Aclexa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Aclexa, 100 mg, kapsula, tvrda
Aclexa, 200 mg, kapsula, tvrda
INN: celekoksib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aclexa, 100 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula, tvrda sadrži 100 mg celekoksiba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Svaka kapsula, tvrda sadrži 23,63 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Aclexa, 200 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula, tvrda sadrži 200 mg celekoksiba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Svaka kapsula, tvrda sadrži 47,26 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Aclexa 100 mg kapsula, tvrda
Bijeli do gotovo bijeli granulirani prašak u kapsuli sa bijelom kapom i
bijelim tijelom.
Aclexa 200 mg kapsula, tvrda
Bijeli do gotovo bijeli granulirani prašak u kapsuli sa smeđkasto žutom
kapom i smeđkasto žutim tijelom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aclexa je indikovan za ublažavanje simptoma u terapiji
osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa
kod odraslih.
Odluka o propisivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 (COX-2
inhibitora) treba da se zasniva na procjeni ukupnog rizika za svakog
pojedinačnog pacijenta (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pošto se kardiovaskularni rizik celekoksiba može povećati sa jačom dozom
i dužom upotrebom, trebalo bi lijek koristiti najkraće moguće vrijeme i
u najnižoj efektivnoj dnevnoj dozi. Potrebe pacijenta za simptomatskim
liječenjem i odgovor na terapiju treba periodično evaluirati, posebno
kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).
Osteoartritis
Uobičajena preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se jednom
dnevno ili u dvije podijeljene doze. Kod nekih pacijenata, kod kojih
nema odgovarajućeg ublažavanja simptoma, povećanje doze od 200 mg dva
puta dnevno može da poveća efikasnost. Ako nema povećanja terapijske
koristi nakon dvije nedjelje, trebalo bi razmotriti druge terapijske
mogućnosti.
Reumatoidni artritis
Početna preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se u dvije
podijeljene doze. Doza se može, po potrebi, kasnije povećati na 200 mg
dva puta dnevno. Ako nema povećanja terapijske koristi nakon dvije
nedjelje, trebalo bi razmotriti druge terapijske mogućnosti.
Ankilozirajući spondilitis
Preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se jednom dnevno ili u
dvije podijeljene doze. Kod nekih pacijenata, kod kojih nema
odgovarajućeg ublažavanja simptoma, povećanje doze od 400 mg jednom
dnevno ili u dvije podijeljene doze može da poveća efikasnost. Ako nema
povećanja terapijske koristi nakon dvije nedjelje, trebalo bi razmotriti
druge terapijske mogućnosti.
Maksimalna preporučena dnevna doza je 400 mg za sve indikacije.
Posebne populacije
Starije osobe
Kao i kod mlađih odraslih osoba, inicijalno treba primijeniti dozu od
200 mg dnevno. Doza se može, po potrebi, kasnije povećati na 200 mg dva
puta dnevno. Posebnu pažnju treba obratiti na starije osobe sa tjelesnom
masom ispod 50 kg (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Celekoksib nije indikovan za primjenu kod djece.
Spori metabolizatori CYP2C9
Kod pacijenata za koje se zna ili sumnja da su spori metabolizatori
CYP2C9, na osnovu genotipa ili ranije istorije/iskustva sa drugim
supstratima CYP2C9, treba pažljivo primjenjivati celekoksib zbog
povećanog rizika od nastanka dozno-zavisnih neželjenih efekata. U tom
slučaju, treba razmotriti mogućnost da se terapija započne polovinom
najmanje preporučene doze (vidjeti dio 5.2).
Poremećaji funkcije jetre
Kod pacijenata sa utvrđenim umjerenim oštećenjem jetre i sa serumskim
albuminima od 25-35 g/l, terapiju treba započeti polovinom preporučene
doze. Iskustva kod ovih pacijenata su ograničena na pacijente sa cirozom
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Poremećaji funkcije bubrega
Iskustva sa celekoksibom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrega su ograničena. Zbog toga ove pacijente treba oprezno
liječiti (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Način primjene
Lijek Aclexa se može uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu nabrojanu u dijelu 6.1.
- Poznata preosjetljivost na sulfonamide.
- Aktivni peptički ulkus ili gastrointestinalno (GI) krvarenje.
- Pacijenti koji su imali astmu, akutni rinitis, nazalne polipe,
angioneurotski edem, urtikariju ili druge reakcije alergijskog tipa
nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline (aspirin) ili drugih
nesteroidnih protivupalnih lijekova (NSAIL-a), uključujući COX-2
inhibitore.
- Primjena u trudnoći i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ne
koriste efikasan metod kontracepcije (vidjeti dio 4.6). Pokazalo se da
celekoksib izaziva malformacije kod dvije ispitivane životinjske vrste
(vidjeti djelove 4.6 i 5.3). Potencijal za rizik za humanu trudnoću
nije poznat, ali se ne može isključiti.
- Period dojenja (vidjeti djelove 4.6 i 5.3).
- Teška hepatička disfunkcija (albumini u serumu < 25 g/l ili Child-Pugh
skor ≥ 10).
- Pacijenti sa utvrđenim klirensom kreatinina < 30 ml/min.
- Inflamatorno oboljenje crijeva.
- Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV).
- Utvrđena ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili
cerebrovaskularno oboljenje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Gastrointestinalni efekti
Komplikacije u gornjem i donjem gastrointestinalom traktu (perforacije,
ulkusi ili krvarenja (PUK)), od kojih neke mogu da dovedu do fatalnog
ishoda, javljale su se kod pacijenata liječenih celekoksibom. Savjetuje
se oprez kod pacijenata koji imaju najveći rizik od razvoja
gastrointestinalnih komplikacija pri upotrebi NSAIL grupe; starijih
osoba, pacijenata koji istovremeno koriste druge NSAIL ili
antitrombotike (kao što je acetilsalicilna kiselina) ili
glukokortikoide, pacijenata koji koriste alkohol ili pacijenata sa
prethodnom istorijom gastrointestinalnih bolesti, kao što su ulceracija
i GI krvarenje.
Postoji povećan rizik za nastanak gastrointestinalnih neželjenih efekata
celekoksiba (gastrointestinalna ulceracija ili druge gastrointestinalne
komplikacije), kada se celekoksib uzima istovremeno sa acetilsalicilnom
kiselinom (čak i u malim dozama). U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima
nije pokazana značajna razlika kada je u pitanju GI bezbjednost između
selektivnih COX-2 inhibitora + acetilsalicilna kiselina u odnosu na
NSAIL + acetilsalicilna kiselina (vidjeti dio 5.1).
Istovremena upotreba sa NSAIL
Istovremenu primjenu celekoksiba i NSAIL, osim aspirina, treba
izbjegavati.
Kardiovaskularni efekti
Povećan broj ozbiljnih kardiovaskularnih događaja, uglavnom infarkta
miokarda, bio je zabilježen u dugotrajnim placebo-kontrolisanim
studijama sa ispitanicima sa sporadičnim adenomatoznim polipima
liječenim celekoksibom u dozama od 200 mg dva puta dnevno i 400 mg dva
puta dnevno, u poređenju sa placebom (vidjeti dio 5.1).
Pošto se kardiovaskularni rizik celekoksiba može povećati sa jačom dozom
i dužom upotrebom, trebalo bi lijek koristiti najkraće moguće vrijeme i
u najnižoj efektivnoj dnevnoj dozi. Dugotrajna upotreba NSAIL
(uključujući i selektivne COX-2 inhibitore) je povezana sa povećanim
rizikom od kardiovaskularnih i trombotičkih neželjenih dejstava. Nije
utvrđena tačna veličina rizika nakon jedne doze lijeka celekoksib i
takođe nije utvrđena tačna dužina trajanja terapije koja dovodi do
povećanja rizika od navedenih neželjenih dejstava. Potrebe pacijenta za
simptomatskim liječenjem i odgovor na terapiju treba periodično
evaluirati, posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti djelove
4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).
Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za kardiovaskularne događaje
(npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) mogu se
liječiti celekoksibom samo poslije pažljivog razmatranja (vidjeti dio
5.1).
Selektivni COX-2 inhibitori nijesu zamjena za acetilsalicilnu kiselinu
kod profilakse kardiovaskularnih tromboemboličkih oboljenja zato što oni
nemaju antiagregacijsko dejstvo. Zbog toga, antiagregacijsku terapiju ne
treba prekidati (vidjeti dio 5.1).
Zadržavanje tečnosti i edem
Kao i sa drugim ljekovima za koje se zna da inhibiraju sintezu
prostaglandina, primijećena je retencija tečnosti i edemi kod pacijenata
koji su uzimali celekoksib. Zbog toga, celekoksib treba oprezno
primjenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom srca u anamnezi,
disfunkcijom lijeve komore ili hipertenzijom, kao i kod pacijenata kod
kojih se ranije javljao edem iz bilo kojeg drugog razloga, pošto
inhibitori prostaglandina mogu da dovedu do pogoršanja funkcije bubrega
i zadržavanja tečnosti. Neophodan je oprez i kod pacijenata na terapiji
diureticima ili kod onih koji na drugi način imaju rizik od
hipovolemije.
Hipertenzija
Kao i svi ljekovi NSAIL grupe, celekoksib može da dovede do pojave nove
hipertenzije ili pogoršanja već postojeće hipertenzije, a obije pojave
mogu da doprinesu povećanju incidence kardiovaskularnih događaja. Zbog
toga, krvni pritisak treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije
celekoksibom i tokom trajanja terapije.
Uticaj na renalnu i hepatičku funkciju
Oslabljena renalna i hepatička funkcija, a posebno disfunkcija srca,
češći su kod starijih osoba i zbog toga treba sprovoditi odgovarajući
medicinski nadzor.
NSAIL, uključujući celekoksib, mogu da prouzrokuju renalnu toksičnost.
Klinička ispitivanja sa celekoksibom su pokazala da je dejstvo na
bubrege slično onom koje je primijećeno kod ljekova NSAIL grupe sa
kojima je vršeno poređenje. Pacijenti sa najvećim rizikom od renalne
toksičnosti su oni sa oštećenom funkcijom bubrega, insuficijencijom
srca, disfunkcijom jetre, oni koji uzimaju diuretike, inhibitore
angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), antagoniste angiotenzin II
receptora i starije osobe (vidjeti dio 4.5). Ovakve pacijente treba
pažljivo pratiti za vrijeme liječenja celekoksibom.
Sa celekoksibom su bili zabilježeni slučajevi teške reakcije jetre,
uključujući fulminantni hepatitis (neki sa fatalnim ishodom), nekrozu
jetre i insuficijenciju jetre (neki sa fatalnim ishodom ili koji su
zahtijevali transplantaciju jetre). Među slučajevima u kojima je
zabilježena početna pojava simptoma, najčešći teški neželjeni hepatički
događaji su se javili tokom prvog mjeseca nakon uvođenja terapije
celekoksibom (vidjeti dio 4.8).
Ako se tokom terapije kod pacijenata pogoršaju funkcije bilo kojeg
opisanog sistema organa, treba sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti
prekid terapije celekoksibom.
CYP2D6 inhibicija
Celekoksib inhibira CYP2D6. Iako on nije jak inhibitor ovog enzima,
možda će biti neophodno smanjenje doze kod individualnog titriranja doze
za ljekove koji se metabolišu putem CYP2D6 (vidjeti dio 4.5).
CYP2D6 slabi metabolizatori
Celekoksib inhibira CYP2D6. Kod pacijenata za koje se zna da su slabi
metabolizatori CYP2C9, lijek treba primijeniti sa oprezom (vidjeti dio
5.2).
Koža i reakcije sistemske preosjetljivosti
Ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile fatalne, uključujući
eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu
epidermalnu nekrolizu, zabilježene su veoma rijetko kod primjene
celekoksiba (vidjeti dio 4.8). Izgleda da kod pacijenata postoji veći
rizik od ovih reakcija u ranoj fazi terapije. U većini slučajeva, ove
reakcije su se pojavile u toku prvog mjeseca terapije. Ozbiljne reakcije
preosjetljivosti (uključujući anafilaksu, angioedem i osip prouzrokovan
ljekovima sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom) ili
sindrom preosjetljivosti) bile su zabilježene kod pacijenata koji su
dobijali celekoksib (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa alergijom na
sulfonamide ili na neki drugi lijek u istoriji bolesti, mogu imati veći
rizik od ozbiljnih reakcija na koži ili reakcija preosjetljivosti
(vidjeti dio 4.3). Terapiju celekoksibom treba prekinuti čim se pojave
prvi znaci osipa na koži, mukoznih lezija ili bilo kojih drugih znakova
preosjetljivosti.
Opšta upozorenja
Celekoksib može maskirati groznicu i druge znake inflamacije.
Istovremena upotreba sa oralnim antikoagulansima
Ozbiljna krvarenja, neka od njih fatalna, su prijavljena kod pacijenata
koji su istovremeno uzimali varfarin. Prijavljeno je povećano
protrombinsko vrijeme (INR) pri istovremenoj upotrebi sa varfarinom.
Zbog toga se protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji primaju varfarin
ili oralne antikoagulanse kumarinskog tipa mora pažljivo pratiti,
pogotovo kada se terapija započinje celekoksibom ili se doza celekoksiba
mijenja (vidjeti dio 4.5). Istovremena primjena antikoagulanasa sa NSAIL
može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je potreban oprez kada se
celekoksib daje skupa sa varfarinom ili drugim oralnim antikoagulansima,
uključujući nove antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran i
rivaroksaban).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Aclexa sadrži laktozu i natrijum. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači
da je “suštinski bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Antikoagulansi
Antikoagulantsku aktivnost treba kontrolisati, naročito tokom prvih
nekoliko dana nakon uvođenja ili promjene doze celekoksiba kod
pacijenata koji dobijaju varfarin ili druge antikoagulanse, pošto je kod
ovih pacijenata povećan rizik od hemoragičnih komplikacija. Zato, kod
pacijenata koji dobijaju oralne antikoagulanse treba pažljivo pratiti
protrombinsko vrijeme INR, posebno tokom prvih nekoliko dana kada se
celekoksib uvede ili kada se njegova doza promijeni (vidjeti dio 4.4).
Događaji sa krvarenjem povezani sa povećanjem protrombinskog vremena
bili su zabilježeni, uglavnom kod starijih osoba, kod pacijenata koji su
dobijali celekoksib istovremeno sa varfarinom, a neki od njih su bili
fatalni.
Antihipertenzivi
Ljekovi NSAIL grupe mogu da umanje dejstvo antihipertenzivnih ljekova
(uključujući ACE inhibitore, blokatore angotenzin II receptora,
diuretike i beta blokatore). Kada su u pitanju ljekovi NSAIL grupe,
rizik od akutne bubrežne insuficijencije, koja je obično reverzibilna,
može da se poveća kod nekih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
(npr. dehidriranih pacijenata, pacijenata koji su na terapiji
diureticima ili starijih pacijenata) kada se ACE inhibitori, antagonisti
receptora angiotenzina II i/ili diuretici kombinuju sa NSAIL,
uključujući celekoksib (vidjeti dio 4.4). Zbog toga, ovu kombinaciju
treba pažljivo primjenjivati, posebno kod starijih osoba. Pacijente
treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje
funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon
toga.
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 28 dana sa pacijentima kod kojih
je hipertenzija stepena I i II kontrolisana lizinoprilom, primjena
celekoksiba od 200 mg dva puta dnevno nije dovela do klinički značajnog
povećanja prosječnog dnevnog sistolnog ili dijastolnog krvnog pritiska,
određivanog ambulantnim praćenjem krvnog pritiska tokom 24 sata, u
poređenju sa placebom. Među pacijentima liječenim celekoksibom od 200 mg
dva puta dnevno, za 48% se na finalnoj viziti smatralo da ne reaguju na
terapiju lizinoprilom (definisano ili kao dijastolni krvni pritisak > 90
mmHg ili kao dijastolni krvni pritisak povećan za > 10% u poređenju sa
početnom vrijednošću), u poređenju sa 27% pacijenata liječenih placebom;
ova razlika je bila statistički značajna.
Ciklosporin i takrolimus
Istovremena primjena NSAIL i ciklosporina ili takrolimusa može da poveća
nefrotoksično dejstvo ciklosporina i takrolimusa. Treba pratiti funkciju
bubrega kada se kombinuje celekoksib sa bilo kojim od ovih ljekova.
Acetilsalicilna kiselina
Celekoksib se može primijeniti sa malim dozama acetilsalicilne kiseline,
ali on nije zamjena za acetilsalicilnu kiselinu u kardiovaskularnoj
profilaksi. U objavljenim ispitivanjima, kao i sa drugim ljekovima NSAIL
grupe, pokazao se povećan rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili
drugih gastrointestinalnih komplikacija u poređenju sa upotrebom
celekoksiba samostalno, kada je korišćen istovremeno sa malim dozama
acetilsalicine kiseline (vidjeti dio 5.1).
Farmakokinetičke interakcije
Dejstva celekoksiba na druge ljekove
CYP2D6 inhibicija
Celekoksib je inhibitor enzima CYP2D6. Koncentracije u plazmi ljekova
koji su supstrati ovog enzima mogu da se povećaju kada se istovremeno
koristi celekoksib. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su
antidepresivi (triciklični i SSRI), neuroleptici, antiaritmici itd. Može
biti potrebna redukcija individualno titrirane doze CYP2D6 supstrata
kada se započne terapija celekoksibom, ili povećanje doze ako se
terapija celekoksibom prekine.
Istovremena primjena celekoksiba u dozi od 200 mg dva puta dnevno je
dovela do povećanja koncentracije dekstrometorfana u plazmi 2,6 puta, i
koncentracije metoprolola u plazmi 1,5 puta (supstrati za CYP2D6). Ova
povećanja su posljedica celekoksib inhibicije metabolizma supstrata za
CYP2D6.
CYP2C19 inhibicija
In vitro ispitivanja su pokazala mali potencijal celekoksiba da inhibira
metabolizam katalizovan putem CYP2C19. Klinički značaj ovih nalaza iz in
vitro uslova nije poznat. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem
CYP2C19 su diazepam, citalopram i imipramin.
Metotreksat
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom celekoksib nema statistički
značajno dejstvo na farmakokinetiku (plazma ili renalni klirens)
metotreksata (u reumatološkim dozama). Međutim, potrebna je adekvatno
praćenje toksičnosti metotreksata ukoliko se ova dva lijeka kombinuju.
Litijum
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena celekoksiba od 200 mg dva
puta dnevno sa 450 mg litijuma dva puta dnevno dovela je do prosječnog
povećanja C_(max) od 16% i površine ispod krive (AUC) od 18% za litijum.
Zato pacijente na terapiji litijumom treba pažljivo pratiti kada se
celekoksib uvodi ili povlači.
Oralni kontraceptivi
U studiji interakcije celekoksib nije imao klinički značajna dejstva na
farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (1 mg noretisterona/35 μg
etinilestradiola).
Glibenklamid/tolbutamid
Celekoksib ne utiče na farmakokinetiku tolbutamida (supstrat CYP2C9) ni
glibenklamida u klinički značajnoj mjeri.
Dejstva drugih ljekova na celekoksib
CYP2C9 spori metabolizatori
Kod pojedinaca koji su spori metabolizatori CYP2C9 i pokazuju povećanu
sistemsku izloženost celekoksibu, istovremena terapija sa inhibitorima
CYP2C9 kao što je flukonazol, može da dovede do daljeg povećanja
izloženosti celekoksibu. Ove kombinacije treba izbjegavati kod poznatih
sporih metabolizatora CYP2C9 (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
CYP2C9 inhibitori i induktori
Pošto se celekoksib prije svega metaboliše putem CYP2C9, treba
primjenjivati polovinu preporučene doze kod pacijenata koji dobijaju
flukonazol. Istovremena primjena pojedinačne doze od 200 mg celekoksiba
i 200 mg flukonazola, snažnog inhibitora CYP2C9, jednom dnevno, dovela
je do prosječnog povećanja vrijednosti Cmax od 60% i AUC od 130% za
celekoksib. Istovremena primjena induktora CYP2C9 kao što su rifampicin,
karbamazepin i barbiturati može da smanji koncentraciju celekoksiba u
plazmi.
Ketokonazol i antacidi
Nije primijećeno da ketokonazol ili antacidi utiču na farmakokinetiku
celekoksiba.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije su sprovođene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama (pacovi i kunići) pokazala su reproduktivnu
toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno uticati na trudnoću.
Podaci iz epidemioloških ispitivanja ukazuju na povećani rizik od
spontanog pobačaja nakon korištenja inhibitora sinteze prostaglandina u
ranoj trudnoći. Potencijalni rizik kod ljudi u trudnoći nije poznat, ali
se ne može isključiti. Celekoksib, kao i drugi ljekovi koji inhibiraju
sintezu prostaglandina, može da izazove inertnost uterusa i prerano
zatvaranje duktusa arteriozusa tokom posljednjeg trimestra.
Primjena NSAIL (uključujući i celekoksib) tokom drugog ili trećeg
trimestra trudnoće može dovesti do renalne disfunkcije fetusa koja može
dovesti do smanjenja količine amnionske tečnosti ili oligohidramnioze
kod teških slučajeva. Navedena dejstva se javljaju ubrzo nakon primjene
lijeka i često su reverzibilna nakon obustave upotrebe.
Celekoksib je kontraindikovan u trudnoći i kod žena koje žele da
zatrudne (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Ako žena ostane u drugom stanju
tokom terapije, terapija celekoksibom se mora prekinuti.
Dojenje
Celekoksib se izlučuje u mlijeko kod ženki pacova u laktaciji, u
koncentracijama sličnim onima u plazmi. Primjena celekoksiba kod
ograničenog broja žena koje su dojile, pokazala je veoma nisku
koncentraciju celekoksiba u mlijeku majke. Žene koje uzimaju celekoksib
ne treba da doje bebu.
Plodnost
Na osnovu mehanizma djelovanja, primjena NSAIL uključujući celekoksib,
može odložiti ili spriječiti rupturu folikula jajnika, što je kod nekih
žena povezano sa reverzibilnom neplodnošću.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Aclexa može u manjoj mjeri uticati na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji za vrijeme
terapije celekoksibom osjete nesvjesticu, vrtoglavicu ili pospanost, ne
treba da upravljaju motornim vozilima i rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su nabrojane prema sistemima organa i klasifikovane
prema učestalosti u Tabeli 1, a zasnovane su na podacima iz sljedećih
izvora:
- Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata sa osteoartritisom i kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa incidencom većom od 0,01% i
većom od one koja je zabilježena za placebo tokom 12 kliničkih
ispitivanja kontrolisanih placebom i/ili aktivnom supstancom, u
tajanju do12 nedjelja, sa dnevnim dozama celekoksiba od 100 mg do 800
mg. U dodatnim ispitivanjima u kojima je kao komparator bio
neselektivni NSAIL, približno 7400 pacijenata sa artritisom liječeno
je celekoksibom u dnevnim dozama do 800 mg, uključujući približno 2300
pacijenta liječenih 1 godinu ili duže. Neželjene reakcije primijećene
sa celekoksibom u ovim dodatnim ispitivanjima bile su u skladu sa
neželjenim reakcijama kod pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim
artritisom nabrojanim u Tabeli 1.
- Neželjene reakcije zabilježene sa incidencom većom nego kod placeba,
kod ispitanika liječenih celekoksibom od 400 mg dnevno u dugoročnim
ispitivanjima prevencije polipa u trajanju do 3 godine (ispitivanja
APC (Adenoma Prevention with Celecoxib - prevencija adenoma sa
celekoksibom) i PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps -
prevencija spontanih adenomatoznih polipa); vidjeti dio 5.1.
Kardiovaskularna bezbjednost – dugoročna ispitivanja koja su
obuhvatila pacijente sa sporadičnim adenomatoznim polipima).
- Neželjene reakcije na lijek iz postmarketinškog perioda, koje su
spontano prijavljivane, a u kom se procjenjuje da je > 70 miliona
pacijenta bilo liječeno celekoksibom (različite doze, trajanja i
indikacije). Iako su ova neželjena dejstva evidentirana nakon puštanja
lijeka u promet, korišteni su podaci iz ispitivanja kako bi se
ustanovila njihova učestalost. Učestalost se zasniva na kumulativnim
meta-analizama podataka iz ispitivanja kod 38102 pacijenta.
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije celekosibom
razvrstana su po učestalosti u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- veoma rijetko (< 1/10.000),
- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Neželjena dejstva na lijek u kliničkim ispitivanjima
celekoksiba i postmarketinškom periodu (po MedDRA terminologiji)^(1,2)
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Učestalost neželjenih dejstava |
| klasifikacija | |
| sistema organa | |
| +---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+:================+:==============+:================+:===============+:================+:================+:============+
| Infekcije i | | sinuzitis, | | | | |
| | | | | | | |
| infestacije | | infekcije | | | | |
| | | | | | | |
| | | gornjeg | | | | |
| | | | | | | |
| | | respiratornog | | | | |
| | | | | | | |
| | | trakta, | | | | |
| | | | | | | |
| | | faringitis, | | | | |
| | | | | | | |
| | | infekcije | | | | |
| | | | | | | |
| | | urinarnog | | | | |
| | | | | | | |
| | | trakta | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | | anemija | leukopenija, | pancitopenija⁴ | |
| | | | | | | |
| nivou krvi i | | | | trombocito- | | |
| | | | | | | |
| limfnog | | | | penija | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Imunološki | | preosjetljivost | | | anafilaktički | |
| | | | | | šok⁴, | |
| poremećaji | | | | | anafilaktička | |
| | | | | | | |
| | | | | | reakcija⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | | hiperkalemija | | | |
| | | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Psihijatrijski | | nesanica | anksioznost, | konfuzna | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | depresija, | stanja, | | |
| | | | | | | |
| | | | malaksalost | halucinacije⁴ | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | vrtoglavica, | cerebralni | ataksija, | intrakranijalna | |
| | | | | | | |
| nervnog | | hipertonija, | infarkt¹, | promjena | hemoragija | |
| | | | | | | |
| sistema | | glavobolja⁴ | parestezija, | ukusa | (uključujući | |
| | | | | | | |
| | | | somnolencija | | fatalnu | |
| | | | | | | |
| | | | | | intrakranijalnu | |
| | | | | | | |
| | | | | | hemoragiju)⁴ | |
| | | | | | | |
| | | | | | aseptični | |
| | | | | | | |
| | | | | | meningitis⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | epilepsija | |
| | | | | | | |
| | | | | | (pogoršanje | |
| | | | | | | |
| | | | | | epilepsije) ⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | ageuzija⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | anosmija⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | | zamućeni | okularna | okluzija | |
| | | | | | | |
| nivou oka | | | vid, | hemoragija⁴ | retinalne | |
| | | | | | | |
| | | | konjunktivi | | arterije ili | |
| | | | | | | |
| | | | tis⁴ | | vene⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | | tinitus, | | | |
| | | | | | | |
| nivou uha i | | | hipoakuzis¹ | | | |
| | | | | | | |
| centra za | | | | | | |
| | | | | | | |
| ravnotežu | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Kardiološki | | infarkt | insuficijen | aritmija⁴ | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | miokarda¹ | cija srca, | | | |
| | | | | | | |
| | | | palpitacije, | | | |
| | | | | | | |
| | | | tahikardija | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Vaskularni | hipertenzija¹ | | | plućna | vaskulitis⁴ | |
| | | | | | | |
| poremećaji | (uključujući | | | embolija⁴, | | |
| | | | | | | |
| | pogoršanje | | | rumenilo | | |
| | | | | | | |
| | hipertenzije) | | | lica⁴ | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Respiratorni, | | rinitis, | bronhospa- | pneumonitis⁴ | | |
| | | | | | | |
| torakalni i | | kašalj, | zam⁴ | | | |
| | | | | | | |
| medijasti | | dispneja¹ | | | | |
| | | | | | | |
| nalni | | | | | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Gastrointesti | | mučnina⁴, | opstipacija, | gastrointe | | |
| | | | | | | |
| nalni | | bol u | gastritis, | stinalna | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | abdomenu, | stomatitis, | hemoragija^(4;) | | |
| | | | | | | |
| | | dijareja, | gastrointesti- | duodenalne, | | |
| | | | | | | |
| | | dispepsija, | nalno | gastrične, | | |
| | | | | | | |
| | | nadimanje, | zapaljenje | ezofagealne, | | |
| | | | | | | |
| | | povraćanje¹, | (uključujući | intestinalne | | |
| | | | | | | |
| | | disfagija¹ | pogoršanje | ulceracije i | | |
| | | | | | | |
| | | | gastrointesti | ulceracije | | |
| | | | | | | |
| | | | nalnog | kolona; | | |
| | | | | | | |
| | | | zapaljenja), | intestinalna | | |
| | | | | | | |
| | | | eruktacije | perforacija; | | |
| | | | | | | |
| | | | | ezofagitis, | | |
| | | | | | | |
| | | | | melena; | | |
| | | | | | | |
| | | | | pankreatitis, | | |
| | | | | | | |
| | | | | kolitis⁴ | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Hepatobilijarni | | | poremećaji | hepatitis⁴ | insuficijencija | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | funkcije | | jetre (ponekad | |
| | | | | | | |
| | | | jetre, | | fatalna ili | |
| | | | | | koja | |
| | | | povećani | | | |
| | | | | | zahtijeva | |
| | | | enzimi jetre | | | |
| | | | | | transplantaciju | |
| | | | (uključujući | | | |
| | | | | | jetre) ⁴, | |
| | | | SGOT i | | | |
| | | | | | fulminantni | |
| | | | SGPT) | | | |
| | | | | | hepatitis | |
| | | | | | (nekad | |
| | | | | | | |
| | | | | | sa fatalnim | |
| | | | | | | |
| | | | | | ishodom) ⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | nekroza jetre⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | holestaza⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | holestatski | |
| | | | | | | |
| | | | | | hepatitis⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | žutica⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | osip, | urtikarija, | angioedem⁴, | eksfolijativni | |
| | | | | | | |
| nivou kože i | | pruritus | ekhimoza⁴ | alopecija, | dermatitis⁴, | |
| | | | | | | |
| potkožnog | | (uključujući i | | fotosenzi- | multiformni | |
| | | | | | | |
| tkiva | | generalizovani | | tivnost | eritem⁴, | |
| | | pruritus) | | | Stivens- | |
| | | | | | Džonsonov | |
| | | | | | | |
| | | | | | sindrom⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | toksična | |
| | | | | | | |
| | | | | | epidermalna | |
| | | | | | | |
| | | | | | nekroliza⁴, | |
| | | | | | osip | |
| | | | | | | |
| | | | | | prouzrokovan | |
| | | | | | | |
| | | | | | ljekovima sa | |
| | | | | | | |
| | | | | | eozinofilijom i | |
| | | | | | | |
| | | | | | sistemskim | |
| | | | | | | |
| | | | | | simptomima | |
| | | | | | | |
| | | | | | (DRESS | |
| | | | | | | |
| | | | | | sindrom) ⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | akutna | |
| | | | | | | |
| | | | | | generalizovana | |
| | | | | | | |
| | | | | | egzantematska | |
| | | | | | | |
| | | | | | pustuloza | |
| | | | | | | |
| | | | | | (AGEP)⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | bulozne | |
| | | | | | | |
| | | | | | erupcije⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | artralgija⁴ | spazam | | miozitis⁴ | |
| | | | | | | |
| mišićno- | | | mišića | | | |
| | | | | | | |
| skeletnog, | | | (grčevi u | | | |
| | | | | | | |
| vezivnog i | | | nogama) | | | |
| | | | | | | |
| koštanog | | | | | | |
| | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | | povećan | akutna | tubulointer- | |
| | | | | | | |
| nivou | | | kreatinin u | insuficijen- | sticijalni | |
| | | | | | | |
| bubrega i | | | krvi, | cija bubrega⁴ | nefritis⁴, | |
| | | | | | | |
| urinarnog | | | povećanje | hiponatre- | nefrotički | |
| | | | | | | |
| sistema | | | uree u krvi | mija⁴ | sindrom⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | glomerulo- | |
| | | | | | | |
| | | | | | nefritis sa | |
| | | | | | | |
| | | | | | minimalnim | |
| | | | | | | |
| | | | | | lezijama⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | | | menstrualni | | sterilnost |
| | | | | | | |
| reprodukti | | | | poremećaji⁴ | | kod žena |
| | | | | | | |
| vnog sistema i | | | | | | (smanjenje |
| | | | | | | |
| na nivou dojki | | | | | | fertiliteta |
| | | | | | | |
| | | | | | | kod žena)³ |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Opšti | | simptomi | edem lica, | | | |
| | | | | | | |
| poremećaji i | | slični gripu, | bol u | | | |
| | | | | | | |
| reakcije na | | periferni | grudima⁴ | | | |
| | | | | | | |
| mjestu | | edem/ | | | | |
| | | | | | | |
| primjene | | retencija | | | | |
| | | | | | | |
| lijeka | | tečnosti | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Povrede, | | Povreda | | | | |
| | | | | | | |
| trovanja i | | (slučajne | | | | |
| | | | | | | |
| komplikacije | | povrede) | | | | |
| | | | | | | |
| nakon | | | | | | |
| | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
| | | | | | | |
| lijeka | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| | SGOT – serumska glutaminska oksalosirćetna transaminaza |
| | |
| | SGPT – serumska glutaminska piruvinska transaminaza |
| | |
| | ¹ Neželjene reakcije na lijek koje su se javile u ispitivanjima prevencije polipa, kod ispitanika |
| | koji su liječeni celekoksibom od 400 mg dnevno u 2 klinička ispitivanja u trajanju do 3 godine |
| | (ispitivanja APC i PreSAP). Nabrojane neželjene reakcije na lijek u ispitivanjima prevencije |
| | polipa su samo one koje su ranije bile prepoznate u postmarketinškom praćenju lijeka ili su se |
| | javljale češće nego u studijama sa artritisom. |
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | ² Osim toga, sljedeće prethodno nepoznate neželjene reakcije javile su se u ispitivanjima |
| | prevencije polipa, kod ispitanika liječenih celekoksibom od 400 mg dnevno u 2 klinička ispitivanja |
| | u trajanju do 3 godine (ispitivanja APC i PreSAP): |
| | |
| | Često: angina pektoris, sindrom nervoznih crijeva, nefrolitijaza, povećan kreatinin u krvi, |
| | benigna hiperplazija prostate, povećanje tjelesne mase. Povremeno: infekcija helikobakter, herpes |
| | zoster, erizipel, bronhopneumonija, labirintitis, infekcija desni, lipom, zamućenja u staklastom |
| | tijelu, hemoragija konjunktive, tromboza dubokih vena, disfonija, hemoroidna hemoragija, učestala |
| | stolica, ulceracija u ustima, alergijski dermatitis, ganglion, nokturija, vaginalna hemoragija, |
| | osjetljivost grudi, fraktura donjih udova, povećan natrijum u krvi. |
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | ³ Žene koje planiraju trudnoću nijesu bile obuhvaćene ispitivanjima tako da konsultovane baze |
| | podataka ispitivanja za učestalost ove pojave nema osnova. |
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | ⁴ Učestalost se zasniva na kumulativnim meta-analizama podataka iz ispitivanja nad 38102 |
| | pacijenta. |
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U konačnim podacima (obrađenim) iz ispitivanja APC i PreSAP sa
pacijentima liječenim celekoksibom od 400 mg dnevno do 3 godine (zbirni
podaci iz oba ispitivanja; vidjeti dio 5.1 za rezultate pojedinačnih
ispitivanja), stopa češćeg javljanja nego kod placeba za infarkt
miokarda bila je 7,6 događaja na 1000 pacijenata (povremeno) i nije bilo
češćeg javljanja za moždani udar (tipovi nijesu diferencirani) u odnosu
na placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema kliničkog iskustva sa predoziranjem. Pojedinačne doze do 1200 mg i
višestruke doze do 1200 mg dva puta dnevno bile su primjenjivane kod
zdravih ispitanika tokom devet dana bez klinički značajnih neželjenih
dejstava. U slučaju sumnje na predoziranje, treba obezbijediti
odgovarajuću suportivnu medicinsku njegu npr. eliminacija sadržaja
želuca, klinički nadzor i, po potrebi, uvođenje simptomatske terapije.
Malo je vjerovatno da će dijaliza biti efikasan metod za uklanjanje
lijeka, zbog visokog vezivanja za proteine.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiinflamatorni i antireumatski ljekovi,
nesteroidni, koksibi
ATC kod: M01AH01
Mehanizam dejstva
Celekoksib je oralni, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2) sa
kliničkim doznim rasponom (200-400 mg dnevno). Nije bila primijećena
statistički značajna inhibicija COX-1 (procijenjena kao ex vivo
inhibicija formiranja tromboksana B2 [TxB2]) u ovom opsegu doza kod
zdravih dobrovoljaca.
Farmakodinamski efekti
Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Identifikovane
su dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koju se
pokazalo da se indukuje proinflamatornim stimulusima i pretpostavlja se
da je prvenstveno odgovorna za sintezu prostanoidnih medijatora bola,
inflamacije i temperature. COX-2 je takođe uključena u ovulaciju,
implantaciju i zatvaranje duktusa arteriozusa, regulaciju renalne
funkcije i funkcije centralnog nervnog sistema (indukcija groznice,
percepcija bola i kognitivna funkcija). Može imati i ulogu u
zacjeljivanju ulkusa. COX-2 je identifikovana u tkivima oko gastričnog
ulkusa kod ljudi, ali njen značaj u zacjeljivanju ulkusa nije utvrđen.
Razlika u antitrombocitnom djelovanju između nekih ljekova NSAIL grupe
koji inhibiraju COX-1, i COX-2 selektivnih inhibitora može biti klinički
značajna kod pacijenata sa tromboembolijskim reakcijama. COX-2
selektivni inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (i zato moguće
endotelnog) prostaciklina bez uticaja na tromboksan u trombocitima.
Celekoksib je diaril-supstituisani pirazol, hemijski sličan
nearilaminskim sulfonamidima (npr. tiazidi, furosemid), ali različit od
arilaminskih sulfonamida (npr. sulfametoksizol i drugi sulfonamidski
antibiotici).
Dozno-zavisno dejstvo na formiranje tromboksana B2 primijećeno je nakon
visokih doza celekoksiba. Međutim, kod zdravih dobrovoljaca, u malim
ispitivanjima višestrukih doza sa 600 mg dva puta dnevno (tri puta više
od najviše preporučene doze), celekoksib nije imao uticaja na agregaciju
trombocita i vrijeme krvarenja u poređenju sa placebom.
Klinička bezbjednost i efikasnost
U nekoliko kliničkih ispitivanja potvrđena je efikasnost i bezbjednost
kod osteoartritisa (OA), reumatoidnog artritisa (RA) i ankilozirajućeg
spondilitisa. Celekoksib je bio ispitivan u terapiji zapaljenja i bola
kod OA koljena i kuka kod približno 4200 pacijenata u placebo i
aktivno-kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 12 nedjelja. Takođe,
ispitivan je u terapiji zapaljenja i bola kod RA kod približno 2100
pacijenata u placebo i aktivno-kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do
24 nedjelje. Celekoksib u dnevnim dozama od 200 mg do 400 mg
obezbjeđivao je ublažavanje bola u roku od 24 sata nakon doziranja.
Celekoksib je ispitivan u simptomatskoj terapiji ankilozirajućeg
spondilitisa kod 896 pacijenata u placebo i aktivno-kontrolisanim
ispitivanjima u trajanju do 12 nedjelja. Celekoksib je u dozama od 100
mg dva puta dnevno, 200 mg jednom dnevno, 200 mg dva puta dnevno i 400
mg jednom dnevno u ovim ispitivanjima pokazao značajno poboljšanje bola,
globalne aktivnosti bolesti i funkcije kod ankilozirajućeg spondilitisa.
Pet randomizovanih dvostruko slijepih kontrolisanih ispitivanja
sprovedeno je sa uključenom planiranom endoskopijom gornjeg
gastrointestinalnog trakta kod približno 4500 pacijenata koji na početku
nijesu imali ulceraciju (doze celekoksiba od 50 mg - 400 mg dva puta
dnevno). U dvanaest nedjelja endoskopskih studija, celekoksib (100 - 800
mg dnevno) je bio povezan sa značajno nižim rizikom od gastroduodenalnog
ulkusa u poređenju sa naproksenom (1000 mg dnevno) i ibuprofenom (2400
mg dnevno). Podaci nijesu bili dosljedni u poređenju sa diklofenakom
(150 mg dnevno). U dva ispitivanja koja su trajala po 12 nedjelja,
procenat pacijenata sa endoskopskom gastroduodenalnom ulceracijom nije
bio značajno različit između placeba i celekoksiba od 200 mg dva puta
dnevno i 400 mg dva puta dnevno.
U prospektivnom ispitivanju dugotrajne bezbjednosti (u trajanju od 6 do
15 mjeseci, studija CLASS), 5800 pacijenata sa OA i 2200 pacijenata sa
RA dobijalo je celekoksib od 400 mg dva puta dnevno (4 puta i 2 puta
veće doze od preporučenih za OA i RA), ibuprofen od 800 mg tri puta
dnevno ili diklofenak od 75 mg dva puta dnevno (oba u terapijskim
dozama). Ukupno 22% uključenih pacijenata je istovremeno uzimalo male
doze acetilsalicilne kiseline (≤ 325 mg/dan), prije svega u svrhu
kardiovaskularne profilakse. U primarnom ishodu komplikovanih ulkusa
(definisani kao gastrointestinalno krvarenje, perforacija ili
opstrukcija) celekoksib se nije značajno razlikovao ni od ibuprofena ni
od diklofenaka pojedinačno. Takođe, za kombinovanu NSAIL grupu nije bilo
statistički značajne razlike za komplikovane ulkuse (relativni rizik
0,77, 95 % CI 0,41-1,46, na osnovu ukupnog trajanja ispitivanja). U
kombinovanim ishodima, komplikovanih i simptomatskih ulkusa, incidenca
je bila značajno niža u grupi sa celekoksibom u poređenju sa NSAIL
grupom, relativni rizik 0,66, 95% CI 0,45-0,97, ali ne i između
celekoksiba i diklofenaka. Kod onih pacijenata koji su istovremeno
uzimali celekoksib i male doze acetilsalicilne kiseline javila se 4 puta
veća stopa komplikovanog ulkusa u poređenju sa onima koji su uzimali
samo celekoksib. Incidenca klinički značajnog smanjenja hemoglobina (> 2
g/dl), potvrđenog ponovljenim analizama, bila je značajno niža kod
pacijenta koji su dobijali celekoksib u poređenju sa NSAIL grupom,
relativni rizik 0,29, 95% CI 0,17 - 0,48. Značajno niža incidenca ovih
događaja sa celekoksibom se zadržala sa primjenom acetilsalicilne
kiseline ili bez nje.
U prospektivnom randomiziranom ispitivanju bezbjednosti, u trajanju od
24 nedjelje, sa pacijentima koji su imali ≥ 60 godina ili su imali
gastroduodenalne ulkuse u anamnezi (isključeni su bili korisnici
acetilsalicilne kiseline), procenat pacijenata sa smanjenjem hemoglobina
(≥ 2 g/dl) i/ili hematokrita (≥ 10%) određenog ili pretpostavljenog GI
porijekla bio je niži kod pacijenata liječenih celekoksibom od 200 mg
dva puta dnevno (N = 2238) u poređenju sa pacijentima liječenim
diklofenakom SR od 75 mg dva puta dnevno plus omeprazol od 20 mg jednom
dnevno (N = 2246) (0,2% prema 1,1% za utvrđeno GI porijeklo, p = 0,004;
0,4% prema 2,4% za pretpostavljeno GI porijeklo, p = 0,0001). Stopa
kliničkih manifestacija GI komplikacija, kao što su perforacija,
opstrukcija ili hemoragija, bila je veoma niska, bez razlika između
terapijskih grupa (4-5 po grupi).
Kardiovaskularna bezbjednost – dugotrajna ispitivanja koja su obuhvatila
ispitanike sa sporadičnim adenomatoznim polipima
Dva ispitivanja koja su uključivala ispitanike sa sporadičnim
adenomatoznim polipima bila su sprovedena sa celekoksibom tj. studija
APC (Adenoma Prevention with Celecoxib - prevencija adenoma sa
celekoksibom) i studija PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous
Polyps - prevencija spontanih adenomatoznih polipa). U studiji APC
javilo se povećanje vezano za dozu u složenom ishodu kardiovaskularne
smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara (utvrđenih) sa celekoksibom
u poređenju sa placebom tokom 3 godine terapije. U studiji PreSAP nije
dokazano statistički značajno povećanje rizika istog složenog ishoda.
U studiji APC, relativni rizici u poređenju sa placebom za složeni cilj
(utvrđen) kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara
bili su 3,4 (95% CI 1,4 - 8,5) sa celekoksibom od 400 mg dva puta dnevno
i 2,8 (95% CI 1,1 - 7,2) sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno.
Kumulativne stope za ovaj složeni ishod tokom 3 godine bile su 3,0%
(20/671 ispitanika) i 2,5% (17/685 ispitanika), u poređenju sa 0,9%
(6/679 ispitanika) za placebo. Povećanja u grupama sa obije doze
celekoksiba u poređenju sa placebom javila su se uglavnom zbog povećane
incidence infarkta miokarda.
U studiji PreSAP, relativni rizik u poređenju sa placebom kod istog
složenog ishoda (utvrđen) bio je 1,2 (95% CI 0,6 - 2,4) sa celekoksibom
od 400 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom. Kumulativne stope za
ovaj složeni cilj tokom 3 godine bile su 2,3% (21/933 ispitanika) i 1,9%
(12/628 ispitanika). Incidenca infarkta miokarda (utvrđeno) bila je 1,0%
(9/933 ispitanika) sa celekoksibom od 400 mg jednom dnevno i 0,6% (4/628
ispitanika) sa placebom.
Podaci iz trećeg dugotrajnog ispitivanja ADAPT (The Alzheimer's Disease
Anti-inflammatory Prevention Trial – antiinflamatorna prevencija kod
Alchajmerove bolesti), nijesu pokazali značajno povećanje
kardiovaskularnog rizika sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno, u
poređenju sa placebom. Relativni rizik u poređenju sa placebom za slični
složeni ishod (KV smrt, infarkt miokarda, moždani udar) bio je 1,14 (95%
CI 0,61 - 2,15) sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno. Incidenca
infarkta miokarda bila je 1,1% (8/717 ispitanika) sa celekoksibom od 200
mg dva puta dnevno i 1,2% (13/1070 ispitanika) sa placebom.
Prospektivna randomizirana procjena ukupne sigurnosti celekoksiba u
poređenju sa ibuprofenom ili naproksenom (PRECISION)
PRECISION ispitivanje je bilo dvostruko slijepo ispitivanje
kardiovaskularne sigurnosti kod pacijenata sa osteoartritisom (OA) ili
reumatoidnim artritisom (RA) ili sa visokim rizikom za kardiovaskularne
bolesti, u kojem je upoređivan celekoksib (200-400 mg dnevno) s
naproksenom (750-1000 mg dnevno) i ibuprofenom (1800-2400 mg) dnevno.
Primarni ishod, engl. Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), bio
je nezavisno utvrđen kompozit kardiovaskularne smrti (uključujući
hemoragičnu smrt), nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog
udara. Za evaluaciju neinferiornosti, ispitivanje je planirano sa 80%
efikasnosti. Kako bi se zaštitio digestivni trakt, svim ispitanicima je
propisan open-label esomeprazol (20-40 mg). Pacijentima koji su uzimali
aspirin u malim dozama dopušteno je da nastave terapiju, a na početku
gotovo polovina ispitanika je uzimala aspirin. Sekundarni i tercijarni
ishodi uključuju kardiovaskularne, gastrointestinalne i bubrežne ishode.
Prosječna podijeljena doza iznosila je 209±37 mg/dan za celekoksib,
2045±246 za ibuprofen i 852±103 za naproksen.
Što se tiče primarnog ishoda, celekoksib je, u poređenju sa naproksenom
ili ibuprofenom, ispunio sva
četiri unaprijed navedena zahtjeva za neinferiornost, vidjeti Tabelu 2.
Ostali nezavisno utvrđeni sekundarni i tercijarni ishodi uključuju
kardiovaskularne, gastrointestinalne i
bubrežne ishode. Dodatno, sprovedena je četvoromjesečna podstudija sa
fokusom na uticaj ova tri lijeka
na krvni pritisak mjeren uz ambulantni nadzor.
Tabela 2. Primarna analiza APTC identifikovanih kompozitnih ishoda
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Analiza podataka ispitanika predviđenih za liječenje (engl. Intent-ToTreat |
| Analysis, ITT, tokom 30 mjeseci) |
+:===================+:===================+:===================+====================+
| | celekoksib 100-200 | ibuprofen 600-800 | naproksen 375-500 |
| | mg dva puta dnevno | mg tri puta dnevno | mg |
| | | | |
| | | | dva puta dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 8072 | 8040 | 7969 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici sa | 188 (2,3%) | 218 (2,7%) | 201 (2,5%) |
| događajima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poređenje parova | celekoksib vs. | celekoksib vs. | ibuprofen vs. |
| | naproksen | ibuprofen | naproksen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HR (95% CI) | 0,93 (0,76, 1,13) | 0,86 (0,70, 1,04) | 1,08 (0,89, 1,31) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Modifikovana analiza podataka ispitanika predviđenih za liječenje (mITT, na |
| liječenju tokom 43 mjeseca) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | celekoksib 100-200 | ibuprofen 600-800 | naproksen 375-500 |
| | mg dva puta dnevno | mg | mg |
| | | | |
| | | tri puta dnevno | dva puta dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 8030 | 7990 | 7933 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici sa | 134 (1,7%) | 155 (1,9%) | 144 (1,8%) |
| događajima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poređenje parova | celekoksib vs. | celekoksib vs. | ibuprofen vs. |
| | naproksen | ibuprofen | naproksen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HR (95% CI) | 0,90 (0,72, 1,14) | 0,81 (0,64, 1,02) | 1,12 (0,889, 1,40) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Rezultati su sveukupno bili brojčano slični u grupama koje su primale
celekoksib i komparativnim grupama za sekundarne i tercijarne ishode, pa
sveukupno nije bilo neočekivanih sigurnosnih nalaza.
Uzimajući sveukupno, ispitivanje PRECISION pokazuje da je celekoksib u
najnižoj odobrenoj dozi od 100 mg dva puta dnevno neinferioran u odnosu
na ibuprofen doziran u rasponu od 600 mg do 800 mg tri puta dnevno ili
naproksen doziran u rasponu od 375 mg do 500 mg dva puta dnevno, s
obzirom na kardiovaskularne neželjene efekte. Budući da su
kardiovaskularni rizici grupe NSAIL ljekova, uključujući koksibe, dozno
zavisni, rezultati za celekoksib u dozi od 200 mg dnevno ne mogu se kod
kompozitnog kardiovaskularnog ishoda ekstrapolirati na režim doziranja
većih doza celekoksiba.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Celekoksib se dobro resorbuje, dostižući maksimalnu koncentraciju u
plazmi za približno 2-3 sata. Uzimanje lijeka sa hranom (obrok sa
visokim sadržajem masnoća) usporava resorpciju celekoksiba za oko 1 sat
(T_(max) oko 4 sata) i povećava bioraspoloživost za oko 20%.
Kod zdravih odraslih dobrovoljaca, ukupna sistemska izloženost (AUC)
celekoksibu je bila jednaka kada je celekoksib bio primijenjen kao
intaktna kapsula ili kada je sadržaj kapsule pomiješan sa kašom od
jabuke. Nije bilo značajnih promjena u C_(max), T_(max) ili T_(1/2)
nakon primjene sadržaja kapsule sa kašom od jabuke.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je oko 97% pri terapijskim koncentracijama
u plazmi, a lijek se pretežno ne vezuje za eritrocite.
Biotransformacija
Metabolizmom celekoksiba prije svega posreduje citohrom P450 2C9. Tri
metabolita, koji nijesu aktivni kao COX-1 ili COX-2 inhibitori,
otkriveni su u ljudskoj plazmi tj. primarni alkohol, odgovarajuća
karboksilna kiselina i njen glukuronidni konjugat.
Aktivnost citohroma P450 2C9 smanjena je kod pojedinaca sa genetskim
polimorfizmom koji dovodi do smanjene aktivnosti enzima, kao kod
homozigota za CYP2C9*3 polimorfizam.
U farmakokinetičkom ispitivanju celekoksiba od 200 mg, primijenjenog
jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca, sa genotipovima ili CYP2C9*1/*1,
CYP2C9*1/*3 ili CYP2C9*3/*3, prosječne vrijednosti za C_(max) i AUC₀₋₂₄
celekoksiba u 7. danu bile su približno 4 puta i 7 puta veće, kod
ispitanika sa genotipom CYP2C9*3/*3 u poređenju sa drugim genotipovima.
U tri odvojena ispitivanja pojedinačne doze, u koje je bilo uključeno
ukupno 5 ispitanika sa genotipom CYP2C9*3/*3, vrijednost AUC₀₋₂₄ za
pojedinačnu dozu povećana je približno 3 puta u poređenju sa normalnim
metabolizatorima. Procjenjuje se da je učestalost homozigotnog *3/*3
genotipa 0,3-1,0% među različitim etničkim grupama.
Kod pacijenata za koje se zna ili se sumnja da su slabi metabolizatori
CYP2C9 na osnovu ranije istorije/iskustva sa drugim supstratima CYP2C9,
treba pažljivo primjenjivati celekoksib (vidjeti dio 4.2).
Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetskim
parametrima celekoksiba između starijih Afroamerikanaca i bijelaca.
Koncentracija celekoksiba u krvi se otprilike 100% povećava kod starijih
žena (> 65 godina).
Oštećenje jetre
U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata
sa blagim oštećenjem jetre javilo se prosječno povećanje vrijednosti
C_(max) od 53% i AUC od 26% za celekoksib. Odgovarajuće vrijednosti kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre bile su 41% i 146%. Metabolički
kapacitet kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem je bio najviše
u korelaciji sa njihovim vrijednostima albumina. Terapiju treba započeti
polovinom preporučene doze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre
(sa serumskim albuminom 25-35 g/l). Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre
(serumski albumin < 25 g/l) nijesu ispitivani i celekoksib je
kontraindikovan u ovoj grupi pacijenata.
Oštećenje bubrega
Postoji malo iskustva sa primjenom celekoksiba kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega. Farmakokinetika celekoksiba nije bila ispitivana kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega, ali nije vjerovatno da bi ona mogla
biti značajno izmijenjena kod ovih pacijenata. Stoga se preporučuje
oprez pri liječenju pacijenata sa oštećenjem bubrega. Kod teškog
oštećenja bubrega ovaj lijek je kontraindikovan.
Eliminacija
Celekoksib se uglavnom eliminiše metabolisanjem. Manje od 1% doze se
ekskretuje nepromijenjeno urinom. Interindividualni varijabilitet može
biti i desetostruk. Celekoksib ima farmakokinetičke osobine nezavisne od
doze i vremena u okviru terapijskih doza. Poluvrijeme eliminacije mu je
8-12 sati. Ravnotežna koncentracija u krvi dostiže se tokom petodnevnog
liječenja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o bezbjednosti (na osnovu konvencionalnih studija
toksičnosti ponovljenih doza, mutagenosti ili karcinogenosti) nijesu
pokazali posebne opasnosti po ljude, osim onih navedenih u djelovima
4.4, 4.6 i 5.1.
Primjena celekoksiba u oralnoj dozi ≥ 150 mg/kg/dan kod kunića u
organogenezi (otprilike dvostruka izloženost ljudi pri 200 mg dva puta
dnevno, mjereno preko AUC₀₋₂₄), je dovela do povećane incidence
ventrikularnog septalnog defekta (rijetko) i promjena fetusa (spojena
rebra, srasli i deformisani segmenti grudne kosti (sternebrae)).
Dozno-zavisno povećane dijafragmalne hernije su primijećene kada se kod
pacova primjenjivao celekoksib u oralnoj dozi ≥ 30 mg/kg/dan tokom
organogeneze (otprilike šestostruka izloženost ljudi na osnovu AUC₀₋₂₄
prilikom primjene 200 mg dva puta dnevno). Ova dejstva su očekivana
nakon inhibicije sinteze prostaglandina. Kod pacova, izloženost
celekoksibu tokom ranog embrionalnog razvoja je dovela do
preimplantacionog i postimplantacionog gubitka embriona, i smanjenog
embrio/fetalnog preživljavanja.
Celekoksib se izlučuje u mlijeko kod pacova. U perinatalnom i
postnatalnom ispitivanju sa pacovima, primijećena je toksičnost kod
mladunaca.
U dvogodišnjim studijama toksičnosti bilo je zabilježeno povećanje
neadrenalne tromboze kod mužjaka pacova pri visokim dozama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro kapsule:
Laktoza monohidrat
Povidon K30
Kroskarmeloza natrijum
Natrijum laurilsulfat
Magnezijum stearat (E572)
Omotač kapsule:
Želatin (E441)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za 200 mg kapsule, tvrde
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvdih) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Aclexa, kapsula, tvrda, 100 mg, blister, 30 kapsula, tvrdih:
2030/25/1659 - 4922
Aclexa, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 30 kapsula, tvrdih:
2030/25/1660 - 4923
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.04.2018. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Aclexa, 100 mg, kapsula, tvrda
Aclexa, 200 mg, kapsula, tvrda
INN: celekoksib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aclexa, 100 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula, tvrda sadrži 100 mg celekoksiba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Svaka kapsula, tvrda sadrži 23,63 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Aclexa, 200 mg, kapsula, tvrda
Svaka kapsula, tvrda sadrži 200 mg celekoksiba.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Svaka kapsula, tvrda sadrži 47,26 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Aclexa 100 mg kapsula, tvrda
Bijeli do gotovo bijeli granulirani prašak u kapsuli sa bijelom kapom i
bijelim tijelom.
Aclexa 200 mg kapsula, tvrda
Bijeli do gotovo bijeli granulirani prašak u kapsuli sa smeđkasto žutom
kapom i smeđkasto žutim tijelom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Aclexa je indikovan za ublažavanje simptoma u terapiji
osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa
kod odraslih.
Odluka o propisivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 (COX-2
inhibitora) treba da se zasniva na procjeni ukupnog rizika za svakog
pojedinačnog pacijenta (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pošto se kardiovaskularni rizik celekoksiba može povećati sa jačom dozom
i dužom upotrebom, trebalo bi lijek koristiti najkraće moguće vrijeme i
u najnižoj efektivnoj dnevnoj dozi. Potrebe pacijenta za simptomatskim
liječenjem i odgovor na terapiju treba periodično evaluirati, posebno
kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).
Osteoartritis
Uobičajena preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se jednom
dnevno ili u dvije podijeljene doze. Kod nekih pacijenata, kod kojih
nema odgovarajućeg ublažavanja simptoma, povećanje doze od 200 mg dva
puta dnevno može da poveća efikasnost. Ako nema povećanja terapijske
koristi nakon dvije nedjelje, trebalo bi razmotriti druge terapijske
mogućnosti.
Reumatoidni artritis
Početna preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se u dvije
podijeljene doze. Doza se može, po potrebi, kasnije povećati na 200 mg
dva puta dnevno. Ako nema povećanja terapijske koristi nakon dvije
nedjelje, trebalo bi razmotriti druge terapijske mogućnosti.
Ankilozirajući spondilitis
Preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se jednom dnevno ili u
dvije podijeljene doze. Kod nekih pacijenata, kod kojih nema
odgovarajućeg ublažavanja simptoma, povećanje doze od 400 mg jednom
dnevno ili u dvije podijeljene doze može da poveća efikasnost. Ako nema
povećanja terapijske koristi nakon dvije nedjelje, trebalo bi razmotriti
druge terapijske mogućnosti.
Maksimalna preporučena dnevna doza je 400 mg za sve indikacije.
Posebne populacije
Starije osobe
Kao i kod mlađih odraslih osoba, inicijalno treba primijeniti dozu od
200 mg dnevno. Doza se može, po potrebi, kasnije povećati na 200 mg dva
puta dnevno. Posebnu pažnju treba obratiti na starije osobe sa tjelesnom
masom ispod 50 kg (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Celekoksib nije indikovan za primjenu kod djece.
Spori metabolizatori CYP2C9
Kod pacijenata za koje se zna ili sumnja da su spori metabolizatori
CYP2C9, na osnovu genotipa ili ranije istorije/iskustva sa drugim
supstratima CYP2C9, treba pažljivo primjenjivati celekoksib zbog
povećanog rizika od nastanka dozno-zavisnih neželjenih efekata. U tom
slučaju, treba razmotriti mogućnost da se terapija započne polovinom
najmanje preporučene doze (vidjeti dio 5.2).
Poremećaji funkcije jetre
Kod pacijenata sa utvrđenim umjerenim oštećenjem jetre i sa serumskim
albuminima od 25-35 g/l, terapiju treba započeti polovinom preporučene
doze. Iskustva kod ovih pacijenata su ograničena na pacijente sa cirozom
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Poremećaji funkcije bubrega
Iskustva sa celekoksibom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem bubrega su ograničena. Zbog toga ove pacijente treba oprezno
liječiti (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Način primjene
Lijek Aclexa se može uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu
supstancu nabrojanu u dijelu 6.1.
- Poznata preosjetljivost na sulfonamide.
- Aktivni peptički ulkus ili gastrointestinalno (GI) krvarenje.
- Pacijenti koji su imali astmu, akutni rinitis, nazalne polipe,
angioneurotski edem, urtikariju ili druge reakcije alergijskog tipa
nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline (aspirin) ili drugih
nesteroidnih protivupalnih lijekova (NSAIL-a), uključujući COX-2
inhibitore.
- Primjena u trudnoći i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ne
koriste efikasan metod kontracepcije (vidjeti dio 4.6). Pokazalo se da
celekoksib izaziva malformacije kod dvije ispitivane životinjske vrste
(vidjeti djelove 4.6 i 5.3). Potencijal za rizik za humanu trudnoću
nije poznat, ali se ne može isključiti.
- Period dojenja (vidjeti djelove 4.6 i 5.3).
- Teška hepatička disfunkcija (albumini u serumu < 25 g/l ili Child-Pugh
skor ≥ 10).
- Pacijenti sa utvrđenim klirensom kreatinina < 30 ml/min.
- Inflamatorno oboljenje crijeva.
- Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV).
- Utvrđena ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili
cerebrovaskularno oboljenje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Gastrointestinalni efekti
Komplikacije u gornjem i donjem gastrointestinalom traktu (perforacije,
ulkusi ili krvarenja (PUK)), od kojih neke mogu da dovedu do fatalnog
ishoda, javljale su se kod pacijenata liječenih celekoksibom. Savjetuje
se oprez kod pacijenata koji imaju najveći rizik od razvoja
gastrointestinalnih komplikacija pri upotrebi NSAIL grupe; starijih
osoba, pacijenata koji istovremeno koriste druge NSAIL ili
antitrombotike (kao što je acetilsalicilna kiselina) ili
glukokortikoide, pacijenata koji koriste alkohol ili pacijenata sa
prethodnom istorijom gastrointestinalnih bolesti, kao što su ulceracija
i GI krvarenje.
Postoji povećan rizik za nastanak gastrointestinalnih neželjenih efekata
celekoksiba (gastrointestinalna ulceracija ili druge gastrointestinalne
komplikacije), kada se celekoksib uzima istovremeno sa acetilsalicilnom
kiselinom (čak i u malim dozama). U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima
nije pokazana značajna razlika kada je u pitanju GI bezbjednost između
selektivnih COX-2 inhibitora + acetilsalicilna kiselina u odnosu na
NSAIL + acetilsalicilna kiselina (vidjeti dio 5.1).
Istovremena upotreba sa NSAIL
Istovremenu primjenu celekoksiba i NSAIL, osim aspirina, treba
izbjegavati.
Kardiovaskularni efekti
Povećan broj ozbiljnih kardiovaskularnih događaja, uglavnom infarkta
miokarda, bio je zabilježen u dugotrajnim placebo-kontrolisanim
studijama sa ispitanicima sa sporadičnim adenomatoznim polipima
liječenim celekoksibom u dozama od 200 mg dva puta dnevno i 400 mg dva
puta dnevno, u poređenju sa placebom (vidjeti dio 5.1).
Pošto se kardiovaskularni rizik celekoksiba može povećati sa jačom dozom
i dužom upotrebom, trebalo bi lijek koristiti najkraće moguće vrijeme i
u najnižoj efektivnoj dnevnoj dozi. Dugotrajna upotreba NSAIL
(uključujući i selektivne COX-2 inhibitore) je povezana sa povećanim
rizikom od kardiovaskularnih i trombotičkih neželjenih dejstava. Nije
utvrđena tačna veličina rizika nakon jedne doze lijeka celekoksib i
takođe nije utvrđena tačna dužina trajanja terapije koja dovodi do
povećanja rizika od navedenih neželjenih dejstava. Potrebe pacijenta za
simptomatskim liječenjem i odgovor na terapiju treba periodično
evaluirati, posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti djelove
4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).
Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za kardiovaskularne događaje
(npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) mogu se
liječiti celekoksibom samo poslije pažljivog razmatranja (vidjeti dio
5.1).
Selektivni COX-2 inhibitori nijesu zamjena za acetilsalicilnu kiselinu
kod profilakse kardiovaskularnih tromboemboličkih oboljenja zato što oni
nemaju antiagregacijsko dejstvo. Zbog toga, antiagregacijsku terapiju ne
treba prekidati (vidjeti dio 5.1).
Zadržavanje tečnosti i edem
Kao i sa drugim ljekovima za koje se zna da inhibiraju sintezu
prostaglandina, primijećena je retencija tečnosti i edemi kod pacijenata
koji su uzimali celekoksib. Zbog toga, celekoksib treba oprezno
primjenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom srca u anamnezi,
disfunkcijom lijeve komore ili hipertenzijom, kao i kod pacijenata kod
kojih se ranije javljao edem iz bilo kojeg drugog razloga, pošto
inhibitori prostaglandina mogu da dovedu do pogoršanja funkcije bubrega
i zadržavanja tečnosti. Neophodan je oprez i kod pacijenata na terapiji
diureticima ili kod onih koji na drugi način imaju rizik od
hipovolemije.
Hipertenzija
Kao i svi ljekovi NSAIL grupe, celekoksib može da dovede do pojave nove
hipertenzije ili pogoršanja već postojeće hipertenzije, a obije pojave
mogu da doprinesu povećanju incidence kardiovaskularnih događaja. Zbog
toga, krvni pritisak treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije
celekoksibom i tokom trajanja terapije.
Uticaj na renalnu i hepatičku funkciju
Oslabljena renalna i hepatička funkcija, a posebno disfunkcija srca,
češći su kod starijih osoba i zbog toga treba sprovoditi odgovarajući
medicinski nadzor.
NSAIL, uključujući celekoksib, mogu da prouzrokuju renalnu toksičnost.
Klinička ispitivanja sa celekoksibom su pokazala da je dejstvo na
bubrege slično onom koje je primijećeno kod ljekova NSAIL grupe sa
kojima je vršeno poređenje. Pacijenti sa najvećim rizikom od renalne
toksičnosti su oni sa oštećenom funkcijom bubrega, insuficijencijom
srca, disfunkcijom jetre, oni koji uzimaju diuretike, inhibitore
angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), antagoniste angiotenzin II
receptora i starije osobe (vidjeti dio 4.5). Ovakve pacijente treba
pažljivo pratiti za vrijeme liječenja celekoksibom.
Sa celekoksibom su bili zabilježeni slučajevi teške reakcije jetre,
uključujući fulminantni hepatitis (neki sa fatalnim ishodom), nekrozu
jetre i insuficijenciju jetre (neki sa fatalnim ishodom ili koji su
zahtijevali transplantaciju jetre). Među slučajevima u kojima je
zabilježena početna pojava simptoma, najčešći teški neželjeni hepatički
događaji su se javili tokom prvog mjeseca nakon uvođenja terapije
celekoksibom (vidjeti dio 4.8).
Ako se tokom terapije kod pacijenata pogoršaju funkcije bilo kojeg
opisanog sistema organa, treba sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti
prekid terapije celekoksibom.
CYP2D6 inhibicija
Celekoksib inhibira CYP2D6. Iako on nije jak inhibitor ovog enzima,
možda će biti neophodno smanjenje doze kod individualnog titriranja doze
za ljekove koji se metabolišu putem CYP2D6 (vidjeti dio 4.5).
CYP2D6 slabi metabolizatori
Celekoksib inhibira CYP2D6. Kod pacijenata za koje se zna da su slabi
metabolizatori CYP2C9, lijek treba primijeniti sa oprezom (vidjeti dio
5.2).
Koža i reakcije sistemske preosjetljivosti
Ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile fatalne, uključujući
eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu
epidermalnu nekrolizu, zabilježene su veoma rijetko kod primjene
celekoksiba (vidjeti dio 4.8). Izgleda da kod pacijenata postoji veći
rizik od ovih reakcija u ranoj fazi terapije. U većini slučajeva, ove
reakcije su se pojavile u toku prvog mjeseca terapije. Ozbiljne reakcije
preosjetljivosti (uključujući anafilaksu, angioedem i osip prouzrokovan
ljekovima sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom) ili
sindrom preosjetljivosti) bile su zabilježene kod pacijenata koji su
dobijali celekoksib (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa alergijom na
sulfonamide ili na neki drugi lijek u istoriji bolesti, mogu imati veći
rizik od ozbiljnih reakcija na koži ili reakcija preosjetljivosti
(vidjeti dio 4.3). Terapiju celekoksibom treba prekinuti čim se pojave
prvi znaci osipa na koži, mukoznih lezija ili bilo kojih drugih znakova
preosjetljivosti.
Opšta upozorenja
Celekoksib može maskirati groznicu i druge znake inflamacije.
Istovremena upotreba sa oralnim antikoagulansima
Ozbiljna krvarenja, neka od njih fatalna, su prijavljena kod pacijenata
koji su istovremeno uzimali varfarin. Prijavljeno je povećano
protrombinsko vrijeme (INR) pri istovremenoj upotrebi sa varfarinom.
Zbog toga se protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji primaju varfarin
ili oralne antikoagulanse kumarinskog tipa mora pažljivo pratiti,
pogotovo kada se terapija započinje celekoksibom ili se doza celekoksiba
mijenja (vidjeti dio 4.5). Istovremena primjena antikoagulanasa sa NSAIL
može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je potreban oprez kada se
celekoksib daje skupa sa varfarinom ili drugim oralnim antikoagulansima,
uključujući nove antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran i
rivaroksaban).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Aclexa sadrži laktozu i natrijum. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači
da je “suštinski bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Antikoagulansi
Antikoagulantsku aktivnost treba kontrolisati, naročito tokom prvih
nekoliko dana nakon uvođenja ili promjene doze celekoksiba kod
pacijenata koji dobijaju varfarin ili druge antikoagulanse, pošto je kod
ovih pacijenata povećan rizik od hemoragičnih komplikacija. Zato, kod
pacijenata koji dobijaju oralne antikoagulanse treba pažljivo pratiti
protrombinsko vrijeme INR, posebno tokom prvih nekoliko dana kada se
celekoksib uvede ili kada se njegova doza promijeni (vidjeti dio 4.4).
Događaji sa krvarenjem povezani sa povećanjem protrombinskog vremena
bili su zabilježeni, uglavnom kod starijih osoba, kod pacijenata koji su
dobijali celekoksib istovremeno sa varfarinom, a neki od njih su bili
fatalni.
Antihipertenzivi
Ljekovi NSAIL grupe mogu da umanje dejstvo antihipertenzivnih ljekova
(uključujući ACE inhibitore, blokatore angotenzin II receptora,
diuretike i beta blokatore). Kada su u pitanju ljekovi NSAIL grupe,
rizik od akutne bubrežne insuficijencije, koja je obično reverzibilna,
može da se poveća kod nekih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
(npr. dehidriranih pacijenata, pacijenata koji su na terapiji
diureticima ili starijih pacijenata) kada se ACE inhibitori, antagonisti
receptora angiotenzina II i/ili diuretici kombinuju sa NSAIL,
uključujući celekoksib (vidjeti dio 4.4). Zbog toga, ovu kombinaciju
treba pažljivo primjenjivati, posebno kod starijih osoba. Pacijente
treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje
funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon
toga.
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 28 dana sa pacijentima kod kojih
je hipertenzija stepena I i II kontrolisana lizinoprilom, primjena
celekoksiba od 200 mg dva puta dnevno nije dovela do klinički značajnog
povećanja prosječnog dnevnog sistolnog ili dijastolnog krvnog pritiska,
određivanog ambulantnim praćenjem krvnog pritiska tokom 24 sata, u
poređenju sa placebom. Među pacijentima liječenim celekoksibom od 200 mg
dva puta dnevno, za 48% se na finalnoj viziti smatralo da ne reaguju na
terapiju lizinoprilom (definisano ili kao dijastolni krvni pritisak > 90
mmHg ili kao dijastolni krvni pritisak povećan za > 10% u poređenju sa
početnom vrijednošću), u poređenju sa 27% pacijenata liječenih placebom;
ova razlika je bila statistički značajna.
Ciklosporin i takrolimus
Istovremena primjena NSAIL i ciklosporina ili takrolimusa može da poveća
nefrotoksično dejstvo ciklosporina i takrolimusa. Treba pratiti funkciju
bubrega kada se kombinuje celekoksib sa bilo kojim od ovih ljekova.
Acetilsalicilna kiselina
Celekoksib se može primijeniti sa malim dozama acetilsalicilne kiseline,
ali on nije zamjena za acetilsalicilnu kiselinu u kardiovaskularnoj
profilaksi. U objavljenim ispitivanjima, kao i sa drugim ljekovima NSAIL
grupe, pokazao se povećan rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili
drugih gastrointestinalnih komplikacija u poređenju sa upotrebom
celekoksiba samostalno, kada je korišćen istovremeno sa malim dozama
acetilsalicine kiseline (vidjeti dio 5.1).
Farmakokinetičke interakcije
Dejstva celekoksiba na druge ljekove
CYP2D6 inhibicija
Celekoksib je inhibitor enzima CYP2D6. Koncentracije u plazmi ljekova
koji su supstrati ovog enzima mogu da se povećaju kada se istovremeno
koristi celekoksib. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su
antidepresivi (triciklični i SSRI), neuroleptici, antiaritmici itd. Može
biti potrebna redukcija individualno titrirane doze CYP2D6 supstrata
kada se započne terapija celekoksibom, ili povećanje doze ako se
terapija celekoksibom prekine.
Istovremena primjena celekoksiba u dozi od 200 mg dva puta dnevno je
dovela do povećanja koncentracije dekstrometorfana u plazmi 2,6 puta, i
koncentracije metoprolola u plazmi 1,5 puta (supstrati za CYP2D6). Ova
povećanja su posljedica celekoksib inhibicije metabolizma supstrata za
CYP2D6.
CYP2C19 inhibicija
In vitro ispitivanja su pokazala mali potencijal celekoksiba da inhibira
metabolizam katalizovan putem CYP2C19. Klinički značaj ovih nalaza iz in
vitro uslova nije poznat. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem
CYP2C19 su diazepam, citalopram i imipramin.
Metotreksat
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom celekoksib nema statistički
značajno dejstvo na farmakokinetiku (plazma ili renalni klirens)
metotreksata (u reumatološkim dozama). Međutim, potrebna je adekvatno
praćenje toksičnosti metotreksata ukoliko se ova dva lijeka kombinuju.
Litijum
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena celekoksiba od 200 mg dva
puta dnevno sa 450 mg litijuma dva puta dnevno dovela je do prosječnog
povećanja C_(max) od 16% i površine ispod krive (AUC) od 18% za litijum.
Zato pacijente na terapiji litijumom treba pažljivo pratiti kada se
celekoksib uvodi ili povlači.
Oralni kontraceptivi
U studiji interakcije celekoksib nije imao klinički značajna dejstva na
farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (1 mg noretisterona/35 μg
etinilestradiola).
Glibenklamid/tolbutamid
Celekoksib ne utiče na farmakokinetiku tolbutamida (supstrat CYP2C9) ni
glibenklamida u klinički značajnoj mjeri.
Dejstva drugih ljekova na celekoksib
CYP2C9 spori metabolizatori
Kod pojedinaca koji su spori metabolizatori CYP2C9 i pokazuju povećanu
sistemsku izloženost celekoksibu, istovremena terapija sa inhibitorima
CYP2C9 kao što je flukonazol, može da dovede do daljeg povećanja
izloženosti celekoksibu. Ove kombinacije treba izbjegavati kod poznatih
sporih metabolizatora CYP2C9 (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
CYP2C9 inhibitori i induktori
Pošto se celekoksib prije svega metaboliše putem CYP2C9, treba
primjenjivati polovinu preporučene doze kod pacijenata koji dobijaju
flukonazol. Istovremena primjena pojedinačne doze od 200 mg celekoksiba
i 200 mg flukonazola, snažnog inhibitora CYP2C9, jednom dnevno, dovela
je do prosječnog povećanja vrijednosti Cmax od 60% i AUC od 130% za
celekoksib. Istovremena primjena induktora CYP2C9 kao što su rifampicin,
karbamazepin i barbiturati može da smanji koncentraciju celekoksiba u
plazmi.
Ketokonazol i antacidi
Nije primijećeno da ketokonazol ili antacidi utiču na farmakokinetiku
celekoksiba.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije su sprovođene samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama (pacovi i kunići) pokazala su reproduktivnu
toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno uticati na trudnoću.
Podaci iz epidemioloških ispitivanja ukazuju na povećani rizik od
spontanog pobačaja nakon korištenja inhibitora sinteze prostaglandina u
ranoj trudnoći. Potencijalni rizik kod ljudi u trudnoći nije poznat, ali
se ne može isključiti. Celekoksib, kao i drugi ljekovi koji inhibiraju
sintezu prostaglandina, može da izazove inertnost uterusa i prerano
zatvaranje duktusa arteriozusa tokom posljednjeg trimestra.
Primjena NSAIL (uključujući i celekoksib) tokom drugog ili trećeg
trimestra trudnoće može dovesti do renalne disfunkcije fetusa koja može
dovesti do smanjenja količine amnionske tečnosti ili oligohidramnioze
kod teških slučajeva. Navedena dejstva se javljaju ubrzo nakon primjene
lijeka i često su reverzibilna nakon obustave upotrebe.
Celekoksib je kontraindikovan u trudnoći i kod žena koje žele da
zatrudne (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Ako žena ostane u drugom stanju
tokom terapije, terapija celekoksibom se mora prekinuti.
Dojenje
Celekoksib se izlučuje u mlijeko kod ženki pacova u laktaciji, u
koncentracijama sličnim onima u plazmi. Primjena celekoksiba kod
ograničenog broja žena koje su dojile, pokazala je veoma nisku
koncentraciju celekoksiba u mlijeku majke. Žene koje uzimaju celekoksib
ne treba da doje bebu.
Plodnost
Na osnovu mehanizma djelovanja, primjena NSAIL uključujući celekoksib,
može odložiti ili spriječiti rupturu folikula jajnika, što je kod nekih
žena povezano sa reverzibilnom neplodnošću.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Aclexa može u manjoj mjeri uticati na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji za vrijeme
terapije celekoksibom osjete nesvjesticu, vrtoglavicu ili pospanost, ne
treba da upravljaju motornim vozilima i rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su nabrojane prema sistemima organa i klasifikovane
prema učestalosti u Tabeli 1, a zasnovane su na podacima iz sljedećih
izvora:
- Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata sa osteoartritisom i kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa incidencom većom od 0,01% i
većom od one koja je zabilježena za placebo tokom 12 kliničkih
ispitivanja kontrolisanih placebom i/ili aktivnom supstancom, u
tajanju do12 nedjelja, sa dnevnim dozama celekoksiba od 100 mg do 800
mg. U dodatnim ispitivanjima u kojima je kao komparator bio
neselektivni NSAIL, približno 7400 pacijenata sa artritisom liječeno
je celekoksibom u dnevnim dozama do 800 mg, uključujući približno 2300
pacijenta liječenih 1 godinu ili duže. Neželjene reakcije primijećene
sa celekoksibom u ovim dodatnim ispitivanjima bile su u skladu sa
neželjenim reakcijama kod pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim
artritisom nabrojanim u Tabeli 1.
- Neželjene reakcije zabilježene sa incidencom većom nego kod placeba,
kod ispitanika liječenih celekoksibom od 400 mg dnevno u dugoročnim
ispitivanjima prevencije polipa u trajanju do 3 godine (ispitivanja
APC (Adenoma Prevention with Celecoxib - prevencija adenoma sa
celekoksibom) i PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps -
prevencija spontanih adenomatoznih polipa); vidjeti dio 5.1.
Kardiovaskularna bezbjednost – dugoročna ispitivanja koja su
obuhvatila pacijente sa sporadičnim adenomatoznim polipima).
- Neželjene reakcije na lijek iz postmarketinškog perioda, koje su
spontano prijavljivane, a u kom se procjenjuje da je > 70 miliona
pacijenta bilo liječeno celekoksibom (različite doze, trajanja i
indikacije). Iako su ova neželjena dejstva evidentirana nakon puštanja
lijeka u promet, korišteni su podaci iz ispitivanja kako bi se
ustanovila njihova učestalost. Učestalost se zasniva na kumulativnim
meta-analizama podataka iz ispitivanja kod 38102 pacijenta.
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije celekosibom
razvrstana su po učestalosti u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- veoma rijetko (< 1/10.000),
- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Neželjena dejstva na lijek u kliničkim ispitivanjima
celekoksiba i postmarketinškom periodu (po MedDRA terminologiji)^(1,2)
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Učestalost neželjenih dejstava |
| klasifikacija | |
| sistema organa | |
| +---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
+:================+:==============+:================+:===============+:================+:================+:============+
| Infekcije i | | sinuzitis, | | | | |
| | | | | | | |
| infestacije | | infekcije | | | | |
| | | | | | | |
| | | gornjeg | | | | |
| | | | | | | |
| | | respiratornog | | | | |
| | | | | | | |
| | | trakta, | | | | |
| | | | | | | |
| | | faringitis, | | | | |
| | | | | | | |
| | | infekcije | | | | |
| | | | | | | |
| | | urinarnog | | | | |
| | | | | | | |
| | | trakta | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | | anemija | leukopenija, | pancitopenija⁴ | |
| | | | | | | |
| nivou krvi i | | | | trombocito- | | |
| | | | | | | |
| limfnog | | | | penija | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Imunološki | | preosjetljivost | | | anafilaktički | |
| | | | | | šok⁴, | |
| poremećaji | | | | | anafilaktička | |
| | | | | | | |
| | | | | | reakcija⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | | hiperkalemija | | | |
| | | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Psihijatrijski | | nesanica | anksioznost, | konfuzna | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | depresija, | stanja, | | |
| | | | | | | |
| | | | malaksalost | halucinacije⁴ | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | vrtoglavica, | cerebralni | ataksija, | intrakranijalna | |
| | | | | | | |
| nervnog | | hipertonija, | infarkt¹, | promjena | hemoragija | |
| | | | | | | |
| sistema | | glavobolja⁴ | parestezija, | ukusa | (uključujući | |
| | | | | | | |
| | | | somnolencija | | fatalnu | |
| | | | | | | |
| | | | | | intrakranijalnu | |
| | | | | | | |
| | | | | | hemoragiju)⁴ | |
| | | | | | | |
| | | | | | aseptični | |
| | | | | | | |
| | | | | | meningitis⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | epilepsija | |
| | | | | | | |
| | | | | | (pogoršanje | |
| | | | | | | |
| | | | | | epilepsije) ⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | ageuzija⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | anosmija⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | | zamućeni | okularna | okluzija | |
| | | | | | | |
| nivou oka | | | vid, | hemoragija⁴ | retinalne | |
| | | | | | | |
| | | | konjunktivi | | arterije ili | |
| | | | | | | |
| | | | tis⁴ | | vene⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | | tinitus, | | | |
| | | | | | | |
| nivou uha i | | | hipoakuzis¹ | | | |
| | | | | | | |
| centra za | | | | | | |
| | | | | | | |
| ravnotežu | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Kardiološki | | infarkt | insuficijen | aritmija⁴ | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | miokarda¹ | cija srca, | | | |
| | | | | | | |
| | | | palpitacije, | | | |
| | | | | | | |
| | | | tahikardija | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Vaskularni | hipertenzija¹ | | | plućna | vaskulitis⁴ | |
| | | | | | | |
| poremećaji | (uključujući | | | embolija⁴, | | |
| | | | | | | |
| | pogoršanje | | | rumenilo | | |
| | | | | | | |
| | hipertenzije) | | | lica⁴ | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Respiratorni, | | rinitis, | bronhospa- | pneumonitis⁴ | | |
| | | | | | | |
| torakalni i | | kašalj, | zam⁴ | | | |
| | | | | | | |
| medijasti | | dispneja¹ | | | | |
| | | | | | | |
| nalni | | | | | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Gastrointesti | | mučnina⁴, | opstipacija, | gastrointe | | |
| | | | | | | |
| nalni | | bol u | gastritis, | stinalna | | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | abdomenu, | stomatitis, | hemoragija^(4;) | | |
| | | | | | | |
| | | dijareja, | gastrointesti- | duodenalne, | | |
| | | | | | | |
| | | dispepsija, | nalno | gastrične, | | |
| | | | | | | |
| | | nadimanje, | zapaljenje | ezofagealne, | | |
| | | | | | | |
| | | povraćanje¹, | (uključujući | intestinalne | | |
| | | | | | | |
| | | disfagija¹ | pogoršanje | ulceracije i | | |
| | | | | | | |
| | | | gastrointesti | ulceracije | | |
| | | | | | | |
| | | | nalnog | kolona; | | |
| | | | | | | |
| | | | zapaljenja), | intestinalna | | |
| | | | | | | |
| | | | eruktacije | perforacija; | | |
| | | | | | | |
| | | | | ezofagitis, | | |
| | | | | | | |
| | | | | melena; | | |
| | | | | | | |
| | | | | pankreatitis, | | |
| | | | | | | |
| | | | | kolitis⁴ | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Hepatobilijarni | | | poremećaji | hepatitis⁴ | insuficijencija | |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | funkcije | | jetre (ponekad | |
| | | | | | | |
| | | | jetre, | | fatalna ili | |
| | | | | | koja | |
| | | | povećani | | | |
| | | | | | zahtijeva | |
| | | | enzimi jetre | | | |
| | | | | | transplantaciju | |
| | | | (uključujući | | | |
| | | | | | jetre) ⁴, | |
| | | | SGOT i | | | |
| | | | | | fulminantni | |
| | | | SGPT) | | | |
| | | | | | hepatitis | |
| | | | | | (nekad | |
| | | | | | | |
| | | | | | sa fatalnim | |
| | | | | | | |
| | | | | | ishodom) ⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | nekroza jetre⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | holestaza⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | holestatski | |
| | | | | | | |
| | | | | | hepatitis⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | žutica⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | osip, | urtikarija, | angioedem⁴, | eksfolijativni | |
| | | | | | | |
| nivou kože i | | pruritus | ekhimoza⁴ | alopecija, | dermatitis⁴, | |
| | | | | | | |
| potkožnog | | (uključujući i | | fotosenzi- | multiformni | |
| | | | | | | |
| tkiva | | generalizovani | | tivnost | eritem⁴, | |
| | | pruritus) | | | Stivens- | |
| | | | | | Džonsonov | |
| | | | | | | |
| | | | | | sindrom⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | toksična | |
| | | | | | | |
| | | | | | epidermalna | |
| | | | | | | |
| | | | | | nekroliza⁴, | |
| | | | | | osip | |
| | | | | | | |
| | | | | | prouzrokovan | |
| | | | | | | |
| | | | | | ljekovima sa | |
| | | | | | | |
| | | | | | eozinofilijom i | |
| | | | | | | |
| | | | | | sistemskim | |
| | | | | | | |
| | | | | | simptomima | |
| | | | | | | |
| | | | | | (DRESS | |
| | | | | | | |
| | | | | | sindrom) ⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | akutna | |
| | | | | | | |
| | | | | | generalizovana | |
| | | | | | | |
| | | | | | egzantematska | |
| | | | | | | |
| | | | | | pustuloza | |
| | | | | | | |
| | | | | | (AGEP)⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | bulozne | |
| | | | | | | |
| | | | | | erupcije⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | artralgija⁴ | spazam | | miozitis⁴ | |
| | | | | | | |
| mišićno- | | | mišića | | | |
| | | | | | | |
| skeletnog, | | | (grčevi u | | | |
| | | | | | | |
| vezivnog i | | | nogama) | | | |
| | | | | | | |
| koštanog | | | | | | |
| | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na | | | povećan | akutna | tubulointer- | |
| | | | | | | |
| nivou | | | kreatinin u | insuficijen- | sticijalni | |
| | | | | | | |
| bubrega i | | | krvi, | cija bubrega⁴ | nefritis⁴, | |
| | | | | | | |
| urinarnog | | | povećanje | hiponatre- | nefrotički | |
| | | | | | | |
| sistema | | | uree u krvi | mija⁴ | sindrom⁴, | |
| | | | | | | |
| | | | | | glomerulo- | |
| | | | | | | |
| | | | | | nefritis sa | |
| | | | | | | |
| | | | | | minimalnim | |
| | | | | | | |
| | | | | | lezijama⁴ | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | | | menstrualni | | sterilnost |
| | | | | | | |
| reprodukti | | | | poremećaji⁴ | | kod žena |
| | | | | | | |
| vnog sistema i | | | | | | (smanjenje |
| | | | | | | |
| na nivou dojki | | | | | | fertiliteta |
| | | | | | | |
| | | | | | | kod žena)³ |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Opšti | | simptomi | edem lica, | | | |
| | | | | | | |
| poremećaji i | | slični gripu, | bol u | | | |
| | | | | | | |
| reakcije na | | periferni | grudima⁴ | | | |
| | | | | | | |
| mjestu | | edem/ | | | | |
| | | | | | | |
| primjene | | retencija | | | | |
| | | | | | | |
| lijeka | | tečnosti | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| Povrede, | | Povreda | | | | |
| | | | | | | |
| trovanja i | | (slučajne | | | | |
| | | | | | | |
| komplikacije | | povrede) | | | | |
| | | | | | | |
| nakon | | | | | | |
| | | | | | | |
| primjene | | | | | | |
| | | | | | | |
| lijeka | | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------------+----------------+-----------------+-----------------+-------------+
| | SGOT – serumska glutaminska oksalosirćetna transaminaza |
| | |
| | SGPT – serumska glutaminska piruvinska transaminaza |
| | |
| | ¹ Neželjene reakcije na lijek koje su se javile u ispitivanjima prevencije polipa, kod ispitanika |
| | koji su liječeni celekoksibom od 400 mg dnevno u 2 klinička ispitivanja u trajanju do 3 godine |
| | (ispitivanja APC i PreSAP). Nabrojane neželjene reakcije na lijek u ispitivanjima prevencije |
| | polipa su samo one koje su ranije bile prepoznate u postmarketinškom praćenju lijeka ili su se |
| | javljale češće nego u studijama sa artritisom. |
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | ² Osim toga, sljedeće prethodno nepoznate neželjene reakcije javile su se u ispitivanjima |
| | prevencije polipa, kod ispitanika liječenih celekoksibom od 400 mg dnevno u 2 klinička ispitivanja |
| | u trajanju do 3 godine (ispitivanja APC i PreSAP): |
| | |
| | Često: angina pektoris, sindrom nervoznih crijeva, nefrolitijaza, povećan kreatinin u krvi, |
| | benigna hiperplazija prostate, povećanje tjelesne mase. Povremeno: infekcija helikobakter, herpes |
| | zoster, erizipel, bronhopneumonija, labirintitis, infekcija desni, lipom, zamućenja u staklastom |
| | tijelu, hemoragija konjunktive, tromboza dubokih vena, disfonija, hemoroidna hemoragija, učestala |
| | stolica, ulceracija u ustima, alergijski dermatitis, ganglion, nokturija, vaginalna hemoragija, |
| | osjetljivost grudi, fraktura donjih udova, povećan natrijum u krvi. |
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | ³ Žene koje planiraju trudnoću nijesu bile obuhvaćene ispitivanjima tako da konsultovane baze |
| | podataka ispitivanja za učestalost ove pojave nema osnova. |
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | ⁴ Učestalost se zasniva na kumulativnim meta-analizama podataka iz ispitivanja nad 38102 |
| | pacijenta. |
+-----------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
U konačnim podacima (obrađenim) iz ispitivanja APC i PreSAP sa
pacijentima liječenim celekoksibom od 400 mg dnevno do 3 godine (zbirni
podaci iz oba ispitivanja; vidjeti dio 5.1 za rezultate pojedinačnih
ispitivanja), stopa češćeg javljanja nego kod placeba za infarkt
miokarda bila je 7,6 događaja na 1000 pacijenata (povremeno) i nije bilo
češćeg javljanja za moždani udar (tipovi nijesu diferencirani) u odnosu
na placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema kliničkog iskustva sa predoziranjem. Pojedinačne doze do 1200 mg i
višestruke doze do 1200 mg dva puta dnevno bile su primjenjivane kod
zdravih ispitanika tokom devet dana bez klinički značajnih neželjenih
dejstava. U slučaju sumnje na predoziranje, treba obezbijediti
odgovarajuću suportivnu medicinsku njegu npr. eliminacija sadržaja
želuca, klinički nadzor i, po potrebi, uvođenje simptomatske terapije.
Malo je vjerovatno da će dijaliza biti efikasan metod za uklanjanje
lijeka, zbog visokog vezivanja za proteine.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiinflamatorni i antireumatski ljekovi,
nesteroidni, koksibi
ATC kod: M01AH01
Mehanizam dejstva
Celekoksib je oralni, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2) sa
kliničkim doznim rasponom (200-400 mg dnevno). Nije bila primijećena
statistički značajna inhibicija COX-1 (procijenjena kao ex vivo
inhibicija formiranja tromboksana B2 [TxB2]) u ovom opsegu doza kod
zdravih dobrovoljaca.
Farmakodinamski efekti
Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Identifikovane
su dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koju se
pokazalo da se indukuje proinflamatornim stimulusima i pretpostavlja se
da je prvenstveno odgovorna za sintezu prostanoidnih medijatora bola,
inflamacije i temperature. COX-2 je takođe uključena u ovulaciju,
implantaciju i zatvaranje duktusa arteriozusa, regulaciju renalne
funkcije i funkcije centralnog nervnog sistema (indukcija groznice,
percepcija bola i kognitivna funkcija). Može imati i ulogu u
zacjeljivanju ulkusa. COX-2 je identifikovana u tkivima oko gastričnog
ulkusa kod ljudi, ali njen značaj u zacjeljivanju ulkusa nije utvrđen.
Razlika u antitrombocitnom djelovanju između nekih ljekova NSAIL grupe
koji inhibiraju COX-1, i COX-2 selektivnih inhibitora može biti klinički
značajna kod pacijenata sa tromboembolijskim reakcijama. COX-2
selektivni inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (i zato moguće
endotelnog) prostaciklina bez uticaja na tromboksan u trombocitima.
Celekoksib je diaril-supstituisani pirazol, hemijski sličan
nearilaminskim sulfonamidima (npr. tiazidi, furosemid), ali različit od
arilaminskih sulfonamida (npr. sulfametoksizol i drugi sulfonamidski
antibiotici).
Dozno-zavisno dejstvo na formiranje tromboksana B2 primijećeno je nakon
visokih doza celekoksiba. Međutim, kod zdravih dobrovoljaca, u malim
ispitivanjima višestrukih doza sa 600 mg dva puta dnevno (tri puta više
od najviše preporučene doze), celekoksib nije imao uticaja na agregaciju
trombocita i vrijeme krvarenja u poređenju sa placebom.
Klinička bezbjednost i efikasnost
U nekoliko kliničkih ispitivanja potvrđena je efikasnost i bezbjednost
kod osteoartritisa (OA), reumatoidnog artritisa (RA) i ankilozirajućeg
spondilitisa. Celekoksib je bio ispitivan u terapiji zapaljenja i bola
kod OA koljena i kuka kod približno 4200 pacijenata u placebo i
aktivno-kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 12 nedjelja. Takođe,
ispitivan je u terapiji zapaljenja i bola kod RA kod približno 2100
pacijenata u placebo i aktivno-kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do
24 nedjelje. Celekoksib u dnevnim dozama od 200 mg do 400 mg
obezbjeđivao je ublažavanje bola u roku od 24 sata nakon doziranja.
Celekoksib je ispitivan u simptomatskoj terapiji ankilozirajućeg
spondilitisa kod 896 pacijenata u placebo i aktivno-kontrolisanim
ispitivanjima u trajanju do 12 nedjelja. Celekoksib je u dozama od 100
mg dva puta dnevno, 200 mg jednom dnevno, 200 mg dva puta dnevno i 400
mg jednom dnevno u ovim ispitivanjima pokazao značajno poboljšanje bola,
globalne aktivnosti bolesti i funkcije kod ankilozirajućeg spondilitisa.
Pet randomizovanih dvostruko slijepih kontrolisanih ispitivanja
sprovedeno je sa uključenom planiranom endoskopijom gornjeg
gastrointestinalnog trakta kod približno 4500 pacijenata koji na početku
nijesu imali ulceraciju (doze celekoksiba od 50 mg - 400 mg dva puta
dnevno). U dvanaest nedjelja endoskopskih studija, celekoksib (100 - 800
mg dnevno) je bio povezan sa značajno nižim rizikom od gastroduodenalnog
ulkusa u poređenju sa naproksenom (1000 mg dnevno) i ibuprofenom (2400
mg dnevno). Podaci nijesu bili dosljedni u poređenju sa diklofenakom
(150 mg dnevno). U dva ispitivanja koja su trajala po 12 nedjelja,
procenat pacijenata sa endoskopskom gastroduodenalnom ulceracijom nije
bio značajno različit između placeba i celekoksiba od 200 mg dva puta
dnevno i 400 mg dva puta dnevno.
U prospektivnom ispitivanju dugotrajne bezbjednosti (u trajanju od 6 do
15 mjeseci, studija CLASS), 5800 pacijenata sa OA i 2200 pacijenata sa
RA dobijalo je celekoksib od 400 mg dva puta dnevno (4 puta i 2 puta
veće doze od preporučenih za OA i RA), ibuprofen od 800 mg tri puta
dnevno ili diklofenak od 75 mg dva puta dnevno (oba u terapijskim
dozama). Ukupno 22% uključenih pacijenata je istovremeno uzimalo male
doze acetilsalicilne kiseline (≤ 325 mg/dan), prije svega u svrhu
kardiovaskularne profilakse. U primarnom ishodu komplikovanih ulkusa
(definisani kao gastrointestinalno krvarenje, perforacija ili
opstrukcija) celekoksib se nije značajno razlikovao ni od ibuprofena ni
od diklofenaka pojedinačno. Takođe, za kombinovanu NSAIL grupu nije bilo
statistički značajne razlike za komplikovane ulkuse (relativni rizik
0,77, 95 % CI 0,41-1,46, na osnovu ukupnog trajanja ispitivanja). U
kombinovanim ishodima, komplikovanih i simptomatskih ulkusa, incidenca
je bila značajno niža u grupi sa celekoksibom u poređenju sa NSAIL
grupom, relativni rizik 0,66, 95% CI 0,45-0,97, ali ne i između
celekoksiba i diklofenaka. Kod onih pacijenata koji su istovremeno
uzimali celekoksib i male doze acetilsalicilne kiseline javila se 4 puta
veća stopa komplikovanog ulkusa u poređenju sa onima koji su uzimali
samo celekoksib. Incidenca klinički značajnog smanjenja hemoglobina (> 2
g/dl), potvrđenog ponovljenim analizama, bila je značajno niža kod
pacijenta koji su dobijali celekoksib u poređenju sa NSAIL grupom,
relativni rizik 0,29, 95% CI 0,17 - 0,48. Značajno niža incidenca ovih
događaja sa celekoksibom se zadržala sa primjenom acetilsalicilne
kiseline ili bez nje.
U prospektivnom randomiziranom ispitivanju bezbjednosti, u trajanju od
24 nedjelje, sa pacijentima koji su imali ≥ 60 godina ili su imali
gastroduodenalne ulkuse u anamnezi (isključeni su bili korisnici
acetilsalicilne kiseline), procenat pacijenata sa smanjenjem hemoglobina
(≥ 2 g/dl) i/ili hematokrita (≥ 10%) određenog ili pretpostavljenog GI
porijekla bio je niži kod pacijenata liječenih celekoksibom od 200 mg
dva puta dnevno (N = 2238) u poređenju sa pacijentima liječenim
diklofenakom SR od 75 mg dva puta dnevno plus omeprazol od 20 mg jednom
dnevno (N = 2246) (0,2% prema 1,1% za utvrđeno GI porijeklo, p = 0,004;
0,4% prema 2,4% za pretpostavljeno GI porijeklo, p = 0,0001). Stopa
kliničkih manifestacija GI komplikacija, kao što su perforacija,
opstrukcija ili hemoragija, bila je veoma niska, bez razlika između
terapijskih grupa (4-5 po grupi).
Kardiovaskularna bezbjednost – dugotrajna ispitivanja koja su obuhvatila
ispitanike sa sporadičnim adenomatoznim polipima
Dva ispitivanja koja su uključivala ispitanike sa sporadičnim
adenomatoznim polipima bila su sprovedena sa celekoksibom tj. studija
APC (Adenoma Prevention with Celecoxib - prevencija adenoma sa
celekoksibom) i studija PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous
Polyps - prevencija spontanih adenomatoznih polipa). U studiji APC
javilo se povećanje vezano za dozu u složenom ishodu kardiovaskularne
smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara (utvrđenih) sa celekoksibom
u poređenju sa placebom tokom 3 godine terapije. U studiji PreSAP nije
dokazano statistički značajno povećanje rizika istog složenog ishoda.
U studiji APC, relativni rizici u poređenju sa placebom za složeni cilj
(utvrđen) kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara
bili su 3,4 (95% CI 1,4 - 8,5) sa celekoksibom od 400 mg dva puta dnevno
i 2,8 (95% CI 1,1 - 7,2) sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno.
Kumulativne stope za ovaj složeni ishod tokom 3 godine bile su 3,0%
(20/671 ispitanika) i 2,5% (17/685 ispitanika), u poređenju sa 0,9%
(6/679 ispitanika) za placebo. Povećanja u grupama sa obije doze
celekoksiba u poređenju sa placebom javila su se uglavnom zbog povećane
incidence infarkta miokarda.
U studiji PreSAP, relativni rizik u poređenju sa placebom kod istog
složenog ishoda (utvrđen) bio je 1,2 (95% CI 0,6 - 2,4) sa celekoksibom
od 400 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom. Kumulativne stope za
ovaj složeni cilj tokom 3 godine bile su 2,3% (21/933 ispitanika) i 1,9%
(12/628 ispitanika). Incidenca infarkta miokarda (utvrđeno) bila je 1,0%
(9/933 ispitanika) sa celekoksibom od 400 mg jednom dnevno i 0,6% (4/628
ispitanika) sa placebom.
Podaci iz trećeg dugotrajnog ispitivanja ADAPT (The Alzheimer's Disease
Anti-inflammatory Prevention Trial – antiinflamatorna prevencija kod
Alchajmerove bolesti), nijesu pokazali značajno povećanje
kardiovaskularnog rizika sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno, u
poređenju sa placebom. Relativni rizik u poređenju sa placebom za slični
složeni ishod (KV smrt, infarkt miokarda, moždani udar) bio je 1,14 (95%
CI 0,61 - 2,15) sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno. Incidenca
infarkta miokarda bila je 1,1% (8/717 ispitanika) sa celekoksibom od 200
mg dva puta dnevno i 1,2% (13/1070 ispitanika) sa placebom.
Prospektivna randomizirana procjena ukupne sigurnosti celekoksiba u
poređenju sa ibuprofenom ili naproksenom (PRECISION)
PRECISION ispitivanje je bilo dvostruko slijepo ispitivanje
kardiovaskularne sigurnosti kod pacijenata sa osteoartritisom (OA) ili
reumatoidnim artritisom (RA) ili sa visokim rizikom za kardiovaskularne
bolesti, u kojem je upoređivan celekoksib (200-400 mg dnevno) s
naproksenom (750-1000 mg dnevno) i ibuprofenom (1800-2400 mg) dnevno.
Primarni ishod, engl. Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), bio
je nezavisno utvrđen kompozit kardiovaskularne smrti (uključujući
hemoragičnu smrt), nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog
udara. Za evaluaciju neinferiornosti, ispitivanje je planirano sa 80%
efikasnosti. Kako bi se zaštitio digestivni trakt, svim ispitanicima je
propisan open-label esomeprazol (20-40 mg). Pacijentima koji su uzimali
aspirin u malim dozama dopušteno je da nastave terapiju, a na početku
gotovo polovina ispitanika je uzimala aspirin. Sekundarni i tercijarni
ishodi uključuju kardiovaskularne, gastrointestinalne i bubrežne ishode.
Prosječna podijeljena doza iznosila je 209±37 mg/dan za celekoksib,
2045±246 za ibuprofen i 852±103 za naproksen.
Što se tiče primarnog ishoda, celekoksib je, u poređenju sa naproksenom
ili ibuprofenom, ispunio sva
četiri unaprijed navedena zahtjeva za neinferiornost, vidjeti Tabelu 2.
Ostali nezavisno utvrđeni sekundarni i tercijarni ishodi uključuju
kardiovaskularne, gastrointestinalne i
bubrežne ishode. Dodatno, sprovedena je četvoromjesečna podstudija sa
fokusom na uticaj ova tri lijeka
na krvni pritisak mjeren uz ambulantni nadzor.
Tabela 2. Primarna analiza APTC identifikovanih kompozitnih ishoda
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Analiza podataka ispitanika predviđenih za liječenje (engl. Intent-ToTreat |
| Analysis, ITT, tokom 30 mjeseci) |
+:===================+:===================+:===================+====================+
| | celekoksib 100-200 | ibuprofen 600-800 | naproksen 375-500 |
| | mg dva puta dnevno | mg tri puta dnevno | mg |
| | | | |
| | | | dva puta dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 8072 | 8040 | 7969 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici sa | 188 (2,3%) | 218 (2,7%) | 201 (2,5%) |
| događajima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poređenje parova | celekoksib vs. | celekoksib vs. | ibuprofen vs. |
| | naproksen | ibuprofen | naproksen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HR (95% CI) | 0,93 (0,76, 1,13) | 0,86 (0,70, 1,04) | 1,08 (0,89, 1,31) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Modifikovana analiza podataka ispitanika predviđenih za liječenje (mITT, na |
| liječenju tokom 43 mjeseca) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | celekoksib 100-200 | ibuprofen 600-800 | naproksen 375-500 |
| | mg dva puta dnevno | mg | mg |
| | | | |
| | | tri puta dnevno | dva puta dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 8030 | 7990 | 7933 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitanici sa | 134 (1,7%) | 155 (1,9%) | 144 (1,8%) |
| događajima | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poređenje parova | celekoksib vs. | celekoksib vs. | ibuprofen vs. |
| | naproksen | ibuprofen | naproksen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HR (95% CI) | 0,90 (0,72, 1,14) | 0,81 (0,64, 1,02) | 1,12 (0,889, 1,40) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Rezultati su sveukupno bili brojčano slični u grupama koje su primale
celekoksib i komparativnim grupama za sekundarne i tercijarne ishode, pa
sveukupno nije bilo neočekivanih sigurnosnih nalaza.
Uzimajući sveukupno, ispitivanje PRECISION pokazuje da je celekoksib u
najnižoj odobrenoj dozi od 100 mg dva puta dnevno neinferioran u odnosu
na ibuprofen doziran u rasponu od 600 mg do 800 mg tri puta dnevno ili
naproksen doziran u rasponu od 375 mg do 500 mg dva puta dnevno, s
obzirom na kardiovaskularne neželjene efekte. Budući da su
kardiovaskularni rizici grupe NSAIL ljekova, uključujući koksibe, dozno
zavisni, rezultati za celekoksib u dozi od 200 mg dnevno ne mogu se kod
kompozitnog kardiovaskularnog ishoda ekstrapolirati na režim doziranja
većih doza celekoksiba.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Celekoksib se dobro resorbuje, dostižući maksimalnu koncentraciju u
plazmi za približno 2-3 sata. Uzimanje lijeka sa hranom (obrok sa
visokim sadržajem masnoća) usporava resorpciju celekoksiba za oko 1 sat
(T_(max) oko 4 sata) i povećava bioraspoloživost za oko 20%.
Kod zdravih odraslih dobrovoljaca, ukupna sistemska izloženost (AUC)
celekoksibu je bila jednaka kada je celekoksib bio primijenjen kao
intaktna kapsula ili kada je sadržaj kapsule pomiješan sa kašom od
jabuke. Nije bilo značajnih promjena u C_(max), T_(max) ili T_(1/2)
nakon primjene sadržaja kapsule sa kašom od jabuke.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je oko 97% pri terapijskim koncentracijama
u plazmi, a lijek se pretežno ne vezuje za eritrocite.
Biotransformacija
Metabolizmom celekoksiba prije svega posreduje citohrom P450 2C9. Tri
metabolita, koji nijesu aktivni kao COX-1 ili COX-2 inhibitori,
otkriveni su u ljudskoj plazmi tj. primarni alkohol, odgovarajuća
karboksilna kiselina i njen glukuronidni konjugat.
Aktivnost citohroma P450 2C9 smanjena je kod pojedinaca sa genetskim
polimorfizmom koji dovodi do smanjene aktivnosti enzima, kao kod
homozigota za CYP2C9*3 polimorfizam.
U farmakokinetičkom ispitivanju celekoksiba od 200 mg, primijenjenog
jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca, sa genotipovima ili CYP2C9*1/*1,
CYP2C9*1/*3 ili CYP2C9*3/*3, prosječne vrijednosti za C_(max) i AUC₀₋₂₄
celekoksiba u 7. danu bile su približno 4 puta i 7 puta veće, kod
ispitanika sa genotipom CYP2C9*3/*3 u poređenju sa drugim genotipovima.
U tri odvojena ispitivanja pojedinačne doze, u koje je bilo uključeno
ukupno 5 ispitanika sa genotipom CYP2C9*3/*3, vrijednost AUC₀₋₂₄ za
pojedinačnu dozu povećana je približno 3 puta u poređenju sa normalnim
metabolizatorima. Procjenjuje se da je učestalost homozigotnog *3/*3
genotipa 0,3-1,0% među različitim etničkim grupama.
Kod pacijenata za koje se zna ili se sumnja da su slabi metabolizatori
CYP2C9 na osnovu ranije istorije/iskustva sa drugim supstratima CYP2C9,
treba pažljivo primjenjivati celekoksib (vidjeti dio 4.2).
Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetskim
parametrima celekoksiba između starijih Afroamerikanaca i bijelaca.
Koncentracija celekoksiba u krvi se otprilike 100% povećava kod starijih
žena (> 65 godina).
Oštećenje jetre
U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata
sa blagim oštećenjem jetre javilo se prosječno povećanje vrijednosti
C_(max) od 53% i AUC od 26% za celekoksib. Odgovarajuće vrijednosti kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre bile su 41% i 146%. Metabolički
kapacitet kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem je bio najviše
u korelaciji sa njihovim vrijednostima albumina. Terapiju treba započeti
polovinom preporučene doze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre
(sa serumskim albuminom 25-35 g/l). Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre
(serumski albumin < 25 g/l) nijesu ispitivani i celekoksib je
kontraindikovan u ovoj grupi pacijenata.
Oštećenje bubrega
Postoji malo iskustva sa primjenom celekoksiba kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega. Farmakokinetika celekoksiba nije bila ispitivana kod
pacijenata sa oštećenjem bubrega, ali nije vjerovatno da bi ona mogla
biti značajno izmijenjena kod ovih pacijenata. Stoga se preporučuje
oprez pri liječenju pacijenata sa oštećenjem bubrega. Kod teškog
oštećenja bubrega ovaj lijek je kontraindikovan.
Eliminacija
Celekoksib se uglavnom eliminiše metabolisanjem. Manje od 1% doze se
ekskretuje nepromijenjeno urinom. Interindividualni varijabilitet može
biti i desetostruk. Celekoksib ima farmakokinetičke osobine nezavisne od
doze i vremena u okviru terapijskih doza. Poluvrijeme eliminacije mu je
8-12 sati. Ravnotežna koncentracija u krvi dostiže se tokom petodnevnog
liječenja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o bezbjednosti (na osnovu konvencionalnih studija
toksičnosti ponovljenih doza, mutagenosti ili karcinogenosti) nijesu
pokazali posebne opasnosti po ljude, osim onih navedenih u djelovima
4.4, 4.6 i 5.1.
Primjena celekoksiba u oralnoj dozi ≥ 150 mg/kg/dan kod kunića u
organogenezi (otprilike dvostruka izloženost ljudi pri 200 mg dva puta
dnevno, mjereno preko AUC₀₋₂₄), je dovela do povećane incidence
ventrikularnog septalnog defekta (rijetko) i promjena fetusa (spojena
rebra, srasli i deformisani segmenti grudne kosti (sternebrae)).
Dozno-zavisno povećane dijafragmalne hernije su primijećene kada se kod
pacova primjenjivao celekoksib u oralnoj dozi ≥ 30 mg/kg/dan tokom
organogeneze (otprilike šestostruka izloženost ljudi na osnovu AUC₀₋₂₄
prilikom primjene 200 mg dva puta dnevno). Ova dejstva su očekivana
nakon inhibicije sinteze prostaglandina. Kod pacova, izloženost
celekoksibu tokom ranog embrionalnog razvoja je dovela do
preimplantacionog i postimplantacionog gubitka embriona, i smanjenog
embrio/fetalnog preživljavanja.
Celekoksib se izlučuje u mlijeko kod pacova. U perinatalnom i
postnatalnom ispitivanju sa pacovima, primijećena je toksičnost kod
mladunaca.
U dvogodišnjim studijama toksičnosti bilo je zabilježeno povećanje
neadrenalne tromboze kod mužjaka pacova pri visokim dozama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro kapsule:
Laktoza monohidrat
Povidon K30
Kroskarmeloza natrijum
Natrijum laurilsulfat
Magnezijum stearat (E572)
Omotač kapsule:
Želatin (E441)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za 200 mg kapsule, tvrde
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3
blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvdih) i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Aclexa, kapsula, tvrda, 100 mg, blister, 30 kapsula, tvrdih:
2030/25/1659 - 4922
Aclexa, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 30 kapsula, tvrdih:
2030/25/1660 - 4923
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.04.2018. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 07.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine