Actawell uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

▲Actawell, 25 mg, film tableta

▲Actawell, 100 mg, film tableta

▲Actawell, 200 mg, film tableta

INN: kvetiapin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Actawell, 25 mg, film tableta:

Jedna tableta sadrži 25 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin fumarata).

Actawell, 100 mg, film tableta:

Jedna tableta sadrži 100 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin fumarata).

Actawell, 200 mg, film tableta:

Jedna tableta sadrži 200 mg kvetiapina (u obliku kvetiapin fumarata).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Actawell, 25 mg, film tableta: svijetlonarandžaste, okrugle,
bikonveksne, film tablete, prečnika 5,5 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na
jednoj strani.

Actawell, 100 mg, film tableta: žute, okrugle, bikonveksne, film
tablete, prečnika 8,5 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na jednoj strani.

Actawell, 200 mg, film tableta: bijele, ovalne, bikonveksne, film
tablete, 8,2 mm x 16 mm, sa utisnutom oznakom „Q“ na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Kvetiapin se primjenjuje u liječenju:

- shizofrenije

- bipolarnog poremećaja:

- za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom
poremećaju

- za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

- za prevenciju recidiva maničnih ili depresivnih epizoda kod pacijenata
sa bipolarnim poremećajem koji su prethodno odgovarali na liječenje
kvetiapinom.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Za svaku od indikacija je drugačiji režim doziranja. Zbog toga se
pacijentu moraju obezbijediti jasne informacije o odgovarajućem doznom
režimu u skladu sa njihovim stanjem.

Kvetiapin film tablete se uzimaju sa ili bez hrane.

Odrasli

Liječenje shizofrenije:

U terapiji shizofrenije kvetiapin se dozira dva puta na dan. Ukupna
dnevna doza za prva 4 dana liječenja iznosi 50 mg (1. dan), 100 mg (2.
dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan).

Nakon četvrtog dana dozu treba titrirati do uobičajene efikasne doze u
rasponu od 300 do 450 mg/dan.

Za svakog pacijenta se, u zavisnosti od kliničkog odgovora i
podnošljivosti lijeka, može odabrati doza u rasponu od 150 do 750
mg/dan.

Liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda koje su povezane sa
bipolarnim poremećajem

Za terapiju maničnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem,
kvetiapin se dozira dva puta na dan. Ukupna dnevna doza za prva četiri
dana terapije iznosi: 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan)
i 400 mg (4. dan). Ukoliko je i dalje potrebno prilagođavanje doze, doza
se ne smije povećavati za više od 200 mg na dan, sve do ukupne dnevne
doze od 800 mg šestog dana liječenja.

Za svakog pacijenta doza se može prilagođavati u zavisnosti od kliničkog
odgovora i podnošljivosti lijeka i to u rasponu od 200 do 800 mg na dan.
Uobičajena terapijski efikasna doza kreće se u rasponu od 400 do 800 mg
na dan.

Liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Kvetiapin se uzima jednom dnevno, uveče prije odlaska na spavanje.
Ukupna dnevna doza za prva četiri dana liječenja iznosi 50 mg (1. dan),
100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) i 300 mg (4. dan). Preporučena dnevna
doza iznosi 300 mg. Kliničke studije pokazale su da kod pacijenata koji
su uzimali 600 mg dnevno u odnosu na pacijente koji su uzimali 300 mg
dnevno nije došlo do značajnog kliničkog poboljšanja (vidjeti odjeljak
5.1). Pojedini pacijenti mogu imati bolji terapijski odgovor na 600 mg
dnevno. U liječenju depresivnih epizoda kod bipolarnog poremećaja,
terapijsku dozu veću od 300 mg treba da uvodi ljekar koji ima iskustva u
liječenju bipolarnog poremećaja. Kod pojedinih pacijenata, u slučaju
zabrinutosti za razvoj tolerancije, klinička ispitivanja su pokazala da
se može razmotriti smanjenje doze na minimum od 200 mg dnevno.

Za prevenciju recidiva kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem

Za prevenciju recidiva maničnih, mješovitih ili depresivnih epizoda kod
bipolarnog poremećaja, pacijenti koji su odgovorili na akutnu terapiju
bipolarnog poremećaja kvetiapinom, treba da nastave terapiju istom
dozom. U zavisnosti od kliničkog odgovora i tolerancije na lijek kod
pojedinačnih pacijenata, doza može da se prilagodi u opsegu 300–800 mg
dnevno i daje se dva puta na dan. Veoma je važno da se za terapiju
održavanja koriste najniže efikasne doze.

Starije osobe

Kao i pri liječenju ostalim antipsihoticima, neophodan je oprez prilikom
primjene lijeka kvetiapin kod starijih osoba, naročito u početnom
periodu uvođenja lijeka. Titriranje doze može biti sporije, a dnevna
terapijska doza može biti niža nego kod mlađih pacijenata, individualna
je i zavisi od kliničkog odgovora i podnošljivosti. Srednja vrijednost
plazma klirensa kvetiapina je smanjena kod starijih osoba za 30-50% u
poređenju sa mlađim pacijentima.

Efikasnost i bezbjednost liječenja kvetiapinom nije utvrđena kod
bolesnika starijih od 65 godina sa depresivnom epizodom bipolarnog
poremećaja.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena kvetiapina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Dostupni podaci
iz placebo-kontrolisanih kliničkih studija prikazani su u poglavljima
4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Poremećaj funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem
funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Kvetiapin se u potpunosti metaboliše u jetri i zbog toga ga treba
oprezno primjenjivati kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre,
naročito tokom inicijalnog perioda uvođenja lijeka. Kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre, liječenje je potrebno započeti dozom od 25
mg/dan. Svakog dana dozu bi trebalo povećati za 25 do 50 mg do
postizanja terapijski efikasne doze lijeka, individualno, u zavisnosti
od kliničkog odgovora i podnošljivosti.

4.3. Kontraindikacije

Kontraindikovana je primjena kvetiapina kod:

- pacijenata preosjetljivih na kvetiapin ili na neku od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u odjeljku 6.1.

- istovremene primjene sa inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su
inhibitori HIV proteaze, azolni antimikotici, eritromicin,
klaritromicin i nefazodon (vidjeti odjeljak 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kako za kvetiapin postoji nekoliko indikacija, treba razmotriti
bezbjednosni profil u zavisnosti od individualne dijagnoze pacijenta i
propisane doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kvetiapina kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina zbog nedostatka podataka za tu uzrasnu grupu. Kliničke studije
su pokazale da se, uz neželjena dejstva koja su primijećena kod odraslih
(vidjeti odjeljak 4.8), kod djece i adolescenata češće javljaju neka
neželjena dejstva (pojačani apetit, povišene vrijednosti prolaktina u
serumu, povraćanje, rinitis, sinkopa) ili mogu imati drugačije
implikacije kod djece i adolescenata (ekstrapiramidalni simptomi i
iritabilnost), a zabilježen je i jedan simptom koji nije primijećen kod
studija na odraslim pacijentima (povišen krvni pritisak). Promjene
vrijednosti funkcije štitaste žlijezde, takođe su zabilježene kod djece
i adolescenata.

Bezbjednost dugotrajnog liječenja kvetiapinom i njegov uticaj na rast i
razvoj nijesu ispitivani duže od 26 nedjelja. Efekat dugotrajnog
liječenja na kognitivni i bihevioralni razvoj nije poznat.

U placebo kontrolisanim studijama kod djece i adolescenata sa
shizofrenijom i bipolarnom manijom i bipolarnom depresijom kvetiapin je,
u poređenju sa placebom, bio povezan s povećanom incidencijom
ekstrapiramidalnih simptoma (vidjeti poglavlje 4.8).

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija kod bipolarnog poremećaja povezana je sa povećanim rizikom od
suicidalnih misli, samopovrjeđivanja i suicida (suicidom povezani
događaji). Ovakav rizik postoji sve dok se ne postigne značajnija
remisija. Pacijenti moraju biti pažljivo praćeni sve dok ne dođe do
poboljšanja, jer ono ne mora da se javi tokom prvih nedjelja liječenja,
a u pojedinim slučajevima i duže. Kliničke studije pokazuju da rizik od
suicida može da se poveća u početnim stadijumima oporavka.

Dodatno, ljekari treba da imaju u vidu potencijalni rizik od događaja
povezanih sa suicidom nakon naglog prekida terapije kvetiapinom, zbog
poznatih faktora rizika kod tretiranih oboljenja.

Druga psihijatrijska oboljenja, za koje se kvetiapin propisuje, mogu,
takođe, biti povezana sa povećanim rizikom od pojave događaja u vezi sa
samoubistvom. Dodatno, ova stanja mogu predstavljati komorbiditete za
veliku depresivnu epizodu. Iste mjere opreza koje se preduzimaju
prilikom liječenja pacijenata sa velikom depresijom, takođe, treba da
budu preduzete i kod pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima.

Pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa suiucidom, ili oni
koji značajno ispoljavaju suicidalne ideje prije početka primjene
terapije, smatra se da imaju veći rizik od suicidalnih misli ili
siucidalnih pokušaja i treba da budu pod pažljivim monitoringom tokom
terapije. Meta analiza placebo kontrolisanih kliničkih studija koje su
ispitivale antidepresive kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim
poremećajima, pokazala je povećanje rizika od suicidalnog ponašanja kod
onih koji su primali antidepresive, u odnosu na one koji su primali
placebo, kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Pažljivo praćenje pacijenata, a posebno onih sa povećanim rizikom, treba
biti sprovedeno uz primjenu terapije, posebno prilikom uvođenja i
promjene doze lijeka. Pacijenti (i njegovatelji pacijenata) treba da
budu upozoreni da obrate pažnju na svako kliničko pogoršanje, suicidalno
ponašanje ili misli i neobične promjene u ponašanju i da tada odmah
zatraže medicinsku pomoć, ako se ovakvi simptomi pojave.

U kratkotrajnim placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na
pacijentima sa velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju,
uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa samoubistvom kod mladih
pacijenata, mlađih od 25 godina, koji su bili liječeni kvetiapinom u
poređenju sa onima koji su dobijali placebo (3,0% naspram 0%).
Retrospektivna populaciona studija kvetiapina u terapiji pacijenata sa
velikom depresivnom epizodom pokazala je povećan rizik od
samopovređivanja i suicida kod pacijenata između 25 i 64 godine kod
kojih nije bilo samopovređivanja tokom primjene kvetiapina sa drugim
antidepresivima.

Rizik od metaboličkih poremećaja

S obzirom na uočeni rizik od pogoršanja metaboličkog profila uključujući
promjene u tjelesnoj masi, koncentraciji glukoze u krvi (vidjeti dio
hiperglikemija) i lipidnom statusu, koji je zabilježen u kliničkim
studijama, metabolički parametri kod pacijenata se moraju procjenjivati
u vrijeme započinjanja terapije i promjene ovih parametara se moraju
redovno kontrolisati tokom terapije. Pogoršanje ovih parametara se mora
tretirati na klinički odgovarajući način (vidjeti i odjeljak 4.8).

Ekstrapiramidalni simptomi

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata,
kvetiapin je povezivan sa povećanom incidencom ekstrapiramidalnih
simptoma (EPS) u poređenju sa placebom, kod pacijenata liječenih od
depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju (vidjeti odjeljak 4.8 i
5.1).

Primjena kvetiapina je povezana sa razvojem akatizije, okarakterisane
subjektivnom neprijatnošću ili mučnim nemirom i potrebom za kretanjem,
koja je praćena nemogućnošću da se sjedi ili mirno stoji. Najveća
mogućnost za pojavu akatizije je tokom prvih nekoliko nedjelja od
početka terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovi simptomi,
povećanje doze može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti
smanjenje doze ili prekid terapije kvetiapinom. Simptomi tardivne
diskinezije mogu da se pogoršaju ili čak da nastanu nakon prekida
terapije (vidjeti odjeljak 4.8).

Somnolencija i vrtoglavica

Liječenje kvetiapinom povezano je sa pospanošću i sličnim simptoma, kao
što je sedacija (vidjeti odjeljak 4.8). U kliničkim studijama na
pacijentima sa bipolarnom depresijom, ovi simptomi su se obično javljali
u prva 3 dana terapije i uglavnom su bili blagog do umjerenog
intenziteta. Pacijente sa bipolarnom depresijom kod kojih se javi
pospanost jakog intenziteta treba pratiti minimum 2 nedjelje od početka
pojave pospanosti, odnosno sve dok se simptomi ne poboljšaju. Takođe se
može razmotriti i obustavljanje terapije.

Ortostatska hipotenzija

Tretman kvetiapinom je povezivan sa ortostatskom hipotenzijom i
vrtoglavicom (vidjeti odjeljak 4.8), koje su se, kao i pospanost,
javljale obično tokom početnog perioda titracije doze. Ovo može dovesti
do porasta broja slučajnih povreda (padova), naročito kod starije
populacije. Zbog ovoga, pacijentima se savjetuje povećan oprez dok ne
budu upoznati sa potencijalnim efektima lijeka.

Neophodan je oprez prilikom primjene kvetiapina kod pacijenata sa
kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima, kao i kod stanja kod
kojih postoji rizik od razvoja hipotenzije.

Zbog toga će možda biti neophodno smanjenje doze ili još postepenije
titriranje doze. Sporiju titraciju doze treba uzeti u razmatranje kod
pacijenata sa potvrđenim kardiovaskularnim oboljenjem.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je kod pacijenata koji primjenjuju
kvetiapin. Kod pacijenata koji istovremeno primaju depresore CNS-a i
koji imaju istoriju ili su pod rizikom od apneje u snu, poput osoba sa
prekomjernom tjelesnom masom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin
treba upotrebljavati sa oprezom.

Konvulzije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u
učestalosti epileptičkih napada između pacijenata koji su uzimali
kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema podataka o incidenci
broja napada kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoje podaci o
epileptičkim napadima. Kao i pri liječenju ostalim antipsihoticima
potreban je oprez kod pacijenata koji su u anamnezi imali epileptičke
napade (vidjeti odjeljak 4.8).

Neuroleptički maligni sindrom

Neuroleptički maligni sindrom povezan je sa primjenom antipsihotika,
uključujući i kvetiapin (vidjeti odjeljak 4.8). Klinički se ispoljava
hipertermijom, promjenama psihičkog stanja, ukočenošću mišića,
nestabilnošću autonomnog nervnog sistema i povećanjem vrijednosti
kreatinin fosfokinaze. U takvim slučajevima liječenje kvetiapinom treba
prekinuti i primijeniti odgovarajuće terapijske mjere.

Teška neutropenija i agranulocitoza

Pojava teške neutropenije (broj neutrofila < 0,5 x 10⁹/l) povremeno je
bila zabilježena tokom kliničkih ispitivanja sa kvetiapinom. Većina
slučajeva sa teškom neutropenijom je nastupila unutar nekoliko mjeseci
od početka terapije kvetiapinom, pri čemu nije utvrđena dozna
povezanost. U postmarketinškom periodu zabilježeni su i fatalni ishodi.
Potencijalni faktori rizika za pojavu neutropenije uključuju prethodno
niske vrijednosti broja leukocita i anamnestički podatak o pojavi
neutropenije prilikom primjene drugih ljekova. Ipak, neki slučajevi su
registrovani kod pacijenata kod kojih nijesu postojali faktori rizika.
Primjenu kvetiapina treba prekinuti kod pacijenata sa brojem
neutrofilnih leukocita < 0,1 x 10⁹/l. Kod tih pacijenata neophodno je
pratiti pojavu znaka i simptoma infekcije, kao i neutrofila u krvi sve
dok njihov broj ne bude iznad 1,5 x 10⁹/l (vidjeti odjeljak 5.1).

Na neutropeniju treba posumnjati kod pacijenata sa infekcijom ili
povišenom tjelesnom temperaturom, posebno u odsustvu jednog ili više
očitih predisponirajućih faktora, i potrebno ju je liječiti kako je
klinički prikladno.

Pacijentima je potrebno savjetovati da odmah prijave pojavu
znakova/simptoma u skladu sa agranulocitozom ili infekcijom (npr.
povišena tjelesna temperatura, slabost, letargija ili bol u grlu) u bilo
kojem trenutku tokom liječenja kvetiapinom. Kod tih pacijenata je
potrebno odmah odrediti broj bijelih krvnih ćelija i apsolutni broj
neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC), posebno kod
nepostojanja predisponirajućih faktora.

Antiholinergični (muskarinski) efekti

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina ima umjeren do jak afinitet
za nekoliko podtipova muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju
neželjenih reakcija koje su posljedica antiholinergičkih efekata kada se
kvetiapin primjenjuje u preporučenim dozama, kada se primjenjuje
istovremeno sa drugim ljekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u
slučaju predoziranja. Kvetiapin treba sa oprezom primjenjivati kod
pacijenata koji su na terapiji ljekovima koji imaju antiholinergične
(muskarinske) efekte. Kvetiapin treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa trenutno dijagnozom ili prethodnom istorijom retencije
urina, klinički značajne hipertrofije prostrate, intestinalne
opstrukcije ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog pritiska ili
glaukoma zatvorenog ugla (vidjeti odjeljke 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcije

Vidjeti i odjeljak 4.5.

Istovremena primjena kvetiapina i snažnih induktora enzima jetre, kao
što su karbamazepin ili fenitoin, može značajno smanjiti sistemsku
koncentraciju kvetiapina, što može uticati na efikasnost kvetiapina. Kod
pacijenata koji primaju induktore enzima jetre, terapiju lijekom
kvetiapin treba uvoditi samo ako ljekar smatra da korist od ovog lijeka
premašuje rizike od prekida terapije induktorom enzima jetre. Veoma je
važno da promjene u primjeni induktora, ako su potrebne, budu postepene
i da takav lijek bude zamijenjen lijekom koji ne indukuje enzime (npr.
natrijum valproat).

Tjelesna masa

Povećanje tjelesne mase zabilježeno je kod pacijenata liječenih
kvetiapinom. Neophodno je kontrolisati tjelesnu masu i sporovoditi
odgovarajuće mjere u skladu sa vodičem za primjenu antipsihotika
(vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).

Hiperglikemija

Slučajevi hiperglikemije ili pogoršanja već postojeće šećerne bolesti
povremeno udružene sa ketoacidozom ili komom, uključujući i pojedine
fatalne slučajeve, rijetko su zabilježeni tokom liječenja kvetiapinom
(vidjeti odjeljak 4.8). U nekim slučajevima prijavljeno je prethodno
povećanje tjelesne mase, što može biti predisponirajući faktor, pa se
zbog toga savjetuje adekvatno kliničko praćenje u skladu sa vodičem za
primjenu antipsihotika. Pacijenti liječeni bilo kojim antipsihotikom,
uključujući i kvetiapin, zahtijevaju kliničko praćenje znakova i
simptoma hiperglikemije kao što su: polidipsija, poliurija, polifagija i
slabost, dok kod pacijenata sa šećernom bolešću ili faktorima rizika za
šećernu bolest treba redovno kontrolisati nivo glukoze, kako ne bi došlo
do pogoršanja. Takođe je neophodno redovno kontrolisati tjelesnu masu.

Lipidi

U kliničkim studijama sa kvetiapinom zabilježeno je povećanje nivoa
triglicerida, LDL-a i ukupnog holesterola, a smanjenje HDL-a (vidjeti
odjeljak 4.8). Povećanje nivoa lipida treba kontrolisati kako je to
klinički primjereno.

Produžen QT interval

Kliničkim ispitivanjima i kada se koristi kako je propisano u Sažetku
karakteristika lijeka nije dokazana povezanost kvetiapina sa trajnim
produženjem apsolutnog QT intervala. Međutim, postmarketinški uočeno je
produženje QT intervala primjenom terapijske (vidjeti odjeljak 4.8) i
prekomjerne doze (vidjeti odjeljak 4.9) kvetiapina. Kao i pri liječenju
drugim antipsihoticima neophodan je oprez prilikom primjene kvetiapina
kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima ili porodičnom anamnezom
produženog QT intervala. Takođe je neophodan oprez i prilikom
istovremene primjene kvetiapina sa ljekovima koji produžavaju QT
interval, ili pri istovremenoj primjeni neuroleptika, naročito kod
starijih osoba, kod osoba sa sindromom urođeno produženog QT intervala,
kongestivnom srčanom insuficijencijom, srčanom hipertrofijom,
hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (vidjeti odjeljak 4.5).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog ispitivanja prijavljeni
su slučajevi kardiomiopatije i miokarditisa, međutim nije pokazana
uzročna veza sa primjenom kvetiapina. Mora se izvršiti ponovna procjena
terapije kvetiapinom kod pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom i
miokarditisom.

Apstinencijalni simptomi (simptomi obustave)

Akutni apstinencijalni simptomi koji su opisani nakon naglog prekida
primjene kvetiapina su: nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja,
povraćanje, vrtoglavica i razdražljivost. Zbog toga se preporučuje
postepen prekid terapije u trajanju od 1-2 nedjelje (vidjeti odjeljak
4.8).

Stariji pacijenti sa psihozama udruženom sa demencijom

Nije odobrena primjena kvetiapina kod pacijenata sa demencijom udruženom
sa psihozama.

U randomizovanim, placebo kontrolisanim studijama na populaciji sa
demencijom i nekim atipičnim antipsihoticima zabilježen je približno
trostruki porast rizika od neželjenih kardiovaskularnih događaja.
Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik se ne može
isključiti ni za druge antipsihotike, ni za druge populacije pacijenata.
Kvetiapin se mora sa opreznom koristiti kod pacijenata sa faktorima
rizika za moždani udar.

U jednoj meta-analizi atipičnih antipsihotičnih ljekova zabilježeno je
da su pacijenti starijeg životnog doba sa psihozom povezanom sa
demencijom izloženi povećanom riziku od smrti u poređenju sa placebom.
Međutim, u dvije placebo-kontrolisane studije kvetiapinom u trajanju od
10 nedjelja na istoj populaciji pacijenata (n=710), srednja starost 83
godine, raspon 56-99 godina, incidenca mortalitata kod pacijenata koji
su primali kvetiapin iznosila je 5,5% u poređenju sa 3,2% u grupi koja
je primala placebo. Pacijenti u ovim ispitivanjima umirali su od
različitih uzroka koji su u skladu sa očekivanjima za ovu populaciju.
Uzroci smrti bili su različiti i očekivani za datu populaciju.

Stariji pacijenti sa Parkinsonovom bolešću

Populaciona retrospektivna studija sprovedena kod pacijenata sa velikom
depresijom, u kojoj je primjenjivan kvetiapin, pokazala je povećan rizik
od smrti tokom uzimanja kvetiapina kod pacijenata starosti > 65 godina.
Kada su pacijenti sa Parkinsonovom bolešću bili isključeni iz
ispitivanja, ova pojava se nije uočavala. Potreban je oprez pri primjeni
kvetiapina kod starijih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću.

Disfagija

Zabilježena je pojava disfagije kod primjene kvetiapina (vidjeti
odjeljak 4.8). Kvetiapin treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji
imaju povećan rizik od nastanka aspiracione pneumonije.

Konstipacija i intestinalna opstrukcija

Konstipacija predstavlja faktor rizika za intestinalnu opstrukciju.
Konstipacija i intestinalna opstrukcija prijavljene su kod primjene
kvetiapina (vidjeti odjeljak 4.8). Ovo uključuje i fatalne slučajeve kod
pacijenata koji su pod većim rizikom od intestinalne opstrukcije,
uključujući i one koji primaju višestruku kombinovanu terapiju koja
smanjuje intestinalni motilitet i/ili nijesu prijavili simptome
konstipacije. Pacijenti sa intestinalnom opstrukcijom/ileusom se moraju
tretirati pod pažljivim praćenjem i hitnom medicinskom njegom.

Venska tromboembolija

Zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod primjene
antipsihotika. Kod pacijenata liječenih antipsihoticima veoma često je
prisutan stečeni faktori rizika za razvoj VTE. Zbog toga se moraju
identifikovati svi mogući faktori rizika za nastanak VTE prije i za
vrijeme liječenja kvetiapinom i preduzeti odgovarajuće preventivne
mjere.

Pankreatitis

Pankreatitis je prijavljen i u kliničkim studijama i u postmarketinškom
periodu sa kvetiapinom. Među slučajevima iz postmarketinškog perioda,
mnogi pacijenti (iako ne svi) imali su faktore rizika za razvoj
pankreatitisa, kao što su povećani trigliceridi (vidjeti odjeljak 4.4),
kamen u žučnoj kesi i konzumiranje alkohola.

Dodatne informacije

Podaci o upotrebi kvetiapina u kombinaciji sa divalproeksom (valproat
seminatrijum) ili litijumom kod akutnih umjerenih do teških maničnih
epizoda su ograničeni. Međutim, kombinovana terapija se dobro podnosila
(vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1). Podaci pokazuju aditivno djelovanje
kombinacije u trećoj nedjelji.

Laktoza

Kvetiapin tablete sadrže laktozu. Pacijenti koji imaju rijetke nasljedne
probleme intolerancije galaktoze, nedostatak laktaze ili imaju poremećaj
malapsorpcije glukoze-galaktoza, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Pogrešna primjena i zloupotreba

Prijavljeni su slučajevi pogrešne primjene i zloupotrebe. Potreban je
oprez kad se kvetiapin propisuje pacijentima sa anamnezom zloupotrebe
alkohola ili droga.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

S obzirom da kvetiapin prvenstveno djeluje na centralni nervni sistem,
treba biti oprezan prilikom primjene lijeka kvetiapin u kombinaciji sa
ostalim ljekovima koji djeluju na centralni nervni sistem kao i sa
alkoholom.

Potreban je oprez kod liječenja pacijenata koji uzimaju druge ljekove
koji imaju antiholinergičke (muskarinske) efekte (vidjeti dio 4.4).

Citohrom P450 (CYP) 3A4 je primarni enzim odgovoran za metabolizam
kvetiapina koji se odvija preko citohroma P450. U jednom ispitivanju
interakcija na zdravim dobrovoljcima, istovremeno davanje kvetiapina
(doza od 25 mg) sa ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, dovodilo je do 5-8
strukog povećanja PIK-a kvetiapina. Na osnovu ovoga, istovremena
upotreba kvetiapina sa inhibitorima CYP3A4 je kontraindikovana. Ne
preporučuje se ni uzimanje kvetiapina sa sokom od grejpfruta.

U ispitivanjima sa višestrukim dozama kod pacijenata u cilju procjene
farmakokinetike kvetiapina koji je primjenjivan prije i tokom terapije
karbamazepinom (za koji se zna da indukuje enzime jetre), istovremena
primjena karbamazepina značajno je povećavala klirens kvetiapina. Ovo
povećanje klirensa smanjilo je sistemsko izlaganje kvetiapinu (mjereno
vrijednošću PIK-a) na prosječno 13% izloženosti kada se daje samo
kvetiapin, iako je kod nekih pacijenata ovo dejstvo bilo još izraženije.
Kao posljedica ove interakcije, može doći do sniženih koncentracija u
plazmi, što može da utiče na efikasnost terapije kvetiapinom.
Istovremeno uzimanje kvetiapina i fenitoina (drugog induktora
mikrozomnih enzima) dovodilo je do znatno povećanog klirensa kvetiapina
za približno 450%. Kod pacijenata koji uzimaju induktore hepatičkih
enzima, ljekar treba da razmotri početak liječenja kvetiapinom
isključivo poslije pažljive procjene koristi i rizika od ukidanja
induktora hepatičkih enzima. Veoma je važno da se ukidanje induktora
hepatičkih enzima vrši postepeno ili da se zamijeni sa lijekom koji nije
induktor kao što je natrijum valproat (vidjeti odjeljak 4.4).

Farmakokinetika kvetiapina nije značajno izmijenjena kada se uzimao
istovremeno sa antidepresivom imipraminom (poznati inhibir CYP 2D6) ili
fluoksetinom (poznati inhibir CYP 3A4 i CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapina se nije značajno promijenila pri istovremenoj
primjeni sa drugim antipsihoticima kao što je risperidon ili
haloperidol. Istovremeno davanje kvetiapina sa tioridazinom dovodi do
pojačanog klirensa kvetiapina za oko 70%.

Farmakokinetika kvetiapina se ne mijenja kada se daje istovremeno sa
cimetidinom.

Farmakokinetika litijuma se ne mijenja pri istovremenoj primjeni sa
kvetiapinom.

U šestonedjeljnoj randomizovanoj studiji u kojoj se upoređivala primjene
litijuma i lijeka kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem u
poređenju sa placebom i lijekom kvetiapin, tablete sa produženim
oslobađanjem, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, uočena je veća
incidenca ekstrapiramidalnih neželjenih događaja (posebno tremor),
somnolencije i povećanje tjelesne mase u grupi koja je dobijala
kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa litijumom u odnosu na
grupu koja je dobijala kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem sa
placebom (vidjeti odjeljak 5.1).

Farmakokinetika natrijum valproata i kvetiapina nije se promijenila u
klinički značajnom rasponu pri istovremenoj primjeni. Retrospektivna
analiza studije sprovedene na djeci i adolescentima koji su dobijali
valproat, kvetiapin ili oba lijeka zajedno, pokazala je incidencu
leukopenije i neutropenije u grupi koja je bila na kombinovanoj terapiji
u odnosu na grupe koje su uzimale samo jedan lijek.

Nijesu rađene formalne studije interakcije sa kardiovaskularnim
ljekovima koji se uobičajeno primjenjuju.
Neophodan je oprez i prilikom istovremene primjene kvetiapina sa
ljekovima koji mogu da uzrokuju elektrolitni disbalans ili produženje QT
intervala.

Zabilježeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata u enzimskim
imunotestovima na metadon i triciklične antidepresive kod pacijenata
koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda problematičnih
rezultata imunotestova primjenom odgovarajućih hromatografskih tehnika.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nije procijenjen uticaj kvetiapina na plodnost kod ljudi. Kod pacova su
uočeni efekti povezani sa povećanom koncentracijom prolaktina, iako ovo
nije direktno relevantno za ljude (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

Prvi trimestar

Ograničen broj objavljenih podataka o izloženosti tokom trudnoće (tj.
između 300-1000 ishoda trudnoće), uključujući individualne izvještaje i
neke opservacione studije, ne ukazuju na povećani rizik od malformacija
usljed terapije. Međutim, ne može se donijeti konačni zaključak na
osnovu dostupnih podataka. Studije na životinjama pokazale su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Prema tome, kvetiapin
se smije primjenjivati u trudnoći samo ako korist opravdava potencijalni
rizik.

Treći trimester

Novorođenčad koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući i
kvetiapin) tokom trećeg trimestra trudnoće su u riziku od pojave
neželjenih dejstava, uključujući ekstrapiramidalne i/ili simptome
obustave lijeka koji mogu da variraju u ozbiljnosti i dužini trajanja
nakon rođenja. Bilo je izvještaja o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji,
tremoru, pospanosti, respiratornim poremećajima i poremećajima ishrane.
Shodno tome, novorođenčad se moraju pažljivo pratiti.

Dojenje

Na osnovu veoma ograničenog broja objavljenih podataka o ekskreciji
kvetiapina u humano mlijeko, čini se da ekskrecija kvetiapina pri
terapijskim dozama nije ujednačena. Usljed nedostatka jasnih podataka,
odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili terapija kvetiapinom
treba donijeti uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi
terapije za majku.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Usljed efekata kvetiapina na centralni nervni sistem, aktivnosti koje
zahtijevaju pažnju mogu biti oslabljene. Zbog toga pacijentima traba
savjetovati da za vrijeme terapije ne upravljaju vozilima i ne rukuju
mašinama dok se ne utvrdi individualna osjetljivost.

4.8. Neželjena dejstva

Najčešće zabilježena neželjena dejstva prilikom primjene kvetiapina
(≥10%) su: pospanost, vrtoglavica, glavobolja, suva usta, sindrom
obustave (prekida primjene lijeka), povećanje koncentracije triglicerida
u serumu, povećanje ukupnog holesterola (predominantno LDL holesterola),
smanjenje HDL holesterola, povećanje tjelesne mase, smanjenje
hemoglobina i ekstrapiramidalni simptomi.

Incidenca neželjenih događaja prilikom primjene kvetiapina navedena je u
sljedećoj tabeli u obliku koji je preporučila radna grupa CIOMS III
(engl. Council for International Organizations of Medical Science,
Working Group, 1995).

Tabela 1: Neželjene reakcije povezane sa terapijom kvetiapinom

+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Učestalost neželjenih događaja prikazana je na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100, |
| < 1/10), povremena (≥ 1/1000, < 1/100), rijetka (≥ 1/10000, < 1/1000), veoma rijetka ( <1/10000) i |
| nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). |
+:========================+:=========================+:================================================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Smanjen nivo hemoglobina²² |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Leukopenija^(1, 28), smanjenje broja neutrofila, povećanje broja |
| | eozinofila²⁷ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Neutropenija¹, trombocitopenija, anemija, smanjen broj trombocita¹³ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Agranulocitoza²⁶ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Reakcije preosjetljivosti (uključujući kožne alergijske reakcije) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Anafilaktičke reakcije⁵ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Hiperprolaktinemija¹⁵, smanjenje ukupnog T₄²⁴, smanjenje slobodnog T₄²⁴, |
| | smanjenje ukupnog T₃²⁴, porast nivoa TSH²⁴ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Smanjenje slobodnog T₃²⁴, hipotireoidizam²¹ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Poremećaj sekrecije antidiuretskog hormona |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećanje triglicerida u serumu^(,10, 30), povećanje ukupnog holesterola |
| | (naročito LDL holesterol) ^(11, 30), sniženje HDL holesterola^(17, 30), |
| | povećanje tjelesne mase ^(8, 30) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Povećanje apetita, porast glukoze u krvi do hiperglikemijskih |
| | granica^(6,30) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hiponatrijemija¹⁹, Dijabetes melitus^(1,5), egzacerebracija postojećeg |
| | dijabetes melitusa |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Metabolički sindrom²⁹ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Abnormalni snovi i noćne more, suicidne ideje i ponašanje²⁰ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Somnambulizam i slični poremećaji, poput pričanja u snu i poremećaja |
| | uzimanja hrane u vezi sa spavanjem |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Vrtoglavica^(4, 16), somnolencija^(2, 16), glavobolja, ekstrapiramidalni |
| | simptomi ^(1, 21) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Dizartrija |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Konvulzivni napadi¹, sindrom nemirnih nogu, tardivna diskinezija^(1,5), |
| | sinkopa^(4, 16) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Tahikardija⁴, palpitacije²³ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | produženje QT intervala^(1, 12, 18), bradikardija³² |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Zamagljen vid |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Ortostatska hipotenzija^(4, 16) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Venski tromboembolizam ¹ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato | Moždani udar³³ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Dispneja ²² |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Rinitis |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Suva usta |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Konstipacija, dispepsija, povraćanje²⁵ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Disfagija ⁷ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Pankreatitis¹, intestinalna opstrukcija/ ileus |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Povećanje alanin aminotransferaze u serumu (ALT)³, povećanje gama-GT³ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Povećanje aspartat transaminaze u serumu (AST)³ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Žutica⁶, Hepatitis |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Angioedem⁵, Stevens – Johnson-ov sindrom⁵ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme, osip izazvan lijekom |
| | sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Rash with |
| | Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | Rabdomioliza |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | Retencija urina |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Neonatalni sindrom obustave lijeka ³² |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Povremeno: | Seksualna disfunkcija |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Prijapizam, galaktoreja, oticanje dojki, menstrualni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Simptomi obustave (naglog prekida primjene)^(1, 9) |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Često: | Blaga astenija, periferni edem, iritabilnost, pireksija |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Neuroleptički maligni sindrom¹, hipotermija |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Rijetko: | Povećanje koncentracije kreatin fosfokinaze u krvi¹⁴ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+

¹ Vidjeti odjeljak 4.4.

² Pospanost se može pojaviti obično u toku prve dvije nedjelje od
početka liječenja, najčešće nestaje bez prekida primjene kvetiapina.

³ Asimptomatsko povećanje (pomak sa normalnih na >3x ULN (dozvoljena
gornja granica) u bilo kom trenutku) vrijednosti transaminaza (ALT, AST)
ili gama-GT u serumu kod nekih pacijenata koji su uzimali kvetiapin.
Porast je obično reverzibilan pri nastavku primjene lijeka.

⁴ Kao kod primjene drugih antipsihotika sa inhibitornim djelovanjem na
α₁ adrenergičke receptore, primjena kvetiapina može dovesti do pojave:
ortostatske hipotenzije udružene sa vrtoglavicom, tahikardijom, a kod
pojedinih pacijenata sinkopom, naročito tokom početnog perioda titracije
doze (vidjeti odjeljak 4.4.).

⁵Učestalost ovih neželjenih dejstava određena je samo na osnovu
postmarketinških podataka
⁶Nivo glukoze našte ≥126mg/dL (≥7,0 mmoL/L), odnosno nivo glukoze
poslije obroka ≥200mg/dL (≥11,1 mmoL/L) na bar jednom mjerenju.

⁷Povećanje stope disfagija kada se porede kvetiapin i placebo
primijećeno je samo u kliničkim
ispitivanjima sa bipolarnom depresijom.

⁸Bazirano na povećanju tjelesne mase > od 7% od početne mase. Javlja se
najčešće tokom prvih
nedjelja od početka liječenja kod odraslih.

⁹Sljedeći apstinencijalni simptomi ispitivani su najčešće kod akutnih
placebo kontrolisanih, monoterapijskih kliničkih ispitivanja, koja
procjenjuju apstinencijalne simptome (simptome usljed naglog prestanka
primjene lijeka): nesanica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje,
vrtoglavica i preosjetljivost. Incidenca ovih simptoma značajno opada
poslije prve nedjelje od prekida primjene lijeka.

¹⁰Trigliceridi ≥ 200mg/dL (≥2,258 mmoL/L) (pacijenti ≥18 godina) ili
≥150mg/dL (≥1,694 mmoL/L) (pacijenti <18 godina) na bar jednom mjerenju.

¹¹ Holesterol ≥ 240mg/dL (≥6,2064 mmoL/L) (pacijenti ≥18 godina) ili ≥
200mg/dL (≥5,172 mmoL/L) (pacijenti <18 godina) na bar jednom mjerenju.
Povećanje LDL holesterola ≥30 mg/dL (≥0.769 mmoL/L) treba često
kontrolisati. Značajne promjene između bolesnika koji su imali ovo
povećanje bilo je 41,7 mg/dL (≥1,07 mmoL/L).

¹²Vidjeti tekst dolje.

¹³ Trombociti ≤ 100 x 10⁹/L na bar jednom mjerenju.

¹⁴ Zasnovano na izvještajima o neželjenim događajima iz kliničkih
ispitivanja, povećanje kreatininfosfokinaze u krvi nije povezano sa
neuroleptičkim malignim sindromom.

¹⁵ Nivo prolaktina (pacijenti >18 godina starosti); >20 μgrama/L (>
869,56 pmoL/L) muškarci; >30μgrama/ L(>1304,34 pmoL/L) žene u bilo koje
vrijeme.

¹⁶ Može dovesti do pada.

¹⁷ HDL holesterol: < 40mg/dL (1,025 mmoL/L) muškarci; < 50mg/dL (1,282
mmoL/L) žene u bilo koje vrijeme.

¹⁸ Incidenca pacijenata koji imaju pomjeren QT interval sa < 450 msec do
≥ 450 msec sa povećanjem ≥30 msec. U placebo kontrolisanim studijama sa
kvetiapinom glavna promjena u incidenci pacijenata koji su imali
pomjerene ili klinički značajne intervale je slična između kvetiapina i
placebo grupe.

¹⁹Promjena sa >132 mmoL/L do ≤132 mmoL/L na bar jednom mjerenju.

²⁰ Slučajevi suicidnih ideja i suicidnog ponašanja su prijavljivani
tokom terapije kvetiapinom ili ubrzo po prekidu liječenja (vidjeti
odjeljak 4.4 i 5.1).

²¹ Vidjeti odjeljak 5.1

²² Smanjenje hemoglobina na ≤ 13 g/dL (8,07 mmoL/L) za muškarce, ≤ 12
g/dL (7,45 mmoL/L) za žene na bar jednom mjerenju javljaju se kod 11%
pacijenata koji uzimaju kvetiapin u svim studijama uključujući i
otvorene studije. Kod ovih pacijenata, srednje maksimalno smanjenje
hemoglobina u bilo koje vrijeme je bilo 1,5 g/dL

²³Prijave sniženja hemoglobina često su bile propraćene tahikardijom,
vrtoglavicom, ortostatskom hipotenzijom i/ili prisutnom
respiratornom/srčanom bolešću.

²⁴Zasnovano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih
vrijednosti u bilo kom vremenu u svim kliničkim ispitivanjima. Promjene
u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3, slobodnom T3 su definisane kao
<0.8 x dozvoljena donja granica (pmol/L) i promjena u TSH je > 5 mIU/L u
bilo koje vrijeme.

²⁵ Zasnovano na porastu učestalosti povraćanja kod starijih pacijenata
(≥ 65 godina)

²⁶ Zasnovano na promjeni nivoa neutrofila od početnog nivoa ≥ 1,5 x 10⁹L
do < 0,5 x 10⁹/L u bilo koje vrijeme tokom terapije i na pacijentima sa
teškom neutropenijom ( < 0,5 x 10⁹/L) i infekcijama u svim kliničkim
ispitivanjima sa kvetiapinom.

²⁷ Zasnovano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički
značajnih vrijednosti u bilo kom vremenu u svim ispitivanjima. Promjene
eozinofila su definisane kao ≥ 1 x 10⁹ ćelija/L u bilo koje vrijeme.

²⁸ Bazirano na izmjenama od normalnih do potencijalno klinički značajnih
vrijednosti u bilo kom vremenu u kliničkom ispitivanju. Promjena bijelih
krvnih ćelija je definisana kao ≤ 3x 10⁹ ćelija u bilo koje vrijeme.

²⁹ Bazirano na izvještajima neželjenih događaja o pojavi metaboličkog
sindroma, u svim kliničkim studijama sa kvetiapinom.

³⁰ Kod pojedinih pacijenata je tokom trajanja kliničkih studija
primijećeno pogoršanje u više nego jednom metaboličkom parametru:
tjelesnoj masi, glikemiji i lipidnom profilu (vidjeti odjeljak 4.4).

³¹ Vidjeti odjeljak 4.6

³² Može se javiti ubrzo po početku liječenja i biti povezana sa
hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se bazira na izvještajima
neželjenih događaja o pojavi bradikardije i povezanih događaja u svim
kliničkim studijama sa kvetiapinom.

³³Zasnovano na jednoj retrospektivnoj nerandomizovanoj epidemiološkoj
studiji

Slučajevi prolongacije QT intervala, ventrikularne aritmije, iznenadne
smrti, zastoja srca i torsades de pointes, prijavljivani su tokom
primjene antipsihotika i smatraju se njihovim klasnim efektima.

Registrovane su teške kožne neželjene rekcije uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN),
reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)
povezane sa terapijom kvetiapinom.

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva koja su navedena za odrasle mogu se pojaviti i kod
djece i adolescenata. Ovdje su nabrojana neželjena dejstva koja se češće
javljaju kod djece i adolescenata (10 do 17 godina) nego kod odraslih,
ili ona koja nijesu primijećena kod odraslih.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod djece i adolescenata povezane sa
terapijom kvetiapinom koje se javljaju sa većom učestalošću nego kod
odraslih, ili nijesu uočena kod odraslih

+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Učestalost neželjenih događaja je prikazana na sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 |
| i <1/10), povremena (≥ 1/1 000 i <1/100 ), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000) , veoma rijetka (<1/ 10 |
| 000). |
+:========================+:=========================+:================================================+
| Endokrinološki poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećanje vrijednosti prolaktina¹ |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povećan apetit |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često: | Ekstrapiramidalni simptomi ^(3,4) |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | Sinkopa |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji: |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povišen krvni pritisak² |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | Rinitis |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Veoma često: | Povraćanje |
+-------------------------+----------------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | Iritabilnost ³ |
+----------------------------------------------------+-------------------------------------------------+

¹ Vrijednosti prolaktina (pacijenti mlađi od 18 godina): dječaci: > 20
μg/L (> 869,56 pmoL/L); djevojčice: > 26 μg/L (> 1130,428 pmoL/L) u bilo
koje doba. Manje od 1% pacijenata je imalo povećanje vrijednosti
prolaktina >100 μg/L.

²Povećanje iznad klinički značajnih vrijednosti (na osnovu kriterijuma
„National Institutes of Health“) ili povećanje > 20 mmHg za sistolni
ili > 10 mmHg za dijastolni krvni pritisak u bilo koje vrijeme, u dvije
akutne (3-6 nedjelja) placebo kontrolisane studije sprovedene na djeci i
adolescentima.

³Napomena: Učestalost je konzistentna sa onom od odraslih, ali može biti
povezana sa drugim kliničkim implikacijama kod djece i adolescenata u
odnosu na odrasle.

⁴ Vidjeti odjeljak 5.1

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Simptomi

Uopšteno, prijavljeni znaci i simptomi bili su rezultat prenaglašenih
poznatih farmakoloških efekata aktivne supstance tj. pospanost,
sedacija, tahikardija, hipotenzija i antiholinergički efekti.

Predoziranje može dovesti do produženja QT intervala, konvulzije, status
epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresija, retencije urina,
konfuzije, delirijuma i/ili agitacije, kome i smrti. Pacijenti sa teškim
kardiovaskularnim bolestima mogu imati povećan rizik od predoziranja
(vidjeti odjeljak 4.4, Ortostatska hipotenzija).

Terapija

Ne postoji specifičan antidot u slučaju predoziranja kvetiapinom. U
slučaju teške intoksikacije, potrebno je razmotriti mogućnost uzimanja
više različitih ljekova, takođe se preporučuju mjere intenzivnog
liječenja, uključujući uspostavljanje i održavanje prohodnosti disajnih
puteva, adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju i praćenje
kardiovaskularnog statusa pacijenta. Na osnovu objavljene literature,
pacijenti sa delirijumom i agitacijom i jasnim antiholinergičkim
sindromom mogu se liječiti fizostigminom, 1 – 2 mg (uz kontinuirano
praćenje EKG-a). To se ne preporučuje kao standardno liječenje zbog
mogućeg negativnog efekta fizostigmina na srčanu provodljivost.
Fizostigmin se može primijeniti ako ne postoje EKG aberacije.
Fizostigmin ne treba primjenjivati u slučaju disritmija, bilo kog
stepena srčanog bloka ili produženja QRS-intervala.

S obzirom da prevencija resorpcije pri predoziranju nije ispitana,
lavaža želuca indikovana je kod teške intoksikacije i treba je uraditi
unutar jednog sata od predoziranja. Treba razmotriti i mogućnost
primjene aktivnog uglja.

U slučaju predoziranja kvetiapinom uporna hipotenzija treba da bude
tretirana adekvatnim mjerama kao što su intravenska nadoknada tečnosti
i/ili simpatomimetički ljekovi (epinefrin i dopamin treba izbjegavati s
obzirom da stimulacija beta receptora može da pogorša hipotenziju
izazvanu kvetiapin-indukovanom alfa blokadom). Neophodno je neprekidno
praćenje i nadzor pacijenta do potpunog oporavka.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antipsihotici; diazepini, oksazepini i
tiazepini

ATC kod: N05AH04

Mehanizam djelovanja

Kvetiapin je atipičan antipsihotik. Kvetiapin i njegov aktivni metabolit
u humanoj plazmi, norkvetiapin, djeluju na veliki broj
neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin imaju afinitet
za serotoninske (5-HT₂) i dopaminske receptore D₁ i D₂ u mozgu. Smatra
se da ova kombinacija receptorskog antagonizma sa viskom selektivnošću
za 5-HT₂ u odnosu na D₂ receptore doprinosi kliničkim antipsihotičnim
svojstvima i slabijim ekstrapiramidalnim neželjenim dejstvima (EPS)
kvetiapina. Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajan afinitet za
benzodijazepinske receptore, ali imaju visok afinitet za histaminske i
adrenergičke α₁-receptore i umjeren afinitet za adrenergičke α₂
receptore. Kvetiapin nema značajniji afinitet za muskarinske receptore,
dok norkvetiapin ima umjeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih
receptora, što može objasniti antiholinergičke (muskarinske) efekte.
Inhibicija norepinefrinskog transporta i parcijalni agonistički efekat
na mjesta 5HT_(1A) receptora od strane norkvetiapina doprinosi
terapijskoj efikasnosti kvetiapina kao antidepresiva.

Farmakodinamičko dejstvo

Kvetiapin je aktivan u testovima za antipsihotičku aktivnost, npr. u
uslovnom izbjegavanju. Mjereno bihevioralno ili elektrofiziološki, on
takođe blokira aktivnost dopaminskih agonista i podiže koncentraciju
metabolita dopamina - neurohemijskih pokazatelja blokade D₂ receptora.

Rezultat pretkliničkih ispitivanja u cilju predviđanja podložnosti
ekstrapiramidnim neželjenim dejstvima, otkrio je da kvetiapin ima
atipičan profil i nije kao standardni antipsihotici. Kvetiapin ne dovodi
do preosjetljivosti dopaminskih D₂ receptora nakon hronične primjene.
Kvetiapin dovodi do samo blage katalepsije pri efektivnim dozama
blokatora D₂ dopaminskih receptora.

Kvetiapin pokazuje selektivnost za limbički sistem, izazivajući
depolarizacionu blokadu mezolimbičkih neurona, ali ne i nigrostrijatnih
neurona koji sadrže dopamin, nakon hronične primjene.

Kvetiapin nakon akutne i hronične primjene pokazuje minimalnu sklonost
za distoniju kod obje grupe Cebus majmuna, onih senzitivisanih
haloperidolom i onih koji prethodno nijesu bili izloženi lijeku (vidjeti
odjeljak 4.8).

Klinička efikasnost

Shizofrenija

Rezultati tri placebo kontrolisane kliničke studije na pacijentima sa
shizofrenijom koji su primali različite doze kvetiapina, nijesu pokazali
razlike između kvetiapina i placeba u odnosu na učestalost pojave
ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili potrebi za istovremenom
primjenom antiholinergičkih ljekova među grupama u kojima su pacijenti
primali kvetiapin ili placebo. Placebo kontrolisana studija koja je
evaluirala doze kvetiapina u rasponu od 75 do 750 mg/dan, nije pokazala
povećanje učestalosti EPS ili istovremenu primjenu antiholinergičkih
ljekova. Dugotrajna efikasnost kvetiapina, za prevenciju shizofrenih
relapsa, nije potvrđena u slijepim kliničkim studijama. U otvorenim
ispitivanjima na pacijentima oboljelim od shizofrenije, kvetiapin je bio
efektivan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije
kod pacijenata koji su reagovali pri inicijalnoj terapiji, što sugeriše
dugotrajnu efikasnost.

Bipolarni poremećaj

U četiri placebo kontrolisana klinička ispitivanja ispitivane su doze
kvetiapina do najviše 800 mg dnevno u liječenju umjerenih do teških
maničnih epizoda (u monoterapiji sa dvije doze, kao i u kombinaciji sa
litijumom ili seminatrijum valproatom (divalproeksom)). U ispitivanim
grupama koje su primale kvetiapin u odnosu na one koje su primale
placebo nijesu utvrđene razlike između kvetiapina i placeba u odnosu na
učestalost pojave ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava ili potrebi za
istovremenom primjenom antiholinergičkih ljekova.

U terapiji umjerenih do teških maničnih epizoda, kvetiapin je pokazao
superiornu efikasnost u poređenju sa placebom u smanjenju maničnih
simptoma u 3. i 12. nedjelji, u dvije studije, kao monoterapija. Nema
podataka iz dugotrajnih studija koje bi pokazale efikasnost kvetiapina u
prevenciji sljedećih maničnih ili depresivnih epizoda. Podaci o
djelovanju kvetiapina u kombinaciji sa (seminatrijum valproat)
divalproeksom ili litijumom u akutnom liječenju umjerenih do teških
maničnih epizoda u 3. i 6. nedjelji su ograničeni. Ipak, kombinovana
terapija se dobro podnosila. Podaci pokazuju aditivni efekat u 3
nedjelji. Druga studija nije pokazala aditivni efekat u 6. nedjelji.

Srednja doza kvetiapina u zadnoj nedjelji kod pacijenata koji su
odgovarali na terapiju iznosila je oko 600 mg dnevno i oko 85%
pacijenata koji su odgovorili na terapiju primali su doze u rasponu od
400 mg do 800 mg dnevno.

U četiri kliničke studije u trajanju od 8 nedjelja, kod pacijenata s
umjerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnim poremećajima tipa
I i tipa II, liječenih kvetiapinom od 300 mg i od 600 mg pokazano je
signifikantno poboljšanje u odnosu na placebo u odnosu na relevantne
mjere ishoda: srednjem poboljšanju na MADRS (Montgomery Åsberg
Depression Rating Scale) skali i odgovoru definisanom kao najmanje 50%
poboljšanje u ukupnom MADRS skoru u odnosu na početni rezultat. Nije
bilo razlike u magnitudi efekta između pacijenata koji su primali dozu
od 300 mg i onih koji su primali 600 mg.

U nastavku navedenih studija, pokazano je da je dugotrajna terapija
pacijenata koji su odgovorili na kvetiapin 300 mg i 600 mg bila efikasna
u poređenju sa placebom u odnosu na simptome depresije, ali ne i na
simptome manije.

Sprovedene su dvije studije prevencije relapsa koje su evaluirale
kvetiapin u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja, kod pacijenata
sa maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama. Kombinacija sa
kvetiapinom je bila superiornija u odnosu na monoterapiju
stabilizatorima raspoloženja u produženju vremena do relapsa bilo koje
epizode (manične, mješovite, depresivne). Kvetiapin je primjenjivan dva
puta dnevno, ukupno 400 mg do 800 mg dnevno, kao kombinovana terapija sa
litijumom ili vaproatom.

U šestonedjeljnoj, randomizovanoj studiji primjene lijeka kvetiapin,
tablete sa produženim oslobađanjem u kombinaciji sa litijumom u
poređenju sa kombinacijom kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem
plus placebo, kod odraslih pacijenata sa akutnom manijom, razlika u
prosječnoj vrijednosti poboljšanja rezultata na YMRS (Young Mania Rating
Scale) skali između grupe kvetiapin, tablete sa produženim oslobađanjem
plus litijum u odnosu na grupu kvetiapin, tablete sa produženim
oslobađanjem plus placebo iznosila je 2,8 bodova, a razlika u procentu
pacijenata koji su odgovorili na terapiju (definisano kao poboljšanje od
50% u odnosu na bazalne vrijednosti YMRS skale) bila je 11% (79% u grupi
kojoj je dodat litijum u odnosu na 68% u grupi kojoj je dodat placebo).

U jednoj dugotrajnoj kliničkoj studiji (do 2 godine liječenja) kvetiapin
se pokazao superiornim u odnosu na placebo u prevenciji ponovne pojave
maničnih, depresivnih ili mješovitih epizoda povezanih s bipolarnim
poremećajem tipa I. Broj pacijenata s epizodom poremećaja raspoloženja
iznosio je 91 (22,5%) u grupi koja je dobijala kvetiapin, 208 (51,5%) u
placebo grupi i 95 (26,1%) u grupi koja je liječena litijumom. Kada se
kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju kvetiapinom, upoređivao
nastavak liječenja kvetiapinom sa prelaskom na liječenje litijumom,
rezultati su pokazali da prelazak na terapiju litijumom vjerovatno nije
povezan sa produženjem vremena do relapsa događaja vezanih za poremećaj
raspoloženja.

Klinička ispitivanja su pokazala da je kvetiapin efikasan u liječenju
shizofrenije i manije kada se uzima dva puta dnevno, iako je
farmakokinetika kvetiapina takva da je poluvrijeme eliminacije
aproksimativno 7 sati. Ovo potvrđuju podaci iz studije pozitronske
emisione tomografije (PET) koji su pokazali da kvetiapin ostaje vezan za
5HT2- i D2- receptore do 12 sati. Bezbjednost i efikasnost doza većih od
800 mg dnevno nije procjenjivana.

Klinička bezbjednost

U kratkotrajnim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
shizofrenije i bipolarne manije ukupna incidenca ekstrapiramidalnih
simptoma bila je slična kao kod placeba (shizofrenija: 7,8% za kvetiapin
i 8,0% za placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4% za
placebo). U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
bipolarne depresije uočena je viša stopa ekstrapiramidalnih simptoma kod
pacijenata liječenih kvetiapinom u odnosu na one tretirane placebom. U
kratkotrajnim, placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima bipolarne
depresije ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma bila je 8,9% za
kvetiapin, u poređenju sa 3,8% kod placeba. U kratkotrajnom, placebo
kontrolisanom kliničkom ispitivanju monoterapije kod velikog depresivnog
poremećaja, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je bila 5,4% za
kvetiapin i 3,2% za placebo. U kratkotrajnom, placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju monoterapije kod starijih pacijenata sa velikim
depresivnim poremećajem, ukupna incidenca ekstrapiramidalnih simptoma je
bila 9,0% za kvetiapin i 2,3% za placebo. I kod bipolarne depresije i
kod velikog depresivnog poremećaja, incidenca pojedinih neželjenih
događaja (npr. akatizija, ekstrapiramidalni poremećaji, tremor,
diskinezija, distonija, nemir, nekontrolisane mišićne kontrakcije,
psihomotorna hiperaktivnost i ukočenost mišića) nijesu prelazile 4% ni u
jednoj terapijskoj grupi.

U kratkotrajnim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa
fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), trajanja od 3 do 8 nedjelja,
prosječno povećanje tjelesne mase za pacijente liječene kvetiapinom bilo
je od 0,8 kg pri dozi od 50 mg/dan do 1,4 kg pri dozi od 600 mg/dan (sa
manjim porastom tjelesne mase pri dozi od 800 mg/dan) u odnosu na
povećanje od 0,2 kg kod pacijenta tretiranih placebom. Procenat
pacijenata liječenih kvetiapinom koji su dobili ≥ 7% tjelesne mase
varira od 5,3% za dozi od 50 mg/dan do 15,5% za dozu od 400 mg/dan (sa
manjim porastom tjelesne mase za dnevne doze od 600 mg i 800 mg/dan), u
odnosu na 3,7% za pacijenate koji su primali placebo.

Šestonedjeljno randomizovano ispitivanje u kojem se upoređivala primjena
litijuma i kvetiapina u odnosu na placebo i kvetiapina u odraslih
pacijenata sa akutnom manijom, ukazalo je na to da kombinacija lijeka
kvetiapin i litijuma uzrokuje više neželjenih događaja (63% u odnosu na
48% kod primjene kvetiapina u kombinaciji sa placebom). Rezultati
bezbjednosti primjene pokazali su veću incidencu ekstrapiramidalnih
simptoma, koji su prijavljeni u 16,8% pacijenata u grupi kojoj je dodat
litijum i u 6,6% pacijenata u grupi kojoj je dodat placebo, od kojih je
većina obuhvatala tremor, prijavljen u 15,6% pacijenata u grupi kojoj je
dodat litijum i u 4,9% pacijenata u grupi kojoj je dodat placebo.
Incidenca somnolencije bila je veća u grupi koja je primala kvetiapin sa
litijumom (12,7%) nego u grupi koja je primala kvetiapin sa placebom
(5,5%). Osim toga, veći procenat pacijenata u grupi kojoj je dodat
litijum (8,0%) imao je povećanje tjelesne mase (≥ 7%) na kraju liječenja
u poređenju as pacijentima u grupi kojoj je dodat placebo (4,7%).

Dugotrajne studije, koje su ispitivale prevenciju relapsa, imale su
otvoreni period (u rasponu od 4 do 36 nedjelja) tokom kojeg su pacijenti
tretirani kvetiapinom, nakon čega je slijedio period randomizovanog
povlačenja u kojem su pacijenti randomizovani u grupe sa kvetiapinom ili
placebom. Za pacijente randomizovane u grupu sa kvetiapinom, prosječno
povećanje tjelesne mase, tokom otvorenog perioda, bilo je 2,56 kg, a do
48 nedjelje randomizovanog perioda, prosječno povećanje tjelesne mase je
iznosilo 3,22 kg, u odnosu na početne vrijednosti tjelesne mase tokom
otvorenog perioda.

Za pacijente koji su randomizovani u grupu sa placebom, prosječno
povećanje tjelesne mase, tokom otvorenog perioda, iznosilo je 2,39 kg, a
do 48. nedjelje randomizovanog perioda prosječno povećanje tjelesne mase
bilo je 0,89 kg u odnosu na početne vrijednosti tjelesne mase tokom
otvorenog perioda.

U placebo kontrolisanim studijama kod starijih pacijenata sa psihozom
koja je udružena sa demencijom, incidenca cerebrovaskularnih neželjenih
događaja na 100 pacijent/godina nije bila viša u pacijenata tretiranih
kvetiapinom u odnosu na pacijenate koji su primali placebo.

U svim kratkotrajnim, placebo kontrolisanim ispitivanjima monoterapije
kvetiapinom kod pacijenata sa početnim brojem neutrofila ≥1,5 x 109/l,
incidenca najmanje jedne pojave broja neutrofila <1,5 x 10⁹/l bila je
1,9% kod pacijenata koji su liječeni kvetiapinom, u poređenju sa 1,5%
kod pacijenta koji su primali placebo. Incidenca promjene broja
neutrofila na >0,5 - < 1,0 x 10⁹/l bila je ista (0,2%) kod pacijenata
liječenih kvetiapinom kao i kod pacijenta koji su primali placebo. U
svim kliničkim istpitivanjima (placebom kontrolisanim, otvorenim
ispitivanjima, ispitivanjima sa aktivnim lijekom komparatorom) kod
pacijenata koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila ≥1,5 x
10⁹/l, incidenca najmanje jedne pojave broja neutrofila nižeg od <1,5 x
10⁹/l je bila 2,9% i na <0,5 x 10⁹/l je bila 0,21% kod pacijenata
liječenih kvetiapinom.

Tretman kvetiapinom je povezivan sa dozno-zavisnim smanjenjem nivoa
tireoidnih hormona. Incidenca promjene u vrijednostima TSH je bila 3,2%
za kvetiapin prema 2,7% za placebo. Incidenca recipročnih, klinički
potencijalno značajnih promjena oba hormona, T3 ili T4 i TSH u ovim
studijama bila je rijetka, a primijećene promjene u nivou tireoidnih
hormona nijesu povezane sa klinički simtomatičnim hipotireoidizmom. U
toku prvih 6 nedjelja od početka terapije kvetiapinom dolazilo je do
najvećeg pada vrijednosti ukupnog i slobodnog T4, dok tokom dugotrajne
primjene nije dolazilo do daljeg smanjenja tireoidnih hormona. U
otprilike 2/3 svih slučajeva, po završetku terapije kvetiapinom došlo je
do vraćanja ukupnog i slobodnog T4 na nivo prije terapije kvetiapinom,
bez obzira na dužinu trajanja terapije.

Katarakta/zamućenje sočiva

U kliničkoj studiji procjenjivan je potencijal kvetiapina da izazove
kataraktu (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg) kod
pacijenata sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem. Procenat
pacijenata sa povećanjim stepenom zamućenja sočiva nije bio viši u grupu
koja je primala kvetiapin (4%) u odnosu na risperidon (10%), pri čemu su
pacijenti bili izloženi lijeku najmanje 21 mjesec.

Djeca i adolescenti (10 do 17 godina)

Efikasnost i bezbjednost primjene kvetiapina u liječenju manije,
ispitivana je u placebo kontrolisanoj studiji, u trajanju od tri
nedjelje (n=284 pacijenata iz SAD, uzrast pacijenata =10-17 godina). Oko
45% pacijenata dodatno je imalo i dijagnozu poremećaja pažnje s
hiperaktivnošću (ADHD). U drugoj placebo-kontrolisanoj studiji, u
trajanju od 6 nedjelja, kvetiapin je ispitivan u liječenju shizofrenije
(n=222, uzrast pacijenata =13-17 godina). Pacijenti s poznatim slabijim
odgovorom na liječenje kvetiapinom su bili isključeni iz obje studije.
Liječenje kvetiapinom započeto je dozom od 50 mg/dan koja je povećana na
100 mg/dan drugog dana liječenja. Nakon toga su doze titrirane sa po 100
mg/dan primijenjeno dva do tri puta na dan do ciljane doze (manija:
400-600 mg/dan; shizofrenija 400-800 mg/dan) . U ispitivanju manije,
razlika srednje LS vrijednosti od osnovne prema YMRS skali (aktivni
minus placebo) iznosila je -5,21 za pacijente liječene sa 400 mg/dan
kvetiapina i -6,56 za one koji su primali 600 mg/dan kvetiapina.
Poboljšanje ≥ 50% prema YMRS skali zabilježeno je kod 64% liječenih sa
400 mg/dan i 58% onih koji su primali 600 mg/dan kvetiapina i 37% u
placebo grupi.

U ispitivanju shizofrenije razlika srednje LS vrijednosti od osnovne
prema PANSS skali (aktivna supstanca minus placebo) iznosila je -8,16 za
pacijente liječene sa 400 mg/dan i -9,29 za one liječene sa 800 mg/dan
kvetiapina. Niti niža doza (400 mg/dan), niti viša doza (800 mg/dan)
kvetiapina nijesu pokazale superiorniji efekat u odnosu na placebo
uzimajući u obzir procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora na
liječenje, definisan kao ≥ 30% smanjenje od početne vrijednosti ukupnog
rezultata na PANSS skali. Slabiji odgovor na liječenje visokim dozama
kvetiapina uočen je kod liječenja i manije i shizofrenije.

U trećem kratkotrajnom, placebom kontrolisanom ispitivanju monoterapije
kvetiapinom u djece i adolescenata (u dobi od 10-17 godina) s bipolarnom
depresijom, nije dokazana efikasnost.

Nema podataka o održavanju efekta ili o prevenciji rekurencije u ovoj
uzrasnoj grupi.

Klinička bezbjednost

U prethodno opisanim kratkotrajnim pedijatrijskim studijama sa
kvetiapinom, procenat EPS događaja u grupama koje su primjenjivale lijek
naspram placebo grupa bio je 12,9% prema 5,3% u studiji sa pacijentima
sa shizofrenijom, 3,6% prema 1,1% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom
manijom i 1,1% prema 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom
depresijom. Povećanje tjelesne mase ≥7% u odnosu na početnu tjelesnu
masu u grupama koje su primenjivale lijek prema placebo grupama iznosio
je 17% u odnosu na 2,5% u studijama sa pacijentima sa shizofrenijom i
bipolarnom manijom i 13,7% u odnosu na 6,8% u studiji sa pacijenatima sa
bipolarnom depresijom. Procenat događaja povezanih sa suicidom u grupama
koje su primjenjivale lijek u odnosu na placebo grupu bio je: 1,4% u
odnosu na 1,3% u studiji sa pacijentima sa shizofrenijom, 1,0% u odnosu
na 0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom manijom, 1,1% u odnosu na
0% u studiji sa pacijentima sa bipolarnom depresijom. Tokom produžene
faze praćenja nakon liječenja u studiji sa bipolarnom depresijom,
zabilježena su još dva dodatna događaja povezana sa suicidom kod dva
pacijenta; jedan od ovih pacijenata bio je na terapiji kvetiapinom u
vrijeme događaja.

Dugotrajna bezbjednost

Ispitivanje nastavljeno kod 380 pacijenata, u trajanju od 26 nedjelje,
dozama kvetiapina u rasponu od 400-800 mg/dan, pružio je dodatne podatke
o bezbjednosti primjene lijeka. Zabilježen je porast krvnog pritiska i
pojačan apetit kod djece i adolescenata, a ekstrapiramidalni simptomi i
povišene vrijednosti prolaktina u serumu češće su uočene kod djece i
adolescenata nego kod odraslih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Kod povećanja tjelesne mase, podešavanjem za normalan rast tokom dužeg
perioda, povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije indeksa
tjelesne mase (BMI) primijenjeno je kao mjera klinički značajne
promjene: 18,3% pacijenata liječenih kvetiapinom najmanje 26 nedjelja
ispunilo je ovaj kriterijum.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Kvetiapin se dobro resorbuje i ekstenzivno metaboliše nakon oralne
primjene. Uzimanje hrane ne utiče u značajnoj mjeri na bioraspoloživost
kvetiapina. Maksimalne molarne koncentracije aktivnog metabolita
norkvetiapina u stanju dinamičke ravnoteže iznose 35% koncentracije
zabilježene za sam kvetiapin.

Farmakokinetika kvetiapina i norkvetiapina je linearna u odobrenom
rasponu doziranja.

Distribucija

Kvetiapin se približno 83% vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Kvetiapin se ekstenzivno metaboliše u jetri. Na osnovno jedinjenje
otpada manje od 5% nepromijenjenog kvetiapina izlučenog u urinu ili
fecesu, nakon primjene radioaktivno obilježenog kvetiapina.

Ispitivanja in vitro ustanovila su da je CYP 3A glavni enzim koji je
odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citohromom P450.
Norkvetiapin se prvenstveno formira i eliminiše putem CYP3A4.

Približno 73% radioaktivnosti se izlučuje u urinu i 21% u fecesu.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujuči norkvetiapin) su
slabi inhibitori humanog citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 u in
vitro uslovima. Primijećena je inhibicija CYP-a in vitro samo sa
koncentracijama koje su bile približno 5 do 50 puta veće od onih
zabilježenih u rasponu doza od 300 do 800 mg/dan kod ljudi. Na osnovu
ovih in vitro rezultata, nije vjerovatno da će istovremena primjena
kvetiapina sa drugim ljekovima dovesti do klinički značajne inhibicije
citohrom P450 posredovanog metabolizma tog drugog lijeka. Iz ispitivanja
na životinjama, pokazalo se da kvetiapin može da indukuje enzime
citohroma P450. U posebnom ispitivanju interakcija, na psihotičnim
pacijentima, nije dokazana povećana aktivnost citohroma P450 nakon
primjene kvetiapina.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije kvetiapina i norkvetiapina su približno 7
odnosno 12 sati.

Prosječni molarni udio slobodnog kvetiapina i aktivnog metabolita iz
humane plazme, norkvetiapina, izlučenog u urinu je <5%.

Posebne populacije

Pol

Kinetika kvetiapina se ne razlikuje između muškaraca i žena.

Strariji pacijenti

Prosječan klirens kvetiapina kod starijih osoba je približno 30% do 50%
manji u odnosu na onaj koji je

primijećen kod odraslih osoba starosti između 18 i 65 godina.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Srednji klirens kvetiapina iz plazme smanjen je za približno 25% kod
ispitanika sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina
manji od 30 ml/min/1,73m²), ali individualne vrijednosti klirensa ostaju
u rasponu za normalne ispitanike.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Srednji klirens kvetiapina iz plazme smanjen je za približno 25% kod
osoba za koje se zna da imaju oslabljenu funkciju jetre (stabilna ciroza
jetre izazvana alkoholom). Pošto se kvetiapin metaboliše u jetri, mogu
se očekivati povećane koncentracije u plazmi kod pacijenata sa
oštećenjem jetre. Možda će kod ovih pacijenata biti neophodno
prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobijeni su na uzorku od 9 djece uzrasta 10–12
godina i 12 adolescenata, koji su dobijali 400 mg kvetiapina dva puta
dnevno. U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracija osnovnog jedinjenja
u plazmi, kvetiapina, kod djece i adolescenata (uzrasta 10–17 godina)
uglavnom je bila slična onoj kod odraslih, iako je C_(max) kod djece
bila na gornjoj granici raspona zabilježenog kod odraslih.

Vrijednosti PIK i C_(max) za aktivni metabolit, norkvetiapin, bile su
veće, približno 62% i 49% kod djece (10–12 godina), zatim 28% i 14% kod
adolescenata (13–17 godina) u poređenju sa odraslima.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Nije bilo dokaza o genotoksičnosti u in vitro i in vivo ispitivanjima
genotoksičnosti. Na laboratorijskim životinjama, pri klinički
relevantnin nivoima izlaganja lijeku, zabilježene su sljedeće
devijacije, koje još uvijek nijesu potvrđene u dugotrajnim kliničkim
ispitivanjima: kod pacova, taloženje pigmenta u tireoidnoj žlijezdi; kod
cinomolgus majmuna hipertrofija tiroidnih folikularnih ćelija,
snižavanje nivoa T3 hormona u plazmi, pad koncentracije hemoglobina i
pad broja eritrocita i leukocita; kod pasa zamućenje sočiva i katarakta
(za kataraktu/zamućenje sočiva vidjeti odjeljak 5.1).

U studiji embriofetalne toksičnosti sprovedenoj na kunićima uočena je
povećana incidenca karpalno-tarzalne fleksure kod fetusa. Ovaj efekat se
pojavljivao u prisustvu vidljivih efekata na majku kao što je npr.
smanjen prirast tjelesne mase. Ovi efekti su bili vidljivi pri
maternalnoj izloženosti sličnoj ili malo većoj u odnosu na izloženost
kod ljudi pri maksimalnim terapijskim dozama. Relevantnost ovih podataka
za ljude nije poznata.

U studijama uticaja lijeka na fertilitet, na pacovima, uočeni su:
marginalno smanjenje plodnosti mužjaka i lažna trudnoća, produžen period
diestrusa, produženje prekoitalnog intervala i smanjena stopa trudnoća.
Ovi efekti su povezani sa povećanim koncentracijama prolaktina i nijesu
direktno važni za ljude zbog razlika među vrstama u hormonskoj kontroli
reprodukcije.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Actawell, 25 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon K29-32;

Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;

Natrijum skrob glikolat (tip A);

Laktoza, monohidrat;

Magnezijum stearat.

Film obloga:

Opadry II Pink 33G34594, sastav:

Hipromeloza 6cP;

Titan dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin;

Gvožđe (III) oksid, žuti;

Gvožđe (III) oksid, crveni.

Actawell, 100 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon K29-32;

Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;

Natrijum skrob glikolat (tip A);

Laktoza, monohidrat;

Magnezijum stearat.

Film obloga:

Opadry II Yellow 33G32578, sastav:

Hipromeloza 6cP;

Titan dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin;

Gvožđe (III) oksid, žuti.

Actawell, 200 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon K29-32;

Kalcijum hidrogenfosfat, dihidrat;

Natrijum skrob glikolat (tip A);

Laktoza, monohidrat;

Magnezijum stearat.

Film obloga:

Opadry II White 33G28435, sastav:

Hipromeloza 6cP;

Titan dioksid;

Laktoza, monohidrat;

Makrogol 3350;

Triacetin.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Rok upotrebe je 3 (tri) godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC-Al ili PVC/Al) sa 10 film
tableta.

Spoljašnje pakovanje: kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa
po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za pacijenta.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga upustva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o.

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

▲Actawell, film tableta, 25 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/19/980 - 5355

▲Actawell, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/19/981 - 5356

▲Actawell, film tableta, 200 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/19/982 - 5358

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

▲Actawell, film tableta, 25 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
04.12.2019. godine

▲Actawell, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
04.12.2019. godine

▲Actawell, film tableta, 200 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
04.12.2019. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2019. godine