teškim (n=3) oštećenjem funkcije bubrega. U
poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, izloženost MMAE
povećala se približno 1,9 puta (90% CI 0,85-4,21 puta) kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min).
Dejstvo nije uočeno kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega.
Stariji pacijenti
Populaciona farmakokinetika brentuksimab vedotina je ispitivana u
nekoliko studija, uključujući podatke prikupljene od 380 pacijenata
starosti do 87 godina (34 pacijenta ≥65-<75 i 17 pacijenata ≥75 godina).
Dodatno, ispitana je populaciona farmakokinetika brentuksimab vedotina u
kombinaciji sa AVD, uključujući podatke o 661 pacijentu starosti do 82
godine (42 pacijenta ≥ 65-< 75 i 17 pacijenata ≥ 75 godina). Ispitivan
je uticaj starosti na farmakokinetiku u svakoj analizi i nije uočena
značajna kovarijanta.
Pedijatrijska populacija
Monoterapija
C25002
Farmakokinetika brentuksimab vedotina kao konjugata antitijela i lijeka
(engl. antibody-drug conjugate, ADC) i samog MMAE nakon 30-minutne
intravenske infuzije brentuksimab vedotina (BV) primijenjenog u dozi od
1,4 mg/kg ili 1,8 mg/kg, svake 3 nedjelje, procijenjena je u kliničkom
ispitivanju faze 1/2 kod 36 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 7 do
17 godina) sa r/r HL-om i sa sALCL-om (djeca uzrasta od 7 do 11 godina,
n=12 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n=24) (pogledati dio
5.1). Vrijednost C_(max) za ADC obično je zabilježena na kraju infuzije
ili u vremenskoj tački uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku
infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC-a u serumu bio je
opažen uz terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 4 do 5 dana.
Izloženosti su bile približno proporcionalne dozi, uz opažen trend manje
izloženosti ADC-u u mlađem životnom dobu/manjoj tjelesnoj masi u
ispitivanoj populaciji. Medijana vrijednosti PIK-a za ADC kod djece i
adolescenata iz ove studije bila je približno 14% odnosno 3% manja nego
kod odraslih pacijenata, dok su izloženosti MMAE bile 53% niže odnosno
13% više nego kod odraslih pacijenata. Medijana vrijednosti C_(max) i
PIK za ADC nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bila je 29,8 mikrograma/ml
odnosno 67,9 mikrograma*dan/ml kod pacijenata uzrasta <12 godina, i 34,4
mikrograma/ml odnosno 77,8 mikrograma*dan/ml kod pacijenata uzrasta ≥ 12
godina. Medijana vrijednosti C_(max), PIK i T_(max) za MMAE nakon jedne
doze od 1,8 mg/kg bila je 3,73 nanograma/ml, 17,3 nanograma*dan/ml i
1,92 dana kod pacijenata uzrasta < 12 godina, i 6,33 nanograma/ml, 42,3
nanograma*dan/ml i 1,82 dana kod pacijenata uzrasta ≥ 12 godina. Kod
pedijatrijskih pacijenata sa potvrđenim pozitivnim ADA pokazao se trend
povećanja klirensa brentuksimab vedotina. Nijedan pacijent uzrasta < 12
godina (0 od 11) nije postao trajno pozitivan na ADA, a 2 pacijenta
uzrasta ≥ 12 godina (2 od 23) su postala trajno pozitivna na ADA.
Kombinovana terapija
C25004
Farmakokinetika brentuksimab vedotina ADC i MMAE nakon 30-minutne
intravenske infuzije BV primijenjene u dozi od 48 mg/m² svake 2 nedjelje
u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD)
procijenjena je u fazi 1/2 kliničkog ispitivanja pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta od 6 do 17) s novodijagnostikovanim CD30+ klasičnim
Hočkinovim limfomom u uznapredovalom stadijumu (djeca uzrasta od 6 do 11
godina, n = 11 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n = 48). Cmax
za ADC pojavila se u serumu otprilike na kraju infuzije i smanjila se
multieksponencijalno s terminalnim poluvremenom eliminacije od približno
4 dana. Cmax za MMAE pojavila se u plazmi otprilike 2 dana nakon
primjene BV sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana.
Geometrijska srednja vrijednost Cmax i AUC za ADC nakon pojedinačne doze
od 48 mg/m² bila je 22,5 μg/ml odnosno 46,7 μg*dan/ml. Geometrijske
srednje vrijednosti Cmax i PIK za MMAE nakon pojedinačne doze od 48
mg/m² bile su 4,9 ng/ml odnosno 27,2 ng*dan/ml. Slična izloženost ADC-u
postignuta je nakon doziranja BV-a na osnovu tjelesne površine od 48
mg/m² u kombinaciji s AVD-om među pedijatrijskim uzrasnim grupama (< 12
godina, 12–16 godina i > 16 godina).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U in vivo ispitivanju na mikronukleusima kostne srži pacova pokazalo se
da MMAE ima aneugenične osobine. Ovi rezultati su u skladu sa
farmakološkim dejstvom MMAE na mitotički aparat (narušavanje
mikrotubularne mreže) u ćelijama.
Dejstvo brentuksimab vedotina na mušku i žensku plodnost kod ljudi nije
ispitano. Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod
pacova pokazuju da brentuksimab vedotin može da ošteti mušku
reproduktivnu funkciju i plodnost. Atrofija i degeneracija testisa bile
su djelimično reverzibilne nakon perioda bez liječenja u trajanju od 16
nedjelja.
Brentuksimab vedotin je uzrokovao embriofetalnu smrt kod skotnih ženki
pacova.
U pretkliničkim ispitivanjima su bile primijećene limfoidna deplecija i
smanjena masa timusa, što je u skladu sa farmakološkim prekidom
mikrotubula prouzrokovanim MMAE koji potiče iz brentuksimab vedotina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Limunska kiselina, monohidrat (za podešavanje pH);
Natrijum citrat, dihidrat (za podešavanje pH);
α,α-trehaloza, dihidrat;
Polisorbat 80.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog odsustva ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
mješati sa drugim lijekovima osim sa onima koji su navedenih u odeljku
6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
Nakon rekonstitucije/razblaženja, sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek
je potrebno odmah upotrijebiti.
Međutim, dokazana je fizička i hemijska stabilnost lijeka tokom 24 časa
nakon rekonstitucije/razblaženja na temperaturi od 2°C do 8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja lijeka pogledati
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa čepom od
butil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim zaštitnim poklopcem
(flip-off) i koja sadrži 50 mg praška.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
staklena bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Opšte mjere opreza
Potrebno je razmotriti postupke za ispravno rukovanje antitumorskim
ljekovima i njihovo odlaganje. Potrebno je pridržavati se ispravne
aseptične tehnike sve vrijeme tokom rukovanja ovim lijekom.
Uputstvo za rekonstituciju
Jedna bočica za jednokratnu upotrebu se mora rekonstituisati sa 10,5 ml
vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/ml. Svaka bočica
sadrži 10% viška, što daje 55 mg lijeka Adcetris po bočici, pa je ukupni
rekonstituisani volumen 11 ml.
1. Usmjerite mlaz prema zidu bočice, a ne direktno u kolačić ili
prašak.
2. Nježno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše rastvori.
NEMOJTE TRESTI.
3. Rekonstitusan rastvor u bočici je bistar do blago opalescentan,
bezbojan rastvor sa konačnim pH od 6,6.
4. Rekonstituisan rastvor treba vizualno pregledati zbog prisustva
stranih čestica i/ili promjene boje. U slučaju da primijetite bilo
šta od navedenog, odbacite lijek.
Priprema rastvora za infuziju
Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituisanog
lijeka Adcetris i dodati u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije da bi se dobila konačna
koncentracija od 0,4-1,2 mg/ml lijeka Adcetris. Zapremina preporučenog
rastvora za razblaženje je 150 ml. Već rekonstituisani lijek Adcetris se
takođe može razblažiti 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim
rastvorom sa laktatom za injekcije.
Nježno okrećite kesu kako bi promiješali rastvor koji sadrži lijek
Adcetris. NEMOJTE TRESTI.
Dio koji preostane u bočici, nakon što se izvuče zapremina koja će se
razblažiti, mora se odložiti u skladu sa lokalnim propisima.
Nemojte dodavati druge ljekove u pripremljeni rastvor za infuziju lijeka
Adcetris ili u komplet za intravensku infuziju. Liniju za infuziju,
nakon primjene lijeka, treba isprati rastvorom natrijum hlorida od 9
mg/ml (0,9%) za injekcije, 5% rastvorom glukoze za injekcije ili
Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.
Nakon razblaženja, infuziju rastvora lijeka Adcetris upotrijebite odmah,
uz preporučenu brzinu infuzije.
Ukupno vrijeme čuvanja rastvora od rekonstitucije do infuzije ne smije
biti duže od 24 sata.
Određivanje količine doze:
Proračun za određivanje ukupne doze lijeka Adcetris (ml) koju treba
dodatno razblažiti (pogledati dio 4.2)
Doza lijeka Adcetris (mg/kg) x tjelesna masa pacijenta (kg) = Ukupna
doza lijeka Adcetris (ml) koju
Koncentracija u rekonstituisanoj bočici (5 mg/ml) je potrebno dodatno
razblažiti
Napomena: Ako je tjelesna masa pacijenta veća od 100 kg, za proračun
doze treba koristiti 100 kg. Maksimalna preporučena doza je 180 mg.
Proračun za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica lijeka Adcetris:
Ukupna doza lijeka Adcetris (ml) za upotrebu = Potreban broj bočica
lijeka Adcetris
Ukupna zapremina po bočici (10 ml/bočica)
Tabela 19: Primjeri proračuna za pacijente koji primaju preporučenu dozu
od 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ili 0,9 mg/kg lijeka Adcetris za tjelesnu masu u
rasponu od 60 kg do 120 kg^(a, b)
+-------------+-----------+----------------+-----------------+-------------+
| Preporučena | Tjelesna | Ukupna doza = | Ukupna | Broj |
| doza | masa | tjelesna masa | zapremina koju | potrebnih |
| | pacijenta | pacijenta | je potrebno | bočica = |
| | (kg) | pomnožena sa | razblažiti^(c) | ukupna |
| | | preporučenom | = ukupna doza | zapremina |
| | | dozom | podijeljena sa | koju je |
| | | | koncentracijom | potrebno |
| | | | rekonstituisane | razblažiti |
| | | | bočice [5 | podijeljena |
| | | | mg/ml] | ukupnom |
| | | | | zapreminom |
| | | | | po bočici |
| | | | | [10 |
| | | | | ml/bočica] |
+=============+:==========+:===============+:================+:============+
| 1,8 mg/kg | 60 kg | 108 mg | 21,6 ml | 2,16 bočica |
| (do | | | | |
| maksimalno | | | | |
| 180 mg) | | | | |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 80 kg | 144 mg | 28,8 ml | 2,88 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 100 kg | 180 mg | 36 ml | 3,6 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 120 | 180 mg | 36 ml | 3,6 bočica |
| | kg^(d) | | | |
+-------------+-----------+----------------+-----------------+-------------+
| 1,2 mg/kg | 60 kg | 72 mg | 14,4 ml | 1,44 bočica |
| (do | | | | |
| maksimalno | | | | |
| 120 mg) | | | | |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 80 kg | 96 mg | 19,2 ml | 1,92 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 100 kg | 120 mg | 24 ml | 2,4 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 120 | 120 mg | 24 ml | 2,4 bočica |
| | kg^(d) | | | |
+-------------+-----------+----------------+-----------------+-------------+
| 0,9 mg/kg | 60 kg | 54 mg | 10,8 ml | 1,08 bočica |
| (do | | | | |
| maksimalno | | | | |
| 90 mg) | | | | |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 80 kg | 72 mg | 14,4 ml | 1,44 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 100 kg | 90 mg | 18 ml | 1,8 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 120 | 90 mg | 18 ml | 1,8 bočica |
| | kg^(d) | | | |
+-------------+-----------+----------------+-----------------+-------------+
a. U ovoj tabeli je naveden primjer izračunavanja za odrasle pacijente.
b. Za pedijatrijske pacijente uključene u klinička ispitivanja (uzrasta
od 6 do 17 godina), doziranje na osnovu tjelesne površine izračunato je
kao 48 mg/m² svake dvije nedjelje u kombinaciji sa AVD u 28-dnevnom
ciklusu, ili 72 mg/m² svake tri nedjelje kao monoterapija. (Pogledati
djelove 5.1 i 5.2 za informacije o kliničkim ispitivanjima sprovedenim u
pedijatrijskoj populaciji.)
c. Razrijediti u 150 ml rastvora za razrjeđivanje i primijeniti
intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.
d. Ako je tjelesna težina pacijenta veća od 100 kg, za proračun doze
treba koristiti 100 kg.
Odlaganje
Lijek Adcetris je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Ul. Vojislavljevića br. 76
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Adcetris, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica
staklena, 1 x 50 mg:
2030/22/1204 - 2621
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Adcetris, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica
staklena, 1 x 50 mg:
26.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava pogledati dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Adcetris, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: brentuksimab vedotin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 50 mg brentuksimab vedotina.
Nakon rekonstitucije (pogledati dio 6.6), jedan ml sadrži 5 mg
brentuksimab vedotina.
Lijek Adcetris je konjugat antitijela i lijeka: sastoji se od
monoklonskog antitijela na CD30 antigen (rekombinantnog himernog
imunoglobulina G1 [IgG1] proizvedenog tehnologijom rekombinantne DNK u
ovarijalnim ćelijama kineskog hrčka), koje je kovalentno vezano za
antimikrotubularni agens monometil auristatin E (MMAE).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: natrijum.
Jedna bočica sadrži približno 13,2 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do skoro bijeli kolač ili prašak.
Rekonstituisan rastvor: bistar do blago opalescentan bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hočkinov limfom
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
prethodno neliječenim CD30+ Hočkinovim limfomom (HL) u 3. ili 4.
stadijumu, u kombinaciji sa doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom
(AVD) (pogledati djelove 4.2 i 5.1).
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa CD30+
HL-om sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije nakon
transplantacije autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell
transplant, ASCT) (pogledati dio 5.1).
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsom
ili refraktornim oblikom CD30+ Hočkinovog limfoma (HL):
1. nakon (ASCT), ili
2. nakon najmanje dva prethodna ciklusa liječenja, kada ASCT ili
kombinovana hemioterapija nijesu terapijska opcija.
Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija
Lijek Adcetris je u kombinaciji sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i
prednizonom (CHP) indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
prethodno neliječenim sistemskim anaplastičnim limfomom velikih ćelija
(sALCL) (pogledati dio 5.1).
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa relapsom
ili refraktornim oblikom sALCL.
Kožni T-ćelijski limfom
Lijek Adcetris je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa CD30+
kožnim T-ćelijskim limfomom (CTCL) nakon najmanje 1 prethodne sistemske
terapije (pogledati dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Adcetris treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u
primjeni antitumorskih ljekova.
Doziranje
Prethodno neliječeni HL
Preporučena doza u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin [A],
vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg primijenjena kao
intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1. i 15. dan svakog
28-dnevnog ciklusa, tokom 6 ciklusa (pogledati dio 5.1).
Primarna profilaksa sa faktorom rasta (engl. growth factor support,
G-CSF), počevši od prve doze, preporučuje se za sve pacijente sa
prethodno neliječenim HL-om, a koji primaju kombinovanu terapiju
(pogledati dio 4.4).
Pogledati sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapeutike koji
se kod pacijenata sa prethodno neliječenim HL-om primjenjuju u
kombinaciji sa lijekom Adcetris.
HL sa povećanim rizikom od relapsa ili progresije bolesti
Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.
Terapiju lijekom Adcetris bi trebalo započeti nakon oporavka od ASCT -a
na osnovu kliničke procjene. Ti pacijenti bi trebalo da prime do 16
ciklusa (pogledati dio 5.1).
Relaps ili refraktorni oblik HL-a
Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.
Preporučena početna doza za ponovno liječenje pacijenata koji su
prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom Adcetris je 1,8 mg/kg
primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3
nedjelje. Alternativno, liječenje se može započeti prethodno
primijenjenom podnošljivom dozom (pogledati dio 5.1).
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti (pogledati dio 4.4).
Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje
trebalo bi da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno
1 godinu) (pogledati dio 5.1).
Prethodno neliječeni sALCL
Preporučena doza u kombinaciji sa hemioterapijom (ciklofosfamid [C],
doksorubicin [H] i prednizon [P] [CHP]) je 1,8 mg/kg primijenjena kao
intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje ukupno 6
do 8 ciklusa (pogledati dio 5.1)
Primarna profilaksa sa G-CSF, počevši sa primjenom prve doze,
preporučuje se za sve odrasle pacijente sa prethodno neliječenim sALCL,
koji primaju kombinovanu terapiju (pogledati dio 4.4).
Pogledati sažetak karakteristika lijeka (SmPC) za hemioterapeutike koji
se kod pacijenata sa prethodno neliječenim sALCL primjenjuju u
kombinaciji sa lijekom Adcetris.
Relaps ili refraktorni oblik sALCL-a
Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.
Preporučena početna doza za ponovno liječenje pacijenata koji su
prethodno postigli odgovor na liječenje lijekom Adcetris je 1,8 mg/kg
primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3
nedjelje. Alternativno, liječenje se može započeti sa posljednjom
primijenjenom, dobro podnesenom dozom (pogledati dio 5.1).
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave
neprihvatljive toksičnosti (pogledati dio 4.4).
Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje
treba da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1
godinu) (pogledati dio 5.1).
CTCL
Preporučena doza je 1,8 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje.
Pacijenti sa CTCL-om treba da prime 16 ciklusa (pogledati dio 5.1).
Uopšteno
Ako pacijent ima tjelesnu masu veću od 100 kg, za izračunavanje doze
koristi se tjelesna masa od 100 kg (pogledati dio 6.6).
Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku prije primjene svake doze
ovog lijeka (pogledati dio 4.4).
Pacijente treba nadgledati tokom i nakon infuzije (pogledati dio 4.4).
Prilagođavanje doze
Neutropenija
Ako se neutropenija razvije tokom liječenja, treba odložiti primjenu
sljedeće doze. U Tabeli 1 i Tabeli 2, navedene su preporuke za
odgovarajuće doziranje kod monoterapije i kombinovane terapije
(pogledati dio 4.4).
Tabela 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije kod monoterapije
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Stepen težine | Prilagođavanje rasporeda doziranja |
| neutropenije (znaci i | |
| simptomi [skraćeni opis | |
| CTCAE^(a)]) | |
+============================+:=======================================:+
| Stepen 1 (
| | |
| < DGN – 1,5 x 10⁹/l) | |
| | |
| ili | |
| | |
| Stepen 2 (<1500 - 1000/mm³ | |
| | |
| <1,5 – 1,0 x 10⁹/l) | |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Stepen 3 (<1000 - | Nemojte primijeniti dozu sve dok se |
| 500/mm³ | vrijednosti neutrofila ne vrate na |
| | stepen toksičnosti ≤ 2 ili na početnu |
| <1,0 – 0,5 x 10⁹/l) ili | vrijednost, a potom nastavite liječenje |
| | istom dozom prema istom rasporedu ^(b). |
| Stepen 4 (<500/mm³ | |
| | Kod pacijenata koji razviju |
| <0,5 x 10⁹/l) | neutropeniju 3. ili 4. stepena, |
| | razmotriti upotrebu G-CSF ili GM-CSF u |
| | sljedećim ciklusima. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
^(a.) Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških
kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (engl. National
Cancer Institute, NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN= donja
granica normale
^(b.) Pacijenti kod kojih se razvije stepen 3 ili stepen 4 limfopenije
mogu nastaviti liječenje bez prekida.
Tabela 2: Preporuke za doziranje kod neutropenije kod kombinovane
terapije
+------------------------+---------------------------------------------+
| Stepen težine | Prilagođavanje rasporeda doziranja |
| neutropenije (znaci i | |
| simptomi [skraćeni | |
| opis CTCAE^(a)]) | |
+:=======================+:============================================+
| Stepen 1 (< DGN- | Primarna profilaksa sa G-CSF, počevši sa |
| 1500/mm³ | primjenom prve doze, preporučuje se za sve |
| | pacijente koji primaju kombinovanu |
| < DGN- 1,5 x 10⁹/l) | terapiju. Nastaviti liječenje istom dozom i |
| ili | prema istom rasporedu. |
| | |
| Stepen 2 (< | |
| 1500-1000/mm³ | |
| | |
| < 1,5 - 1,0 x 10⁹/l) | |
| | |
| Stepen 3 (< | |
| 1000-500/mm³ | |
| | |
| < 1,0-0,5 x 10⁹/l) ili | |
| | |
| Stepen 4 (< 500/mm³ < | |
| 0,5 x 10⁹/l) | |
+------------------------+---------------------------------------------+
^(a.) Stepenovanje na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških
kriterijuma za neželjena dejstva (CTCAE) Nacionalnog instituta za
karcinom (NCI); vidjeti neutrofili/granulociti; DGN= donja granica
normale
Periferna neuropatija
Ako tokom liječenja dođe do pogoršanja postojeće ili pojave novonastale
periferne senzorne ili motorne neuropatije, u Tabeli 3 i 4 su navedene
preporuke za doziranje kod monoterapije i kombinovane terapije
(pogledati dio 4.4).
Tabela 3: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili
novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije kod monoterapije
+------------------------------------------------------------+------------------------------------+
| Težina periferne senzorne ili motorne neuropatije | Prilagođavanje rasporeda i doze |
| | |
| (znaci i simptomi [skraćeni opis CTCAE^(a)]) | |
+:==================+:===========+:=============+:===========+:===================================+
| Stepen 1 (parestezija i/ili gubitak refleksa, bez | Nastaviti sa rasporedom i istom |
| gubitka funkcije) | dozom. |
+-------------------+------------+---------------------------+------------------------------------+
| Stepen 2 | i | funkcionalnih | Odložiti primjenu doze sve dok |
| (smanjenje | | aktivnosti u | se toksičnost ne vrati na stepen |
| sposobnosti, | | | ≤ 1 ili početnu vrijednost, a |
| ali ne | | | onda ponovo započeti liječenje |
| svakodnevnom | | | smanjenom dozom od 1,2 mg/kg do |
| životu) | | | maksimalnih 120 mg svake 3 |
| | | | nedjelje. |
+-------------------+------------+--------------+------------+------------------------------------+
| Stepen 3 (smanjenje | aktivnosti | u | Odložiti primjenu doze sve dok |
| svakodnevnom životu) | | | se toksičnost ne vrati na stepen |
| | | | ≤ 1 ili početnu vrijednost, a |
| | | | onda ponovo započeti liječenje |
| | | | smanjenom dozom od 1,2 mg/kg do |
| | | | maksimalnih 120 mg svake 3 |
| | | | nedjelje. |
+--------------------------------+--------------+------------+------------------------------------+
| Stepen 4 (onesposobljavajuća senzorna neuropatija ili | Prekinuti liječenje |
| motorna neuropatija koja je opasna po život ili uzrokuje | |
| paralizu) | |
+------------------------------------------------------------+------------------------------------+
^(a.) Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških
kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (NCI);
vidjeti neuropatija: motorna; neuropatija: senzorna i neuropatski bol.
Tabela 4: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili
novonastale periferne senzorne ili motorne neuropatije kod kombinovane
terapije
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| | Kombinovana terapija | Kombinovana terapija |
| | sa AVD | sa CHP |
+:======================+:====================:+:====================:+
| Težina periferne | Prilagođavanje | Prilagođavanje |
| senzorne ili motorne | rasporeda i doze | rasporeda i doze |
| neuropatije | | |
| | | |
| (znakovi i simptomi | | |
| [skraćeni opis | | |
| CTCAE^(a)]) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 1 (parestezija | Nastaviti sa | Nastaviti sa istim |
| i/ili gubitak | rasporedom i istom | rasporedom i istom |
| refleksa, bez gubitka | dozom. | dozom |
| funkcije) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 2 (smanjenje | Dozu smanjiti na 0,9 | Senzorna |
| sposobnosti, ali ne i | mg/kg do maksimalnih | neuropatija: |
| aktivnosti u | 90 mg svake 2 | |
| svakodnevnom životu) | nedjelje. | Nastaviti liječenje |
| | | istom dozom |
| | | |
| | | Motorna neuropatija: |
| | | |
| | | Smanjiti dozu na 1,2 |
| | | mg/kg, do |
| | | maksimalnih 120 mg |
| | | svake 3 nedjelje |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 3 (smanjenje | Odložiti liječenje | Senzorna |
| aktivnosti u | lijekom Adcetris dok | neuropatija: |
| svakodnevnom životu) | se toksičnost ne | |
| | vrati na stepen ≤ 2, | Smanjiti dozu na 1,2 |
| | a zatim ponovno | mg/kg, do |
| | započeti liječenje | maksimalnih 120 mg |
| | smanjenom dozom od | svake 3 nedjelje |
| | 0,9 mg/kg do | |
| | maksimalnih 90 mg | Motorna neuropatija: |
| | svake 2 nedjelje. | |
| | | Prekinuti liječenje |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Stepen 4 | Prekinuti liječenje. | Prekinuti liječenje |
| (onesposobljavajuća | | |
| senzorna neuropatija | | |
| ili motorna | | |
| neuropatija koja je | | |
| opasna po život ili | | |
| uzrokuje paralizu) | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
^(a.) Stepenovanje na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških
kriterijuma za neželjena dejstva (engl. Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za karcinom (NCI);
vidjeti neuropatija: motorna; neuropatija: senzorna i neuropatski bol.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Kombinovana terapija
Pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega bi trebalo pažljivo pratiti
zbog pojave neželjenih događaja. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja
o primjeni lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, gdje je vrijednost kreatinina
u serumu ≥ 2,0 mg/dl i/ili su klirens kreatinina ili izračunati klirens
kreatinina ≤ 40 ml/minuti. Upotrebu lijeka Adcetris u kombinaciji sa
hemioterapijom treba izbjegavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega.
Pacijente sa oštećenom funkcijom jetre bi trebalo pažljivo pratiti zbog
pojave neželjenih događaja. Preporučena početna doza za pacijente sa
blagim oštećenjem funkcije jetre koji dobijaju lijek Adcetris u
kombinaciji sa AVD je 0,9 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija
tokom 30 minuta svake 2 nedjelje. Preporučena početna doza za pacijente
sa blagim oštećenjem funkcije jetre koji dobijaju lijek Adcetris u
kombinaciji sa CHP je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija
tokom 30 minuta svake 3 nedjelje. Nema podataka iz kliničkih ispitivanja
o upotrebi lijeka Adcetris u kombinaciji sa hemioterapijom kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, gdje je vrijednost ukupnog
bilirubina > 1,5 puta veća od gornje granice normale (GGN) (osim ako se
ne radi o Gilbertovom sindromu) ili su aspartat aminotransferaza (AST)
ili alanin aminotransferaza (ALT) > 3 puta veći od GGN-a ili > 5 puta
veći od GGN-a ako se njihova povišena vrijednost može opravdano povezati
sa prisustvom HL-a u jetri. Upotrebu lijeka Adcetris u kombinaciji sa
hemioterapijom treba izbjegavati kod pacijenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Monoterapija
Preporučena početna doza kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega je 1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tokom 30
minuta svake 3 nedjelje. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega bi
trebalo pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih događaja (pogledati dio
5.2).
Preporučena početna doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre je
1,2 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija tokom 30 minuta svake 3
nedjelje. Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre bi trebalo pažljivo
pratiti zbog pojave neželjenih događaja (pogledati dio 5.2).
Stariji pacijenti
Preporuke za doziranje kod pacijenata koji imaju 65 godina i starije su
iste kao i za odrasle osobe. Trenutno dostupni podaci opisani su u
djelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Adcetris kod pacijenata mlađih
od 18 godina još nijesu ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali
preporuke o doziranju se ne mogu dati.
U pretkliničkim ispitivanjima je primijećena deplecija timusa (pogledati
dio 5.3).
Način primjene
Preporučena doza lijeka Adcetris daje se infuzijom u trajanju od 30
minuta.
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju lijeka prije upotrebe,
pogledati dio 6.6.
Lijek Adcetris se ne smije primijeniti kao brza intravenska infuzija ili
u bolusu. Lijek Adcetris treba da se primjenjuje kroz posebnu
intravensku liniju i ne smije se miješati sa drugim ljekovima (pogledati
dio 6.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena bleomicina i lijeka Adcetris uzrokuje plućnu
toksičnost (pogledati dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris može doći do reaktivacije
virusa John Cunningham (engl. John Cunningham virus, JCV) i posljedične
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) sa mogućim smrtnim
ishodom. PML je zabilježena kod pacijenata koji su liječeni brentuksimab
vedotinom nakon što su prethodno primili više hemioterapijskih
protokola. PML je rijetka demijelinizirajuća bolest centralnog nervnog
sistema koja nastaje zbog reaktivacije latentnog JCV i često ima smrtni
ishod.
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja
postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihejvioralnih znakova i
simptoma koji mogu upućivati na PML. U slučaju sumnje na PML, potrebno
je prekinuti liječenje lijekom Adcetris. Predložene metode procjene PML
uključuju konsultaciju neurologa, nalaz magnetne rezonance mozga uz
primjenu gadolinijuma i analizu cerebrospinalnog likvora na prisustvo
JCV DNK virusa primjenom metode lančane reakcije polimeraze (PCR) ili
biopsiju mozga uz dokazano prisustvo JCV. Negativni JCV PCR ne
isključuje PML. Dodatno praćenje i procjena mogu biti potrebni, ukoliko
nije moguće uspostaviti odgovarajuću dijagnozu. Liječenje lijekom
Adcetris treba trajno prekinuti ako se potvrdi dijagnoza PML.
Ljekar treba da obrati posebnu pažnju na simptome koji mogu upućivati na
PML, a koje pacijent možda nije uočio (npr. kognitivni, neurološki ili
psihijatrijski simptomi).
Pankreatitis
Akutni pankreatitis je zapažen kod pacijenata liječenih lijekom
Adcetris. Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodima.
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave novog ili pogoršanja
postojećeg bola u abdomenu, koji može da ukazuje na akutni pankreatitis.
Procjena pacijenta može da uključi fizikalni nalaz, laboratorijsko
određivanje vrijednosti amilaze u serumu i lipaze u serumu i snimanje
abdomena, poput ultrazvuka, kao i druge odgovarajuće dijagnostičke
mjere. Lijek Adcetris treba povezati sa svakim slučajem suspektnog
akutnog pankreatitisa i lijek treba obustaviti ukoliko se potvrdi
dijagnoza akutnog pankreatitisa.
Plućna toksičnost
Slučajevi plućne toksičnosti, uključujući pneumonitis, intersticijsku
bolest pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), neki sa
smrtnim ishodom, bili su prijavljeni kod pacijenata koji su primali
lijek Adcetris. Iako nije utvrđena uzročna povezanost sa lijekom
Adcetris, rizik od plućne toksičnosti se ne može isključiti. U slučaju
pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj,
dispneja), treba sprovesti brzu dijagnostičku procjenu i pacijenta treba
liječiti na odgovarajući način. Razmotriti odlaganje sljedeće primjene
lijeka Adcetris tokom procjene i dok se simptomi ne poboljšaju.
Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije
Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris zabilježene su ozbiljne
infekcije, kao što su pneumonija, stafilokokna bakterijemija,
sepsa/septički šok (uključujući smrtne ishode) i herpes zoster,
citomegalovirus (CMV) (reaktivacija), kao i oportunističke infekcije,
kao što su pneumonija uzrokovana gljivicom Pneumocystis jiroveci i
oralna kandidijaza. Pacijente treba pažljivo nadzirati tokom liječenja,
zbog moguće pojave ozbiljnih i oportunističkih infekcija.
Reakcije povezane sa infuzijom
Zabilježene su rane i kasne reakcije povezane sa infuzijom (engl.
infusion-related reactions, IRR), kao i anafilaktičke reakcije.
Pacijente treba pažljivo nadzirati tokom i nakon infuzije. Ako dođe do
pojave anafilaktičke reakcije, upotrebu lijeka Adcetris treba odmah i
trajno prekinuti i primijeniti odgovarajuće medikamentozno liječenje.
U slučaju pojave reakcija povezanih sa infuzijom, infuziju treba
prekinuti i uvesti odgovarajuće medikamentozno liječenje. Infuzija se
može ponovno započeti manjom brzinom nakon povlačenja simptoma.
Pacijentima koji su prethodno imali reakciju povezanu sa infuzijom prije
sljedećih infuzija treba dati premedikaciju. Premedikacija može
uključivati paracetamol, antihistaminik i kortikosteroid.
Reakcije povezane sa infuzijom češće su i teže kod pacijenata sa
antitijelima na brentuksimab vedotin (pogledati dio 4.8).
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) zabilježen je
tokom upotrebe lijeka Adcetris. Rizik od lize tumora prisutan je kod
pacijenata sa brzorastućim tumorima i sa velikom tumorskom masom. Ove
pacijente treba pažljivo nadgledati i liječiti u skladu sa dobrom
kliničkom praksom. Liječenje sindroma lize tumora može uključivati
odgovarajuću hidrataciju, praćenje funkcije bubrega, korekciju
abnormalnih vrijednosti elektrolita, terapiju hiperurikemije i druge
suportivne mjere liječenja.
Periferna neuropatija
Liječenje lijekom Adcetris može da uzrokuje perifernu neuropatiju, i
senzornu i motornu. Periferna neuropatija uzrokovana lijekom Adcetris
obično je posljedica kumulativne izloženosti lijeku i u većini slučajeva
je reverzibilna. U kliničkim studijama, većina pacijenata je imala
poboljšanje ili potpuni nestanak simptoma (pogledati dio 4.8). Pacijente
treba nadgledati zbog simptoma neuropatije, kao što su hipoestezija,
hiperestezija, parestezija, nelagodnost, osjećaj žarenja, neuropatski
bol ili slabost. Kod pacijenata sa novonastalom perifernom neuropatijom
ili pogoršanjem postojeće može biti potrebno odložiti primjenu ili
smanjiti dozu lijeka Adcetris ili prekinuti liječenje (pogledati dio
4.2).
Hematološka toksičnost
U toku upotrebe lijeka Adcetris mogu nastati anemija 3. ili 4. stepena,
trombocitopenija i dugotrajna (≥1 nedjelje) neutropenija 3. ili 4.
stepena. Prije primjene svake naredne doze, potrebno je kontrolisati
kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija 3. ili 4. stepena,
pogledati dio 4.2.
Febrilna neutropenija
U toku liječenja lijekom Adcetris zabilježena je febrilna neutropenija
(povišena tjelesna temperatura nepoznatog porijekla bez klinički ili
mikrobiološki dokazane infekcije sa apsolutnim brojem neutrofila < 1,0 x
10⁹/l, povišenom tjelesnom temperaturom ≥ 38,5°C; ref. CTCAE v3). Prije
primjene svake naredne doze lijeka, potrebno je kontrolisati kompletnu
krvnu sliku. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave povišene
tjelesne temperature koju treba liječiti u skladu sa dobrom kliničkom
praksom, ukoliko se razvije febrilna neutropenija.
U kombinovanom liječenju sa AVD-om ili CHP, starije životno doba je
predstavljalo faktor rizika za febrilnu neutropeniju. Kada se lijek
Adcetris koristi u kombinaciji sa AVD-om ili CHP, preporučuje se
primjena primarne profilakse sa G-CSF, počevši od prve doze kod svih
pacijenata, bez obzira na starosno doba.
Ozbiljne kožne neželjene reakcije (SCARs – Severe Cutaneous Adverse
Reactions)
U toku liječenja lijekom Adcetris zabilježene su ozbiljne kožne
neželjene reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions)
uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS). Za SJS i TEN su prijavljeni smrtni ishodi. Ako nastane SJS, TEN
ili DRESS, liječenje lijekom Adcetris treba prekinuti i primijeniti
odgovarajuću terapiju.
Gastrointestinalne komplikacije
Kod pacijenata liječenih lijekom Adcetris zabilježene su
gastrointestinalne komplikacije, uključujući intestinalnu opstrukciju,
ileus, enterokolitis, neutropenijski kolitis, eroziju, ulkus,
perforaciju i krvarenje, neke od njih sa smrtnim ishodom. U slučaju
pojave novih ili pogoršanja postojećih gastrointestinalnih simptoma,
treba sprovesti brzu dijagnostičku procjenu i odgovarajuće liječenje.
Hepatotoksičnost
Uz primjenu lijeka Adcetris prijavljena je hepatotoksičnost u obliku
povećanja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST). Bilo je i ozbiljnih slučajeva hepatotoksičnosti,
uključujući smrtne ishode. Već postojeća bolest jetre, komorbiditeti i
istovremeno primijenjeni ljekovi takođe mogu da povećaju rizik. Prije
početka liječenja, potrebno je ispitati funkciju jetre i redovno je
pratiti kod pacijenata koji primaju lijek Adcetris. Kod pacijenata kod
kojih se ispolji hepatotoksičnost može da bude potrebno odlaganje
primjene doze, promjena doze ili obustavljanje primjene lijeka Adcetris.
Hiperglikemija
Hiperglikemija je zabilježena tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata
sa povećanim indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) sa
dijabetes melitusom ili bez njega u anamnezi. Međutim, kod svakog
pacijenta koji je imao epizodu hiperglikemije treba pažljivo pratiti
koncentraciju glukoze u serumu. Ako je klinički indikovano, treba
započeti liječenje dijabetes melitusa.
Ekstravazacija na mjestu primjene infuzije
Tokom intravenske infuzije, uočena je pojava ekstravazacije. Uzevši u
obzir mogućnost ekstravazacije, preporučuje se pažljivo pratiti mjesto
primjene infuzije, zbog moguće infiltracije tokom primjene lijeka.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega i jetre. Dostupni podaci pokazuju da klirens MMAE može biti
narušen kod teškog oštećenja funkcije bubrega, oštećenja jetre i niskih
koncentracija albumina u serumu (pogledati dio 5.2).
CD30+ CTCL
Veličina uticaja liječenja drugih podtipova CD30+ CTCL, osim fungoidne
mikoze (engl. mycosis fungoides, MF) i primarnog kožnog anaplastičnog
limfoma velikih ćelija (eng. primary cutaneous anaplastic large cell
lymphoma, pcALCL), nije jasna zbog nedostatka dokaza visokog nivoa. U
dva ispitivanja lijeka Adcetris faze II sa jednom grupom, aktivnost
bolesti je pokazana u podtipovima Sézary sindroma (SS), limfomatoidne
papuloze (LyP) i CTCL-a miješane histologije.
Ovi podaci upućuju na to da se efikasnost i bezbjednost mogu
ekstrapolirati na druge podtipove CD30+ CTCL-a. Ipak, lijek Adcetris se
mora koristiti sa oprezom kod ostalih pacijenata sa CD30+ CTCL-om nakon
pažljive procjene potencijalne koristi i rizika na individualnoj osnovi
(pogledati dio 5.1).
Pomoćne supstance
Natrijum
Ovaj lijek sadrži 13,2 mg natrijuma po bočici, što odgovara 0,7%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za
odraslu osobu.
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa ljekovima koji se metabolišu preko CYP3A4
(inhibitori/induktori CYP3A4)
Istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa ketokonazolom, jakim
inhibitorom CYP3A4 i P-gp, povećala je izloženost antimikrotubularnom
lijeku MMAE za približno 73% i nije promijenila izloženost brentuksimab
vedotinu u plazmi. Zato istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa
jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp može povećati incidencu neutropenije.
Ako se razvije neutropenija, pogledati Tabele 1 i 2 za preporuke za
doziranje kod neutropenije (pogledati dio 4.2).
Istovremena primjena brentuksimab vedotina sa rifampicinom, jakim
induktorom CYP3A4, nije promijenila izloženost brentuksimab vedotinu u
plazmi. Iako su farmakokinetički podaci ograničeni, čini se da
istovremena primjena rifampicina smanjuje koncentraciju metabolita MMAE
u plazmi koji se mogu ispitati.
Istovremena primjena midazolama, supstrata CYP3A4, sa brentuksimab
vedotinom nije promijenila metabolizam midazolama, pa se zato ne očekuje
da će brentuksimab vedotin promijeniti izloženost ljekova koji se
metabolišu preko CYP3A4 enzima.
Doksorubicin, vinblastin i dakarbazin (AVD)
Farmakokinetika konjugata antitijela i lijeka (engl. antibody drug
conjugate, ADC) i MMAE u serumu i plazmi nakon primjene brentuksimab
vedotina u kombinaciji sa AVD-om bile su slične kao kod primjene
monoterapije.
Istovremena primjena brentuksimab vedotina nije imala uticaj na
izloženost u plazmi AVD-u.
Ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)
Farmakokinetika konjugata antitijela i lijeka (ADC) i MMAE u serumu i
plazmi nakon primjene brentuksimab vedotina u kombinaciji sa CHP-om bile
su slične kao kod primjene monoterapije.
Istovremena primjena brentuksimab vedotina nije imala uticaj na
izloženost u plazmi CHP.
Bleomicin
Formalna ispitivanja interakcije brentuksimab vedotina i bleomicina (B)
nijesu sprovedena. U ispitivanju faze I za određivanje doze i
bezbjednosti primjene (SGN35-009), kod 11 od 25 pacijenata (44%) koji su
primali brentuksimab vedotin istovremeno sa ABVD-om primijećena je
neprihvatljiva plućna toksičnost (uključujući 2 smrtna ishoda). Nije
bilo prijavljenih slučajeva toksičnosti ili smrtnih ishoda pri
kombinovanom liječenju brentuksimab vedotinom i AVD-om. Zato je
istovremena primjena lijeka Adcetris sa bleomicinom kontraindikovana
(pogledati dio 4.3).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste dvije efektivne metode
kontracepcije tokom liječenja lijekom Adcetris i do 6 mjeseci nakon
liječenja.
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi lijeka Adcetris kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Lijek Adcetris se ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako je
korist za majku veća od mogućih rizika za fetus. Ako je trudnicu
neophodno liječiti, treba je jasno upozoriti na moguće rizike za fetus.
Vidjeti u nastavku teksta dio o plodnosti, koji se odnosi na savjete
ženama čiji se partneri liječe lijekom Adcetris.
Dojenje
Nije poznato da li se brentuksimab vedotin ili njegovi metaboliti
izlučuju u majčino mlijeko.
Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti.
Potrebno je odlučiti da li je potrebno prekinuti dojenje ili prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja ovim lijekom, uzimajući u obzir
mogući rizik dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima, liječenje brentuksimab vedotinom dovelo
je do testikularne toksičnosti, što može promijeniti plodnost kod
muškaraca. Pokazalo se da MMAE ima aneugenične osobine (pogledati dio
5.3).
Zato se muškarcima koji se liječe ovim lijekom savjetuje da prije
liječenja daju uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje. Muškarcima koji
se liječe ovim lijekom savjetuje se da ne planiraju potomstvo tokom
liječenja i do 6 mjeseci nakon posljednje doze.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Adcetris može umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama (npr. vrtoglavica); pogledati dio 4.8.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil lijeka Adcetris zasnovan je na do danas dostupnim
podacima iz kliničkih ispitivanja, projekta Programa imenovanih
pacijenata (eng. Named Patient Program - NPP) i postmarketinškog
iskustva. Učestalost neželjenih reakcija koje su opisane u daljem tekstu
i u Tabeli 5 određena je na osnovu podataka prikupljenih iz kliničkih
ispitivanja.
Monoterapija
U objedinjenim podacima o primjeni lijeka Adcetris kao monoterapije u
ispitivanjima HL-a, sALCL- a i CTCL-a (SG035-0003, SG035-0004,
SGN35-005, SGN35-006, C25001 i C25007, pogledati dio 5.1), najčešće
neželjene reakcije (≥ 10%) bile su infekcije, periferna senzorna
neuropatija, mučnina, umor, dijareja, pireksija, infekcija gornjeg
respiratornog trakta, neutropenija, osip, kašalj, povraćanje,
artralgija, periferna motorna neuropatija, reakcije povezane s
infuzijom, pruritus, konstipacija, dispneja, gubitak tjelesne mase,
mialgija i bol u abdomenu.
Ozbiljne neželjene reakcije javile su se kod 12% pacijenata. Učestalost
jedinstvenih ozbiljnih neželjenih reakcija bila je ≤ 1%.
Neželjeni događaji su doveli do prekida liječenja kod 24% pacijenata
koji su primali lijek Adcetris.
Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata koji su ponovo liječeni
lijekom Adcetris (SGN35-006, pogledati dio 5.1) odgovarali su onima
uočenim u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 2, uz izuzetak
periferne motorne neuropatije, koja je imala veću incidencu (28% u
odnosu na 9% u pivotalnim ispitivanjima faze 2) i primarno je bila
težine 2. stepena. Takođe, kod pacijenata je uočena veća incidenca
pojave artralgije, anemije 3. stepena, kao i bolova u leđima u poređenju
sa pacijentima u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 2.
Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata sa relapsom ili
refraktornim oblikom HL kojima nijesu transplantirane autologne matične
ćelije i koji su bili liječeni preporučenom dozom od 1,8 mg/kg svake tri
nedjelje u ispitivanju faze 4 sa jednom grupom (n=60), ispitivanju faze
1 povećanja doze i kliničke farmakologije (n=15 pacijenata) i u NPP
(n=26 pacijenata) (pogledati dio 5.1) bili su u skladu sa bezbjednosnim
profilom primjene u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.
Kombinovana terapija
Podatke o bezbjednosti hemioterapeutika (doksorubicin, vinblastin i
dakarbazin (AVD) ili ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon (CHP)) koji
se primjenjuju u kombinaciji sa lijekom Adcetris potražite u njihovim
sažecima karakteristika lijeka.
Tokom ispitivanja lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji kod 662
pacijenta sa neliječenim, uznapredovalim HL-om, (C25003) i 223 pacijenta
sa prethodno neliječenim CD30+ perifernim T-ćelijskim limfomom (PTCL)
(SGN35-014), najčešće neželjene reakcije (≥ 10%) bile su: infekcija,
neutropenija, periferna senzorna neuropatija, mučnina, konstipacija,
povraćanje, dijareja, umor, pireksija, alopecija, anemija, gubitak
tjelesne mase, stomatitis, febrilna neutropenija, bolovi u trbuhu,
smanjen apetit, nesanica, bolovi u kostima, osip, kašalj, dispneja,
artralgija, mialgija, bolovi u leđima, periferna motorna neuropatija,
infekcija gornjih respiratornih puteva i vrtoglavica.
Pacijenti koji su primali kombinovanu terapiju sa lijekom Adcetris,
ozbiljne neželjene reakcije su se javile kod 34% pacijenata. Ozbiljne
neželjene reakcije zabilježene kod ≥ 3% pacijenata uključuju febrilnu
neutropeniju (15%), pireksiju (5%) i neutropeniju (3%).
Neželjeni događaji su uzrokovali prekid liječenja kod 10% pacijenata.
Neželjeni događaji koji su bili razlog prekida liječenja kod ≥ 2%
pacijenata uključuju perifernu senzornu neuropatiju i perifernu
neuropatiju.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije lijeka Adcetris navedene su prema klasifikaciji
sistema organa MedDRA-e i preporučenim terminima (pogledati Tabelu 5). U
okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema
kategorijama učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma
rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U svakoj kategoriji učestalosti, neželjene reakcije
su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 5: Neželjene reakcije lijeka Adcetris
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| | | |
| | (monoterapija) | (kombinovana terapija) |
+:========================+:==========================+:==========================+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | infekcija^(a), infekcija | infekcija^(a), infekcija |
| | gornjih | gornjih disajnih puteva |
| | | |
| | disajnih puteva | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | herpes zoster, | pneumonija, oralna |
| | pneumonija, | kandidijaza, |
| | | sepsa/septički šok, |
| | herpes simplex, oralna | herpes zoster |
| | kandidijaza | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | pneumonija uzrokovana | herpes simplex, |
| | Pneumocystis jiroveci, | pneumonija uzrokovana |
| | stafilokokna | Pneumocystis jiroveci |
| | bakterijemija, | |
| | citomegalovirusna | |
| | infekcija ili | |
| | | |
| | reaktivacija, | |
| | sepsa/septički šok | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Nepoznato | progresivna multifokalna | |
| | | |
| | leukoencefalopatija | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaj krvi i limfnog sistema | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| veoma često | neutropenija | neutropenija^(a), |
| | | anemija, febrilna |
| | | neutropenija |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | anemija, trombocitopenija | trombocitopenija |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | febrilna neutropenija | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | anafilaktička reakcija | anafilaktička reakcija |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | | smanjen apetit |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | hiperglikemija | hiperglikemija |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | sindrom lize tumora | sindrom lize tumora |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | | nesanica |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | periferna senzorna | periferna senzorna |
| | neuropatija, periferna | neuropatija^(a), |
| | motorna neuropatija | periferna motorna |
| | | neuropatija^(a), |
| | | vrtoglavica |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | vrtoglavica | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | demijelinizirajuća | |
| | polineuropatija | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | kašalj, dispneja | kašalj, dispneja |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | mučnina, dijareja, | mučnina, konstipacija, |
| | povraćanje, konstipacija, | povraćanje, dijareja, bol |
| | bol u abdomenu | u abdomenu, stomatitis |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | akutni pankreatitis | akutni pankreatitis |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | povećanje vrijednosti | povećanje vrijednosti |
| | alanin | alanin |
| | aminotransferaze/aspartat | aminotransferaze/aspartat |
| | aminotransferaze | aminotransferaze |
| | (ALT/AST) | (ALT/AST) |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | osip^(a), pruritus | alopecija, osip^(a) |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | alopecija | pruritus |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Povremeno | Stevens-Johnson-ov | Stevens-Johnson-ov |
| | sindrom/toksična | sindrom^(b) |
| | epidermalna nekroliza | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Nepoznato | Reakcija na lijek sa | |
| | eozinofilijom i | |
| | sistemskim simptomima | |
| | (DRESS) | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog | |
| tkiva | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | artralgija, mialgija | bol u kostima, |
| | | artralgija, mialgija, bol |
| | | u leđima |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | bol u leđima | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | umor, pireksija, reakcije | umor, pireksija |
| | povezane sa infuzijom^(b) | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Često | drhtavica | reakcija vezana za |
| | | infuziju^(a), drhtavica |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Nepoznato | Ekstavazacija na mjestu | |
| | infuzije^(c) | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Ispitivanja | |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
| Veoma često | gubitak tjelesne mase | gubitak tjelesne mase |
+-------------------------+---------------------------+---------------------------+
a. Predstavlja skup preporučenih termina.
b. Toksična epidermalna nekroliza nije zabilježena tokom primjene
kombinovane terapije.
c. Ekstrazavacija može uzrokovati crvenilo kože, bol, oticanje, pojavu
mjehurića, eksfolijaciju ili celulitis na mjestu ili oko mjesta
primjene infuzije.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Neutropenija i febrilna neutropenija
Monoterapija
U kliničkim studijama, neutropenija je dovela do odlaganja primjene doze
kod 13% pacijenata. Neutropenija 3. stepena je prijavljena kod 13%, a 4.
stepena kod 5% pacijenata. Ni kod jednog pacijenta nije bilo potrebno
smanjenje doze ili prekid liječenja zbog neutropenije.
U toku ovog liječenja može nastati teška i dugotrajna (≥ 1 nedjelje)
neutropenija koja može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija.
Febrilna neutropenija je prijavljena kod < 1% pacijenata (pogledati dio
4.2).
U populaciji pivotalne faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004), medijana
trajanja neutropenije 3. stepena ili 4. stepena bila je ograničena (1
nedjelja); 2% pacijenata imalo je neutropeniju 4. stepena koja je
trajala ≥ 7 dana. Manje od polovine pacijenata u pivotalnoj fazi 2 sa
neutropenijom 3. stepena ili 4. stepena imalo je vremenski povezane
infekcije, a većina vremenski povezanih infekcija bila je 1. stepena ili
2. stepena.
Kombinovana terapija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji,
primjena sljedeće doze je zbog neutropenije odložena kod 19% pacijenta.
Neutropenija 3. stepena je prijavljena kod 17% pacijenata, a
neutropenija 4. stepena je prijavljena kod 41% pacijenata. Kod dva posto
pacijenata doza se morala smanjiti, a kod < 1% pacijenta terapija sa
jednim ili više ispitivanih ljekova je zbog neutropenije prekinuta.
Febrilna neutropenija je prijavljena kod 20% pacijenata koji nijesu
primili primarnu profilaksu sa G-CSF (pogledati dio 4.2). Učestalost
febrilne neutropenije kod pacijenata koji su primili primarnu profilaksu
sa G-CSF bila je 13%.
Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije
Monoterapija
U kliničkim studijama, prijavljene su ozbiljne infekcije i
oportunističke infekcije kod 10% pacijenata, dok su sepsa ili septički
šok prijavljeni kod < 1% pacijenata. Najčešće prijavljivane
oportunističke infekcije su herpes zoster i herpes simplex.
Kombinovana terapija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji javile
su se ozbiljne infekcije, uključujući i oportunističke, kod 15%
pacijenata; sepsa, neutropenijska sepsa, septički šok ili bakterijemija
pojavili su se kod 4% pacijenata. Najčešće prijavljivane oportunističke
infekcije bile su infekcije herpes virusom.
Periferna neuropatija
Monoterapija
U kliničkim studijama neuropatija se tokom liječenja pojavila kod 57%
populacije, a periferna motorna neuropatija se pojavila kod 13%
pacijenata. Periferna neuropatija je dovela do prekida terapije kod 15%,
smanjenja doze kod 15% i odlaganja primjene doze kod 16% pacijenata. Kod
pacijenata kod kojih se javila periferna neuropatija medijana vremena do
pojave periferne neuropatije bila je 12 nedjelja. Medijana trajanja
liječenja pacijenata koji su liječenje prekinuli zbog periferne
neuropatije bila je 11 ciklusa.
Među pacijentima koji su razvili perifernu neuropatiju u pivotalnim
ispitivanjima faze 2 (SG035-0003 i SG035-0004) i u randomizovanim
ispitivanjima faze 3 (SGN35-005 i C25001) u kojima se ispitivala
monoterapija, medijana praćenja od kraja liječenja do posljednje
procjene kretala se od 48,9 do 98 nedjelja. U vrijeme posljednje
procjene, kod većine pacijenta (82-85%) koji su razvili perifernu
neuropatiju, simptomi periferne neuropatije su se povukli ili
poboljšali. Medijana vremena od početka do povlačenja ili poboljšanja za
sve događaje iznosila je između 16 i 23,4 nedjelje.
U grupi pacijenata sa relapsom ili refraktornim HL ili sALCL koji su
ponovo liječeni lijekom Adcetris (SGN35-006), većina pacijenata (80%) je
takođe imalo poboljšanje ili nestanak simptoma periferne neuropatije u
vrijeme posljednje procjene.
Kombinovana terapija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji sa
AVD, neuropatija nastala tokom liječenja koja je zahtijevala
zbrinjavanje pojavila se kod 67% pacijenata; periferna motorna
neuropatija pojavila se kod 11% pacijenata. Periferna neuropatija
uzrokovala je prekid liječenja kod 7% pacijenata, smanjenje doze kod 21
pacijenata, a odlaganje primjene doze lijeka kod 1% pacijenata. Kod
pacijenata kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena
do pojave periferne neuropatije iznosila je 8 nedjelja od početka
liječenja. Pacijenti kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne
neuropatije, primili su, prije prekida primjene jednog ili više ljekova,
kombinovanu terapiju lijekom Adcetris+AVD (A+AVD) sa medijanom broja
primijenjenih doza koja je iznosila 8.
Među pacijentima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana
vremena od kraja liječenja do posljednje posjete iznosila je oko 91
nedjelju. Pri posljednjoj posjeti, većina pacijenata (76%) kod kojih se
pojavila periferna neuropatija prijavila je povlačenje ili poboljšanje
simptoma periferne neuropatije. Medijana vremena od pojave do povlačenja
ili poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosila 10 nedjelja
(u rasponu od 0 do 139 nedjelja).
U kliničkim ispitivanjima lijeka Adcetris u kombinovanoj terapiji sa
CHP, neuropatija nastala tokom liječenja koja je zahtijevala
zbrinjavanje pojavila se kod 52% pacijenata; periferna motorna
neuropatija pojavila se kod 9% pacijenata. Periferna neuropatija
uzrokovala je prekid liječenja kod 1% pacijenata, smanjenje doze kod 7%,
a odlaganje primjene doze lijeka kod < 1% pacijenata. Kod pacijenata kod
kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana vremena do pojave
periferne neuropatije iznosila je 9,1 nedjelju od početka liječenja.
Pacijenti kod kojih je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije,
primili su, prije prekida primjene jednog ili više lijekova, kombinovanu
terapiju lijekom Adcetris+CHP (A+CHP) sa medijanom broja primijenjenih
doza koji je iznosila 5.
Među pacijentima kod kojih se pojavila periferna neuropatija, medijana
vremena od kraja liječenja do posljednje posjete iznosila je oko 177
nedjelja. Pri posljednjoj posjeti, 64% pacijenata kod kojih se pojavila
periferna neuropatija prijavilo je povlačenje ili poboljšanje simptoma
periferne neuropatije. Medijana vremena od pojave do povlačenja ili
poboljšanja simptoma periferne neuropatije je iznosila 19,0 nedjelja (u
rasponu od 0 do 205 nedjelja).
Reakcije povezane sa infuzijom
Monoterapija
Reakcije povezane sa infuzijom kao što su glavobolja, osip, bol u
leđima, povraćanje, drhtavica, mučnina, dispneja, pruritus i kašalj su
prijavljene kod 12% pacijenata. Zabilježene su anafilaktičke reakcije
(pogledati dio 4.4). Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati,
ali nijesu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i
bronhospazam.
Kombinovana terapija
Reakcije povezane sa infuzijom, kao što su glavobolja, osip, bol u
leđima, povraćanje, drhtavica, mučnina, dispneja, pruritus, kašalj, bol
na mjestu primjene infuzije i pireksija, prijavljene su kod 8%
pacijenata. Zabilježene su anafilaktičke reakcije (pogledati dio 4.4).
Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nijesu ograničeni
na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.
Imunogenost
U kliničkim studijama, pacijenti su periodično testirani na antitijela
na brentuksimab vedotin elektrohemiluminiscentnim imuno metodama.
Prijavljena je povećana incidenca reakcija povezanih sa infuzijom kod
pacijenata sa stalno pozitivnim antitijelima na brentuksimab vedotin u
poređenju sa pacijentima kod kojih su antitijela prolazno pozitivna ili
negativna.
Prisustvo antitijela na brentuksimab vedotin nije povezano sa klinički
značajnim smanjenjem koncentracija brentuksimab vedotina u serumu i nije
dovelo do smanjenja efikasnosti brentuksimab vedotina. Iako prisustvo
antitijela na brentuksimab vedotin ne ukazuje na nastanak reakcija
povezanih sa infuzijom, veća incidenca reakcija povezanih sa infuzijom
bila je primijećena kod pacijenata koji su stalno imali pozitivna ADA u
odnosu na pacijente kod kojih su ADA bila prolazno pozitivna i onih kod
kojih ADA nikad nijesu bila pozitivna.
Ispitivanje monoterapije C25002
Kod pedijatrijskih pacijenata koji su potvrđeno bili pozitivni na
antitijela na lijek pokazao se trend povećanog klirensa brentuksimab
vedotina. Nijedan pacijent uzrasta < 12 godina (0 od 11) nije postao
trajno pozitivan na antitijela na lijek, dok su trajno pozitivna na
antitijela na lijek postala 2 pacijenta uzrasta ≥ 12 godina (2 od 23).
Ispitivanje kombinovane primjene C25004
Stopa ADA-pozitivnih ispitanika bila je niska u ispitivanju C25004; 4
pacijenta (uzrasta ≥ 12 godina) od 59 pacijenata postali su prolazno
pozitivni na ADA, a nijedan pacijent nije postao trajno pozitivan na
ADA. Zbog malog broja pacijenata prolazno pozitivnih na ADA, uticaj ADA
na efikasnost je neuvjerljiva.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje monoterapije C25002
Bezbjednost primjene je procijenjena u ispitivanju faze 1/2 na
pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 7-17 godina (n=36) sa relapsnim
ili refraktornim (r/r) HL i sALCL (pogledati dio 5.1). U ovoj studiji,
kod 36 pacijenata, nijesu zabilježena nova bezbjednosna pitanja.
Ispitivanje kombinovane primjene C25004
Bezbjednost primjene je procijenjena tokom otvorene, multicentrične
studije na 59 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6-17 godina sa
prethodno neliječenim klasičnim CD30+ HL u uznapredovalom stadijumu u
kombinaciji sa hemioterapijom (pogledati dio 5.1). U ovom ispitivanju
nijesu prijavljeni novi bezbjednosni problemi. Najčešća ozbiljna
neželjena reakcija prijavljena u ovom ispitivanju bila je febrilna
neutropenija (17%). Profilaksa G-CSF-om razmatrana je prema ljekarskom
nahođenju. Događaji periferne neuropatije (prema standardizovanom MedDRA
upitniku) prijavljeni su kod 24 % pedijatrijska pacijenta u ovom
ispitivanju.
Stariji pacijenti
Monoterapija
Bezbjednosni profil lijeka kod starijih pacijenata je bio konzistentan
sa onim kod odraslih pacijenata. Međutim, stariji pacijenti mogu biti
podložniji događajima kao što su upala pluća, neutropenija i febrilna
neutropenija.
Kombinovana terapija
Incidenca neželjenih događaja kod starijih pacijenata, (≥ 60 godina; n =
186 [21%]) bila je slična u svim terapijskim režimima. Ozbiljniji
neželjeni događaji i prilagođavanje doziranja (uključujući odlaganje
doze, smanjenje doze i prekid liječenja) bile su češće prijavljene kod
starijih pacijenata u poređenju sa ukupnom ispitivanom populacijom.
Starija životna dob bila je faktor rizika za razvoj febrilne
neutropenije kod pacijenata u oba režima liječenja. Kod starijih
pacijenata koji su primili primarnu profilaksu sa G-CSF incidenca
neutropenije i febrilne neutropenije bila je manja u poređenju sa
pacijentima koji nijesu primili primarnu profilaksu sa G-CSF.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom Adcetris. U slučaju
predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog neželjenih
reakcija, posebno neutropenije i potrebno je primijeniti suportivnu
terapiju (pogledati dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; monoklonska antitijela
ATC kod: L01FX05
Mehanizam dejstva
Brentuksimab vedotin je ADC kojim se antineoplastični lijek selektivno
dostavlja u tumorske ćelije koje eksprimiraju CD 30 antigen i dovodi do
apoptoze tih ćelija. Pretklinički podaci pokazuju da biološko djelovanje
brentuksimab vedotina uključuje nekoliko koraka. Vezivanjem ADC za CD30
na površini ćelije započinje internalizacija ADC-CD30 kompleksa, koji se
zatim prenosi u lizozomski dio. U ćeliji se proteolitičkim cijepanjem iz
kompleksa oslobađa jedina definisana aktivna supstanca, MMAE. Vezivanje
MMAE za tubulin narušava mrežu mikrotubula unutar ćelije, izaziva zastoj
ćelijskog ciklusa i dovodi do apoptoze tumorskih ćelija koje
eksprimiraju CD30 antigen.
Tumorske ćelije klasičnog HL, sALCL i podtipova CTCL (uključujući MF i
pcALCL) eksprimiraju CD30 kao antigen na svojoj površini nezavisno od
stadijuma bolesti, linije liječenja ili statusa transplanta. Ove
karakteristike čine CD30 pogodnom metom za terapijske intervencije. Zbog
svog mehanizma dejstva usmjerenog na CD30, brentuksimab vedotin može da
nadjača hemiorezistenciju, jer je CD30 dosljedno izražen kod pacijenata
koji su refraktorni na više različitih antineoplastičnih ljekova, bez
obzira na prethodni status transplantacije. Mehanizam dejstva
brentuksimab vedotina usmjeren na CD30, dosljedno eksprimiranje CD30
tokom cijelog trajanja klasičnog HL, sALCL i CD30+ CTCL bolesti kao i
terapijski rasponi i klinički dokazi kod maligniteta pozitivnih na CD30
nakon višestrukih linija liječenja čine biološku osnovu za primjenu
brentuksimab vedotina kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim
oblikom klasičnog HL, sALCL sa prethodnim ASCT (eng. autologous stem
cell transplant, ASCT) ili bez njega i CD30+ CTCL nakon 1 prethodne
sistemske terapije.
Nije isključeno da i druge funkcije antitijela doprinose ovom mehanizmu
dejstva.
Farmakodinamska dejstva
Elektrofiziologija srca
Procjena bezbjednosti primjene lijeka po srce je sprovedena kod 46 od
ukupno 52 pacijenta sa hematološkim malignitetima sa eksprimiranim CD30
koji su primali 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina svake 3 nedjelje u
sklopu otvorenog, multicentričnog ispitivanja faze I sa jednom grupom
pacijenata. Primarni cilj bio je procjena dejstva brentuksimab vedotina
na repolarizaciju srčanih komora, a predefinisana primarna analiza bila
je promjena QTc od početne do više vremenskih tačaka u ciklusu 1.
Gornji 90% interval pouzdanosti (CI) srednje vrijednosti dejstva na QTc
interval iznosio je < 10 milisekundi u svakom ciklusu 1 i ciklusu 3
nakon početne vremenske tačke. Ovi podaci pokazuju da nema klinički
važnog produženja QT intervala uzrokovanog brentuksimab vedotinom
primijenjenim u dozi od 1,8 mg/kg svake 3 nedjelje kod pacijenata sa
malignitetom koji imaju CD30-ekspresiju.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Hočkinov limfom
Ispitivanje C25003
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris ocijenjeni su u randomizovanom,
otvorenom, multicentričnom ispitivanju sa dvije grupe na 1334 pacijenata
sa prethodno neliječenim, uznapredovalim HL, u kombinaciji sa
hemioterapijom (doksorubicin [A], vinblastin [V] i dakarbazin [D]
[AVD]). Pacijenti sa nodularnim predominantno limfocitnim HL (NLPHL)
bili su isključeni iz ispitivanja. Svi pacijenti su imali histološki
potvrđenu CD30 pozitivnu bolest. Šezdeset dva posto pacijenata imalo je
ekstranodalnu bolest. Od 1334 pacijenata, 664 je randomizovano u grupi
koja je primala lijek Adcetris + AVD, a 670 je randomizovano na ABVD
(doksorubicin [A], bleomicin [B], vinblastin [V] i dakarbazin [D]) i
stratifikovano po broju rizičnih faktora prema Međunarodnom projektu za
procjenu prognostičkih faktora (engl. International Prognostic Factor
Project - IPFP) i regijama. Pacijenti su 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog
ciklusa primali 1,2 mg/kg lijeka Adcetris u obliku 30 minutne infuzije +
doksorubicin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m² i dakarbazin 375 mg/m².
Medijana primljenih ciklusa bila je 6 (raspon 1 do 6 ciklusa). U tabeli
6 su sažete početne karakteristike pacijenata i bolesti. Nije bilo
značajnih razlika u karakteristikama pacijenata i bolesti između dva
kraka ispitivanja.
Tabela 6: Sažeti prikaz početnih karakteristika pacijenata i bolesti u
ispitivanju faze III kod prethodno neliječenih pacijenata sa HL
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Karakteristike pacijenata | Adcetris + AVD | ABVD |
| | | |
| | n=664 | n=670 |
+:=================================+:=================+:==========+:==============+
| Medijana životnog doba (raspon) | 35 godina | 37 godina (18-83) |
| | (18-82) | |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Pacijenti starosti ≥ 65 godina, | 60 (9) | 62 (9) |
| n (%) | | |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Pol, n (%) | 378 M (57) | 398 M (59) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| | 286 Ž (43) | 272 Ž (41) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| ECOG status, n (%) | | |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| 0 | 376 (57) | 378 (57) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| 1 | 260 (39) | 263 (39) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| 2 | 28 (4) | 27 (4) |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Nedostaju podaci | 0 | 2 |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Karakteristike bolesti | 0,92 m. | 0,89 m. (0,0-81,4) |
| | (0,1-21,4) | |
| Medijana vremena od dijagnoze | | |
| HL-a do prve doze (raspon) | | |
+----------------------------------+------------------+---------------------------+
| Stadijum^(a) bolesti pri | 237 (36) | 246 (37) |
| dijagnozi HL-a, n (%) | | |
| | 425 (64) | 421 (63) |
| III | | |
| | 1 (<1) | 1 (<1) |
| IV | | |
| | 0 | 2 (<1) |
| Nije primjenljivo | | |
| | 411 (62) | 416 (62) |
| Nedostaju podaci | | |
| | | |
| Ekstranodalna bolest pri | | |
| dijagnozi, n (%) | | |
+----------------------------------+------------------+-----------+---------------+
| IPFP^(b) faktori rizika, n (%) | | |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| 0-1 | 141 (21) | 141 (21) |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| 2-3 | 354 (53) | 351 (52) |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| 4-7 | 169 (25) | 178 (27) |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| Zahvaćenost kostne srži u | 147 (22) | 151 (23) |
| vrijeme dijagnoze ili | | |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| uključivanja u ispitivanje, n | | |
| (%) | | |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
| B simptomi^(a), n (%) | 400 (60) | 381 (57) |
+----------------------------------+------------------------------+---------------+
^(a)Određivanje stadijuma prema Ann Arbor
^(b)IPFP = Međunarodni projekat za procjenu prognostičkih faktora
Primarni cilj ispitivanja C25003 je bio modifikovano preživljavanje bez
progresije bolesti (mPFS), prema grupi za nezavisnu procjenu (engl.
independent review facility, IRF), definisano vremenom proteklim od
randomizacije do progresije bolesti, smrti ili dokaza o nepotpunom
odgovoru na terapiju (non-CR) prema IRF nakon završetka primjene prve
linije terapije, praćeno sljedećom antitumorskom terapijom. Trenutak
modifikovanog događaja bio je datum prve PET pretrage nakon završetka
prve linije terapije koja je pokazala odsutstvo kompletnog odgovora
(CR), definisano Deauville-ovim skorom ≥ 3. Medijana modifikovanog PFS-a
prema IRF procjeni nije postignuta ni u jednoj terapijskoj grupi.
Rezultati u grupi pacijenata sa namjerom liječenja (ITT) pokazali su
statističko poboljšanje u modifikovanom PFS-u za terapijski režim lijek
Adcetris + AVD, uz stratifikovani odnos rizika od 0,770 (95% CI, 0,603;
0,983, p = 0,035), što ukazuje na 23% manji rizik modifikovanih PFS
događaja pri primjeni režima lijeka Adcetris + AVD naspram terapije sa
ABVD.
U Tabeli 7 su prikazani rezultati efikasnosti prema modifikovanom PFS i
ukupnom preživljavanju (OS) u ITT populaciji.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti kod prethodno neliječenih pacijenata sa
HL-om liječenih dozom od 1,2 mg/kg lijeka Adcetris + AVD 1. i 15. dana
28-dnevnog ciklusa (ITT)
+--------------------+----------------------------------------------------------+
| | Grupa pacijenata sa namjerom liječenja (engl. Intent to |
| | Treat, ITT) |
+:===================+:================:+:================:+:==================:+
| | Adcetris + AVD | ABVD n=670 | Stratifikova-ni |
| | | | odnos rizika i |
| | n=664 | | p-vrijednost |
+--------------------+------------------+------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 117 (18) | 146 (22) | 0,77 |
| | | | |
| | | | (95% CI [0,60; |
| | | | |
| | | | 0,98]) |
| | | | |
| | | | p-vrijednost= |
| | | | 0,035 |
+--------------------+------------------+------------------+ |
| Procijenjena | 82,1 | 77,2 | |
| mPFS^(a) prema IRF | | | |
| nakon 2 godine (%) | (95% CI | (95% CI | |
| | | | |
| | [78,8; 85,0]) | [73,7; 80,4]) | |
+--------------------+------------------+------------------+--------------------+
| Ukupno | 28 (4) | 39 (6) | 0,73 |
| preživljavanje^(b) | | | |
| | | | (95% CI [0,45; |
| Broj smrtnih | | | 1,18]) |
| ishoda (%) | | | p-vrijednost= |
| | | | 0,199 |
+--------------------+------------------+------------------+--------------------+
^(a)U vrijeme analize, medijana mPFS razdoblja praćenja za oba
terapijska režima je bila 24,6 mjeseci.
^(b)Podaci iz interim OS analize.
Grafički prikaz 1: Modifikovano preživljavanje bez progresije bolesti
prema IRF u ITT populaciji (lijek Adcetris + AVD u poređenju sa ABVD)
Vrijeme (u mjesecima) od randomizacije
cenzurisano cenzurisano
p-vrijednost log-rank testa: 0.035
Odnos rizika (95% CI): 0,770 (0,603, 0,983)
Broj događaja A+AVD: 117 ABVD: 146
Vrijednost modifikovanog pre življavanja bez
progresije bolesti
Svi ostali sekundarni ciljevi vezani za efikasnost, uključujući stopu CR
i ORR na kraju primanja randomizovane terapije, stopu CR na kraju prve
linije terapije, kao i stopu negativnih PET nalaza na kraju 2. ciklusa,
trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), trajanje potpune
remisije (engl. duration of complete remission, DOCR), preživljavanje
bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS,) i preživljavanje
bez događaja (engl. event-free survival, EFS), pokazivali su trend
prednosti u korist liječenja režimom lijeka Adcetris + AVDu ITT grupi
pacijenata.
Unaprijed određene analize podskupina modifikovanog PFS-a po IRF-u
nijesu pokazale klinički značajnu razliku između dva kraka liječenja u
starijoj populaciji (pacijenti ≥ 60 godina [n = 186]
[HR = 1,00, 95% CI (0,58; 1,72)] i ≥ 65 godina [n = 122] [HR = 1,01, 95%
CI (0,53; 1,94)]) i u kod pacijenata bez ekstranodalne proširenosti (n =
445) (HR = 1,04, 95% CI [0,67; 1,62]).
Rezultati prikupljeni do 1. juna 2021, otprilike 5 godina nakon
uključivanja posljednjeg pacijenta, pokazali su u ITT populaciji
statistički značajno poboljšanje OS-a u ADCETRIS + AVD terapijskoj grupi
u poređenju sa pacijentima liječenim s ABVD [HR = 0,59, 95% CI (0,396;
0,879)], vidjeti sliku 2.
U populaciji pacijenata u 3. stadijumu rezultati OS-a pokazali su
smanjenje rizika od smrti za 14% u skupini A+AVD u poređenju sa
pacijentima koji su primali ABVD (HR = 0,86, 95% CI [0,452; 1,648]); u
populaciji pacijenata u 4. stadijumu došlo je do smanjenja rizika od
smrti za 52% (HR = 0,48, 95% CI [0,286; 0,799]). Analiza OS-a za
podskupine nije pokazala klinički značajnu razliku između dvije skupine
liječenja za pacijente bez ekstranodalne proširenosti (n = 445) (HR =
1,18, 95% CI
[0,641; 2,187]).Medijana OS-a nije dosegnut ni za A+AVD niti za ABVD
pacijente [95% CI (NE, NE)].
Grafički prikaz 2: Ukupno preživljenje (ADCETRIS + AVD u usporedbi s
ABVD) (ITT, medijana praćenja 6 godina)
[]
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja
P-vrijednost log rank testa: 0,009
Odnos rizika (95%C): 0,590 (0,396, 0,879)
Broj događaja A+AVD 39 ABVD:64
cenzurisano
cenzurisano
Deskriptivna analiza OS-a sprovedena je korišćenjem podataka s medijanom
praćenja od preko 7 godina za OS. U ITT populaciji manji udio pacijenata
randomizovanih na A + AVD je umrlo (44 smrtna slučaja, 7%) u poređenju
sa pacijentima randomizovanim na ABVD (67 smrtnih slučajeva, 10%; HR =
0,61, 95% CI [0,414; 0,892]). Slični procenti pacijenata u 3. stadijumu
randomizovanih na A + AVD (20 smrtnih slučajeva, 8%) i ABVD (20 smrtnih
slučajeva, 8%) je umrlo (HR = 1,00, 95% CI [0,540; 1,866]). Kod
pacijenata u 4. stadijumu, umro je manji udio randomizovanih na A + AVD
(24 smrtna slučaja, 6%), u poređenju sa pacijentima randomizovanim na
ABVD (46 smrtnih slučajeva, 11%; HR = 0,48, 95% CI [0,291; 0,784]).
Naknadnu hemioterapiju spasa (engl. salvage chemotherapy) (n = 66) i
hemioterapiju sa velikim dozama i transplantaciju (n = 36) je u ITT
grupi primilo 33% manje pacijenata koji su koristili lijek Adcetris +
AVD, u poređenju sa grupom koja je liječena ABVD-om (n = 99 i n = 54). U
grupi pacijenata sa bolešću u 4. stadijumu, naknadnu hemioterapiju spasa
primilo je 35% manje pacijenata (n = 45) koji su koristili lijek
Adcetris + AVD, u poređenju sa pacijentima koji su koristili ABVD (n =
69), a hemioterapiju sa velikim dozama i transplantaciju primilo je 22%
manje pacijenata (n = 29) koji su koristili lijek Adcetris + AVD, u
poređenju sa pacijentima koji su koristili ABVD (n = 37).
Ispitivanje SGN35-005
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris ocijenjeni su u randomizovanom,
dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom multicentričnom ispitivanju
sa 2 grupe od 329 pacijenata sa HL-om sa rizikom od relapsa ili
progresije nakon ASCT-a. Pacijenti sa poznatom cerebralnom/meningealnom
bolešću, uključujući anamnezu PML-a, bili su isključeni iz ispitivanja.
Pogledati Tabelu 8 za karakteristike pacijenata. Od 329 pacijenata, njih
165 randomizovano je u grupi liječenja, a 164 u grupi primanja placeba.
U ispitivanju su pacijenti trebali da prime svoju prvu dozu nakon
oporavka od ASCT-a (između 30-45 dana od ASCT-a). Pacijenti su liječeni
sa 1,8 mg/kg lijeka Adcetris ili odgovarajućeg placeba intravenski tokom
30 minuta svake 3 nedjelje do 16 ciklusa.
Kriterijum za uključenje pacijenata bio je postojanje najmanje jednog od
sljedećih rizičnih faktora:
- HL koji je bio refraktoran na prvu liniju liječenja.
- Relapsni ili progresivni HL koji se dogodio < 12 mjeseci od završetka
prve linije liječenja.
- Ekstranodularna zahvaćenost u vrijeme relapsa prije ASCT-a,
uključujući ekstranodularno širenje nodularnih masa u susjedne vitalne
organe.
Tabela 8: Sažetak početnih karakteristika pacijenata i bolesti u
ispitivanju faze III HL-a nakon ASCT-a
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Karakteristike pacijenata | Adcetris | Placebo |
| | | |
| | n = 165 | n = 164 |
+:==================================+:========================+:========================+
| Medijana starosti, godine | 33 godine (18-71) | 32 godine (18-76) |
| (raspon) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol | 76 M (46%)/89 Ž | 97 M (59%)/67 Ž (41%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | (54%) | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ECOG status | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 0 | 87 (53%) | 97 (59%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1 | 77 (47%) | 67 (41%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 | 1 (1%) | 0 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Karakteristike bolesti |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana broja prethodnih | 2 (2-8) | 2 (2-7) |
| hemioterapijskih režima | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (raspon) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana vremena od dijagnoze | 18,7 m. (6,1-204,0) | 18,8 m. (7,4-180,8) |
| HL-a do prve doze | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| (raspon) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum bolesti kod početne | | |
| dijagnoze HL-a | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum I | 1 (1%) | 5 (3%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum II | 73 (44%) | 61 (37%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum III | 48 (29%) | 45 (27%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stadijum IV | 43 (26%) | 51 (31%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nepoznato | 0 | 2 (1%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Status PET snimanja prije ASCT-a | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NAKUPLJANJE FDG-a | 64 (39%) | 51 (31%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NEGATIVAN FDG | 56 (34%) | 57 (35%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| NIJE URAĐENO | 45 (27%) | 56 (34%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ekstranodularna zahvaćenost u | 54 (33%) | 53 (32%) |
| vrijeme relapsa prije | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASCT-a | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| B simptomi^(a) | 47 (28%) | 40 (24%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji odgovor na terapiju | | |
| spasa prije ASCT-a^(b) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpun odgovor | 61 (37%) | 62 (38%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor | 57 (35%) | 56 (34%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stabilna bolest | 47 (28%) | 46 (28%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HL status po završetku standardne | | |
| hemioterapije | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| prve linije liječenja^(b) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Refraktorni | 99 (60%) | 97 (59%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pojava relapsa <12 mjeseci | 53 (32%) | 54 (33%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pojava relapsa ≥ 12 mjeseci | 13 (8%) | 13 (8%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
a. Za refraktornu bolest, ili nakon progresije ili relapsa nakon prve
linije liječenja.
b. Faktori stratifikacije prilikom randomizacije.
Rezultati efikasnosti u trenutku primarne analize primarne mjere ishoda
prikazani su u Tabeli 9. Primarna mjera ishoda, PFS po IRF-u je
postignuta i pokazala se razlika medijana PFS-a od 18,8 mjeseci u korist
grupe sa liječenjem.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa HL-om sa povećanim
rizikom od relapsa ili progresije nakon ASCT-a, liječenih sa 1,8 mg/kg
lijeka Adcetris svake 3 nedjelje (ITT, primarna analiza)
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | Adcetris | Placebo | Stratifikovani |
| | | | odnos rizika |
| | n = 165 | n = 164 | (Hazard Ratio) |
+:==================+:=============:+:=============:+:==================:+
| | Medijana po IRF-u | |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | | | 0,57 |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| Preživljavanje | 42,9 mjeseci | 24,1 mjeseci | (95% CI [0,40; |
| bez progresije | | | 0,81]) |
| bolesti^(a) | (95% CI | (95% CI | |
| | [30,4; 42,9]) | [11,5; -]) | Stratifikovani |
| | | | log-rank test |
| | | | p=0,001 |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | Medijana po ispitivaču | |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | Nije | 15,8 mjeseci | 0,5 |
| | postignut | | |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| | (95% CI | (95% CI [8,5; | (95% CI [0,36; |
| | [26,4; -]) | -]) | 0,70])^(b) |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
| Ukupno | Broj smrtnih slučajeva (%) | |
| preživljavanje | | |
| +---------------+---------------+--------------------+
| | 28 (17) | 25 (15) | 1,15 |
| | | | |
| | | | (95% CI [0,67; |
| | | | 1,97] |
+-------------------+---------------+---------------+--------------------+
a. U vrijeme primarne analize, medijana vremena praćenja za obije grupe
ispitanika je bila 30 mjeseci (raspon, 0 do 50).
b. Stratifikovani log-rank test nije izveden za PFS po istraživaču.
Sprovedene su unaprijed određene analize podgrupa za PFS po IRF-u, a u
odnosu na najbolji odgovor pacijenata na terapiju spasa prije ASCT-a,
statusa HL-a nakon prve linije terapije, godina, pola, početne tjelesne
mase, početnog ECOG funkcionalnog statusa, broju terapija prije ASCT-a,
geografskog područja, statusa PET snimanja prije ASCT-a, statusa B
simptoma nakon neuspjeha liječenja prve linije i statusa ekstranodularne
bolesti prije ASCT-a.
Analize su pokazale dosljedan trend prema koristi za pacijente koji su
primali lijek Adcetris u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo, sa izuzetkom pacijenata životne dobi ≥ 65 godina (n=8).
Nijesu zapažene razlike u kvalitetu života između grupe koja je primala
terapiju i grupe koja je primala placebo. Analiza korišćenja medicinskih
resursa (engl. Medical resource utilization, MRU) pokazala je da je broj
hospitalizacija i ambulantnih posjeta, kao i radnih dana/ostalih
aktivnosti propuštenih od strane pacijenata i njegovatelja bio niži kod
lijeka Adcetris, u poređenju sa placebom kod pacijenata sa HL-om sa
povećanim rizikom od relapsa.
Ažurirana analiza sprovedena nakon 3 godine praćenja pokazala je održano
poboljšanje PFS-a po IRF-u (HR = 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]).
Po završetku ispitivanja, oko 10 godina nakon uključivanja prvog
pacijenta u ispitivanje, PFS po ispitivaču i dalje je pokazivao korist
(HR = 0,51 [95% CI (0,37; 0,71)]). Rezultati ukupnog preživljavanja
konzistentni su sa onima prijavljenima u vrijeme primarne analize (HR =
1,11 [95% CI (0,72; 1,70)]). Grafički prikaz 3 pokazuje PFS po
ispitivaču u populaciji ITT u vrijeme završetka ispitivanja.
Grafički prikaz 3: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a po ispitivaču (ITT,
završetak ispitivanja)
[]
Post-hoc analiza faktora rizika
Sprovedene su post-hoc analize kako bi se ocijenio uticaj povećanog
rizika (broja faktora rizika) na kliničku korist (Tabela 10).
Reprezentativni faktori rizika za te analize bili su:
- HL koji se pojavio nakon < 12 mjeseci ili HL koji je bio refraktoran
na prvu liniju terapije,
- najbolji odgovor na posljednju terapiju spasa u obliku djelimične
remisije ili stabilne bolesti prema nalazima CT i/ili PET snimanja,
- ekstranodularna bolest u vrijeme relapsa prije ASCT-a,
- B simptomi u vrijeme relapsa prije ASCT-a,
- Dvije ili više prethodnih terapija spasa.
Rezultati ovih post-hoc analiza sugerišu povećanu kliničku korist kod
pacijenata sa dva ili više rizičnih faktora, ali ne i razliku zasnovanu
na bilo kojem od pojedinačnih faktora rizika. Kod pacijenata sa jednim
faktorom rizika za relaps ili progresiju bolesti nije zapažena korist u
smislu PFS-a ili OS-a.
Tabela 10: Sažetak PFS-a po IRF-u i OS-a po broju faktora rizika u
ispitivanju faze III HL-a nakon ASCT-a (primarna analiza)
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti po IRF-u |
+:================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | Broj faktora rizika = 1 | Broj faktora rizika ≥ 2 | Broj faktora rizika ≥ 3 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Adcetris | Placebo | Adcetris | Placebo | Adcetris | Placebo |
| | | | | | | |
| | n = 21 | n = 28 | n = 144 | n = 136 | n = 82 | n = 84 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 9 (43) | 7 (25) | 51 (35) | 68 (50) | 32 (39) | 49 (58) |
| sa progresijom | | | | | | |
| bolesti ili | | | | | | |
| smrću^(a) (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Stratifikovani | 1,65 | 0,49 | 0,43 |
| odnos rizika | | | |
| (Hazard Ratio) | (95% CI [0,60; 4,55])^(b) | (95% CI [0,34; 0,71]) | (95% CI [0,27; 0,68]) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Broj faktora rizika | Broj faktora rizika | Broj faktora rizika |
| | | | |
| | = 1 | ≥ 2 | ≥ 3 |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Adcetris | Placebo | Adcetris | Placebo | Adcetris | Placebo |
| | | | | | | |
| | n = 21 | n = 28 | n = 144 | n = 136 | n = 82 | n = 84 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj smrtnih | 5 (24) | 1 (4) | 23 (16) | 24 (18) | 15 (18) | 16 (19) |
| slučajeva^(c) | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Stratifikovani | 7,94 | 0,94 | 0,92 |
| odnos rizika | | | |
| (Hazard Ratio) | (95% CI [0,93; 68,06])^(b) | (95% CI [0,53; 1,67]) | (95% CI [0,45; 1,88]) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
a. Smrtni ishod bez prethodne progresije ili više od jedne propuštene
posjete za procjenu.
b. Označava rezultate nestratifikovane analize.
c. Slučajevi se odnose na smrt nastalu iz bilo kojeg razloga.
U vrijeme ažurirane analize (nakon 3 godine praćenja) za pacijente sa 2
ili više faktora rizika, hazard ratio za PFS po IRF-u bio je 0,49 (95%
CI [0,34; 0,71]), a hazard ratio za PFS po ispitivaču bio je 0,41 (95%
CI [0,29; 0,58]) (pogledati Grafičke prikaze 4 i 5).
Grafički prikaz 4: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a po IRF-u kod pacijenata
sa brojem faktora rizika ≥ 2 (3-godišnje praćenje)
Vrijeme od progresije ili smrti po IRF-u (mjeseci)
Vjerovatnoća izostanka događaja
Grafički prikaz 5: Kaplan-Meierova kriva PFS-a po ispitivaču kod
pacijenata sa brojem faktora rizika ≥ 2 (3-godišnje praćenje)
[]
Po završetku ispitivanja, otprilike 10 godina nakon uključivanja prvog
pacijenta u ispitivanje, odnos rizika za PFS po ispitivaču za pacijente
sa 2 ili više faktora rizika iznosio je 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]).
Odnos rizika za PFS po ispitivaču za pacijente sa 3 ili više faktora
rizika iznosio je 0,38 (95% CI [0,25; 0,59]). Rezultati ukupnog
preživljavanja ostali su u skladu sa onima zabilježenim u primarnoj
analizi.
Ispitivanje SG035-0003
Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Adcetris koji je primijenjen
kao monoterapija procijenjene su u multicentričnoj, pivotalnoj,
otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, kod 102 pacijenta sa
relapsom ili refraktornim oblikom HL. Pogledati Tabelu 11 za sažeti
prikaz osobina pacijenata i bolesti na početku ispitivanja.
Tabela 11: Sažeti prikaz osobina pacijenata i bolesti na početku
ispitivanja faze II relapsa ili refraktornog oblika HL
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osobine pacijenata | N = 102 |
+:==============================================+:====================================+
| Medijana uzrasta, godine (raspon) | 31 godina (15-77) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| pol | 48 M (47%)/54 Ž (53%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| ECOG status | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 0 | 42 (41%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 1 | 60 (59%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prethodni ASCT | 102 (100%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prethodni hemioterapijski režimi | 3,5 (1-13) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrijeme od ASCT do prvog relapsa nakon | 6,7 mjeseci (0-131) |
| transplantacije | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Histološki potvrđena bolest sa eksprimiranim | 102 (100%) |
| CD30 | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osobine bolesti |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Primarno refraktorna na prvu liniju | 72 (71%) |
| terapije^(a) | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Refraktorna na posljednju terapiju | 43 (42%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Početni B simptomi | 35 (33%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stadijum III kod početne dijagnoze | 27 (26%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stadijum IV kod početne dijagnoze | 20 (20%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
^(a.) Primarni refraktorni HL definiše se kao neuspjeh postizanja
potpune remisije ili progresija u roku od 3 mjeseca nakon završene prve
linije terapije.
Osamnaest (18) pacijenata (18%) primilo je 16 ciklusa lijeka Adcetris, a
medijana broja primljenih ciklusa bila je 9 (u rasponu od 1 do 16).
Odgovor na liječenje lijekom Adcetris procijenila je Grupa za nezavisnu
procjenu (IRF) pomoću revidiranih kriterijuma odgovora na terapiju za
maligne limfome (Cheson, 2007.). Za procjenu terapijskog odgovora,
pacijentima je urađen spiralni CT grudnog dijela, vrata, abdomena i
karlice, PET snimanje i klinička procjena. Procjene odgovora napravljene
su u 2., 4., 7., 10., 13. i 16. ciklusu, kao i PET snimanju u 4. i 7.
ciklusu.
Stepen objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) po
procjeni IRF- bio je 75% (76 od 102 pacijenta u grupi pacijenata
predviđenih za liječenje, [eng. ITT, intent-to-treat]), a smanjenje
tumora bilo je postignuto kod 94% pacijenata. Potpuna remisija (CR)
postignuta je kod 33% (34 od 102 pacijenta u grupi ITT). Medijana
ukupnog preživljavanja (OS) iznosila je 40,5 mjeseci (medijana trajanja
praćenja (vrijeme koje je prošlo do smrti ili posljednjeg kontakta) od
prve doze bila je 35,1 mjeseci (između 1,8 i 72,9+ mjeseci)).
Procijenjena ukupna stopa preživljavanja na 5 godina iznosila je 41%
(95% CI [31%, 51%]). Procjene ispitivača bile su generalno u skladu sa
nezavisnom procjenom snimaka. Od liječenih pacijenata, 8 pacijenata sa
odgovorom nastavilo je liječenje do transplantacije alogenih matičnih
ćelija. Za dodatne rezultate o efikasnosti, pogledati Tabelu 12.
Tabela 12: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom ili
refraktornim oblikom Hočkinovog limfoma liječenih dozom od 1,8 mg/kg
lijekom Adcetris svake 3 nedjelje
-----------------------------------------------------------------------
Najbolji klinički odgovor (n = 102 ) IRF n (%) 95% CI
------------------------------------ ------------------- --------------
Stepen objektivnog odgovora (CR + 76 (75) 64,9; 82,6
PR)
Potpuna remisija (CR) 34 (33) 24,3; 43,4
Djelimična remisija (PR) 42 (41) Nije
primjenjivo
Stepen kontrole bolesti (CR + PR + 98 (96) 90,3; 98,9
SD)
Trajanje odgovora Medijana po IRF 95% CI
Stepen objektivnog odgovora (CR + 6,7 mjeseci 3,6; 14,8
PR) ^(a)
Potpuna remisija (CR) 27,9 mjeseci 10,8; NE^(b)
Ukupno preživljavanje 95% CI
Medijana 40,5 mjeseci 28,7; 61,9
Procijenjena stopa 5-godišnjeg OS 41% 31%, 51%
-----------------------------------------------------------------------
a. Raspon DOR iznosio je 1,2+ mjeseci do 43+ mjeseci, a medijana
trajanja praćenja od prve doze za pacijente koji su postigli objektivni
odgovor (OR) prema IRF-u je iznosila 9,0 mjeseci.
^(b.) Ne može se procijeniti.
Istraživačka analiza kod svakog pojedinačnog pacijenta pokazala je da je
približno 64% pacijenata sa HL liječenih lijekom Adcetris u sklopu
kliničkog ispitivanja SG035-0003 imalo kliničku korist, koja se mjerila
dužim preživljavanjem bez progresije bolesti (eng. progression free
survival, PFS), u poređenju sa posljednjom linijom terapije koju su
prethodno primili.
Od 35 pacijenata (33%) koji su imali B simptome na početku, kod 27
pacijenata (77%) simptomi su se potpuno povukli nakon početka liječenja
lijekom Adcetris, a medijana od početka liječenja je iznosila 0,7
mjeseci.
Podaci kod pacijenata sa HL koji nijesu kandidati za transplantaciju
stem ćelija (SCT)
Ispitivanje C25007
Studija faze IV sa jednom grupom sprovedena je kod pacijenata sa
relapsnim ili refraktornim HL (n=60), koji su prethodno primili bar
jedan hemioterapijski režim i u vrijeme prve primjene lijeka Adcetris
nijesu smatrani kandidatima za SCT ili hemioterapiju koja uključuje više
ljekova. Pacijenti koji su ispunjavali kriterijume nijesu trebali
prethodno da dobiju SCT. Medijana broja ciklusa je bila 7 (u rasponu od
1 do 16 ciklusa). Pacijenti su liječeni sa 1,8 mg/kg lijeka Adcetris,
svake 3 nedjelje.
Prema IRF, stopa objektivnog odgovora (ORR) u ITT populaciji ispitanika
je iznosila 50% (95% CI [37%, 63%]). Najbolji ukupni odgovor za CR je
bio prijavljen kod 7 pacijenata (12%); PR je prijavljen kod 23 pacijenta
(38%). Među tih 30 pacijenata, medijana vremena odgovora, definisana kao
vrijeme od primjene prve doze do najranijeg PR ili CR je bila 6 nedjelja
(u rasponu od 5 do 39 nedjelja). Medijana vremena najboljeg ukupnog
odgovora, definisana kao vrijeme od primjene prve doze do klinički
najboljeg odgovora za CR ili PR je bila 11 nedjelja (raspon, 5 do 60
nedjelja). Dvadeset osam (28) pacijenata (47%) je bilo na
transplantaciji (SCT) nakon medijane od 7 ciklusa (raspon, 4 do 16
ciklusa) liječenja lijekom Adcetris. Trideset dva pacijenta (53%) koji
nijesu bili podvrgnuti transplantaciji (SCT) je takođe primilo lijek
Adcetris za medijanu od 7 ciklusa (raspon, 1 do 16 ciklusa).
Od 60 ispitanika, 49 pacijenata (82%) je prethodno primilo >1 terapije
za liječenje karcinoma i 11 pacijenata (18%) je primilo 1 prethodnu
terapiju za liječenje karcinoma. Prema IRF, ORR je bio 51% (95% CI [36%,
66%]) za pacijente koji su primili >1 prethodne terapije za liječenje
karcinoma i 45% (95% CI [17%, 77%]) za pacijente koji su prethodno
primili 1 prethodnu terapiju za liječenje karcinoma. Za pacijente koji
su primili >1 prethodne terapije za liječenje karcinoma, najbolji ukupni
odgovor za CR prijavljen je kod 6 pacijenata (12%); PR je prijavljen kod
19 pacijenata (39%). Za pacijente koji su primili 1 prethodnu terapiju
za liječenje karcinoma, CR je prijavljen kod 1 pacijenta (9%) i PR je
prijavljen kod 4 pacijenta (36%). Od 49 pacijenata koji su primili >1
prethodne terapijske linije, kod njih 22 (45%) je kasnije urađena
transplantacija (SCT); od 11 pacijenata koji su prethodno primili 1
terapijsku liniju, kod 6 pacijenata (55%) je kasnije urađena
transplantacija (SCT).
Podaci su bili prikupljeni od pacijenata (n=15) u fazi I ispitivanja
povećanja doze i kliničke farmakologije, kao i od pacijenata u NPP
(n=26) sa relapsom ili refraktornim HL kojima nije izvršena
transplantacija autolognih matičnih ćelija (ASCT), a koji su bili
liječeni dozom od 1,8 mg/kg lijeka Adcetris svake 3 nedjelje.
Početne osobine pacijenata pokazale su da je više prethodnih režima
hemioterapije (medijana od 3 sa rasponom od 1 do 7) bilo neuspješno
prije prve primjene lijeka Adcetris. Pedeset devet procenata (59%)
pacijenata je imalo bolest u uznapredovalom stadijumu (stadijum III ili
IV) u vrijeme postavljanja dijagnoze.
Rezultati ovih ispitivanja faze I i iskustva iz NPP pokazali su da se
kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim HL bez prethodne ASCT mogu
postići klinički značajni odgovori, kako je dokazano objektivnom stopom
odgovora prema procjeni ispitivača od 54% i stopom potpune remisije od
22% nakon medijane od 5 primljenih ciklusa brentuksimab vedotina.
Ispitivanje SGN35-006 (ispitivanje ponovnog liječenja)
Efikasnost ponovnog liječenja kod pacijenata koji su prethodno postigli
odgovor (CR ili PR) na terapiju lijekom Adcetris procijenjena je u
otvorenom multicentričnom ispitivanju faze II. Dvadeset pacijenata sa
relapsom ili refraktornim HL-om primilo je početnu dozu od 1,8 mg/kg, a
jedan pacijent je primio početnu dozu od 1,2 mg/kg lijeka Adcetris
primijenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedjelje. Medijana
broja ciklusa iznosila je 7 (raspon od 2 do 37 ciklusa). Od 20
pacijenata sa HL-om koji su mogli da budu procijenjeni, njih 6 (30%) je
postiglo potpunu remisiju (CR), a 6 (30%) je postiglo djelimičnu
remisiju (PR), što čini stopu objektivnog odgovora od 60%. Medijana
trajanja odgovora iznosila je 9,2 mjeseci kod pacijenata kod kojih je
postignut objektivni odgovor (CR+PR), odnosno 9,4 mjeseci kod pacijenata
kod kojih je postignuta potpuna remisija (CR).
Sistemski anaplastični limfom velikih ćelija
Ispitivanje SGN35-014
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris ocijenjene su u randomizovanom,
dvostruko slijepom, aktivno kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju
sa dvostrukim placebom kod 452 pacijenta sa prethodno neliječenim CD30+
PTCL-om u kombinaciji sa ciklofosfamidom [C], doksorubicinom [H] i
prednizonom [P] (CHP). Za uključivanje u ispitivanje bila je nužna
ekspresija CD30 ≥ 10 % po imunohistohemijskoj analizi. Uključeni su samo
pacijenti sa CD30 + PTCL-om koji su bili prihvatljivi za režim zasnovan
na ciklofosfamidu [C], doksorubicinu [H], vinkristinu [O] i prednizonu
[P] (CHOP). Kombinacija Adcetris + CHP nije ispitana za sve podtipove
PTCL-a. Vidjeti Tabelu 13 u kojoj su navedeni uključeni podtipovi
PTCL-a. Od 452 pacijenta, 226 je nasumično odabrano za liječenje lijekom
Adcetris + CHP, a 226 pacijenata je nasumično odabrano za liječenje
lijekom CHOP. Randomizacija je stratifikovana ALK-pozitivnim sALCL-om u
odnosu na sve ostale podtipove i rezultatom Međunarodnog prognostičkog
indeksa (engl. International Prognostic Indeks, IPI). Pacijenti su
liječeni lijekom Adcetris koji se daje kao intravenska infuzija tokom 30
minuta 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u trajanju od 6 do 8 ciklusa +
CHP. Medijana broja primljenih ciklusa bila je 6 (raspon, 1 do 8
ciklusa); 70% pacijenata dobilo je 6 ciklusa liječenja, a 18% pacijenata
8 ciklusa liječenja. U Tabeli 13 se navodi sažeti prikaz početnih
karakteristika pacijenata i bolesti.
Tabela 13: Sažeti prikaz početnih osobina pacijenata i bolesti kod
prethodno neliječenih pacijenata u PTCL studiji faze III (ITT i sALCL)
+-----------------------+-----------------------+-----------------------------+
| | ITT populacija | sALCL populacija^(b) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Karakteristike | Adcetris+ | CHOP | Adcetris + | CHOP |
| pacijenta | CHP | | CHP | |
| | | n=226 | | n=154 |
| | n=226 | | n=162 | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Medijana starosti | 58,0 | 58,0 | 55,0 (18-85) | 54,0 (18-83) |
| (raspon) | (18‑85) | (18‑83) | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Pacijenti ≥ 65 god. | 69 (31) | 70 (31) | 38 (23) | 36 (23) |
| starosti (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Muški pol, n (%) | 133 (59) | 151 (67) | 95 (59) | 110 (71) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| ECOG status, n (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 0 | 84 (37) | 93 (41) | 58 (36) | 53 (34) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 1 | 90 (40) | 86 (38) | 62 (38) | 61 (40) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 2 | 51 (23) | 47 (21) | 41 (25) | 40 (26) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Karakteristike | | | | |
| bolesti | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Dijagnoza prema | | | | |
| lokalnoj procjeni, | | | | |
| n (%)^(a) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| sALCL | 162 (72) | 154 (68) | 162 (100) | 154 (100) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| ALK-pozitivno | 49 (22) | 49 (22) | 49 (30) | 49 (32) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| ALK-negativno | 113 (50) | 105 (46) | 113 (70) | 105 (68) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Periferni | 29 (13) | 43 (19) | NA | NA |
| T-ćelijski limfom | | | | |
| | | | | |
| (PTCL-NOS) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Angioimunoblastični | 30 (13) | 24 (11) | NA | NA |
| T-ćelijski limfom | | | | |
| (AITL) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Leukemija/limfom | 4 (2) | 3 (1) | NA | NA |
| T-ćelija odraslih | | | | |
| (ATLL) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Enteropatski limfom | 1 (0) | 2 (1) | NA | NA |
| T-ćelija (EATL) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Medijana vremena od | 0,8 (0, | 0,9 (0, | 0,8 (0, 19) | 0,9 (0, 10) |
| dijagnoze do prve | 19) | 10) | | |
| doze, mjeseci | | | | |
| (raspon) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum bolesti | | | | |
| pri početnoj | | | | |
| dijagnozi PTCL, n | | | | |
| (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum I | 12 (5) | 9 (4) | 12 (7) | 7 (5) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum II | 30 (13) | 37 (16) | 22 (14) | 27 (18) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum III | 57 (25) | 67 (30) | 29 (18) | 46 (30) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Stadijum IV | 127 (56) | 113 (50) | 99 (61) | 74 (48) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| IPI rezultat | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 0 | 8 (4) | 16 (7) | 7 (4) | 14 (9) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 1 | 45 (20) | 32 (14) | 34 (21) | 18 (12) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 2 | 74 (33) | 78 (35) | 58 (36) | 60 (39) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 3 | 66 (29) | 66 (29) | 37 (23) | 40 (26) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 4 | 29 (13) | 25 (11) | 22 (14) | 16 (10) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| 5 | 4 (2) | 9 (4) | 4 (2) | 6 (4) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Ekstranodularna | | | | |
| zahvaćenost u | | | | |
| vrijeme dijagnoze, | | | | |
| n (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| ≤ 1 mjesto | 142 (63) | 146 (65) | 94 (58) | 95 (62) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| >1 mjesto | 84 (37) | 80 (35) | 68 (42) | 59 (38) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Početna biopsija | | | | |
| kostne srži – | | | | |
| zahvaćenost | | | | |
| limfoma, n (%) | | | | |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Da | 30 (13) | 34 (15) | 15 (9) | 13 (8) |
+-----------------------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| Ne | 196 (87) | 192 (85) | 147 (91) | 141 (92) |
+=======================+===========+===========+==============+==============+
^(a.) Prema 2008 WHO klasifikaciji.
^(b.) Za pacijente sa lokalno dijagnostikovanim sALCL.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju SGN35-014 bila je PFS prema IRF-u,
definisana kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prve evidencije
progresivne bolesti, smrti zbog bilo kojeg uzroka, ili primanja naknadne
antitumorske terapije za liječenje rezidualne ili progresivne bolesti, u
zavisnosti od toga šta se prvo pojavi. Primanje konsolidacijske
radioterapije nakon liječenja, hemoterapije nakon liječenja u svrhu
mobilizacije perifernih matičnih ćelija ili konsolidacijska autologna
ili alogena transplantacija matičnih ćelija nijesu se smatrali
progresijom bolesti ili započinjanjem nove antitumorske terapije.
Ključne sekundarne mjere ishoda uključuju PFS prema IRF-u za pacijente
sa centralno potvrđenim sALCL-om, stopom CR-a prema IRF-u nakon
završetka liječenja u sklopu ispitivanja, OS-om i ORR-om prema IRF-u
nakon završetka liječenja u sklopu ispitivanja koji su testirani prema
postupku ispitivanja sa fiksnim redosljedom nakon statističkog značaja
PFS-a prema IRF-u.
Ispunjene su primarne mjere ishoda i zaštićene od grešaka tipa alfa,
ključne sekundarne mjere ishoda, koje su hijerarhijski ocijenjene.
Medijana PFS-a prema IRF-u za ITT populaciju iznosila je 48,2 mjeseci u
grupi ADCETRIS + CHP u odnosu na 20,8 mjeseci u grupi CHOP.
Stratifikovani odnos rizika bio je 0,71 (95% CI: 0,54; 0,93; p = 0,011),
što ukazuje na 29% smanjenje rizika od PFS događaja za ADCETRIS + CHP u
poređenju sa CHOP-om. Za ukupno preživljavanje stratifikovani odnos
rizika bio je 0,66 (95% CI: 0,46; 0,95, p = 0,024), a smanjenje rizika
od OS događaja za ADCETRIS + CHP u poređenju sa CHOP-om iznosilo je 34%.
PFS prema IRF-u za pacijente sa centralno potvrđenim sALCL-om bila je
unaprijed određena ključna sekundarna mjera ishoda. Medijana PFS-a prema
IRF-u iznosila je 55,7 mjeseci u grupi ADCETRIS + CHP u odnosu na 54,2
mjeseci u grupi CHOP. Stratifikovani odnos rizika bio je 0,59 (95% CI:
0,42; 0,84), što je kompatibilno sa statistički značajnim smanjenjem
rizika od pojave PFS događaja za 41% za ADCETRIS + CHP u poređenju sa
CHOP-om (p-vrijednost = 0,003); vidjeti Grafički prikaz 6 i Tabelu 14.
Za pacijente sa lokalno dijagnostikovanim sALCL-om izvršene su analize
podgrupa. Za ukupno preživljavanje stratifikovani odnos rizika bio je
0,54 (95% CI: 0,34; 0,87), a smanjenje rizika od OS događaja za
ADCETRIS + CHP u poređenju sa CHOP-om iznosilo je 46%; vidjeti Grafički
prikaz 7. Na kraju liječenja, stopa CR-a prema procjeni IRF-a bila je
71,0% za pacijente u grupi ADCETRIS+CHP, u poređenju s 53,2% za
pacijente u grupi CHOP s razlikom od 17,7% (95% CI: 7,2%; 28,3%). Na
kraju liječenja, stopa ORR-a prema procjeni IRF-a bila je 87,7% za
pacijente u grupi ADCETRIS+CHP, u poređenju sa 70,8% za pacijente u
grupi CHOP, sa razlikom od 16,9% (95% CI: 8,1%; 25,7%). U podgrupi
pacijenata sa ALK+ sALCL i ALK- sALCL, stratifikovani odnos rizika za
PFS prema IRF-u bio je 0,29 (95% CI: 0,11; 0,79) odnosno 0,65 (95% CI:
0,44; 0,95).
Tabela 14: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa prethodno neliječenim
sALCL liječenih dozom od 1,8 mg/kg lijeka Adcetris 1. dana 3-nedjeljnog
ciklusa (primarna analiza)
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | ADCETRIS + CHP | CHOP |
| | | |
| | n=162^(a) | n=154^(a) |
+:=================================+:========================+:========================+
| PFS prema IRF |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata sa PFS | 56 (34) | 73 (48) |
| događajem, n (%) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS, mjeseci (95% CI) | 55,66 (48,20, NE) | 54,18 (13,44, NE) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,59 (0,42, 0,84) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | 0,0031 |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procijenjeni PFS (95% CI)^(d) | | |
| za: | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6 mjeseci | 88,0% | 68,4% |
| | | |
| | (81,8%, 92,2%) | (60,3%, 75,2%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 12 mjeseci | 78,7% | 60,3% |
| | | |
| | (71,4%, 84,4%) | (51,9%, 67,6%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24 mjeseca | 68,4% | 53,9% |
| | | |
| | (60,4%, 75,2%) | (45,5%, 61,5%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 36 mjeseci | 65,5% | 50,2% |
| | | |
| | (57,1%, 72,7%) | (41,6%, 58,1%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| OS^(e) |
+:=================================+:=======================:+:=======================:+
| Broj smrtnih ishoda (%) | 29 (18) | 44 (29) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS, mjeseci (95% CI) | NE (NE, NE) | NE (NE, NE) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,54 (0,34, 0,87) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c, f) | 0,0096 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| CR Stopa^(g) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % (95% CI) | 71% (63,3%, 77,8%) | 53% (45,0%, 61,3%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(f, h) | 0,0004 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| ORR^(g) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % (95% CI) | 88% (81,6%, 92,3%) | 71% (62,9%, 77,8%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p- vrijednost^(f, h) | <0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
CR = potpuna remisija; IRF = Grupa za nezavisnu procjenu; NP: ne može se
procijeniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; PFS = preživljavanje bez
progresije bolesti.
a PFS prema IRF-u izračunava se na osnovu pacijenata sa centralno
potvrđenim sALCL-om, pri čemu je n = 163 pacijenata u grupi A+CHP arm i
n = 151 u grupi CHOP. OS, CR i ORR izračunavaju se na osnovu pacijenata
sa lokalno dijagnostikovanim sALCL-om.
b Odnos rizika (A+CHP/CHOP) i 95% intervali pouzdanosti se zasnivaju na
stratifikovanom Cox-ovom regresijskom modelu proporcionalnog rizika sa
faktorima stratifikacije (ALK-pozitivni sALCL u odnosu na sve ostale i u
odnosu na početne vrijednosti Međunarodnog prognostičkog indeksa [IPI]).
Odnos rizika < 1 govori u prilog grupi A+CHP.
c p-vrijednost izračunava se pomoću stratifikovanog log-rank testa.
d Stopa PFS-a se procjenjuje Kaplan-Meier-ovom metodom, a 95% interval
pouzdanosti izračunava se pomoću komplementarne metode log-log
transformacije.
e Medijana naknadnog praćenja OS-a u grupi A+CHP bila je 38,5 mjeseci; u
grupi CHOP bila je 41,0 mjeseci.
f p-vrijednost nije prilagođena za multiplicitet.
g Odgovor prema kriterijumima Međunarodne radne grupe za 2007. godinu na
kraju liječenja.
h p-vrijednost izračunava se pomoću stratifikovanog testa
Cochran-Mantel-Haenszel.
Grafički prikaz 6: Preživljavanje bez progresije bolesti prema IRF-u u
populaciji sALCL (ADCETRIS + CHP u poređenju s CHOP-om) (primarna
analiza)
[]
Grafički prikaz 7: Ukupno preživljavanje pacijenata u populaciji sALCL
(ADCETRIS + CHP u poređenju sa CHOP-om) (primarna analiza)
[]
*p-vrijednost nije prilagođena za multiplicitet.
Po završetku ispitivanja, više od 7 godina nakon uključivanja prvog
pacijenta, rezultati PFS-a po ispitivaču u ITT populaciji pokazivali su
30 % smanjenje rizika od PFS događaja u grupi koja je primala
Adcetris+CHP, u poređenju sa pacijentima liječenim CHOP-om (HR = 0,70
[95 % CI (0,53; 0,91)]). Rezultati PFS-a po ispitivaču u populaciji
sALCL pokazuju 45 % smanjenje rizika od PFS događaja u grupi koja je
primala Adcetris+CHP, u poređenju sa pacijentima liječenim CHOP-om (HR =
0,55 [95 % CI (0,39; 0,79)]).
Po završetku ispitivanja, rezultati ukupnog preživljavanja nastavili su
da pokazuju korist i bili su konzistentni sa onima prijavljenim u
vrijeme primarne analize. Rezultati ukupnog preživljavanja u ITT
populaciji ukazivali su na 28 % smanjenje rizika od smrti u grupi koja
je primala Adcetris+CHP, u poređenju sa pacijentima liječenim CHOP-om
(HR = 0,72 [95 % CI (0,53 do 0,99)]). Rezultati ukupnog preživljavanja u
populaciji sALCL pokazali su 34 % smanjenje rizika od smrti u grupi koja
je primala Adcetris+CHP, u poređenju sa pacijentima liječenim CHOP-om
(HR = 0,66 [95 % CI (0,43; 1,01)]); vidjeti Grafički prikaz 8.
Grafički prikaz 8: Ukupno preživljavanje pacijenata u populaciji sALCL
(ADCETRIS + CHP u poređenju sa CHOP-om) (završetak ispitivanja)
[]
Ispitivanje SG035-0004
Efikasnost i bezbjednosti primjene lijeka Adcetris koji je upotrebljavan
kao monoterapija procijenjeni su u otvorenom, multicentričnom
ispitivanju sa jednom grupom kod 58 pacijenata sa relapsom ili
refraktornim oblikom sALCL. Pogledati Tabelu 15 u daljem tekstu za
sažeti opis početnih osobina pacijenata i bolesti.
Tabela 15: Sažeti opis početnih osobina pacijenata i bolesti u
ispitivanju faze II relapsa ili refraktornog oblika sALCL
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Osobine pacijenata | n = 58 |
+:==============================================+:====================================+
| Medijana uzrasta, godine (raspon) | 52 godine (14-76) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pol | 33 M (57%)/25 Ž (43%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| ECOG status^(a) | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 0 | 19 (33%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| 1 | 38 (66%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prethodni ASCT | 15 (26%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Prethodni hemioterapijski režimi (raspon) | 2 (1-6) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Histološki potvrđena bolest sa ekspresijom | 57 (98%) |
| CD30 | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bolest sa negativnom kinazom anaplastičnog | 42 (72%) |
| limfoma (ALK) | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Karakteristike bolesti |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Primarna refraktorna na prvu liniju | 36 (62%) |
| terapije^(b) | |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Refraktorna na posljednju terapiju | 29 (50%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Relaps nakon posljednje terapije | 29 (50%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Početni B simptomi | 17 (29%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stadijum III kod početne dijagnoze | 8 (14%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
| Stadijum IV kod početne dijagnoze | 21 (36%) |
+-----------------------------------------------+-------------------------------------+
a. Jedan pacijent je imao početni ECOG status od 2, koji je bio
zabranjen protokolom pa je prikazan kao Nije zadovoljio kriterijume
uključenja.
^(b.) Primarni refraktorni sALCL definiše se kao neuspješno postizanje
kompletne remisije ili kao progresija u roku od 3 mjeseca nakon
završavanja prve linije terapije.
Medijana vremena od početne dijagnoze sALCL do prve doze lijeka Adcetris
iznosila je 16,8 mjeseci.
Deset (10) pacijenata (17%) je primilo 16 ciklusa lijeka Adcetris.
Medijana broja primljenih ciklusa bila je 7 (raspon, 1 do 16).
Odgovor na liječenje lijekom Adcetris procijenila je Grupa za nezavisnu
procjenu (IRF) pomoću revidiranih kriterijuma odgovora na terapiju
(Cheson, 2007.). Za procjenu terapijskog odgovora pacijentima je urađen
spiralni CT grudnog koša, vrata, abdomena i karlice, PET snimanje i
klinička procjena. Procjene odgovora napravljene su u 2., 4., 7., 10.,
13. i 16. ciklusu, kao i PET snimanje u 4. i 7. ciklusu.
Stopa objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni IRF-a bila je 86% (50 od
58 pacijenata u grupi pacijenata predviđenih za liječenje [ITT]).
Potpuna remisija (CR) postignuta je kod 59% (34 od 58 pacijenata u ITT
grupi), a smanjenje tumora (bilo kog stepena) kod 97% pacijenata.
Procijenjeno ukupno preživljavanje tokom 5 godina iznosilo je 60% (95%
CI [47%,73%]). Medijana vremena praćenja (vrijeme koje je prošlo do
smrti ili posljednjeg kontakta) od prve doze bila je 71,4 mjeseci.
Procjene ispitivača bile su generalno u skladu sa nezavisnom procjenom
snimaka. Od liječenih pacijenata, 9 pacijenata sa odgovorom nastavilo je
sa liječenjem do transplantacije alogenih matičnih ćelija (engl. stem
cell transplant, SCT), a 9 pacijenata sa odgovorom nastavilo je sa
liječenjem do transplantacije autolognih matičnih ćelija. Za dalje
rezultate o efikasnosti, pogledati Tabelu 16 i Grafički prikaz 9.
Tabela 16: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa relapsom ili
refraktornim oblikom sALCL liječenih dozom od 1,8 mg/kg lijeka Adcetris
svake 3 nedjelje
------------------------------------------------------------------------
Najbolji klinički odgovor (n = IRF n (%) 95% CI
58 )
-------------------------------- ----------------- ---------------------
Stepen objektivnog odgovora 50 (86) 74,6; 93,9
(CR + PR)
Potpuna remisija (CR) 34 (59) 44,9; 71,4
Djelimična remisija (PR) 16 (28) Nije primjenjivo
Stepen kontrole bolesti (CR + 52 (90) 78,8; 96,1
PR + SD)
Trajanje odgovora Medijana po IRF 95% CI
Stepen objektivnog odgovora 13,2 5,7; 26,3
(CR + PR) ^(a)
Potpuna remisija (CR) 26,3 13,2; NE^(b)
Preživljavanje bez progresije Medijana po IRF 95% CI
bolesti
Medijana 14,6 6,9; 20,6
Ukupno preživljavanje Medijana 95% CI
Medijana Nije 21,3; NE^(b)
postignuto^(c)
------------------------------------------------------------------------
a. Raspon DOR iznosio je 0,1+ mjesec do 39,1+ mjeseci, a medijana
trajanja praćenja od prve doze kod pacijenata koji su, prema IRF-u,
postigli objektivni odgovor (OR) bila je 15,5 mjeseci.
^(b.) Ne može se procijeniti.
Grafički prikaz 9: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz OS
[]
Eksplorativna analiza podataka kod svakog pacijenta pojedinačno pokazala
je da je približno 69% pacijenata sa sALCL liječenih lijekom Adcetris u
sklopu kliničkog ispitivanja SG035-0004 imalo kliničku korist prema
izmjerenom dužem preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) u poređenju
sa njihovom posljednjom linijom terapije.
Od 17 pacijenata (29%) koji su imali B simptome na početku, svi B
simptomi potpuno su se povukli kod 14 pacijenata (82%), a medijana
vremena od početka liječenja lijekom Adcetris iznosila je 0,7 mjeseci.
Ispitivanje C25006
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris u monoterapiji takođe su
ocijenjene u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze 4 sa jednom
grupom od 50 pacijenata sa relapsom ili refraktornim sALCL-om. ORR prema
IRF procjeni bio je 64% (32 od 50 pacijenata u ITT grupi). Medijana
DOR-a prema IRF-u nije postignuta (95% CI 19,71 mjeseci, NP). Stopa CR-a
bila je 30% (15 od 50 pacijenata u ITT grupi), a smanjenje tumora (bilo
kojeg stepena) postignuto je kod 93% pacijenata koji su se mogli
procijeniti. Medijana DOCR-a prema IRF-u nije postignuta (95% CI 10,61
mjeseci, NP). Ocjene odgovora uopšteno su bile doslijedne između IRF-a i
ispitivača. Od liječenih pacijenata, 13 pacijenata dobilo je
transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija.
Podaci prikupljeni u ispitivanjima C25006 i SG035-0004 (N=108) pokazuju
ORR prema IRF-u od 76% (82 od 108 pacijenata u ITT grupi). Medijana
DOR-a prema IRF-u bila je 17,0 mjeseci (95% CI 12,62; 32,46). CR je bio
45% (49 od 108 pacijenata u ITT grupi), a smanjenje tumora (bilo kojeg
stepena) postignuto je u 96% pacijenata koji su se mogli procijeniti.
Medijana DOCR-a prema IRF-u bila je 26,3 mjeseci (95% CI 16,16; NP).
Ocjene odgovora prema IRF-u i ispitivaču uopšteno su bile dosljedne.
Ispitivanje SGN35-006 (ispitivanje ponovnog liječenja)
Efikasnost ponovnog liječenja kod pacijenata koji su prethodno postigli
odgovor (CR ili PR) na terapiju lijekom Adcetris procijenjena je u
otvorenom multicentričnom ispitivanju faze II.
Sedam pacijenata sa relapsom sALCL-a primilo je početnu dozu od 1,8
mg/kg, a jedan pacijent je primio početnu dozu od 1,2 mg/kg lijeka
Adcetris primijenjenog intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedjelje.
Medijana broja ciklusa iznosila je 8,5 (raspon od 2 do 30 ciklusa). Od 8
pacijenata sa sALCL-om, kod 3 je liječenje ponavljano dva puta, što daje
11 ishoda ponovnog liječenja. Ponovno liječenje lijekom Adcetris dovelo
je do 6 (55%) potpunih remisija (CR) i 4 (36%) djelimične remisije (PR),
što čini stopu objektivnog odgovora (ORR) od 91%. Medijana trajanja
odgovora bila je 8,8 mjeseci kod pacijenata koji su postigli objektivni
odgovor (CR+PR), odnosno 12,3 mjeseca kod pacijenata koji su postigli
potpunu remisiju (CR).
Kožni T-ćelijski limfom
Ispitivanje C25001
Efikasnost i bezbjednost lijeka Adcetris koji se primjenjivao kao
monoterapija procijenjene su u otvorenom, randomizovanom,
multicentričnom pivotalnom ispitivanju faze III kod 128 pacijenata sa
histološki potvrđenim CD30+ CTCL-om. CD30-pozitivnost definisana je kao
≥ 10% ciljnih limfoidnih ćelija koje pokazuju membranski, citoplazmatski
i/ili Golgijev uzorak bojenja na osnovu imunohistohemijske analize
(Ventana anti-CD30 [Ber- H2]). Pacijenti sa dijagnozom fungoidne mikoze
[engl. mycosis fungoides, MF] ili primarnim kožnim anaplastičnim
limfomom velikih ćelija [engl. primary cutaneous anaplastic large cell
lymphoma, pcALCL] procijenjeni su kao odgovarajući za ispitivanje.
Pacijenti su podijeljeni na osnovu ovih tipova bolesti i randomizovani
1:1 za primanje lijeka Adcetris ili, po izboru ljekara, metotreksata ili
beksarotena. Pacijenti sa pcALCL-om su prethodno ili liječeni zračenjem
ili su primili najmanje 1 prethodnu sistemsku terapiju, a pacijenti sa
MF-om primili su najmanje 1 prethodnu sistemsku terapiju. Pacijenti sa
istovremenom dijagnozom sistemskog ALCL-a, Sézary sindroma i drugog
ne-Hočkinovog limfoma (osim limfomatoidne papuloze [LyP]) bili su
isključeni iz ovog ispitivanja. Pacijenti su liječeni sa 1,8 mg/kg
lijeka Adcetris, intravenski tokom 30 minuta, svake 3 nedjelje do 16
ciklusa ili lijekom po ljekarovom izboru, do 48 nedjelja. Medijana
primljenih ciklusa bila je približno 12 ciklusa u grupi liječenoj
lijekom Adcetris. U grupi koja je liječena po ljekarovom izboru,
medijana trajanja liječenja (broj ciklusa) za pacijente koji su primali
beksaroten bila je približno 16 nedjelja (5,5 ciklusa), odnosno 11
nedjelja (3 ciklusa) za pacijente koji su primali metotreksat. Tabela 17
pruža sažeti prikaz osobina pacijenata i karakteristika bolesti na
početku ispitivanja.
Tabela 17: Sažeti prikaz osobina pacijenata i karakteristika bolesti u
ispitivanju CTCL-a faze III (populacija ITT)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Karakteristike | Adcetris | Izbor ljekara |
| pacijenata | | (metotreksat ili |
| | n = 64 | beksaroten) n = 64 |
+:========================+:========================+:========================+
| Medijana godina | 62 godine (22-83) | 58,5 godina (22-83) |
| (raspon) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti ≥ 65 godina n | 28 (44%) | 24 (38%) |
| (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol n (%) | 33 M (52%)/31 Ž (48%) | 37 M (58%)/27 Ž (42%) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ECOG status n (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 0 | 43 (67) | 46 (72) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1 | 18 (28) | 16 (25) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 | 3 (5) | 2 (3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Karakteristike bolesti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana broja | 4 (0-13) | 3,5 (1-15) |
| prethodnih terapija | | |
| (raspon) | 1 (0-6) | 1 (0-9) |
| | | |
| Medijana broja ciljanog | 2 (0-11) | 2 (1-8) |
| liječenja kože (raspon) | | |
| | | |
| Medijana broja | | |
| sistemskih terapija | | |
| (raspon) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| MF, n (%) | 48 (75) | 49 (77) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početni (IA-IIA) | 15 (31) | 18 (37) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Uznapredovali | 32 (67) | 30 (61) |
| (IIB-IVB^(a)) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| pcALCL, n (%) | 16 (25) | 15 (23) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Samo koža | 9 (56) | 11 (73) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ekstrakutana bolest | 7 (44) | 4 (27) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
a Po jedan pacijent u svakoj grupi nije imao kompletne podatke o
stadijumu, zbog toga nijesu uključeni u tabelu.
Najčešća prethodna ciljana liječenja kože u populaciji ITT bila su
zračenje (64%), fototerapija (48%) i steroidi za lokalnu upotrebu (17%).
Najčešća prethodna sistemska liječenja u populaciji ITT bila su
hemioterapija (71%), imunoterapija (43%) i beksaroten (38%).
Primarna mjera ishoda bila je objektivna stopa odgovora koja traje
najmanje 4 mjeseca (ORR4) (vrijeme od prvog do zadnjeg odgovora ≥ 4
mjeseca), prema nalazima nezavisne procjene Rezultata opštih odgovora
(engl. Global Response Score, GRS), koji se sastoje od procjene kože
(modifikovani alat za ponderiranu procjenu težine bolesti [mSWAT], prema
procjeni ispitivača), radiografske procjene nodalne mase i visceralnog
stanja, kao i otkrivanja cirkulišućih Sézary ćelija (Olsen 2011.).
Tabela 18 uključuje rezultate stepena objektivnog odgovora koji traje
najmanje 4 mjeseca (ORR4) i druge ključne sekundarne mjere ishoda.
Tabela 18: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa CTCL-om liječenih sa
1,8 mg/kg lijeka Adcetris svake 3 nedjelje (ITT populacija)
+-------------------------------------------------------------------+--------------------+
| Adcetris (n=64) | Izbor ljekara |
| | (metotreksat ili |
| | beksaroten) |
| | |
| | n=64 |
+:========================+:===================+:===================+:===================+
| Stepen objektivnog odgovora koji traje najmanje 4 mjeseca (ORR4) po IRF |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 36 (56,3) | | 8 (12,5) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Procenat razlike (95% | | 43,8 (29,1; 58,4) | |
| CI) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost | | <0,001 | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kompletan odgovor (CR) po IRF |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 10 (15,6) | | 1 (1,6) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Procenat razlike (95% | | 14,1 (-4,0; 31,5) | |
| CI) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prilagođena | | 0,0046 | |
| p-vrijednost | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po IRF |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana (mjeseci) | 16,7 | | 3,5 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos rizika | | 0,270 | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 95% CI | | (0,17; 0,43) | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Prilagođena | | <0.001 | |
| p-vrijednost | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Izračunato ponderiranim Holmovim postupkom
Predefinisane analize podgrupa za stepen objektivnog odgovora koji traje
najmanje 4 mjeseca (ORR4) po IRF-u sprovedene su prema pacijentovom
podtipu CTCL-a, ljekarovom izboru liječenja, početnom ECOG statusu,
životnom dobu, polu i geografskom području. Analize su pokazale
konzistentan trend koristi za pacijente koji su primali lijek Adcetris,
u poređenju sa pacijentima koji su primali lijek po izboru ljekara. ORR4
bio je 50% i 75% u grupi koja je primala lijek Adcetris u odnosu na
10,2% odnosno 20% kod pacijenata u grupi koja je primala lijek po izboru
ljekara za MF i pcALCL.
Između dvije liječene grupe nijesu primijećene značajne razlike u
kvalitetu života (po procjeni EuroQol-ovog upitnika sa pet dimenzija
[EQ-5D] i Funkcionalne procjene liječenja karcinoma – Opšte [FACT-G]).
Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Adcetris procijenjene su u dva
dodatna otvorena ispitivanja kod 108 pacijenata sa relapsom CD30+ CTCL-a
(uključujući MF i pcALCL kao i SS, LyP i CTCL miješane histologije), bez
obzira na stepen ekspresije CD30. Pacijenti su liječeni sa 1,8 mg/kg
lijeka Adcetris intravenski tokom 30 minuta svake 3 nedjelje do 16
ciklusa. Rezultati bezbjednosti i efikasnosti primjene u ovim
ispitivanjima bili su u skladu sa rezultatima ispitivanja C25001. Ukupna
stopa odgovora za MF bila je 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92% i
CTCL miješane histologije, 82-85%.
Pedijatrijska populacija
Kombinovana terapija
C25004
Bezbjednost i antitumorska aktivnost lijeka Adcetris procijenjena je u
otvorenom, multicentričnom ispitivanju kod 59 pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 6 do 17 godina sa prethodno neliječenim klasičnim CD30+ HL u
uznapredovalom stadijumu u kombinaciji sa hemioterapijom (doksorubicin
[A], vinblastin [V] i dakarbazin [D] [AVD]). Svi pacijenti imali su
bolest sa histološki potvrđenom ekspresijom CD30. Ukupno 59 % pacijenata
(n = 35) imalo je ekstranodalnu zahvaćenost bolešću. Svih 59
pedijatrijskih pacijenata liječeno je 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog
ciklusa sa 48 mg/m² lijeka Adcetris primijenjenog putem intravenske
infuzije tokom 30 minuta + doksorubicin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m² i
dakarbazin 375 mg/m². Doza lijeka Adcetris na osnovu BSA odabrana je
kako bi odgovarala opaženoj PK izloženosti kod odraslih u ispitivanju
C25003. Maksimalna podnošljiva doza (MTD) za pedijatrijsku populaciju
nije dosegnuta. Većina pacijenata (88 %) postigla je objektivan odgovor
IRF procjenom na EOT-u, a 76 % je postiglo CR. Nijedan pacijent nije
preminuo. Ukupno 13 pacijenata (22 %) u populaciji za procjenu
bezbjednosti primilo je zračenje nakon 6. ciklusa.
Monoterapija
C25002
Bezbjednost primjene, farmakokinetika i antitumorska aktivnost lijeka
Adcetris je ispitivana kod 36 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 7 do
17 godina) sa r/r HL i sALCL (djeca uzrasta od 7 do 11 godina, n=12 i
adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n=24) u otvorenoj,
multicentričnoj studiji faze 1/2 sa povećanjem doze (C25002). Faza 1
studije je procjenjivala bezbjednosni profil (pogledati dio 4.8),
određujući maksimalnu tolerišuću pedijatrijsku dozu (MTD) i/ili
preporučenu dozu lijeka u fazi 2 (RP2D) i procijenila je farmakokinetiku
lijeka Adcetris (pogledati dio 5.2). Faza 1 je uključila 3 pacijenta sa
r/r HL liječenih sa 1,4 mg/kg i 9 pacijenata (7 r/r HL i 2 sALCL)
liječenih sa 1,8 mg/kg. MTD nije dostignut. RP2D je određena kao 1,8
mg/kg. Tokom cijele studije, ukupno 16 pacijenata sa r/r HL i 17
pacijenata sa r/r sALCL, od kojih 10 je bilo u prvom relapsu liječeno je
sa 1,8 mg/kg lijeka Adcetris. Najbolji ukupni odgovor (ORR) po IRF je
analiziran tokom obije faze studije u RP2D. Od ova 33 pacijenta koji su
primili RP2D, kod 32 je bilo moguće procijeniti odgovor. ORR je bio 47%
kod pacijenata sa procjenljivim odgovorom sa r/r HL, kod 53% pacijenata
sa r/r sALCL i 60% kod pacijenata sa sALCL koji su imali prvi relaps.
Osam pacijenata sa HL i 9 sa sALCL su primili SCT nakon primjene lijeka
Adcetris.
5.2. Farmakokinetički podaci
Monoterapija
Farmakokinetika brentuksimab vedotina je bila procijenjena u
ispitivanjima faze I i u analizi populacione farmakokinetike kod 314
pacijenata. U svim kliničkim ispitivanjima brentuksimab vedotin je bio
primijenjen kao intravenska infuzija.
Maksimalne koncentracije (Cmax) brentuksimab vedotin ADC su obično bile
zabilježene na kraju infuzije ili u vremenskoj tački uzimanja uzorka
koja je bila najbliža završetku infuzije. Multieksponencijalni pad
koncentracije ADC u serumu bio je zabilježen uz terminalno poluvrijeme
eliminacije od približno 4 do 6 dana. Izloženost je bila približno
proporcionalna dozi. Minimalno do nikakvo nakupljanje ADC je bilo
zabilježeno nakon višestrukih doza kod rasporeda primjene svake 3
nedjelje, što je u skladu sa procjenom terminalnog poluvremena.
Vrijednost C_(max) ADC-a nakon jedne doze od 1,8 mg/kg u ispitivanju
faze Iiznosila je približno 31,98 mikrograma/ml, a vrijednost PIK
(površina ispod krive) 79,41 mikrograma/ml po danu.
MMAE je glavni metabolit brentuksimab vedotina. Medijana vrijednosti
C_(max) MMAE nakon samo jedne doze od 1,8 mg/kg ADC u ispitivanju faze I
bila je približno 4,97 nanograma/ml, vrijednost PIK-a 37,03 nanograma/ml
po danu, a vrijednost T_(max) 2,09 dana. Nakon višestrukih doza
brentuksimab vedotina, izloženost MMAE kod sljedećih doza smanjila se na
približno 50% do 80% zabilježene izloženosti kod prve doze. MMAE se
dalje metaboliše pretežno u jednako potentan metabolit; međutim,
izloženost njemu je za red veličine manja nego ona za MMAE. Zbog toga je
malo vjerovatno da ima bilo kakav značajan doprinos sistemskim uticajima
MMAE.
U prvom ciklusu, veća izloženost MMAE bila je povezana sa apsolutnim
smanjenjem broja neutrofila.
Kombinovana terapija
Farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji sa AVD procijenjena je u
jednom ispitivanju faze III kod 661 pacijenta. Farmakokinetička analiza
populacije pokazala je da farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji
sa AVD odgovara onoj u monoterapiji.
Nakon višestruke primjene intravenske infuzije 1,2 mg/kg brentuksimab
vedotina svake dvije nedjelje, maksimalna koncentracija ADC-a u serumu
je bila opažena na kraju infuzije, a eliminacija je pokazivala
multieksponencijalni pad sa t_(1/2z) od približno 4 do 5 dana.
Maksimalna koncentracija MMAE u plazmi je primijećena 2 dana nakon
infuzije, te je pokazala monoeksponencijalni pad sa t_(1/2z) od
približno 3 do 4 dana.
Nakon višestruke primjene intravenske infuzije od 1,2 mg/kg brentuksimab
vedotina svake dvije nedjelje, stanje ravnoteže ADC i MMAE je postignuto
do 3. ciklusa. U stanju ravnoteže, čini se da se farmakokinetika ADC-a
nije mijenjala sa vremenom. Akumulacija ADC-a (prema analizi AUC_(14D)
između 1. i 3. ciklusa) bila je 1,27 puta veća. Izloženost MMAE (prema
analizi AUC_(14D) između 1. i 3. ciklusa) se sa vremenom smanjivala za
približno 50%.
Farmakokinetika lijeka Adcetris u kombinaciji s CHP-om procijenjena je u
jednom ispitivanju faze III kod 223 pacijenta (SGN35-014). Nakon
višekratne doze infuzije lijeka Adcetris od 1,8 mg/kg svake 3 nedjelje,
farmakokinetike ADC-a i MMAE-e bile su slične onoj kod monoterapije.
Distribucija
In vitro, vezivanje MMAE za proteine plazme u serumu ljudi kretalo se u
rasponu od 68% do 82%. MMAE najvjerovatnije neće istisnuti ljekove ili
biti istisnut ljekovima koji se u visokom procentu vezuju za proteine.
In vitro, MMAE je bio supstrat P-gp i nije inhibirao P-gp u kliničkim
koncentracijama.
Kod ljudi, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže
iznosila je približno 6-10 l za ADC. Na osnovu populacione
farmakokinetičke analize, tipični prividni centralni volumen
distribucije za MMAE bio je 35,5 l.
Metabolizam
Očekuje se da ADC podliježe katabolizmu kao protein uz recikliranje ili
eliminaciju sastavnih aminokiselina.
In vivo podaci kod životinja i ljudi pokazuju da se metaboliše samo mali
dio MMAE oslobođenog iz brentuksimab vedotina. Koncentracije metabolita
MMAE nijesu izmjerene u plazmi ljudi. Pokazalo se da je najmanje jedan
metabolit MMAE efikasan in vitro.
MMAE je supstrat CYP3A4 i moguće CYP2D6. In vitro podaci pokazuju da se
metabolizam nastalog MMAE odvija prvenstveno putem oksidacije pomoću
CYP3A4/5. In vitro ispitivanja pomoću mikrozoma jetre ljudi pokazuju da
MMAE inhibira samo CYP3A4/5 pri koncentracijama mnogo većim od onih
postignutih tokom kliničke primjene. MMAE ne inhibira druge izooblike.
MMAE nije indukovao glavne enzime CYP450 u primarnim kulturama humanih
hepatocita.
Eliminacija
ADC se eliminiše putem katabolizma uz uobičajni procijenjeni CL od 1,5
l/dan i poluvrijeme eliminacije od 4 do 6 dana.
Eliminacija MMAE je ograničena brzinom njegovog oslobađanja iz ADC,
uobičajeni prividni CL bio je 19,99 l/dan, a poluvrijeme eliminacije
MMAE 3-4 dana.
Ispitivanje izlučivanja sprovedeno je kod pacijenata koji su primali
dozu od 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina. Približno 24% ukupnog MMAE
primijenjenog u sklopu ADC tokom infuzije brentuksimab vedotina prisutno
je u urinu i fecesu tokom razdoblja od jedne nedjelje. Od izmjerenog
MMAE, približno 72% izlučeno je fecesom, a manja količina (28%) bila je
izlučena urinom.
Farmakokinetika kod posebnih populacija
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da je početna
koncentracija albumina u serumu značajna kovarijabila klirensa MMAE.
Klirens MMAE je bio dvostruko manji kod pacijenata sa niskim
koncentracijama albumina u serumu od < 3,0 g/dl u poređenju sa
pacijentima čije su koncentracije albumina u serumu bile u okvirima
očekivanog raspona.
Oštećenje funkcije jetre
U istraživanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i
MMAE nakon primjene 1,2 mg/kg lijeka Adcetris kod pacijenata sa blagim
(Child-Pugh A; n= 1), umjerenim (Child-Pugh B; n= 5) i teškim
(Child-Pugh C; n= 1) oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa
pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre, izloženost MMAE povećala se
približno 2,3 puta (90% CI 1,27-4,12 puta) kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
U istraživanju je ocijenjena farmakokinetika brentuksimab vedotina i
MMAE nakon primjene 1,2 mg/kg lijeka Adcetris kod pacijenata sa blagim
(n=4), umjerenim (n=3) i teškim (n=3) oštećenjem funkcije bubrega. U
poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, izloženost MMAE
povećala se približno 1,9 puta (90% CI 0,85-4,21 puta) kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min).
Dejstvo nije uočeno kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega.
Stariji pacijenti
Populaciona farmakokinetika brentuksimab vedotina je ispitivana u
nekoliko studija, uključujući podatke prikupljene od 380 pacijenata
starosti do 87 godina (34 pacijenta ≥65-<75 i 17 pacijenata ≥75 godina).
Dodatno, ispitana je populaciona farmakokinetika brentuksimab vedotina u
kombinaciji sa AVD, uključujući podatke o 661 pacijentu starosti do 82
godine (42 pacijenta ≥ 65-< 75 i 17 pacijenata ≥ 75 godina). Ispitivan
je uticaj starosti na farmakokinetiku u svakoj analizi i nije uočena
značajna kovarijanta.
Pedijatrijska populacija
Monoterapija
C25002
Farmakokinetika brentuksimab vedotina kao konjugata antitijela i lijeka
(engl. antibody-drug conjugate, ADC) i samog MMAE nakon 30-minutne
intravenske infuzije brentuksimab vedotina (BV) primijenjenog u dozi od
1,4 mg/kg ili 1,8 mg/kg, svake 3 nedjelje, procijenjena je u kliničkom
ispitivanju faze 1/2 kod 36 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 7 do
17 godina) sa r/r HL-om i sa sALCL-om (djeca uzrasta od 7 do 11 godina,
n=12 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n=24) (pogledati dio
5.1). Vrijednost C_(max) za ADC obično je zabilježena na kraju infuzije
ili u vremenskoj tački uzimanja uzorka koja je bila najbliža završetku
infuzije. Multieksponencijalni pad koncentracije ADC-a u serumu bio je
opažen uz terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 4 do 5 dana.
Izloženosti su bile približno proporcionalne dozi, uz opažen trend manje
izloženosti ADC-u u mlađem životnom dobu/manjoj tjelesnoj masi u
ispitivanoj populaciji. Medijana vrijednosti PIK-a za ADC kod djece i
adolescenata iz ove studije bila je približno 14% odnosno 3% manja nego
kod odraslih pacijenata, dok su izloženosti MMAE bile 53% niže odnosno
13% više nego kod odraslih pacijenata. Medijana vrijednosti C_(max) i
PIK za ADC nakon jedne doze od 1,8 mg/kg bila je 29,8 mikrograma/ml
odnosno 67,9 mikrograma*dan/ml kod pacijenata uzrasta <12 godina, i 34,4
mikrograma/ml odnosno 77,8 mikrograma*dan/ml kod pacijenata uzrasta ≥ 12
godina. Medijana vrijednosti C_(max), PIK i T_(max) za MMAE nakon jedne
doze od 1,8 mg/kg bila je 3,73 nanograma/ml, 17,3 nanograma*dan/ml i
1,92 dana kod pacijenata uzrasta < 12 godina, i 6,33 nanograma/ml, 42,3
nanograma*dan/ml i 1,82 dana kod pacijenata uzrasta ≥ 12 godina. Kod
pedijatrijskih pacijenata sa potvrđenim pozitivnim ADA pokazao se trend
povećanja klirensa brentuksimab vedotina. Nijedan pacijent uzrasta < 12
godina (0 od 11) nije postao trajno pozitivan na ADA, a 2 pacijenta
uzrasta ≥ 12 godina (2 od 23) su postala trajno pozitivna na ADA.
Kombinovana terapija
C25004
Farmakokinetika brentuksimab vedotina ADC i MMAE nakon 30-minutne
intravenske infuzije BV primijenjene u dozi od 48 mg/m² svake 2 nedjelje
u kombinaciji s doksorubicinom, vinblastinom i dakarbazinom (AVD)
procijenjena je u fazi 1/2 kliničkog ispitivanja pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta od 6 do 17) s novodijagnostikovanim CD30+ klasičnim
Hočkinovim limfomom u uznapredovalom stadijumu (djeca uzrasta od 6 do 11
godina, n = 11 i adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina, n = 48). Cmax
za ADC pojavila se u serumu otprilike na kraju infuzije i smanjila se
multieksponencijalno s terminalnim poluvremenom eliminacije od približno
4 dana. Cmax za MMAE pojavila se u plazmi otprilike 2 dana nakon
primjene BV sa poluvremenom eliminacije od približno 2 dana.
Geometrijska srednja vrijednost Cmax i AUC za ADC nakon pojedinačne doze
od 48 mg/m² bila je 22,5 μg/ml odnosno 46,7 μg*dan/ml. Geometrijske
srednje vrijednosti Cmax i PIK za MMAE nakon pojedinačne doze od 48
mg/m² bile su 4,9 ng/ml odnosno 27,2 ng*dan/ml. Slična izloženost ADC-u
postignuta je nakon doziranja BV-a na osnovu tjelesne površine od 48
mg/m² u kombinaciji s AVD-om među pedijatrijskim uzrasnim grupama (< 12
godina, 12–16 godina i > 16 godina).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U in vivo ispitivanju na mikronukleusima kostne srži pacova pokazalo se
da MMAE ima aneugenične osobine. Ovi rezultati su u skladu sa
farmakološkim dejstvom MMAE na mitotički aparat (narušavanje
mikrotubularne mreže) u ćelijama.
Dejstvo brentuksimab vedotina na mušku i žensku plodnost kod ljudi nije
ispitano. Međutim, rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod
pacova pokazuju da brentuksimab vedotin može da ošteti mušku
reproduktivnu funkciju i plodnost. Atrofija i degeneracija testisa bile
su djelimično reverzibilne nakon perioda bez liječenja u trajanju od 16
nedjelja.
Brentuksimab vedotin je uzrokovao embriofetalnu smrt kod skotnih ženki
pacova.
U pretkliničkim ispitivanjima su bile primijećene limfoidna deplecija i
smanjena masa timusa, što je u skladu sa farmakološkim prekidom
mikrotubula prouzrokovanim MMAE koji potiče iz brentuksimab vedotina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Limunska kiselina, monohidrat (za podešavanje pH);
Natrijum citrat, dihidrat (za podešavanje pH);
α,α-trehaloza, dihidrat;
Polisorbat 80.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog odsustva ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
mješati sa drugim lijekovima osim sa onima koji su navedenih u odeljku
6.6.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
Nakon rekonstitucije/razblaženja, sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek
je potrebno odmah upotrijebiti.
Međutim, dokazana je fizička i hemijska stabilnost lijeka tokom 24 časa
nakon rekonstitucije/razblaženja na temperaturi od 2°C do 8°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja lijeka pogledati
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I sa čepom od
butil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim zaštitnim poklopcem
(flip-off) i koja sadrži 50 mg praška.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
staklena bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Opšte mjere opreza
Potrebno je razmotriti postupke za ispravno rukovanje antitumorskim
ljekovima i njihovo odlaganje. Potrebno je pridržavati se ispravne
aseptične tehnike sve vrijeme tokom rukovanja ovim lijekom.
Uputstvo za rekonstituciju
Jedna bočica za jednokratnu upotrebu se mora rekonstituisati sa 10,5 ml
vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/ml. Svaka bočica
sadrži 10% viška, što daje 55 mg lijeka Adcetris po bočici, pa je ukupni
rekonstituisani volumen 11 ml.
1. Usmjerite mlaz prema zidu bočice, a ne direktno u kolačić ili
prašak.
2. Nježno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše rastvori.
NEMOJTE TRESTI.
3. Rekonstitusan rastvor u bočici je bistar do blago opalescentan,
bezbojan rastvor sa konačnim pH od 6,6.
4. Rekonstituisan rastvor treba vizualno pregledati zbog prisustva
stranih čestica i/ili promjene boje. U slučaju da primijetite bilo
šta od navedenog, odbacite lijek.
Priprema rastvora za infuziju
Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituisanog
lijeka Adcetris i dodati u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije da bi se dobila konačna
koncentracija od 0,4-1,2 mg/ml lijeka Adcetris. Zapremina preporučenog
rastvora za razblaženje je 150 ml. Već rekonstituisani lijek Adcetris se
takođe može razblažiti 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim
rastvorom sa laktatom za injekcije.
Nježno okrećite kesu kako bi promiješali rastvor koji sadrži lijek
Adcetris. NEMOJTE TRESTI.
Dio koji preostane u bočici, nakon što se izvuče zapremina koja će se
razblažiti, mora se odložiti u skladu sa lokalnim propisima.
Nemojte dodavati druge ljekove u pripremljeni rastvor za infuziju lijeka
Adcetris ili u komplet za intravensku infuziju. Liniju za infuziju,
nakon primjene lijeka, treba isprati rastvorom natrijum hlorida od 9
mg/ml (0,9%) za injekcije, 5% rastvorom glukoze za injekcije ili
Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.
Nakon razblaženja, infuziju rastvora lijeka Adcetris upotrijebite odmah,
uz preporučenu brzinu infuzije.
Ukupno vrijeme čuvanja rastvora od rekonstitucije do infuzije ne smije
biti duže od 24 sata.
Određivanje količine doze:
Proračun za određivanje ukupne doze lijeka Adcetris (ml) koju treba
dodatno razblažiti (pogledati dio 4.2)
Doza lijeka Adcetris (mg/kg) x tjelesna masa pacijenta (kg) = Ukupna
doza lijeka Adcetris (ml) koju
Koncentracija u rekonstituisanoj bočici (5 mg/ml) je potrebno dodatno
razblažiti
Napomena: Ako je tjelesna masa pacijenta veća od 100 kg, za proračun
doze treba koristiti 100 kg. Maksimalna preporučena doza je 180 mg.
Proračun za određivanje ukupnog broja potrebnih bočica lijeka Adcetris:
Ukupna doza lijeka Adcetris (ml) za upotrebu = Potreban broj bočica
lijeka Adcetris
Ukupna zapremina po bočici (10 ml/bočica)
Tabela 19: Primjeri proračuna za pacijente koji primaju preporučenu dozu
od 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ili 0,9 mg/kg lijeka Adcetris za tjelesnu masu u
rasponu od 60 kg do 120 kg^(a, b)
+-------------+-----------+----------------+-----------------+-------------+
| Preporučena | Tjelesna | Ukupna doza = | Ukupna | Broj |
| doza | masa | tjelesna masa | zapremina koju | potrebnih |
| | pacijenta | pacijenta | je potrebno | bočica = |
| | (kg) | pomnožena sa | razblažiti^(c) | ukupna |
| | | preporučenom | = ukupna doza | zapremina |
| | | dozom | podijeljena sa | koju je |
| | | | koncentracijom | potrebno |
| | | | rekonstituisane | razblažiti |
| | | | bočice [5 | podijeljena |
| | | | mg/ml] | ukupnom |
| | | | | zapreminom |
| | | | | po bočici |
| | | | | [10 |
| | | | | ml/bočica] |
+=============+:==========+:===============+:================+:============+
| 1,8 mg/kg | 60 kg | 108 mg | 21,6 ml | 2,16 bočica |
| (do | | | | |
| maksimalno | | | | |
| 180 mg) | | | | |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 80 kg | 144 mg | 28,8 ml | 2,88 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 100 kg | 180 mg | 36 ml | 3,6 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 120 | 180 mg | 36 ml | 3,6 bočica |
| | kg^(d) | | | |
+-------------+-----------+----------------+-----------------+-------------+
| 1,2 mg/kg | 60 kg | 72 mg | 14,4 ml | 1,44 bočica |
| (do | | | | |
| maksimalno | | | | |
| 120 mg) | | | | |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 80 kg | 96 mg | 19,2 ml | 1,92 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 100 kg | 120 mg | 24 ml | 2,4 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 120 | 120 mg | 24 ml | 2,4 bočica |
| | kg^(d) | | | |
+-------------+-----------+----------------+-----------------+-------------+
| 0,9 mg/kg | 60 kg | 54 mg | 10,8 ml | 1,08 bočica |
| (do | | | | |
| maksimalno | | | | |
| 90 mg) | | | | |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 80 kg | 72 mg | 14,4 ml | 1,44 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 100 kg | 90 mg | 18 ml | 1,8 bočica |
| +-----------+----------------+-----------------+-------------+
| | 120 | 90 mg | 18 ml | 1,8 bočica |
| | kg^(d) | | | |
+-------------+-----------+----------------+-----------------+-------------+
a. U ovoj tabeli je naveden primjer izračunavanja za odrasle pacijente.
b. Za pedijatrijske pacijente uključene u klinička ispitivanja (uzrasta
od 6 do 17 godina), doziranje na osnovu tjelesne površine izračunato je
kao 48 mg/m² svake dvije nedjelje u kombinaciji sa AVD u 28-dnevnom
ciklusu, ili 72 mg/m² svake tri nedjelje kao monoterapija. (Pogledati
djelove 5.1 i 5.2 za informacije o kliničkim ispitivanjima sprovedenim u
pedijatrijskoj populaciji.)
c. Razrijediti u 150 ml rastvora za razrjeđivanje i primijeniti
intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.
d. Ako je tjelesna težina pacijenta veća od 100 kg, za proračun doze
treba koristiti 100 kg.
Odlaganje
Lijek Adcetris je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Ul. Vojislavljevića br. 76
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Adcetris, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica
staklena, 1 x 50 mg:
2030/22/1204 - 2621
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Adcetris, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica
staklena, 1 x 50 mg:
26.12.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine