Abraxane uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Abraxane^(®), prašak za disperziju za infuziju, 100 mg (5 mg/ml) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pakovanje: ukupno 1 bočica staklena, 1 x 100 mg |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Celgene Europe Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, Middlesex, |
| | UB11 1DB, Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Amicus Phama d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

1. NAZIV LIJEKA

Abraxane 100 mg (5 mg/ml) prašak za disperziju za infuziju

INN: paklitaksel

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka bočica sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za
albumin.

Nakon rekonstitucije, svaki ml disperzije sadrži 5 mg paklitaksela u
obliku nanočestica vezanih za albumin.

Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za disperziju za infuziju.

Rekonstituisana disperzija ima pH od 6-7,5 i osmolalnost od 300-360
mOsm/kg.

Prašak je bijele do žute boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Abraxane je indikovan kao monoterapija za liječenje metastatskog
karcinoma dojke kod odraslih bolesnika koji nijesu reagovali na prvu
liniju liječenja za metastatsku bolest i kod kojih nije indikovana
standardna terapija antraciklinima (vidjeti odjeljak 4.4).

Lijek Abraxane je indikovan u kombinaciji sa gemcitabinom kao prva
linija liječenja kod odraslih bolesnika sa metastatskim adenokarcinomom
pankreasa.

Lijek Abraxane je indikovan u kombinaciji sa karboplatinom kao prva
linija liječenja nemikrocelularnog karcinoma pluća kod odraslih
bolesnika koji nijesu kandidati za potencijalno kurativni hirurški
zahvat i/ili terapiju zračenjem.

4.2. Doziranje i način primjene

Lijek Abraxane se smije primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanog
onkologa na odjeljenjima koja su specijalizovana za primjenu
citotoksičnih agenasa. Ne smije biti zamjena za druge formulacije
paklitaksela, niti se druge formulacije paklitaksela smiju zamjenjivati
lijekom Abraxane.

Doziranje

Karcinom dojke

Preporučena doza lijeka Abraxane iznosi 260 mg/m², primijenjena
intravenski tokom 30 minuta, svake 3 nedjelje.

Prilagođavanje doze tokom liječenja karcinoma dojke

Bolesnicima kod kojih se javi teška neutropenija (broj neutrofila < 500
ćelija/mm³ tokom nedjelju dana ili duže) ili teška senzorna neuropatija
tokom liječenja lijekom Abraxane, treba smanjiti dozu na 220 mg/m² u
narednim ciklusima liječenja. U slučaju ponavljanja teške neutropenije
ili teške senzorne neuropatije potrebno je dodatno smanjiti dozu na 180
mg/m². Abraxane se ne smije primjenjivati sve dok broj neutrofila ne
poraste na > 1500 ćelija/mm³.

Kod senzorne neuropatije stepena 3 potrebno je obustaviti liječenje do
oporavka na stepen 1 ili 2, i smanjiti dozu za sve naredne cikluse
liječenja.

Adenokarcinom pankreasa

Preporučena doza lijeka Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom iznosi
125 mg/m², primijenjena intravenski tokom 30 minuta 1., 8. i 15. dana
svakog 28-dnevnog ciklusa. Istovremena preporučena doza gemcitabina
iznosi 1000 mg/m², primijenjena intravenski tokom 30 minuta, odmah nakon
završene primjene lijeka Abraxane 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog
ciklusa.

Prilagođavanje doze tokom liječenja adenokarcinoma pankreasa

Tabela 1: Smanjivanje nivoa doza kod bolesnika sa adenokarcinomom
pankreasa

+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Nivo doze | Doza lijeka | Doza gemcitabina |
| | Abraxane (mg/m²) | (mg/m²) |
+=========================+:===================:+:===================:+
| Puna doza | 125 | 1000 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| 1. smanjenje nivoa doze | 100 | 800 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| 2. smanjenje nivoa doze | 75 | 600 |
+-------------------------+---------------------+---------------------+
| Ako je potrebno dalje | Prekinuti liječenje | Prekinuti liječenje |
| smanjivanje doze | | |
+-------------------------+---------------------+---------------------+

Tabela 2: Promjene doze zbog neutropenije i/ili trombocitopenije na
početku ciklusa ili tokom ciklusa kod bolesnika sa adenokarcinomom
pankreasa

+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Dan ciklusa | ABN | | Trombociti | Doza lijeka | Doza |
| | | | (ćelije/mm³) | Abraxane | gemcitabina |
| | (ćelije/mm³) | | | | |
+================+================+:==============:+================+:==============:+:==============:+
| 1.dan | < 1500 | ILI | < 100,000 | Odložiti doze do oporavka |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 8.dan | ≥ 500 ali < | ILI | ≥ 50,000 ali < | Smanjenje doza za 1 nivo |
| | 1000 | | 75,000 | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | < 500 | ILI | < 50,000 | Obustava doze |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 15. dan: Ako doze 8. dana nisu bile promijenjene: |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 15. dan | ≥ 500 ali < | ILI | ≥ 50,000 ali < | Primjena nivoa doza 8. dana i |
| | 1000 | | 75,000 | zatim faktora rasta bijelih |
| | | | | krvnih ćelija |
| | | | | |
| | | | | ILI |
| | | | | |
| | | | | smanjenje nivoa doza 8. dana za |
| | | | | 1 nivo |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | < 500 | ILI | < 50,000 | Obustava doze |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 15. dan: Ako su doze 8. dana bile smanjene: |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 15. dan | ≥ 1000 | I | ≥ 75,000 | Povratak na nivoe doza 1. dana |
| | | | | i zatim primjena faktora rasta |
| | | | | bijelih krvnih ćelija |
| | | | | |
| | | | | ILI |
| | | | | |
| | | | | liječenje istim dozama kao 8. |
| | | | | dana |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | ≥ 500 ali < | ILI | ≥ 50,000 ali < | Primjena nivoa doza 8. dana i |
| | 1000 | | 75,000 | zatim faktora rasta bijelih |
| | | | | krvnih ćelija |
| | | | | |
| | | | | ILI |
| | | | | |
| | | | | smanjenje nivoa doza 8. dana za |
| | | | | 1 nivo |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | < 500 | ILI | < 50,000 | Obustava doze |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 15. dan: Ako su doze 8. dana bile obustavljene: |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 15. dan | ≥ 1000 | I | ≥ 75,000 | Povratak na nivoe doza 1. dana |
| | | | | i zatim primjena faktora rasta |
| | | | | bijelih krvnih ćelija |
| | | | | |
| | | | | ILI |
| | | | | |
| | | | | smanjenje nivoa doza 1. dana za |
| | | | | 1 nivo |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | ≥ 500 ali < | ILI | ≥ 50,000 ali < | Smanjenje doza za 1 nivo i |
| | 1000 | | 75,000 | zatim primjena faktora rasta |
| | | | | bijelih krvnih ćelija |
| | | | | |
| | | | | ILI |
| | | | | |
| | | | | smanjenje nivoa doza 1. dana za |
| | | | | 2 nivoa |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| | < 500 | ILI | < 50,000 | Obustava doze |
+----------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+

Skraćenica: ABN = apsolutni broj neutrofila

Tabela 3: Promjene doza zbog drugih neželjenih reakcija na lijek kod
bolesnika sa adenokarcinomom pankreasa

+----------------------+--------------------------+--------------------------+
| Neželjena reakcija | Doza lijeka Abraxane | Doza gemcitabina |
| na lijek | | |
+:====================:+:========================:+:========================:+
| Febrilna | Obustava doza dok se groznica ne povuče i |
| neutropenija: | dostigne ABN ≥ 1500; nastaviti sa sljedećim nižim |
| | nivoom doza^(a) |
| stepena 3 ili 4 | |
+----------------------+--------------------------+--------------------------+
| Periferna | Obustava doza do | Primijeniti istu dozu |
| neuropatija: | poboljšanja | |
| | | |
| stepena 3 ili 4 | na ≤ stepen 1; | |
| | | |
| | nastaviti sa sljedećim | |
| | nižim nivoom doza^(a) | |
+----------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kožna toksičnost: | Smanjiti na sljedeći niži nivo doza^(a); |
| | |
| stepena 2 ili 3 | prekinuti liječenje ako su neželjena dejstva i |
| | dalje prisutna |
+----------------------+-----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalna | Obustaviti doze do poboljšanja na ≤ stepen 1; |
| toksičnost: | |
| | nastaviti sa sljedećim nižim nivoom doza^(a) |
| mukozitis ili | |
| dijareja stepena 3 | |
+----------------------+-----------------------------------------------------+

^(a)Za smanjenje nivoa doza vidjeti tabelu 1.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Preporučena doza lijeka Abraxane je 100 mg/m² primijenjena kao
intravenska infuzija tokom 30 minuta 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog
ciklusa. Preporučena doza karboplatina je PIK = 6 mg•min/ml, odmah nakon
završene primjene lijeka Abraxane, samo 1. dana svakog 21-dnevnog
ciklusa.

Prilagođavanje doze tokom liječenja nemikrocelularnog karcinoma pluća

Lijek Abraxane se ne smije primjenjivati 1.dana ciklusa sve dok
apsolutni broj neutrofila (ABN) ne bude ≥ 1500 ćelija/mm³ a broj
trombocita ≥ 100 000 ćelija/mm³. Pri svakoj sljedećoj nedjeljnoj dozi
lijeka Abraxane, bolesnici moraju imati vrijednosti ABN ≥ 500 ćelija/mm³
i trombocita > 50 000 ćelija/mm³, ili dozu treba obustaviti dok se broj
tih ćelija ne oporavi.

Kada brojevi ćelija dosegnu potrebne vrijednosti, sljedeće nedjelje
nastaviti sa dozom prema kriterijima navedenim u tabeli 4. Sljedeću dozu
smanjiti samo ako su ispunjeni kriterijumi iz tabele 4.

Tabela 4: Smanjivanje doza zbog hematoloških toksičnosti kod bolesnika
sa nemikrocelularnim karcinomom pluća

+----------------------------+---------+----------------+----------------+
| Hematološka toksičnost | Pojava | Doza lijeka | Doza |
| | | Abraxane | karboplatina |
| | | (mg/m²)¹ | |
| | | | (PIK |
| | | | mg•min/ml)¹ |
+============================+:=======:+:==============:+:==============:+
| Najniža vrijednost ABN | Prvi | 75 | 4,5 |
| <500/mm³ sa | put | | |
| neutropenijskom | | | |
| groznicom > 38°C | | | |
| | | | |
| ILI | | | |
| | | | |
| Odlaganje sljedećeg | | | |
| ciklusa zbog uporne | | | |
| neutropenije² (najniža | | | |
| vrijednost ABN <1500/mm³) | | | |
| | | | |
| ILI | | | |
| | | | |
| Najniža vrijednost ABN | | | |
| <500/mm³ tokom > 1 | | | |
| nedjelje | | | |
| +---------+----------------+----------------+
| | Drugi | 50 | 3,0 |
| | put | | |
| +---------+----------------+----------------+
| | Treći | Prekinuti liječenje |
| | put | |
+----------------------------+---------+----------------+----------------+
| Najniža vrijednost | Prvi | 75 | 4,5 |
| trombocita <50,000/mm³ | put | | |
| +---------+----------------+----------------+
| | Drugi | Prekinuti liječenje |
| | put | |
+----------------------------+---------+---------------------------------+

¹ Dozu lijeka Abraxane i karboplatina istovremeno smanjiti 1. dana
21-dnevnog ciklusa. Dozu lijeka Abraxane smanjiti 8. ili 15. dana
21-dnevnog ciklusa; dozu karboplatina smanjiti u sljedećem ciklusu.

² Najviše 7 dana poslije predviđenog 1. dana sljedećeg ciklusa.

U slučaju kožne toksičnosti stepena 2 ili 3, dijareje stepena 3 ili
mukozitisa stepena 3, liječenje prekinuti dok se toksičnost ne poboljša
na ≤ stepen 1, a zatim ponovno započeti liječenje prema smjernicama iz
tabele 5. Kod periferne neuropatije ≥ stepena 3, liječenje obustaviti do
poboljšanja na ≤ stepen 1. U idućim ciklusima, liječenje se može
nastaviti pri sljedećem nižem nivou doze prema smjernicama u tabeli 5.
Za svaku drugu nehematološku toksičnost stepena 3 ili 4, prekinuti
liječenje dok se toksičnost ne poboljša na ≤ stepen 2, a zatim liječenje
ponovno započeti prema smjernicama u tabeli 5.

Tabela 5: Smanjivanje doza zbog nehematoloških toksičnosti kod bolesnika
sa nemikrocelularnim karcinomom pluća

+----------------------------+---------+----------------+----------------+
| Nehematološka toksičnost | Pojava | Doza lijeka | Doza |
| | | Abraxane | karboplatina |
| | | (mg/m²)¹ | |
| | | | (PIK |
| | | | mg•min/ml)¹ |
+============================+:=======:+:==============:+:==============:+
| Kožna toksičnost stepena 2 | Prvi | 75 | 4,5 |
| ili 3 | put | | |
| | | | |
| Dijareja stepena 3 | | | |
| | | | |
| Mukozitis stepena 3 | | | |
| | | | |
| Periferna neuropatija ≥ | | | |
| stepena 3 | | | |
| | | | |
| Svaka druga nehematološka | | | |
| toksičnost stepena 3 ili 4 | | | |
| +---------+----------------+----------------+
| | Drugi | 50 | 3,0 |
| | put | | |
| +---------+----------------+----------------+
| | Treći | Prekinuti liječenje |
| | put | |
+----------------------------+---------+---------------------------------+
| Kožna toksičnost, dijareja | Prvi | Prekinuti liječenje |
| ili mukozitis stepena 4 | put | |
+----------------------------+---------+---------------------------------+

¹ Dozu lijeka Abraxane i karboplatina istovremeno smanjite 1. dana
21-dnevnog ciklusa. Dozu lijeka Abraxane smanjite 8. ili 15. dana
21-dnevnog ciklusa; dozu karboplatina smanjite u sljedećem ciklusu.

Posebne populacije

Bolesnici sa oštećenom funkcijom jetre

Kod bolesnika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin od >
1 do ≤ 1,5 x GGN i aspartat aminotransferaza [AST] ≤ 10 x GGN),
prilagođavanja doze nisu potrebna bez obzira na indikaciju. Liječenje
treba sprovoditi dozama jednakim onima za bolesnike sa normalnom
funkcijom jetre.

Za bolesnike sa metastatskim rakom dojke i bolesnike sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća i umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre (ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 5 x GGN i AST ≤ 10 x
GGN), preporuka je smanjiti dozu za 20%. Smanjena doza može se povećati
do doze za bolesnike sa normalnom funkcijom jetre ako se u najmanje dva
ciklusa pokaže da bolesnik podnosi liječenje (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.2).

Za bolesnike sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa koji imaju
umjereno do teško oštećenje funkcije jetre, nema dovoljno podataka koji
bi omogućili preporuke doza (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Za bolesnike kod kojih je ukupni bilirubin > 5 x GGN ili AST > 10 x GGN,
nema dovoljno podataka koji bi omogućili preporuke doza bez obzira na
indikaciju (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Bolesnici sa oštećenom funkcijom bubrega

Prilagođavanje početne doze lijeka Abraxane nije potrebno kod bolesnika
sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (procijenjeni
klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90 ml/min). Nema dovoljno podataka za
preporuku prilagođavanja doze lijeka Abraxane kod bolesnika sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega ili sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti
(procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti odjeljak 5.2).

Starije osobe

Nema preporuka za dodatno smanjenje doza kod bolesnika sa 65 i više
godina, osim onih koje se odnose na sve bolesnike.

Od 229 ispitanika koji su u randomizovanom ispitivanju primali lijek
Abraxane kao monoterapiju za karcinom dojke, 13% ih je imalo najmanje 65
godina, a < 2% je imalo 75 i više godina. Nije opažen znatno učestaliji
razvoj toksičnosti među bolesnicima starosti od najmanje 65 godina koji
su primali lijek Abraxane. Međutim, kasnija analiza sprovedena kod 981
bolesnika koji su primali lijek Abraxane kao monoterapiju za metastatski
karcinom dojke, od kojih su 15% imali ≥ 65 godina i 2% imali ≥ 75
godina, pokazala je veću incidencu epistakse, dijareje, dehidracije,
umora i perifernog edema kod bolesnika sa ≥ 65 godina.

U randomizovanom ispitivanju, od 421 bolesnika sa adenokarcinomom
pankreasa koji su primali lijek Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom,
41% bolesnika je imalo 65 i više godina, a 10% je imalo 75 i više
godina. Kod bolesnika sa 75 i više godina koji su primali lijek Abraxane
i gemcitabin, bila je veća incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava i
neželjenih dejstava koja su dovela do prekida liječenja (vidjeti
odjeljak 4.4). Bolesnike sa adenokarcinomom pankreasa koji imaju 75 i
više godina treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra
liječenje (vidjeti odjeljak 4.4).

Od 514 bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom pluća koji su u
randomizovanom ispitivanju primali lijek Abraxane u kombinaciji sa
karboplatinom, 31% je imalo 65 ili više godina, a 3,5% je imalo 75 ili
više godina. Događaji mijelosupresije, periferne neuropatije i
artralgije bili su češći kod bolesnika sa 65 ili više godina, u
poređenju sa bolesnicima mlađim od 65 godina. Iskustvo sa primjenom
lijeka Abraxane/karboplatina kod bolesnika sa 75 ili više godina je
ograničeno.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na osnovu podataka od 125
bolesnika sa uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici
koji imaju ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije
tokom prvog ciklusa liječenja.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Abraxane kod djece i adolescenata od 0
do 17 godina nije utvrđena. Nema relevantne primjene lijeka Abraxane u
pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog karcinoma dojke ili
adenokarcinoma pankreasa ili nemikrocelularnog karcinoma pluća.

Način primjene

Rekonstituisanu disperziju lijeka Abraxane primijeniti intravenski
koristeći komplet za infuziju opremljen filterom od 15 µm. Nakon
primjene, preporučuje se da se intravenska linija ispere rastvorom
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju, kako bi se osigurala
primjena cijele doze.

Za instrukcije o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti odjeljak
6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih
supstanci, navedenih u odjeljku 6.1.

Laktacija (vidjeti odjeljak 4.6).

Bolesnici s početnim brojem neutrofila < 1500 ćelija/mm³.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Lijek Abraxane je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih na albumin
koji može imati znatno drugačija farmakološka svojstva u poređenju s
drugim oblicima paklitaksela (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2). Ne smije se
zamjenjivati drugim oblicima paklitaksela, niti smije biti zamjena za
druge oblike paklitaksela.

Preosjetljivost

Prijavljene su rijetke pojave ozbiljnih reakcija preosjetljivosti,
uključujući vrlo rijetke anafilaktičke reakcije sa smrtnim ishodom. U
slučaju razvoja reakcije preosjetljivosti, potrebno je odmah prekinuti
upotrebu lijeka i započeti simptomatsko liječenje, a bolesniku se ne
smije ponovno u terapiju uvesti paklitaksel.

Hematologija

Supresija kostne srži (primarno neutropenija) se često javlja u
liječenju lijekom Abraxane. Neutropenija je toksičnost koja zavisi od
doze i isto tako toksičnost koja ograničava dozu. Tokom liječenja
lijekom Abraxane treba često kontrolisati broj krvnih ćelija. Ne smije
se nastaviti liječenje bolesnika narednim ciklusima lijeka Abraxane sve
dok broj neutrofila ne poraste na > 1500 ćelija/mm³, a broj trombocita
na > 100 000 ćeilja/mm³ (vidjeti odjeljak 4.2).

Neuropatija

Senzorna neuropatija se često javlja uz lijek Abraxane, iako je razvoj
ozbiljnih simptoma manje čest. Pojava senzorne neuropatije stepena 1 ili
2 obično ne zahtijeva smanjenje doze. Kada se lijek Abraxane primjenjuje
kao monoterapija, u slučaju razvoja senzorne neuropatije stepena 3,
liječenje treba obustaviti do oporavka na stepen 1 ili 2, nakon čega se
preporučuje smanjenje doze za sve naredne cikluse liječenja lijekom
Abraxane (vidjeti odjeljak 4.2). Kod primjene lijeka Abraxane u
kombinaciji sa gemcitabinom, u slučaju razvoja periferne neuropatije
stepena 3 ili višeg, lijek Abraxane treba obustaviti, a liječenje
gemcitabinom nastaviti u istoj dozi. Kada se periferna neuropatija
poboljša na stepen 0 ili 1, ponovno treba uvesti lijek Abraxane u
smanjenoj dozi (vidjeti odjeljak 4.2). Ako se kod primjene lijeka
Abraxane u kombinaciji sa karboplatinom razvije periferna neuropatija
stepena 3 ili više, liječenje se mora obustaviti do poboljšanja na
stepen 0 ili 1, iza čega slijedi smanjenje doze u svim sljedećim
ciklusima primjene lijeka Abraxane i karboplatina (vidjeti odjeljak
4.2).

Sepsa

Sepsa je prijavljena u stopi od 5% kod bolesnika sa ili bez neutropenije
koji su primali lijek Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom.
Komplikacije zbog postojećeg karcinoma pankreasa, naročito bilijarne
opstrukcije ili prisutnost bilijarnog stenta, ustanovljene su kao
značajan dodatni faktor. Ako bolesnik razvije groznicu (bez obzira na
broj neutrofila), treba započeti liječenje antibioticima širokog
spektra. U slučaju febrilne neutropenije, treba obustaviti lijek
Abraxane i gemcitabin dok se groznica ne povuče i dok se ne dostigne ABN
≥ 1500 ćelija/mm³, a potom nastaviti liječenje sa smanjenim nivoom doza
(vidjeti odjeljak 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis se razvio kod 1% bolesnika kada je lijek Abraxane
primjenjivan kao monoterapija, i kod 4% bolesnika kada je lijek Abraxane
primjenjivan u kombinaciji sa gemcitabinom. Sve bolesnike treba pažljivo
nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi
etiologija infekcije i nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa,
liječenje lijekom Abraxane i gemcitabinom treba trajno obustaviti i brzo
započeti sa odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti
odjeljak 4.2).

Oštećena funkcija jetre

Lijek Abraxane treba oprezno primjenjivati kod bolesnika sa oštećenom
funkcijom jetre, jer se toksičnost paklitaksela može povećati sa
slabljenjem funkcije jetre. Bolesnici sa oštećenom funkciom jetre mogu
biti u povećanom riziku za razvoj toksičnosti, naročito mijelosupresije;
takve bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja izrazite
mijelosupresije.

Abraxane se ne preporučuje kod bolesnika kod kojih je ukupni bilirubin >
5 x GGN ili AST > 10 x GGN. Dodatno, lijek Abraxane se ne preporučuje
kod bolesnika sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa i umjerenim do
teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 x GGN i AST ≤
10 x GGN) (vidjeti odjeljak 5.2).

Kardiotoksičnost

Primijećeni su rijetki slučajevi kongestivne srčane insuficijencije i
disfunkcije lijeve komore kod osoba koje primaju lijek Abraxane. Većina
tih osoba je bila prethodno izložena kardiotoksičnim ljekovima, kao što
su antraciklini, ili je imala već postojeću anamnezu bolesti srca. Stoga
ljekari treba pažljivo da prate pojavu srčanih tegoba kod bolesnika koji
primaju lijek Abraxane.

Metastaze u CNS

Efikasnost i bezbjednost lijeka Abraxane kod bolesnika sa metastazama u
centralnom nervnom sistemu (CNS) još nijesu ustanovljene. Metastaze u
CNS se obično ne mogu dobro kontrolisati primjenom sistemske
hemoterapije.

Gastrointestinalni simptomi

Ako nakon primjene lijeka Abraxane bolesnici osjećaju mučninu, povraćaju
i imaju dijareju, mogu biti liječeni uobičajenim antiemeticima i
ljekovima protiv dijareje.

Bolesnici koji imaju 75 i više godina

Za bolesnike koji imaju 75 i više godina, nije dokazana korist od
liječenja kombinacijom lijeka Abraxane i gemcitabina u poređenju sa
monoterapijom gemcitabinom. Kod vrlo starih bolesnika (≥ 75 godina) koji
su primali lijek Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom, bila je veća
incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su
dovela do prekida liječenja uključujući hematološke toksičnosti,
perifernu neuropatiju, smanjeni apetit i dehidraciju. Kod bolesnika sa
adenokarcinomom pankreasa koji imaju 75 i više godina, treba pažljivo
procijeniti njihovu sposobnost podnošenja lijeka Abraxane u kombinaciji
sa gemcitabinom, a naročito opšti status, komorbiditete i povećani rizik
od infekcija (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Drugo

Iako postoje ograničeni podaci, nije dokazana jasna korist u smislu
produženog opšteg preživljavanja kod bolesnika sa adenokarcinomom
pankreasa i normalnim nivoima CA 19-9 prije početka terapije lijekom
Abraxane i gemcitabinom (vidjeti odjeljak 5.1).

Erlotinib se ne smije primjenjivati zajedno sa lijekom Abraxane u
kombinaciji sa gemcitabinom (vidjeti odjeljak 4.5).

Ekscipijensi

Ovaj lijek sadrži manje od 1mmola natrijuma (23 mg) u 100 mg, odnosno
esencijalnog, „slobodnog“ natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Metabolizam paklitaksela je djelimično katalizovan izoenzimima citohroma
P450 CYP2C8 i CYP3A4 (vidjeti odjeljak 5.2). Stoga, pošto nije
sprovedeno farmakokinetičko ispitivanje interakcija ljekova, potreban je
oprez prilikom primjene paklitaksela istovremeno sa ljekovima za koje je
utvrđeno da inhibiraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (na primjer ketokonazol i
drugi imidazolni antifugalni agensi, eritromicin, fluoksetin,
gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i
nelfinavir), jer se toksičnost paklitaksela može povećati usljed veće
izloženosti paklitakselu. Istovremena primjena paklitaksela sa ljekovima
koji indukuju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (na primjer rifampicin,
karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) se ne preporučuje, zato
što efikasnost može biti kompromitovana zbog manje izloženosti
paklitakselu.

Paklitaksel i gemcitabin nemaju zajednički metabolički put. Klirens
paklitaksela primarno je određen metabolizmom posredovanim CYP2C8 i
CYP3A4 nakon čega slijedi bilijarna ekskrecija, dok se gemcitabin
inaktivira citidin deaminazom, nakon čega slijedi ekskrecija urinom.
Farmakokinetičke interakcije između lijeka Abraxane i gemcitabina kod
ljudi nisu procijenjene.

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je sa lijekom Abraxane i
karboplatinom kod bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom pluća. Nije
bilo klinički važnih farmakokinetičkih interakcija lijeka Abraxane i
karboplatina.

Lijek Abraxane je indikovan kao monoterapija za karcinom dojke, u
kombinaciji sa gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa ili u kombinaciji
sa karboplatinom za nemikrocelularni karcinom pluća (vidjeti odjeljak
4.1). Lijek Abraxane se ne smije primjenjivati u kombinaciji sa drugim
ljekovima protiv kancera.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom
liječenja, i do mjesec dana nakon završetka liječenja lijekom Abraxane.
Muškim bolesnicima liječenim lijekom Abraxane savjetuje se da ne začinju
dijete tokom liječenja, i do šest mjeseci nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Podaci o upotrebi paklitaksela u trudnoći kod ljudi su vrlo ograničeni.
Postoji sumnja da paklitaksel uzrokuje ozbiljne urođene defekte kada se
primjenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Lijek Abraxane se ne
smije primjenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje mogu da rađaju
a ne koriste efikasnu kontracepciju, osim ako kliničko stanje trudnice
ne zahtijeva liječenje paklitakselom.

Dojenje

Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mlijeko. Zbog
mogućih ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, lijek Abraxane je
kontraindikovan tokom laktacije. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme
trajanja liječenja.

Fertilitet

Lijek Abraxane je izazvao neplodnost kod muških pacova (vidjeti odjeljak
5.3). Muški bolesnici treba da potraže savjet o čuvanju sperme prije
početka liječenja, zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti koja može
nastati kao posljedica liječenja lijekom Abraxane.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Lijek Abraxane ima mali ili umjeren uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Lijek
Abraxane može izazvati neželjena dejstva kao što su umor (veoma često) i
vrtoglavica (često), koja mogu uticati na sposobnosti prilikom
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Bolesnike treba
savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama ako osjete
umor ili vrtoglavicu.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primjenom
lijeka Abraxane bila su neutropenija, periferna neuropatija,
artralgija/mijalgija i gastrointestinalni poremećaji.

Učestalosti neželjenih dejstava povezanih sa primjenom lijeka Abraxane
navedene su u tabeli 6 (Abraxane kao monoterapija) i u tabeli 7
(Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom) i tabeli 9 (Abraxane u
kombinaciji sa karboplatinom).

Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i <
1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000),
veoma rijetka (< 1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti neželjena
dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Karcinom dojke (lijek Abraxane primjenjen kao monoterapija)

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 6 navodi neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka Abraxane
u ispitivanjima u kojima je Abraxane davan bolesnicima kao monoterapija,
u bilo kojoj dozi i za bilo koju indikaciju (N = 789).

Tabela 6: Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima uz
bilo koju dozu lijeka Abraxane primjenjenog kao monoterapija

+--------------------+----------------------------------------------------+
| Infekcije i | Česta: infekcija, infekcija urinarnog trakta, |
| infestacije | folikulitis, infekcija gornjeg |
| | |
| | respiratornog trakta, kandidijaza, sinusitis |
| | |
| | Povremena: oralna kandidijaza, nazofaringits, |
| | celulitis, herpes simplex, virusna infekcija, |
| | pneumonija, infekcija povezana s kateterom, |
| | gljivična infekcija, herpes zoster, infekcija na |
| | mjestu injekcije, sepsa², neutropenijska sepsa² |
+:==================:+====================================================+
| Maligne i benigne | Povremena: metastatski bol, nekroza tumora |
| neoplazme | |
| (uključujući ciste | |
| i polipe) | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta: neutropenija, anemija, leukopenija, |
| nivou krvi i | trombocitopenija, limfopenija, supresija koštane |
| limfnog sistema | srži |
| | |
| | Česta: febrilna neutropenija |
| | |
| | Rijetka: pancitopenija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Imunološki | Povremena¹: preosjetljivost |
| poremećaji | |
| | Rijetka: ozbiljna preosjetljivost |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta: anoreksija |
| metabolizma i | |
| ishrane | Česta: dehidracija, smanjeni apetit, hipokalemija |
| | |
| | Povremena: hipofosfatemija, retencija tečnosti, |
| | hipoalbuminemija, polidipsija, hiperglikemija, |
| | hipokalcemija, hipoglikemija, hiponatremija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | Česta: nesanica, depresija, anksioznost |
| poremećaji | |
| | Povremena: uznemirenost |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta: periferna neuropatija, neuropatija, |
| sistema | hipoestezija, parestezije |
| | |
| | Česta: periferna senzorna neuropatija, glavobolja, |
| | disgeuzija, vrtoglavica, periferna motorna |
| | neuropatija, ataksija, senzorni poremećaj, |
| | somnolencija |
| | |
| | Povremena: polineuropatija, arefleksija, |
| | diskinezija, hiporefleksija, neuralgija, gubitak |
| | čula, sinkopa, posturalna vrtoglavica, neuropatski |
| | bol, tremor |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Česta: pojačano suzenje, zamućen vid, suvo oko, |
| nivou oka | keratokonjunktivitis sicca, madaroza |
| | |
| | Povremena: iritacija oka, bol u oku, abnormalni |
| | vid, smanjena vidna oštrina, konjunktivitis, |
| | poremećaji vida, svrab oka, keratitis |
| | |
| | Rijetka: cistoidni makularni edem² |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Česta: vertigo |
| nivou uha i centra | |
| za ravnotežu | Povremena: bol u uhu, tinitus |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Kardiološki | Česta: tahikardija, aritmija, supraventrikularna |
| poremećaji | tahikardija |
| | |
| | Rijetka: bradikardija, srčani zastoj, disfunkcija |
| | lijeve komore, kongestivna srčana insuficijencija, |
| | atrioventrikularni blok² |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni | Česta: crvenilo uz osjećaj vrućine, navale |
| poremećaji | vrućine, hipertenzija, limfedem |
| | |
| | Povremena: hipotenzija, periferna hladnoća, |
| | ortostatska hipotenzija |
| | |
| | Rijetka: tromboza |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Respiratorni, | Česta: intersticijalni pneumonitis³, dispneja, |
| torakalni i | epistaksa, faringolaringealni bol, kašalj, |
| medijastinalni | rinitis, rinoreja |
| poremećaji | |
| | Povremena: produktivni kašalj, dispneja pri |
| | naporu, kongestija sinusa, manje čujno disanje, |
| | pleuralna efuzija, alergijski rinitis, promuklost, |
| | nazalna kongestija, suvoća nosa, šištanje, plućni |
| | embolusi, plućna tromboembolija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta: mučnina, dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | konstipacija, stomatitis |
| | |
| | Česta: bol u abdomenu, distenzija abdomena, bol u |
| | gornjem dijelu abdomena, dispepsija, |
| | gastroezofagealna refluksna bolest, oralna |
| | hipoestezija |
| | |
| | Povremena: disfagija, flatulencija, glosodinija, |
| | suva usta, bol u desnima, rijetke stolice, |
| | ezofagitis, bol u donjem dijelu abdomena, |
| | ulceracije u ustima, bol u ustima, krvarenje iz |
| | rektuma |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremena: hepatomegalija |
| poremećaji | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta: alopecija, osip |
| nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | Česta: poremećaji noktiju, pruritus, suva koža, |
| | eritem, pigmentacija noktiju/promjena boje, |
| | hiperpigmentacija kože, oniholiza, promjene na |
| | noktima |
| | |
| | Povremena: osjetljivost ležišta nokta, urtikarija, |
| | bolna koža, fotosenzitivna reakcija, poremećaj |
| | pigmentacije, pruritički osip, poremećaj kože, |
| | hiperhidroza, onihomadeza, eritematozni osip, |
| | generalizovani osip, dermatitis, noćno znojenje, |
| | makulopapularni osip, vitiligo, hipotrihoza, |
| | nelagoda u noktima, generalizovani pruritus, |
| | makularni osip, papularni osip, lezije na koži, |
| | natečeno lice |
| | |
| | Veoma rijetka: Stevens-Johnson-ov sindrom², |
| | toksična epidermalna nekroliza² |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta: artralgija, mijalgija |
| mišićno-skeletnog, | |
| vezivnog i | Česta: bol u ekstremitetima, bol u kostima, bol u |
| koštanog tkiva | leđima, grčevi u mišićima, bol u udovima |
| | |
| | Povremena: bol u zidu grudnog koša, mišićna |
| | slabost, bol u vratu, bol u preponama, spazam |
| | mišića, bol u kostima i mišićima, bol u slabinama, |
| | nelagoda u udovima, slabost mišića |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Povremena: dizurija, polakiurija, hematurija, |
| nivou bubrega i | nokturija, poliurija, urinarna inkontinencija |
| urinarnog sistema | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Povremena: bol u dojkama |
| reproduktivnog | |
| sistema i na nivou | |
| dojki | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta: umor, astenija, groznica |
| reakcije na mjestu | |
| primjene | Česta: periferni edem, upala sluznice, bol, |
| | ukočenost, edem, slabost, pogoršano opšte stanje, |
| | bol u grudima, bolest nalik gripu, malaksalost, |
| | letargija, hiperpireksija |
| | |
| | Povremena: nelagoda u grudnom košu, abnormalni |
| | hod, oticanje, reakcija na mjestu injiciranja |
| | |
| | Rijetka: ekstravazacija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja | Česta: smanjena težina, povišen nivo alanin |
| | aminotransferaze, povišen nivo aspartat |
| | aminotransferaze, smanjen hematokrit, smanjen broj |
| | eritrocita, povišena tjelesna temperatura, povišen |
| | nivo gama glutamiltransferaze, povišen nivo |
| | alkalne fosfataze u krvi |
| | |
| | Povremena: povišeni krvni pritisak, povećana |
| | tjelesna težina, povišen nivo laktat-dehidrogenaze |
| | u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišena glukoza |
| | u krvi, povišen fosfor u krvi, snižen kalijum u |
| | krvi, povišeni bilirubin |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Povrede, trovanja | Povremena: kontuzija |
| i proceduralne | |
| komplikacije | Rijetka: pojava recidiva kožnih reakcija izazvanih |
| | zračenjem, radijacioni pneumonitis |
+--------------------+----------------------------------------------------+

MedDRA = skraćenica za Medical Dictionary for Regulatory Activities

SMQ = skraćenica za Standardizovani MedDRA upit; SMQ je grupa od
nekoliko standardnih izraza MedDRA-e kojima se opisuje neki medicinski
pojam.

¹ Učestalost reakcija preosjetljivosti izračunata je na osnovu jednog
jasno povezanog slučaja u populaciji od 789 bolesnika.

² Kako je prijavljeno u postmarketinškom praćenju lijeka Abraxane.

³ Učestalost pneumonitisa izračunata je na osnovu objedinjenih podataka
kliničkih ispitivanja u kojima je 1310 bolesnika primalo lijek Abraxane
kao monoterapiju za karcinom dojke i za druge indikacije prema onome
kako ih MedDRA SMQ navodi za intersticijsku bolest pluća. Vidjeti
odjeljak 4.4.

Opis izabranih neželjenih dejstava

Slijede najčešća i klinički značajna neželjena dejstva zabilježena kod
229 bolesnika sa metastatskim karcinomom dojke koji su bili liječeni sa
260 mg/m² lijeka Abraxane jednom u svake tri nedjelje u fazi III
pivotalnog kliničkog ispitivanja.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija je bila najuočljivija važna hematološka toksičnost
(prijavljena kod 79% bolesnika), a bila je lako reverzibilna i
dozno-zavisna; leukopenija je prijavljena kod 71% bolesnika.
Neutropenija stepena 4 (< 500 ćelija/mm³) javila se kod 9% bolesnika
liječenih lijekom Abraxane. Febrilna neutropenija javila se kod četiri
bolesnika koji su primali lijek Abraxane. Anemija (Hb < 10 g/dl) je
primjećena kod 46% bolesnika koji su primali lijek Abraxane i bila je
ozbiljna (Hb < 8 g/dl) u tri slučaja. Limfopenija je primjećena kod 45%
bolesnika.

Poremećaji nervnog sistema

Generalno, kod bolesnika koji su primali lijek Abraxane, učestalost i
ozbiljnost neurotoksičnosti bile su zavisne od doze. Periferna
neuropatija (uglavnom senzorna neuropatija stepena 1 ili 2) primjećena
je kod 68% bolesnika koji su primali lijek Abraxane, i kod 10% bolesnika
bila je stepena 3, a nije bilo slučajeva stepena 4.

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina se javila kod 29% bolesnika, a dijareja kod 25% bolesnika.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Alopecija je primjećena u > 80% bolesnika liječenih lijekom Abraxane.
Alopecija se većinom pojavila u periodu kraćem od mjesec dana nakon
početka primjene lijeka Abraxane. Za većinu bolesnika kojima se pojavi
alopecija, očekuje se izraziti gubitak kose od ≥ 50%.

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Artralgija se javila kod 32% bolesnika koji su primali lijek Abraxane i
bila je ozbiljna u 6% slučajeva. Mijalgija se javila kod 24% bolesnika
koji su primali lijek Abraxane i bila je ozbiljna u 7% slučajeva.
Simptomi su obično bili prolazni, obično su se pojavljivali tri dana
nakon primjene lijeka Abraxane i povukli bi se tokom nedjelju dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Astenija/umor prijavljeni su kod 40% bolesnika.

Adenokarcinom pankreasa (lijek Abraxane primijenjen u kombinaciji s
gemcitabinom)

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva su procijenjena kod 421 bolesnika liječenog lijekom
Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom i 402 bolesnika liječena
gemcitabinom kao monoterapijom koji su primali prvu liniju sistemskog
liječenja za metastatski adenokarcinom pankreasa u randomizovanom,
kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze III. Tabela 7 navodi neželjena
dejstva procijenjena kod bolesnika sa adenokarcinomom pankreasa koji su
liječeni lijekom Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom.

Tabela 7: Neželjena dejstva prijavljena uz lijek Abraxane primjenjen u
kombinaciji sa gemcitabinom (N = 421)

+--------------------+----------------------------------------------------+
| Infekcije i | Česta: sepsa, pneumonija, oralna kandidijaza |
| infestacije | |
+====================+====================================================+
| Poremećaji na | Veoma česta: neutropenija, anemija, |
| nivou krvi i | trombocitopenija |
| limfnog sistema | |
| | Česta: pancitopenija |
| | |
| | Povremena: trombotska trombocitopenična purpura |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta: dehidracija, smanjeni apetit, |
| metabolizma i | hipokalemija |
| ishrane | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma česta: nesanica, depresija |
| poremećaji | |
| | Česta: anksioznost |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta: periferna neuropatija¹, disgeuzija, |
| sistema | glavobolja, vrtoglavica |
| | |
| | Povremena: paraliza VII. nerva |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta: pojačano suzenje |
| nivou oka | |
| | Povremena: cistoidni makularni edem |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Kardiološki | Česta: kongestivna insuficijencija srca, |
| poremećaji | tahikardija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni | Česta: hipotenzija, hipertenzija |
| poremećaji | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta: dispneja, epistaksa, kašalj |
| torakalni i | |
| medijastinalni | Česta: pneumonitis², nazalna kongestija |
| poremećaji | |
| | Povremena: suvo grlo, suvoća nosa |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta: mučnina, dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | konstipacija, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu |
| | abdomena |
| | |
| | Česta: stomatitis, intestinalna opstrukcija, |
| | kolitis, suva usta |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Česta:holangitis |
| poremećaji | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta: alopecija, osip |
| nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | Česta: pruritus, suva koža, poremećaji noktiju, |
| | crvenilo uz osjećaj vrućine |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta: bol u ekstremitetima, artralgija, |
| mišićno-skeletnog, | mijalgija |
| vezivnog i | |
| koštanog tkiva | Česta: mišićna slabost, bol u kostima |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Česta: akutna insuficijencija bubrega |
| nivou bubrega i | |
| urinarnog sistema | Povremena: hemolitički uremijski sindrom |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta: umor, periferni edem, pireksija, |
| reakcije na mjestu | astenija, jeza |
| primjene | |
| | Česta: reakcija na mjestu infuzije |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta: smanjena težina, povišen nivo alanin |
| | aminotransferaze |
| | |
| | Česta: povišen nivo aspartat aminotransferaze, |
| | povišen bilirubin u krvi, povišen kreatinin u krvi |
+--------------------+----------------------------------------------------+

MedDRA = skraćenica za Medical Dictionary for Regulatory Activities; SMQ
= skraćenica za Standardizovani MedDRA upit (grupa od nekoliko
standardnih izraza MedDRA-e kojima se opisuje neki medicinski pojam).

¹ Periferna neuropatija procijenjena na osnovu SQM (široki raspon).

² Pneumonitis je procijenjen na osnovu SMQ-a za intersticijsku bolest
pluća (široki raspon).

U ovom randomizovanom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze III,
neželjena dejstva koja su rezultirala smrću unutar 30 dana od zadnje
doze ispitivanog lijeka zabilježena su kod 4% bolesnika koji su primali
lijek Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom i kod 4% bolesnika koji su
primali gemcitabin kao monoterapiju.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Slijede najčešće i najvažnije incidence neželjenih dejstava kod 421
bolesnika sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa koji su bili
liječeni sa 125 mg/m² lijeka Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom u
dozi od 1000 mg/m², davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa
u fazi III kliničkog ispitivanja.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

U tabeli 8 su navedene učestalosti i ozbiljnost hematoloških
abnormalnosti ustanovljenih laboratorijskim ispitivanjima kod bolesnika
liječenih lijekom Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom ili samo
gemcitabinom.

Tabela 8: Hematološke abnormalnosti ustanovljene laboratorijskim
ispitivanjima u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa

+------------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+
| | Abraxane(125 mg/m²)/ | Gemcitabin |
| | gemcitabin | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | stepen 1-4 | stepen 3-4 | stepen 1-4 | stepen 3-4 |
| | | | | |
| | (%) | (%) | (%) | (%) |
+------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Anaemija^(a,b) | 97 | 13 | 96 | 12 |
+------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Neutropenija ^(a,b) | 73 | 38 | 58 | 27 |
+------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Trombocitopenija^(b,c) | 74 | 13 | 70 | 9 |
+------------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+

^(a) 405 bolesnika procijenjeno u grupi liječenoj lijekom
Abraxane/gemcitabinom

^(b) 388 bolesnika procijenjeno u grupi liječenoj gemcitabinom

^(c) 404 bolesnika procijenjeno u grupi liječenoj lijekom
Abraxane/gemcitabinom

Periferna neuropatija

Za bolesnike liječene lijekom Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom
medijan vremena do prve pojave periferne neuropatije stepena 3 iznosio
je 140 dana. Medijan vremena do poboljšanja za najmanje 1 stepen bio je
21 dan, a medijan vremena do poboljšanja periferne neuropatije sa
stepena 3 na stepen 0 ili 1 bio je 29 dana. Od bolesnika kojima je
liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije, 44% (31/70 bolesnika) je
moglo da nastavi liječenje lijekom Abraxane uz smanjenje doze. Nijedan
bolesnik liječen lijekom Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom nije
imao perifernu neuropatiju stepena 4.

Sepsa

Sepsa je prijavljena u stopi od 5% kod bolesnika sa ili bez neutropenije
koji su primali lijek Abraxane u kombinaciji sa gemcitabinom u
ispitivanju adenokarcinoma pankreasa. Komplikacije zbog postojećeg
karcinoma pankreasa, naročito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti
bilijarnog stenta, ustanovljene su kao značajan dodatni faktor. Ako
bolesnik razvije groznicu (bez obzira na broj neutrofila), treba
započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne
neutropenije, treba obustaviti lijek Abraxane i gemcitabin dok se
groznica ne povuče i dok se ne dostigne ABN ≥ 1500 ćelija/mm³, a potom
nastaviti liječenje sa smanjenim nivoom doza (vidjeti odjeljak 4.2).

Pneumonitis

Pneumonitis je prijavljen u stopi od 4% bolesnika kada je lijek Abraxane
primjenjivan u kombinaciji sa gemcitabinom. Od 17 slučajeva pneumonitisa
zabilježenih kod bolesnika liječenih lijekom Abraxane u kombinaciji sa
gemcitabinom, u 2 slučaja je ishod bila smrt. Bolesnike treba pažljivo
nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi
etiologija infekcije i nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa,
liječenje lijekom Abraxane i gemcitabinom treba trajno obustaviti i brzo
započeti sa odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti
odjeljak 4.2).

Nemikrocelularni karcinom pluća (lijek Abraxane primjenjen u kombinaciji
sa gemcitabinom)

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 9 navodi neželjena dejstva povezana sa primjenom lijeka Abraxane
u kombinaciji sa karboplatinom.

Tabela 9: Neželjena dejstva prijavljena uz lijek Abraxane primjenjen u
kombinaciji sa karboplatinom (N = 514)

+--------------------+----------------------------------------------------+
| Infekcije i | Česta: pneumonija, bronhitis, infekcija gornjeg |
| infestacije | respiratornog trakta, infekcija urinarnog trakta |
| | |
| | Povremena: sepsa, oralna kandidijaza |
+====================+====================================================+
| Poremećaji na | Veoma česta: neutropenija¹, trombocitopenija ¹, |
| nivou krvi i | anemija¹, leukopenija¹ |
| limfnog sistema¹ | |
| | Česta: febrilna neutropenija, limfopenija |
| | |
| | Povremena: pancitopenija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Imunološki | Povremena: preosjetljivost na lijek, |
| poremećaji | preosjetljivost |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta: smanjeni apetit |
| metabolizma i | |
| ishrane | Česta: dehidracija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski | Česta: nesanica |
| poremećaji | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta: periferna neuropatija ² |
| sistema | |
| | Česta: disgeuzija, glavobolja,vrtoglavica |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Česta: zamućen vid |
| nivou oka | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Vaskularni | Česta: hipotenzija, hipertenzija |
| poremećaji | |
| | Povremena: crvenilo uz osjećaj vrućine |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česta: dispneja |
| torakalni i | |
| medijastinalni | Česta: hemoptiza, epistaksa, kašalj |
| poremećaji | |
| | Povremena: pneumonitis³ |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta: dijareja, povraćanje, mučnina, |
| poremećaji | konstipacija |
| | |
| | Česta: stomatitis, dispepsija, bol u abdomenu, |
| | disfagija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Česta: hiperbilirubinemija |
| poremećaji | |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji na | Veoma česta: osip, alopecija |
| nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | Česta: pruritus, poremećaji noktiju |
| | |
| | Povremena: eksfolijacija kože, alergijski |
| | dermatitis, urtikarija |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta: artralgija, mijalgija |
| mišićno-skeletnog, | |
| vezivnog i | Česta: bol u leđima, bol u ekstremitetima, bol u |
| koštanog tkiva | kostima i mišićima |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta: umor, astenija, periferni edem |
| reakcije na mjestu | |
| primjene | Česta: pireksija, bol u grudima |
| | |
| | Povremena: upala sluznice, ekstravazacija na |
| | mjestu infuzije, upala na na mjestu infuzije, osip |
| | na mjestu infuzije |
+--------------------+----------------------------------------------------+
| Ispitivanja | Česta: povišen nivo alanin aminotransferaze, |
| | povišen nivo aspartat aminotransferaze, povišen |
| | nivo alkalne fosfataze u krvi, smanjena težina |
+--------------------+----------------------------------------------------+

MedDRA = skraćenica za Medical Dictionary for Regulatory Activities; SMQ
= skraćenica za Standardizovani MedDRA upit

¹ Na osnovu laboratorijskih procjena: maksimalni stepen mijelosupresije
(liječena populacija).

² Periferna neuropatija procijenjena na osnovu SQM za neuropatiju
(široki raspon).

³ Pneumonitis je procijenjen na osnovu SMQ-a za intersticijsku bolest
pluća (široki raspon).

Za bolesnike sa nemikrocelularnim karcinomom pluća liječenim lijekom
Abraxane u kombinaciji sa karboplatinom, medijan vremena do prve pojave
periferne neuropatije stepena 3 povezane sa liječenjem iznosio je 121
dan, a medijan vremena do poboljšanja periferne neuropatije sa stepena 3
na stepen 1 bio je 38 dana. Nijedan bolesnik liječen lijekom Abraxane sa
karboplatinom nije imao perifernu neuropatiju stepena 4.

Anemija i trombocitopenija bile su češće zabilježene u grupi koja je
primala lijek Abraxane nego u onoj koja je primala Taxol (54% prema 28%
odnosno 45% prema 27%).

Toksičnost povezana sa taksanom prema samoprocjeni bolesnika dobijena je
na osnovu 4 podskale upitnika za funkcionalnu procjenu terapije
karcinoma taksanom (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) -
Taxane). Prema analizi ponovljenog mjerenja, 3 od 4 podskale (periferna
neuropatija, bol u šakama/stopalima i sluh) bile su u korist lijeka
Abraxane i karboplatin (p ≤ 0,002). Za drugu podskalu (edem) nije bilo
razlike između liječenih grupa.

Postmarketinško iskustvo

Tokom postmarketinškog praćenja lijeka Abraxane prijavljeni su paraliza
kranijalnih nerava, pareza glasnih žica i rijetki slučajevi ozbiljnih
reakcija preosjetljivosti.

Tokom liječenja lijekom Abraxane prijavljeni su rijetki slučajevi
smanjene oštrine vida zbog cistoidnog makularnog edema. Kada se postavi
dijagnoza cistoidnog makularnog edema, primjenu lijeka Abraxane treba
obustaviti.

Kod nekih bolesnika koji su prethodno bili izloženi kapecitabinu,
prijavljena je palmarno-plantarna eritrodizestezija kao dio
kontinuiranog praćenja lijeka Abraxane. Pošto su ti događaji prijavljeni
spontano tokom kliničke prakse, nije bilo moguće uspostaviti uzročnu
povezanost sa događajima ni procijeniti stvarnu učestalost.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Nije poznat antidot za predoziranje paklitakselom. U slučaju
predoziranja, potrebno je pomno nadzirati bolesnika. Liječenje treba
usmjeriti na glavne očekivane toksičnosti, kao što su supresija kostne
srži, mukozitis i periferna neuropatija.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, biljni alkaloidi ii drugi
prirodni proizvodi, taksani

ATC kod: L01CD01

Mehanizam djelovanja

Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji potstiče stvaranje
mikrotubula od dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule sprječavanjem
depolimerizacije. Ta stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke
reorganizacije mreže mikrotubula koja je ključna za vitalnu interfazu i
mitotske funkcije ćelije. Pored toga, paklitaksel indukuje abnormalne
nizove ili „snopove“ mikrotubula kroz ćelijski ciklus i umnožava astere
mikrotubula tokom mitoze.

Lijek Abraxane sadrži nanočestice humanog serumskog albumina sa
paklitakselom, veličine približno 130 nm, gdje je paklitaksel zastupljen
u nekristalizovanom, amorfnom stanju. Nakon intravenske primjene,
nanočestice se brzo raspadnu u rastvorljive komplekse paklitaksela
vezanog na albumin, veličine približno 10 nm.

Poznato je da albumin posreduje u endotelnoj kaveolarnoj transcitozi
sastojaka plazme, a in vitro ispitivanja pokazala su da prisustvo
albumina u lijeku Abraxane povećava prenos paklitaksela kroz endotelne
ćelije. Pretpostavlja se da je ovaj povećani transendotelni kaveolarni
prenos posredovan albuminskim receptorom gp-60 i da postoji povećana
akumulacija paklitaksela u području tumora zbog izlučenog kiselog
proteina bogatog cisteinom (SPARC od engl. Secreted Protein Acidic Rich
in Cysteine) koji na sebe veže albumin.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom dojke

Podaci 106 bolesnika uključenih u dva otvorena ispitivanja sa jednom
grupom, i 454 bolesnika liječenih u fazi III komparativnog,
randomizovanog ispitivanja, dostupni su kako bi poduprli upotrebu lijeka
Abraxane kod metastatskog karcinoma dojke. Ovi podaci prikazani su u
nastavku.

Otvorena ispitivanja sa jednom grupom

U jednom ispitivanju, lijek Abraxane je primijenjen kao 30-minutna
infuzija u dozi od 175 mg/m² kod 43 bolesnika sa metastatskim karcinomom
dojke. U drugom ispitivanju je korišćena doza od 300 mg/m² kao
30-minutna infuzija kod 63 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke.

Bolesnici su liječeni bez premedikacije steroidima ili planirane
potporne primjene G-CSF-a. Ciklusi su primjenjivani u intervalima od tri
nedjelje. Stope odgovora kod svih bolesnika iznosile su 39,5% (95% CI:
24,9%-54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%-60,0%). Medijana vremena do
progresije bolesti iznosila je 5,3 mjeseca (175 mg/m²;95% CI: 4,6-6,2
mjeseca) i 6,1 mjesec (300 mg/m²; 95% CI: 4,2-9,8 mjeseci).

Randomizovano komparativno ispitivanje

Ovo multicentrično ispitivanje sprovedeno je kod bolesnika sa
metastatskim karcinomom dojke, koji su liječeni svake tri nedjelje
paklitakselom kao jedinim lijekom, bilo paklitakselom u rastvaraču u
dozi od 175 mg/m² u obliku trosatne infuzije sa premedikacijom za
sprječavanje preosjetljivosti (N = 225) ili lijekom Abraxane u dozi od
260 mg/m² u obliku 30-minutne infuzije bez premedikacije (N = 229).

Šezdeset i četiri procenta bolesnika imalo je pogoršano opšte stanje
(ECOG 1 ili 2) pri ulasku u ispitivanje; 79% imalo je visceralne
metastaze; a 76% imalo je > 3 mjesta metastaza. Četrnaest procenata
bolesnika nije prethodno primalo hemoterapiju; 27% je primalo samo
adjuvantnu hemoterapiju, 40% samo hemoterapiju za metastatsku bolest, a
19% i adjuvantnu hemoterapiju i hemoterapiju za metastatsku bolest.
Pedeset i devet procenata primilo je ispitivani lijek kao drugu ili
sljedeću po redu liniju liječenja. Sedamdeset sedam procenata bolesnika
bilo je prethodno izloženo antraciklinima.

Rezultati ukupne stope odgovora i vrijeme do progresije bolesti i
preživljavanje bez progresije bolesti i preživljavanje za bolesnike koji
su primali > 1. linije liječenja prikazani su u nastavku.

Tabela 10: Rezultati ukupne stope odgovora, medijana vremena do
progresije bolesti i preživljavanje bez progresije bolesti prema
procjeni ispitivača

+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Varijabla | Abraxane | Paklitaksel u | p-vrijednost |
| efikasnosti | | rastvaraču | |
| | (260 mg/m²) | | |
| | | (175 mg/m²) | |
+====================+=====================+=====================+====================+
| Stopa odgovora [95% CI] (%) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| > 1. linije | 26,5 [18,98, 34,05] | 13,2 [7,54, 18,93] | 0,006^(a) |
| terapije | (n = 132) | (n = 136) | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| * Medijana vremena do progresije bolesti [95% CI] (nedjelje) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| > 1. linije | 20,9 [15,7, 25,9] | 16,1 [15,0, 19,3] | 0,011^(b) |
| terapije | (n = 131) | (n = 135) | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| * Medijana preživljavanja bez progresije bolesti [95% CI] (nedjelje) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| > 1. linije | 20,6 [15,6, 25,9] | 16,1 [15,0, 18,3] | 0,010^(b) |
| terapije | (n = 131) | (n = 135) | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| *Preživljavanje [95% CI] (nedjelje) |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| > 1. linije | 56,4 [45,1, 76,9] | 46,7 [39,0, 55,3] | 0,020^(b) |
| terapije | (n = 131) | (n = 136) | |
+--------------------+---------------------+---------------------+--------------------+

*Ovi podaci se zasnivaju na Izvještaju kliničkog ispitivanja: CA012-0,
konačna dopuna datirana 23. marta 2005.

^(a) Hi-kvadrat test

^(b) Log‑rank test

U randomizovanom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju 229 bolesnika
liječenih lijekom Abraxane podvrgnuto je procjeni bezbjednosti.
Neurotoksičnost paklitaksela procijenjena je na osnovu poboljšanja za
jedan stepen kod bolesnika sa perifernom neuropatijom stepena 3, u bilo
kom trenutku tokom terapije. Prirodni tok izliječenja periferne
neuropatije u odnosu na početno stanje zbog kumulativne toksičnosti
lijeka Abraxane nakon > 6 ciklusa liječenja nije procijenjen i ostaje
nepoznat.

Adenokarcinom pankreasa

Sprovedeno je multicentrično, multinacionalno, randomizovano, otvoreno
ispitivanje kod 861 bolesnika, kako bi se uporedila primjena kombinacije
Abraxane/gemcitabin sa monoterapijom gemcitabinom kao prva linija
liječenja kod bolesnika sa metastatskim adenokarcinomom pankreasa. Lijek
Abraxane je primijenjen bolesnicima (N = 431) kao intravenska infuzija u
trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 125 mg/m2, nakon čega je
primijenjen gemcitabin kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40
minuta u dozi od 1000 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog
ciklusa. U poredbenoj grupi, bolesnicima je primijenjen gemcitabin kao
monoterapija (N = 430) u skladu sa preporučenom dozom i režimom
doziranja. Liječenje se sprovodilo do progresije bolesti ili razvoja
neprihvatljive toksičnosti. Od 431 bolesnika sa adenokarcinomom
pankreasa koji su bili randomizovani da primaju lijek Abraxane u
kombinaciji sa gemcitabinom, većina su (93%) bili bijele rase, 4% crne
rase i 2% Azijati. Kod 16%, funkcionalni status prema Karnofsky
Performance Status (KPS) iznosio je 100; 42% imalo je KPS od 90; 35% KPS
od 80; 7% KPS od 70; a < 1% bolesnika imalo je KPS manji od 70.
Bolesnici sa visokim kardiovaskularnim rizikom, oboljenjem perifernih
arterija u anamnezi i/ili poremećajima vezivnog tkiva i/ili
intersticijskom bolesti pluća, bili su isključeni iz ispitivanja.

Medijana trajanja liječenja bila je 3,9 mjeseci za bolesnike iz grupe
koja je primala Abraxane/gemcitabin, i 2,8 mjeseci u grupi koja je
primala gemcitabin. U grupi koja je primala Abraxane/gemcitabin, 32%
bolesnika u poređenju sa 15% bolesnika iz grupe koja je primala
gemcitabin, primalo je terapiju 6 mjeseci ili više. Za liječenu
populaciju, medijana relativnog intenziteta doze za gemcitabin bila je
75% u grupi koja je primala Abraxane/gemcitabin, i 85% u grupi koja je
primala gemcitabin. Medijana relativnog intenziteta doze za Abraxane
bila je 81%. Veću medijanu kumulativne doze gemcitabina primili su
bolesnici u grupi Abraxane/gemcitabin (11 400 mg/m2) u poređenju sa
grupom koja je primala gemcitabin (9000 mg/m2).

Primarni ciljni parametar efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje
(OS). Ključni sekundarni parametri bili su preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) i stopa ukupnog odgovora (ORR), a oba parametra
procijenjena su nezavisnom, centralnom, slijepom radiološkom procjenom
pomoću smjernica RECIST (verzija 1.0).

Tabela 11: Rezultati efikasnosti dobijeni u randomizovanom ispitivanju
kod bolesnika sa adenokarcinomom pankreasa (populacija za koju je
namijenjeno liječenje)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Abraxane(125 mg/m²)/ | Gemcitabin |
| | | (N=430) |
| | gemcitabin | |
| | (N=431) | |
+=========================+=========================+=========================+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrti (%) | 333 (77) | 359 (83) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana ukupnog | 8,5 (7,89, 9,53) | 6,7 (6,01, 7,23) |
| preživljavanja, mjeseci | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR_(A+G/G) (95% CI)^(a) | 0,72 (0,617, 0,835) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P‑vrijednost^(b) | <0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa preživljavanja % | |
| (95% CI) u | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1. godini | 35% (29,7, 39,5) | 22% (18,1, 26.7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2. godini | 9% (6,2, 13.1) | 4% (2,3, 7,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 75. percentil ukupnog | 14,8 | 11,4 |
| preživljavanja | | |
| (mjeseci) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrt ili progresija, n | 277 (64) | 265 (62) |
| (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana preživljavanja | 5,5 (4,47, 5,95) | 3,7 (3,61, 4,04) |
| bez progresije bolesti, | | |
| mjeseci (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR_(A+G/G) (95% CI)^(a) | 0,69 (0,581, 0,821) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P‑vrijednost^(b) | <0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potvrđeni potpuni ili | 99 (23) | 31 (7) |
| parcijalni ukupni | | |
| odgovor, n (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | 19,1, 27,2 | 5,0, 10.1 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p_(A+G)/p_(G) (95% | 3,19 (2,178, 4,662) |
| CI) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost | <0,0001 |
| (hi-kvadrat test) | |
+-------------------------+---------------------------------------------------+

CI = interval pouzdanosti, HR_(A+G/G) = hazard ratio za
Abraxane+gemcitabin/gemcitabin, p_(A+G)/p_(G) = odnos stope odgovora za
Abraxane+gemcitabin/gemcitabin

^(a) stratifikovani Cox-ov model proporcionalnog hazarda

^(b) stratifikovani log-rank test, stratifikovan prema geografskom
regionu (Sjeverna Amerika prema ostalim regijama), KPS (70 do 80 prema
90 do 100) i prisutnost metastaza jetre („da“ prema „ne“).

Kod bolesnika koji su primali Abraxane/gemcitabin, postojalo je
statistički značajno poboljšanje u OS u odnosu na bolesnike liječene
samo gemcitabinom, sa povećanjem medijana OS od 1,8 mjeseci, ukupnim
smanjenjem rizika od smrti od 28%, poboljšanjem stope preživljavanja u 1
godini od 59% i poboljšanjem stope dvogodišnjeg preživljavanja od 125% .

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija za
koju je namijenjeno liječenje)

[]

ABRAXANE +gemcitabin

gemcitabin

Udio preživljavanja

(bolesnici pod rizikom)

ABX/GEM:

GEM:

Vrijeme (mjeseci)

Efekti liječenja na ukupno preživljavanje išli su u prilog grupe koja je
primala Abraxane/gemcitabin u većini unaprijed određenih podgrupa
(uključujući pol, KPS, geografski region, primarno mjesto karcinoma
pankreasa, stadijum prilikom dijagnoze, prisutnost metastaza jetre,
prisutnost peritonealne karcinomatoze, prethodni Whipple-ov postupak,
prisutnost bilijarnog stenta na početku, prisutnost plućnih metastaza i
broj metastatskih mjesta). Za bolesnike starosti ≥ 75 godina u grupi
koja je primala Abraxane/gemcitabin i grupama koje su primale
gemcitabin, hazard ratio (HR) preživljavanja je iznosio 1,08 (95% CI
0,653; 1, 797). Za bolesnike sa normalnim nivoima CA19-9 na početku, HR
preživljavanja je bio 1,07 (95% CI 0,692; 1,661).

Kod bolesnika liječenih kombinacijom Abraxane/gemcitabin, zabilježeno je
statistički značajno poboljšanje u PFS u poređenju sa onima koji su
liječeni samo gemcitabinom, uz povećanje medijane PFS od 1,8 mjeseci.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje sprovedeno je kod
1052 bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom pluća IIIb/IV stadijuma,
koji prije nijesu bili liječeni hemoterapijom. U ispitivanju se
upoređivao lijek Abraxane u kombinaciji sa karboplatinom i paklitaksel u
rastvaraču u kombinaciji sa karboplatinom kao prva linija liječenja
bolesnika sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća. Više od
99% bolesnika imalo je status opšteg zdravlja prema ECOG-u (Eastern
Cooperative Oncology Group) 0 ili 1. Bolesnici sa postojećom
neuropatijom ≥ stepena 2 ili ozbiljnim medicinskim faktorima rizika koji
su uključivali bilo koji od glavnih organskih sistema, bili su
isključeni. Lijek Abraxane je bio primijenjen bolesnicima (N = 521) kao
intravenska infuzija tokom 30 minuta u dozi od 100 mg/m² davanoj 1., 8.
i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa bez premedikacije sterodima i bez
profilaktičke primjene G-CSF-a. Počevši odmah nakon završetka primjene
lijeka Abraxane, karboplatin je davan intravenski u dozi PIK = 6
mg•min/ml samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Paklitaksel u
rastvaraču primijenjen je bolesnicima (N = 531) u dozi od 200 mg/m² kao
intravenska infuzija tokom 3 sata uz standardnu premedikaciju, iza čega
je odmah slijedila intravenska primjena karboplatina u dozi PIK = 6
mg•min/ml. Svaki lijek davan je 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. U
obije ispitivane grupe terapija je primjenjivana do progresije bolesti
ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. U obije grupe bolesnici su
primili medijanu od 6 ciklusa liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti bila je ukupna stopa odgovora definisana
kao procenat bolesnika koji su postigli objektivno potvrđen potpuni
odgovor ili parcijalni odgovor prema nezavisnoj, centralnoj, slijepoj
radiološkoj procjeni na bazi smjernica RECIST (verzija 1.0). Bolesnici u
grupi Abraxane/karboplatin imali su značajno višu ukupnu stopu odgovora
u poređenju sa kontrolnom grupom: 33% prema 25%, p = 0,005 (tabela 12).
Stopa ukupnog odgovora pokazala je značajnu razliku u grupi koja je
primala Abraxane/karboplatin u poređenju sa kontrolnom grupom kod
bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom pluća skvamoznog histološkog
tipa (N = 450, 41% prema 24%, p < 0,001), međutim, ta se razlika nije
odrazila kao razlika u PFS ili OS. Nije bilo razlike u ORR između
terapijskih grupa kod bolesnika sa histološkim tipom neskvamoznih ćelija
(N = 602, 26% prema 25%, p = 0,808).

Tabela 12: Ukupna stopa odgovora u randomizovanom kliničkom ispitivanju
bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (populacija za koju je
namijenjeno liječenje)

+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Abraxane (100 | Paklitaksel u |
| | mg/m²/nedjeljno) | rastvaraču (200 mg/m² |
| | + karboplatin | svakih 3 nedjelje) |
| | | |
| | (N=521) | + karboplatin |
| | | |
| | | (N=531) |
+================================+=========================+=========================+
| Stopa ukupnog odgovora (nezavisna procjena) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potvrđeni potpuni ili | 170 (33%) | 132 (25%) |
| parcijalni ukupni odgovor, n | | |
| (%) | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p_(A)/p_(T) (95.1% CI) | 1,313 (1,082; 1,593) |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| P‑ vrijednost ^(a) | 0,005 |
+--------------------------------+---------------------------------------------------+

CI = interval pouzdanosti, HRA/T = hazard ratio za Abraxane/karboplatin
prema paklitaksel u rastvaraču/karboplatin; pA/pT = odnos stope odgovora
za Abraxane/karboplatin prema paklitaksel u rastvaraču /karboplatin

^(a) P - vrijednost se bazira na hi-kvadrat testu

Između dvije terapijske grupe nije bilo statistički značajne razlike u
preživljavanju bez progresije bolesti (prema slijepoj radiološkoj
procjeni) i ukupnog preživljavanja. Sprovedena je analiza
neinferiornosti za PFS i OS uz prethodno određenu granicu
neinferiornosti od 15%. Kriterijum neinferiornosti ispunjen je i za PFS
i OS, sa tim da je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za
povezane hazard ratio iznosila manje od 1,176 (tabela 13).

Tabela 13: Analize neinferiornosti za preživljavanje bez progresije
bolesti i ukupno preživljavanje u randomizovanom ispitivanju bolesnika
sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (populacija za koju je namijenjeno
liječenje)

+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Abraxane (100 | Paklitaksel u |
| | mg/m²/nedjeljno) | rastvaraču (200 mg/m² |
| | + karboplatin | svakih 3 nedjelje) |
| | | |
| | (N=521) | + karboplatin |
| | | |
| | | (N=531) |
+===================================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti ^(a) (nezavisna procjena) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smrt ili progresija, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijan PFS (95% CI) (mjeseci) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR_(A/T) (95% CI) | 0,949 (0,830; 1,086) |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrti, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijan OS (95% CI) (mjeseci) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR_(A/T) (95.1% CI) | 0,922 (0,797; 1,066) |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+

CI = interval pouzdanosti; HRA/T = hazard ratio za Abraxane/karboplatin
prema paklitaksel u rastvaraču /karboplatin; pA/pT = odnos stope
odgovora za Abraxane/karboplatin prema paklitaksel u rastvaraču
/karboplatin

^(a) U skladu sa metodološkim razmatranjem EMA-e za PFS kao ishod, u
cenzuru nisu bila uključena opažanja koja su nedostajala ili
započinjanje sljedeće nove terapije.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Abraxane u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje metastatskog karcinoma dojke, adenokarcinoma pankreasa i
nemikrocelularnog karcinoma pluća (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika ukupnog paklitaksela određena je u kliničkim
ispitivanjima nakon infuzija lijeka Abraxane od 30 i 180 minuta u
rasponima doze od 80 do 375 mg/m². Izloženost paklitakselu (PIK)
povećavala se linearno s 2653 na 16 736 ng.h/ml nakon primjenjivanih
doza od 80 do 300 mg/m².

U ispitivanju na bolesnicima sa uznapredovalim solidnim tumorima,
upoređivane su farmakokinetičke karakteristike paklitaksela nakon
intravenske primjene lijeka Abraxane u dozi od 260 mg/m² tokom 30 minuta
sa onima nakon primjene injekcije paklitaksela u rastvaraču u dozi od
175 mg/m² tokom 3 sata. Na osnovu farmakokinetičke analize bez
uključivanja prostora (non compartmental PK), plazma klirens
paklitaksela sa lijekom Abraxane bio je veći (43%) nego nakon primjene
injekcija paklitaksela u rastvaraču, a i njegov volumen distribucije bio
je veći (53%). Nije bilo razlika u završnom poluvremenu.

U ispitivanjima ponovljene doze sa 12 bolesnika koji su primali lijek
Abraxane intravenski u dozi od 260 mg/m², varijabilnost između bolesnika
u vrijednosti PIK-a iznosila je 19% (raspon = 3,21% - 37,70%). Nije bilo
dokaza akumulacije paklitaksela tokom više ciklusa liječenja.

Distribucija

Nakon primjene lijeka Abraxane kod bolesnika sa solidnim tumorima,
paklitaksel se jednako distribuira u krvne ćelije i plazmu i vezuje se
za proteine plazme u visokom procentu (94%).

Vezivanje paklitaksela za proteine nakon primjene lijeka Abraxane
procijenjeno je postupkom ultrafiltracije u ispitivanju sa poređenjem
nalaza istog bolesnika. Frakcija slobodnog paklitaksela bila je značajno
veća kod lijeka Abraxane (6,2%) nego kod paklitaksela u rastvaraču
(2,3%). To je rezultiralo značajno većom izloženošću nevezanom
paklitakselu sa lijekom Abraxane u poređenju sa paklitakselom u
rastvaraču, iako je ukupna izloženost uporediva. Ovo je vjerovatno zbog
toga što paklitaksel nije uhvaćen u micele Cremophor EL, kao što je
slučaj sa paklitakselom u rastvaraču. Na osnovu objavljene literature,
in vitro ispitivanja vezivanja za serumske proteine kod ljudi (primjenom
paklitaksela u koncentracijama od 0,1 do 50 µg/ml) pokazuju da
prisutnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina nije
uticala na vezivanje paklitaksela za proteine.

Na osnovu analize populacione farmakokinetike, ukupni volumen
distribucije iznosi približno 1741 L; taj veliki volumen distribucije
upućuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje
paklitaksela u tkivima.

Biotransformacija i eliminacija

Na osnovu objavljene literature, in vitro ispitivanja sa mikrozomomima
iz ljudske jetre i rezovima tkiva pokazala su da se paklitaksel primarno
metaboliše u 6α-hidroksipaklitaksel i u dva manja metabolita,
3’-p-hidroksipaklitaksel i 6α-3’-p-dihidroksipaklitaksel. Stvaranje ovih
hidroksilisanih metabolita katalizovano je izoenzimima CYP2C8, CYP3A4,
odnosno CYP2C8 zajedno sa CYP3A4.

Kod bolesnika sa metastatskim karcinomom dojke, nakon 30-minutne
infuzije lijeka Abraxane u dozi od 260 mg/m², srednja vrijednost
kumulativne urinarne ekskrecije nepromijenjene aktivne supstance iznosi
4% ukupne primijenjene doze sa manje od 1% u obliku metabolita,
6α-hidroksipaklitaksela i 3’-p-hidroksipaklitaksela, što upućuje na
znatan klirens van bubrega. Paklitaksel se uglavnom eliminiše
metabolizmom u jetri i izlučivanjem putem žuči.

Pri kliničkom rasponu doze od 80 do 300 mg/m², srednja vrijednost plazma
klirensa paklitaksela je u rasponu od 13 do 30 L/h/m², a prosječno
terminalno poluvrijeme eliminacije je od 13 do 27 sati.

Oštećena funkcija jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na populacionu farmakokinetiku lijeka
Abraxane ispitivan je kod bolesnika sa uznapredovalim solidnim tumorima.
Ta analiza je uključila bolesnike sa normalnom funkcijom jetre (n = 130)
i prethodnim blagim (n = 8), umjerenim (n = 7) ili teškim (n = 5)
oštećenjem funkcije jetre (prema kriterijumima Radne grupe za procjenu
organske disfunkcije američkog Nacionalnog instituta za rak (NCI Organ
Dysfunction Working Group). Rezultati pokazuju da blago oštećenje
funkcije jetre (ukupni bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN) nema klinički
važan efekat na farmakokinetiku paklitaksela. Kod bolesnika sa umjerenim
(ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin
od > 3 do ≤ 5 x GGN) oštećenjem funkcije jetre, smanjenje maksimalne
brzine eliminacije paklitaksela iznosi 22% do 26%, a povećanje srednje
vrijednosti PIK-a paklitaksela iznosi približno 20%, u poređenju sa
bolesnicima koji imaju normalnu funkciju jetre. Oštećenje funkcije jetre
nije uticalo na srednju vrijednost C_(max) paklitaksela. Osim toga,
eliminacija paklitaksela pokazuje obrnutu korelaciju sa ukupnim
bilirubinom, a pozitivnu korelaciju sa serumskim albuminom.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje pokazuje da ne postoji
korelacija između funkcije jetre (prikazano kao početni nivo albumina
ili ukupnog bilirubina) i neutropenije nakon podešavanja za izloženost
lijeku Abraxane.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike sa ukupnim
bilirubinom > 5 x GGN ni za one sa metastatskim adenokarcinomom
pankreasa (vidjeti odjeljak 4.2).

Oštećena funkcija bubrega

Analiza populacione farmakokinetike uključila je bolesnike sa normalnom
bubrežnom funkcijom (n = 65) i one s prethodnim blagim (n = 61),
umjerenim (n = 23) ili teškim (n = 1) oštećenjem bubrežne funkcije
(prema kriterijumima iz nacrta smjernica FDA iz 2010.). Blago do
umjereno oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90
ml/min) nema klinički važan efekat na maksimalnu brzinu eliminacije i
sistemsku izloženost paklitakselu (PIK i C_(max)). Farmakokinetički
podaci za bolesnike sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije nijesu
dovoljni, a nema ih za bolesnike sa krajnjim stadijumom bubrežne
bolesti.

Starije osobe

Analiza populacione farmakokinetike za lijek Abraxane uključila je
bolesnike starosti od 24 do 85 godina i pokazuje da starost ne utiče
značajno na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloženost
paklitakselu (PIK i C_(max)).

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na osnovu podataka za 125
bolesnika sa uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici
koji imaju ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije
tokom prvog ciklusa liječenja, iako starost ne utiče na izloženost
paklitakselu u plazmi.

Drugi intrinzički faktori

Analize populacione farmakokinetike za lijek Abraxane pokazuju da pol,
rasa (Azijati nasuprot bijelaca) i vrsta solidnih tumora nemaju klinički
važan efekat na sistemsku izloženost paklitakselu (PIK i C_(max)). Kod
bolesnika težine 50 kg, vrijednosti PIK paklitaksela bile su približno
25% niže nego kod bolesnika težine 75 kg. Klinički značaj ovog nalaza
nije jasan.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Međutim, na osnovu
objavljene literature, paklitaksel je zbog svog farmakodinamičkog
mehanizma djelovanja potencijalno karcinogen i genotoksičan lijek u
kliničkim dozama. Paklitaksel se pokazao klastogenim in vitro
(hromosomske aberacije na ljudskim limfocitima) i in vivo
(mikronukleusni test na miševima). Paklitaksel se pokazao genotoksičnim
in vivo (mikronukleusni test na miševima), ali nije uzrokovao mutagenost
u Ames-ovom testu ili testu mutacije gena jajnika kineskog
hrčka/hipoksantin gvanin fosforibozil transferaze (CHO/HGPRT).

Paklitaksel u dozama nižim od terapijskih doza za čovjeka bio je udružen
sa niskom plodnošću i fetalnom toksičnošću kod pacova. Ispitivanja
lijeka Abraxane na životinjama pokazala su nepovratne, toksične efekte
na muške reproduktivne organe pri klinički značajnim nivoima
izloženosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Rastvor humanog albumina (sadrži natrijum, natrijum kaprilat i N-acetil
DL triptofanat).

6.2. Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa ljekovima
koji su navedeni u odjeljku 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorene bočice

3 godine

Stabilnost rekonstituisane disperzije u bočici

Nakon prve rekonstitucije, disperziju odmah treba uliti u kesu za
infuziju. Međutim, hemijska i fizička stabilnost disperzije tokom
primjene dokazana je tokom 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C u
originalnom pakovanju i uz zaštitu od jake svjetlosti. U čistoj sobi
može se upotrebljavati druga zaštita od svjetlosti.

Stabilnost rekonstituisane disperzije u kesi za infuziju

Nakon rekonstitucije, rekonstituisanu disperziju u kesi za infuziju
treba odmah upotrijebiti. Međutim, hemijska i fizička stabilnost
disperzije tokom primjene dokazana je tokom 8 sati na temperaturi do
25°C.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Neotvorene bočice

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Ni
zamrzavanje ni hlađenje ne utiču negativno na stabilnost lijeka. Lijek
ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Rekonstituisana disperzija

Uslove čuvanja lijeka nakon rekonstitucije vidjeti u odjeljku 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Bočica od 50 ml (staklo tipa 1) sa čepom (od butilne gume), sa prstenom
(aluminijum), koja sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica
vezanih za albumin.

Veličina pakovanja: jedna bočica.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Priprema i mjere opreza kod primjene

Paklitaksel je citotoksični lijek protiv kancera i, kao i sa drugim
potencijalno toksičnim jedinjenjima, treba biti oprezan prilikom
rukovanja lijekom Abraxane. Preporučuje se upotreba rukavica, zaštitnih
naočara i zaštitne odjeće. Ako disperzija dođe u dodir sa kožom, kožu je
potrebno odmah i potpuno oprati vodom i sapunom. Ako disperzija dođe u
dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljno isprati vodom. Lijek
Abraxane treba da priprema i primjenjuje samo osoblje obučeno za
rukovanje citotoksičnim ljekovima. Trudno osoblje ne smije rukovati ovim
lijekom.

Zbog mogućnosti ekstravazacije, savjetuje se da se pomno nadzire mjesto
infuzije zbog moguće infiltracije tokom primjene lijeka. Ograničavanje
trajanja infuzije lijeka Abraxane na 30 minuta, kao što je preporučeno,
smanjuje vjerovatnoću reakcija povezanih sa infuzijom.

Rekonstitucija i primjena lijeka

Lijek Abraxane se isporučuje kao sterilni liofilizirani prašak za
rekonstituciju prije upotrebe. Nakon rekonstitucije, svaki ml disperzije
sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za albumin.

Bočica od 100 mg: Koristeći sterilni špric, 20 ml 0,9% rastvora za
infuziju natrijum hlorida (9 mg/ml) treba polako injicirati u bočicu sa
lijekom Abraxane tokom najmanje 1 minuta.

Rastvor treba usmjeriti na unutrašnji zid bočice. Rastvor ne treba
injicirati direktno na prašak jer će nastati pjena.

Nakon završetka dodavanja, bočica treba da odstoji najmanje 5 minuta da
bi se omogućilo dovoljno natapanje čvrstog dijela. Potom bočicu treba
nježno i polako okretati i/ili prevrtati najmanje 2 minuta sve do
potpune redisperzije praška. Mora se izbjeći stvaranje pjene. Ako se
pojavi pjena ili grudve, rastvor mora da odstoji najmanje 15 minuta dok
se pjena ne slegne.

Rekonstituisana disperzija treba da bude mliječne boje i homogena, bez
vidljivih taloga. Moguća je pojava laganog taloženja rekonstituisane
disperzije. Ako su talozi ili nakupine vidljivi, bočicu treba ponovo
nježno preokrenuti da bi se osigurala potpuna redisperzija prije
primjene.

Pregledajte disperziju u bočici ima li vidljivih čestica. Nemojte
primijeniti rekonstituisanu disperziju ako u bočici primijetite vidljive
čestice.

Treba izračunati tačan ukupni volumen doziranja disperzije od 5 mg/ml
potreban za bolesnika i odgovarajuću količinu rekonstituisanog lijeka
Abraxane ubrizgati u praznu, sterilnu, PVC ili ne-PVC kesu za
intravensku infuziju.

Upotreba medicinskih sredstava koja sadrže silikonsko ulje kao lubrikant
(tj. špriceva i intravenske kese) za rekonstituciju i primjenu lijeka
Abraxane može rezultirati stvaranjem proteinskih vlakana. Da biste
izbjegli unos tih vlakana, primjenjujte lijek Abraxane pomoću kompleta
za infuziju koji ima filter od 15 µm. Upotrebom filtera od 15 µm postiže
se uklanjanje vlakana, a fizička ili hemijska svojstva rekonstituisanog
lijeka nisu promijenjena.

Upotreba filtera sa otvorima veličine manje od 15 µm može dovesti do
začepljenja filtera.

Upotreba posebnih kontejnera ili kompleta za primjenu rastvora bez
di(2-etilheksil)ftalata (DEHP) nije neophodna za pripremu ili primjenu
infuzije lijeka Abraxane.

Nakon primjene preporučuje se da se intravenska linija ispere rastvorom
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju kako bi se osigurala
primjena cijele doze.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Amicus Phama d.o.o. Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Abraxane^(®), prašak za disperziju za infuziju, 100 mg (5 mg/ml),
bočica, staklena, 1x100 mg:

2030/17/22 - 2691

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

Abraxane^(®), prašak za disperziju za infuziju, 100 mg (5 mg/ml),
bočica, staklena, 1x100 mg:

16.01.2017. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Januar 2017.